NO154964B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive piperidinderivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive piperidinderivater. Download PDF

Info

Publication number
NO154964B
NO154964B NO801015A NO801015A NO154964B NO 154964 B NO154964 B NO 154964B NO 801015 A NO801015 A NO 801015A NO 801015 A NO801015 A NO 801015A NO 154964 B NO154964 B NO 154964B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
preparation
therapeutically active
compounds
formula
Prior art date
Application number
NO801015A
Other languages
English (en)
Other versions
NO154964C (no
NO801015L (no
Inventor
Albert A Carr
Joseph E Dolfini
George J Wright
Original Assignee
Richardson Merrell Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richardson Merrell Inc filed Critical Richardson Merrell Inc
Publication of NO801015L publication Critical patent/NO801015L/no
Publication of NO154964B publication Critical patent/NO154964B/no
Publication of NO154964C publication Critical patent/NO154964C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/82—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av nye piperidinoalkanonderivater som er anvendbare som antihistaminer, antiallergimidler og bronchodilatorer.
Beslektede piperidinderivater med antihistamin-egenskaper er beskrevet i følgende US patentskrifter:
US-PS 3 806 526 bevilget 23. april 1974
US-PS 3 829 433 bevilget 13. august 1974
US-PS 3 862 173 bevilget 21. januar 1975
US-PS 3 878 217 bevilget 15. april 1975
US-PS 3 931 197 bevilget 6. januar 1976
US-PS 3 941 795 bevilget 2. mars 1976
US-PS 3 946 022 bevilget 23. mars 1976
US-PS 3 965 257 bevilget 22. juni 1976.
De nye substituerte piperidinderivater ifølge oppfinnelsen som er anvendbare som antihistaminer, antiallergi-miidler og bronchodilatorer er representert ved formelen
hvori R_ er -COOH eller -COOC_Hc,
og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
Oppfinnelsen innbefatter også fremstilling av farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene av de oven-
for angitte formler. Farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelsene er de med en hvilken som helst egnet uorganisk eller organisk syre.
Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen,
er anvendbare som antihistaminer, antiallergimidler og bronchodilatorer og kan administreres alene eller med egnede farmasøytiske bærere, og forbindelsene kan foreligge i fast eller flytende form slik som tabletter, kapsler, pulvere,
løsninger, suspensjoner eller emulsjoner.
Forbindelsene kan administreres oralt, parenteralt, f.eks. subcutant, intravenøst, intramuskulært, intraperi-tonealt, ved intranasal drypping eller ved påføring til slim-hinner slik som i nese, svelg og bronkier, f.eks. i en aerosolspray inneholdende små partikler av en forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen i spray- eller i tørr pulver-form.
Mengden av administrert forbindelse vil variere avhengig av pasienten og administreringsmåte, og kan være en hvilken som helst effektiv mengde. Mengden av den admini-strerte forbindelse kan variere over et vidt område og til-veiebringe en enhetsdose eller en effektiv mengde på fra 0,01 til 20 mg/kg kroppsvekt pr. dag for å oppnå den ønskede effekt. Eksempelvis kan den ønskede antihistamin, anti-allergi og bronchodilatoreffekten oppnås ved forbruk av en enhetsdose slik som en tablett inneholdende 1 - 50 mg forbindelse tatt 1 til 4 ganger daglig.
De faste enhetsdoseringsformer kan være av konven-sjonell type. Således kan den faste form være en kapsel som kan være av vanlig gelatintype inneholdende en ny forbindelse og en bærer, smøremidler og inerte fyllstoffer slik som lactose, sucrose eller maisstivelse. I en annen utførelsesform tabletteres de nye forbindelser med konvensjonelle tablettbaser slik som lactose, sucrose eller maisstivelse i kombinasjon med bindemidler slik som acacia, maisstivelse eller gelatin, oppløsende midler slik som maisstivelse, potetstivelse eller algininsyre, og et smøremiddel slik som stearinsyre eller magnesiumstearat.
Forbindelsene kan også admini-
streres i injiserbare doser ved oppløsning eller suspensjon av forbindelsene i et fysiologisk akseptabelt fortynningsmid-del med en farmasøytisk bærer som kan være en steril væske slik som vann og oljer, med eller uten tilsetning av et over-flateaktivt middel og andre farmasøytisk akseptable hjelpestoffer. Som eksempler på oljer kan nevnes de av petroleum, animalsk, vegetabilsk eller syntetisk opprinnelse, for eksempel peanøttolje, soyabønneolje eller mineralolje. Generelt
foretrekkes vann, saltvann, vandig dextrose og beslektede sukkerløsninger og glycoler slik som propylenglycol eller polyethylenglycol som væskebærere, i særdeleshet for injiserbare løsninger.
For bruk som aerosoler kan forbindelsene
i løsning eller suspensjon pakkes i en komprimert aerosolbeholder sammen med egnede drivmidler, for eksempel hydrocarbondrivmidler slik som propan, butan eller iso-butan, eller carbondioxyd eller nitrogen eller andre miljø-messig akseptable drivmidler med de vanlige hjelpestoffer som kan være nødvendige eller ønskelige. Forbindelsene kan også administreres i ikke-komprimert form slik som i en for-støver .
Uttrykket pasient som anvendt her, omfatter varm-blodige dyr, fugler, pattedyr, for eksempel mennesker, katter, hunder, hester, sauer, kveg, griser, lam, rotter, mus og marsvin.
For å vise anvendeligheten av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan nevnes at ethyl-4-[4-[4-(hydroxydifenyl-methyl)-1-piperidinyl]-1-oxobutyl]-a,a-dimethylbenzenacetat-hydroklorid i en konsentrasjon på 1 x 10 -7 gir en signifikant reduksjon i histamin-indusert marsvin ileal muskel-konsentrasjon.
Den etterfølgende forsøksrapport illustrerer akti-viteten av 4-[4-[4-(hydroxydifenylmethyl)-1-piperidinyl]-1-hydroxybutyl]-a,a-dimethylbenzendddiksyre som er nært beslektet med forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen.
Forsøksrapport
Metoder
Hannmarsvin, 290-800 g, ble avlivet ved halsvridning.
Et stykke av ileum, 20 cm i lengde, ble fjernet fra marsvinet og anbragt i en skål inneholdende Tyrodes løsning. Ileum ble deretter bundet ved begge ender og anbragt i et 25 ml organbad med en ende av muskelen bundet til en muskelholder og den andre ende koblet til en Grass FT03 kraftforskyvnings-transduktor koblet med en sølvfjær for nedtegnelse av iso-tonisk kontraktilitet. Tyrodes løsning i organbadet ble holdt ved 37°C og ble boblet med en blanding av 95% oxygen-5% carbondioxyd og hadde følgende sammensetning i mM: NaCl 136,89;
KC1 2,68; CaCl9 1,80; MgCl2 1,05; NaH9P04, 0,42; NaHC03,
11,90; og dextrose 5,55. Ileumremsene ble i begynnelsen be-lastet med 0,5 g strekk og fikk ekvilibreres i minimum 30 minutter før starten på forsøket.
Dose-responsforsøket ble utført ved tilsetning av agonisten (histamin) kumulativt til organbadet. Som en generell prosedyre ble et begynnelsesdose-responsforsøk etter-fulgt av et andre som ble betraktet som kontrollen. Etter at histamindose-responskontrollforsøkene var fullført, ble remsene deretter inkubert med bærer (ethanol, 25yUl/25 ml bad), forbindelse I, a-(p-t-butylfenyl)-4-(a-hydroxy-a-fenylbenzyl)-1-piperidinbutanol (3,162 x 10 - 8M) (kjent forbindelse fra NO patent 140 057) og forbindelse II, 4-[4-[4-(hydroxy-dif enylmethyl) -1-piperidinyl]-1-hydroxybutyl]-a,a-dimethyl-benzeneddiksyre (10 -7M) i 50 minutter. Dette tidsrom ble vist å være tilstrekkelig for å gi full antihistamineffekt for forbindelse I. Histamindose-responsforsøkene ble deretter utført i nærvær av testforbindelsene.
Etter fullførelse av histamindose-responsforsøkene ble vevet umiddelbart vasket to ganger med frisk Tyrodes løsning under anvendelse av 180 ml for hver vasking og ble vasket igjen én gang 15 minutter senere. Den gjenværende anti-histaminef f ekt i det behandlede ileum ble bestemt ved ut-fordring av vevet med histamin 30, 60, 90 og 120 minutter senere, og med samme vaskinger med Tyrodes løsning umiddelbart deretter og 15 minutter etter hvert histamindose-respons-forsøk.
Graden av forandringen av histamindose-responsen ble uttrykt som et doseforhold beregnet fra forholdet mellom ED;-0-verdiene (den konsentrasjon som er nødvendig for å gi
50% av den maksimale kontraktile respons). Hastighetskonstanten, k^, for assosiasjon og k2 for dissosiasjon ble bestemt i henhold til ligningen beskrevet av Paton og Rang:
hvori P og Pg er den fraksjon av reseptor som er okkupert av antagonisten ved tid t og ved likevekt og kan bestemmes ved følgende forhold: p = (doseforhold -1)/doseforhold. Således kan k9 bestemmes grafisk fra hellingen av linjen nedtegnet fra p mot t på semi-logpapir. Likevektskonstanten, Ke, ble bestemt etter 50 minutters inkubering under anvendelse av ligningen beskrevet av Makay: Ke = X/ (doseforhold -1) hvori X er konsentrasjonen av antagonisten. Hastighetskonstanten k^ beregnes deretter fra forholdet ^ = k9/Ke. pA2~verdiene beregnes deretter ved omdannelsen: pA0 = -log Ke. For be-regning av doseforholdet ble enhver forandring av histamindose-responskurvene fremkalt av testlegemidlene korrigert for forandringene fremkalt av bæreren (ethanol).
Testforbindelser
Følgende testforbindelser ble anvendt ved denne under-søkelse: forbindelse I og forbindelse II. Begge forbindelser ble fremstilt i ethanol som en lOyumol/ml løsning og ble fortynnet til den ønskede styrke for bruk.
Statistisk analyse
Dataene er angitt som gjennomsnitt - S.E. Student's t-test ble anvendt for å sammenligne signifikansen av forskjellene. En sannsynlighet på mindre enn 0,05 ble betraktet å være statistisk signifikant.
Tabell 1 viser hastighetskonstantene for assosiasjon (k^) og dissosiasjon ( k.^) , likevektsdissosiasjonskonstant (Ke) og pA0-verdiene. Rekkefølgen for k.^ og k9 er forbindelse II og forbindelse I. pA0-verdiene for forbindelse I og forbindelse II er 8,83 - 0,05 (X - S.E., n = 6) og 8,32 - 0,09
(n = 5). Således assosierer og dissosierer forbindelse II hurtigere enn forbindelse I.
Ethyl-4-(4-(4-(hydroxydifenylmethyl)-1-piperidinyl)-1-oxobutyl)-a,a-dimethylbenzenacetat, som fremstilles ifølge oppfinnelsen, er så beslektet, både kjemisk og terapeutisk med 4-[4-[4-(hydroxydifenylmethyl)-1-piperidinyl]-1-hydroxybutyl]-a,a-dimethylbenzeneddiksyre at den ovenfor angitte dokumentasjon for den sistnevnte forbindelse også må tas som en indikasjon på terapeutisk aktivitet for den førstnevnte.
Til støtte for denne påstand vises det til søkerens norske patenter 140 057 og 140 059 hvorfra det fremgår at forbindelsen ifølge eksempel 1 i NO 140 057 og forbindelsen ifølge eksempel 6 i NO 140 059 praktisk talt utviser samme ED5Q-verdi, dvs. 1,6 og 1,8 mg/kg p.o. Disse to forbindelser avviker kjemisk bare ved hydroxybutyl- hhv. oxobutyl-gruppen.
I begge tilfeller er enn videre LD5Q-verdiene og de terapeutiske indexer så høye at forskjellene mellom disse når det gjelder terapeutisk index og toksisitet, ikke er av noen betydning.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at substituert piperidin av formelen
alkyleres med et u>-halogenalkylsubstituert fenylketon av formel
hvori halo er halogen, og Rg er -C00C2H5, i et egnet løs-ningsmiddel i nærvær av en base og eventuelt i nærvær av en katalytisk mengde kaliumjodid i fra 4 til 120 timer ved en temperatur på fra 70°C til tilbakeløpstemperaturen
og, om ønsket, at den fri syre erholdes ved hydrolyse og,
om ønsket, omdannes til et farmasøytisk akseptabelt syreaddi-sjonssalt.
Alkyleringsreaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel, fortrinnsvis i nærvær av en base og eventuelt i nærvær av en katalytisk mengde kaliumjodid i fra 4 til 120 timer og ved temperaturer på fra 70° C til løsningsmidlets tilbakeløpstemperatur. Egnede løsningsmidler for alkyleringsreaksjonen innbefatter alkoholløsningsmidler slik som methanol, ethanol, isopropylalkohol, eller n-butanol, ketonløsningsmidler slik som methylisobutylketon, hydrocarbonløsningsmidler slik som benzen, toluen eller xylen, halogenerte hydrocarboner slik som klorbenzen eller methylenklorid eller dimethylformamid. Egnede baser for alkyleringsreaksjonen innbefatter uorganiske baser, for eksempel natriumbicarbonat, kaliumcarbonat eller kaliumbicarbonat eller organiske baser, slik som trialkyl-amin, for eksempel triethylamin eller pyridin, eller et over-skudd av en forbindelse av formel VI kan anvendes. Basehydrolyse av forbindelsen hvori er -COOC^H^ til den tilsvarende forbindelse hvori R^ er -COOH, oppnås ved be-handling med en uorganisk base slik som natriumhydroxyd eller kaliumhydroxyd i et vandig lavere alkoholløsningsmiddel, slik som vandig methanol, ethanol, isopropylalkohol eller n-butanol ved tilbakeløpstemperatur i fra 1/2 time til 12 timer.
Forbindelsene av formel VI er kommersielt tilgjengelige.
Forbindelsene av formel VII fremstilles ved omsetning av en egnet rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl ester av a,a-dimethylfenyleddiksyre, som er kjent innen faget eller som kan fremstilles etter velkjente prosedyrer, med en w-halo-alkanoyl ^-halo-forbindelse hvori halo er klor, brom eller jod under generelle Friedel-Crafts-acyleringsbetingel-ser. Reaksjonen utføres i et løsningsmiddel slik som carbondisulfid, tetraklorethan eller nitrobenzen med carbondisulfid som foretrukket løsningsmiddel. Reaksjonstiden varierer fra 1/2 time til 8 timer, fortrinnsvis 3-5 timer, og reaksjonstemperaturen varierer fra 0 til 25° C. w-halo-alkanoyl C1_g-halo-forbindelsene er kommersielt tilgjengelige eller kan lett fremstilles etter kjente metoder.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
Ethyl- 4-[ 4-[ 4-( hydroxydifenyImethyl)- 1- piperidinyl]- 1- oxobutyl]- a, g- dimethylbenzenacetat- hydroklorid
(A) Til 700 ml carbondisulfid inneholdende 36,5 g (0,254 mol) 4-klorbutyrylklorid ble tilsatt 74,5 g (0,56 mol)
aluminiumklorid under omrøring i et isbad (ca. -10° C). Omrøringen ble fortsatt i ca. 15 minutter ved 25° C hvoretter blandingen ble på nytt avkjølt til 5° C og 48,4 g (0,294 mol) ethyl-<g>,<g->dimethylfenylacetat i 100 ml carbondisulfid ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt på et isbad i 3 1/2 time og ble deretter omrørt i 15 1/2 time ved 25° C og deretter helt over i HCl-isvann og ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble vasket med fortynnet natriumcarbonatløsning, vann og mettet natriumkloridløsning, tørket over magnesium-sulfat og fordampet under dannelse av ethyl-4-(4-klor-l-oxobutyl)-<g>,<g->dimethylfenylacetat som et fast materiale.
(B) En blanding av 4,5 g (0,0163 mol) 4-(<g>,a-difenyl)-piperidinmethanol, 6,1 g (0,0205 mol) ethyl-4-(4-klor-l-oxobutyl)-<g>,<g->dimethylfenylacetat, 5 g (0,05 mol) kaliumbicarbonat og 0,05 g kaliumjodid i 50 ml toluen ble omrørt og kokt under tilbakeløpskjøling i 72 timer og ble deretter filtrert. Ether og deretter etherisk hydrogen-klorid" ble tilsatt til filtratet, og det resulterende bunn-fall ble oppsamlet og omkrystallisert flere ganger fra methanol/butanon og butanon under dannelse av ethyl-4-[4-[4-(hydroxydifenylmethyl)-1-piperidinyl]-1-oxobutyl]-g, g-dimethylbenzenacetat-hydroklorid, Sm.p. 205,5 - 208° C. Eksempel 2
4-[ 4-[ 4-( hydroxydifenylmethyl)- 1- piperidinyl]- 1- oxobutyl]-g, g- dimethylbenzeneddiksyre
En blanding av 1 g ethyl-4-[4-[4-(hydroxydifenyl-methyl )-1-piperidinyl]-1-oxobutyl]-g,g-dimethylbenzen-acetat-hydroklorid, 25 ml methanol og 5 ml 25 %-ig natriumhydroxyd-løsning ble omrørt og kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer og deretter konsentrert til et fast materiale, nøytra-
lisert med fortynnet saltsyre og ekstrahert med varm toluen.
Toluenekstraktet ble filtrert og konsentrert til et residuum
som ble omkrystallisert fra kloroform/toluen under dannelse av 4-[4-[4-(hydroxydifenylmethyl)-1-piperidinyl]-1-oxobutyl]-a,a-dimethylbenzeneddiksyre.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formel I
    hvori R3 er -COOH eller -COOC2H5, og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav,karakterisert ved at et substituert piperi- din av formelen alkyleres med et ou-halogenalkylsubstituert fenylketon av formel hvori halo er halogen, og Rg er -COOCp^, i et egnet løs-ningsmiddel i nærvær av en base og eventuelt i nærvær av en katalytisk mengde kaliumjodid i fra 4 til 120 timer ved en temperatur på fra 70°C til tilbakeløpstemperaturen, og, om ønsket, at den fri syre erholdes ved hydrolyse og, om ønsket, omdannes til et farmasøytisk akseptabelt syre-addis jonssalt .
NO801015A 1979-04-10 1980-04-09 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive piperidinderivater. NO154964C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/028,872 US4254130A (en) 1979-04-10 1979-04-10 Piperidine derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO801015L NO801015L (no) 1980-10-13
NO154964B true NO154964B (no) 1986-10-13
NO154964C NO154964C (no) 1987-01-21

Family

ID=21845986

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO801015A NO154964C (no) 1979-04-10 1980-04-09 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive piperidinderivater.

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4254130A (no)
JP (1) JPS55139360A (no)
AT (1) AT376207B (no)
AU (1) AU536463B2 (no)
BE (1) BE882704A (no)
CA (1) CA1123439A (no)
CH (1) CH648019A5 (no)
DE (1) DE3005948A1 (no)
DK (1) DK160250C (no)
ES (1) ES8103734A1 (no)
FR (1) FR2453853A1 (no)
IL (1) IL59157A (no)
IT (1) IT1144079B (no)
NL (1) NL190664C (no)
NO (1) NO154964C (no)
NZ (1) NZ192615A (no)
SE (1) SE448727B (no)
ZA (1) ZA80331B (no)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5231105A (en) * 1987-06-02 1993-07-27 Ajinomoto Co., Inc. Ethylamine derivatives and antihypertensives containing the same
DE3917241A1 (de) * 1989-05-26 1990-11-29 Schaper & Bruemmer Gmbh 4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidyl-phenylalkan-derivate
US5190029A (en) * 1991-02-14 1993-03-02 Virginia Commonwealth University Formulation for delivery of drugs by metered dose inhalers with reduced or no chlorofluorocarbon content
US5182097A (en) * 1991-02-14 1993-01-26 Virginia Commonwealth University Formulations for delivery of drugs by metered dose inhalers with reduced or no chlorofluorocarbon content
JP2548800Y2 (ja) * 1991-09-13 1997-09-24 株式会社小糸製作所 自動車用ヘッドランプ
HU211019B (en) * 1991-12-02 1995-09-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new 1,2,3,6-tetrahydropyridine and piperidine derivatives substituted with n-(hydroxylalkyl) group and compositions comprising such compounds
US5631375A (en) * 1992-04-10 1997-05-20 Merrell Pharmaceuticals, Inc. Process for piperidine derivatives
AU671822B2 (en) * 1992-04-10 1996-09-12 Aventisub Ii Inc. 4-diphenylmethyl piperidine derivatives and process for their preparation
US5654433A (en) * 1993-01-26 1997-08-05 Merrell Pharmaceuticals Inc. Process for piperidine derivatives
DE69433346T2 (de) 1993-06-24 2004-09-09 Albany Molecular Research, Inc. Herstellung von Verbindungen, die in der Produktion von Piperidin-Derivaten nützlich sind
US20020007068A1 (en) * 1999-07-16 2002-01-17 D'ambra Thomas E. Piperidine derivatives and process for their production
US6147216A (en) * 1993-06-25 2000-11-14 Merrell Pharmaceuticals Inc. Intermediates useful for the preparation of antihistaminic piperidine derivatives
AU699559B2 (en) 1993-06-25 1998-12-10 Aventisub Ii Inc. Novel intermediates for the preparation of antihistaminic piperidine derivatives
CN1148849A (zh) 1994-05-18 1997-04-30 赫彻斯特马里恩鲁斯公司 抗组胺哌啶衍生物，其多晶形物和假同晶物的无水和水合物形式的制备方法
US20030045722A1 (en) * 1994-05-18 2003-03-06 Henton Daniel R. Processes for preparing anhydrous and hydrate forms of antihistaminic piperidine derivatives, polymorphs and pseudomorphs thereof
MX9701305A (es) 1994-08-25 1998-05-31 Merrell Pharma Inc Piperidinas sustituidas novedosas utiles para el tratamiento de enfermedades alergicas.
EP0812195B1 (en) * 1995-02-28 2002-10-30 Aventis Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical composition for piperidinoalkanol compounds
NZ306319A (en) * 1995-05-08 1999-08-30 Hoechst Marion Roussel Inc 1-alkylphenyl substituted 4-[4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinyl]-butanol derivatives and medicaments
US5574045A (en) * 1995-06-06 1996-11-12 Hoechst Marion Roussel, Inc. Oral pharmaceutical composition of piperidinoalkanol compounds in solution form
US6211199B1 (en) 1995-11-17 2001-04-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases
US6423704B2 (en) 1995-12-20 2002-07-23 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases
US6194406B1 (en) 1995-12-20 2001-02-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic disease
US6201124B1 (en) * 1995-12-21 2001-03-13 Albany Molecular Research, Inc. Process for production of piperidine derivatives
US6153754A (en) * 1995-12-21 2000-11-28 Albany Molecular Research, Inc. Process for production of piperidine derivatives
US5922737A (en) * 1996-02-21 1999-07-13 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-Benzimidazol-2-YL-amino) piperidin-1-YL)-2-(arlyl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5998439A (en) * 1996-02-21 1999-12-07 Hoescht Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5932571A (en) * 1996-02-21 1999-08-03 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
KR100514264B1 (ko) * 1997-08-26 2005-09-15 아벤티스 파마슈티칼스 인크. 피페리디노알칸올-충혈완화제 조합용 제약 조성물
US6673933B2 (en) 1998-07-02 2004-01-06 Aventis Pharmaceutical Inc. Antihistaminic piperidine derivatives and intermediates for the preparation thereof
US6683094B2 (en) 1998-07-02 2004-01-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Antihistaminic piperidine derivatives and intermediates for the preparation thereof
US6613907B2 (en) 2000-11-08 2003-09-02 Amr Technology, Inc. Process for the production of piperidine derivatives with microorganisms
TW200517114A (en) 2003-10-15 2005-06-01 Combinatorx Inc Methods and reagents for the treatment of immunoinflammatory disorders
EP1616861A3 (en) * 2004-06-15 2006-02-08 Dipharma S.p.A. A process for the preparation of keto compounds
US7498345B2 (en) * 2004-09-17 2009-03-03 Albany Molecular Research, Inc. Process for production of piperidine derivatives
US7498443B2 (en) * 2004-09-17 2009-03-03 Albany Molecular Research, Inc. Process for production of carebastine
NZ568694A (en) 2005-11-09 2011-09-30 Zalicus Inc Method, compositions, and kits for the treatment of medical conditions
ITMI20061492A1 (it) * 2006-07-27 2008-01-28 Archimica Srl Processo per la preparazione di fexofenadina.
US20080161324A1 (en) * 2006-09-14 2008-07-03 Johansen Lisa M Compositions and methods for treatment of viral diseases
ITMI20070987A1 (it) * 2007-05-16 2008-11-17 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di composti chetonici
WO2010021681A2 (en) * 2008-08-18 2010-02-25 Combinatorx (Singapore) Pte. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases
EP2289867A3 (en) 2009-08-19 2012-04-25 Jubilant Organosys Limited A process for producing 4-(4-halo-1-oxybutyl)-alpha,alpha-dimethylbenzene acetic acid or alkyl esters thereof
US20110130711A1 (en) * 2009-11-19 2011-06-02 Follica, Inc. Hair growth treatment
EP2371817A1 (en) 2010-04-01 2011-10-05 Arevipharma GmbH Process for the preparation of 1-[4-(1,1-dimethylethyl)phenyl]-4-[4-(diphenylmethoxy)-1-piperidinyl]-1-butanone and acid addition salts thereof
EP2578570A1 (en) 2011-10-07 2013-04-10 Almirall, S.A. Novel process for preparing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1(r)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one via novel intermediates of synthesis.
EP2641900A1 (en) 2012-03-20 2013-09-25 Almirall, S.A. Novel polymorphic Crystal forms of 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-(R)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one, heminapadisylate as agonist of the ß2 adrenergic receptor.
CN102659667B (zh) * 2012-04-20 2013-08-14 浙江启明药业有限公司 一种非索非那定关键中间体的合成方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1242169A (en) * 1969-04-09 1971-08-11 Ucb Sa Piperidine derivatives
US3965257A (en) * 1972-01-28 1976-06-22 Richardson-Merrell Inc. Compositions and methods for the treatment of the symptoms of histamine induced allergic reactions
BE794596A (fr) * 1972-01-28 1973-05-16 Richardson Merrell Inc Piperidinoalcanone-oximes substituees et leur procede de preparation
US3806526A (en) * 1972-01-28 1974-04-23 Richardson Merrell Inc 1-aroylalkyl-4-diphenylmethyl piperidines
BE794598A (fr) * 1972-01-28 1973-05-16 Richardson Merrell Inc Nouveaux derives olefiniques de piperidines substituees en 4 et leur procede de preparation
ZA728544B (en) * 1972-01-28 1974-02-27 Richardson Merrell Inc Alpha-aryl-4-substituted piperidinoalkanol derivatives
US3878217A (en) * 1972-01-28 1975-04-15 Richardson Merrell Inc Alpha-aryl-4-substituted piperidinoalkanol derivatives
US3941795A (en) * 1974-02-08 1976-03-02 Richardson-Merrell Inc. α-ARYL-4-SUBSTITUTED PIPERIDINOALKANOL DERIVATIVES
US3931197A (en) * 1974-02-08 1976-01-06 Richardson-Merrell Inc. Substituted piperidine derivatives
US3946022A (en) * 1974-03-04 1976-03-23 Richardson-Merrell Inc. Piperidine derivatives
US3922276A (en) * 1974-12-11 1975-11-25 Robins Co Inc A H 1-Substituted-4-benzylidenepiperidines
US3956296A (en) * 1974-12-11 1976-05-11 A. H. Robins Company, Incorporated 1-Substituted-4-benzylpiperidines

Also Published As

Publication number Publication date
DK160250B (da) 1991-02-18
FR2453853B1 (no) 1982-07-09
NO154964C (no) 1987-01-21
DK160250C (da) 1991-07-22
ES489933A0 (es) 1981-03-16
AU536463B2 (en) 1984-05-10
US4254130A (en) 1981-03-03
IT8047919A0 (it) 1980-02-15
NL190664C (nl) 1994-06-16
FR2453853A1 (fr) 1980-11-07
AT376207B (de) 1984-10-25
CA1123439A (en) 1982-05-11
DE3005948A1 (de) 1980-10-30
NZ192615A (en) 1982-02-23
ES8103734A1 (es) 1981-03-16
NL190664B (nl) 1994-01-17
DK133080A (da) 1980-10-11
IL59157A (en) 1984-02-29
SE8002635L (sv) 1980-10-11
IL59157A0 (en) 1980-05-30
IT1144079B (it) 1986-10-29
NO801015L (no) 1980-10-13
DE3005948C2 (no) 1989-10-05
BE882704A (fr) 1980-07-31
AU5501880A (en) 1980-10-16
CH648019A5 (de) 1985-02-28
JPS55139360A (en) 1980-10-31
ZA80331B (en) 1981-01-28
SE448727B (sv) 1987-03-16
NL8000762A (nl) 1980-10-14
ATA126080A (de) 1984-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO154964B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive piperidinderivater.
NO154521B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutisk aktive piperidinderivater.
US4285958A (en) 1-Piperidine-alkylene ketones, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof
US5578610A (en) Piperidine derivatives
USH2007H1 (en) Insecticidal N-heterocyclylalkyl-or N-[(polycyclyl)alkyl]-N′substituted piperazines
NO177590B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive cykliske aminforbindelser
WO1997003065A1 (en) Diphenylmethylene piperidine derivatives
KR910002581B1 (ko) 피페리딘 유도체 및 그를 함유하는 부정맥을 위한 치료예방제
DE2819210A1 (de) 4-aminomethyl-1-(3,3,3-triarylpropyl)-4-arylpiperidin und dessen derivate
US3799932A (en) Gamma-piperidinobutyrophenones
NO176273B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av aktive substituerte benzamider
NO174503B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinyl forbindelser
IE48485B1 (en) 4-(naphthylmethyl)piperidine derivatives
DE1695256C3 (de) Y-Piperidino-4-fluorbutyrophenone, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende pharmazeutische Mittel
US4148796A (en) γ-Piperidinobutyrophenones
US4128552A (en) 1-[4,4-Bis(4-fluorophenyl)butyl]-4-phenylthio-1,2,3,6-tetrahydropyridines and related sulfoxides and sulfones
DE2504643A1 (de) Xanthenderivate
DE3209304C2 (no)
DE2126559A1 (de) 2,2-Diaryl-4-piperidinbutyramide
DE2412520A1 (de) Tricyclische verbindungen
US4339576A (en) Anti-asthmatic, anti-allergic, anti-cholinergic, bronchodilator and anti-inflammatory 1-[(benzoylphenyl)-lower-alkyl]piperidines and analogs thereof
EP0052311A1 (en) 1-((Benzoylphenyl) - lower-alkyl) piperidines and carbinol analogs and preparation thereof
DE2040231C3 (de) 4-Aryl-l-(4,4-diaryl-butyl)-4hydröxypiperidine, ihre Herstellung und Verwendung
DE1470055A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Piperidinderivaten
NO179205B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 1-piperidinylalkanoylarylsulfonamidderivater