JPH0257545B2 - - Google Patents

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JPH0257545B2
JPH0257545B2 JP57087184A JP8718482A JPH0257545B2 JP H0257545 B2 JPH0257545 B2 JP H0257545B2 JP 57087184 A JP57087184 A JP 57087184A JP 8718482 A JP8718482 A JP 8718482A JP H0257545 B2 JPH0257545 B2 JP H0257545B2
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JP57087184A
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Ii Bondeineru Uiriamu
Jei Rafuaatei Jon
Eru Jiikuru Chaaruzu
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Original Assignee
SmithKline Beecham Corp
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Publication date
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明はノイロンおよび／またはグリアのγ―
アミノ酪酸（GABA）の取込み抑制剤として有
用な新規Ｎ―置換アザ異項環カルボン酸およびそ
のエステルに関する。GABAは中枢神経系の代
表的な抑制性神経伝達物質であり、神経刺激によ
つてシナプスに放出され、そこで他のノイロンの
活性を変調させることができる。その作用は主に
終神経またはグリア細胞に取り込まれて終結す
る。かくして、ノイロンおよび／またグリアの
GABA取込みの抑制剤は、シナプスからGABA
の除去速度を遅らせることにより、シナプスに放
出されたGABAの作用を選択的に増大させるこ
とができる。GABA作用の増大は不安、てんか
ん、筋および運動障害ならびに精神的および情緒
障害の治療に有用である。さらに、これらの化合
物は鎮痛作用および鎮静作用も有する。 本発明の化合物はつぎの一般式で示される。 式中、Ｙは式： で示される基または、後記ｍが０の場合は式： または で示される基であつてもよい。Ａは
【式】 ２―チエニルまたはシクロヘキシル；R1およ
びR2は、同一または異なつて、各々、水素、フ
ツ素、塩素、メチルまたはメトキシ、ただし、Ｙ
が式(b)または(c)の場合、R1およびR2は水素；R3
は水素；ｎは２または３、ただし、Ｙが式(b)の場
合は３；ｍは０または１；R4は水素または炭素
数１〜４の低級アルキルを意味する。点線は、ｍ
が０の場合、任意の二重結合を示す。R5は水素
またはヒドロキシで、二重結合が存在する場合は
水素を意味する。 すなわち、本発明の化合物は、式： 〔式中、Ａは
【式】２―チエニルまた はシクロヘキシル；R1およびR2は、同一または
異なつて、各々、水素、フツ素、塩素、メチルま
たはメトキシ；R3は水素；ｎは２または３；ｍ
は０または１；R4は水素または炭素数１〜４の
低級アルキルを意味する。点線は、ｍが０の場
合、任意の二重結合を示す。R5は水素またはヒ
ドロキシで、二重結合が存在する場合は水素を意
味する。〕、 式： 〔式中、R1、R2、R3、R4およびR5および点線は
前記と同じ；ｎは３を意味する。〕 式： 〔式中、R1、R4、R5、ｎおよび点線は前記と同
じである。〕 または、式： 〔式中、R3、R4、R5、ｎおよび点線は前記と同
じである。〕 で示される。 式〔〕〜〔〕の双性イオン性化合物の医薬
上許容される酸付加塩は、公知の方法により、有
機または無機酸、例えば、マレイン酸、フマル
酸、安息香酸、アスコルビン酸、パーモ酸、コハ
ク酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン
酸、エタンジスルホン酸、酢酸、シユウ酸、プロ
ピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グル
コン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、桂皮酸、
シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、
パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ―
アミノ安息香酸、グルタミン酸、テオフイリン酢
酸、ベンゼンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫
酸、シクロヘキシルスルフアミン酸、リン酸、硝
酸などから形成される。 本発明の化合物は幾何または光学異性体として
存在でき、本発明はこれら全ての異性体およびそ
の混合物を包含する。該異性体は公知の標準的な
クロマトグラフイーまたは分割技術によつて分離
できる。別法として、後記する反応において、Ｎ
―非置換アザ異項環カルボン酸の光学活性エステ
ルを出発物質として用いて分割された光学異性体
を得ることもできる。 式〔〕の化合物は、つぎの反応式： 〔式中、Ａ、R1、R2、R3、R5、点線、ｍおよび
ｎは式〔〕と同じ；Ｘは反応性の離脱しうる
基、好ましくは、ハロゲン（例えば、臭素）また
はトシル：R4は炭素数１〜４の低級アルキルを
意味する〕 に示すごとく、Ｎ―非置換アザ異項環カルボン酸
のエステルをＮ―アルキル化誘導体と反応させる
ことにより都合よく製造される。例えば、該エス
テルを、ジ置換アルケニルハロゲン化物と、好ま
しくは、アセトンまたはジメチルホルムアミドの
ような反応体の可溶な不活性有機溶媒中、炭酸カ
リウムのようなアルカリ金属炭酸塩の存在下、還
流温度で８〜48時間反応させる。遊離酸を得るに
は、該エステル生成物を、濃硫酸中で12〜18時間
還流させるか、水酸化ナトリウム―メタノール―
水溶液中で0.5〜４時間還流させるような酸性ま
たは塩基性条件下で加水分解する。 ジ置換アルケニル臭化物出発物質は、適宜置換
されたフエニルケトンをグリニヤ試薬と反応さ
せ、ついで、酢酸溶液中、臭化水素で処理するこ
とにより得られる。 式〔〕も、Ｎ―非置換アザ異項環カルボン酸
のエステルを、ハロゲンまたは他の離脱しうる基
で置換されたジフエニルアルキル部分と反応させ
て同様に製造され、また、例えば、適当な式
〔〕の化合物を側鎖中のオレフイン性二重結合
をパラジウム―炭素などによつて接触水素添加す
ることによつても製造される。 式〔〕の化合物はＮ―非置換アザ異項環カル
ボン酸のエステルを、同様に、炭酸カリウムのよ
うなアルカリ金属炭酸塩の存在下、トシル基のよ
うな離脱基で置換された、適宜置換されたフエニ
ルアルキンの反応性エステルと反応させて製造さ
れる。 式〔〕の化合物も、Ｎ―非置換アザ異項環カ
ルボン酸のエステルをジシクロヘキシル置換アル
ケニルハライドと反応させて同様に製造される。 式〔〕、〔〕および〔〕の遊離酸化合物
も、前記のような酸性または塩基性条件下でエス
テルを加水分解して同様に得られる。 本発明の化合物によるGABA取込み抑制はラ
ツトの脳の粗製シナプス体部フラクシヨン（P2）
による 3H―GABA取込みを抑制する該活性薬剤
の能力によつて測定される。このテスト系におい
ては、P2懸濁液の一定部分をテスト化合物の存
在下、緩衝生理媒質中、37℃で15分間予備インキ
ユベーシヨンする。 3H―GABAを1μMの最終濃
度まで添加することにより取込みが開始し、
0.45μmミリポア・フイルターで過すると終結
する。インキユベーシヨン時間は３分である。
10μMの濃度でGABA取込みの50％以上の抑制を
生じる化合物は生理学的に有意な活性を示すもの
と考えられる。GABA蓄積の50％抑制を示す化
合物の濃度をIC50で表わす。例えば、本発明の好
ましい化合物である１―（４，４―ジフエニル―
３―ブテニル）―３―ピペリジンカルボン酸は
0.2μMのIC50を有する。同様に、１―〔（Ｅ／Ｚ）
―４―（4′―フルオロフエニル）―４―フエニル
―３―ブテニル〕―３―ピペリジンカルボン酸は
0.283μMのIC50、１，２，５，６―テトラヒドロ
―１―（４，４―ジフエニル―３―ブテニル）―
３―ピリジンカルボン酸は0.207μMのIC50、１―
〔（Ｅ／Ｚ）―４―（4′―クロロフエニル）―４―
フエニル―３―ブテニル〕―１，２，５，６―テ
トラヒドロ―３―ピリジンカルボン酸は0.358μM
のIC50、１―〔（Ｅ／Ｚ）―４―（3′―クロロフ
エニル）―４―フエニル―３―ブテニル〕―１，
２，５，６―テトラヒドロ―３―ピリジンカルボ
ン酸は0.280μMのIC50、１―（４，４―ジフエニ
ル―３―ブテニル）―シス―４―ヒドロキシ―３
―ピペリジンカルボン酸は0.264μMのIC50、１―
〔４―フエニル―４―（２―チエニル）―３―ブ
テニル〕―３―ピペリジンカルボン酸は0.167μM
のIC50および１―〔（Ｚ）―４―シクロヘキシル
―４―フエニル―３―ブテニル〕―３―ピペリジ
ンカルボン酸は0.179μMのIC50を有する。 本発明の化合物によるGABA取込み抑制の選
択性は、GABA取込みを50％抑制する濃度で、
3H―ノルエピネフリンおよび／または 3H―セ
ロトニン取込みの著しい抑制がないこと、 3H―
ムスシムオール（muscimol）または 3H―ジア
ゼパム（diazepam）結合置換あるいはノルアド
レナリン様、セロトニン様、ドーパミン様および
コリン様結合分析における活性のないこと、なら
びに、グルタミン酸デカルボキシラーゼ（GAD）
およびGABAトランスアミナーゼ（GABA―Ｔ）
の活性を著しく低下させないことによつて示され
る。 GMBA活性のin vivo増大は、ラツトにおける
黒質網様部へのGABA一側注射によつて誘発さ
れる対側性回転の相乗作用によつて示される。全
身性投与により、前記in vitroテストにおいて活
性な化合物の中枢神経系浸透能力およびGABA
によつて誘発される回転の相乗能力をテストす
る。この操作において、１―（４，４―ジフエニ
ル―３―ブテニル）―３―ピペリジンカルボン酸
は2.5〜40.0mg／Kgの腹腔内投与により著しく活
性である。 本発明の化合物は通常の投与単位形の医薬組成
物として投与することができる。かかる組成物も
本発明範囲のもので、許容される方法に従い、動
物またはヒトにおけるGABA取込みの充分な抑
制を示す非毒性量の式〔〕、〔〕、〔〕または
〔〕の化合物あるいはその医薬上許容される酸
付加塩を非毒性医薬担体と合して製造される。好
ましくは、該組成物は投与単位当り約50mg〜約
1000mgの範囲から選ばれる非毒性活性量の該活性
成分を含有する。 用いる医薬担体は、例えば、固体でも、液体で
もよく、広範な種類の剤形とすることができる。
乳糖、ステアリン酸マグネシウム、白陶土、シヨ
糖、タルク、ステアリン酸、ゼラチン、寒天、ペ
クチン、アカシアなどの固体担体を用いる場合、
組成物は錠剤、粉末、ハードゼラチンカプセル、
トローチ、ロゼンジなどの剤形とすることができ
る。固体担体の量は広範に変えることができる
が、好ましくは、約25mg〜約１ｇとする。シロツ
プ、落花生油、オリーブ油、ゴマ油、プロピレン
グリコール、ポリエチレングリコール、水などの
液体担体を用いる場合、組成物はソフトゼラチン
カプセル、シロツプ、エマルジヨン、懸濁液など
の剤形とすることができる。同様に、担体または
稀釈剤にはモノステアリン酸グリセリルまたはジ
ステアリン酸グリセリルの単独もしくはワツクス
と併用のような遅延物質が包含される。 該医薬組成物は、所望の最終製品に適した成分
の混合、顆粒化、要すれば、圧縮または種々の混
合および溶解を包含する通常の製剤技術に従つて
製造される。 GABA取込みの抑制を生じさせるためには、
そのような抑制を生じさせるに充分な、かつ、非
毒性量の式〔〕、〔〕、〔〕または〔〕の化
合物あるいはその医薬上許容される酸付加塩を、
通常、医薬担体と合し、そのような抑制の必要な
動物またはヒトに投与する。投与経路は経口でも
非経口でもよい。有利には、所望の効果が得られ
るまで等用量を投与する。例えば、活性成分の１
日の用量約150mg／約2000mgの範囲で１日２また
は３回等用量を投与する。 つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説
明するが、これらに限定されるものではない。こ
れらの方法の変法および別の出発物質の使用によ
つても式〔〕、〔〕、〔〕または〔〕の化合
物が得られることは明らかである。 実施例 １ ４，４―ジフエニル―３―ブテニルブロマイド
14.4ｇ（0.05モル）、３―ピペリジンカルボン酸
エチルエステル0.05モル、炭酸カリウム0.1モル
およびヨウ化カリウム0.2ｇのアセトン150ml中混
合物を、窒素雰囲気下、20時間撹拌還流させる。
冷却した反応混合液を過し、液を塩化水素で
酸性とし、真空下で約75mlに濃縮する。この溶液
をエーテル30mlで処理し、４℃で一夜冷却する。 冷却した混合液をデカンテーシヨンし、残渣を
エーテルで洗浄する。この固体をアセトンから結
晶させて１―（４，４―ジフエニル―３―ブテニ
ル）―３―ピペリジンカルボン酸エチルエステル
塩酸塩を得る。融点168〜169℃。 このエチルエステル塩酸塩12ｇ（0.03モル）を
5N塩酸中で17時間還流する。得られた溶液150ml
を真空下で35〜40mlに濃縮し、濃塩酸４mlで処理
し、２時間冷却する。混合液をデカンテーシヨン
し、得られた固体をアセトンから再結晶させて１
―（４，４―ジフエニル―３―ブテニル）―３―
ピペリジンカルボン酸塩酸塩を得る。融点188〜
189℃。 実施例 ２ １，２，５，６―テトラヒドロ―３―ピリジン
カルボン酸メチルエステル塩酸塩5.0ｇ（0.0282
モル）、４，４―ジフエニル―３―ブテニルブロ
マイド8.08ｇ（0.0282モル）および粉砕炭酸カリ
ウム10ｇの混合物をアセトン200ml中で15時間還
流する。反応混合液を蒸発し、水から酢酸エチル
中へ抽出し、乾燥し、蒸発させる。シリカゲル
（ドライカム）上でクロマトグラフイーに付し、
ヘキサン／ヘキサン―酢酸エチルで溶出させて
１，２，５，６―テトラヒドロ―１―（４，４―
ジフエニル―３―ブテニル）―３―ピリジンカル
ボン酸メチルエステル塩酸塩を得る。 このメチルエステル0.0195モルをメタノール
100mlに溶解し、40％水酸化ナトリウム100mlで処
理し、１時間還流する。反応混合液を冷却し、メ
タノールを蒸発させ、水層を水500mlに注ぐ。こ
の溶液をエーテルで抽出し、水層を10％塩酸で酸
性とし、酢酸エチルで抽出する。抽出液を乾燥
し、蒸発させ、固体を酢酸エチル／エーテルでス
ラリー化して１，２，５，６―テトラヒドロ―１
―（４，４―ジフエニル―３―ブテニル）―３―
ピリジンカルボン酸塩酸塩を得る。メタノール―
アセトン―エーテルから再結晶させたものの融点
178〜180℃。 実施例 ３ アルゴン雰囲気下、マグネシウム屑4.56ｇ
（0.188モル）のテトラヒドロフラン20ml中懸濁液
に、乾燥テトラヒドロフラン50ml中シクロプロピ
ルブロマイド25ｇ（0.208モル）を滴下し、混合
液を２時間還流させる。反応混合液を冷却し、乾
燥テトラヒドロフラン50ml中４―クロロベンゾフ
エノン20.3ｇ（0.094モル）を滴下する。１時間
還流した後、氷浴中で混合液を冷却し、濃塩化ア
ンモニウム溶液130mlを注意しながら加える。得
られた溶液を水に注ぎ、エーテルで抽出し、エー
テル抽出液を水洗し、乾燥し、蒸発させる。 油状残渣を酢酸200mlに溶解し、20℃で、酢酸
100mlおよび48％臭化水素酸50mlで処理する。混
合液を冷却しながら30分間撹拌し、水１に注
ぎ、エーテルで抽出する。抽出液を水洗し、乾燥
し、蒸発させ、真空下で蒸留して（Ｅ／Ｚ）―４
―（4′―クロロフエニル）―４―フエニル―３―
ブテニルブロマイドを得る。沸点203〜213℃
（0.4〜1.5mm）。 １，２，５，６―テトラヒドロ―３―ピリジン
カルボン酸メチルエステル塩酸塩5.0ｇ（0.0282
モル）、前記で得られたブテニルブロマイド9.0ｇ
（0.0282モル）および炭酸カリウム10ｇ（0.0725
モル）のアセトン200ml中混合物を15時間還流す
る。反応混合液を蒸発し、水および酢酸エチルの
間で分配する。有機層を水洗し、乾燥し、蒸発さ
せ、シリカゲル（ドライカラム）上でクロマトグ
ラフイーに付して１―〔（Ｅ／Ｚ）―４―（4′―
クロロフエニル）―４―フエニル―３―ブテニ
ル〕―１，２，５，６―テトラヒドロ―３―ピリ
ジンカルボン酸メチルエステルを得る。 このメチルエステル1.0ｇ（0.0026モル）をメ
タノール50mlおよび40％水酸化ナトリウム溶液20
ml中で１時間還流する。混合液を冷却し、メタノ
ールを除去し、水層を10％塩酸で酸性にする。得
られた溶液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を乾燥
し、蒸発させる。得られた固体を酢酸エチルから
再結晶させて１―〔（Ｅ／Ｚ）―４―（4′―クロ
ロフエニル）―４―フエニル―３―ブテニル〕―
１，２，５，６―テトラヒドロ―３―ピリジンカ
ルボン酸塩酸塩を得る。融点207〜209℃。 実施例 ４ マグネシウム屑6.4ｇ（0.266モル）のテトラヒ
ドロフラン50ml中懸濁液に乾燥テトラヒドロフラ
ン100ml中、３―ブロモクロロベンゼン51ｇ
（0.268モル）を滴下し、この混合液を１時間還流
する。冷却した反応混合液をテトラヒドロフラン
100ml中ベンゾニトリル27.4ｇ（0.266モル）に加
え、１時間還流する。反応混合液を注意しながら
氷水100mlおよび濃硫酸10mlに注ぎ、蒸気浴上で
30分間加熱する。この溶液を冷却し、エーテルで
抽出し、水および５％重炭酸ナトリウム溶液で洗
浄する。乾燥し、蒸発させ、クロマトグラフイー
に付して３―クロロベンゾフエノンを得る（メタ
ノールから再結晶）。融点83℃。 シクロプロピルブロマイド25ｇ（0.208モル）
の乾燥テトラヒドロフラン50ml中溶液をテトラヒ
ドロフラン20ml中マグネシウム屑4.57ｇ（0.188
モル）に加え、混合液を１時間還流する。この冷
却した反応混合液に３―クロロベンゾフエノン21
ｇ（0.097モル）を滴下し、混合液を30分間還流
する。冷却した反応混合液を注意しながら濃塩化
アンモニウム溶液100mlで処理し、水に注ぎ、エ
ーテルで抽出し、水洗し、乾燥し、蒸発させる。
残渣を20℃で酢酸200mlに溶解し、酢酸100mlおよ
び48％臭化水素酸50mlの溶液を一度に加える。得
られた溶液を氷浴中で30分間撹拌し、水１に注
ぎ、エーテルで抽出する。水洗し、乾燥し、蒸発
し、真空下で蒸留して（Ｅ／Ｚ）―４―（3′―ク
ロロフエニル）―４―フエニル―３―ブチルブロ
マイドを得る。沸点184〜188℃（0.4〜0.5mm）。 １，２，５，６―テトラヒドロ―３―ピリジン
カルボン酸メチルエステル塩酸塩2.5ｇ（0.0141
モル）、前記で得られたブテニルブロマイド3.6ｇ
（0.011モル）および炭酸カリウム５ｇ（0.0363モ
ル）のアセトン100ml中混合物を15時間還流する。
反応混合液から溶媒を除去し、残渣を水に懸濁す
る。混合液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を乾燥
し、蒸発させる。シリカゲル上でクロマトグラフ
イーに付して１―〔（Ｅ／Ｚ）―４―（3′―クロ
ロフエニル）―４―フエニル―３―ブテニル〕―
１，２，５，６―テトラヒドロ―３―ピリジンカ
ルボン酸メチルエステルを得る。 このメチルエステル２ｇ（0.0053モル）をメタ
ノール50mlおよび40％水酸化ナトリウム溶液100
ml中で30分間還流する。反応混合液を冷却し、10
％塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出する。乾燥
した抽出液を蒸発させ、得られた固体をアセトン
―酢酸エチルから再結晶させて、１―〔（Ｅ／Ｚ）
―４―（3′―クロロフエニル）―４―フエニル―
３―ブテニル〕―１，２，５，６―テトラヒドロ
―３―ピリジンカルボン酸メチルエステル塩酸塩
を得る。融点206℃。 実施例 ５ シクロプロピルマグネシウムブロマイドの溶液
（乾燥テトラヒドロフラン100ml中、シクロプロピ
ルブロマイド18ｇ（0.15モル）およびマグネシウ
ム屑0.15モルから調製）に35℃で乾燥テトラヒド
ロフラン50ml中４―フルオロベンゾフエノン20ｇ
（0.1モル）を加え、窒素雰囲気下、混合液を４時
間還流させる。反応混合液を冷却し、撹拌下に飽
和塩化アンモニウム溶液50ml、ついで、水150ml
およびエーテル200mlを加える。有機層を水洗し、
乾燥し、蒸発させる。残渣を氷酢酸300ml（10℃）
に溶解し、氷酢酸150ml中臭化水素21ｇを加える。
混合液を約15℃で１時間撹拌し、氷水600mlに注
ぎ、エーテルで抽出する。抽出液を水、ついで、
５％重炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。この溶液
を乾燥し、真空下で蒸発させ、残渣を蒸留して
（Ｅ／Ｚ）―４―（4′―フルオロフエニル）―４
―フエニル―３―ブテニルブロマイドを得る。沸
点145〜150℃（0.6〜0.8mm）。 得られたブテニルブロマイド15.1ｇ（0.05モ
ル）、３―ピペリジンカルボン酸エチルエステル
7.9ｇ（0.05モル）、炭酸カリウム13.8ｇ（0.1モ
ル）およびヨウ化カリウム0.2ｇのアセトン200ml
中混合物を17時間還流する。反応混合液を過
し、液を蒸発させる。残渣をエーテル200mlお
よび水100mlに取る。エーテル層を水洗し、乾燥
し、乾燥塩化水素で処理し、アセトンから再結晶
させて１―〔（Ｅ／Ｚ）―４―（4′―フルオロフ
エニル）―４―フエニル―３―ブテニル〕―３―
ピペリジンカルボン酸エチルエステル塩酸塩を得
る。融点107〜109℃。 このエチルエステル塩酸塩6.2ｇ（0.015モル）
を5N塩酸100ml中で17時間還流する。反応混合液
を真空下で蒸発させ、残渣をアセトンから再結晶
させて１―〔（Ｅ／Ｚ）―４―（4′―フルオロフ
エニル）―４―フエニル―３―ブテニル〕―３―
ピペリジンカルボン酸塩酸塩を得る。融点179〜
180℃。 実施例 ６ 実施例５の方法に従い、４，４―ビス―（4′―
フルオロフエニル）―３―ブテニルブロマイド
6.5ｇ、３―ピペリジンカルボン酸エチルエステ
ル3.2ｇ、炭酸カリウム2.7ｇおよびヨウ化カリウ
ム0.2ｇのアセトン100ml中混合物を24時間還流す
る。反応混合液を同様に処理して１―〔４，４―
ビス―（4′―フルオロフエニル）―３―ブテニ
ル〕―３―ピペリジンカルボン酸エチルエステル
塩酸塩を得る。 このエチルエステル塩酸塩2.6ｇを5N塩酸75ml
中で加水分解して１―〔４，４―ビス―（4′―フ
ルオロフエニル）―３―ブテニル〕―３―ピペリ
ジンカルボン酸塩酸塩を得る。融点168〜169℃。 実施例 ７ マグネシウム屑3.9ｇ（0.16モル）の乾燥エー
テル300ml中懸濁液にエーテル80ml中、１―ブロ
モ―４―メトキシブタン26.7ｇ（0.16モル）を滴
下し、４時間還流する。反応混合液を冷却し、乾
燥エーテル100ml中ベンゾフエノン14.6ｇ（0.008
モル）を滴下する。混合液を室温で18時間撹拌
し、注意しながら水を加えて冷却し、エーテル層
を分離する。水層をエーテルで抽出し、エーテル
抽出液を合し、乾燥し、濃縮して１，１―ジフエ
ニル―５―メトキシ―１―ペンタノールを得る。
融点112〜115℃。 氷酢酸132ml中、得られたペンタノール8.88ｇ
（0.0328モル）および蒸留した臭化水素酸66mlの
混合液を室温で２時間撹拌し、ついで、90分間還
流する。反応混合液を冷却し、水で稀釈し、エー
テルで抽出する。エーテル抽出液を５％炭酸ナト
リウム溶液、ついで、水で洗浄し、乾燥し、濃縮
して油を得る。これをシリカゲル上でクロマトグ
ラフイーに付して５，５―ジフエニル―４―ペン
テルブロマイドを得る。 実施例５の方法に従つて、このペンテルブロマ
イド3.0ｇ、３―ピペリジンカルボン酸エチルエ
ステル1.56ｇおよび炭酸カリウム2.76ｇのアセト
ン40ml中混合物を18時間還流し、同様に処理して
１―（５，５―ジフエニル―４―ペンテニル）―
３―ピペリジンカルボン酸エチルエステルを得
る。 このエチルエステル0.6ｇを6N塩酸20ml中で加
水分解して１―（５，５―ジフエニル―４―ペン
テニル）―３―ピペリジンカルボン酸塩酸塩を得
る。融点182〜184℃。 実施例 ８ １―（５，５―ジフエニル―４―ペンテニル）
―３―ピペリジンカルボン酸エチルエステル2.0
ｇ（0.0053モル）のエタノール100ml中溶液を、
エタノール20ml中、５％パラジウム―炭素を用
い、パー装置中で約６時間水素添加する。反応混
合物を過し、液を濃縮して油状の１―（５，
５―ジフエニルペンチル）―３―ピペリジンカル
ボン酸エチルエステルを得る。このエステル1.5
ｇを6N塩酸100ml中で加水分解して１―（５，５
―ジフエニルペンチル）―３―ピペリジンカルボ
ン酸塩酸塩を得る。融点199〜200.5℃。 実施例 ９ ４―フエニル―３―ブチン―１―オール9.33ｇ
（0.0638モル）のピリジン78ml中溶液を０℃で、
トシルクロライド24.8ｇ（0.128モル）で処理し
て対応するトシレートを得る。このトシレート
16.0ｇ（0.533モル）を、アセトン267ml中、３―
ピペリジンカルボン酸エチルエステル0.0534モ
ル、炭酸カリウム14.72ｇおよびヨウ化カリウム
0.55ｇと共に24時間還流する。実施例１と同様に
処理して１―（４―フエニル―３―ブチニル）―
３―ピペリジンカルボン酸エチルエステル塩酸塩
を得る。融点173.5〜176.5℃。 このエステル塩酸塩4.05ｇ（0.0126モル）をメ
タノール200mlおよび1.0N水酸化ナトリウム25ml
（0.025モル）中で加水分解し、1.0N塩酸13mlで処
理し、蒸発させる。残渣をエタノール―エーテル
から再結晶させて１―（４―フエニル―３―ブチ
ニル）―３―ピペリジンカルボン酸を得る。融点
149.5〜151℃。 実施例 10 アルゴン雰囲気下、エタノール150ml中、水素
化ホウ素ナトリウム7.4ｇ（0.194モル）を１―ベ
ンジル―４―オキソ―３―ピペリジンカルボン酸
メチルエステル24ｇ（0.097モル）のエタノール
160ml中氷冷溶液に滴下する。滴下完了後、冷時
混合液を10分間撹拌する。反応混合液に水を加
え、エタノールを真空下で除去し、クロロホルム
で生成物を抽出する。抽出液を乾燥し、濃縮して
油を得、これをシリカゲル上でクロマトグラフイ
イーに付し、酢酸エチル―シクロヘキサン（50：
50）で溶出させる。シス―およびトランス―１―
ベンジル―４―ヒドロキシ―３―ピペリジンカル
ボン酸メチルエステルの混合物を調製高圧液体ク
ロマトグラフイーに付し、0.2％水酸化アンモニ
ウムを含有するクロロホルム中、２％メタノール
で溶出させて分離する。 このトランス―アルコール3.6ｇ（0.0144モル）
をその塩酸塩に変え、メタノール150mlに溶解し、
10％パラジウム―炭素0.7ｇを加える。この混合
液を室温で50psi下、1.5時間水素添加する。触媒
を去し、液を濃縮してトランス―４―ヒドロ
キシ―３―ピペリジンカルボン酸メチルエステル
塩酸塩を得る。融点149〜151℃。 このトランス―アルコール塩酸塩2.3ｇ
（0.0118モル）および４，４―ジフエニル―３―
ブテニルブロマイド4.24ｇ（0.0148モル）をジメ
チルホルムアミド60mlに溶解し、炭酸カリウム２
ｇおよびヨウ化カリウム0.3ｇを加える。混合液
を18時間還流し、冷却し、氷―５％重炭酸ナトリ
ウム溶液に注ぎ、ヘキサンで抽出する。有機抽出
液を乾燥し、濃縮し、残渣をシリカゲル上でクロ
マトグラフイーに付し、１―（４，４―ジフエニ
ル―３―ブテニル）―トランス―４―ヒドロキシ
―３―ピペリジンカルボン酸エチルエステルを得
る。このエステル1.9ｇ（0.0052モル）を熱6N塩
酸50ml中で加水分解し、１―（４，４―ジフエニ
ル―３―ブテニル）―トランス―４―ヒドロキシ
―３―ピペリジンカルボン酸塩酸塩を得る。融点
167〜169℃。 同様に、シス―４―ヒドロキシ―３―ピペリジ
ンカルボン酸エチルエステル塩酸塩1.63ｇ
（0.00835モル）、４，４―ジフエニル―３―ブテ
ニルブロマイド３ｇ（0.0104モル）、炭酸カリウ
ム1.5ｇおよびヨウ化カリウム0.2ｇのジメチルホ
ルムアミド50ml中混合物を反応させて、１―
（４，４―ジフエニル―３―ブテニル）―シス―
４―ヒドロキシ―３―ピペリジンカルボン酸メチ
ルエステルを得る。このエステル1.4ｇ（0.0038
モル）を熱6N塩酸50ml中で加水分解し、１―
（４，４―ジフエニル―３―ブテニル）―シス―
４―ヒドロキシ―３―ピペリジンカルボン酸塩酸
塩を得る。融点174〜177℃。 実施例 11 実施例５の方法に従つて、つぎのベンゾフエノ
ン、 ３―メトキシベンゾフエノン、 ３―メチルベンゾフエノン、 ４―メチルベンゾフエノン、 ４，4′―ビスクロロベンゾフエノン、 を、各々、つぎの化合物に変える。 １―〔（Ｅ／Ｚ）―４―（3′―メトキシフエニ
ル）―４―フエニル―３―ブテニル〕―３―ピペ
リジンカルボン酸塩酸塩、融点159〜163℃。 １―〔（Ｅ／Ｚ）―４―（3′―メチルフエニル）
―４―フエニル―３―ブテニル〕―３―ピペリジ
ンカルボン酸塩酸塩、融点192〜193℃。 １―〔（Ｅ／Ｚ）―４―（4′―メチルフエニル）
―４―フエニル―３―ブテニル〕―３―ピペリジ
ンカルボン酸塩酸塩、融点97〜147℃。 １―〔４，４―ビス（4′―クロロフエニル）―
３―ブテニル〕―３―ピペリジンカルボン酸塩酸
塩、融点188〜191℃。 実施例 12 成 分 mg／カプセル １―（４，４―ジフエニル―３―ブテニル）―３
―ピペリジンカルボン酸（酸付加塩として）
50（遊離塩基） ステアリン酸マグネシウム ２ 乳 糖 200 これらの成分を混合し、＃40メツシユ・スクリ
ーンを通し、再混合し、＃２カプセルに充填す
る。 実施例 13 成 分 mg／錠 １，２，５，６―テトラヒドロ―１―（４，４―
ジフエニル―３―ブテニル）―３―ピリジンカル
ボン酸（酸付加塩として） 100 硫酸カルシウム二水化物 75 シユークロース 25 澱 粉 15 タルク ５ ステアリン酸 ３ シユークロース、硫酸カルシウムおよび活性成
分を充分に混合し、熱10％ゼラチン溶液で顆粒化
する。この湿潤塊を＃６メツシユ・スクリーンに
通し、直接、乾燥トレイに受ける。顆粒を50℃で
乾燥し、＃20メツシユ・スクリーンを通し、澱
粉、タルクおよびステアリン酸と混合し、錠剤に
打錠する。 実施例12および13で製造されたカプセルまたは
錠剤は前記の投与量範囲でGABA取込み抑制の
必要な動物またはヒトに投与する。同様に、他の
式〔〕、〔〕、〔〕または〔〕の化合物も
GABA取込み抑制を生じるに有用な医薬組成物
に処方できる。 実施例 14 実施例１の方法に従い、ｄ―（＋）―３―ピペ
リジンカルボン酸エチルステルおよび１―（−）
―３―ピペリジンカルボン酸エチルエステル
（各々、対応する酒石酸塩から調製）を用いて同
族生成物、ｄ―（＋）―１―（４，４―ジフエニ
ル―３―ブテニル）―３―ピペリジンカルボン酸
塩酸塩〔融点209〜211℃、〔α〕25 589＝＋1.006゜、
〔α〕25 578＝＋0.79゜、〔α〕25 546＝＋0.85゜（いず
れもメタ
ノール中５％溶液）〕および１―（−）―１―
（４，４―ジフエニル―３―ブテニル）―３―ピ
ペリジンカルボン酸塩酸塩〔融点209〜211℃、
〔α〕25 589＝−1.16゜、〔α〕25 578＝−1.12゜、〔α
〕25 546＝−
1.00゜（いずれもメタノール中５％溶液）〕を得る。 実施例 15 シクロプロピルマグネシウムブロマイド29.6ｇ
（0.2モル）の乾燥テトラヒドロフラン70ml中溶液
に、窒素雰囲気下、30℃で20分間を要してシクロ
ヘキシルフエニルケトン18.8ｇ（0.1モル）を加
える。得られた混合液を２時間還流し、氷浴中で
冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液180mlおよ
びエーテル150mlで処理する。乾燥したエーテル
層を真空下で蒸発させ、残渣（18.4ｇ）を氷酢酸
250mlに溶解する。この溶液を氷酢酸中20％臭化
水素酸200ml（10〜15℃）で処理し、この温度で
混合液を１時間撹拌する。反応混合液を水１に
注ぎ、エーテルで抽出する。抽出液を５％炭酸ナ
トリウム溶液で洗浄し、乾燥し、真空下で蒸発さ
せて（Ｅ／Ｚ）―４―シクロヘキシル―４―フエ
ニル―３―ブテニルブロマイドを得る。沸点155
〜160℃（0.6〜0.9mm）。 このブテニルブロマイド14.8ｇ（0.05モル）、
３―ピペリジンカルボン酸エチルエステル7.8ｇ
（0.05モル）、炭酸カリウム13.8ｇ（0.1モル）およ
びヨウ化カリウム0.2ｇのアセトン175ml中混合物
を、窒素雰囲気下、20時間還流する。反応混合液
を過し、液を塩化水素ガスで処理してPH２と
する。エーテル100mlを加えて１―〔（Ｅ／Ｚ）―
４―シクロヘキシル―４―フエニル―３―ブテニ
ル〕―３―ピペリジンカルボン酸エチルステル塩
酸塩を沈澱させる。融点97〜107℃。 得られたエステルのＥ／Ｚ混合物をアセトンか
ら再結晶し、室温で72時間放置する。沈澱したＥ
異性体をアセトンから再結晶させる。融点100〜
112℃。アセトン液を濃縮し、５℃に冷却し、
Ｚ異性体を単離する。融点124〜126℃。 各々、分離したＥおよびＺエチルエステル異性
体を5N塩酸中で17時間還流する。反応混合液を
濃縮し、ついで、固体をアセトンから再結晶させ
て１―〔（Ｅ）―４―シクロヘキシル―４―フエ
ニル―３―ブテニル〕―３―ピペリジンカルボン
酸塩酸塩（融点155〜156℃）および１―〔（Ｚ）
―４―シクロヘキシル―４―フエニル―３―ブテ
ニル〕―３―ピペリジンカルボン酸塩酸塩（融点
187〜188℃）を得る。 実施例 16 実施例15の方法に従い、ジシクロヘキシルケト
ン9.7ｇ（0.05モル）およびシクロプロピルマグ
ネシウムブロマイド14.4ｇ（0.1モル）を乾燥テ
トラヒドロフラン中で反応させ、得られたカルビ
ノールを氷酢酸に溶解し、臭化水素で処理して
４，４―ジシクロヘキシル―３―ブテニルブロマ
イドを得る。沸点168〜171℃（0.1mm）。 このブテニルブロマイド9.7ｇ（0.016モル）、
３―ピペリジンカルボン酸エチルエステル2.6ｇ
（0.016モル）、炭酸カリウム4.4ｇおよびヨウ化カ
リウム0.1ｇのアセトン100ml中混合物を17時間還
流する。反応混合液を処理し、同様に塩化水素で
処理して１―（４，４―ジシクロヘキシル―３―
ブテニル）―３―ピペリジンカルボン酸エチルエ
ステル塩酸塩を得る。融点143〜145℃。このエス
テル3.9ｇ（0.01モル）を5N塩酸100ml中で18時間
還流し、蒸発させて１―（４，４―ジシクロヘキ
シル―３―ブテニル）―３―ピペリジンカルボン
酸塩酸塩を得る。融点183〜184℃。 実施例 17 実施例２の方法に従い、３―ピペリジン酢酸メ
チルエステル7.9ｇ（0.05モル）（該酸を無水メタ
ノール―硫酸で処理して調製）、４，４―ジフエ
ニル―３―ブテニルブロマイド14.4ｇ（0.05モ
ル）および炭酸カリウム13.82ｇ（0.1モル）のア
セトン200ml中混合物を20時間還流し、過し、
液を濃縮して１―（４，４―ジフエニル―３―
ブテニル）―３―ピペリジン酢酸メチルエステル
を得る。このエステル5.0ｇ（0.0137モル）をメ
タノール30mlに溶解し、20％水酸化ナトリウム溶
液60mlを加え、混合液を１時間還流する。反応混
合液からメタノールを蒸発させ、得られた水性溶
液をエーテルで抽出する。分離した油様層を水に
溶解し、エーテルで抽出し、濃塩酸でPH１の酸性
とする。この溶液を濃縮乾固し、半固体をアルコ
ールに溶解し、過し、液を濃縮する。残渣を
水に溶解し、水酸化アンモニウム溶液でPH９の塩
基性とし、凍結乾燥する。残つた物質をクロロホ
ルムに溶解し、過する。液をメタノールに溶
解し、マレイン酸のメタノール性溶液を加える。
エーテルを加え、放置して１―（４，４―ジフエ
ニル―３―ブテニル）―３―ピペリジン酢酸マレ
イン酸塩を得る。融点178〜180℃。 実施例 18 実施例15および17の方法に従い、フエニル２―
チエニルケトン9.4ｇ（0.050モル）およびシクロ
プロピルマグネシウムブロマイド（マグネシウム
2.43ｇおよびシクロプロピルブロマイド13.3ｇか
ら調製）をテトラヒドロフラン中で２時間還流し
て対応するシクロプロピルカルビノールを得る。
これを、氷酢酸中48％臭化水素酸で処理して
（Ｅ／Ｚ）―４―フエニル―４―（２―チエニル）
―３―ブテニルブロマイドを得る。沸点86〜96℃
（0.015〜0.025mm）。 得られたブロマイド6.52ｇを３―ピペリジンカ
ルボン酸エチルエステル22.2ミリモル、炭酸カリ
ウムおよびヨウ化カリウムの混合物と共に、アセ
トン110ml中で48時間還流する。反応混合液を
過し、液を蒸発させて固体を得る。これをメタ
ノール―エーテルから再結晶させて塩酸塩として
精製して１―〔（Ｅ／Ｚ）―４―フエニル―４―
（２―チエニル）―３―ブテニル〕―３―ピペリ
ジンカルボン酸エチルエステル塩酸塩を得る。融
点148〜150℃。 このエステル塩酸塩3.62ｇ（8.42ミリモル）を
メタノールに溶解し、0.932N水酸化ナトリウム
溶液19.2mlで加水分解する。メタノールを除去
し、塩酸を加え、得られた混合液を蒸発乾固す
る。そのエタノール性懸濁液を過して無機塩を
除去し、液を蒸発させ、残渣をメタノールにと
る。このメタノール性溶液をヘキサミン酸で処理
して１―〔（Ｅ／Ｚ）―４―フエニル―４―（２
―チエニル）―３―ブテニル〕―３―ピペリジン
カルボン酸ヘキサミン酸塩を得る。融点105.5℃
（発泡）。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式： ［式中、Ｙは式： で示される基または、後記ｍが０の場合は式： または で示される基であつてもよい；Ａは
    【式】 ２―チエニルまたはシクロヘキシル；R1およ
    びR2は、同一または異なつて、各々、水素、フ
    ツ素、塩素、メチルまたはメトキシ、ただし、Ｙ
    が式(b)または(c)の場合、R1およびR2は水素；R3
    は水素；ｎは２または３、ただし、Ｙが式(b)の場
    合は３；ｍは０または１；R4は水素または炭素
    数１〜４の低級アルキル；点線はｍが０の場合、
    任意の二重結合；R5は水素またはヒドロキシで、
    二重結合が存在する場合は水素を意味する。］ で示される化合物またはその医薬上許容される酸
    付加塩。 ２ 式： ［式中、Ａ、R1、R2、R3、R4、R5、ｍ、ｎおよ
    び点線は前記第１項と同じである］ で示される化合物またはその医薬上許容される酸
    付加塩である前記第１項の化合物。 ３ Ａが【式】２―チエニルまたはシ クロヘキシル、R1およびR2が水素、フツ素、塩
    素、メチルまたはメトキシ、R3およびR4が水素、
    R5が二重結合の有無にかかわらず水素またはヒ
    ドロキシ、ｍが０、ｎが２である前記第２項の化
    合物。 ４ １―（４，４―ジフエニル―３―２―ブテニ
    ル）―３―ピペリジンカルボン酸またはその医薬
    上許容される酸付加塩である前記第３項の化合
    物。 ５ 塩酸塩の形である前記第４項の化合物。 ６ １―［（Ｅ／Ｚ）―４―（4′―フルオロフエ
    ニル）―４―フエニル―３―ブテニル］―３―ピ
    ペリジンカルボン酸またはその医薬上許容される
    酸付加塩である前記第３項の化合物。 ７ １，２，５，６―テトラヒドロ―１―（４，
    ４―ジフエニル―３―ブテニル）―３―ピリジン
    カルボン酸またはその医薬上許容される酸付加塩
    である前記第３項の化合物。 ８ 塩酸塩の形である前記第７項の化合物。 ９ １―［（Ｅ／Ｚ）―４―（4′―クロロフエニ
    ル）―４―フエニル―３―ブテニル］―１，２，
    ５，６―テトラヒドロ―３―ピリジンカルボン酸
    またはその医薬上許容される酸付加塩である前記
    第３項の化合物。 １０ １―［（Ｅ／Ｚ）―４―（3′―クロロフエ
    ニル）―４―フエニル―３―ブテニル］―１，
    ２，５，６―テトラヒドロ―３―ピリジンカルボ
    ン酸またはその医薬上許容される酸付加塩である
    前記第３項の化合物。 １１ １―（４，４―ジフエニル―３―ブテニ
    ル）―シス―４―ヒドロキシ―３―ピペリジンカ
    ルボン酸またはその医薬上許容される酸付加塩で
    ある前記第３項の化合物。 １２ １―［（Ｅ／Ｚ）―４―（3′―メトキシフ
    エニル）―４―フエニル―３―ブテニル］―３―
    ピペリジンカルボン酸またはその医薬上許容され
    る酸付加塩である前記第３項の化合物。 １３ １―［（Ｅ／Ｚ）―４―（3′―メチルフエ
    ニル）―４―フエニル―３―ブテニル］―３―ピ
    ペリジンカルボン酸またはその医薬上許容される
    酸付加塩である前記第３項の化合物。 １４ １―［（Ｅ／Ｚ）―４―（4′―メチルフエ
    ニル）―４―フエニル―３―ブテニル］―３―ピ
    ペリジンカルボン酸またはその医薬上許容される
    酸付加塩である前記第３項の化合物。 １５ １―［４，４―ビス（4′―クロロフエニ
    ル）―３―ブテニル］―３―ピペリジンカルボン
    酸またはその医薬上許容される酸付加塩である前
    記第３項の化合物。 １６ １―［（Ｚ）―４―シクロヘキシル―４―
    フエニル―３―ブテニル］―３―ピペリジンカル
    ボン酸またはその医薬上許容される酸付加塩であ
    る前記第３項の化合物。 １７ １―［（Ｅ／Ｚ）―４―フエニル―４―
    （２―チエニル）―３―ブテニル］―３―ピペリ
    ジンカルボン酸またはその医薬上許容される酸付
    加塩である前記第３項の化合物。 １８ １―（４，４―ジフエニル―３―ブテニ
    ル）―３―ピペリジン酢酸またはその医薬上許容
    される酸付加塩である前記第２項の化合物。 １９ 式： ［式中、R1、R2、R3、R4、R5および点線は前記
    第１項と同じ、ｎは３を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される酸
    付加塩である前記第１項の化合物。 ２０ R1およびR2が水素、フツ素、塩素、メチ
    ルまたはメトキシ、R3およびR4が水素、ｎが３
    である前記第１９項の化合物。 ２１ 式： ［式中、R1、R5、R4、ｎおよび点線は前記第１
    項と同じである］ で示される化合物またはその医薬上許容される酸
    付加塩である前記第１項の化合物。 ２２ R1が水素、フツ素、塩素、メチルまたは
    メトキシ、R4が水素、ｎが２である前記第２１
    項の化合物。 ２３ 式： ［式中、R3、R4、R5、ｎおよび点線は前記第１
    項と同じである］ で示される化合物またはその医薬上許容される酸
    付加塩である前記第１項の化合物。 ２４ １―（４，４―ジシクロヘキシル―３―ブ
    テニル）―３―ピペリジンカルボン酸またはその
    医薬上許容される酸付加塩である前記第２３項の
    化合物。 ２５ 有効量の式： ［式中、Ｙは式： で示される基；Ａは【式】 ２―チエニルまたはシクロヘキシル：R1およ
    びR2は、同一または異なつて、各々、水素、フ
    ツ素または塩素；R3は水素；ｎは２または３；
    ｍは０または１；R4は水素または炭素数１〜４
    の低級アルキル；点線はｍが０の場合、任意の二
    重結合；R5は水素またはヒドロキシで、二重結
    合が存在する場合は水素を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される酸
    付加塩および医薬担体からなることを特徴とする
    γ―アミノ酪酸取込み抑制用医薬組成物。 ２６ 式： ［式中、Ａ、R1、R3およびｎは後記と同じ、Ｘ
    はハロゲンまたはトシルを意味する］ で示されるＮ―アルキル化誘導体を、アルカリ金
    属炭酸塩の存在下に式： ［式中、ｍ、R4、R5および点線は後記と同じで
    ある］ で示されるＮ―非置換アザ異項環カルボン酸エス
    テルと反応させ、所望により、生成物を酸性また
    は塩基性条件下に加水分解して遊離酸生成物を得
    ることを特徴とする式： ［式中、Ａは【式】２―チエニルまた はシクロヘキシル；R1およびR2は、同一または
    異なつて、各々、水素、フツ素、塩素、メチルま
    たはメトキシ；R3は水素；ｎは２または３；ｍ
    は０または１；R4は水素または炭素数１〜４の
    低級アルキル；点線はｍが０の場合、任意の二重
    結合；R5は水素またはヒドロキシで、二重結合
    が存在する場合は水素を意味する］ で示される化合物またはその酸付加塩の製法。
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