CN1382441A - γ－氨基丁酸转运蛋白抑制剂在制备镇痛药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

一种γ－氨基丁酸(GABA)转运蛋白抑制剂在制备镇痛药物中的应用。该抑制剂包括所有能抑制GABA转运蛋白具有镇痛作用的化合物,例如3－哌啶甲酸,四氢烟酸,高β－脯氨酸、四氢吡啶基异噁唑醇(THPO)、五氢氮杂基异噁唑醇(THAO)以及它们的衍生物等。实验结果表明,这类抑制GABA转运蛋白的化合物具有镇痛作用,并具有不耐受,不成瘾的优点。因此这类化合物对镇痛治疗具有临床应用价值,可用于制备镇痛药物。

Description

γ-氨基丁酸转运蛋白抑制剂在制备镇痛药物中的应用
技术领域
本发明述及生物医药领域，具体地讲是关于γ-氨基丁酸(GABA)转运蛋白抑制剂在制备镇痛药物中的应用。
背景技术
疼痛是一种常见病症，可分为轻度疼痛，中度疼痛和重度疼痛。目前，对轻度疼痛的治疗一般使用非阿片类药物，中度疼痛使用弱阿片类药物，重度疼痛使用强阿片类药物。从作用机理上看，镇痛药主要可分为：(1)作用于外周痛觉感受器，是弱镇痛药；(2)作用于GABA受体，增强GABA能神经的功能，此类药兼有良好的镇定作用；(3)抑制前列腺素的生物合成，主要为解热镇痛药，如阿司匹林；(4)阻断脑内多巴胺受体，如颅通定；(5)激活阿片受体，如吗啡，哌替啶。在临床上阿片类药物具有最好的镇痛效果，但是其副作用大(恶心，呕吐，便秘，嗜睡，头晕，呼吸抑制等)，且具有耐受性，成瘾性，所以需慎用。由于很多疾病都能引起疼痛，尤其是在癌症晚期会引起重度疼痛，因此，寻找、设计和合成高效、低毒、不耐受、不成瘾的镇痛药物长期以来一直都是药物研究追求的目标。
GABA是哺乳动物中枢神经系统中最重要的抑制性神经递质，GABA转运蛋白的生物学功能是通过摄取神经突触间隙的GABA神经递质来终止其神经抑制信息传递，进而达到调节神经信号传递的强度和时效性，以便实现复杂的神经网络系统信号之间的协调性和统一性。具有专一性抑制功能的化合物已有报道，主要是3-哌啶甲酸和四氢烟酸及以这两种化合物为母核的很多衍生物。除此以外还有很多化合物是GABA转运蛋白的抑制剂，如高β-脯氨酸、四氢吡啶基异噁唑醇、五氢氮杂基异噁唑醇及其衍生物等等，有关这些化合物的合成及作为抑制剂的研究参见文献[Andersen K.E.，et al.，J.Med.Chem.，2001，44：2152-2163；Krogsgaard-Larsen P.，et al.，CurrentPharmaceutical Design，2000，6：1193-1209]。目前GABA转运蛋白抑制剂已有报道在临床上治疗癫痫，也提及tiagabine可能用于疼痛治疗，并且这种药副作用小，长期使用也是安全的(Genton p.，et al.，Epilepsia，2001，42(Suppl.3)：42-45；Meldrum B.S.，et al.，Epilepsia，1999，40(Suppl.9)：S2-S6)。专利WO9415618(1994年)也曾提及一些不正常的情况(如癲痫，肌阵挛，慢性痛)与GABA转运蛋白的过高表达或过低表达相关。本发明则找到以γ-氨基丁酸转运蛋白为靶标的一类化合物具有良好的镇痛效果。
发明内容
为此，本发明提供γ-氨基丁酸转运蛋白抑制剂在制备镇痛药物中的应用。
本发明找到上述这类具有抑制功能的化合物对镇痛有良好的效果。这类化合物的作用机理是抑制GABA转运蛋白的功能，使得突触间隙GABA浓度升高，最终导致抑制性的GABA能神经功能增强，从而达到镇痛的效果。通过以下实验可得到证实。γ-氨基丁酸转运蛋白抑制剂包括所有能降低γ-氨基丁酸转运蛋白摄取(转运)功能的化合物，例如上述已知化合物3-哌啶甲酸、四氢烟酸、高β-脯氨酸、四氢吡啶基异噁唑醇、五氢氮杂基异噁唑醇以及它们的衍生物等，例举化合物结构图参见图1(上述衍生物并不限于这些例举化合物)。这些化合物可按照前述文献上报道的方法合成或从市场上购买。本发明选取其中一种竞争性抑制剂3-哌啶甲酸乙酯(是3-哌啶甲酸的衍生物)和一种非竞争性抑制剂N-(二苯基亚胺基乙醇基)-四氢烟酸(NO-711，是四氢烟酸的衍生物)为例来测定它们的镇痛效果。分别采用热致痛(甩尾)实验、福尔马林诱导的炎症疼痛(舔爪)实验和乙酸诱导的内脏痛实验来测试小鼠对3-哌啶甲酸乙酯和NO-711两种化合物的反应，以生理盐水作为对照。结果表明，给药的小鼠对疼痛的反应显著降低，说明3-哌啶甲酸乙酯和NO-711两种化合物具有良好的镇痛效果。用甩尾实验测试小鼠经过持续注射3-哌啶甲酸乙酯4天和8天后对急性热致痛的反应，结果表明，给药4天和给药8天小鼠的甩尾反应与第一天无明显差异，说明此化合物并不造成耐受。用条件型的地点偏好(CPP)模型测试小鼠对3-哌啶甲酸乙酯和NO-711两种化合物的成瘾性，结果表明，小鼠对这两种化合物并不依赖。上述所有结果表明，无论是竞争性的GABA转运蛋白抑制剂还是非竞争性的GABA转运蛋白抑制剂均具有镇痛作用，并具有不耐受，不成瘾的优点。
γ-氨基丁酸转运蛋白抑制剂的镇痛应用，可给予疼痛患者有效药量的GABA转运蛋白抑制剂药物达到治疗疼痛的目的。这些疼痛包括由各种原因例如热刺激、炎症、内脏受损、癌症等引起的疼痛疾病。临床使用给药方式可以是口服或注射。口服药按常规可制成片剂、胶囊、粉末、溶液等剂型，注射可以是肌肉注射、皮下注射或静脉注射等。
使用γ-氨基丁酸转运蛋白抑制剂在治疗疼痛时，药物的量取决于疾病的性质和程度以及病人已接受治疗的情况。最终由处方医生决定给予病人多少剂量，临床使用的剂量为每公斤体重每日可使用0.1-2mg的GABA转运蛋白抑制剂。
在制备γ-氨基丁酸转运蛋白抑制剂镇痛药物过程中，药物除含有GABA转运蛋白抑制剂外，还可包括药理学上可被接受的载体、溶剂、填充物、缓冲剂和稳定剂等物质。所谓“药理学上可接受的”是指不影响GABA转运蛋白抑制剂生物活性的无毒物质。载体和其它物质的选择取决于不同的给药途径。
本发明揭示了GABA转运蛋白抑制剂具有镇痛作用，为GABA转运蛋白抑制剂开拓了一个新的应用领域。该抑制剂包括所有能抑制GABA转运蛋白具有镇痛作用的化合物。这类化合物除了具有良好的镇痛作用以外，还具有显著的优点：实验证实，它们是非阿片类的小分子，不具有耐受性，可避免使用的剂量递增，不具有成瘾性，可避免用药后的后继戒断治疗。因此，这类化合物对治疗疼痛具有临床应用价值，γ-氨基丁酸转运蛋白抑制剂可用于制备镇痛药物。
附图说明
图1例举抑制GABA转运蛋白的化合物。1-3-哌啶甲酸(piperidine-3-carboxylic acid，nipecotic acid，C6H11NO2)，2-四氢烟酸(1，2，5，6-tetrahydro-pyridine-3-carboxylic acid，guvacine，C6H9NO2)，3-3-哌啶甲酸乙酯(piperidine-3-carboxylic acid ethyl ester，ethyl nipecotate，C8H15NO2)，4-N-(二苯基亚胺基乙醇基)-四氢烟酸(1-[2-[[(diphenyl)imino]oxy]ethyl]-3-(1，2，5，6-tetrahydropyridin-1-yl)carboxylic acid，NO-711，C21H22N2O3)，5-双(三氟甲基苯基)甲氧基乙基四氢烟酸(1，2，5，6-tetrahydro-1-{2-[bis-[4-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]ethyl}-3-pyridinecarboxylic acid，CI-966，C23H21F6NO3)，6-N-(二苯基-3-丁烯基)四氢烟酸(N-(4，4-diphenyl-3-butenyl)-1，2，5，6-tetrahydro-3-pyridinecarboxylic acid，DPB-Guvacine，C22H23NO2)，7-二苯基甲氧乙基)-3-哌啶甲酸(1-[2-(diphenylmethoxy)ethyl]-3-piperidinecarboxylic acid，C21H25NO3)，8-二苯甲叉基乙氧基胺哌啶甲酸(1-[2-benzhydrylideneaminooxy-ethyl]-piperidine-3-carboxylic acid，C21H24N2O3)，9-二苯乙烯氧基乙基哌啶甲酸(1-[2-(2，2-diphenyl-vinyloxy)-ethyl]-piperidine-3-carboxylic acid，C22H25NO3)，10-二苯氨基乙氧基乙基哌啶甲酸(1-[2-(2-diphenylamino-ethoxy)-ethyl]-piperidine-3-carboxylic acid，C22H28N2O3)，11-二苯丙氧基乙基哌啶甲酸(1-[2-(3-diphenylpropoxy)ethyl]-piperidine-3-carboxylic acid，C23H29NO3)，12-4，4-二对甲苯基-3-丁烯基哌啶甲酸(1-(4，4-di-o-tolyl-but-3-enyl)-piperidine-3-carboxylic acid，C24H29NO2)，13-6-(3，3-二苯丙基)四氢烟酸(6-(3，3-diphenylpropyl)guvacine，C21H23NO2)，14-2-(3，3-二苯丙氧基)乙基哌啶甲酸(1-[2-(3，3-diphenyl-propoxy)-ethyl]-piperidine-3-carboxylic acid，C23H29NO3)，15-(10，11-二氢-二苯氮杂基)乙氧基乙基哌啶甲酸(1-{2-[2-9 10，11-dihydro-dibenzo-azepin-5-yl]-ethoxy}-ethyl)-piperidine-3-carboxylic acid，C24H30N2O3)，16-2-(9-对甲氧基苯基)芴基乙氧基哌啶甲酸(1-{2-[9-(4-methoxyphenyl)-9H-fluoren-9-yloxy]-ethyl}-piperidine-3-carboxylic acid，SNAP 5294，C28H29NO4)，17-三对甲氧基苯基甲氧基乙基哌啶甲酸(1-{2-[tris-(4-methoxyphenyl)-methoxy]ethyl}-3-piperidine-carboxylicacid，(S)-SNAP 5114，C30H35NO6)，18-高β-脯氨酸(pyrrolidin-3-yl-acetic acid，Homo-β-proline，C6H11NO2)，19-四氢吡啶基异噁唑醇(4，5，6，7-tetrahydro-isoxazolo-[4，5-C]-pyridin-3-ol，THPO，C6H8N2O2)，20-五氢氮杂基异噁唑醇(4，5，6，7-tetrahydro-4H-isoxazolo-[4，5-C]-azepin-3-ol THAO，C7H10N2O2)，21-四氢吡啶基硫代异噁唑醇(4，5，6，7-tetrahydro-isothiazolo-[4，5-C]-pyridin-3-ol，Thio-THPO，C6H8N2OS)，22-五氢-4-胺基苯并异噁唑醇((R)(-)4-amino-3-hydroxy-4，5，6，7-tetrahydro-1，2-benzisoxazolo-[4，5-C]-pyridin-3-ol，(R)-Exo-THPO，C7H10N2O2)，23-五氢-4-甲胺基苯并异噁唑醇((R)-3-hydroxy-4-(1-methylamino)-4，5，6，7-tetrahydro-1，2-benzisoxazolo-[4，5-C]-pyridin-3-ol，(R)-N-Me-Exo-THPO，C8H12N2O2)，24-4，4-二苯基-3-丁烯基四氢吡啶异噁唑醇(5-(4，4-diphenyl-but-3-enyl)-4，5，6，7-tetrahydro-isoxazolo-[4，5-C]-pyridin-3-ol，DPB-THPO，C22H22N2O2)，25-二苯基-3-丁烯基五氢氮杂异噁唑醇(5-(4，4-diphenyl-but-3-enyl)-5，6，7，8-tetrahydro-4H-isoxazolo-[4，5-C]-azepin-3-ol，DPB-THAO，C23H24N2O2)，26-3-氮杂芴基-4-邻甲氧基苯基-吡啶醇(1-(3-carbazol-9-yl-prophl)-4-(2-methoxyphenyl)-piperidin-4-ol，NNC 05-2090，C27H30N2O2)。
图2显示3-哌啶甲酸乙酯对热致痛的镇痛作用。结果表明3-哌啶甲酸乙酯(30mg/kg和60mg/kg)能镇痛，并且是剂量依赖的(n＝8-10，**表示p＜0.01，3-哌啶甲酸乙酯对生理盐水，one-way ANOVA评价显著性)。
图3显示NO-711对热致痛的镇痛作用。结果表明NO-711(10mg/kg)能镇痛，其镇痛作用时间比3-哌啶甲酸乙酯长(n＝8-10，**表示p＜0.01，NO-711对生理盐水，one-way ANOVA评价显著性)。
图4显示3-哌啶甲酸乙酯和NO-711对福尔马林诱导的足部炎症疼痛的镇痛作用。结果表明3-哌啶甲酸乙酯(60mg/kg)和NO-711(10mg/kg)能对炎症痛起镇痛作用，NO-711的镇痛作用时间长，镇痛效果比3-哌啶甲酸乙酯好(n＝8，*表示p＜0.05，**表示p＜0.01，3-哌啶甲酸乙酯和NO-711对生理盐水；
Figure A0211177200081
表示p＜0.01，NO-711对3-哌啶甲酸乙酯，one-way ANOVA评价显著性)。
图5显示3-哌啶甲酸乙酯对乙酸诱导的内脏痛的镇痛作用，结果表明，3-哌啶甲酸乙酯(30mg/kg，60mg/kg)具有良好的内脏痛镇痛效果，高剂量的3-哌啶甲酸乙酯比低剂量的3-哌啶甲酸乙酯镇痛效果好(n-8-9，**表示p＜0.01，3-哌啶甲酸乙酯对生理盐水，one-way ANOVA评价显著性)。
图6显示NO-711对乙酸诱导的内脏痛的镇痛作用，结果表明，NO-711(5mg/kg，10mg/kg)具有良好的内脏痛镇痛效果，高剂量的NO-711比低剂量的NO-711镇痛效果好。(n＝8-9，**表示p＜0.01，NO-711对生理盐水，one-way ANOVA评价显著性)。
图7显示3-哌啶甲酸乙酯(90mg/kg)持续注射4天和8天后不具有耐受性(a)。而吗啡(8mg/kg)持续注射4天和8天后具有显著的耐受性(b)。d1-第一天，d4-第四天，d8-第八天(n＝8，*表示p＜0.05，**表示p＜0.01，第4天和第8天对第1天，one-way ANOVA评价显著性)。
图8显示3-哌啶甲酸乙酯(60mg/kg)和NO-711(10mg/kg)不具有成瘾性，而吗啡(8mg/kg)则具有显著的成瘾性(n＝8-10，*表示p＜0.05，给药后对给药前，one-wav ANOVA评价显著性)。
具体实施方式
以下实施例所用药品的来源：3-哌啶甲酸乙酯购自ACROS公司，NO-711购自Sigma公司。实验所用动物为C57 BL/6J小鼠。
实施例中的注射液配制及注射：3-哌啶甲酸乙酯和NO-711两种药物各别均匀溶解于生理盐水，3-哌啶甲酸乙酸配成浓度分别为1.5mg/ml，3mg/ml，4.5mg/ml和6mg/ml的溶液，NO-711配成浓度分别为0.5mg/ml和1mg/ml的溶液，腹腔注射用量为每克小鼠体重20μl相应浓度的药物，皮下注射用量为每克小鼠体重10μl相应浓度的药物。
实施例1
3-哌啶甲酸乙酯和NO-711对热致痛的镇痛效果测定
每组小鼠为8-10只。甩尾实验采用51.0℃热水浸尾，实验操作如下：(1)将小鼠用软布包裹起来，尾巴外露，(2)将3/4长度尾巴浸入热水中，记录从尾巴浸入热水到甩尾的时间间隔，(3)小鼠通过腹腔注射分别给药3-哌啶甲酸乙酯30mg/kg，60mg/kg，NO-711 10mg/kg或相同体积的生理盐水，(4)药物注射后分别在5、15、30、45、60、75、90、105、120分钟时间点测试甩尾的延迟时间，即重复步骤(1)和(2)。为避免尾组织损伤，最长浸入热水时间为12秒。镇痛效果通过如下公式计算：％MPE＝(给药后的延迟时间-给药前的延迟时间)/(12-给药前的延迟时间)。用one-way ANOVA评价显著性。
测定结果  3-哌啶甲酸乙酯和NO-711两种药物均具有对热致痛的镇痛作用(图2，图3；**表示p＜0.01)，不同剂量的3-哌啶甲酸乙酯产生不同的镇痛效果(高剂量的镇痛效果较低剂量的好)，3-哌啶甲酸乙酯镇痛效果快，NO-711镇痛效果较3-哌啶甲酸乙酯长。
实施例2
3-哌啶甲酸乙酯和NO-711对福尔马林诱导的足部炎症疼痛的镇痛效果测定
实验操作如下：(1)将小鼠单只放置，记录小鼠舔或咬左爪的时间，每5分钟间隔记录一次，记录三个时间段，(2)在小鼠左爪背部的皮下注射10μl5％的福尔马林，立即记录小鼠舔或咬注射部位的时间长短，每5分钟间隔记录一次，(3)在记录完第二个时间间隔，即10分钟后立即腹腔注射60mg/kg 3-哌啶甲酸乙酯、10mg/kg NO-711或相同体积的生理盐水，(4)接着记录小鼠舔爪或咬爪的时间，每5分钟记录一次，直至福尔马林注射后55分钟终止。用one-way ANOVA评价显著性。每组小鼠为8只。
测定结果  三组小鼠在福尔马林注射后的阶段I(0-10分钟)中痛觉反应无显著差异，而阶段II(10-55分钟)即3-哌啶甲酸乙酯、NO-711或生理盐水注射后，注射3-哌啶甲酸乙酯和NO-711的两组动物比注射生理盐水的动物对福尔马林诱导的炎症疼痛反应明显降低，且NO-711的镇痛效果较3-哌啶甲酸乙酯好(图4中(a)及(b)；*表示p＜0.05，**表示p＜0.01， 表示p＜0.01)。
实施例3
3-哌啶甲酸乙酯和NO-711对乙酸诱导的内脏疼痛的镇痛效果测定
实验操作如下：给小鼠皮下注射30mg/kg 3-哌啶甲酸乙酯、60mg/kg 3-哌啶甲酸乙酯、5mg/kg NO-711、10mg/kg NO-711或相同体积的生理盐水(对照组)，立即放回小鼠笼中；(2)5分钟之后取出小鼠，在小鼠腹腔内注射0.6％乙酸(10μl/g)，立即放回小鼠笼中；(3)5分钟之后开始记录小鼠扭体的次数，持续记录15分钟，用one-way ANOVA评价显著性，每组小鼠8-9只。
测定结果  注射3哌啶甲酸乙酯或NO-711的小鼠扭体次数比对照组小鼠扭体次数明显减少，而且经高剂量3-哌啶甲酸乙酯或NO-711预处理后的小鼠对内脏痛的反应比低剂量3-哌啶甲酸乙酯或NO-711预处理的小鼠对内脏痛的反应要弱，(参见图5和图6，**表示p＜0.01)。这些结果表明3-哌啶甲酸乙酯和NO-711对内脏痛均具有良好的镇痛效果，而且镇痛的效果是剂量依赖的。
实施例4
3-哌啶甲酸乙酯和NO-711的耐受性与成瘾性评价实验。
药品和动物来源同实施例1。
a.耐受性  分别给小鼠每天一次皮下注射90mg/kg 3-哌啶甲酸乙酯或8mg/kg吗啡，持续8天，在第1，4，8天分别测试3-哌啶甲酸乙酯和吗啡的镇痛效果。方法采用甩尾实验，操作同上。
b.成瘾性  本实验应用条件型的地点偏好(CPP)模型来测试3-哌啶甲酸乙酯和NO-711的成瘾性。CPP模型由左右两个颜色，粗糙度和气味均不相同的小室及中间隔离的小室组成。左右两边随机选定一室给药，另一室喂生理盐水。实验操作如下：(1)测试小鼠(给药前)对左右两间小室的偏好，即将小鼠放入中间小室，记录小鼠在规定时间(18分钟)内分别在左右两小室中停留的时间，(2)进行条件训练(给药)，即在第1，3，5天给小鼠皮下注射60mg/kg 3-哌啶甲酸乙酯或10mg/kg NO-711，立即将小鼠放入选定的喂药小室，将其隔离于室内20分钟，在第2，4，6天注射相同体积的生理盐水，将其放入选定喂生理盐水的小室，同样隔离20分钟，(3)测试小鼠(给药后)对喂药小室和喂生理盐水小室的偏好，即在第7天将小鼠置于中间小室内，记录小鼠在规定时间(18分钟)内分别在左右两小室中停留的时间。计算小鼠喂药小室停留时间相对于其两者的百分率。用one-way ANOVA评价显著性。每组小鼠为8-10只。对照实验(生理盐水和吗啡)的操作同上。
实验结果：
a.耐受性  持续注射3-哌啶甲酸乙酯4天和8天，3-哌啶甲酸乙酯对小鼠的镇痛作用与第1天相比无显著差异，表明持续给药并不造成3-哌啶甲酸乙酯镇痛药效的减弱，即不具有耐受性。而持续注射吗啡4天和8天，吗啡对小鼠的镇痛作用与第1天相比有显著差异，表明持续吗啡使用后，吗啡的药效大大降低，具有耐受性。(图5中(a)及(b)；*表示p＜0.05，**表示p＜0.01)。
b.成瘾性  小鼠在训练后对给3-哌啶甲酸乙酯和NO-711小室的偏好与训练前相比并无显著变化，与注射生理盐水的小鼠相似，表明3-哌啶甲酸乙酯和NO-711两种药品对小鼠不造成依赖性，也无厌恶反应。而吗啡组小鼠对给吗啡的小室具有显著的偏好(图6；*表示p＜0.05)。
实施例5  镇痛注射液的制备
将3-哌啶甲酸乙酯1.5克、2.5克、5克各别溶解于1升水中，混合均匀后分装成3mg/2ml/支、5mg/2ml/支、10mg/2ml/支浓度的注射液于安瓿瓶中密封，消毒杀菌，制成产品，避光保藏。
实施例6  镇痛注射液的制备
将NO-711 1.5克、2.5克、5克各别溶解于1升水中，混合均匀后分装成3mg/2ml/支、5mg/2ml/支、10mg/2ml/支浓度的注射液于安瓿瓶中密封，消毒杀菌，制成产品，避光保藏。
实施例7  镇痛片剂的制备
按公知的制片技术，取NO-711 20克，糊精130克，淀粉100克，羧甲基淀粉50克，一起放入粉碎机内充分混合25-30分钟，粉碎至约80-120目，再加入硬脂酸镁3克，均匀混合，经制片机制成1000片片剂，每片重量约0.3克，每片含NO-711 20mg。

Claims (3)

1、一种γ-氨基丁酸转运蛋白抑制剂(tiagabine除外)在制备镇痛药物中的应用。
2、如权利要求1所述的应用，其特征是包括3-哌啶甲酸，四氢烟酸，高β-脯氨酸、四氢吡啶基异噁唑醇、五氢氮杂基异噁唑醇以及它们的衍生物(tiagabine除外)为抑制剂在制备镇痛药物中的应用。
3、如权利要求2所述的应用，其特征是包括但并不限于下列这些化合物：3-哌啶甲酸，四氢烟酸，3-哌啶甲酸乙酯，N-(二苯基亚胺基乙醇基)-四氢烟酸，双(三氟甲基苯基)甲氧基乙基四氢烟酸，N-(二苯基-3-丁烯基)四氢烟酸，(二苯基甲氧乙基)-3-哌啶甲酸，二苯甲叉基乙氧基胺哌啶甲酸，二苯乙烯氧基乙基哌啶甲酸，二苯氨基乙氧基乙基哌啶甲酸，二苯丙氧基乙基哌啶甲酸，4，4-二对甲苯基-3-丁烯基哌啶甲酸，6-(3，3-二苯丙基)四氢烟酸，2-(3，3-二苯丙氧基)乙基哌啶甲酸，(10，11-二氢-二苯氮杂基)乙氧基乙基哌啶甲酸，2-(9-对甲氧基苯基)芴基乙氧基哌啶甲酸，三对甲氧基苯基甲氧基乙基哌啶甲酸，高β-脯氨酸，四氢吡啶基异噁唑醇，五氢氮杂基异噁唑醇，四氢吡啶基硫代异噁唑醇，五氢-4-胺基苯并异噁唑醇，五氢-4-甲胺基苯并异噁唑醇，4，4-二苯基-3-丁烯基四氢吡啶异噁唑醇，二苯基-3-丁烯基五氢氮杂异噁唑醇，3-氮杂芴基-4-邻甲氧基苯基-吡啶醇，为抑制剂在制备镇痛药物中的应用。
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