PL113762B1 - Method of manufacture of novel derivatives of alkylendiamine - Google Patents
Method of manufacture of novel derivatives of alkylendiamine Download PDFInfo
- Publication number
- PL113762B1 PL113762B1 PL1978206810A PL20681078A PL113762B1 PL 113762 B1 PL113762 B1 PL 113762B1 PL 1978206810 A PL1978206810 A PL 1978206810A PL 20681078 A PL20681078 A PL 20681078A PL 113762 B1 PL113762 B1 PL 113762B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- formula
- carbon atoms
- general formula
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 26
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 96
- -1 cycloalkyl radicals Chemical class 0.000 claims description 86
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 58
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- 150000007945 N-acyl ureas Chemical group 0.000 claims description 12
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical group [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005263 alkylenediamine group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005113 hydroxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical group C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPWHSFAFEBZWBB-UHFFFAOYSA-N 1-butyl radical Chemical compound [CH2]CCC WPWHSFAFEBZWBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006227 2-n-butoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000320529 Allobates femoralis Species 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000208011 Digitalis Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N Meprobamate Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(N)=O NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKEQBMCRQDSRET-UHFFFAOYSA-N Methylone Chemical group CNC(C)C(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 VKEQBMCRQDSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZKYEQDPDZUERB-UHFFFAOYSA-N Pindone Chemical group C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)C(C)(C)C)C(=O)C2=C1 RZKYEQDPDZUERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N [CH2]CC Chemical compound [CH2]CC OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQOWUDKEXDCGQS-UHFFFAOYSA-N [CH]1CCCC1 Chemical compound [CH]1CCCC1 BQOWUDKEXDCGQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- RMRFFCXPLWYOOY-UHFFFAOYSA-N allyl radical Chemical compound [CH2]C=C RMRFFCXPLWYOOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002160 alpha blocker Substances 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- KLOIYEQEVSIOOO-UHFFFAOYSA-N carbocromen Chemical compound CC1=C(CCN(CC)CC)C(=O)OC2=CC(OCC(=O)OCC)=CC=C21 KLOIYEQEVSIOOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005003 carbocromen Drugs 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 229960002155 chlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002933 cyclohexyloxy group Chemical group C1(CCCCC1)O* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001887 cyclopentyloxy group Chemical group C1(CCCC1)O* 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 229960003133 ergot alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- ACGDKVXYNVEAGU-UHFFFAOYSA-N guanethidine Chemical compound NC(N)=NCCN1CCCCCCC1 ACGDKVXYNVEAGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003602 guanethidine Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229960004815 meprobamate Drugs 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N phentolamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C=1C=C(O)C=CC=1)CC1=NCCN1 MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001999 phentolamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- DITHIFQMPPCBCU-UHFFFAOYSA-N propa-1,2-diene Chemical compound [CH]=C=C DITHIFQMPPCBCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229940127230 sympathomimetic drug Drugs 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 235000015961 tonic Nutrition 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000716 tonics Drugs 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- ORGHESHFQPYLAO-UHFFFAOYSA-N vinyl radical Chemical compound C=[CH] ORGHESHFQPYLAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
- C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania farmakologicznie cennych nowych pochodnych alktlenodwiuaminy o ogólnym wzorze 1 w którym Rx i R2 niezaleznie od siebie oznaczaja atomy wo¬ doru, chlorowca, grupy hydroksylowe, nitrowe, trójfluorometylowe, alkilowe, alkanylowe, alkiny- lowe, cykloalkenylowe, alkpksyloiwe, cykloalkoksy- lowe, alkenyloksylowe, alkinyloksylowe, fenalko- ksylowe, alkanoilowe, alkoksyalkoksylowe, alko- ksyalkilowe, hydroksyalkoksylawe, fenylowe, acy- loaminowe, ewentualnie podstawione grupy ureri- dowe, grupy -NH-CO-R8, w których R8 oznacza grupe morfolinowa, piperydynowa lub 1-pirolidy- nylowa, R3 ozlnacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, a n oznacza liczby 2 lub 3, oraz ich soli addycyjnych z kwasami.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 posiadaja w alkano- loaminowym lancuchu bocznym asymetryczny atom wegla i moga w zwiazku z tym wystepowac w po¬ staci racemicznej i optycznie czynnej. W zakres niniejszego wynalazku jako zwiazki o ogólnym wzorze 1 wchodza równiez wszelkie mozliwe ste- reodzomery i zwiazki optycznie czynne oraz ich mieszaniny, zwlaszcza racematy.Podstawniki Rx i R2 obok takich oznaczen, jak wodór, grupa hydroksylowa, trójfluorometylowa, nitrowa i fenylowa, oznaczaja korzystnie rodnik alkilowy o 1—8, zwlaszcza 1—4 atomach wegla, na przyklad rodnik metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, n-butylowy, izobutylowy, III-rzed.- 10 15 -butylowy, II-frzed.Hbutylowy, n-pentylowy, izopein- tylowy, neopentylowy, Ill-rzed.-pentylowy, n-he- ksylowy, izoiheksylowy, n-rtieptylowy, o-oktylowy, rodnik alkenylowy zawierajacy do 6 atomów weg¬ la, na przyklad rodnik winylowy, allilowy, 1-pro- penylowy, izopropenylowy, metallilowy, krotylowy, 2-pentenylowy, 2-heksenylowy, rodnik alkinylowy zawierajacy do 6 atomów wegla, na przyklad rod¬ nik propargilowy, rodnik cykloalkilowy o 5—8 ato¬ mach wegla w pierscieniu, korzystnie rodnik cy- klopentylowy i cykloheksylowy, rodnik cykloalke- nylowy o 5—8 atomach wegla w pierscieniu, ko¬ rzystnie rodnik. cyklopentylowy, grupe alkoksy- lowa o 1—8 atomach wegla, na przyklad grupa metoksylowa, etoksylowa, propoksylowa, butoksy- lowa, izopropoksylowa, izobeksyloksylowa, n-okty- loksylowa, pentyloksylowa, grupe cykloalkoksylo- wa o 5^8 atomach wegla w pierscieniu cykloalki- lowym, korzystnie grupe cyklopentyloksylowa i cy- 20 kloheksyloksylowa, grupe alkenyloksylowa zawie¬ rajaca do 6 atomów wegla, na przyklad grupe alliloksylowa, metalliloksylowa, krotyloksylowa, 2-heksenyloksylowa, grupe alkinylaksylowa zawie¬ rajaca do 6 atomów wegla, na przyklad, grupe pro- 25 pargiloksylowa, grupe alkanoilowa o 1—6 atomach wegla, na przyklad grupe formylowa, acetylowa, propionylowa, butyrylowa, izobutyrylowa, walery- lowa, izowalerylowa, piwalodlowa, grupe alkoksy- alkoksylowa, zawierajaca lacznie do 8 atomów wegla, przy czym grupa alkoksyalkoksylowa ma 30 113 762113 762 3 postac R50-R4D- R4 oznacza grupe alkilenowa o 2—7 atomach wegla, R5 oznacza rodnik alkilowy o l1—6 atomach wegla* a rodniki R4 i/lub R5 przy 3 luV wiecej atomach wegla moga byc równiez roz¬ galezione, i Jako przyklady korzystnych grup alkoksyalko- ksylowych wymienia sie grupe 2-metyloetoksylowa, 2-etoksyetoksylowa, 3-metoksy-n-propoksylowa, 2- -metoksy-n-propbks^lowa, 4-metoksy-n-butoksylo-. wa, 3-etoksy-n-propoksylowa, 2-etoksy-n-propoksy- lowa, 4-etpksy-in-butoksyilofwa, 3-etoksy-m-ibutoksy- lowa, 2-etoksy-n-butoksylowa, 2,2-dwumetylo-2- -etoksy-etoksylowa, 3-(n-propoksy)-n^propoksylowa, 2-(in-propdicsy)-n-propo'lcsylowa, 3-(izopropoksy)-n- -propoksylowa, 2-(izopropoksy)-n-pT,opoksylowa, 2- -(nHpropoksy)-etoksylowa, 2-(izopriopOikisy)-etoksy- lowa, 4-(n-propoksy)-nipropoksylowa, 3-(n^propo- ksy)-n-butoksylowa, 2-(n-butoksy)-eitoksyloiwa, 2- -(Il-irzed.-butoksyJ-etioksylowa, 2-(in-rzed.butoksy)- -etoiksylowa, 3-(in-butoksy)-n-propoksylowa, 2-(n- -butoksy)-n-propoksylowa, 3-(izobutoksy)-n-pro- poksylowa, 3-(Ii-rzed.-butoksy)-n-propoksyliowa, 3- -(Ill-rzed.-butoksy)-n-propoksylowa, 4-{n-butoksy)- -n-butoksylowa, 3-(n-butoksy)-nHbu]toksylowa, 2-(n- -butoksy)-m-butofcsylowa, 4-(izobutoksy)^n-ibutoksy- lowa, 3-(izobutoksy)-n-butoksylowa, 2- tokJsy)-n-butoksylowa, 2,2-diwumetylo-2-(in-butoksy)- -etoksylowa, 2-{n-butoksy)-l-metylo-etoksylowa, 2- -(izobujtoksy)-2-metyloetoksylowa, 5-metoksy-nnpen- tyloksylowa, 4-metoksy-n^pentyloksylowa, 3-meto- ksy-n-psntyloksylowa, 5-etoksy-n-pentyloksylowa, 4-etoksy-n-pentyloksylowa, 3-etoksy-n-pentyIoksy- lowa, 5-{n-propoksy)-n-pentyloksylowa, 5-(izopro- poksy)-n-pentyloksylowa, 6-meitóksy-n-heksyloksy- lowa, 5-metoksy-n-heksyloksylowa, 4-metoksy-n- -heksyloksylowa, e-eitoksynn^heiksyloksylowa, 3-eto- ksy-n-heksyloksylowa, 7-metoksy-n-toeptyIoksylowa.Korzystnie Rx i R2 oznaczaja takze grupe alko¬ ksyalkilowa o 2—6 atomach wegla, przy czym grupa alkoksyalkilowa ma postac R60-R7-, R6 oznacza rodnik alkilowy, a R7 oznacza grupe alki- lenowa, przy czym grupy R6 i/lub R7 — o ile za¬ wieraja wiecej niz 3 atomy wegla, moga byc rów¬ niez rozgalezione, taka jak grupa mettoksyimtetyIo¬ wa, etoksy-metylowia, n-propoksy-metylowa, izo- propoksy-cnetylowa, n-butoksy-metylowa, n-penty- loksy-metylowa, 2-mejtoksy-etyiowa, 2-eitoksy-ety- lowa, 2-n-propoksy-etylowa, 2-izopropoksy-etylowa, 2-n-butoksy-etylowa, 3-metoksy-n-propylowa, 3- -etoksy-n«propylowa, 3-n-propoksy-n-propylowa, 2- -metyloksy-2-metylo-etylowa, 2-etoksy-l-metylo- -etylówa, 2-n-propoksy-2^metylo-etyIowa, 2-izoipro- poksy-1-metylo-etylowa, 4-metoksy-n-butylówa, 4- -atoksy-n-butylowa i 5-metoksy-nnpentylowa.Jako grupy hydroksyalkoksylcwe wystepuja ko¬ rzystnie grupy hydiroksyalkoksylowe o 2—6 ato¬ mach wegla, takie jak grupa 2-hydroksyetoksylo- wa, 3-hydroksy-n-propoksylowa, 4-hydroksy-n-bu- toksylowa, 3-hydroksy-n-butoksylowa, 5-hydroksy- -n-pentylioksylowa, 4-hydroksy-n-heksyloksyiowa, 2-hydroksy-n-heksyloksylowa, 2-hydroksy-n-piropo- ksylowa.Jako grupy fenalkiloksylowe wymienia sie na przyklad grupe fenetyloksylowa, zwlaszcza jedmak grupe benzyloksylowa, Moze równiez wystepowac grupa ureidowa lub grupa ureidowa podstawiona w polozeniu 3 rodnikiem alkilowym o 1—6 atomach wegla, korzystnie o 1—4 atomach wegla, rodni¬ kiem alkenylowym o 3—6 atomach wegla lub rod- 5 niklem cykloalkilowyim o 5 lub 6 atomach wegla, przy czyni w przypadku podstawienia alkilem i/lub alkenylem mozliwe jest równiez dwupodstawiieinie.Jako przyklady korzystnych grup ureidowych wy- . mienia sie grupe ureidowa 3-metyloureidowa, io 3-propyloureidowa, 3-izopropyloureidowa, 3-alli- loureidowa, 3^cyklopentyloure!idowa, 3-cykloheksy- loureidowa, 3,3-dwumetyloureidowa, 3,3-dwuetylo- ureidowa.Jako chlorowiec wystepuje korzystni^ fluor, 15 chlor, lub brom. Ponadto, Rx i R2 oznaczaja ko¬ rzystnie grupe -NH-CO-R8, w której R8 oznacza - grupe morfolinowa, piperydyinowa lub 1-pirolidy- nylowa.;W przypadku, gdy Rx iAub R2 oznaczaja grupe 20 aicyloaminowa, pod pojeciem grupy acylowej na¬ lezy rozumiec wywodzaca sie od aromatycznego, aromatyczno-alifatycznego lub alifatycznego kwasu karboksylawego, podstawiona grupami arylowymi, aryloaikilowymi lub alkilowymi grupe karbonylo- 25 wa, zawierajaca lacznie do 11 atomów wegla.Jako korzystne grupy acyloaminowe wymienia sie na przyklad grupe acetaminowa, propionylo- aminowa; butyryloaminowa, benzailoaminowa, a- i /7-naiftoiloaimiina, fenyloacetyloaminowa, zwlasz- 30 cza grupe acetaminowa i benzoiloaminowa.Podstawnik R3 poza wodorem moze oznaczac ko¬ rzystnie rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, na przyklad rodnik metylowy, etylowy, n-propy- liowy, izopropylowy, n-butyflowy, izobutylowy. 35 Korzystne wlasciwosci maja zwiazki o wzorze 1 oraz ich sole addycyjne z kwasami, w których n oznacza 2, albo R3 oznacza rodnik metylowy, albo jeden z podstawników Rr i R2 ma znaczenie inne niz wodór i wystepuje w polozeniu para pierscie- 40 nda fenylowego, albo Rx lub R2 oznaczaja grupe hydroksyalkilowa, alkoksyalkoksylowa, alkoksylo- wa, alkoksyalkilowa lub hydroksyalkoksylowa.Szczególnie korzystne sa zwiazki, posiadajace dwie lub wiecej wyzej wymienionych cech, a wiec 45 w których n oznacza 2, R3 oznaaza CH3, a R2 ozna¬ cza wystepujaca w pozycji para grupe hydroksylo¬ wa, alkoksyalkoksylowa, alkoksylowa, alkoksyalki¬ lowa lub hydroksyalkoksylowa. Jako Rx i/lub R2 korzystnie dobiera sie grupy nie zawierajace cent- 50 rów asymetrii.Do wytwarzania soli addycyjnych z kwasami zwiazków o wzorze ogólnym 1 stosuje sie kwasy nieorganiczne i organiczne, takie jak kwas chloro¬ wodorowy, bromówodorowy, haftalenodwiusulfono- wy-1,5, fosforowy, azotowy, siarkowy, szczawiowy, mlekowy, winowy, octowy, salicylowy, benzoesowy, mrówkowy, propionowy, piwalinowy, dwiuetyló- octowy, malonowy, bursztynowy, pimelinowy, fu¬ marowy, maleinowy, jablkowy, sulfaminowy, fe- 80 nylopropionowy, glukonowy, askorbinowy, izoni- kotynowy, metanosulfonowy, p-toluenosulfonowy, cytrynowy lub adypinowy.Korzystnie wytwarza sie farmaceutycznie dopusz¬ czalne sole addycyjne z kwasami. Sole aaaycyjne 65 z kwasami otrzymuje sie w znany sposób przez 55mm 6 laczenie skladników, korzystanie w srodowisku od¬ powiedniego rozcienczalnika wzglednie dysperga-- tora.Wedlug wynalazku zwiazki o ogólnym wzorze 1 wytwarza sie w ten sposób, ze zwiazki o ogólnym wzorze 5, w którym Rx i R2 maja znaczenie wyzej podane, Z oznacza grupe o wzorze 9 lub 10, w któ¬ rym Hal oznacza atom chlorowca, zwlaszcza chloru lub bromu, poddaje sie reakcji ze zwiazkami o ogólnym wzorze 4, w którym R3 ma znaczenie wy¬ zej podane, a Y oznacza atom wodoru lub grupe dajaca sie odszczepiac hydrogenolitycznie, taka jak grupa benzylowa lub karbobenzoksylowa, ewen¬ tualnie podstawiona w pierscieniu fenylowym niz¬ szymi grupami alkilowymi lub alkoksylowymi lub chlorem, po czym od otrzymanego zwiazku od- szczepia sie na drodze hydrogenolizy dajaca sie odszczepiac hydrogenolitycznie grupe Y i otrzy¬ many zwiazek ewentualnie przeprowadza, sie w sól addycyjna z kwasem droga reakcji z kwasem.Zamiast jednorodnego zwiazku o ogólnym wzo¬ rze 5 mozna równiez stosowac mieszanine zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym Rx i R2 maja zna¬ czenie wyzej podane, z jednakowo podstawionym w pierscieniu fenylowym zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w którym Rx i R2 maja znaczenie wy¬ zej podane, a Hal oznacza atom chlorowca, zwlasz¬ cza chloru lub bromu.Reakcje zwiazków o ogólnych wzorach 4 i 5 prowadzi sie na ogól w odpowiednim rozpuszczal¬ niku lub srodku dyspergujacym, w którym sklad¬ niki reakcji rozpuszczaja sie wzglednie tworza za¬ wiesine. Jako takie rozpuszczalniki lub dysperga- tory stosuje sie na przyklad wode, weglowodory aromatyczne, na przyklad benzen, toluen, ksylen, ketony, na przyklad aceton, metyloetyloketon, chlo¬ rowcowane weglowodory, na przyklad chloroform czterochlorek wegla, chlorobenzen, chlorek mety¬ lenu, etery, na przyklad czterowodorofuran i dio¬ ksan, sulfotlenki, na przyklad sulfotlenek dwu- metylowy, trzeciorzedowe amidy kwasowe, na przy¬ klad dwumetyloformamid i N-metylopirolidon.Jako rozpuszczalniki stosuje sie zwlaszcza roz¬ puszczalniki polarne, takie jak alkohole. Korzyst¬ nym alkoholem jest na przyklad metanol, etanol, izopropanol, III-rzed.-butanol itp.Korzystnie stosuje sie alkohole o 1—4 atomach wegla. Reakcje prowadzi sie w temperaturze od 20°C do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na stosowanego rozpuszczalnika lub dyspergatora.Reakcje korzystnie prowadzi sie w temperaturze 60—100°C.Korzystnie postepuje sie tak, ze zwiazek o wzo¬ rze 4 wprowadza sie do 10-krotnym nadmiarze molowym lub ewentualnie jeszcze wyzszym i/lub skladniki reakcji o wzorach 2 i 3 w postaci roz¬ puszczonej wzglednie w postaci zawiesiny dodaje sie do rozpuszczonego wzglednie w postaci zawie¬ siny skladnika reakcji o wzorze 4.Stosunek molowy pomiedzy zwiazkami o wzo¬ rach 2 wzglednie 3 i 4 moze wynosic 1:1 do 1 :10 i ewentualnie równiez wiecej.W obecnosci zwiazku o ogólnym wzorze 3 reak¬ cje mozna prowadzic równiez wobec srodków wia¬ zacych kwas, takich jak weglan potasu, soda, trójetyloamina itd. Bez srodków wiazacych kwas otrzymuje sie zazwyczaj halogenowodorki, w przy¬ padku, gdy Y oznacza wodór, halogenowodorki zwiazków o ogólnym wzorze L 5 Podiczals reakcji zwiazków o wtztoinze 4 i 5 w przy¬ padku, gdy we wzorze ogólnym 4 symbol Y ozna¬ cza grupe dajaca sie odicizepiiac hydrogenolitycz¬ nie, na przyklad grupe benzylowa lub karbobenzo¬ ksylowa, otrzymuje sie poczatkowo zwiazki o ogól- 10 nym wzorze la, w którym Rv R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, a Y oznacza grupe dajaca sie odszczepiac hydrogenolitycznie.Halogelnowoidorki zwiazków o ogólnym wzorze 1 a otrzymuje sie wprowadzajac zwiazlki o ogólnym 15 55 wzorze 3 i nie stosujac srodków wiazacych kwas.Zwiazki o ogólnym wzorze la wzglednie ich halogenowodorki przeprowadza sie w zwiazki o ogólnym wzorze 1 droga hydrogenoiltyczne^o od- 20 szczepiania grupy Y w znany sposób. W tym celu zwiazek o ogólnym wzorze la wzglednie jego halo¬ genowodorki rozpuszcza sie lub zawiesza w odpo¬ wiednim rozpuszczalniku, takim jak alkanol,, eter lub weglowodór, na przyklad etanol, dioksan, to- 25 luen, ksylen itp. i traktuje wodorem korzystnie w obecnosci katalizatora, takiego jak na przyklad pallad osadzony na weglu, w temperaturze od temperatury pokojowej (20°C) do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika pod chlod- 30 nica zwrotna. Nastepnie katalizator odsysa sie, a zwiazek o wzorze 1 wyodrebnia. Hydrogeanoli- tyczne odszczepdenie grupy Y nastepuje najczesciej juz w temperaturze pokojowej (20°C).Zwiazki wyjsciowe o ogólnym wzorze 4 mozna 35 otrzymac droga reakcji zwiazków o ogólnym wzo¬ rze 6, w którym R3 ma -znaczenie wyzej podane, a Hal oznacza atom chlorowca, zwlaszcza chloru lub bromu, ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 7, w którym X oznacza dajaca sie odszczepiac hydro- 40 litycznie reszta grupy ochronnej albo grupe Y (wo¬ dór lub grupa dajaca sie odszczepiac hydrogenoli¬ tycznie).Grupa dajaca sie odszczepiac hydrolitycznie jest na przyklad grupa acetylowa lub inna grupa acy- *5 Iowa, to znaczy grupa powstajaca z alifatycznego, aromatycznego lub aralifatycznego kwsu karboksy- lowego przez odszczepienie OH. Grupa dajaca sie odszczepiac hydrogenolitycznie jest, jak to juz wspomniano, na przyklad grupa benzylowa lub 50 karbobenzyloksylowa.Reakcje zwiazków o wzorze 6 ze zwiazkami o wzorze 7 prowadzi sie na ogól w odpowiedmim rozpuszczalniku lub dyspergatorze, w którym skladniki reakcji ulegaja rozpuszczeniu lub zawie¬ szeniu, takim jak benzen, toluen, ksylen, chloro¬ form, chlorek metylenu, czterochlorek wegla, eter etylowy, dioksan, czterowodorofuran, sulfotlenek dwumetylowy, aceton, metyloetyloketon, dwumety¬ loformamid, N-rnetylopirolidon itp. 6 Stosunek molowy zwiazków o wzorze 6 i 7 moze wynosic 1 :1 do 1:10 ewentualnie wyzej.Reakcje mozna prowadzic w temperaturze pokojo¬ wej albo mozna ja przyspieszyc lub doprowadzic do konca stosujac ogrzewanie, na przyklad do w temperatury 80-^lilO°C.m-TO% 8 W przypadku, gdy w reakcji: zwiazku o wzorze 6 ze zwiazkiem o wzorze :7 symbol X oznacza atom wodoru, zwiazek! o -wzorze 7 stasuje sie korzystnie w nadmiarze, w niektórych- przypadkach równiez Jako rozpuszczalnik. 5 Jezeli w reakcji zwiazku o wzorze 6 ze zwiaz¬ kiem o wzorze 7 symbol X oznacza grupe dajaca sie odsszczepdac na drodze hydrolizy lub hydroge- nolizy i obydwa skladniki wprowadza sie w. ilos¬ ciach równomolowych, to reakcje prowadzi sie io korzystnie w obecnosci srodka wiazacego kwas, takiego jak weglan potasu, soda, trójetyloaimiina Jezeli w reakcji zwiazku o wzorze 6 ze zwiaz¬ kiem o wzorze 7 symbol X oznacza grupe ochron- 15. na, wówczas poczatkowo powstaje zwiazek o wzo¬ rze 8, w którym R3 i X maja znaczenie wyzej po¬ dane, z którego przez odszczepienie grupy ochron¬ nej X znanymi metodami, na przyklad gdy X ozna¬ cza grupe acylowa — metoda hydrolizy, albo gdy 20 X oznacza grupe dajaca sie odszezepdac droga hydrogenolizy — metoda hydrogenolizy, otrzymuje sie zwiazek ó wzorze 4, w którym Y oznacza wo¬ dór.Optycznie czynne postacie alkilenodwuaminy 25 6 ogólnym wzorze 1 mozna otrzymac przez roz¬ dzielenie odpowiednich racemicznych alkilenodwu- amin d ogólnym wzorze 1 za pomoca zwykle sto¬ sowanych metod, na przyklad w ten sposób, ze racemafe o wzorze 1 poddaje sie reakcji z optycznie 30 czynnym- kwasem, "po czym prowadzi frakcjono¬ wana krystalizacje tak otrzymanej mieszaniny dia- stereomerycznych soli z odpowiedniego rozcienczal¬ nika lub rozpuszczalnika, takiego jak etanol i na¬ stepnie uwalnia optycznie czynna alkilenodwuaoii- 35 ne z soli za pomoca zasady.Optycznie czynne zwiazki o wzorze 1 mozna równiez otrzymac w ten sposób, ze stasuje sie ontycznie czynne zwiazki wyjsciowe o wzorze 3; Te optycznie czynne zwiazki wyjsciowe otrzymuje *° sie w znany sposób droga rozszczepiania racematu z optycznie nieczynnych zwiazków o wzorze 3.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 oraz ich sole addy¬ cyjne z kwasami posiadaja wartosciowe wlasci¬ wosci farmaceutyczne. Wykazuja one zwlaszcza sil¬ ne dzialanie P-adrendlityczne, które jest przy tym kardioselektywne, to znaczy' zwiazki te posiada- wiekszy stopien specyficznosci przy blokowaniu sercowych ^-receptorów niz (Preceptorów obwodo¬ wych, na przyklad P-receptorów miesni oskrzelo- ra wych. Ponadto wykazuja silne dzialanie pateedw arytmii oraz dzialanie obnizajace cisnienie krwi.Nadaja sie one w zwiazku z tym do leczenia i pro¬ filaktyki. W schorzeniach i chorobach serca, ta¬ kich jak Angina pectoris i arytmia serca, ponadto M do leczenia nadoistiienia, przy czym U wrazliwych pacjentów pluca nie zostaja zaatakowane.Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 nieoczekiwanie znacznie prze¬ wyzszaja pod wzgledem dzialania farmaceutyczne- ^° go znane zwiazki o zblizonej budowie opasane w opisie RFN DOS nr 2 458 738.Nowe alikilewdwAiaminy mozna podawac wiec pacjentom same, w mieszaninie pomiedzy soba albo w postaci preparatów farmaceutycznych za- f8 €5 wierajacyeh jako skladnik aktywny aktywna daw¬ ke co najmniej jednej nowej alkilenodwuaminy albo jej soli addycyjnej z kwasem obok zwyklych obojetnych farmaceutycznie nosników i dodatków.Jako odpowiednie nosniki stosuje sie na przy* klad, wode, oleje roslinne, skrobie, zelatyne, cu¬ kier mlekowi, stearynian magnezu, woski, waze¬ line itd. Jako dodatki stosuje sie ria przyklad srodki zwilzajace, srodki rozsadzajace* srodki kon¬ serwujace itp.Preparaty farmaceutyczne moga wystepowac w postaci na przyklad tabletek, kapsulek, wodnych lub olejowych roztworów lub zawiesin, emulsji, wodnych lub olejowych roztworów lub zawiesin do iniekcji, proszków zdolnych do dyspergowania lub mieszanin aerozolowych.Preparaty farmaceutyczne obok zwiazków o wzo¬ rze 1 moga zawierac jeszcze jedna lub kilka in¬ nych farmaceutycznie czynnych substancji, takich jak srodki uspokajajace, na przyklad luminal, me- probamat, chloroiproimazyna, a takze srodki uspa¬ kajajace na podstawie benzenodwiuaizepiny, takiej jak Diazepan lub Chlorodiazepoxid, srodki rozsze¬ rzajace naczynia, takie jak trójazotan gliceryny, czteroazotan pantaerytrytiKJ karbochromen, srodki diuretyczne, takie jak chlorotiazyd, srodki tonizu- jace serce, takie jak preparaty Digitalis, srodki na podcisnienie, na przyklad alkaloidy sporyszu i guanetydyna, srodki rozszerzajace oskrzela i srod¬ ki sympatomimetyczne, takie jak izoprenalina, oscyprenalina, adrenalina i efedryna, a-adrener- giczne srodki blokujace, takie jak fentolamina, srodki stabilizujace blony sercowe (srodki przeciw arytmii), takie jak chinidyna i katecholaminy, ta¬ kie jak noradrenaMna.Badania "farmakologiczne na aktywnosc w sto¬ sunku do Pj- i P2-reoeptorów prowadzone byly na osobnikach zenskich i meskich psów mieszanców pod narkoza chloralozaureitan-morfina. Za pomoca manometru z zakonczenieni kateterowym [Mi¬ kro-Tip] pressure transducer, Miller Instruments Houston [Texas] rejestrowano cisnieniem w lewej komorze. Sygnal cisnieniowy róznicowano i reje¬ strowano w sposób ciagly za pomoca licznika ana¬ logowego (Brush Instruments, Cleveland (Ohio), Przeplyw krwd w Arteria femoralis mierzono i re¬ jestrowano za pomoca elektrornagnetyoanego mier¬ nika przeplywu (Statham, model M4000). Katetery iniekcyjne wprowadzono do zyly obwodowej i do odgalezienia Arteria femoralis. Izoproterenol wpro¬ wadzono dozylnie w dawce 0,5 gamma na kg i do- tetndczo w dawce 0,05 gamma na kg. Dzialanie izo- proterenolu na dp/dtmax przy podaniu dozylnym obserwowano jako wyrazenie stymulacji ^-recep¬ torów serca. , ¦ ¦ Zmiane, przeplywu krwi w Arteria femoralif-pr^af iniekcji dotetniczej izoproterenolu obserwowano jako wyrazenie stymulacji obwodowych fljrX#pepto* rów (I}. I^untop i R. G. Shenks, Selective «*rtwie of adreniocepfóve betareceptors in the jtoJU&f;Br, J. Pharm. Chembther. (1968) 32, 2 sie procentowe hamowanie dzialania izjtyf^gf.enclu w stosunku ido kumulowanych dawek, }fffon$j^uto-9 im62 Droga analizy ustala sie kumulatywna dawke badanej substancji prowadzaca do 50°/o hamowa¬ nia efektów izoproterenoilu (ED50. Substancje ha¬ mujace przy nizszych dawkach dzialanie izoprete- renolu do dp/dtmax (f^) i dopiero przy wyzszych dawkach oslabiajace zmiane przeplywu krwi w A. femoralis (P2) uprzywilejowuja f^-receptory ser¬ ca. Stosunek dawek ED50 P2/ED60 px powinien byc mozliwie wysoki. Wartosc liczbowa wyraznie wyz¬ sza od 1 wskazuje na kardioselektywne dzialanie badanej substancji.Uzyskane wyniki zebrane sa w tablicy 1 dla zwiazków o wzorze 1, w którym R2 oznacza wodór, R3 oznacza grupe metylowa, n oznacza liczbe 2, a Rx ma znaczenie podane w tej tablicy.Tablica 1 1 Rl N-MAn) 4-OCH, 4-OC,H7(n) 4-OC2H4OH 4-OCH2C^H5 EDso Pi mg/kg iv 0,0096 0,0157 0,0061 ; 0,0291 0,0139 ED50 mg/kg 9,6 5,36 7,3 8,83 4,48 iv ED50 h ED50 Pi 1000 341 1000 3aa 322 Z opisu Republiki Federalnej Niemiec DOS nr 2458738 sa znane zwiazki o podobnej chemicznej strukturze, które równiez dzialaja blokujaco na 0-receptory. Te znane zwiazki wykazuja juz takze wyrazne selektywne dzialanie blokadowe, przeja¬ wiajace sie w tym ze P2"receP'tory zostaja mniej silnie zablokowane niz J3X-receptory. Poniewaz w terapii schorzen serca wymaga sie substancji, moz¬ liwie wylacznie blokujacych Preceptory, gdyz zbyt silna blokada Pg-receptorów nioze prowadzic do niepozadanych ubocznych dzialan tej terapii, totez godnym rozwiazania byloby znalezienie zwiaz¬ ków, wykazujacych jeszcze silniejszy efekt wien- cowoselektywny niz zwiazki znane.Cel ten osiaga sie za pomoca nowych zwiazków o wzorze 1, wytwarzanych sposobem wedlug wy¬ nalazku. Porównanie farmakklog&cznych danych dla najblizszych, porównywalnych zwiazków zna¬ nych i dla nowych zwiazków, wytworzonych spo- 10 15 20 25 30 35 40 45 sobem ED50 f 10 wedlug wynalazku wykazuje, ze iloraz —, stanowiacy bezposrednia miare selek- ED50 & tywnosci wiencowej, przyjmuje dla nowych zwiaz¬ ków wartosc powyzej 1000, natomiast dla odpo¬ wiednich, najblizszych porównywalnych zwiazków znanych wartosc okolo 130. Z tego porównania wy¬ nika, ze selektywnosc wiencowa nowych zwiazków jest ponad 7-krotnie wyzsza niz zwiazków zna¬ nych. Ze wzgledu na te zaskakujaca wyzszosc no¬ wych zwiazków stanowia one nader cenne wzboga¬ cenie mozliwosci leczenia schorzen krazenia wien¬ cowego.Podany przyklad blizej objasnia sposób wedlug wynalazku.Przyklad. 4,5 g eteru 2-n-butoksy-fenylogli- cydowego o wzorze 11 ogrzewa sie z 5,8 g N-ben- zylo-N^ljS-dwumetylo^^^dwuketo-ipirymidylo-e)- -etylenodwuaminy o wzorze 12 w 150 ml etanolu w ciagu 2 godzin pod chlodnica zwrotna. Nastepnie chlodzi sie i roztwór zateza pod obnizonym cisnie¬ niem. Otrzymuje sie zywicowata pozostalosc, która bez dalszego oczyszczenia rozpuszcza sie w 150 ml dioksanu i nastepnie uwodornia za pomoca wodoru w obecnosci palladu osadzonego na weglu w ciagu 10 godzin w temperaturze 20°C. Nastepnie odsysa sie, przesacz zateza, a pozostalosc przekrystaLizo- wuje raz z toluenu. Otrzymuje sie N-[3- fenoksy)-2-hydroksypropylo]nN/-(l,3-idwumetylo-2,4- -dwuketopirymidylo-6)-etylenoidwuamine o wzorze 13 o temperaturze topnienia 129°C z wydajnoscia 74% wydajnosci teoretycznej.Analiza dla C21H32N405: Obliczono: C 60,0 znaleziono: C 59,8 Stosowana jako zwiazek wyjsciowy N-benzylo- -^'-(ljS-dwumetylo^^-dwuketopirymidylo-ej-etyle- nodwualmine mozna otrzymac przez reakcje 1,3- -dwumetyio-6-chloro-pirymidynodionu-2,4 z N-ben- zyio-etyienodwuamine we wrzacym toluenie, przy czym N-benzylo-N'-[(l,3Hdwiumetylo-2,4-dwuketopi- rymidylo-6)-etylenodwuamina wydziela sie w po¬ staci chlorowodorku o temperaturze topnienia 250°G (rozklad). Z chlorowodorku za pomoca wod¬ nego roztworu sody mozna otrzymac wolna zasade o temperaturze topnienia 112°C.Analogicznie do przykladu mozna równiez otrzy¬ mac zwiazki o wzorze 1 zebrane w tablicy 2.H 7,6 H 7,7 N 13,3 N 13,1 Tablica 2 Zwiazki nr 3, 8, 9, 10, 11, 13. 15, 16, 43 i 45 sa najkorzystniejsze Zwiazek nr 1 1 2 3 4 5 6 ' 7 " Rl 2 2-OC2H5 4-OGH2GH2GH2C2H5 4-OCH2CH20CH2C2H5 4-OCH2GH2CH2G2H5 4-OCH2GH2CH2G2HJ. 4-OCH3 - — -¦¦¦ ¦- R2 3 H H ' H H H H " n 4 2 2 3 2 3 2 " *3 5 CH3 CH3 CH3 CH(CH3)2 .CH3 CH3 Temperatura topnienia 6 112°C 131°C 140—1419C 98°C (winian) 143°C 130—131°CU 113762 12 ciag dalszy, tablicy 2 Zwiazek nr 1 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 33 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 Ri | 2 4-OCH2C2H5 4-OCH2CH2C2H5 4-OCH2CH2OH 3-OCH3 1 4"C2H5 2-OCH3 2-C1 wzór 14 4-OH 2-C1 2-OCH3 3-CF3 2-CH3 2-C-CH2-CH = CH2 wzór 15 2-0-CH2-0= CH wzór 16 wzór 17 2-OCH3 4-NH-CO-CH3 2-CO-CH3 4-CH2-0-C2H5 wzór 18 4-CH20-CH3 4-NII-CO-NH-C2H5 4-NH,CO-NH-CH2- -CH= CH2 4-NH-CO-NH2 wzór 19 wzór 20 wzór 21 2-CH3 2-Cl CH(CH3)2 4-N02 2-CH2-C-CH 4-CH2-0-C2H5 H 4-0-CH2CH2-0-C3H7 2-CH3 4-0-CH2CH2-0-C3H7 R2 | 3 H . H H H H 4-CH2CH=CH2 H H H ¦ 6-C1 3-OCH3 H 4-CH3 H H H H H 6-OCH3 H H H H H H H H H H H 4-Cl CH(CH3)2 4-a.H H H H H H H n | _4 2 2 2 .: 2 2 2 2 2 2 2 2 3 3 3 2 3 2 3 2 3 3 2 5 3 3 2 :'3 2 3 2 3 3 3 3 3 2 2 2 2 2 R3 1 5 CH3' CH3 CH3 ' CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 cHa C2H5 n-C4H9 C2H5 n-C3H7 CH3 i-C3H7 C2H5 CH3 CH3 CH3 i-C3H7 C2H5 CH3 CH3 n-C3H7 CH3 CH3 n-C4H9 i-C3H7 CH3 CH3 C2H5 CH3 n-C3H7 CH3 CH3 CH3 CH3 CH(CH3)2 Temperatura topnienia | 6 138—139°C ¦¦126—'127°C 118°C 156°C ... 119°C 175°C (chlorowodorek) 191°C (chlorowodorek) 167°C (naftalenodwu- sulfonian) 227°C 215°C (chlorowodorek) 146°C 141°C 164°C 133°C 183°C (chlorowodorek) 151°C ¦ 112°C 117°C 1»9°C 139°C 146°C .. 162°C ' 191°C 1i18°C .¦•¦¦¦ 154°C 177°C 182°C 186°C 11-1°C 145°C 164°C 171°C 163°C 122°C 147°C 166°C 107°C 125°C 135°C 112°C (chlorowodorek)113762 13 Zastrzezenia patentowe 14 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych alki- lenodwuaminy o ogólnym wzorze 1, w którym RL i R2 niezaleznie od siebie oznaczaja atomy wodoru, chlorowca, grupy nitrowe, trójfluorometylowe, rod¬ niki alkilowe, alkenylowe, alkinylowe, cykloalkilo- we, cykloalkenylowe, grupy alkoksylowe, cyklo- alkoksylowe, alkenyloksylowe, alkenyloksylowe, alkinyloksylowe, fenalkoksylowe, alkenollowe, alko- alkoksylowe, alkenyloksylowe, alkinyloksylowe, fenalkoksylowe, alkenoilowe, alkoksyalkoksylo- we, alkoksyalkilowe, hydroksyalkoksylowe, fe- nylowe, acyloaminowe, ewentualnie podstawio¬ ne grupy ureidowe, R3 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, a n oznacza licz. be 2 lub 3 oraz soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 5, w którym Rx i R2 maja znaczenie wyzej podane, a Z oznacza grupe o wzorze 9 lub 10, przy czym Hal oznacza atom chlorowca, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 4, w któ¬ rym R3 ma znaczenie wyzej podane, a Y oznacza atom wodoru lub grupe dajaca sie odszczepiac hy¬ drogenolitycznie, taka jak grupa benzylowa lub karbobenzoksylowa, ewentualnie podstawiona w pierscieniu fenylowym nizszymi grupami alkilowy¬ mi lub alkoksylowymi lub chlorem, od otrzymane¬ go zwiazku odszczepla sie na drodze hydrogenolizy dajaca sie odszczepiac hydrogenolitycznie grupe Y i otrzymany zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w sól addycyjna z kwasem droga reakcji z kwa¬ sem. i2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 5, w którym Rj i R2 oznacza fluor, chlor, brom, wodór, grupe trójfluorometylowa, nitrowa, fenylowa, rodnik alkilowy o 1—8 atomach wegla, rodnik alkenylowy zawierajacy do 6 atomów wegla, rodnik alkinylo- wy zawierajacy do 6 atomów wegla, rodnik cyklo- alkilowy zawierajacy 5—8 atomów wegla w piers¬ cieniu, rodnik cykloalkenylowy zawierajacy 5—8 atomów wegla w pierscieniu, grupe alkoksyiowa o 1—8 atomach weglia, grupe cykloalkoksylowa o 5—<8 atomach wegla w pierscieniu, grupe alkenylo- ksylowa zawierajaca do 6 atomów wegla, grupe alkdnyloksylowa zawierajaca do 6 atomów wegla, grupe fenetyloksylowa, benzyloksylowa, grupe al-. kanoilowa o 1—6 atomach wegla, grupe alkoksy- alkoksylowa zawierajaca lacznie do 8 atomów weg¬ la, grupe alkoksyalkilowa o 2—6 atomach wegla, grupe hydroksyalkoksylowa o 2—6 atomach wegla, grupe acylpaminowa zawierajaca do 11 atomów wegla w grupie acylowej, grupe ureidowa, grupe ureidowa monopodstawdona w polozeniu 3 rodni¬ kiem cykloaltoilowym o 5 lub 6 atomach wegla, grupe ureidowa w polozeniu 3 mono- lub dwupod- stawibna rodnikiem alkilowym 1—6 atomaoh wegla i/lub rodnikiem alkenylowym o 3—6 atomach weg¬ la, a Z ma znaczenie podane, w zastrz. 1. 20 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 5, w którym jeden z podstawników Rx lub R2 ma, z wyjatkiem atomu wodoru, znaczenie podane w zastrz. 1 i wy- 5 stepuje w polozeniu para pierscienia fenyiowego, a Z oraz drugi z podstawników Rx i R2 maja zna¬ czenie podane w zastrz. 1. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym io R3 oznacza rodnik metylowy, a Y i n maja znacze¬ nie podane w zastrz. 1. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazki o wzorze ogólnym 5 i 4, w któ¬ rych R3 oznacza rodnik metylowy, n oznacza 2, 15 Rx oznacza wodór, R2 oznacza wystepujaca w po¬ lozeniu para grupe CH30-, C2H5CH2CH20-, C2H5- CH2CH2CH20-, C2H5CH2-0-CH2CH20-, HO-CH2- C20-, C6H5CH20- lub C2H50-CH2-, a Y i Z maja znaczenie podane w zastrz. 1. 6. Sposób wytwarzania nowych pochodnych alki- lenodwuaminy o ogólnym wzorze 1, w którym RL i R2 niezaleznie od siebie oznaczaja grupy hydro¬ ksylowe, grupy -NH-CO-R8, przy czym R8 oznacza grupe morfolinowa, piperydynowa lub 1-pirolidy- 25 nylowa, R3 oznacza atom wodoru lub nizszy rod¬ nik alkilowy, an oznacza liczbe 2 lub 3, oraz soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami, znamien¬ ny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 5, w którym Rx i R2 maja znaczenie wyzej podane, a Z oznacza 30 grupe o wzorze 9 lub 10, przy czym Hal oznacza atom chlorowca, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 4, w którym R3 ma znaczenie wyzej podane, a Y oznacza atom wodoru lub grupe dajaca sie odszczepiac hydrogenolitycznie, taka jak 35 grupa benzylowa lub karbobenzoksylowa, ewen¬ tualnie podstawiona w pierscieniu fenylowym niz¬ szymi grupami alkilowymi lub alkoksylowymi lub chlorem, od otrzymanego zwiazku odszczepia sie na drodze hydrogenolizy dajaca sie odszczepiac 40 hydrogenolitycznie grupe Y i otrzymany zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w sól addycyjna z kwasem droga reakcji z kwasem. 7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 5, w którym jeden z podstawników Rx lub R2 ma, z wyjatkiem atomu wodoru, znaczenie podane w zastrz. 6 i wystepuje w polozeniu para pierscienia fenyio¬ wego, a Z oraz drugi z podstawników Rx i R2 maja znaczenie podane w zastrz. 6. 50 8. Sposób wedlug aastrz. 6, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym R3 oznacza rodmik metylowy, a Y i n maja zna¬ czenie podane w zastrz. 6. 9. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze 55 stosuje sie zwiazki o wzorze ogólnym 5 i 4, w któ¬ rych R3 oznacza rodnik metylowy, n oznacza 2, R2 oznacza wodór, R2 oznacza wystepujaca w po¬ lozeniu para grupe HO-, a Y i Z maja znaczenie podane w zastrz. 6. 45113 762 Ri' ;O-0-CH2-CH-CH2,--NH- (CH2)rr NhAn-4 R; OH Wzór 1 Y Wzór -ta 0 LI M-R: 0 R3 0 jr-0-CH2-CH-CH2-N- (CH2)n- NHA^ ri ^ nu Y k R2 OH Y r3 -R3 a)V0-CH2-CH-CH2 RfT ^0/ R2 Wzór Z Rlx^-X ^V-0-CH2-CH-CH2-Hal R2 OH Wzór 3 0 II ^_R3 Hlsl-(CH2)n-NH ~J^\Q Y Wzór 4 R3 0 Rs-W Rr^0-CH2-Z 30^Hal Rj Mror 5 I R3 Jfardr 6113 762 h2n-(ch2Vnh-x r o Wzór? o* 1 NJi-NH-(CH2)n-NH-X R, Wzór 8 CH-CH, Wzór 9 -CH-CHo-Hal i OH Wzór IC CH2—CH — CH2 C4H9(n)X0 O Wzór 11 /-x r,^N-CH3 Wzór 12 CH< O ;qK)-ch2-ch-ch2-nh-ch2-ch2- nh AnJ^q OH ^ °-C4H9(n) Wzór 13113*62 4-0-CHg® 2- 2^0) A-C-CHs a-nh-co-m+(h) a-nh-co-^ : 2-^ Wzór 21 LZGraf. Z-d Nr 2 — 352/82 95 egz. A-4 Cena 100 zl PL PL PL
Claims (1)
1.Zastrzezenia patentowe 14 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych alki- lenodwuaminy o ogólnym wzorze 1, w którym RL i R2 niezaleznie od siebie oznaczaja atomy wodoru, chlorowca, grupy nitrowe, trójfluorometylowe, rod¬ niki alkilowe, alkenylowe, alkinylowe, cykloalkilo- we, cykloalkenylowe, grupy alkoksylowe, cyklo- alkoksylowe, alkenyloksylowe, alkenyloksylowe, alkinyloksylowe, fenalkoksylowe, alkenollowe, alko- alkoksylowe, alkenyloksylowe, alkinyloksylowe, fenalkoksylowe, alkenoilowe, alkoksyalkoksylo- we, alkoksyalkilowe, hydroksyalkoksylowe, fe- nylowe, acyloaminowe, ewentualnie podstawio¬ ne grupy ureidowe, R3 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, a n oznacza licz. be 2 lub 3 oraz soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 5, w którym Rx i R2 maja znaczenie wyzej podane, a Z oznacza grupe o wzorze 9 lub 10, przy czym Hal oznacza atom chlorowca, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 4, w któ¬ rym R3 ma znaczenie wyzej podane, a Y oznacza atom wodoru lub grupe dajaca sie odszczepiac hy¬ drogenolitycznie, taka jak grupa benzylowa lub karbobenzoksylowa, ewentualnie podstawiona w pierscieniu fenylowym nizszymi grupami alkilowy¬ mi lub alkoksylowymi lub chlorem, od otrzymane¬ go zwiazku odszczepla sie na drodze hydrogenolizy dajaca sie odszczepiac hydrogenolitycznie grupe Y i otrzymany zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w sól addycyjna z kwasem droga reakcji z kwa¬ sem. i2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 5, w którym2. Rj i R2 oznacza fluor, chlor, brom, wodór, grupe trójfluorometylowa, nitrowa, fenylowa, rodnik alkilowy o 1—8 atomach wegla, rodnik alkenylowy zawierajacy do 6 atomów wegla, rodnik alkinylo- wy zawierajacy do 6 atomów wegla, rodnik cyklo- alkilowy zawierajacy 5—8 atomów wegla w piers¬ cieniu, rodnik cykloalkenylowy zawierajacy 5—8 atomów wegla w pierscieniu, grupe alkoksyiowa o 1—8 atomach weglia, grupe cykloalkoksylowa o 5—<8 atomach wegla w pierscieniu, grupe alkenylo- ksylowa zawierajaca do 6 atomów wegla, grupe alkdnyloksylowa zawierajaca do 6 atomów wegla, grupe fenetyloksylowa, benzyloksylowa, grupe al-. kanoilowa o 1—6 atomach wegla, grupe alkoksy- alkoksylowa zawierajaca lacznie do 8 atomów weg¬ la, grupe alkoksyalkilowa o 2—6 atomach wegla, grupe hydroksyalkoksylowa o 2—6 atomach wegla, grupe acylpaminowa zawierajaca do 11 atomów wegla w grupie acylowej, grupe ureidowa, grupe ureidowa monopodstawdona w polozeniu 3 rodni¬ kiem cykloaltoilowym o 5 lub 6 atomach wegla, grupe ureidowa w polozeniu 3 mono- lub dwupod- stawibna rodnikiem alkilowym 1—6 atomaoh wegla i/lub rodnikiem alkenylowym o 3—6 atomach weg¬ la, a Z ma znaczenie podane, w zastrz. 1. 203. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 5, w którym jeden z podstawników Rx lub R2 ma, z wyjatkiem atomu wodoru, znaczenie podane w zastrz. 1 i wy- 5 stepuje w polozeniu para pierscienia fenyiowego, a Z oraz drugi z podstawników Rx i R2 maja zna¬ czenie podane w zastrz. 1.4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym io R3 oznacza rodnik metylowy, a Y i n maja znacze¬ nie podane w zastrz. 1.5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazki o wzorze ogólnym 5 i 4, w któ¬ rych R3 oznacza rodnik metylowy, n oznacza 2, 15 Rx oznacza wodór, R2 oznacza wystepujaca w po¬ lozeniu para grupe CH30-, C2H5CH2CH20-, C2H5- CH2CH2CH20-, C2H5CH2-0-CH2CH20-, HO-CH2- C20-, C6H5CH20- lub C2H50-CH2-, a Y i Z maja znaczenie podane w zastrz. 1. 6. Sposób wytwarzania nowych pochodnych alki- lenodwuaminy o ogólnym wzorze 1, w którym RL i R2 niezaleznie od siebie oznaczaja grupy hydro¬ ksylowe, grupy -NH-CO-R8, przy czym R8 oznacza grupe morfolinowa, piperydynowa lub 1-pirolidy- 25 nylowa, R3 oznacza atom wodoru lub nizszy rod¬ nik alkilowy, an oznacza liczbe 2 lub 3, oraz soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami, znamien¬ ny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 5, w którym Rx i R2 maja znaczenie wyzej podane, a Z oznacza 30 grupe o wzorze 9 lub 10, przy czym Hal oznacza atom chlorowca, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 4, w którym R3 ma znaczenie wyzej podane, a Y oznacza atom wodoru lub grupe dajaca sie odszczepiac hydrogenolitycznie, taka jak 35 grupa benzylowa lub karbobenzoksylowa, ewen¬ tualnie podstawiona w pierscieniu fenylowym niz¬ szymi grupami alkilowymi lub alkoksylowymi lub chlorem, od otrzymanego zwiazku odszczepia sie na drodze hydrogenolizy dajaca sie odszczepiac 40 hydrogenolitycznie grupe Y i otrzymany zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w sól addycyjna z kwasem droga reakcji z kwasem. 7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 5, w którym jeden z podstawników Rx lub R2 ma, z wyjatkiem atomu wodoru, znaczenie podane w zastrz. 6 i wystepuje w polozeniu para pierscienia fenyio¬ wego, a Z oraz drugi z podstawników Rx i R2 maja znaczenie podane w zastrz. 6. 50 8. Sposób wedlug aastrz. 6, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym 8. R3 oznacza rodmik metylowy, a Y i n maja zna¬ czenie podane w zastrz. 6. 9. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze 55 stosuje sie zwiazki o wzorze ogólnym 5 i 4, w któ¬ rych R3 oznacza rodnik metylowy, n oznacza 2, R2 oznacza wodór, R2 oznacza wystepujaca w po¬ lozeniu para grupe HO-, a Y i Z maja znaczenie podane w zastrz.6. 45113 762 Ri' ;O-0-CH2-CH-CH2,--NH- (CH2)rr NhAn-4 R; OH Wzór 1 Y Wzór -ta 0 LI M-R: 0 R3 0 jr-0-CH2-CH-CH2-N- (CH2)n- NHA^ ri ^ nu Y k R2 OH Y r3 -R3 a)V0-CH2-CH-CH2 RfT ^0/ R2 Wzór Z Rlx^-X ^V-0-CH2-CH-CH2-Hal R2 OH Wzór 3 0 II ^_R3 Hlsl-(CH2)n-NH ~J^\Q Y Wzór 4 R3 0 Rs-W Rr^0-CH2-Z 30^Hal Rj Mror 5 I R3 Jfardr 6113 762 h2n-(ch2Vnh-x r o Wzór? o* 1 NJi-NH-(CH2)n-NH-X R, Wzór 8 CH-CH, Wzór 9 -CH-CHo-Hal i OH Wzór IC CH2—CH — CH2 C4H9(n)X0 O Wzór 11 /-x r,^N-CH3 Wzór 12 CH< O ;qK)-ch2-ch-ch2-nh-ch2-ch2- nh AnJ^q OH ^ °-C4H9(n) Wzór 13113*62 4-0-CHg® 2- 2^0) A-C-CHs a-nh-co-m+(h) a-nh-co-^ : 2-^ Wzór 21 LZGraf. Z-d Nr 2 — 352/82 95 egz. A-4 Cena 100 zl PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
LU77339A LU77339A1 (pl) | 1977-05-16 | 1977-05-16 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL206810A1 PL206810A1 (pl) | 1979-04-09 |
PL113762B1 true PL113762B1 (en) | 1980-12-31 |
Family
ID=19728575
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1978215183A PL113674B1 (en) | 1977-05-16 | 1978-05-15 | Method of manufacture of novel derivatives of alkylendiamine |
PL1978206810A PL113762B1 (en) | 1977-05-16 | 1978-05-15 | Method of manufacture of novel derivatives of alkylendiamine |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1978215183A PL113674B1 (en) | 1977-05-16 | 1978-05-15 | Method of manufacture of novel derivatives of alkylendiamine |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4216314A (pl) |
JP (1) | JPS53141285A (pl) |
AR (1) | AR224251A1 (pl) |
AT (2) | AT359522B (pl) |
AU (1) | AU3610578A (pl) |
BE (1) | BE867116A (pl) |
BG (2) | BG28699A3 (pl) |
CA (1) | CA1085842A (pl) |
CS (1) | CS203005B2 (pl) |
DD (1) | DD135489A5 (pl) |
DE (1) | DE2819629A1 (pl) |
DK (1) | DK203078A (pl) |
EG (1) | EG13302A (pl) |
ES (1) | ES469895A1 (pl) |
FI (1) | FI781461A (pl) |
FR (1) | FR2391199A1 (pl) |
GB (1) | GB1583428A (pl) |
GR (1) | GR71668B (pl) |
IE (1) | IE46895B1 (pl) |
IT (1) | IT1158712B (pl) |
LU (1) | LU77339A1 (pl) |
NL (1) | NL7804966A (pl) |
NO (1) | NO781635L (pl) |
NZ (1) | NZ187272A (pl) |
PL (2) | PL113674B1 (pl) |
PT (1) | PT68044B (pl) |
RO (1) | RO75870A (pl) |
SE (1) | SE7805260L (pl) |
SU (2) | SU793389A3 (pl) |
ZA (1) | ZA782758B (pl) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3023369A1 (de) * | 1980-06-23 | 1982-01-14 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Aryloxypropanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
DE3048487A1 (de) * | 1980-12-22 | 1982-07-29 | Cassella Ag, 6000 Frankfurt | Basisch substituierte pyridazine, ihre herstellung und ihre verwendung |
DE3131146A1 (de) * | 1981-08-06 | 1983-02-24 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue heteroaryloxypropanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
JPS59225170A (ja) * | 1983-06-07 | 1984-12-18 | Mitsui Toatsu Chem Inc | アミノプロパノ−ル誘導体、その製造法、および該化合物を含有する心臓選択性β−アドレナリン作用遮断剤 |
JPH0637479B2 (ja) * | 1987-12-28 | 1994-05-18 | 三井東圧化学株式会社 | 新規ピリミジン誘導体、その製造法およびそれを含有する抗不整脈剤 |
US5008267A (en) * | 1988-10-29 | 1991-04-16 | Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated | Pyrimidinedione compounds, method of producing the same and antiarrythmic agents containing the same |
US5308848A (en) * | 1989-10-24 | 1994-05-03 | Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated | Pyrimidinedione derivatives and antiarrythmic agents containing the same |
JP2815218B2 (ja) * | 1990-04-13 | 1998-10-27 | 三井化学株式会社 | ピリミジンジオン誘導体、およびそれを含有する抗不整脈剤 |
JPH03173885A (ja) * | 1989-12-01 | 1991-07-29 | Mitsui Toatsu Chem Inc | ピリミジンジオン誘導体化合物、該化合物の製造法および該化合物を含む抗不整脈剤 |
JPH0413669A (ja) * | 1990-04-27 | 1992-01-17 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 新規ピリミジンジオン誘導体及び該化合物を含有する抗不整脈剤 |
DE4035599A1 (de) * | 1990-11-06 | 1992-05-07 | Dresden Arzneimittel | Neue 5-(phenoxyalkanoylamino)-uracile, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
DE60238756D1 (de) | 2001-05-11 | 2011-02-10 | Endo Pharmaceuticals Inc | Opioid enthaltende arzneiform gegen missbrauch |
EP1492506B2 (en) | 2002-04-05 | 2016-06-29 | Euro-Celtique S.A. | Matrix for sustained, invariant and independent release of active compounds |
EP1702558A1 (en) | 2005-02-28 | 2006-09-20 | Euro-Celtique S.A. | Method and device for the assessment of bowel function |
MX347106B (es) | 2009-03-10 | 2017-04-12 | Euro-Celtique S A * | Coposiciones farmacéuticas de liberación inmediata que comprenden oxicodona y naloxona. |
CA2918004C (en) | 2013-07-23 | 2018-11-20 | Euro-Celtique S.A. | A combination of oxycodone and naloxone for use in treating pain in patients suffering from pain and a disease resulting in intestinal dysbiosis and/or increasing the risk for intestinal bacterial translocation |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE787103A (fr) * | 1971-08-04 | 1973-02-02 | Pfizer | Nouveaux derives de propanolamine et composition pharmaceutiqueles contenant |
US4020071A (en) * | 1973-12-20 | 1977-04-26 | Cassella Farbwerke Mainkur Aktiengesellschaft | Derivatives of 1-phenoxy-3-amino-propan-2-ol |
-
1977
- 1977-05-16 LU LU77339A patent/LU77339A1/xx unknown
-
1978
- 1978-05-02 US US05/902,000 patent/US4216314A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-05-05 DE DE19782819629 patent/DE2819629A1/de not_active Withdrawn
- 1978-05-09 NO NO78781635A patent/NO781635L/no unknown
- 1978-05-09 FI FI781461A patent/FI781461A/fi not_active Application Discontinuation
- 1978-05-09 NL NL7804966A patent/NL7804966A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-05-09 DK DK203078A patent/DK203078A/da unknown
- 1978-05-09 SE SE7805260A patent/SE7805260L/xx unknown
- 1978-05-09 BG BG7839701A patent/BG28699A3/xx unknown
- 1978-05-09 BG BG7839702A patent/BG28700A3/xx unknown
- 1978-05-11 AT AT342978A patent/AT359522B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-05-11 AT AT343078A patent/AT359523B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-05-12 DD DD78205363A patent/DD135489A5/xx unknown
- 1978-05-15 RO RO7894078A patent/RO75870A/ro unknown
- 1978-05-15 IT IT7823416A patent/IT1158712B/it active
- 1978-05-15 NZ NZ187272A patent/NZ187272A/xx unknown
- 1978-05-15 ZA ZA00782758A patent/ZA782758B/xx unknown
- 1978-05-15 JP JP5670378A patent/JPS53141285A/ja active Pending
- 1978-05-15 AU AU36105/78A patent/AU3610578A/en active Pending
- 1978-05-15 PL PL1978215183A patent/PL113674B1/pl unknown
- 1978-05-15 SU SU782614700A patent/SU793389A3/ru active
- 1978-05-15 EG EG307/78A patent/EG13302A/xx active
- 1978-05-15 CA CA303,380A patent/CA1085842A/en not_active Expired
- 1978-05-15 GB GB19535/78A patent/GB1583428A/en not_active Expired
- 1978-05-15 PL PL1978206810A patent/PL113762B1/pl unknown
- 1978-05-15 PT PT68044A patent/PT68044B/pt unknown
- 1978-05-15 IE IE971/78A patent/IE46895B1/en unknown
- 1978-05-16 FR FR7814387A patent/FR2391199A1/fr active Granted
- 1978-05-16 BE BE187732A patent/BE867116A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-05-16 CS CS783148A patent/CS203005B2/cs unknown
- 1978-05-16 GR GR56240A patent/GR71668B/el unknown
- 1978-05-16 ES ES469895A patent/ES469895A1/es not_active Expired
-
1979
- 1979-02-14 SU SU792723299A patent/SU841587A3/ru active
- 1979-08-24 AR AR277849A patent/AR224251A1/es active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL113762B1 (en) | Method of manufacture of novel derivatives of alkylendiamine | |
US5328906A (en) | 0-(3-amino-2-hydroxypropyl)-hydroximic acid halides and process for preparing the same | |
EP0469013B1 (de) | Neue arylpyridazine, ihre herstellung, verwendung und sie enthaltende arzneimittel | |
US5063227A (en) | Quinazoline-substituted pyridazinone derivatives having cardiotonic activity | |
EP0117403B1 (de) | 6-(Acylaminoaryl)-3(2H)-pyridazinonderivate, ihre Herstellung und Verwendung | |
EP0054132A1 (de) | Neue Pyrimidinone, ihre Herstellung und Arzneimittel mit einem Gehalt an diesen Stoffen | |
SK627790A3 (en) | Derivative of 2-aminothiazole or 2-aminooxazole and 5-amino- -1,2,4-oxadiazole or 5-amino-1,2,4-oxathiazole, a process for preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same | |
PL134491B1 (en) | Process for preparing novel 2-guanidine-4-heteroarylothiazoles | |
PL138524B1 (en) | Method of obtaining derivatives of pyrimidone | |
NL194966C (nl) | 3(2H)-Pyridazinonderivaten en werkwijze voor de bereiding ervan; farmaceutische samenstelling. | |
EP0054946B1 (de) | Basisch substituierte Pyridazine, ihre Herstellung und ihre Verwendung | |
DE2711719C2 (de) | 3,4-Dihydrocarbostyril-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten | |
GB1574665A (en) | 3,4-dihydrocarbostyril derivatives and process for preparing the same | |
DE2264374C3 (de) | 4-Hydroxy-5-phenoxy-pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltendes pharmazeutisches Präparat | |
PL179032B1 (pl) | kwasu hydroksamowego oraz kompozycje farmaceutyczne zawierajace nowe pochodnekwasu hydroksamowego PL PL | |
EP0025864B1 (de) | Tetrahydrochinolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
EP0013408B1 (de) | 4-Aminopyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
EP0220735B1 (en) | 3(2h)-pyridazinone derivatives, a process and intermediates for preparing them and medicaments containing them and/or other 3(2h)-pyridazinone derivatives | |
US4748175A (en) | Pyrimido[5,4-B][1,4]oxazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
US4820821A (en) | Novel pyridazinone-imines and their physiologically tolerated addition salts with acids, their preparation and therapeutic agents containing these compounds | |
CS203006B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů alkylendiaminu | |
WO1990001479A1 (de) | 4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinone, verfarhren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
KR810000757B1 (ko) | 알킬렌디아민 유도체의 제조방법 | |
US3975389A (en) | Caffeine derivatives | |
WO1992012137A1 (en) | Novel 3(2h)-pyridazinones, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same |