CN1128990A - N-取代的氮杂环羧酸及其酯 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及有治疗活性的通式(I)氮杂环化合物，该化合物的制备方法，以及含有该化合物的药物组合物。这类新型化合物可用于治疗与GABA摄取有关的中枢神经系统失调。所述通式(I)中，A为(a)或(b)。

Description

N-取代的氮杂环羧酸及其酯
发明领域
本发明涉及新型N-取代的氮杂环羧酸及其酯，其中一条有取代的烷基链形成该N-取代基及其盐的组成部分，涉及其制备方法，涉及含有这类化合物的组合物，及其在临床治疗γ-氨基丁酸神经传导系统的功能异常方面的用途。
发明背景
近年来，关于γ-氨基丁酸(以下简称GABA)这种哺乳动物中枢神经系统中的抑制性神经传递质，已经进行了大量药理学研究。
GABA摄取的抑制导致这种抑制性神经传递质在突触裂中的可得性提高，从而提高GABA能的活性(ergic activity)。GABA能的活性的提高可能有利于治疗诸如焦虑、疼痛和癫痫，以及肌肉和运动失调(例如，参阅P.Krogsgaard-Larsen et al.，Progress inMedicinal Chemistry，1985，22，68-112)。
从突触裂进入前突触神经末稍和胶质细胞的GABA摄取的一种众所周知和强力抑制剂，是诸如3-哌啶羧酸(3-哌啶甲酸)。然而，由于是一种相当极性的化合物，因而不能穿越血-脑屏障，3-哌啶羧酸本身不能发挥作为药物的实际效用。
在美国专利No.4,383,999和No.4,514,414以及EP 236342和EP 231 996中，提出了N-(4，4-二取代-3-丁烯基)氮杂环羧酸的一些衍生物作为GABA摄取抑制剂的专利权。在EP 342635和EP374801中，提出了肟醚基和乙烯醚基分别构成其N-取代基组成部分的N-取代杂环羧酸作为GABA摄取抑制剂的专利权。此外，在WO9107389和WO 9220658中，提出了N-取代氮杂环羧酸作为GABA摄取抑制剂的专利权。EP 221572声称1-芳氧烷基吡啶-3-羧酸是GABA摄取抑制剂。
按照Yunger，L.M.et al.，J.Pharm.Exp.Ther.，1984，228，109，N-(4，4-二苯基-3-丁烯-1-基)3-哌啶甲酸(取名为SK&F 89976A)，N-(4，4-二苯基-3-丁烯-1-基)四氢烟酸(取名为SK&F 100330A)，N-(4，4-二苯基-3-丁烯-1-基)高-B-脯氨酸(取名为SK&F 100561)和N-(4-苯基-4-(2-噻吩基)-3-丁烯-1-基)3-哌啶甲酸(取名为SK&F 100604J)是经口活性的GABA摄取抑制剂。这些资料已综合于Krogsgaard-Larsen，P.et al.，Epilepsy Res.，1987，1，77-93。
发明描述
本发明涉及新型N-取代氮杂环羧酸及其酯，其通式(I)为：
Figure A9419305900081
其中A是
Figure A9419305900082
或
其中：
R1和R2独立地是氢、C1-4烷氧基-C1-8烷基、直链或支链C1-8烷基，所述基团可任选地被1-3个卤素或苯基取代，该苯基可任选地被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基取代；或
R1和R2独立地是C3-7环烷基或C3-7环链烯基，其中每个基团均可任选地被苯基取代，而该苯基则可任选地被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基取代，或
R1和R2独立地是可任选地被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基取代的苯基；
R3和R4各代表氢、或可合在一起代表一个键：
X是羟基或C1-4烷氧基；
n是2、3、4或5；
其条件是：当A是
Figure A9419305900091
时，R1和R2不得同时为可任选地被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基取代的苯基；或其药物上可接受的盐。
通式I的化合物可以作为几何异构体和光学异构体存在，所有异构体及其混合物均包括在本发明范围内。异构体可借助于标准方法如色谱技术或适用盐的分级结晶进行分离。
按照本发明的化合物可从任选地以药物上可接受的酸加成盐形式存在，或当羧酸基团未被酯化时以药物上可接受金属盐形式存在，或任选地被烷基化时以铵盐形式存在。
这样的盐的实例包括无机酸和有机酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、酞酸盐、富马酸盐、马为酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、草酸盐，或类似的药物上可接受的无机酸或有机酸加成盐，并包括列为本文参考文献的Journal ofPharmaceutical Science，66，2(1977)中所列的药物上可接受的盐。
在本发明的一个较好实施方案中，R1和R2独立地包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环戊基、环己基、环戊烯基或环己烯基，X包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基或正丙氧基，且n包括2或3。
通式I化合物比无N-取代基的母体化合物(即哌啶甲酸和四氢烟酸)有更大的亲油性，因而对大脑有更大的有效性。
业已证明，对从突触裂摄取GABA有抑制作用的通式I新型化合物之所以在中枢神经系统中具有有用的药理学性质，是因为它们引起GABA的能活性的选择性增强。通式I化合物可以用来治疗诸如疼痛、焦虑、嘧啶过多性运动障碍、癫痫和某些肌肉与运动失调。它们也可用作镇静剂、安眠药和抗抑郁药。
通式I化合物是用如下方法制备的：
方法A：
Figure A9419305900101
其中A如以上所定义的通式II化合物可以与其中R3、R4、n和X如以上所定义，且Z是一个适用离去基团如卤素、对甲苯磺酸根或甲磺酸根的通式III化合物反应。这个烷基化反应可以在一种适用溶剂如二丁基醚、2-丁酮、四氢呋喃、甲基异丁基酮或甲苯中，在一种碱如碳酸钾的存在下，在可高达所用溶剂的回流温度的温度下，进行诸如1～120小时。
方法B：
Figure A9419305900111
通式IV的化合物，式中A和n的定义同上，且Y是一个适用离去基团如卤素、对甲苯磺酸根或甲磺酸根，可以与通式V的氮杂环化合物反应，式中R3、R4和X的定义同上。这个烷基化反应可以在一种溶剂如丙酮、二丁基醚、2-丁酮、四氢呋喃、甲基异丁基酮或甲苯中，在一种碱如碳酸钾和一种催化剂如碱金属碘化物的存在下，在可高达所用溶剂的回流温度的温度，进行诸如1～120小时。
方法C：
通式VI(式中A的定义同上)的化合物可以与其中R3、R4、n和X的定义同上的通式VII的氮杂环化合物反应。这个缩合反应可以在一种醇溶剂如乙醇中，在一种碱如三乙胺的存在下，在可高达所用溶剂的回流温度，进行诸如1-120小时。
如果在方法A-C中已制备了其中X为烷氧基的酯，则其中X为OH的通式I化合物可以通过该酯基的水解来制备，较好在室温下，在碱金属氢氧化物水溶液和醇如甲醇或乙醇的混合物中进行诸如约0.5～6小时。
通式II、IV、V、VI和VII的化合物可以容易地用技术熟练人员所熟悉的方法制备。通式III的化合物可以按照EP 374801中描述的步骤制备。
在某些情况下，可能有必要用适用的保护基团来保护以上方法中使用的中间体，如通式III的化合物。例如，可以使该羧酸基团酯化。这样的基团的引进和脱除详见“Protective Groups in OrganicSynthesis”，T.W.Greene and P.G.M.Wuts，2ed.(John Wiley，1991)。
药理学方法
本发明化合物的[3H]-GABA摄取的离体抑制值基本上是用Fjalland的方法(Acta Pharmacol.Toxicol.1978，42，73-76)评价的。
雄性Wistar品系大鼠皮质组织用一台玻璃/PTFE匀化器，以10倍体积的0.32M蔗糖，用手徐徐匀化。用一种含有120nM NaCl、9.2nM KCl、4mM MgSO4、2.3nM CaCl2和10mM葡萄糖的40mMTRIS HCl缓冲剂(30℃ pH7.5)在30℃培养60分钟。
表1列出了一些代表性化合物的GABA摄取抑制值。
                       表1
              [3H]-GABA摄取抑制值
             实例号    离体IC50(μM)
               1           ＞9000
               2           236
               3           2200
               4           1100
               5           2000
               6           4500
               7           194
               8           960
               9           130
               10          790
               11          290
               12          ＞3000
               13          1040
            14                280
            15                920
            16                340
            17                79
对于以上指示值，剂量将因所采用的通式I化合物、给药方式和所希望的治疗而异。然而，一般来说，能得到令人满意的结果的剂量是约0.5mg～约1000mg、较好约1mg～约500mg通式I化合物，方便地每天给药1～5次，任选地以缓释形式。通常，适用于经口给药的剂量形式包含与药物载体或稀释剂掺合的约0.5mg～约1000mg、较好约1mg～约500mg通式I化合物。
通式I化合物可以以药物上可接受的酸加成盐形式，或在可能的情况下以金属盐或低级烷基铵盐形式给药。
本发明也涉及含有通式I化合物或其药物上可接受的盐的药物组合物，且通常这样的组合物也含有药物载体或稀释剂。含有本发明化合物的组合物可以用常用技术制备，并呈常用形式，例如胶囊、片剂、溶液或悬浮液。
采用的药物载体可以是常用固体载体或液体载体。固体载体的实例是乳糖、白土、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体的实例是糖浆、花生油、橄榄油和水。
类似地，载体或稀释剂可以包括任何一种技术上已知的延时材料，例如，甘油基一硬脂酸酯或甘油基二硬脂酸酯，单独或与蜡混合使用。
如果使用经口给药用的固体载体，则该制剂可制成片剂、以粉末或小丸形式放进硬胶囊胶中，也可以将其制成含片或糖锭形式。固体载体的用量差异很大，但通常将是约25mg～约1g。如果使用液体载体，则该制剂可制成糖浆、乳液、软胶囊或无菌可注射液体如水或非水液体悬浮液或溶液剂等形式。
一般来说，本发明的化合物是配制成单元剂量形式的，每单元剂量包含50～200mg活性组分或同时含有药物上可接受的载体。
按照本发明的化合物的剂量，当以药物形式对患者如人给药时，是1～500mg/日，例如，每剂约100mg。
一种可通过常用压片技术制备的典型片剂包含：
片芯：
活性化合物(游离化合物或其盐)    100mg
胶体二氧化硅(Aerosil)        1.5mg
微晶纤维素(Avicel)            70mg
改性纤维素胶(Ac-Di-Sol)      7.5mg
硬脂酸镁
包衣：
HPMC                         大约9mg
*Mywacett9-40T         大约0.9mg
*酰化单甘油酯，用作薄膜包衣增塑剂。
给药途径可以是能有效地将该活性化合物输送到适当或预期作用部位的任何一种途径，例如经口或非经肠，如经直肠、经皮、经皮下、经静脉内、经肌内或经鼻内，较好是经口途径。
实例
以下实例进一步说明通式I化合物的制备方法，然而不要将其理解为限制。
下文中，TLC是薄层色谱法，THF是四氢呋喃，CDCl3是氘化氯仿，DMSO-d6是六氘二甲基亚砜。这些化合物的结构或者用元素分析法或者用NMR(核磁共振法)证实，在此情况下，只要适当，就列出标题化合物中特征质子对应的峰。NMR位移(δ)用ppm表示。M.p.是熔点，用℃表示。柱色谱法是用W.C.Still et al.，J.Org.Chem.，1978，43，2923-2925所述的技术(Art.9385)用Merck硅胶60进行的。用作起始原料的化合物或者是已知化合物，或者是可以容易地用本身已知的方法制备的化合物。
实例1
E-(R)-1-(2-((((2-甲基苯基)亚甲基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸盐酸盐
将2-甲基苯甲醛(10.8g，90mmol)、氯化羟铵(9.4g，135mmol)、氢氧化钠(18.0g，0.45mol)、乙醇(80ml)和水(20ml)的混合物加热回流1小时。加入柠檬酸(20g)的水(700ml)溶液，让该混合物结晶。收集沉淀物，用水重结晶得到8.6g 2-甲基苯甲醛肟。m.p.49.0-49.4℃。
将上面的肟(2.0g，15mmol)、(R)-1-(2-溴乙基)-3-哌啶羧酸(5.2g，15mmol)、碳酸钾(6.2g，45mmol)和丙酮(100ml)的混合物加热回流2天。将混合物过滤，使溶剂在真空下从滤液中蒸发出来。残留物用柱色谱法在硅胶(75g，正庚烷/乙酸乙酯10/1)上提纯。将粗酯溶解于甲苯(50ml)中，然后加入甲醇(0.35ml)和三甲基氯硅烷(1.10ml)，让该混合物结晶。收集沉淀得到240g E-(R)-1-(2-((((2-甲基苯基)亚甲基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸乙酯盐酸盐。m.p.83.5-86.0℃。
将上面的酯(2.22g，6.3mmol)溶解在乙醇(65ml)和12N氢氧化钠(4.9ml)的混合物中，在室温下搅拌1小时。加入水(20ml)，混合物用二乙醚(3×30ml)萃取。将两相分离，用2N盐酸将水相pH调至5。水相用二氯甲烷(2×40ml)萃取，溶剂在真空下从合并的有机相蒸发掉。将残留物溶于甲苯(25ml)中，然后加入甲醇(0.17ml)和三甲基氯硅烷(0.52ml)，让该混合物结晶，得到0.51g固体状标题化合物。m.p.108.5-109.9℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ4.73(m，2H)。
实例2
(R)-1-(2-((((4-甲基-2-苯基-2-亚戊烯-1-基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸
往4-甲基-2-苯基-2-戊烯醛(5.0g，29mmol)和氯化羟铵(2.5g，36mmol)在绝对乙醇(15ml)和水(5ml)的混合物中的溶液中小心地加入碳酸钠(7.3g，69mmol)的水(20ml)溶液。搅拌5小时后滤出沉淀物，然后在空气中干燥。粗产物用柱色谱法在硅胶(50g，环己烷/乙酸乙酯3/1)上提纯，得到3.2g固体状4-甲基-2-苯基-2-戊烯醛肟。m.p.107-110℃。
将上面的肟(1.9g，10mmol)、(R)-1-(2-溴乙基)-3-哌啶羧酸氢溴酸盐(3.5g，10mmol)、碳酸钾(4.2g，30mmol)和丙酮(25ml)的混合物在室温下搅拌16小时。将混合物过滤，溶剂在真空下从滤液中蒸发出来。残留物用柱色谱法在硅胶(75g，环己烷/乙酸乙酯3/2)上提纯，得到l.6g(R)-1-(2-((((4-甲基-2-苯基-2-亚戊烯-1-基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸乙酯。
将上面的酯(0.8g，2.1mmol)溶解在96％乙醇(5ml)和10N氢氧化钠(0.4ml)的混合物中，然后在室温下搅拌3小时。然后用浓盐酸将水相的pH调至2，混合物用二氯甲烷(3×100ml)萃取。有机相用MgSO4干燥，溶剂经真空蒸发。得到0.65g泡沫状标题化合物。计算值C20H28N2O3·HCl·1.25H2OC，59.5％；H，7.9％；N，6.9％；实测值：C，59.6％；H，7.8％；N，6.8％。
实例3
Z-(R)-1-(2-(((1-苯基-1-亚辛基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸盐酸盐
将苯辛酮(19.0g，93mmol)、氯化羟铵(12.9g，186mmol)和无水吡啶(100ml)的混合物加热回流16小时。让反应混合物冷却至室温，在真空下蒸发掉溶剂。残留物中加入5％酒石酸水溶液(100ml)，混合物用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并的有机相用盐水(30ml)洗涤，然后用Na2SO4干燥。在真空下蒸发掉溶剂，残留物用柱色谱法在硅胶(375g，正庚烷/乙酸乙酯9/1)上提纯，得到14.6g Z-苯辛酮肟。m.p.51-52℃。
将上面的肟(13.0g，59mmol)、1，2-二溴乙烷(102ml)、碳酸钾(8.19g，178mmol)和4-甲基-2-戊酮的混合物加热回流60小时。将混合物过滤，在真空下将溶剂从滤液中蒸发出来。在残留物中加入甲苯(200ml)、1，2-二溴乙烷(50ml)、溴化N，N，N，N-四丁铵(1.91g，5.9mmol)和12N氢氧化钠(250ml)。将该混合物在室温下搅拌3天。将两相分离，水相用甲苯(200ml)萃取。在合并的甲苯相中加入水(100ml)，用2N盐酸将水相的pH调至5.5。将有机相干燥(Na2SO4)，在真空下蒸发掉溶剂后得到16.6g苯辛酮O-(2-溴乙基)肟，该化合物为含有少量E-异构体的Z-异构体。
将上面的溴化物(16.0g，49mmol)、(+)-(R)-3-哌啶羧酸乙酯酒石酸盐(30.1g，98mmol)、碳酸钾(40.7g，294mmol)和4-甲基-2-戊酮(200ml)的混合物在90℃加热2天。将该混合物过滤，在真空下将溶剂从滤液中蒸发出来。残留物用柱色谱法在硅胶(500g，正庚烷/乙酸乙酯8/2)上提纯，得到12.3gZ-(R)-1-(2-(((1-苯基-1-亚辛基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸乙酯和0.4g E-(R)-1-(2-(((1-苯基-1-亚辛基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸乙酯。
将上面的酯的Z-异构体(10.0g，25mmol)溶于乙醇(100ml)中，并加入12N氢氧化钠(9ml)。将该混合物在室温下搅拌2小时，然后用4N盐酸中和，接着在真空下浓缩至干。将残留物溶于乙酸乙酯(200ml)中，然后用水(40ml)萃取。水相用乙酸乙酯(100ml)萃取。合并的有机相用盐水洗涤后用Na2SO4干燥。在真空下蒸发掉溶剂，残留物溶于甲苯(33ml)中。将该混合物在40℃加热，加入三甲基氯硅烷(2.92g，27mmol)，再加入甲醇(0.3g，9mmol)。让该混合物冷却至室温，让其结晶。收集沉淀物、用水重结晶，并进行真空干燥。最后得到3.63g固体状标题化合物。m.p.127-128℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ4.58(m，2H)。
实例4
E-(R)-1-(2-(((1-苯基-1-亚辛基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸盐酸盐
将E-(R)-1-(2-(((1-苯基-1-亚辛基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸乙酯(0.3g，0.75mmol，按实例3所述方法制备)、乙醇(5ml)和12N氢氧化钠(0.27ml)的混合物在室温下搅拌2小时，然后用4N盐酸中和，接着在真空下浓缩至干。将残留物溶于乙酸乙酯(70ml)中，然后用水(20ml)洗涤。水相用乙酸乙酯(50ml)萃取，合并的有机相用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)。在真空下蒸发掉溶剂，将残留物溶于甲苯(3ml)中。将混合物加热至40℃，然后加入新制备的三甲基氯硅烷(40μl)和甲醇(4μl)在甲苯(0.14ml)中的溶液。让该混合物冷却至室温，在真空下蒸发掉溶剂。得到0.13g由状标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ4.32(m，2H)。
实例5
Z-(R)-(2-(((2-甲氧基-1-苯基-1-亚乙基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸盐酸盐
将氯化羟铵(10.0g，144mmol)和氢氧化钠(6.0g，150mmol)在绝对乙醇(200ml)中的混合物搅拌1小时。滤出沉淀出的氯化钠，在滤液中加入2-甲氧基苯乙酮(10.0g，67mmol)。将该混合物加热回流30分钟。收集沉淀出来的化合物。用正庚烷/乙醇9/1重结晶，得到7.1g 2-甲氧基苯乙酮肟。
将上面的肟(5.5g，33mmol)、1，2-二氯乙烷(50ml)、碳酸钾(12.4g，90mmol)和丙酮(100ml)的混合物加热回流24小时。将混合物过滤，在真空下蒸出滤液中的溶剂。残留物用柱色谱法在硅胶(80g，正庚烷/乙酸乙酯20/1)上提纯，得到6.6g 2-甲氧基苯乙酮O-(2-溴乙基)肟。
将上面的溴化物(6.6g，24mmol)、(+)-(R)-3-哌啶羧酸乙酯酒石酸盐(4.5g，29mmol)、碳酸钾(5.0g，36mmol)和丙酮(100ml)的混合物加热回流2天。将该混合物过滤，在真空下蒸发掉滤液中的溶剂。将残留物溶于乙酸乙酯(100ml)中，所得混合物用水(50ml)和饱和氯化铵(10ml)洗涤。将有机干燥(MgSO4)，在真空下蒸发掉溶剂，得到7.8g Z-(R)-1-(2-(((2-甲氧基-1-苯基-1-亚乙基)氨基)氧)乙基)-哌啶羧酸乙酯。
将上面的酯(7.8g，22mmol)、乙醇(50ml)和2N氢氧化钠(50ml)和混合物加热回流1小时，然后冷却至室温，用正庚烷(100ml)萃取。水相用浓盐酸酸化，用二氯甲烷(2×50ml)萃取，在真空下蒸发出有机相中的溶剂。得到1.6g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ3.30(s，3H)。
实例6
Z-(R)-1-(2-(((1-苯基-2，2，2-三氟-1-亚乙基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸盐酸盐
将氯化羟铵(13.9g，200mmol)和2，2，2-三氟苯乙酮(17.4g，92mmol)在绝对乙醇(150ml)中的混合物加热回流1小时，然后在室温下搅拌16小时。在真空下蒸发掉溶剂，将残留物悬浮于水(100ml)中，过滤后用水(20ml)、正庚烷(20ml)洗涤，经干燥后得到14.0g 2，2，2-三氟苯乙酮肟。
将上面的肟(13.5g，71mmol)、1，2-二溴乙烷(65ml)、碳酸钾(29.4g，213mmol)和丙酮(100ml)的混合物加热回流16小时，然后在室温下搅拌7天。将该混合物过滤，在真空下蒸发出滤液中的溶剂，得到20.7g 2，2，2-三氟苯乙酮O-(2-溴乙基)肟。
将上面的溴化物(20.0g，68mmol)、(+)-(R)3-哌啶羧酸乙酯酒石酸盐(30.7g，100mmol)、碳酸钾(28.0g，203mmol)、碘化钠(1.0g，7mmol)和丙酮(200ml)的混合物加热回流2小时，然后在室温下搅拌16小时。将该混合物过滤，在真空下蒸发出滤液中的溶剂。加入水(200ml)，混合物用二氯甲烷(3×50ml)萃取。合并的有机相用MgSO4干燥，在真空下蒸发掉溶剂后得到38.8g粗的Z-(R)-1-(2-(((1-苯基-2，2，2-三氟-1-亚乙基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸乙酯。
将上面的粗酯(38.0g)、乙醇(150ml)、9N氢氧化钠(25ml)和水(125ml)的混合物在室温下搅拌4小时，然后浓缩至三分之一体积。加入浓盐酸(32ml)，所得混合物用二氯甲烷(2×50ml)萃取。合并的有机相用MgSO4干燥，然后过滤，让滤液结晶，得到24.3g标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ4.65ppm(m，2H)。
实例7
Z-(R)-1-(2-(((1-(环戊烯-1-基苯基亚甲基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸盐酸盐
将环戊基苯基甲酮(15.0g，86mmol)、氯化羟铵(12.0g，172mmol)和无水吡啶(90ml)的混合物加热回流16小时。让反应混合物冷却至室温，然后在真空下将溶剂蒸发掉。在残留物中加入10％柠檬酸水溶液(100ml)，混合物用乙酸乙酯(100ml)萃取。有机相用10％柠檬酸水溶液(50ml)、盐水(25ml)洗涤后用Na2SO4干燥。在真空下将溶剂蒸发掉。将残留物溶于环己烷(100ml)中，让其结晶。收集沉淀物，用环己烷洗涤，得到5.8g粗环戊烯-1-基苯基甲酮肟，呈无定形固体。
将上面的肟(2.0g，11mmol)、1，2-二溴乙烷(9.1ml)、溴化N，N，N，N-四丁铵(0.34g，1mmol)和12N氢氧化钠(10ml)的混合物在室温下猛烈搅拌4小时。加入水(50ml)、4N盐酸(50ml)和二乙醚(50ml)，将两相分离。水相用二乙醚(30ml)萃取。合并的有机相用过量的5％碳酸氢钠水溶液、盐水(25ml)洗涤，然后干燥(Na2SO4)。在真空下蒸发掉溶剂后得到2.8g粗环戊烯-1-基苯基O-(2-溴乙基)肟。
将上面的溴化物(2.8g，9.5mmol)、(+)-(R)-3-哌啶羧酸乙酯酒石酸盐(5.8g，19mmol)、碳酸钾(10.4g，76mmol)和4-甲基-2-戊酮(100ml)的混合物加热回流85小时，然后在室温下搅拌9天。将混合物过滤，在真空下将溶剂从滤液中蒸发出来。将残留物溶于乙酸乙酯(50ml)中，加入水(40ml)，用34％酒石酸水溶液将水相的pH调至4。分离两相，有机相用水(20ml)萃取，然后用34％酒石酸水溶液(8ml＋5ml)萃取两次。将合并的水相稀至三倍体积，用2N氢氧化钠将pH调至8后用乙酸乙酯(50ml)萃取。有机相用盐水(10ml)洗涤后用Na2SO4干燥。溶剂经真空蒸发后得到2.2g(R)-1-(2-(((环戊烯-1-基苯基亚甲基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸乙酯。
将上面的酯(2.0g，5.4mmol)、乙醇(50ml)和4N氢氧化钠(6ml)的混合物在室温下搅拌16小时，然后在真空下浓缩。将残留物溶于二氯甲烷(200ml)中并在冰浴上冷却。小心地加入浓盐酸(2.9ml)，用冰使沉淀出的氯化钠溶解，将有机相干燥(Na2SO4)。溶剂经真空蒸发后得到1.71g固体状标题化合物。m.p.193-195℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ4.40(m，2H)。
实例8
(R)-1-(2-(((环丙基苯基亚甲基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸盐酸盐
在(R)-1-(2-溴乙基)-3-哌啶羧酸乙酯氢溴酸盐(6.90g，20mmol)和三乙胺(4.04g，40mmol)在DMF(30ml)中的悬浮液中加入N-羟基邻苯二甲酰亚胺(3.26g，20mmol)。将混合物搅拌5小时后过滤，在真空下将溶剂从滤液中蒸发出来。将残留物溶于二氯甲烷(50ml)中，所得混合物用10％碳酸钾水溶液(3×20ml)和水(20ml)洗涤。在真空下蒸发掉溶剂后，残留物用绝对乙醇(25ml)结晶。收集沉淀物，用冷的绝对乙醇洗涤，经真空干燥后得到3.3g(R)-1-(2-((邻苯二甲酰亚胺基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸乙酯。
将上面的酯(3.3g，10mmol)、乙酸(7ml)和浓盐酸(4.2ml)的混合物在80℃加热1.5小时。将反应混合物冷却到5℃，过滤，滤饼用冷乙酸(2×2ml)洗涤。在真空下将溶剂从滤液中蒸发出来，将残留物溶于温热的绝对乙醇(10ml)中，让其结晶。收集沉淀物，经真空干燥后得到1.1g(R)-1-(2-((氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸二盐酸盐。
在上述羧酸的二盐酸盐(1.04g，4mmol)的绝对乙醇(10ml)溶液中加入三乙胺(1.11g，11mmol)，所得混合物在冰浴上冷却。滤出沉淀物，滤饼用乙醇(5ml)洗涤。将溶剂从合并的滤液中蒸发出来，将残留物溶于绝对乙醇(5ml)中。加入环丙基·苯基酮(0.58g，4mmol)，将混合物在70℃加热3天。在真空下蒸出溶剂，残留物用柱色谱法在硅胶(200g，氯仿/甲醇3/2)上提纯，得到0.23g油状标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ4.35(dd，2H)。
实例9
(R)-1-(2-(((1，2-二苯基亚乙基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸盐酸盐
将1，2-二苯基乙酮(19.6g，100mmol)和氯化羟铵(13.9g，200mmol)在绝对乙醇(200ml)中的混合物加热回流4小时。在真空下将溶剂蒸发掉，残留物用二氯甲烷(2×100ml)萃取。合并的有机相用水(2×50ml)和盐水(10ml)洗涤后干燥(MgSO4)。在真空下将溶剂蒸发掉，残留物留下用来结晶。将结晶产物悬浮于正庚烷/二乙醚20/1，收集沉淀，得到5.1g1，2-二苯基乙酮肟。
将上面的肟(5.0g，24mmol)、1，2-二溴乙烷(25ml)和碳酸钾(10.0g，72mmol)在丙酮(25ml)中的悬浮液加热回流1小时，然后在室温下搅拌72小时，最后加热回流4.5小时。加入碘化钾(0.5g)，继续回流16小时。加入水(100ml)，所得混合物用二氯甲烷(2×100ml)萃取。合并的有机相用水(100ml)和盐水(10ml)洗涤，然后干燥(MgSO4)。在真空下将溶剂蒸发掉，残留物用柱色谱法在硅胶(60g，正庚烷/乙酸乙酯10/1)上提纯，得到3.6g 1，2-二苯基乙酮O-(2-溴乙基)肟。
将上面的溴化物(3.5g，11mmol)、(R)-3-哌啶羧酸乙酯(3.1g，20mmol)、碳酸钾(4.1g，30mmol)、碘化钠(0.15g，1mmol)和丙酮(100ml)的混合物加热回流16小时。加入水(100ml)，所得混合物用二氯甲烷(2×100ml)萃取。合并的有机相用水(100ml)和盐水(10ml)洗涤，然后干燥(MgSO4)。溶剂经真空蒸发后得到粗的(R)-1-(2-(((1，2-二苯基亚乙基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸乙酯。
将上面的粗酯(5.0g，15mmol)溶于96％乙醇(25ml)、9N氢氧化钠(2.5ml)和水(20ml)的混合物中，然后在室温下搅拌16小时。在真空下将该混合物浓缩至20ml，用3N盐酸将水相的pH调至2。所得混合物用二氯甲烷(2×25ml)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)，在真空下蒸发掉溶剂后得到3.3g标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ4.20(s，2H)。
实例10
(R)-1-(2-(((2-苯基-2-亚戊烯-1-基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸盐酸盐
将氯化羟铵(10.84g，0.156mol)和碳酸钾(21.56g，156mmol)在绝对乙醇(100ml)中的混合物搅拌2小时。滤出沉淀出的氯化钠，将2-苯基-2-戊烯醛(5.00g，31mmol)加入到滤液中。混合物在室温下搅拌16小时。在真空下蒸发出溶剂，残留物用含水乙醇结晶，得到4.09g 2-苯基-2-戊烯醛肟。
将上面的肟(2.0g，11mmol)、(R)-1-(2-溴乙基)-3-哌啶羧酸乙酯氢溴酸盐(3.94g，11mmol)、碳酸钾(4.73g，34mmol)和丙酮(25ml)和混合物在室温下搅拌4天。将该混合物过滤，在真空下将溶剂从滤液中蒸发出来。残留物用柱色谱在硅胶(75g，环己烷/乙酸乙酯3/1)上提纯，得到2.08g(R)-1-(2-(((2-苯基-2-亚戊烯-1-基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸乙酯。
将上面的酯(1.0g，2.7mmol)溶于96％乙醇(7.5ml)和4N氢氧化钠(2.8ml)的混合物中，在室温下搅拌18小时。在真空下脱除乙醇后将残留物置于冰浴上冷却。加入浓盐酸(1.16ml)，混合物用二氯甲烷(150ml)萃取。将有机相干燥(MgSO4)，溶剂经真空蒸发后得到0.95g泡沫状标题化合物。计算值C19H25N2O3·HCl·1.25H2OC，61.45％；H，7.46％；N，7.54％；实测值：C，61.27％；H，7.84％；N，7.70％。
实例11
(R)-1-(2-((((5-甲基-2-苯基-2-亚己烯-1-基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸盐酸盐
往5-甲基-2-苯基-2-己烯醛(5.0g，27mmol)和氯化羟铵(3.7g，53mmol)在96％乙醇(20ml)和水(5ml)的混合物中的溶液中小心地加入碳酸钠(11.2g，106mmol)的水(30ml)溶液。将所得混合物搅拌2小时，滤出沉淀出的化合物并将其悬浮于二氯甲烷(500ml)中。将悬浮液过滤，在真空下蒸发出溶剂后得到4.1g5-甲基-2-苯基-2-己烯醛肟。
将上面的肟(2.0g，10mmol)、(R)-1-(2-溴乙基)-3-哌啶羧酸乙酯氢溴酸盐(3.4g，10mmol)、碳酸钾(4.7g，34mmol)和丙酮(25ml)的混合物在室温下搅拌4天。将该混合物过滤，在真空下将溶剂从滤液中蒸发出来。残留物用柱色谱法在硅胶(75g，环己烷/乙酸乙酯，梯度3/1到2/1)上提纯，得到1.3g(R)-1-(2-(((5-甲基-2-苯基-2-亚己烯-1-基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸乙酯。
将上面的酯(0.54g，1.4mmol)溶于96％乙醇(5ml)和4N氢氧化钠(1.4ml)的混合物中，然后在室温下搅拌18小时。在真空下脱除乙醇，残留物在冰浴上冷却。加入浓盐酸(0.58ml)，混合物用二氯甲烷(3×100ml)萃取。有机相用水(3ml)洗涤，然后干燥(MgSO4)。在真空下蒸发掉溶剂后得到0.55g泡沫状标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ6.05(t，1H)。
实例12
(R)-1-(2-(((5-甲氧基-1-苯基-1-亚戊基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸盐酸盐
将1，4-二溴丁烷(216g，1mol)、甲醇(45ml)和甲苯(45ml)的混合物在惰性氛围下加热回流。在3小时内加入由钠(15.3g，0.7mol)和甲醇(225ml)制备的甲醇钠溶液，同时使混合物保持回流。添加完毕后，反应混合物再保持回流1小时，然后蒸出溶剂。加入水(200ml)，所得混合物用二乙醚(2×300ml)萃取，合并的有机相用Na2SO4干燥。在真空下将溶剂蒸发掉，残留物经分馏后得到33.7g 1-溴-4-甲氧基丁烷。B.p.76-78℃/35mmHg。
将上面的溴化物(30.0g，180mmol)、氰化钾(23.4g，360mmol)、水(6ml)和甲醇(40ml)的混合物加热回流3.5小时，然后在室温下搅拌64小时。过滤后滤液中加入水(25ml)，所得混合物用二乙醚(3×50ml)萃取。合并的有机相用盐水(20ml)洗涤，然后干燥(Na2SO4)。在真空下蒸发掉溶剂，残留物经分馏后得到10.6g4-甲氧基戊腈。B.p.103℃/35mmHg。
在氮气围下向溴化苯基镁(16.0g，88mmol)的无水乙醚(55ml)溶液中滴加上述腈(10.0g，88mmol)的无水乙醚溶液，同时让温度升至回流温度。将反应混合物加热回流5小时，然后在室温下搅拌16小时。小心地加入4N盐酸溶液(50ml)，将混合物在室温下搅拌4小时。将两相分离，水相用乙醚(2×50ml)萃取。合并的有机相用5％碳酸氢钠(25ml)洗涤，然后用Na2SO4干燥。在真空下蒸发掉溶剂，残留物经分馏后得到9.1g 5-甲氧基-1-苯基-1-戊酮。B.p.127-130℃/5mmHg。
将上述酮(8.8g，46mmol)、氯化羟铵(5.5g，78mmol)和无水吡啶(50ml)的混合物加热回流16小时。让反应混合物冷却至室温，然后在真空下将溶剂蒸发掉。在残留物中加入10％柠檬酸水溶液(100ml)，所得混合物用乙酸乙酯(100ml＋50ml)萃取。合并的有机相用10％柠檬酸水溶液(25ml)、盐水(25ml)洗涤，然后用Na2SO4干燥。在真空下蒸发掉溶剂，残留物用柱色谱法在硅胶(250g，正庚烷/乙酸乙酯，梯度1/4-1/2)上提纯，得到7.25gZ-5-甲氧基-1-苯基-1-戊酮肟无色油状物。
将上面的肟(6.5g，31mmol)、1，2-二溴乙烷(27ml，31mmol)、溴化N，N，N，N-四丁铵(0.96g，3mmol)和12N氢氧化钠(30ml)的混合物置于冰浴上冷却，同时猛烈搅拌，直至原先的放热停止为止。然后将该混合物在室温下搅拌16小时。加入水(50ml)、4N盐酸(50ml)和二氯甲烷(100ml)，然后将两相分离。在有机相中加入水(50ml)，用10％柠檬酸水溶液将水相的pH调至5。有机相用水(50ml)、盐水(25ml)洗涤，然后用Na2SO4干燥。溶剂经真空蒸发后得到9.1g 5-甲氧基-1-苯基-1-戊酮O-(2-溴乙基)肟。
将上面的溴化物(4.6g，15mmol)、(+)-(R)-3-哌啶羧酸乙酯酒石酸盐(8.9g，29mmol)、碳酸钾(12.0g，87mmol)和4-甲基-2-戊酮(100ml)的混合物加热回流22小时。将该混合物过滤，在真空下将溶剂从滤液中蒸发出来。将残留物溶于乙酸乙酯(75ml)中，用酸性的水(2×75ml，用34％酒石酸调至pH4)萃取，将两相分离。有机相用34％酒石酸(2×10ml)萃取，合并的水相萃取物用水稀释至70ml。加入乙酸乙酯(50ml)，用4N氢氧化钠将水相的pH调至9。有机相用盐水(10ml)洗涤后用Na2SO4干燥。溶剂经真空蒸发后得到2.6g Z-(R)-1-(2-(((5-甲氧基-1-苯基-1-亚戊基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸乙酯。
将上面的酯(2.5g，6.4mmol)、乙醇(40ml)和4N氢氧化钠(7.2ml)的溶液在室温下搅拌16小时，在真空下蒸发掉溶剂，将残留物溶于二氯甲烷(150ml)中，并置于冰浴上冷却。加入浓盐酸(3.5ml)，用最少量的冰使沉淀出的氯化钠溶解，将有机相干燥(Na2SO4)。经真空蒸发脱除溶剂后得到2.3g泡沫状标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d3)δ4.55(m，2H)。
实例13
(R)-1-(2-(((1，3-二苯基亚丙-2-基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸盐酸盐
往1，3-二苯基-2-丙酮(5.0g，24mmol)和氯化羟铵(3.3g，48mmol)在绝对乙醇(30ml)和水(10ml)的混合物中的溶液中小心地加入碳酸钠(13.2g，96mmol)在水(30ml)中的溶液。所得混合物在室温下搅拌16小时。收集沉淀的化合物，用水(3×15ml)洗涤、经干燥后得到4.9g 1，3-二苯基-2-丙酮肟。
将上面的肟(3.0g，13mmol)、(R)-1-(2-溴乙基)-3-哌啶羧酸乙酯氢溴酸盐(4.6g，13mmol)、碳酸钾(5.4g，39mmol)和丙酮(40ml)在室温下搅拌3天。将该混合物过滤，在真空下将溶剂从滤液中蒸发出来。残留物用柱色谱法在硅胶(50g，环己烷/乙酸乙酯3/1)上提纯，得到1.8g(R)-1-(2-(((1，3-二苯基亚丙-2-基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸乙酯。
将上面的酯(0.5g，1.2mmol)溶于绝对乙醇(2.7ml)和4N氢氧化钠(1.0ml)的混合物中，然后在室温下搅拌24小时。真空脱除乙醇，残留物在冰浴上冷却。加入浓盐酸(0.4ml)和水(1.5ml)，混合物用二氯甲烷(50ml)萃取。将有机相干燥(MgSO4)后在真空下将溶剂蒸发掉。由此得到0.37g泡沫状标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ4.30(Brs，2H)。
实例14
(R)-1-(2-(((1-苯基-3-甲基-1-亚丁基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸盐酸盐
将3-甲基丁酸(20.4g，0.2mol)、硫酰氯(35.7g，0.3mol)和DMF(0.5ml)的混合物加热回流2小时。将该混合物小心地进行真空浓缩，得到粗酰氯。将无水氯化铝(15.4g，115mmol)在二氯甲烷(100ml)中的悬浮液冷却到0℃，然后逐滴加入上述酰氯在二氯甲烷(50ml)中的溶液。将该混合物搅拌15分钟，然后逐滴加入苯(17.9g，0.23mol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液，所得混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物倒入0.05N冷盐酸(300ml)中，所得混合物用二氯甲烷(3×100ml)萃取。合并的有机相用1N盐酸(300ml)、水(300ml)和饱和碳酸氢钠溶液(300ml)洗涤，然后用MgSO4干燥。经真空蒸发脱除溶剂后得到21.6g异丁基·苯基甲酮。
将上述酮(20.6g，127mmol)、氯化羟铵(17.7g，254mmol)和绝对乙醇(200ml)的混合物加热回流1小时，然后在室温下搅拌16小时。真空蒸发脱除溶剂，残留物悬浮于水(200ml)中，所得混合物用二氯甲烷(2×100ml)萃取，合并的有机相用水(50ml)和盐水(10ml)洗涤，然后用MgSO4干燥。经真空蒸发脱除溶剂后得到20.6g异丁基·苯基甲酮肟。
将上述肟(5.0g，28mmol)、1，2-二溴乙烷(25ml)和溴化N，N，N，N-四丁铵(1.0g，3mmol)的混合物冷却到0℃，然后小心地加入氢氧化钠(35ml)。混合物在室温下猛烈搅拌3天。加入水(50ml)，所得混合物用二氯甲烷(2×100ml)萃取。在合并的有机相中加水(50ml)，用10％柠檬酸水溶液将水相的pH调节至5。有机相用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，然后用MgSO4干燥。经真空蒸发脱除溶剂后得到8.0g异丁基·苯基甲酮O-(2-溴乙基)肟。
将上面的溴化物(5.0g，18mmol)、(R)-3-哌啶羧酸乙酯(5.7g，36mmol)、碳酸钾(7.5g，54mmol)、碘化钠(0.3g，2mmol)和丙酮(150ml)的混合物加热回流16小时。加入水(50ml)，在真空下浓缩到1/3体积。混合物用二氯甲烷(2×100ml)萃取，合并的有机相用MgSO4干燥，经真空蒸发脱除溶剂。残留物用柱色谱法在硅胶(80g，正庚烷/乙酸乙酯5/1)上提纯，得到3.6g(R)-1-(2-(((1-苯基-3-甲基-1-亚丁基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸乙酯。
将上面的酯(3.6g)溶于乙酯(25ml)中，加入2N氢氧化钠(25ml)，然后将该混合物加热回流30分钟。经真空蒸发脱除乙醇后用4N盐酸将残留物的pH调节至2，然后用二氯甲烷(2×25ml)萃取该混合物。合并的有机相用MgSO4干燥，经真空蒸发脱除溶剂后得到3.4g标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ4.65ppm(m，2H)。
实例15
(R)-1-(2-(((1，2-二(4-氟苯基)亚乙基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸盐酸盐
将氰化钾(2.0g，31mmol)、4-氟苯甲醛、96％乙醇(30ml)和水(30ml)的混合物加热回流0.5小时，然后在5℃保持72小时。收集沉淀出的化合物，用乙醇/水重结晶得到20g 2-羟基-1，2-二(4-氟苯基)乙酮。
将上述羟基酮(20g，81mmol)、锡粉(18.0g，149mmol)、浓盐酸(25ml)和96％乙醇(30ml)的混合物加热回流6小时。将反应混合物趁热过滤，滤液冷却至0℃。收集沉淀出的化合物，用96％乙醇(50ml)重结晶，得到10g 1，2-二(4-氟苯基)乙酮。
将上述酮(4.8g，21mmol)、氯化羟铵(2.8g，40mmol)和绝对乙醇(50ml)的混合物加热回流4小时，然后在室温下搅拌16小时。加入水(200ml)，所得混合物用二氯甲烷(2×100ml)萃取。合并的有机相用水(2×100ml)和盐水(100ml)洗涤，然后用MgSO4干燥。经真空蒸发脱除溶剂后得到5.0g1，2-二(4-氟苯基)乙酮肟。
往上述肟(5.0g，20mmol)、1，2-二溴乙烷(18ml)和溴化N，N，N，N-四丁铵(0.61g，3mmol)的混合物中小心地加入12N氢氧化钠(19ml)，同时使温度保持低于35℃。在室温下搅拌17小时后，加入水(50ml)，所得混合物用二氯甲烷(2×100ml)萃取。在合并的有机相中加入水(100ml)，用10％柠檬酸将水相的pH调至5。有机相用水(50ml)和盐水(10ml)洗涤，然后用MgSO4干燥。在真空下蒸发脱除溶剂后残留物用柱色谱法在硅胶(100g，洗脱液梯度由正庚烷至正庚烷/乙酸乙酯20/1)上提纯，得到4.7g 1，2-二(4-氟苯基)乙酮O-(2-溴乙基)肟。
将上述溴化物(4.5g，13mmol)、(R)-3-哌啶羧酸乙酯(4.1g，26mmol)、碳酸钾(5.4g，39mmol)、碘化钠(0.2g，1mmol)和丙酮(100ml)的混合物加热回流16小时。加入水(50ml)，在真空下浓缩至1/3体积，所得混合物用二氯甲烷(2×100ml)萃取。合并的有机相用MgSO4干燥。在真空下蒸发，脱除溶剂，残留物用柱色谱法在硅胶(60g，正庚烷/乙酸乙酯5/1)上提纯，得到3.6g(R)-1-(2-(((1，2-二(4-氟苯基)亚乙基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸乙酯。
将上面的酯(3.6g，84mmol)溶于绝对乙醇(40ml)、6N氢氧化钠(7.0ml)和水(10ml)的混合物中，加热回流0.5小时。在真空下浓缩至1/3体积，所得混合物用正庚烷(10ml)萃取，用4N盐酸将水相pH调至2。水相用二氯甲烷(2×25ml)萃取，合并的有机相用MgSO4干燥，经真空蒸发脱除溶剂后得到3.5g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ4.05ppm(s，2H)。
实例16
(R)-1-(2-((((1-苯基环戊-1-基)亚甲基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸盐酸盐
将1M氢化二异丁基铝的正庚烷溶液(82ml，82mmol)滴加到1-苯基-1-环戊烷甲腈(7.0g，41mmol)在冷却到-30℃的正庚烷(100ml)溶液中。将该混合物在-30℃搅拌1小时，在0℃搅拌1小时，然后用二乙醚(100ml)稀释，小心地加入硅胶(60g)，保持温度低于-30℃。让该混合物温热至室温，然后搅拌20小时。过滤后，滤液用水(2×100ml)洗涤、干燥(MgSO4)。经真空蒸发脱除溶剂后得到3.45g粗的1-苯基-1-环戊烷甲醛。
将上述醛(3.4g，20mmol)和氯化羟铵(2.9g，42mmol)在绝对乙醇(30ml)和吡啶(3.3g，42mmol)的混合物中的混合物加热回流2小时。在真空下蒸发，脱除溶剂，残留物用绝对乙醇(50ml)处理，然后将悬浮液过滤。在真空下蒸发出滤液中的溶剂，残留物用正庚烷与乙酸乙酯和4/1混合物进行结晶，得到2.5g 1-苯基-1-环戊烷甲醛肟。
将上述肟(2.3g，12mmol)、(R)-1-(2-溴乙基)-3-哌啶羧酸乙酯氢溴酸盐(4.2g，12mmol)、碳酸钾(5.0g，36mmol)和丙酮(50ml)的混合物在室温下搅拌7天。将混合物过滤，在真空下将溶剂从滤液中蒸发掉。残留物用柱色谱法在硅胶(250g，正庚烷/乙酸乙酯4/6)上提纯，得到0.69g(R)-1-(2-((((2-苯基环戊-1-基)亚甲基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸乙酯。
将上述酯(0.69g，1.85mmol)溶于96％乙醇(5ml)和4N氢氧化钠(1.4ml)的混合物中，在室温下搅拌4小时。将反应混合物进行真空蒸发，加入二氯甲烷(100ml)和浓盐酸(0.62ml)。混合物用水(5ml)洗涤，干燥(MgSO4)，真空蒸发脱除溶剂。残留物用丙酮结晶，得到0.29g固体标题化合物，M.p.147-149℃。计算值C20H20N2O3·HCl·1.5H2OC，58.9％；H，7.9％；N，6.9％；实测值：C，58.9％；H，7.3％；N，6.8％。
实例17
(R)-1-(2-(((1，2-二(2-氟苯基)亚乙基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸盐酸盐
将氰化钾(2.0g，31mmol)、2-氟苯甲醛(26g，21mmol)、乙醇(30ml)和水(30ml)的混合物加热回流1.5小时，然后在-15℃保持2小时。收集沉淀出的化合物得到20g 2-羟基-1，2-二(2-氟苯基)乙酮。
将上述羟基酮(20.0g，81mmol)、锡粉(18.0g，149mol)、浓盐酸(25ml)和乙醇(30ml)的混合物加热回流3小时。将反应混合物趁热过滤，滤液冷却到0℃。收集沉淀出的化合物，用96％乙醇(30ml)重结晶，得到10g 1，2-二(2-氟苯基)-乙酮。
将上述酮(7.0g，30mmol)、氯化羟铵(3.2g，46mmol)和96％乙醇(100ml)的混合物加热回流3小时，然后在室温下搅拌16小时。将反应混合物过滤、真空干燥，得到7.0g 1，2-(2-氟苯基)乙酮肟。
往上述肟(7.0g，29mmol)、1，2-二溴乙烷(50ml)和溴化N，N，N，N-四丁铵(1.0g，3mmol)的混合物中小心地加入9N氢氧化钠(33ml)，同时保持温度低于20℃。在室温下搅拌3小时后，将两相分离，有机相用水(2×100ml)和饱和氯化铵水溶液(30ml)洗涤。经真空蒸发脱除溶剂后，残留物与绝对乙醇(100ml)-起进行真空共蒸发，得到8.1g 1，2-二(2-氟苯基)乙酮O-(2-溴乙基)肟。
将上述溴化物(8.0g，23mmol)、(R)-3-哌啶羧酸乙酯酒石酸盐(10.0g，33mmol)、碳酸钾(4.5g，33mmol)、碘化钠(4.0g，27mmol)和丙酮(100ml)的混合物加热回流24小时。将反应混合物过滤，在真空下将溶剂从滤液中蒸发掉。将残留物溶于二乙醚(200ml)中，用水(2×100ml)洗涤。真空蒸发脱除溶剂，残留物用柱色谱法在硅胶(80g，正庚烷/乙酸乙酯5/1)上提纯，得到2.5g(R)-1-(2-(((1，2-二(2-氟苯基)亚乙基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸乙酯。
将上面的酯(2.5g，6mmol)溶于96％乙醇(25ml)和水(25ml)的混合物中，用9N氢氧化钠将pH调至14。所得混合物在50℃加热1小时，冷却至室温，浓缩至25ml，用二乙醚洗涤，用6N盐酸将pH调至2.5。混合物用二氯甲烷(2×25ml)萃取，经真空蒸发脱除溶剂后得到1.2g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ4.10(s，2H)。

Claims (9)

1.下面通式I的化合物或其药物上可接受的盐：其中A是
Figure A9419305900022
或
其中：
R1和R2独立地是氢、C1-4烷氧基-C1-8烷基、直链或支链C1-8烷基，所述基团可任选地被1-3个卤素或苯基取代，该苯基可任选地被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基取代；或
R1和R2独立地是C3-7环烷基或C3-7环链烯基，其中每个基团均可任选地被苯基取代，而该苯基则可任选地被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基取代，或
R1和R2独立地是可任选地被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基取代的苯基；
R3和R4各代表氢、或可合在一起代表一个键；
X是羟基或C1-4烷氧基；
n是2、3、4或5；
其条件是：当A是
Figure A9419305900031
时，R1和R2不得同时为可任选地被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基取代的苯基。
2.按照权利要求1的化合物，该化合物是：
E-(R)-1-(2-((((2-甲基苯基)亚甲基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸；
(R)-1-(2-((((4-甲基-2-苯基-2-亚戊烯-1-基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸；
Z-(R)-1-(2-(((1-苯基-1-亚辛基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸；
E-(R)-1-(2-(((1-苯基-1-亚辛基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸；
Z-(R)-1-(2-(((2-甲氧基-1-苯基-1-亚乙基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸；
Z-(R)-1-(2-(((1-苯基-2，2，2-三氟-1-亚乙基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸；
Z-(R)-1-(2-(((1-环戊烯-1-基苯基亚甲基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸；
(R)-1-(2-(((环丙基苯基亚甲基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸；
(R)-1-(2-(((1，2-二苯基亚乙基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸；
(R)-1-(2-(((2-苯基-2-亚戊烯-1-基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸；
(R)-1-(2-((((5-甲基-2-苯基-2-亚己烯-1-基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸；
(R)-1-(2-(((5-甲氧基-1-苯基-1-亚戊基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸；
(R)-1-(2-(((1，3-二苯基亚丙-2-基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸；
(R)-1-(2-(((1-苯基-3-甲基-1-亚丁基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸；
(R)-1-(2-(((1，2-二(4-氟苯基)亚乙基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸；
(R)-1-(2-((((1-苯基环戊-1-基)亚甲基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸；
(R)-1-(2-(((1，2-二(2-氟苯基)亚乙基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸
或这些化合物的药物上可接受的盐。
3.按照权利要求1的化合物的制备方法，其特征在于：
a)使式II的化合物与式III的化合物反应：A＝N-OH    (II)
Figure A9419305900041
式II和式III中A、R3、R4和n的定义如上所述，Z是离去基团；或
b)使式IV的化合物与式V的化合物反应：A＝N-O-(CH2)n-Y    (IV)
Figure A9419305900051
以上两式中A、n、R3、R4和X的定义如上所述，Y是离去基团；或
c)使式VI的化合物与式VII的化合物反应：A＝O                 (VI)
Figure A9419305900052
以上两式中，A、R3、R4、X和n的定义如上所述；或
d)使式I的化合物水解：
Figure A9419305900053
(式中A、R3、R4和n的定义如上所述，X是C1-4烷氧基)得到式I的化合物，其中A、R3、R4和n的定义如上所述，而X是羟基。
4.以按照权利要求1的化合物为活性成分同时含有药物上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。
5.含有有效量的权利要求1的化合物和药物上可接受的载体或稀释剂、适用于治疗与GABA摄取有关的中枢神经系统失调的药物组合物。
6.按照权利要求4或5的药物组合物，其中每单元剂量含有0.5mg～1000mg按照权利要求1的化合物。
7.对需要治疗的患者进行与GABA摄取有关中枢神经系统失调的治疗的方法，包括对所述患者施用有效量的按照权利要求1的化合物。
8.对需要治疗的患者进行与GABA摄取有关的中枢神经系统失调的治疗的方法，包括对所述患者施用按照权利要求5的药物组合物。
9.按照权利要求1的化合物用于制备治疗与GABA摄取有关的中枢神经系统失调的药剂的用途。
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