PT91932B - Processo de preparacao de derivados substituidos da piperazina e de preparados farmaceuticos que os contem - Google Patents
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Description
ΜΕΜΟΡ.ΙΑ DESCRITIVA
Ο presente invento refere-se a novos compostos aromáticos di- e tri-substituidos de fórmula geral I:
na qual 1 2
R e R são, independentemente um do outro, hidrogénio, N0Q. OH, halogéneo, alquilo C^-C^, alcoxilo C^-C^, amino não substituído ou amino substituído por alquilo C^-C^;
X representa 0, S, CHO, NH ou NALK;
A representa C H„ ou C,H„,O;
H m 2m k 2k
K é 1 a 4;
m é 0 a 2;
n é 0 a 1;
Q representa hidrogénio, fenilo ou um grupo ALK opcionalmen te substituído por fenilo, no qual
ALK é um hidrocarboneto alifático C--Cr;
D e seus sais de adição de ácido.
Os compostos de acordo com o invento têm uma acção anti-depressiva interessante sem efeitos laterais sedativos. Os compostos são fortes inibidores da absorção de monoaminas, em particular da dopamina, e não têm afinidade com o receptor da histarnina. Consequentemente, além de serem usados em pacientes que sofrem de depressão, eles podem também ser usados no combate à doença de Parkínson, em desordens da ansiedade, incluindo agorafobia, para a melhoria das funções cognitivas em pacientes que sofrem de demência e como inibidor do apetite.
II
BAD ORIGINAL i
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0Α/2541-488 na qual R e Q têm o significado dado acima e os seus sais de adição de ácido, são o grupo de compostos preferido.
Em particular, os compostos de fórmula geral III e IV são altamente potentes:
nas quais T é hidrogénio, alquilo C^-C^ ou um grupo amino, como também são os seus sais de adição de ácido.
Na definição dos compostos de fórmula geral I, alquilo C^-C^ significa substituintes alquilo saturados tendo de 1 a 4 átomos de carbono, como metiio, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo e terc-butilo.
Alcoxilo C^-C^ significa substituintes alcoxilo tendo de 1 a 4 átomos de carbono, em que o grupo alquilo tem o significado anterior.
Um hidrocarboneto alifático C^-C^, significa hidrocarbonetos ramificados e de cadeia linear, saturados e insaturados, tendo de 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos são etilo, alilo, isopropenilo, propilo, etinilo, butinilo, amilo, hexilo, alenilo e similares.
Fenilo significa um grupo fenilo não substituído ou um grupo fenilo substituído por OH, halogéneo, NO^, amino não substituído ou amino substituído por alquilo C^-C^, alquilo C^-C^ alcoxilo
C —C 1 4'
Sais de adição de ácido dos compostos de fórmula geral I significa sais dos compostos que são derivados de ácidos orgânicos ou inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis. Os ácidos
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0Ά/2541-488 mais comuns são ácido fosfórico, ácido acético malónico, ácido maleíco, ascórbico ácido ácido ácido
-5cloridrico, ácido sulfúrico, ácido propiónico, ácido fumárico ácido tartári co, ácido cítrico, ácido salicílico, ácido benzoico e similares.
Os compostos de acordo com o invento podem ser preparados da maneira habitual para compostos análogos.
De acordo com o método geral de preparação, o grupo piperazina pode ser acoplado directamente num composto de fórmula geral V:
R1
na qual R e R , X, A e n têm o significado dado acima e L é um grupo que se despede, tal como mesilo, tosilo, halogêneo e similares (Cl e Br são muito apropiados como grupo L), sujeitando um composto moderadamente
V a uma reacção de condensação sob condições básicas e se necessário com aquecimento num solvente adequado, com um composto de piperazina VI
H-N
N-Q
VI onde Q tem o significado dado acima.
Outro método conveniente para a preparação de compostos de fórmula I é a redução de uma amida de fórmula geral VII:
VII
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-61 2 na qual R , R , Q, X, A e n têm o significado dado acima.
A redução é levada a cabo preferênciaImente com um hidreto de metal, por exemplo LiALH^, num solvente conveniente, tal como éter, tetra-hidrofurano, benzeno e similares.
A reacção é normalmente realizada à temperatura ambiente, mas se necessário, o solvente pode ser aquecido até à temperatura de refluxo no caso de uma reacção ser demasiado lenta, ou ser arrefecida até cerca de -20c C no caso da reacção ser demasiado vigorosa.
Um método comparável é a redução de uma diamida de fórmula
2 na qual R , R , X, A e n têm o significado dado acima e Q‘ e ALK, opcionalmente substituído por fenilo, com a condição de o hidrocarboneto alifático ser um grupo -CHO- mais curto que o hidrocarboneto alifático definido para Q.
A redução é feita da mesma maneira como foi descrito acima para a amida de fórmula VII.
Os compostos de fórmula geral I na qual A é C^H^O podem também ser preparados por uma reacção de condensação dos
A compostos IX e X: .-. .R IX
CKCH2K L ho-ch2-ch2-n
N-Q
2 nos quais R , R , X, Q, K e n têm o significado dado para a fórmula I e L tem o significado dado para a fórmula V.
Os compostos IX e X são acoplados com ajuda duma base forte, por exemplo terc-buti1 ato de potássio ou hidreto de sódio, num
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-7solvente inerte, tal como éter, tetra-hidrofurano, dimetoxidoeta no e similares, normalmente com algum aquecimento, para dar compostos de fórmula geral I (Α=0ρ,Η2^Ο) .
É também possível converter um composto de acordo com o invento noutro composto de acordo com o invento. Um exemplo é a conversão de um composto em que Q é alcinilo num composto em que Q é um alcenilo, que pode ser feita por reacção com hidrogénio na presença dum cataiizador adequado, por exemplo um cataiizador de Lindlar. Dum modo correspondente, o grupo alcenilo pode ser convertido num grupo alquilo. Similarmente um grupo benzi lo pode ser separado pelo hidrogénio, por meio duma cisão redutiva.
Claro que é também possível converter um substituinte de um dos aneis aromáticos de um composto de fórmula I noutro
R‘ por exemplo.
substituinte dentro da definição de R converter urn grupo OH num grupo alcoxi lo, ou um grupo nitro num grupo amino.
Os compostos de fórmula I na qual Q é hidrogénio podem ser preparadas de preferência, por hidrólise dum composto de formilo de fórmula geral XI:
X-(CH2)n
A-CH2-CHo-N
N-CHO
XI composto XI pode ser obtido, por exemplo, por uma reacção de condensação de um composto de fórmula geral V com N-f orrni 1 ρ ι p_e razina. 0 tratamento do composto XI com uma base, por exemplo com soluções aquosas de solução de hidróxido de sódio ou solução hidróxido de potássio, carbonato de sódio ou bicarbonato sódio, dá o composto de fórmula geral I em que Q é H.
Os compostos obtidos por um dos métodos anteriormente descri tos podem ser convertidos nos seus sais farmaceuticamente aceitáveis por métodos conhecidos na arte.
Nos casos em que compostos de fórmula geral I são quirais, os enanteómeros também caem no âmbito do invento. Os enanteómeros individuais podem ser obtidos de modo convencional por a resolude de
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-8ção do racemato ou por meio de síntese estereosseIectiva.
Os compostos de acordo com o invento podem ser processados, por mistura com um portador ou diluente farmaceuticamente aceitável, em preparações farmacêuticas para administração entérica ou parentérica. Uma forma possível de administração é, por exemplo um comprimido, pílula, pó, cápsula, emulsão, pasta, aspersão ou supositório. Para pacientes externos a forma de administração oral será normalmente preferida; para pacientes hospitalizados a administração por meio de injecções será também frequentemente usada.
A dosagem diária é preferivelmente de 0,01-10 mg por Kg de peso corporal. Para a administração nos seres humanos, urna dosagem de 10 a 500 mg por dia é preferida.
Os exemplos seguintes ilustram o invento.
Exemplo 1
Di-hidroc1 oreto de 1-[3-(3-met i1feni1)-propi1]-4-(2-(2-fenoxi fe ni1)-metoxi]-eti1]piperazina.
Uma solução de 7,lg (15,0 mmo1) de 1-[l-oxo-2-[(2-fenoxife nil)metoxi]etil]-4-[3-(3-met i1feni1)-1-oxopropi1]pi perazina numa mistura de 120 ml de éter seco e 10 ml de tetra-hidrofurano seco foi adicionada gota a gota sob azoto e com agitação, a uma suspensão de 3,43g (90,2 mmol) de tetra-hidreto aluminato de litio em 250 ml de éter seco. A mistura reaccional foi agitada durante 20 horas sob azoto à temperatura ambiente e arrefecida a 5° C, depois do que 13,7 ml de água foram cuidadosamente adicionados gota a gota. 0 precipitado foi retirado por filtração e o filtrado foi evaporado. 0 produto bruto foi dissolvido em 30 ml de etanol ao qual foram adicionados 7ml de HC1 5N em etanol. 0 precipitado foi retirado por filtração e recristalizado duas vezes em 50 ml de etanol. Rendimento: 5,1 g (65%), ponto fusão: 199“ C.
Exemplo 2
Os seguintes compostos foram preparados de maneira análoga à descrita no exemplo 1:
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-9Di-hidrocloreto de 1-(3-( 3-met i 1 f eni 1) propi 1 ] -4- [ 2- [ (2-feniltio)· -feniImetoxi]eti1]piperazina, p.f. 226c C.
Di-hidroc1oreto de 1-(2-((2-fenilmeti1feniI)metoxi]etiI]-4-(3-f e nilpropi1)piperazina., p.f. 209c C.
Di-hidrocloreto de 1-(2-((4-fenoxi feni1)metoxi]et i1]-4-(3-feni1 propi1)piperazina, p.f. 210° C.
| Di-hidroc1oreto til)piperazina, | de p.f. | 1-(2-((2-fenoxi feni1)metoxi]et i1]-4-(2-fenile . 221° C. |
| Di-hidroc1oreto | de | Exemplo 3 1-[3-(2-c1orofeni1)propi1]-4-[2 —[(2-fenoxife |
ni1)-metoxi]eti1]piperazina.
Uma solução de 4,lg (8,5 mmol) de 1-(3-(2-clorofeni1)propi1] -4-[l-oxo-2-[(2-fenoxifeni1)metoxi]-eti1]piperazina em 95 ml de éter seco foi.adicionada gota a gota, sob azoto e com agitação, a uma suspensão de 1,26 g (33,1 mmol) de tetrahidreto aluminato de litio em 63 ml de éter seco. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e arrefecida a 5° C, depois do que 5 ml de água foram adicionadas gota a gota. O precipitado
| foi retirado | por fi1 tração | e | o filtrado evaporado | . 0 | produto | |
| bruto foi dissolvido em | 15 | ml de | etanol, ao | qua 1 | foram | |
| adicionados 4 | ml de HC1 5N | em | etanol. | 0 precipitado | foi | retirado |
| por f i1 tração | e recristalizado | em 20 | ml de etano1. | Rendimento: |
2,8g (61¾), p.f. 200° C.
Exemplo 4
Os seguintes compostos foram preparados de maneira análoga à descrita no exemplo 3:
Di-hidroc1oreto de 1-[3-(4-meti1feni1)propi1]-4-[2-[(2-fenoxife ni1)-metoxi]eti1]piperazina, p.f. 225° C.
Di-hidrocloreto de 1-[3-(3-clorofeni1)propi1]-4-[2-[(2-fenoxife ni1)-metoxi]eti1]piperazina, p.f. 199° C.
Di-hidroc1oreto de 1-(3-(3-metoxifeni1)propi1]-4-[2-[(2-fenoxife ni1)-metoxi]eti1]piperazina, p.f. 187° C.
Di-hidroc1oreto de 1-[3-(2-metoxi feni1)propi1]-4-[2-[(2-fenoxi fe ni1)-metoxi]eti1]piperazina, p.f. 186c C.
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-10Di-hidroc1 oreto de l-(3-fenilpropi1)-4-[2—{(2-(feniltio)-fenil)-metoxi]eti1]piperazina, p.f. 213° C.
Di-hidrocloreto de l-[3-(2-metoxifenil)propil]-4-[2-[(2-feniltio)-feni1]-eti1]piperazina, p.f. 186c C.
Di-hidroc1 oreto de 1-[2-[(3-fenoxi fenil)metoxi]etil]-4-(3-f eni 1propi1)piperazina, p.f. 216c C.
Hidroc1oreto de 1-[3-clorofeni1]-4-[2-[(2-fenoxifeni1)-metoxi]eti1]piperazina, p.f. 166c C.
Di-h i droc1oreto de 1-[3-(3-c1orofeni1)propi1]-4-[2-[(3-fenoxi fe ni1)metoxi]eti1]piperazina, p.f. 212° C.
Di-hidrocloreto de 1-[3-(3-clorofeni1)propi1]-4-[2-[(4-fenoxife ni1)metoxi]eti1]piperazina, p.f. 218° C.
Di-hidroc1oreto de 1-[3-(2-metoxi feni1)propi1]-4-[2-[(4-fenoxi fe ni1jmetoxi]eti1]piperazina, p.f. 201° C.
Di-hi droc1oreto de 4-[2-[(2-feni1metoxi fenil)metoxi]et i1]-1-(3-fe ni1propi1)piperazina, p.f. 206c C.
Di-hidroc1orteto de 1-[3-(4-met i1feni1)propi1]-4-[ 2- [(2-fenilmeto xi)feni1Jmetoxi]eti1]piperazina, p.f. 195° C.
Di-hidroc1oreto de 1-[3-(2-metoxi fenil)propil]-4-[2-[(2-fenilmeto xi)feni1Jmetoxi]eti1]piperazina, p.f. 191c C.
Di-hidroc1oreto de 1—[2—(2-fenoxifeni1)metoxi]eti1]-4-(3-feni1pro· pi 1)piperazina, p.f. 216° C.
Hemi-hidrato de di-hidrocloreto de l-[2-((5-cloro-2-fenoxi-fenil)metoxi]eti1]-4-(3-fenilpropi1)piperazina, p.f. 225° C.
Di-hidrocoreto de 1—[2—[[4—fluoro-2-)4-f1urofenóxi)feni1]-metoxi]-eti1]-4-(3-feni1propi1)piperazina, p.f. 216 C.
Di-hidroc1oreto de 1-[2-[[4-f1uoro-2-(3-fluorofenoxi)feni1]-meto xi]eti1]-4-(3-fenilpropi1)piperazina, p.f. 220° C.
Di-hidrocloreto de 1-[3-(2-fenoxi fenil)propi1]-4-(3-feni1-propi1)piperazina, p.f. 235° C.
Di-hidrocloreto de 1-(4-(2-fenoxi feni1)but i1]-4-(3-feni1-propi1)· piperazina, p.f. 242° C.
Di-hidroc1oreto de N-meti1-N-feni1-2-[[4-(3-feni1-propi1)-1-pipe razini1]-2-etoxieti1]benzenamina, p.f. 221° C.
Di-hidroc1oreto de 1-[2-(2-metoxi feni1)et i1]-4-[2-(2-fenoxi-feni1) -eti1]piperazina, p.f.> 240° C.
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-11Di-hidroc1oreto de - etil] piperazina l-[2-(2-clorofeni1)et i 1 ]-4-[2-(2-fenoxi-fen i1 )p.f. >250°C.
Exemplo 5
Di-hidroc1oreto de 1-[3-(2-metoxi feni1)propi1]-4-(2- (3-fenoxifenil) -metoxi]-etil]piperazina.
Uma mistura de 5g (21,4 mmol) de 1-[3-(2-metoxifeni1)propi1]piperazina, 6,9g (26,2 mmol) de 1-(2-cloroetoxi)meti1-3-fenoxibenzeno, 3,55g (25,7mmol) de carbonato de potássio anidro em pó e 0,355g (2,1 mmol) de iodeto de potássio em 72 ml de met i 1 isobut i 1cetona foi refluxada durante 48 horas, enquanto agitada. A mistura reaccional foi evaporada, o residuo dissolvido em 75 ml de éter e a solução lavada com água, seca sobre MgSO^ e evaporada. 0 produto bruto foi purificado por rueio de cromatografia em coluna sobre silica com acetato de etilo como eluente. As 'fraçções recolhidas foram dissolvidas em 30 ml de etanol, ao qual foram adiccionados 5 ml de HCL 4,9 N em etanol. A solução límpida foi evaporada sob vácuo e o resíduo recristalizado em etanol/éter Rendimento 4,Og (35%).p.f.195°C.
Exemplo 6
Os seguintes compostos foram preparados de maneira análoga à descrita no exemplo 5:
Di-hidroc1oreto de 1-[3-(3-metoxi feni1)propi1]-4-[2-[(3-fenoxi fenil )-metoxi]eti1]piperazina, p.f. 208&C.
D i-hidroc1oreto de 1- [ 3-(4-metilfenil)propil]-4-[2-[(3-fenoxifeni1)-metoxi]eti1]piperazina, p.f. 221“ C.
Di-hidrocloreto de 1-(3-(2-c1orofeni1)propi1]-4-(2-[(3-fenoxιfenil ) -metoxi ] eti 1 ] piperazina , p.f. 218°C.
Di-hidrocloreto de 1-(2-(2-fenoxi feni1)eti1]-4-( 3-f eni 1 -prop i 1)248° C .
de 1-[2-(4-cloro-2-fenoxi fení1)et i1]-4-(3-feni1piperazina, p.f Di-hidroc1oreto propi1)piperazina, p Di-hidroc1oreto de propi1)piperazina, p
f. 265°C.
1- [ 2- (5-cloro-2-fenoxi feni 1) eti 1 ] -4- (3-f eni 1f. >270°C.
Exemplo 7
Di-hidroc1oreto de (E)-1-[[(2-fenoxifeni1)metoxi]eti1]-4-(3-feni1-2-propeni1)piperazina.
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0Α/2541-488
-127,82g (3,58mmol) de cloreto de o-fenoxibenzi1 o dissolvido em 8 ml de dimetoxietano foram adicionadas gota a gota à temperatura ambiente a uma solução de 8,82g (35,8mmol) de (E)-4-(3-feni1-2propeni 1)-1-piperazina-etanol e 4,42g (39,4mmol) de terc-buti 1 oxido de potássio e 4g de peneiro molecular 3A em 125ml de dimetoxi etano seco. Após agitação durante 3 dias a 40& C, a mistura foi arrefecida à temperatura ambiente. Os sais na solução foram retirados por filtração e a solução foi evaporada. 0 resíduo obtido foi purificado por meio de cromatografia em coluna sobre silica (e1uente:tolueno/etano1=9/1). As fracções recolhidas forarn dissolvidas em etanol e foram adicionados 5ml de HC1 4,9 N em etanol. Ά solução limpida foi evaporada. Rendimento 2,4g (13%). p.f. 221“ C. '
Exemplo 8
Os compostôs seguintes foram preparados de maneira análoga á descrita no exemplo 7:
Dí -hidroc 1 oreto de (Z) -1- [ [ ( 2-fenoxi f eni 1 )metoxi ] et i 1 ] -4- (3-f eni 1-2-propeni1)piperazina, p.f. 199° C.
Di-hidroc1oreto de (Z)-1-[[(3-fenoxi feni1)metoxi]eti1]-4-(3-feni1 -2-propeni1)piperazina, p.f. 197° C.
Di-hidroc1oreto de 1-[[(3-fenoxi feni1)metoxi]et i1]-4-(3-fenil-2 -propini1)piperazina, p.f. 195” C.
Di-hídroc1oreto de 1-[[(2-fenoxifeni1)metoxi]eti1]-4-(3-feni1-2 -propini1)piperazina, p.f. 199 C.
Exemplo 9
Di-hidroc1oreto de (Z)-1-[[(3-fenoxi feni1)metoxi]eti1]-4-(3-feni1 -2-propeni1)piperazina.
2,10g (5mmol) de 1-[[(3-fenoxifeni1)metoxi]eti1]-4-(3-feni1-2-pro pini1)piperazina foram dissolvidas em 40ml de tolueno. 0,32g de catalisador de Lindlar foi então adicionado. Depois de agitar sob hidrogénio numa montagem PARR (Pg=25psi) durante uma hora e meia, o catalisador foi retirado por filtração sobre Hiflo.
tolueno foi retirado por evaporação e o óleo obtido foi então cromatografado sobre sílica (eluente tolueno: etariol=9:l). As fracções recolhidas foram dissolvidas em etanol e 2,1 eq. de HC1 em etanol foram também adicionados. A solução límpida foi evaporada. Rendimento: 1,67g (67%). p.f. 197° C.
026
0Α/2541-488
ΖΓ-13Exemplo 10
Di-hidrocloreto de 1-[[ (3-fenoxifeni1)metoxi]eti1]piperazina 1,5g (4,4mmol) de 1-formi1-4-(2-[(3-fenoxifeni1)-metoxi]eti1]piperazina suspensos em 15ml de NaOH 4 N foram refluxados durante 26 horas enquanto vigorosamente agitados, arrefecidos à temperatura ambiente, diluídos com 15 1 de àgua e extraídos com 3x30ml de éter. As camadas de éter combinadas foram secas sobre MgSO^ e evaporadas. A substância sólida foi dissolvida em lOml de éter seco e foram adicionados 2ml precipitado foi retirado por de HC1 4,9 f i1 tração e
N em etano1. 0 recrista1izado em etanol/éter. Rendimento: 1,3g (76%). p.f. 171° C.
026
0Ã/2541-4Õ6
Claims (5)
- REIVINDICAÇôES1. Processo de preparação de compostos aromáticos di- e na qual 1 2R e R são, independentemente um do outro, hidrogénio, N0o, OH, halogéneo, alquilo Cg-C^, alcoxilo Cg-C^, amino não substituído ou amino substituído por alquilo Cg-C^;X representa 0, S, CHg, NH ou NALK;A representa - C H_ ou C, Hn, 0;m 2m k 2kK é 1 a 4;m é 0 a 2;n é 0 a 1;Q representa hidrogénio, fenilo ou um grupo ALK opcionalmente substituído por fenilo, no qualALK é um hidrocarboneto alifático C.-C.;1 D e dos seus sais de adição de ácido, caracterizado pora) se condensar um composto de fórmula V:com um composto de fórmu1 aH-N N-QVI70 0260Α/2541-488-15oub) se reduzir uma amida de fórmula VII ou VIII:X-(CH„)
- 2 nVIIRzX-(CH„) / ΠR~0 IIA-CHg-C-NVIII ouc) Se condensar um composto de fórmula IX /-\HO-CH„-CH„-N N-Q 2 2 oud) Se tratar um composto de formilo de fórmula XI com uma base70 026OA/2541-488-16após o que o composto assim obtido é opcionalmente convertido num outro composto de fórmula I e/ou é opcionalmente convertido num sal farmaceuticamente aceitável.2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se prepararem compostos de fórmula geral II:na qualR1 e Q têm o significado definido na reivindicação 1, e os sais de adição de ácido.
- 3. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado se prepararem compostos com a fórmula geral III:seus por na qualT é hidrogénio, alquilo C^-C^ ou um grupo amino, e seus sais de adição de ácido.
- 4. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se prepararem compostos de fórmula geral IV:na qual T têm o significado definido na reivindicação 3. e seus sais de adição de ácido.
- 5. Processo de preparação de um preparado, farmacêutico caracterizado por se misturar um ou mais compostos, preparado(s) de acordo com a reivindicação 1, com um portador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
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