NL8000762A - Nieuwe gesubstitueerde piperidine-derivaten, werkwijze voor de bereiding daarvan, farmaceutische preparaten die deze verbindingen als werkzaam bestanddeel bevat- ten, alsmede werkwijze voor het behandelen van allergische reacties. - Google Patents
Nieuwe gesubstitueerde piperidine-derivaten, werkwijze voor de bereiding daarvan, farmaceutische preparaten die deze verbindingen als werkzaam bestanddeel bevat- ten, alsmede werkwijze voor het behandelen van allergische reacties. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8000762A NL8000762A NL8000762A NL8000762A NL8000762A NL 8000762 A NL8000762 A NL 8000762A NL 8000762 A NL8000762 A NL 8000762A NL 8000762 A NL8000762 A NL 8000762A NL 8000762 A NL8000762 A NL 8000762A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- hydroxy
- compound according
- hydrogen
- pharmaceutically acceptable
- carbon atoms
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/82—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
1. Λ
Nieuwe gesubstitueerde piperidine-derivaten, werkwijze voor de bereiding daarvan, farmaceutische preparaten die deze verbindingen als werkzaam bestanddeel bevatten, alsmede werkwijze voor het behandelen van allergische reacties .
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe gesubstitueerde piperidine-derivaten. Meer in het bijzonder heeft de uitvinding betrekking op gesubstitueerde fenyl-4-gesubstitueerde piperidino-alkanon-derivaten die draaibaar zijn als antihistaminen, anti-5 allergie-middelen en bronchodilatore-middelen en op werkwijzen voor het bereiden en toepassen daarvan.
Verwante piperidine-derivaten met antihistamine eigenschappen worden beschreven in de volgende Amerikaanse octrooi-schriften, die de stand van de techniek belichamen: 3.806.526; 10 3.829.1*33; 3.862.173; 3.878.217; 3.931.197; 3.91*1.795; 3.91*6.022 en 3.965.257.
De nieuwe gesubstitueerde piperidine-derivaten volgens de uitvinding die bruikbaar zijn als antihistaminen, anti-allergie-middelen en bronchodilatoremiddelen worden weergegeven door 15 formule 1 van het formuleblad, waarin R1 waterstof of hydroxy is;
Rg waterstof is; of en Rg tezamen een tweede binding vormen tussen de koolstofatomen waaraan R en Rg gehecht zijn; en een positief geheel getal is van 1 tot 5; R^ -CH^» -ChgOH, -C00H of -COOalkyl is, waarin de alkylgroep 1 tot 6 koolstofatomen bevat en 20 recht of vertakt is; en A en B individueel waterstof of hydroxy zijn; onder de voorwaarden dat tenminste een van de symbolen A en B waterstof voorstelt en dat een van de symbolen A of B geen waterstof is wanneer R^ -CH^ is; alsmede farmaceutisch aanvaardbare zuur additiezouten daarvan.
80 0 0 7 62 2
Uit formule 1 blijkt dat de verbindingen volgens de uitvinding k-difenylmethylpiperidine-derivaten zijn zoals weergegeven door formule 2, (hydroxydifenylmethyl) -piperidine-deri- vaten als weergegeven door formule 3 of ^-difenylmethyleenpiperidi-5 ne-derivaten als weergegeven door formule !*.
In de formules 2, 3 en 1* hebben n, R^, A en B dezelfde betekenis als in formule 1. Illustratieve voorbeelden van rechte of vertakte alkylgroepen met 1 tot 6 koolstofatomen als hier bedoeld zijn methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, 10 tert-butyl, n-pentyl, neopentyl en n-hexyl.
Voorkeur verdienende verbindingen volgens de uitvinding zijn die verbindingen van formule 3 en b waarin n, R^, A en B de voornoemde betekenis hebben, en kunnen worden weergegeven door formule 5, waarin R^ hydroxy en R,. waterstof is of R^ en R^ te-15 zamen een tweede binding vormen tussen de koolstofatomen waaraan R^ en R,. gehecht zijn; en n, R^, A en B de volgens formule 1 gegeven betekenis hebben.
Meer bij voorkeur de verbindingen volgens de uitvinding zijn die verbindingen van formule 5 waarin n 3 is en B water-20 stof is en van deze verbindingen genieten die waarin -COOH is de meeste voorkeur.
De uitvinding omvat tevens farmaceutisch aanvaardbare zouten van de verbindingen van de formules 1 tot 5· Farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten van de verbindingen volgens de uit-25 vinding zijn die van elk geschikt anorganisch of organisch zuur. Geschikte anorganische zuren zijn bijvoorbeeld zoutzuur, broom-waterstofzuur, zwavelzuur en fosforzuur. Geschikte organische zuren zijn carbonzuren, zoals azijnzuur, propionzuur, glycolzuur, melkzuur, druivezuur, malonzuur, barnsteenzuur, fumaarzuur, 30 appelzuur, wijnsteenzuur, citroenzuur, cyclaamzuur, ascorbinezuur, maleinezuur, hydroxymalelnezuur, dihydroxymaleinezuur, benzoëzuur, fenylazijnzuur, U-aminobenzoëzuur, U-hydroxybenzoëzuur, anthranil-zuur, kaneelzuur, salicylzuur, U-aminosalicylzuur, 2-fenoxybenzoë-zuur, 2-acetoxybenzoëzuur en amandelzuur, sulfonzuren, zoals 35 methaansulfonzuur, ethaansulfonzuur en -hydroxyethaansulfonzuur. Niet-toxische zouten van de verbindingen van de formules 1 tot 5, 800 0 7 62
* J
3 gevormd met anorganische of organische basen, vallen ook binnen het kader van de uitvinding en omvatten bijvoorbeeld die van alkalimetalen, zoals natrium, kalium en lithium, aardalkalimetalen, bijvoorbeeld calcium en magnesium, lichte metalen van groep UIA, 5 bijvoorbeeld aluminium, organische arninen, zoals primaire, secondaire of tertiaire arninen, bijvoorbeeld cyclohexylamine, ethyl-amine, pyridine, methylaminoethanol en piperazine. De zouten worden bereid door conventionele middelen zoals bijvoorbeeld door behandeling van de vrije base van een verbinding volgens formule 1 10 met een geschikt zuur of wanneer B^ C00H is een base.
Illustratieve voorbeelden van verbindingen volgens de uitvinding zijn de volgende: k-fy-fii-(hydroxydi fenylmethyl)-1-piperi dinyl7 -1-oxo-butyl7-o<f -dimethylbenzeenazijnzuur, 15 1 di fenylmethyl)-2-piperidinyl7-1 -oxobuty17- ·=<,οί- dimethylbenzeenazijnzuur, l+-[k-lk- (difenylmethyleen)-1-piperidinyl7- 1-oxobutyl7-dimethylbenzeenazi jnzuur, b-lk-£h- (hydroxydi fenylmethyl) -2-piperidinyl*/ -1 -oxobutyl7- ·>Κ, oC -20 dimethyl-(3-hydroxybenzeen)azijnzuur, k-£)\-Cb- (hydroxydi fenylmethyl) -1 -piperi diny 17 -1 -oxobutyl7- ^, oC -dimethyl-(2-hydroxybenzeen)azijnzuur, (di fenylmethyleen) -1 -piperi dinylj -1 -oxobuty17- ^-dimethyl-(3-hydroxybenzeen)azij nzuur, 25 5-A-A-(difenylmethyleen)-1-piperidinyl7-1-oxopentyl7-=>< ,o<. - dimethylbenzeenazijnzuur, 3-A-A-(hydroxyfenylmethyl9-1-piperidinyl7-1-oxopropyl7- ^ ,c<-dimethylbenzeenazij nzuur, (hydroxydi fenylmethyl) -1 -piperi diny l7 -1 -oxoethyl7 - s,oC -30 dimethylbenzeenazijnzuur, ethyl -k-Ek-β-(hydroxydi fenylmethyl) -1 -piperi diny XJ -1 -oxobuty l7 -oL, oi -dimethylbenzeenacetaat, n-pentyl-U- Α-Ά- (di fenylmethyl)-1 -piperi diny 1/ -1 -oxobutylj--dimethylbenzeenacetaat, 35 ethyl-b-£k-J%- (dif enylmethyleen) -1 -piperi diny 2,7 -1 -oxobuty 17 - ^^ -dimethylbenzeenacetaat, 80 0 0 7 62 4 methyl-4-A-A-(hydroxydif enylmethyl)-1-piperidinyl/-1-oxobutyj/ -oC,oC-dimethylbenzeenacetaat, ethyl -4-A-A- (hydroxydifenylmethyl) -1 -piperidinyl7 -1 -oxobutyJ/ -cZ, </ -dimethyl-(3-hydroxybenzeen)acetaat, 5 n-propyl-4-A-A- (hydroxydi f enylmethyl) -1 -piperidinyl/ -1 -oxobutyl?- oZ, cZ -dimethyl- (2-hydroxybenzeen) acetaat, n-hexyl-4-A-A-(difenylmethyleen)-1-piperidinyi/-1-oxobuty2/-«Z, -3< -dimethyl-(3-hydroxybenzeen) acetaat, ethyl-5-A-A-(difenylmethyleen) - 1-piperidinyl7 -1 -oxopentyl/-' - ' — 10 °Z, <?Z-dimethylbenzeenacetaat, 4·-tert-butyl-21-hydroxy-4-A-(hydroxydifenylmethyl)-1-piperidinyl/ butyrofenon, 41 -tert-butyl-3' -hydroxy-4- A- (hydroxydi fenylmethyl) - 1-piperi dinyl7 butyrofenon, 15 4*-tert-butyl-2'-hydroxy-4-A-(hi fenylmethyleen)-1-piperidinyl/ butyrofenon, 41-tert-butyl-31-hydroxy-4-A-(difenylmethyl)-1-piperi dinyl/ butyrofenon, 4 *-tert-butyl-2'-hydroxy-3-A-(hydroxydi fenylmethyl)-1-piperi dinyl/ 20 propiofenon, 41-tert-butyl-3'-hydroxy-2-A-(di fenylmethyleen)-1-piperi dinyl/ acetofenon, 4'-(hydroxy-tert-butyl)-21-hydroxy-4-A-(hydroxydifenylmethyl)-1-piperidinyl/butyrofenon, 25 4'-(hydroxy-tert-butyl)-3'-hydroxy-4-A-(hydroxydifenylmethyl)-1- piperidinyl/butyrofenon, 4'-(hydroxy-tert-butyl)-21-hydroxy-4-A-(di fenylmethyleen)-1- piperidinyl7butyrofenon, 4'-(hydroxy-tert-butyl)-3'-hydroxy-4-A-(di fenylmethyleen)-1-30 piperidinyl7butyrofenon, 4'-(hydroxy-tert-butyl) -2' -hydroxy- 3-A- (hydroxydi f enylmethyl )-1-piperidinyl/propiofenon, 3'-hydroxy-4'-(hydroxy-tert-butyl)-2-A-(difenylmethyleen )-1-piperidinyl/acetofenon, 35 41 -(hydroxy-tert-butyl)-4-/4-(hydroxydi fenylmethyl)-1-piperi dinyl/ butyrofenon, 800 0 7 62 5 U'-(hydroxy-tert -butyl)-b-βι-(difenylmethyleen)-1-piperidinyl? butyrofenon, V - (hydroxy-tert-butyl )-2-&~ (difenylmethyl) -1 -piperidinyl7 propiofenon en 5 tert-butyl 2-7J-A- (hydroxydifenylmethyl) -1 -piperidiny 1/-1 -oxo- ethyl7 - ^, -dimethylbenzeenacetaat.
De verbindingen volgens de uitvinding zijn bruikbaar als antihistaminen, anti-allergie-middelen en bronchodilatoremidde-len en kunnen alleen of met geschikte farmaceutische dragers 1Q vorden toegediend en genoemde verbindingen kunnen in vaste of vloeibare vorm zijn, zoals tabletten, capsules, poeders, oplossingen, suspensies of emulsies.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen oraal, parenteraal,bijvoorbeeld subcutaan, intraveneus, intramusculair, U intraperitoneaal, door intranasale onstillatie of door aanbrenging op slijmvliezen, zoals die van de neus, keel en bronchiale buizen, bijvoorbeeld in een aerosolspray die kleine deeltjes van een verbinding volgens de uitvinding in een spray of droge poedervorm bevat, worden toegediend.
2q De hoeveelheid van de verbinding volgens de uitvinding die wordt toegediend zal variëren afhankelijk van de patiënt en de wijze van toediening en kan elke effectieve hoeveelheid zijn. De toegediende hoeveelheid van de verbinding volgens de uitvinding kan variëren over een breed traject ter verschaffing in eenheids-25 dosering van een effectieve hoeveelheid van ongeveer 0,01 tot 20 mg/kg lichaamsgewicht van de patiënt per dag om het gewenste effect te bereiken. Bijvoorbeeld kunnen de gewenste antihistamine-, anti-allergie- en bronchodilator-effecten worden verkregen door consumptie van een eenheidsdoseringsvorm zoals een tablet die 30 1 tot 50 mg van een verbinding volgens de uitvinding bevat, 1 tot 1+ maal daags.
De vaste eenheidsdoseringsvormen kunnen van het conventionele type zijn. Zo kan de vaste vorm een capsule zijn, welke van het gewone gelatinetype kan zijn die een nieuwe verbinding 35 volgens de uitvinding bevat alsmede een drager, bijvoorbeeld glijmiddelen en inerte vulstoffen, zoals lactose, sucrose of 800 0 7 62 6 maïszetmeel. In een andere uitvoeringsvorm worden de verbindingen volgens de uitvinding getabletteerd met conventionele tabletbases, zoals lactose, sucorse of maïszetmeel in combinatie met bindmiddelen, zoals acacia, maïszetmeel of gelatine, desinte-5 gratiemiddelen, zoals maïszetmeel, aardappelzetmeel of alginine-zuur, en een glijmiddel, zoals stearinezuur of magnesiumstearaat.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook worden toegediend in injecteerbare doseringen door oplossing of suspensie van de verbindingen in een 'fysiologisch”aanvaardb&ar*TfrrdiMfliftgS-***' ^ 10 middel met-een farmaceutische-drager—'welke -een-steriele vloeistof ' -kan zijn, zoals water en oliën, met of zonder de toevoeging van een oppervlakte aktief middel en andere farmaceutisch aanvaardbare toevoegsels. Illustratief voor oliën zijn die van petroleum-, dierlijke, plantaardige of synthetische oorsprong, bijvoorbeeld 15 aardnootolie, sojaboonolie of minerale olie. In het algemeen zijn water, zoutoplossing, waterige dextrose en verwante suikeroplossingen en glycolen zoals propyleenglycol of polyethyleenglycol voorkeur verdienende vloeibare dragers, in het bijzonder voor injecteerbare oplossingen.
20 Voor gebruik als aerosolen kunnen de verbindingen volgens de uitvinding in oplossing of suspensie worden verpakt in een onder druk staande aerosolhouder tezamen met geschikte stuw-middelen, bijvoorbeeld koolwaterstof-stuwmiddelen, zoals propaan, butaan of isobutaan, of kooldioxyde of stikstof of andere voor 25 het milieu aanvaardbare stuwmiddelen met de gebruikelijke toevoegsels zoals noodzakelijk of wenselijk kan zijn. De verbindingen kunnen ook worden toegediend in een niet onder druk staande vorm, zoals een vernevelaar of verstuiver.
De term patiënt, zoals hier gebruikt, betekent warm-30 bloedige dieren, vogels, zoogdieren, bijvoorbeeld mensen, katten, honden, paarden, schapen, koeien, varkens, lammeren, ratten, muizen en cavia's.
Om de bruikbaarheid van de verbindingen volgens de uitvinding te demonstreren, ethyl-U-ƒ&-/£-(hydroxydifenylmethyl)- 35 1 -piperidiny!7- 1-oxobutyl7-dimethylbenzeenacetaat-hydro- . . -7 ...
chloride m een concentratie van 1 x 10 , geeft een significante 800 0 7 62 w * 7 vermindering in door histamine geïnduceerde geïsoleerde cavia ileum spiercontractie.
De verbindingen volgens de uitvinding worden bereid op diverse wijzen en bepaalde verbindingen volgens de uitvinding 5 worden gebruikt om andere verbindingen volgens de uitvinding te bereiden, zoals uit het volgende duidelijk zal worden.
De verbindingen van formule 1 waarin B waterstof is, R^ -CHj» -C00H of -COOalkyl is, waarin de alkylgroep 1 tot 6 koolstofatomen'bevat en recht of vertakt is, en A, n, R, en R„ 1 d 10 de voor formule 1 aangegeven betekenis hebben, worden bereid door alkylering van een gesubstitueerd piperidinederivaat van formule 6 met een m3-halogeenalkyl-gesubstitueerd fenylketon van formule 7» waarin halo een halogeenatoom is, zoals chloor, broom of jood; Z waterstof of β -methoxyethoxymethyl (memoxy) is; Rg -CH^ of 15 -COOalkyl is, waarin de alkylgroep 1 tot 6 koolstofatomen bevat en recht of vertakt is; en R^, R£ en n de voor formule 1 aangegeven betekenis hebben, onder de voorwaarden dat wanneer Rg -Cïï^ is of A in formule 1 hydroxy is Z memoxy is, gevolgd door afsplitsing van de memoxygroep wanneer A hydroxy is en door basehydrolyse wanneer 20 R^ in formule 1 -C00H is. De alkyleringsreactie wordt uitgevoerd in een geschikt oplosmiddel, bij voorkeur in aanwezigheid van een base en eventueel in aanwezigheid van een katalytische hoeveelheid kaliumjodide gedurende ongeveer U tot 120 uren en bij temperaturen van ongeveer 70°C tot de terugvloeitemperatuur van het oplosmiddel.
25 Geschikte oplosmiddelen voor de alkyleringsreactie omvatten alcoholoplosmiddelen, zoals methanol, ethanol, isopropanol of n-butanol; ketonoplosmiddelen, zoals methylisobutylketon; koolwaterstofoplosmiddelen, zoals benzeen, tolueen of xyleen; gehalo-geneerde koolwaterstoffen, zoals chloorbenzeen of methyleenchloride 30 of dimethylformamide. Geschikte basen voor de alkyleringsreactie omvatten anorganische basen, bijvoorbeeld natriumbicarbonaat, kaliumcarbonaat of kaliumbicarbonaat of organische basen, zoals trialkylamine, bijvoorbeeld triethylamine of pyridine, of een overmaat van de verbinding van formule 6 kan worden gebruikt. Splitsing 35 van de β -methoxyethoxymethyl (MEM)-groep ter verschaffing van verbindingen van formule 1 waarin A hydroxy is wordt verwezenlijkt 800 0 7 62 8 onder toepassing van trifluorazijnzuur bij kamertemperatuur of van 5 tot 8 equivalenten poedervormig watervrij zinkbromide in methyleenchloride bij ongeveer 25-^0°C volgens de algemene procedure van E.J. Corey e.a., Tetrahedron Letters No. 11, blz. 809-812, 5 1976. Base-hydrolyse van de verbindingen vaarin R^ -COOalkyl is ter verschaffing van de overeenkomstige verbindingen waarin R^ -C00H is wordt verwezenlijkt door behandeling met een anorganische base, zoals natriumhydroxyde of kaliumhydroxyde in een waterig lagere alcoholoplosmiddel,''· zoals waterige Éêthanol, ethanol, 10 isopropanol of n-butanolj bij terugvloeitemperatüur"gedurende ongeveer een 1/2 uur tot 12 uren. Wanneer in de verbinding volgens formule 1 A hydroxy is en -C00H is, verdient verwijdering van de MEM-groep voorafgaand aan base-hydrolyse van de estergroep de voorkeur.
15 De verbindingen van formule 1 waarin R^ -CH^, -COOH of -COOalkyl is, B hydroxy is en A, n, R1 en R2 de hierboven voor formule 1 gegeven betekenis hebben, worden bereid door oxyderen van het overeenkomstige alcoholderivaat van formule 8, waarin Rj waterstof of hydroxy is; Rq waterstof is of Ηγ en Rg tezamen een 20 tweede binding vormen tussen de koolstofatomen waaraan R^ en Rg gehecht zijn;m een geheel getal van 1 tot 5 is en R^ -CH^, -COOH of -COOalkyl is, waarin de alkylgroep recht of vertakt is en 1 tot 6 koolstof atomen bevat. De oxydatiereactie wordt teweeggebracht onder toepassing van diverse oxyderende reagentia. Bijvoor-25 beeld kan chroomtrioxyde in pyridine of azijnzuur bij temperaturen van ongeveer 25 tot 80°C gedurende ongeveer 1 tot 8 uren worden gebruikt. Ook kan aluminiumisopropoxyde of kalium-t-butoxyde in aceton, cyclohexanon of benzofenon, gewoonlijk met een aromatisch oplosmiddel zoals benzeen of tolueen, bij ongeveer 25°C tot terug-30 vloeiing gedurende ongeveer 8 tot 2k uren worden gebruikt. Een an dere procedure is het gebruik van kaliumdichromaat in verdund zwavelzuur bij temperaturen van ongeveer 0 tot 25°C, bij.voorkeur ongeveer 25°C, gedurende ongeveer 1 tot 8 uren. Ook kan de oxydatie worden bewerkstelligd onder toepassing van mangaan-35 dioxyde in methyleenchloride bij temperaturen van ongeveer 0 tot 1+0°C gedurende ongeveer 2 tot 10 uren.
80 0 0 7 62 9
De verbindingen van formule 1 waarin -CH^OH is worden bereid door reductie van het overeenkomstige derivaat waarin R^ -COOH of -COOalkyl is onder de voorwaarden dat voorafgaand aan de reducerende reactie de ketonfunctie, dat wil zeggen 5 de carbonylgroep gehecht aan de fenylring, wordt beschermd als ketaal. De ketongroep wordt beschermd als een ketaal door behandeling met glycolen, bijvoorbeeld ethyleenglycol, propyleenglycol of 2,2-dimethylpropyleenglycol in koolwaterstofoplosmiddelen, zoals benzeen of tolueen, en in aanwezigheid‘van· een katialytische hoeveel-" 10 heid zuur, zoals p-tolueensulfonzuur of methaansulfonzuur. Tijdens de ketalisering wordt continu water verwijderd, bijvoorbeeld in een Dean Stark-inrichting, en de reactie wordt uitgevoerd bij terugvloeitemperaturen gedurende ongeveer H tot 2k uren. Reductie van het geketaliseerde derivaat wordt bewerkstelligd onder toepas-15 sing van bijvoorbeeld lithiumaluminiumhydride of diboraan in een etheroplosmiddel, zoals diethylether, tetrahydrofuran of dioxan, bij terugvloeitemperaturen gedurende ongeveer 15 minuten tot 6 uren. Wanneer in het uitgangsmateriaal R^ -COOH is, is het voorkeur verdienende reducerende reagens diboraan. Wanneer in het uitgangs-20 materiaal R^ -COOalkyl is is het voorkeur verdienende reducerende reagens lithiumaluminiumhydride. Na de reductiereactie wordt het keton, oftewel de carbonylgroep, geregenereerd door behandeling met verdund koud waterig zuur, zoals zoutzuur, zwavelzuur of trifluorazijnzuur.
25 De verbindingen van formule 6, waarin R^ en Rg beide waterstof zijn en waarin R1 hydroxy is en R^ waterstof is zijn in de handel verkrijgbaar. De verbindingen van formule 6 waarin R^ en R2 een tweede binding vormen tussen de koolstofatomen waaraan R^ en R^ gehecht zijn kunnen worden bereid door dehydrateren van de overeen-30 komstige verbindingen waarin R^ hydroxy is door op zichzelf bekende procedures.
De verbindingen van formule 7 waarin Z memoxy is worden bereid door behandeling van een fenol van formule 9 met een u' -halogeen-alkaanzuur van de formule halo(CH2)n-C00H, waarin Rg, 35 halo en n de voor formule 7 aangegeven betekenis hebben, in aanwezigheid van boortrifluoride door de algemeen beschreven procedure 800 0 7 62 10 van Delschager en Mousa, Arch.Pharm. 306, 807 (1973). De fenol en het zuur worden tezamen gesmolten bij ongeveer 50°C, vervolgens gekoeld tot ongeveer 10°C, waarna boortrifluoride wordt toegevoegd in een hoeveelheid van ongeveer 2,2 maal de molaire hoeveelheid 5 fenol die gebruikt wordt. Het mengsel wordt verwarmd op ongeveer 70°C gedurende ongeveer 2 uren waarna het reactievat wordt gekoeld, ontlucht en behandeld met een 30/S'ige natriumacetaatoplossing en geëxtraheerd met ether. De organische laag wordt gedroogd en het residu gekristalÜseer&-t«rv‘.verschasff^ïg-<-V8ïf «efen1* hj^dro^ketoh'·'vah^'*4'·'1:· 10 formule 10 , .waarin, halo-.bijvoorbeeld· chloor-of--broom is en· n- 1· tot· ·* — 5 is. Het hydroxyketon wordt vervolgens behandeld met een reagens mm van de formule CH^OCHgCH^OCH^Et^ C1 in acetonitnl volgens de algemene procedure van E.J.Corey e.a., Tetrahedron Letters No. 11, blz. 809-812, 1976. De verbindingen van formule 7 waarin Z water-15 stof is worden bereid door een geschikte rechte of vertakte lagere alkyl (C1 g) ester van , oC -dimethylfenylazijnzuur, welke op zichzelf bekend zijn of worden bereid door op zichzelf bekende procedures, te laten reageren met een L0 -halogeenalkanoyl (C.j_g)-halogeenverbinding waarin het halogeen chloor, broom of jood is, 20 onder de algemene omstandigheden van een Friedel-Crafts-acylering.
De reactie wordt uitgevoerd in een oplosmiddel, zoals koolstof-disulfide, tetrachloorethaan of nitrobenzeen, waarbij koolstof-disulfide de voorkeur verdient. De reactietijd varieert van ongeveer een 1/2 uur tot 8 uren, bij voorkeur 3 tot 5 uren, en de 25 reactietemperatuur varieert van ongeveer 0 tot 25°C. De c-0 -halogeenalkanoyl (C1)-halogeenverbindingen zijn in de handel verkrijgbaar of kunnen gemakkelijk worden bereid door algemeen bekende methoden.
De verbinding van formule 9 waarin methyl is is 30 eveneens in de handel verkrijgbaar. De verbindingen van formule 9 waarin Rg -COOalkyl is worden bereid door behandeling van een hete oplossing van 1 equivalent van een geschikte rechte of vertakte alkyl (C^ g)-ester van 3-trifluoracetoxyfenylazijnzuur in dimethoxyethaan met een base, zoals natriumhydride, onder een stik-35 stofatmosfeer, gevolgd door toevoeging van 2,1 equivalenten methyl- jodide in dimethoxyethaan aan het mengsel over een periode van onge- 800 0 7 62 11 veer 20 minuten. Het mengsel laat men koken onder terugvloeiing gedurende ongeveer 3 uren en vervolgens concentreert men het ter verwijdering van het meeste oplosmiddel waarna voorzichtig diethylether en vervolgens water worden toegevoegd. De organische 5 laag wordt afgescheiden, geëxtraheerd met ether, gedroogd hoven magnesiumsulfaat en gedestilleerd ter verschaffing van de geëigende ester van o<,oL-dimethyl-3-trifluoracetoxyfenylazijnzuur. Aan een oplossing van de gemethyleerde ester in 50% alcohol/water wordt . .,. een 3x molaire hoeveelheid kaliumcarbonaat toegevoegd» 'De oplossing 10 wordt geroerd hij ongeveer 25°C gedurende ongeveer 8-uren, vervol- -gens geconcentreerd tot een halfvaste stof hij verminderde druk hij ongeveer 50°C en na afkoeling wordt water toegevoegd en het mengsel wordt geneutraliseerd met verdund zoutzuur en daarna geëxtraheerd met ether. Het etherextract wordt gedroogd hoven 15 magnesiumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd ter verschaffing van de geëigende ester van 3-hydroxy- ,</· -dimethylfenylazijnzuur.
De ester van 3-trifluoracetoxyfenylazijnzuur zijn hekend of kunnen worden hereid door procedures die algemeen hekend zijn, hijvoorbeeld uit ethyl-m-hydroxyfenylacetaat door behandeling met trichloor-20 azijnzuuranhydride.
De verbindingen van formule 8 worden hereid uit een verbinding van de formule 11, waarin R11 waterstof of trifluor-methylacetoxy is; R^g waterstof is; of R^ en tezamen een tweede binding vormen tussen de koolstofatomen waaraan R^ en R12 25 gehecht zijn; p een geheel getal van 1 tot 5 is; en R^ methyl of -COOalkyl is, waarin de alkylgroep 1 tot 6 koolstofatomen bevat en recht of vertakt is. De verbinding van formule 11 wordt behandeld met een geringe overmaat thalliumtrifluoracetaat in trifluor-azijnzuur hij terugvloeitemperatuur (ongeveer J2°C) gedurende 30 ongeveer 3 uren, waarna 1 equivalent loodtetraacetaat in trifluor-azijnzuur wordt toegevoegd. Het mengsel wordt gedurende ongeveer een 1/2 uur geroerd en daarna wordt 1 equivalent trifenylfosfine toegevoegd. Het roeren wordt voortgezet gedurende ongeveer een 1/2 uur, gevolgd door verwijdering van overmaat oplosmiddel hij 35 verminderde druk en daarna toevoeging van koud en verdund (6ïï) zoutzuur. Het loodchloride en het thalliumchloride worden afge- 800 0 7 62 12 filtreerd en het filtraat wordt alkalisch gemaakt met 10%'ige natriumhydroxydeoplossing en vervolgens opgelost in een minimale hoeveelheid ethanol. De oplossing wordt gekookt onder terugvloeiing gedurende 1+ uren, geneutraliseerd, vervolgens geconcentreerd, ge-5 extraheerd met tolueen, gedroogd, gefiltreerd en geconcentreerd ter verschaffing van de geëigende verbinding van formule 8 waarin methyl of -COOH is. De verbindingen van formule 8 waarin R^ -COOalkyl is worden verkregen door behandeling van 1 equivalent van het overeenkomstige .derivaatwwaarinvR^e-.SÖÖH-'is^met 2^0?^^ • ' 10 equivalenten boortrifluorideetheraat en ongeveer - 20-of-30--·--equivalenten van alcohol van de formule R^OH waarin een rechte of vertakte alkylgroep met 1 tot 6 koolstofatomen is. Het mengsel laat men koken onder terugvloeiing gedurende ongeveer 6 uren, volgens de algemene procedure van Kadaba, J. Pharm. Sci.
15 63, 1333 (197*0· Na afkoeling wordt het mengsel toegevoegd aan ongeveer 100 ml water, geconcentreerd bij verminderde druk op een waterbad en het produkt gezuiverd door kristallisatie uit lagere alcoholen of mengsels daarvan met tolueen.
De verbindingen van formule 11 waarin R11 waterstof is 20 of en R^g tezamen een tweede binding vormen tussen de koolstofatomen die R^ en R12 dragen en R^ methyl is zijn bekend of kunnen door bekende procedures worden bereid. De verbindingen van formule 11 waarin R^ trifluormethylacetoxy is worden bereid door behandeling van een keton door formule 1 waarin R^ hydroxy is en R^ methyl 25 of -COOalkyl is met trifluorazijnzuuranhydride gedurende ongeveer 2 tot 6 uren bij temperaturen van ongeveer 0 tot 25°C onder roeren, gevolgd door katalytische reductie onder toepassing van bijvoorbeeld platinaoxyde in methanol en 1 atmosfeer waterstof in een Paar-inrichting om een equivalente hoeveelheid waterstof op te 30 nemen. De verbindingen van formule 11 waarin R^^ waterstof is of R^ en R12 tezamen een tweede binding vormen tussen de koolstofatomen die R^ 1 en R^g dragen en R^ -COOalkyl is worden bereid door reductie van het overeenkomstige keton als weergegeven door formule 1 wanneer R1 waterstof is of R1 en Rg een tweede binding 35 vormen onder gebruikmaking van bijvoorbeeld natriumboorhydride of kaliumboorhydride in een lagere alcoholoplosmiddel, zoals ethanol 800 0 7 62 ♦ « 13 of methanol, bij temperaturen van 0°C tot terugvloeitemperatuur gedurende ongeveer een 1/2 tot 8 uren.
Voorbeeld I
Ethyl-4-A-A- (hydroxy di feny Ime t hyl) -1 -piperidinyl7-1 -oxobutyl/-5 oi, oi -dimethylben2eenacetaat-hydrochlori de. _ (A) Aan 700 ml koolstofdisulfide dat 36,5g (0,254 mol) 4-chloorbutyrylchloride bevat vordt 74,5g (θ,5β mol) aluminium-chloride toegevoegd onder roeren in een ijsbad (ongeveer -10°C).
Het roeren wordt ongeveer .15.minuten bij.„ongeveer„25°C voortgezet»- 10 vervolgens wordt het mengsel weer afgekoeld tot 5°C en 48,4g ..
(0,294 mol) ethyl-^,vC-dimethylfenylacetaat in 100 ml koolstofdisulfide wordt toegevoegd. Het reactiemengsel wordt geroerd op een ijsbad gedurende 3\ uur, vervolgens 15i uur geroerd bij 25°C, daarna uitgegoten in HCl-ijswater en geëxtraheerd met chloroform.
15 Het extract wordt gewassen met verdunde natriumcarbonaatoplossing, water en verzadigde natriumchlorideoplossing, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verschaffing van vast ethyl-4-(4-chloor-1-oxobutyl)-Ά^-dimethylfenylacetaat.
(B) Een mengsel van 4,5g (0,0163 mol) 4-(o(,o/-difenyl) 20 piperidinemethanol, 6,1g (0,0205 mol)ethyl-4-(4-chloor-1-oxobutylίο/., o4-dimethylfenylacetaat, 5g (0,05 mol) kaliumbicarbonaat en 0,05g kaliumjodide in 50 ml tolueen wordt geroerd en verwarmd onder terugvloeiing gedurende 72 uren en daarna gefiltreerd. Ether en vervolgens etherisch waterstofchloride wordt toegevoegd aan het 25 filtraat en het resulterende neerslag wordt verzameld en enige malen herkristalliseerd uit methanol/butanon en butanon ter verschaffing van ethyl-4-/4-/4-(hydroxydi fenylmethyl)-1-piperi dinyl7-1 -oxobutyl7“ -dimethylbenzeenacet aat-hydrochlori de. Smeltpunt 205,5°-208°C.
30 Voorbeeld II
4 -X 4-/4-(Hydroxydi fenylmethyl)-1-piperidiny17-1-oxobutyl7- dimethylbenzeenazijnzuur._
Een mengsel van 1g ethyl-4-/4-/4-(hydroxydifenylmethyl)-1 -piperi dinyJj -1 -oxobutyl/ -dimethylbenzeen acet aat -hy dro- 35 chloride, 25 ml methanol en 5 ml 25/S'ige natriumhydroxydeoplossing wordt geroerd en verwarmd onder terugvloeiing gedurende 2 uren, 800 0 7 62 \k daarna geconcentreerd tot een vaste stof, geneutraliseerd met verdund zoutzuur en geëxtraheerd met hete tolueen. Het tolueen-extract wordt gefiltreerd en geconcentreerd tot een residu dat wordt geherkristalliseerd uit chloroform/tolueen ter verschaffing 5 van (hydroxydifenylmethyl) -1 -piperidinyjj-1 -oxobutyl/- o/, o/-dimethylbenzeenazijnzuur.
Voorbeeld III
k' -(Hydroxy-tert-butyl)A-/U-(hydroxydifenylmethyl) -1 -piperidinyl/ butyrofenon._ 10 Een mengsel van 1,5g van de vrije base van de verbinding van voorbeeld I, dat wil zeggen ethyl-4-(hydroxydifenylmethyl)- 1-piperidinyl7-1-oxobuty,c< -dimethylbenzeenacetaat en 25 ml ethyleenglycol dat 0,1g p-tolueensulfonzuur bevat wordt bij 100°C gedurende 1* uren geroerd en daarna onder vacuum geconcentreerd tot 15 een residu. Het residu wordt getritureerd met 5%'ige natrium- hydroxydeoplossing, geëxtraheerd met hete tolueen, gedroogd boven natriumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd ter verschaffing van het ketaal als een vaste stof. Het ketaal wordt toegevoegd aan een drievoudige overmaat lithiumaluminiumhydride in tetrahydrofuran, 20 geroerd en verwarmd onder terugvloeiing gedurende 18 uren. De overmaat lithiumaluminiumhydride wordt ontleed met water en het reactie-mengsel wordt geconcentreerd tot een vast residu. Het residu wordt geëxtraheerd met hete tolueen, geroerd boven 10^'ige waterige HC1 oplossing gedurende 1 uur en daarna basisch gemaakt en geëxtra-25 heerd met chloroform, gedroogd boven magnesiumsulfaat, gefiltreerd en ingedampt ter verschaffing van V-(hydroxy-tert-butyl)-U-A-(hydroxydifenylmethyl)-1-piperidinyl/butyrofenon.
Voorbeeld IV
ij·' -tert-Butyl-2' -hydroxy-i+-/J+-hydroxydifenylmethyl)-1 -piperidinyl,’/ 30 butyrofenon_ (A) Een oplossing van 0,10 mol 3-t-butylfenol in 0,20 mol to -chloorboterzuur wordt verwarmd in een drukvat bij 50°C gedurende ongeveer een uur en vervolgens afgekoeld tot 10°C, waarna 0,35 mol boortrifluoride wordt toegevoegd. Het vat wordt afgesloten 35 en het mengsel wordt verwarmd tot ongeveer 70°C gedurende ongeveer 2 uren, waarna het mengsel wordt gekoeld, het vat gelucht en 200 ml 800 0 7 62 15 van een 30$’ige oplossing van natriumacetaat wordt toegevoegd, gevolgd door extractie met ether ter verschaffing van U'-t-butyl-2'-hydroxy-^-chloorbutyrofenon. Het fenon wordt "behandeld met een 10$ overmaat van /3 -methoxyethoxymethyl-triethylammoniumchloride 5 (CH^OCHgCHgOCHgHtCgH^)^ -C1-) in 250 ml droog acetonitril onder roeren gedurende 18 uren "bij ongeveer 25°C. Het neergeslagen triethylaminehydrochloride wordt gefiltreerd en het filtraat geconcentreerd tot een half vaste stof die wordt opgelost in droge ether. Achtergebleven hoeveelheden triethylamine worden verwijderd 10 door filtratie. Concentratie van de etheroplossing geeft V-tert-butyl-2'-memoxy-4-chloorbutyrofenon.
(B) Gebruikt men in de procedure van voorbeeld I (B) een geschikte hoeveelheid 4'-tert-butyl-U-chloor-2'-memoxybutyro-fenon in plaats van ethyl-4-(U-chloor-1-oxobutyl)-oC, oi-dimethyl-15 fenylacetaat dan verkrijgt men 1+'-tert-butyl-2'-memoxyA-A-(hydroxydifenylmethyl)-1-piperidinyl7-butyrofenon. Dit produkt wordt behandeld met overmaat trifluorazijnzuur bij kamertemperatuur gedurende 0,2-1,0 uur gevolgd door verwijdering van het trifluorazijnzuur bij verminderde druk en vervolgens geneutrali-20 seerd met verdunde natriumbicarbonaatoplossing. De organische laag wordt afgescheiden, gedroogd met magnesiumsulfaat en geconcentreerd ter verschaffing van 1+' -tert-butyl-2' -hydroxy-H-A-(hydroxydifenylmethyl )-1-piperidinyl7butyrofenon.
Voorbeeld V
25 Gebruikt men in de procedure van voorbeeld I (B) een geschikte hoeveelheid U-(difenylmethyleen)piperidine of U-(difenyl-methyl)piperidine in plaats van -difenyl)-piperidine- methanol dan worden respectievelijk de volgende produkten verkregen : ethyl-U-A-A-(di fenylmethyleen)-1-piperi diny!7-1-oxobutyl7-30 ,o^-dimethylbenzeenacetaat-hydrochloride en ethyl-U-A-A-(di- fenylmethyl)-1-piperidinyl7-1-oxobutyï7-o|s, 7 -dimethylbenzeen-acetaat-hydrochloride.
Voorbeeld VI
Gebruikt men in de procedure van voorbeeld II een ge-35 schikte hoeveelheid ethyl-U-A-A-(difenylmethyleen)-1 -piperidinyTJ- 1-oxobutyl7-*, -X -dimethylbenzeenacetaat-hydrochloride of ethyl-4- 800 0 7 62 16 ik-il-(di fenylmethy1)-1-piperi dinyl7-1-oxobutyl/- oC,-dimethyl-benzeenaeetaat-hydrochloride in plaats van ethyl-4-A-A-(hydroxy-difenylmethyl)-1-piperidinyl/-1-oxobutyl7- * -dimethylbenzeen- acetaat-hydrochloride dan worden respectievelijk de volgende 5 produkten verkregen: h-lb-£h-(di fenylmethyleen)-1-piperi diny1/-1- oxobutyl7- -dimethylbenzeenazijnzuur en k-A-A-(di fenylmethyl) -1-piperidinyl7-1-oxobutyl7- ^ -dimethylbenzeenazijnzuur.
Het is de deskundige zonder meer duidelijk dat bij gebruik van een geschikte -toenneeddiei'd" van de- -vri-je-hase“van 'dr·"’ ............
10 produktenvan-voorbeeld- V inplaatsvan de vrije base· waarvan^ irr.....* voorbeeld III wordt uitgegaan respectievelijk de volgende produkten worden verkregen: U ’ - (hydroxy-tert-butyl)-k-fb~(difenyl-methyleen)-1-piperidiny ijbutyrofenon en U'-(hydroxy-tert-butyl)-^-A-(difenylmethyl)-1-piperidinyl7butyrofenon.
15 Voorbeeld VII
Ethyl-1*-A“ A- (hydroxydi fenylmethyl) -1 -piperi dinyl7 -1 -oxobutyl7- , o(-dimethy1-3-hvdroxyfeny1acetaat_ (A) Een hete oplossing van 1 equivalent ethyl-3-tri-fluoracetoxyfenylacetaat in dimethoxyethaan wordt behandeld met 20 2,1 equivalenten natriumhydride onder een stikstofatmosfeer, gevolgd door toevoeging van 2,1 equivalenten methyljodide in dimethoxyethaan in een periode van ongeveer 20 minuten. Het mengsel wordt verwarmd onder terugvloeiing gedurende ongeveer 3 uren en daarna geconcentreerd om het meeste oplosmiddel te verwijderen, 25 waarna diethylether en vervolgens water voorzichtig worden toegevoegd. De organische laag wordt afgescheiden, geëxtraheerd met ether, gedroogd boven magnesiumsulfaat en gedestilleerd ter verschaffing van ethyl-o(, oC-dimethyl-3-trifluoracetoxyfenylacetaat.
Aan een oplossing van de gemethyleerde ester in 50# alcohol/water 30 wordt een 3x molaire hoeveelheid kaliumcarbonaat toegevoegd. De oplossing wordt bij 25°C gedurende 8 uren geroerd en daarna geconcentreerd tot een halfvaste stof bij verminderde druk bij 50°C. Na afkoeling wordt water toegevoegd en het mengsel wordt geneutraliseerd met verdund zoutzuur en daarna geëxtraheerd met 35 ether. Het etherextract wordt gedroogd boven magnesiumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd ter verschaffing van ethyl-<7 ,o(-di- 800 0 7 62 17 methyl-3-hydroxyfenylacetaat.
Wanneer in de procedure van voorbeeld IV(A) een geschikte hoeveelheid ethyl-ci,oC-dimethyl-3-hydroxyfenylacetaat wordt gebruikt in plaats van 3-t-butylfenol, dan verkrijgt men ethyl-U-(1*-5 chloorbutyryl)-3-memoxy- d,d-dimethylfenylacetaat.
(B) Gebruikt men in de procedure van voorbeeld l(B) een geschikte hoeveelheid ethyl-4-(4-chloorbutyryl)-3-memoxy-ü£,</-dimethylfenylacetaat in plaats van ethyl-^-(4-chloor-1-oxobutyl)- -dimethylfenylaeetaat dan verkrijgt men ethy1-4-/4-/^-(hydroxy-10 difenylmethyl)--1-piperidinyl7-1-oxobuty^-c^ ,o(-dimethyl-3-memoxy- ' fenylacetaat. Een equivalent van het memoxyacetaat wordt behandeld met overmaat trifluorazijnzuur bij kamertemperatuur gedurende 0,5 uren. De resulterende oplossing wordt geconcentreerd tot een vaste stof bij kamertemperatuur en verminderde druk. Het residu wordt 15 getritureerd met ethylacetaat en geschud boven verdunde natrium- bicarbonaatoplossing. De organische laag wordt afgescheiden, gedroogd en geconcentreerd ter verschaffing van ethyl-U-A- /£-(hyd'roxydifenyl-methyl)-1-piperidinyl?-1-oxobutyl7-dimethyl-3-hydroxyfenylace-taat.
20 Het hierboven verkregen acetaatderivaat wordt omgezet in . (hydroxydifenylmethyl) -1 -piperidinylV-1 -oxobutyl/--X - dimethyl-3-hydroxyfenylazijnzuur door verwarmen onder terugvloeiing met 25!'ig waterig natriumhydroxyde in methanol volgens de procedure van voorbeeld II.
25 Voorbeeld VIII
1+ '-tert-Butyl-3' -hydroxy-U-/i+- (hydroxydifenylmethyl) -1 -piperidinyl7 butyrofenon_ (A) Een mengsel van 0,1 mol U'-tert-butyl-U-A-(hydroxydifenylmethyl )piperidinyl7butyrofenon in 30 ml trifluorazijnzuur-30 anhydride wordt k uren geroerd bij 0°C, geconcentreerd tot een vaste stof, vervolgens katalytisch gereduceerd in een Paar-inrich-ting onder toepassing van platinaoxyde in 200 ml ethylacetaat tot een equivalente hoeveelheid waterstof is opgenomen ter verschaffing vano< -(p-tert-butylfenyl)-1+-('ï< -trifluormethylacetoxy-c<-fenyl-35 benzyl)-1-piperidinebutanol, dat na verwijdering van katalysator en oplosmiddel wordt behandeld met een geringe overmaat thallium- 800 0 7 62 18 trifluoracetaat in 50 ml trifluorazijnzuur bij 72°C gedurende 3 uren, waarna 1 equivalent loodtetraacetaat in 10 ml trifluorazijnzuur wordt toegevoegd. Het mengsel wordt 30 minuten geroerd en vervolgens wordt 1 equivalent trifenylfosfine toegevoegd. Het 5 roeren wordt 30 minuten voortgezet en daarna wordt de overmaat oplosmiddel verwijderd onder verminderde druk. Koud en verdund (6ïï) zoutzuur (100 ml) wordt toegevoegd en het mengsel wordt gefiltreerd. Het filtraat wordt basisch gemaakt onder toepassing van 10#'ig waterig natriumhydroxyde-en'opgelöS't in'èen'minimale ' 10 hoeveelheid ethanol. De oplossing wordt ^ uren onder·terugvloeiing" .....
verwarmd, geneutraliseerd met verdund HC1, geconcentreerd, geëxtraheerd met tolueen, gedroogd, gefiltreerd en geconcentreerd ter verschaffing van s*,·*.-difenyl-1-(4-(4-tert-butyl-3-hydroxy) fenyl-^-hydroxy)butyl-4-piperi dinemethanol.
15 Aan 0,25 mol kalium-tert-butoxyde wordt 500 ml tolueen, 0,1 mol -difenyl-1-(U-(^-tert-butyl-3-hydroxy)fenyl-^-hydroxy) butyl-U-piperidinemethanol en 0,5 mol benzofenon toegevoegd. Het mengsel wordt doorspoeld met droge stikstof en verwarmd onder terugvloeiing gedurende 10 uren. Het reactiemengsel wordt vervol-20 gens gekoeld en geneutraliseerd onder toepassing van verdund zoutzuur. De organische fase wordt afgescheiden, gedroogd boven magnesiumsulfaat, gefiltreerd en behandeld met etherische HC1. Het resulterende precipitaat wordt verzameld en gezuiverd door her-kristallisatie uit methanol/butanon ter verschaffing van U'-tert-25 butyl-31 -hydroxy-1*-^- (hydroxydifenylmethyl)-1 -piperidinyl/butyro- fenon-hydrochloride.
Voorbeeld IX
Een illustratieve samenstelling voor harde gelatine capsules is als volgt: 30 (a) Ethyl-^-A-ZS-ihydroxydifenylmethyl)- 10 mg 1 -oxobutyl.7- Λ ,o(. -dimethylbenzeenacetaat-hydrochloride (b) talk 5 mg (c) lactose 100 mg
Het preparaat wordt bereid door droge poeders van de 35 componenten (a) en (b) te doen gaan door een fijne zeef en ze goed te mengen. Het poeder wordt vervolgens gebracht in harde gelatine 30 0 0 7 62 19 capsules tot een nettogewicht van 115 mg per capsule.
Voorbeeld X
Een illustratieve samenstelling voor tabletten is als volgt: 5 (a) Ethy1-5-/5-/5-(hydroxydifenylmethyl)- 5 mg 1-oxobutyl7- U -dimethylbenzeenacetaat-hydrochloride (b) zetmeel 1*3 mg (c) lactose 60 mg (d) magnesium-stearaat 2 mg 10 Het granulaat, verkregen bij menging van de lactose met component (a) en een deel van het zetmeel en granuleren met zet-meelpasta, wordt gedroogd, gezeefd en gemengd met het magnesium-stearaat. Het mengsel wordt samengeperst tot tabletten met een gewicht van 110 mg per stuk.
15 Voorbeeld XI
Een illustratieve samenstelling voor een aerosoloplossing is als volgt: Qew.% (a) 5' - (Hydroxy-tert-butyl)-5-/5- 5,0 (hy droxy di feny lmet hy 1) -1 -piperidinyl7butyrofenon 20 (b) ethanol 35»0 (c) isobutaan 60,0
De materialen (a), (b) en (c) worden verpakt in roestvast stalen houders van 15 ml, uitgerust met een doseringsafsluiter, ingesteld op 0,2g per dosis, equivalent met 10 mg van verbinding 25 (a).
Voorbeeld XII
Een illustratieve samenstelling voor een aerosolsuspensie is als volgt:
Gew.% 30 (a) 5-/5-/5-(Hydroxydifenylmethyl)- 20,0 1-piperidinyl7-1-oxobutyl7-^- dimethylbenzeenazij nzuur (Deeltjesgrootte ^ 10/mi) (b) sorbitan-trioleaat 0,5 (c) propaan 79 »5 800 0 7 62 20
De materialen (a) - (c) worden gebracht in een roestvast stalen houders van 15 ml, uitgerust met een doseringsafsluiter, ingesteld op 50 mg per dosering, equivalent met 10 mg van de nieuwe verbinding (a).
5 Voorbeeld XIII
Een illustratieve samenstelling voor een injecteerbare suspensie is de volgende 1 ml ampul voor intramusculaire injectie.
Gew. % (a) Ethyl-4-/l-/4-(hydroxydifenyl- 1,0 methyl) -1 -oxobutyl/ - -di - 1o methylbenzeenacetaat-hydrochloride (deeltjesgrootte <10/un) (b) polyvinylpyrrolidon 0,5 (mol.gew. 25 000) (c) lecithine 0,25 (d) water voor injectie ter aanvulling tot 100,0 15 De materialen (a) - (d) worden gemengd, gehomogeniseerd en in 1 ml ampullen gebracht, welke worden afgesloten en geauto-claveerd gedurende 20 minuten bij 121°C. Elke ampul bevat 10 mg per ml van de nieuwe verbinding (a).
80 0 0 7 62
Claims (18)
1. Nieuwe verbinding met farmaceutisch waardevolle eigenschappen, gekenmerkt door de struktuur van formule 1, waarin Rj waterstof of hydroxy is; Rg waterstof is; of en Rg tezamen 5 een tweede binding vormen tussen de koolstofatomen waaraan R1 en Rg bevestigd zijn; n een geheel getal van 1 tot 5 is; Rg -CHg, -CHgOH, -C00H of -COQalkyl is, waarin de alkylgroep 1 tot 6 koolstofatomen bevat en recht of vertakt is; en A en B individueel waterstof of hydroxy zijn; onder de voorwaarden‘dat‘tenminste IQ een van de symbolen A en B waterstof-is en één van de symbolen A en B geen waterstof is wanneer Rg -CHg is; alsmede farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan.
2. Nagenoeg zuivere verbindingen van formule 1, waarin R^ waterstof of hydroxy is; Rg waterstof is; of R^ en Rg tezamen 15 een tweede binding vormen tussen de koolstofatomen waaraan R1 en Rg gehecht zijn; n een geheel getal van 1 tot 5 is; Rg -CHg, -CHgOH, -C00H of -COOalkyl is, waarin de alkylgroep 1 tot 6 koolstofatomen bevat en recht of vertakt is; en A en B individueel waterstof of hydroxy zijn; onder de voorwaarden dat tenminste 20 één van de symbolen A en B waterstof voorstelt en dat één van de symbolen A en B geen waterstof is wanneer Rg -CHg is; alsmede farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan.
3. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R1 hydroxy is of R^ en Rg tezamen een tweede binding vormen tussen 25 de koolstofatomen die R^ en Rg dragen. h. Verbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat R.j hydroxy is of R^ en Rg tezamen een tweede binding vormen tussen de koolstofatomen die R^ en Rg dragen.
5. Verbinding volgens conclusie 3 of k, met het kenmerk, 30 dat n 3 of ^ is.
6. Verbinding volgens conclusie 3 of 4, met het kenmerk, dat Rg -CHg is.
7. Verbinding volgens conclusie 3 of U, met het kenmerk, dat Rg -CHgOH is.
8. Verbinding volgens conclusie 3 of U, met het kenmerk, dat Rg -COOalkyl of -C00H is. 800 0 7 62
9. Verbinding volgens conclusie 3 of h, met het kenmerk, dat R1 hydroxy is.
10. Verbinding volgens conclusie 3 of U, met het kenmerk, dat R.j hydroxy is en R^ -CQOalkyl of -C00H is.
11. Verbinding volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat R^ hydroxy is, n 3 is en B waterstof is.
12. Verbinding volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat R1 en Rg tezamen een tweede binding vormen tussen de koolstof-atomen waaraan ze- -gehecht’ zijtti-« 3'i'sf eir B' wsetéfstPf is.* *'
13. Verbinding volgens conclusie 1 · of-2 met het kenmerk, dat het A-A-(hydroxydifenylmethyl)-1-piperidinyl7-1-oxobutyl/- o(., οί,-dimethylbenzeenazijnzuur of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan is. iH. Verbinding volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, 15 dat het difenylmethyleen) -1 -piperidinyl7-1 -oxobutyl7- -dimethylbenzeenazijnzuur of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan is. 15·Verbinding volgens conclusie 1 of 2. met het kenmerk, dat het ethyl-i+-A-A- (hy droxydif enylmethyl) -1 -piperi dinyl7 -1 -20 oxobutyl7-<?(,?( -dimethylbenzeenacetaat of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan is.
16. Verbinding volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk» dat het ethyl-l*-A“A-( dif enylmethyleen )-1-piperi dinyl7-1-o xobutyl7-c/, ^-dimethylbenzeenacetaat of een farmaceutisch aanvaardbaar 25 zout daarvan is.
17· Verbinding volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat het k'-tert-butyl-21 -hydroxy-i+-A-(hydroxydifenylmethyl)-1-piperidinyl7butyrofenon of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan is. 30 18.Verbinding volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat het U' - (hydroxy-tert -butyl) -U-A- (hydroxydifenylmethyl) -1 -piperidinyl?-butyrofenon of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan is.
19· Verbinding volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, 35 dat het V - (hydroxy-t ert-butyl)-4-A-( dif enylmethyleen) -1 - piperidinyl7-butyrofenon of een farmaceutisch aanvaardbaar zout 80 0 0 7 62 daarvan is.
20. Verbinding volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat het ethyl-4-(hydroxydifenylmethyl)-1-piperidinyl/-1-oxobutylj-sijdC-dimethyl-3-hydroxyfenylacetaat of een farmaceutisch 5 aanvaardbaar zout daarvan is.
21. Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk,dat het een verbinding volgens een der voorgaande conclusies of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan alsmede een significante hoeveelheid van een farmaceutisch aanvaardbare'drager omvat.j . 10 22. Werkwijze voor de bereiding van een verbinding-volgens een der conclusies 1-20, met het kenmerk, dat men (a) wanneer B waterstof is, R^ -CH^, -C00H of -COOalkyl is, waarin de alkylgroep 1 tot 6 koolstofatomen bevat en recht of vertakt is, en A, n, R^ en R2 de in conclusie 1 aangegeven 15 betekenis hebben, een gesubstitueerd piperidine van formule 6 alkyleert met een <^-halogeenalkyl-gesubstitueerd fenylketon van formule 7» waarin halo halogeen is; Z waterstof of memoxy is; Rg -ΟΗ^ of -COOalkyl is, waarin de alkylgroep 1 tot 6 koolstofatomen bevat en recht of vertakt is; en , Rg en n de in conclusie 1 20 aangegeven betekenis hebben, onder de voorwaarden dat wanneer Rg -CH^ is Z memoxy is en dat wanneer A hydroxy is Z memoxy is, in een geschikt oplosmiddel in aanwezigheid van een base en eventueel in aanwezigheid van een katalytische hoeveelheid kaliumjodide gedurende ongeveer U tot 120 uren bij temperaturen van ongeveer 25 70°C tot terugvloeiingstemperatuur gevolgd door afsplitsing van de MEM-groep onder toepassing van trifluorazijnzuur, wanneer A hydroxy is en basehydrolyse wanneer R^ -C00H is; (b) wanneer R^ -CH^, -C00H of -COOalkyl is, B hydroxy is en A, n, R^ en Rg de in conclusie 1 aangegeven betekenis 30 hebben, de overeenkomstige alcohol van formule 8, waarin Bj waterstof of hydroxy is; Rg waterstof is; of Ry en Rg tezamen een tweede binding vormen tussen de koolstofatomen die R^ en Rg dragen; m.een geheel getal van 1 tot 5 is; en R^ -CH^, -C00H of -COOalkyl is, waarin de alkylgroep 1 tot 6 koolstofatomen bevat en recht of 35 vertakt is; oxydeert; (c) wanneer R^ -CHgOH is, het overeenkomstige derivaat 800 0 7 62 V 2k waarin R^ -COOH of -COOalkyl is en waarin de ketonfunctie is beschermd als een ketaal in een geschikt oplosmiddel reduceert onder toepassing van een geschikt reducerend reagens gedurende ongeveer 15 minuten tot 6 uren, gevolgd door hydrolyse met verdund koud 5 waterig zuur; en (d) wanneer eenjfarmaceutisch aanvaardbaar zout gewenst 13, de zo verkregen verbindingen laat reageren met een farmaceutisch aanvaardbaar zuur of een farmaceutisch aanvaardbare base.
23. Werkwijze voor het behandelen van allergische re-10 acties bij patiënten die daaraan behoefte hebben, met het kenmerk, dat men aan de patiënt een effectieve hoeveelheid van een verbinding volgens een van de conclusies 1-20 toedient, of een preparaat volgens conclusie 21. 2k. Werkwijzen en voortbrengselen in hoofdzaak als 15 beschreven in de beschrijving en/of de voorbeelden. /" /1 800 0 7 62
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2887279 | 1979-04-10 | ||
| US06/028,872 US4254130A (en) | 1979-04-10 | 1979-04-10 | Piperidine derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8000762A true NL8000762A (nl) | 1980-10-14 |
| NL190664B NL190664B (nl) | 1994-01-17 |
| NL190664C NL190664C (nl) | 1994-06-16 |
Family
ID=21845986
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8000762A NL190664C (nl) | 1979-04-10 | 1980-02-07 | Gesubstitueerde benzhydrylpiperidinoderivaten met therapeutische werking en farmaceutische preparaten die deze verbindingen bevatten. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4254130A (nl) |
| JP (1) | JPS55139360A (nl) |
| AT (1) | AT376207B (nl) |
| AU (1) | AU536463B2 (nl) |
| BE (1) | BE882704A (nl) |
| CA (1) | CA1123439A (nl) |
| CH (1) | CH648019A5 (nl) |
| DE (1) | DE3005948A1 (nl) |
| DK (1) | DK160250C (nl) |
| ES (1) | ES8103734A1 (nl) |
| FR (1) | FR2453853A1 (nl) |
| IL (1) | IL59157A (nl) |
| IT (1) | IT1144079B (nl) |
| NL (1) | NL190664C (nl) |
| NO (1) | NO154964C (nl) |
| NZ (1) | NZ192615A (nl) |
| SE (1) | SE448727B (nl) |
| ZA (1) | ZA80331B (nl) |
Families Citing this family (46)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5231105A (en) * | 1987-06-02 | 1993-07-27 | Ajinomoto Co., Inc. | Ethylamine derivatives and antihypertensives containing the same |
| DE3917241A1 (de) * | 1989-05-26 | 1990-11-29 | Schaper & Bruemmer Gmbh | 4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidyl-phenylalkan-derivate |
| US5190029A (en) * | 1991-02-14 | 1993-03-02 | Virginia Commonwealth University | Formulation for delivery of drugs by metered dose inhalers with reduced or no chlorofluorocarbon content |
| US5182097A (en) * | 1991-02-14 | 1993-01-26 | Virginia Commonwealth University | Formulations for delivery of drugs by metered dose inhalers with reduced or no chlorofluorocarbon content |
| JP2548800Y2 (ja) * | 1991-09-13 | 1997-09-24 | 株式会社小糸製作所 | 自動車用ヘッドランプ |
| HU211019B (en) * | 1991-12-02 | 1995-09-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new 1,2,3,6-tetrahydropyridine and piperidine derivatives substituted with n-(hydroxylalkyl) group and compositions comprising such compounds |
| US5631375A (en) * | 1992-04-10 | 1997-05-20 | Merrell Pharmaceuticals, Inc. | Process for piperidine derivatives |
| AU671822B2 (en) * | 1992-04-10 | 1996-09-12 | Aventisub Ii Inc. | 4-diphenylmethyl piperidine derivatives and process for their preparation |
| US5654433A (en) * | 1993-01-26 | 1997-08-05 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Process for piperidine derivatives |
| DE69433346T2 (de) | 1993-06-24 | 2004-09-09 | Albany Molecular Research, Inc. | Herstellung von Verbindungen, die in der Produktion von Piperidin-Derivaten nützlich sind |
| US20020007068A1 (en) * | 1999-07-16 | 2002-01-17 | D'ambra Thomas E. | Piperidine derivatives and process for their production |
| US6147216A (en) * | 1993-06-25 | 2000-11-14 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Intermediates useful for the preparation of antihistaminic piperidine derivatives |
| AU699559B2 (en) | 1993-06-25 | 1998-12-10 | Aventisub Ii Inc. | Novel intermediates for the preparation of antihistaminic piperidine derivatives |
| CN1148849A (zh) | 1994-05-18 | 1997-04-30 | 赫彻斯特马里恩鲁斯公司 | 抗组胺哌啶衍生物，其多晶形物和假同晶物的无水和水合物形式的制备方法 |
| US20030045722A1 (en) * | 1994-05-18 | 2003-03-06 | Henton Daniel R. | Processes for preparing anhydrous and hydrate forms of antihistaminic piperidine derivatives, polymorphs and pseudomorphs thereof |
| MX9701305A (es) | 1994-08-25 | 1998-05-31 | Merrell Pharma Inc | Piperidinas sustituidas novedosas utiles para el tratamiento de enfermedades alergicas. |
| EP0812195B1 (en) * | 1995-02-28 | 2002-10-30 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical composition for piperidinoalkanol compounds |
| NZ306319A (en) * | 1995-05-08 | 1999-08-30 | Hoechst Marion Roussel Inc | 1-alkylphenyl substituted 4-[4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinyl]-butanol derivatives and medicaments |
| US5574045A (en) * | 1995-06-06 | 1996-11-12 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Oral pharmaceutical composition of piperidinoalkanol compounds in solution form |
| US6211199B1 (en) | 1995-11-17 | 2001-04-03 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases |
| US6423704B2 (en) | 1995-12-20 | 2002-07-23 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases |
| US6194406B1 (en) | 1995-12-20 | 2001-02-27 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic disease |
| US6201124B1 (en) * | 1995-12-21 | 2001-03-13 | Albany Molecular Research, Inc. | Process for production of piperidine derivatives |
| US6153754A (en) * | 1995-12-21 | 2000-11-28 | Albany Molecular Research, Inc. | Process for production of piperidine derivatives |
| US5922737A (en) * | 1996-02-21 | 1999-07-13 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-Benzimidazol-2-YL-amino) piperidin-1-YL)-2-(arlyl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases |
| US5998439A (en) * | 1996-02-21 | 1999-12-07 | Hoescht Marion Roussel, Inc. | Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases |
| US5932571A (en) * | 1996-02-21 | 1999-08-03 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases |
| KR100514264B1 (ko) * | 1997-08-26 | 2005-09-15 | 아벤티스 파마슈티칼스 인크. | 피페리디노알칸올-충혈완화제 조합용 제약 조성물 |
| US6673933B2 (en) | 1998-07-02 | 2004-01-06 | Aventis Pharmaceutical Inc. | Antihistaminic piperidine derivatives and intermediates for the preparation thereof |
| US6683094B2 (en) | 1998-07-02 | 2004-01-27 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Antihistaminic piperidine derivatives and intermediates for the preparation thereof |
| US6613907B2 (en) | 2000-11-08 | 2003-09-02 | Amr Technology, Inc. | Process for the production of piperidine derivatives with microorganisms |
| TW200517114A (en) | 2003-10-15 | 2005-06-01 | Combinatorx Inc | Methods and reagents for the treatment of immunoinflammatory disorders |
| EP1616861A3 (en) * | 2004-06-15 | 2006-02-08 | Dipharma S.p.A. | A process for the preparation of keto compounds |
| US7498345B2 (en) * | 2004-09-17 | 2009-03-03 | Albany Molecular Research, Inc. | Process for production of piperidine derivatives |
| US7498443B2 (en) * | 2004-09-17 | 2009-03-03 | Albany Molecular Research, Inc. | Process for production of carebastine |
| NZ568694A (en) | 2005-11-09 | 2011-09-30 | Zalicus Inc | Method, compositions, and kits for the treatment of medical conditions |
| ITMI20061492A1 (it) * | 2006-07-27 | 2008-01-28 | Archimica Srl | Processo per la preparazione di fexofenadina. |
| US20080161324A1 (en) * | 2006-09-14 | 2008-07-03 | Johansen Lisa M | Compositions and methods for treatment of viral diseases |
| ITMI20070987A1 (it) * | 2007-05-16 | 2008-11-17 | Dipharma Francis Srl | Procedimento per la preparazione di composti chetonici |
| WO2010021681A2 (en) * | 2008-08-18 | 2010-02-25 | Combinatorx (Singapore) Pte. Ltd. | Compositions and methods for treatment of viral diseases |
| EP2289867A3 (en) | 2009-08-19 | 2012-04-25 | Jubilant Organosys Limited | A process for producing 4-(4-halo-1-oxybutyl)-alpha,alpha-dimethylbenzene acetic acid or alkyl esters thereof |
| US20110130711A1 (en) * | 2009-11-19 | 2011-06-02 | Follica, Inc. | Hair growth treatment |
| EP2371817A1 (en) | 2010-04-01 | 2011-10-05 | Arevipharma GmbH | Process for the preparation of 1-[4-(1,1-dimethylethyl)phenyl]-4-[4-(diphenylmethoxy)-1-piperidinyl]-1-butanone and acid addition salts thereof |
| EP2578570A1 (en) | 2011-10-07 | 2013-04-10 | Almirall, S.A. | Novel process for preparing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1(r)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one via novel intermediates of synthesis. |
| EP2641900A1 (en) | 2012-03-20 | 2013-09-25 | Almirall, S.A. | Novel polymorphic Crystal forms of 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-(R)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one, heminapadisylate as agonist of the ß2 adrenergic receptor. |
| CN102659667B (zh) * | 2012-04-20 | 2013-08-14 | 浙江启明药业有限公司 | 一种非索非那定关键中间体的合成方法 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1242169A (en) * | 1969-04-09 | 1971-08-11 | Ucb Sa | Piperidine derivatives |
| US3965257A (en) * | 1972-01-28 | 1976-06-22 | Richardson-Merrell Inc. | Compositions and methods for the treatment of the symptoms of histamine induced allergic reactions |
| BE794596A (fr) * | 1972-01-28 | 1973-05-16 | Richardson Merrell Inc | Piperidinoalcanone-oximes substituees et leur procede de preparation |
| US3806526A (en) * | 1972-01-28 | 1974-04-23 | Richardson Merrell Inc | 1-aroylalkyl-4-diphenylmethyl piperidines |
| BE794598A (fr) * | 1972-01-28 | 1973-05-16 | Richardson Merrell Inc | Nouveaux derives olefiniques de piperidines substituees en 4 et leur procede de preparation |
| ZA728544B (en) * | 1972-01-28 | 1974-02-27 | Richardson Merrell Inc | Alpha-aryl-4-substituted piperidinoalkanol derivatives |
| US3878217A (en) * | 1972-01-28 | 1975-04-15 | Richardson Merrell Inc | Alpha-aryl-4-substituted piperidinoalkanol derivatives |
| US3941795A (en) * | 1974-02-08 | 1976-03-02 | Richardson-Merrell Inc. | α-ARYL-4-SUBSTITUTED PIPERIDINOALKANOL DERIVATIVES |
| US3931197A (en) * | 1974-02-08 | 1976-01-06 | Richardson-Merrell Inc. | Substituted piperidine derivatives |
| US3946022A (en) * | 1974-03-04 | 1976-03-23 | Richardson-Merrell Inc. | Piperidine derivatives |
| US3922276A (en) * | 1974-12-11 | 1975-11-25 | Robins Co Inc A H | 1-Substituted-4-benzylidenepiperidines |
| US3956296A (en) * | 1974-12-11 | 1976-05-11 | A. H. Robins Company, Incorporated | 1-Substituted-4-benzylpiperidines |
-
1979
- 1979-04-10 US US06/028,872 patent/US4254130A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-01-15 NZ NZ192615A patent/NZ192615A/xx unknown
- 1980-01-18 CA CA344,022A patent/CA1123439A/en not_active Expired
- 1980-01-18 IL IL59157A patent/IL59157A/xx unknown
- 1980-01-21 ZA ZA00800331A patent/ZA80331B/xx unknown
- 1980-01-29 AU AU55018/80A patent/AU536463B2/en not_active Expired
- 1980-02-07 NL NL8000762A patent/NL190664C/nl not_active IP Right Cessation
- 1980-02-15 IT IT47919/80A patent/IT1144079B/it active
- 1980-02-16 DE DE19803005948 patent/DE3005948A1/de active Granted
- 1980-02-26 CH CH1528/80A patent/CH648019A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-03-06 AT AT0126080A patent/AT376207B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-03-26 ES ES489933A patent/ES8103734A1/es not_active Expired
- 1980-03-27 DK DK133080A patent/DK160250C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-04-02 JP JP4207180A patent/JPS55139360A/ja active Pending
- 1980-04-08 SE SE8002635A patent/SE448727B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-04-09 FR FR8007993A patent/FR2453853A1/fr active Granted
- 1980-04-09 BE BE0/200162A patent/BE882704A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-04-09 NO NO801015A patent/NO154964C/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK160250B (da) | 1991-02-18 |
| FR2453853B1 (nl) | 1982-07-09 |
| NO154964C (no) | 1987-01-21 |
| DK160250C (da) | 1991-07-22 |
| ES489933A0 (es) | 1981-03-16 |
| AU536463B2 (en) | 1984-05-10 |
| US4254130A (en) | 1981-03-03 |
| IT8047919A0 (it) | 1980-02-15 |
| NL190664C (nl) | 1994-06-16 |
| FR2453853A1 (fr) | 1980-11-07 |
| AT376207B (de) | 1984-10-25 |
| CA1123439A (en) | 1982-05-11 |
| NO154964B (no) | 1986-10-13 |
| DE3005948A1 (de) | 1980-10-30 |
| NZ192615A (en) | 1982-02-23 |
| ES8103734A1 (es) | 1981-03-16 |
| NL190664B (nl) | 1994-01-17 |
| DK133080A (da) | 1980-10-11 |
| IL59157A (en) | 1984-02-29 |
| SE8002635L (sv) | 1980-10-11 |
| IL59157A0 (en) | 1980-05-30 |
| IT1144079B (it) | 1986-10-29 |
| NO801015L (no) | 1980-10-13 |
| DE3005948C2 (nl) | 1989-10-05 |
| BE882704A (fr) | 1980-07-31 |
| AU5501880A (en) | 1980-10-16 |
| CH648019A5 (de) | 1985-02-28 |
| JPS55139360A (en) | 1980-10-31 |
| ZA80331B (en) | 1981-01-28 |
| SE448727B (sv) | 1987-03-16 |
| ATA126080A (de) | 1984-03-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL8000762A (nl) | Nieuwe gesubstitueerde piperidine-derivaten, werkwijze voor de bereiding daarvan, farmaceutische preparaten die deze verbindingen als werkzaam bestanddeel bevat- ten, alsmede werkwijze voor het behandelen van allergische reacties. | |
| US4285958A (en) | 1-Piperidine-alkylene ketones, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof | |
| NL8000754A (nl) | Nieuwe gesubstitueerde piperidine-derivaten met thera- peutische werking, preparaten die deze nieuwe stoffen bevatten, alsmede werkwijze voor de bereiding en toe- passing daarvan. | |
| US4133814A (en) | 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents | |
| US4285957A (en) | 1-Piperidine-alkanol derivatives, pharmaceutical compositions thereof, and method of use thereof | |
| US3703529A (en) | Nitrogen-containing tricyclic compounds | |
| US4246268A (en) | Neuroleptic-4-(naphthylmethyl)piperidine derivatives | |
| CH638187A5 (fr) | 3-(2-hydroxy-4(substituant)-phenyl)-azacycloalcanes et medicament les contenant. | |
| AU569537B2 (en) | Novel 1-piperazinecarboxamide derivatives | |
| US3501483A (en) | Novel 11-(4-piperidyl)dibenz(b,f)(1,4) oxazepines and thiazepines | |
| US3459767A (en) | Aminomethylindoles | |
| CZ282249B6 (cs) | Nový derivát 5H-benzodiazepinu, způsob jeho pří pravy a farmaceutický prostředek, který ho obsa huje | |
| AU615494B2 (en) | 1,4-disubstituted-piperidinyl compounds | |
| US3646122A (en) | Decahydronaphthyl substituted phenoxyaliphatic acids | |
| US3330826A (en) | Process for the production of deriva- tives of phenothiazine and new de- rivatives | |
| US3657440A (en) | Aminoalkyl-spirocycloalkanes as analgetic agents | |
| US3252996A (en) | Alpha-pyrrolidinomethyl valero and caprophenones | |
| US3865838A (en) | (5-Indolyloxy)-acetic acid compounds and therapeutic compositions | |
| US3576811A (en) | 1-alkyl-1-(beta-piperidino-ethyl)-1,2,3,4- tetrahydronaphthalen-2-ones | |
| US4156723A (en) | Perhydro naphthalene pentol derivatives | |
| GB2048258A (en) | Piperidine Derivatives | |
| US4165371A (en) | 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1,6-methano-3-benzazocines | |
| US3966939A (en) | Novel 2-substituted 6,7-benzomorphan derivatives and salts thereof in analgesic compositions | |
| FR2625503A1 (fr) | Derives de dioxazocine, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| US4076830A (en) | Alkylmethanodibenzocycloheptapyrroles |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| V4 | Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent |
Free format text: 20000207 |