CZ292848B6 - Způsob asymetrické syntézy (-)-6-chlor-4-cyklopropyl-ethinyl-4-trifluormethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-onu - Google Patents
Způsob asymetrické syntézy (-)-6-chlor-4-cyklopropyl-ethinyl-4-trifluormethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-onu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ292848B6 CZ292848B6 CZ19973709A CZ370997A CZ292848B6 CZ 292848 B6 CZ292848 B6 CZ 292848B6 CZ 19973709 A CZ19973709 A CZ 19973709A CZ 370997 A CZ370997 A CZ 370997A CZ 292848 B6 CZ292848 B6 CZ 292848B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- temperature
- compound
- mixture
- formula
- methoxybenzyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 11
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 title claims abstract description 8
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 title abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 48
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- -1 2,4-dichlorobenzyl Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- NPTDXPDGUHAFKC-UHFFFAOYSA-N ethynylcyclopropane Chemical group C#CC1CC1 NPTDXPDGUHAFKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 12
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical class C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 12
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 6
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 5
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 5
- 238000010791 quenching Methods 0.000 claims description 5
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 claims description 5
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FZVHJGJBJLFWEX-YPMHNXCESA-N (1r,2r)-1-phenyl-2-pyrrolidin-1-ylpropan-1-ol Chemical compound C1([C@@H](O)[C@@H](C)N2CCCC2)=CC=CC=C1 FZVHJGJBJLFWEX-YPMHNXCESA-N 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GZSBPDHOTHGTCU-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethoxyethane;toluene Chemical compound COCCOC.CC1=CC=CC=C1 GZSBPDHOTHGTCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 7
- 108010078851 HIV Reverse Transcriptase Proteins 0.000 abstract description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000047 product Substances 0.000 description 29
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 20
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 18
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- 102100031780 Endonuclease Human genes 0.000 description 9
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 9
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 9
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 9
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 8
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 6
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 5
- NLRKCXQQSUWLCH-UHFFFAOYSA-N nitrosobenzene Chemical compound O=NC1=CC=CC=C1 NLRKCXQQSUWLCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 5
- FHUDAMLDXFJHJE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoropropan-2-one Chemical compound CC(=O)C(F)(F)F FHUDAMLDXFJHJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 238000010829 isocratic elution Methods 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010001513 AIDS related complex Diseases 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 3
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromo-2-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(Br)=C1F PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBDJIPWZYOSDEF-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound NC(=O)C(C)(C)CC1=CC=C(Cl)C=C1 KBDJIPWZYOSDEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHFRDXVXYMGAJD-UHFFFAOYSA-N 3-[(4,7-dichloro-1,3-benzoxazol-2-yl)methylamino]-5-ethyl-6-methyl-1h-pyridin-2-one Chemical compound O=C1NC(C)=C(CC)C=C1NCC1=NC2=C(Cl)C=CC(Cl)=C2O1 WHFRDXVXYMGAJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N TRIFLUOROACETIC ACID ETHYL ESTER Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)F STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004227 1,3-benzoxazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N=C(*)OC2=C1[H] 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTFMZDNNPPEQNG-KVQBGUIXSA-N 2'-deoxyguanosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O1 LTFMZDNNPPEQNG-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- YNHAITJEDVZJJW-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-3-oxopropanamide Chemical compound O=CC(C)(C)C(N)=O YNHAITJEDVZJJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTSFNCCQCOEPKF-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1h-pyridin-2-one Chemical class NC1=CC=CN=C1O VTSFNCCQCOEPKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 4-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1 QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQQTZCPKNZVLFF-UHFFFAOYSA-N 4h-1,2-benzoxazin-3-one Chemical compound C1=CC=C2ONC(=O)CC2=C1 HQQTZCPKNZVLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKJCJOCGCPRHNX-UHFFFAOYSA-N C1=CC(OC)=CC=C1CNC1C(=O)C=CC=C1 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNC1C(=O)C=CC=C1 VKJCJOCGCPRHNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVDXSJOKWOHTCK-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)C(Cl)=O.NC1=CC=C(Cl)C=C1 Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O.NC1=CC=C(Cl)C=C1 MVDXSJOKWOHTCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 208000007746 Immunologic Deficiency Syndromes Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000006957 competitive inhibition Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 208000012839 conversion disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- HAAZLUGHYHWQIW-KVQBGUIXSA-N dGTP Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 HAAZLUGHYHWQIW-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- VWWMOACCGFHMEV-UHFFFAOYSA-N dicarbide(2-) Chemical compound [C-]#[C-] VWWMOACCGFHMEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEAFXSLPFPTSIT-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound ClCCl.CC(C)(C)C(Cl)=O DEAFXSLPFPTSIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- VBZWSGALLODQNC-UHFFFAOYSA-N hexafluoroacetone Chemical compound FC(F)(F)C(=O)C(F)(F)F VBZWSGALLODQNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKJFVOWPUXSBOM-UHFFFAOYSA-N hexane;oxolane Chemical compound C1CCOC1.CCCCCC UKJFVOWPUXSBOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000006138 lithiation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 108700004029 pol Genes Proteins 0.000 description 1
- 101150088264 pol gene Proteins 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229940100618 rectal suppository Drugs 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000002976 reverse transcriptase assay Methods 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- UIGKOBGQTLLQBZ-UHFFFAOYSA-O tetraazanium;nitrate;phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[NH4+].[NH4+].[O-][N+]([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O UIGKOBGQTLLQBZ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
- C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D265/18—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/68—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C215/70—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Je popsán způsob asymetrické syntézy chirální sloučeniny obecného vzorce 6, kde P znamená ochrannou skupinu chránící aminoskupinu, reakcí směsi nadbytku (1R, 2S)-N-substituovaného norefedrinu obecného vzorce 8, kde R znamená C.sub.1-4.n.alkyl, nebo skupina -NR.sub.2.n. tvoří pyrrolidinyl nebo piperidinyl, nadbytku cyklopropylacetylenu a nadbytku lithiačního činidla přibližně s jedním ekvivalentem sloučeniny vzorce 5, kde P má shora uvedený význam, pro zlepšený způsob syntézy vysoce účinného inhibitoru reverzní transkriptázy HIV, kterým je (-)-6-chlor-4-cyklopropyl-ethinyl-4-trifluormethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on, a sloučenina obecného vzorce 6, kde skupina P chránící aminovou skupinu je zvolena ze skupiny: skupinou C.sub.1-4.n.alkyl případně nesubstituovaný benzyl, 4-methoxybenzyl, 4-nitrobenzyl, 4-chlorbenzyl, 2,4-dichlorbenzyl, 2,4-dimethoxybenzyl, 4-methylsulfinylbenzyl, 9-anthrylmethyl, difenylmethyl nebo N-trialkylsilyl.ŕ
Description
Popisuje se zlepšený způsob syntézy (-)-6-chlor—4-cyklopropyl-ethinyl-4-trifluorinethyl-l,4dihydro-2H-3,l-benzoxazin-2-onu, který zahrnuje chirální adici na ketonový meziprodukt za poskytnutí terciárního alkoholu. Sloučenina je použitelná při inhibici reverzní transkriptázy HIV (i rezistentních druhů), prevenci infekce HIV, léčení infekce HIV a léčení AIDS a/nebo ARC jak ve formě základní sloučeniny, tak i farmaceuticky přijatelných solí, složek farmaceutických prostředků i v kombinaci s jinými antivirovými, antiinfekčními a imunomodulačními látkami, antibiotiky nebo vakcínami.
Dosavadní stav techniky
Tento spis navazuje na spis Měrek 18793Π3, který navazuje na spis 18793IA, který navazuje na spis 18793, podaný 7. 8.1992 jako U.S.S.N. 07/926,607 a 19345.
Retrovirus označovaný virus lidské imunodefícience (HIV) je činitelem vyvolávajícím komplexní onemocnění, které zahrnuje progresivní destrukci imunitního systému (syndrom získané imunologické nedostatečnosti, AIDS) a degeneraci centrálního a periferního nervového systému. Virus býval také označován jako LAV, HTLV-ΙΠ nebo ARV. Společným rysem replikace retrovirů je reverzní transkripce genomové RNA virem kódovanou reverzní transkriptázou za vytvoření kopií DNA sekvencí HTV, což je nezbytný krok při replikaci viru. Je známo, že některé sloučeniny jsou inhibitory reverzní transkriptázy a jsou účinnými prostředky při léčení AIDS a podobných onemocnění; jde například o azidothymidin neboli AZT.
V nukleotidové sekvenci HIV je v jednom otevřeném čtecím rámci přítomen gen pol (Ratner, L. a další, Nátuře, 313, 277 (1985). Homologie sekvence aminokyselin poskytuje důkaz, že sekvence pol kóduje reverzní transkriptázu, endonukleázu a HTV proteázu (Toh, H. a další, EMBO J., 4, 1267 (1985); Power, M. D. a další, Science, 231, 1567 (1986); Pearl, L. H. a další, Nátuře, 329, 351 (1987).
Přihlašovatelé ukazují podstatně zlepšenou syntézu inhibitoru reverzní transkriptázy HIV se strukturou
s názvem (~)~6-chlor—4—cyklopropyl-ethinyl—4-trifluormethyl-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-2-on a označovaného dále „sloučenina A“. Tato sloučenina je vysoce účinná, a to dokonce proti reverzní transkriptáze HTV, odolné k jiným antivirovým sloučeninám působícím proti AIDS.
Přihlašovatelé uvádějí postup asymetrické syntézy sloučeniny A. Dosud používané způsoby vyžadovaly meziprodukt ve formě racemátu s nízkým celkovým výtěžkem.
-1 CZ 292848 B6
Předkládaný vynález se týká přímé syntézy meziproduktu pro přípravu opticky aktivní sloučeniny A chirální adicí na ketonový meziprodukt za poskytnutí terciárního alkoholu s enantiomemím přebytkem větším než 95 %. Neočekávané je také to, že reakce acetylidu s trifluormethylketonem poskytne opticky aktivní produkt. V předkládaném vynálezu se toho dosahuje chirálním aminoalkoholem, který způsobí průběh adiční reakce asymetrickou cestou.
Přihlašovatelé rovněž objevili, že zahřátí (následované ochlazením) směsi lithiovaného chirálního aminoalkoholu a cyklopropylacetylenu před přídavkem trifluorketonu, zvýší enantiomemí přebytek z přibližně 85 % při typickém průběhu na více než přibližně 95 %. Neobvykle vysoká míra optické aktivity (větší než 95 % ee) činí tuto metodu výhodnou a praktickou.
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje způsob asymetrické syntézy chirální sloučeniny vzorce 6
kde P znamená ochrannou skupinu aminoskupiny;
který zahrnuje následující kroky:
(a) vytvoří se směs více než jednoho ekvivalentu (lR,2S)-N-substituovaného norefedrinu vzorce 8
kde R znamená alkyl nebo skupina -NR2 tvoří pyrrolidinyl nebo piperidinyl;
s více než jedním ekvivalentem cyklopropylacetylenu a více než jedním ekvivalentem lithiačního činidla zvoleného z n-butyllithia nebo seÁ-butyllithia nebo terc-butyllithia, v rozmezí teplot mezi -78 a 10 °C v aprotickém rozpouštědle;
(b) směs z kroku (a) se smísí přibližně s jedním ekvivalentem reaktantu vzorce 5
-2CZ 292848 B6 kde P znamená ochrannou skupinu aminoskupiny;
a výsledná reakční směs se udržuje při teplotě mezi -78 a -20 °C; a (c) reakce se ukončí přídavkem zdroje protonů za poskytnutí požadované sloučeniny.
Výhodné provedení tohoto vynálezu je způsob asymetrické syntézy chirální sloučeniny
N-(4-methoxybenzyl)-6-chlor-2-[(R)-cyklopropylethinylhydroxytrifluonnethyl]-methylanilinu vzorce 6’
(6’) zahrnující následující kroky:
(a) vytvoří se směs více než jednoho ekvivalentu (lR,2S)-N-substituovaného norefedrinu vzorce 8
kde R znamená Cm alkyl nebo skupina -NR2 tvoří pyrrolidinyl nebo piperidinyl;
s více než jedním ekvivalentem cyklopropylacetylenu a více než jedním ekvivalentem lithiačního činidla zvoleného z n-butyllithia nebo sefc-butyllithia nebo /erc-butyllithia v teplotním rozmezí mezi -78 a 10 °C v aprotickém rozpouštědle;
(b) směsi z kroku (a) se smísí přibližně s jedním ekvivalentem reaktantu N-(4methoxybenzyl)-6-chlor-2-(2-trifluor-l-oxoethyl)-anilinu vzorce 5’
NH
a výsledná reakční směs se udržuje v teplotním rozmezí -78 až -20 °C;
(c) reakce se zastaví přídavkem zdroje protonů za poskytnutí požadované sloučeniny.
Další výhodné provedení tohoto vynálezu je způsob asymetrické syntézy chirální sloučeniny vzorce 6
kde P znamená ochrannou skupinu aminoskupiny, zahrnující následující kroky:
(a) vytvoří se směs více než jednoho ekvivalentu (lR,2S)-N-pyrrolidinylnorefedrinu vzorce 9
(9) s více než jedním ekvivalentem cyklopropylacetylenu a více než jedním ekvivalentem lithiačního činidla zvoleného z n-butyllithia nebo sefc-butyllithia nebo terc-butyllithia při teplotě přibližně -15 °C v aprotickém rozpouštědle;
(b) směs z kroku (a) se smísí přibližně s jedním ekvivalentem reaktantu vzorce 5
kde P znamená ochrannou skupinu aminoskupiny za udržování výsledné reakční směsi při teplotě přibližně -40 °C a (c) reakce se zastaví přídavkem zdroje protonů za poskytnutí požadované sloučeniny.
Dalším výhodným provedením tohoto vynálezu je způsob asymetrické syntézy chirální sloučeniny N-(4-methoxyben2yl)-6-chlor-2-[(R)-cyklopropylethinylhydroxytrifluormethyl]-methylanilinu vzorce 6’
-4CZ 292848 B6 (6’)
zahrnující následující kroky:
(a) vytvoří se směs více než jednoho ekvivalentu (lR,2S)-N-pyrrolidinylnorefedrmu vzorce 9
(9) s více než jedním ekvivalentem cyklopropylacetylenu a více než jedním ekvivalentem n-butyllithia při teplotě přibližně -15 °C v aprotickém rozpouštědle;
(b) směs z kroku (a) se smísí přibližně s jedním ekvivalentem reaktantu N-(4-methoxybenzyl)-6-chlor-2-(2-trifluor-l-oxo-ethyl)-anilinu vzorce 5’
a výsledná reakční směs se udržuje při teplotě přibližně -40 °C; a (c) reakce se zastaví přídavkem zdroje protonů za poskytnutí požadované sloučeniny v > 85 % výtěžku a > 95 % enantiomemím přebytku.
Každý z výše uvedených způsobů může být pro zvýšení enantiomemího přebytku modifikován dodatečným zahříváním (následovaným ochlazením) mezi krokem (a) a krokem (b), tj. směs z kroku (a) se zahřeje na teplotu mezi přibližně -10 °C a přibližně 10 °C po dobu alespoň 5 min, potom se před přídavkem trifluorketonu ochladí na teplotu mezi přibližně -78 °C a přibližně -20 °C. Jestliže teplota z kroku (a) již spadá do rozmezí mezi přibližně -10 °C a přibližně 10 °C, zvýšení teploty pravděpodobně enantiomemí přebytek nezvýší.
-5CZ 292848 B6
Výhodnou úpravou pro zvýšení enantiomemího přebytku je dodatečné zahřívání (následované ochlazením) před krokem (a) a krokem (b), tj. směs z kroku (a) se zahřeje na teplotu mezi přibližně -10 °C a přibližně 0 °C po dobu mezi přibližně 10 minutami a přibližně 60 minutami a potom se před přídavkem trifluorketonu ochladí na teplotu alespoň přibližně -40 °C. Vynález rovněž zahrnuje sloučeninu vzorce 6
(6), kde P znamená ochrannou skupinu aminoskupiny zvolenou ze skupiny nesubstituovaný benzyl nebo benzyl substituovaný skupinou Cu alkyl, 4-methoxybenzyl, 4-nitrobenzyl, 4-chlorbenzyl, 2,4-dichlorbenzyl, 2,4-dimethoxybenzyl, 4-methylsulfínylbenzyl, 9-anthrylmethyl, difenylmethyl nebo N-trialkylsilyl.
Další sloučenina zahrnovaná vynálezem je N-(4-methoxybenzyl)-6-chlor-2-[(R)-cyklopropylethinylhydroxytrifluormethylj-methylanilin vzorce 6’
Nejprve se více než jeden ekvivalent (lR,2S)-N-substituovaného norefedrinu smísí v aprotickém rozpouštědle s více než jedním ekvivalentem cyklopropylacetylenu a protony kyseliny se odstraní lithiací více než jedním ekvivalentem n-butyllithia nebo se£-butyllithia nebo řerc-butyllithia. Výsledná směs se udržuje na teplotě v rozmezí mezi přibližně -78 °C a přibližně 10 °C, s výhodou je přibližně -15 °C.
Jestliže se výsledná směs zahřeje na teplotu mezi přibližně -10 °C a přibližně 10 °C, produkt 6 se produkuje s podstatně vyšším enantiomemím přebytkem, typicky přibližně 95 % namísto přibližně 85 % nebo méně. Některá hlediska vynálezu tento krok zahřívání nepoužívají, jiná ano.
Ve způsobu podle předkládaného vynálezu je skupinou P jakákoliv vhodná skupina chránící aminoskupinu a zahrnuje bez omezení benzyl nesubstituovaný nebo substituovaný CM alkylem; paramethoxybenzyl; paranitrobenzyl; parachlorbenzyl; 2,4-dichlorbenzyl; 2,4-dimethoxybenzyl; 4-methylsulfinylbenzyl; 9-anthrylmethyl; difenylmethyl; nebo N-trialkylsilylové skupiny podle práce: T. W. Greene a další; Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, John Wiley 1991, str. 309-405. Výhodnou skupinou chránící aminoskupinu je p-methoxybenzyl. Jakmile dojde k zahájení reakce přídavkem jednoho ekvivalentu ketonu 5, trifluorketonu, výsledná reakční směs se udržuje při teplotě mezi přibližně -70 °C a přibližně -20 °C, s výhodou přibližně při -40 °C.
-6CZ 292848 B6
Reakce se provádí v aprotickém rozpouštědle nebo etherickém rozpouštědle. Příklady aprotických rozpouštědel jsou THF, dioxan, Et2O, benzen, DME, PheMe, n-oktan, n-hexan a cyklohexan nebo jejich směsi. Výhodným rozpouštědlem je THF. Doba inkubace reakce je alespoň 2 zdroje protonů ve vodném médiu, typicky mírné kyseliny. Vhodný je jakýkoliv takový zdroj protonů, výhodným zdrojem protonů je například 1M kyselina citrónová nebo 1M kyselina octová.
Chirální produkt 6 se čistí běžnými způsoby.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou mít asymetrická centra a mohou se vyskytovat, pokud není uvedeno jinak, jako racemáty, racemické směsi nebo jednotlivé diastereomery nebo enantiomery, přičemž předkládaný vynález zahrnuje všechny formy izomerů. Termín (±) má zahrnovat (+) optické izomery nebo (-) optické izomery nebo jejich směsi.
Jestliže se jakákoliv proměnná (například R) vyskytuje v jakékoliv složce nebo ve vzorci I více než jednou, její definice je v každém takovém případě nezávislá na definici v jakémkoliv jiném případě výskytu. Zároveň platí, že kombinace substituentů a/nebo proměnných jsou přípustné pouze v tom případě, pokud těmito kombinacemi vzniknou stabilní sloučeniny.
Ve smyslu vynálezu mimo případy, kde je to zvláště vyznačeno, má zahrnovat výraz „alkyl“ jak nasycené alifatické uhlovodíkové skupiny se specifikovaným počtem atomů uhlíku s rozvětveným řetězcem, tak i skupiny s řetězcem přímým; jestliže počet atomů uhlíku není specifikován, termín „alkyl“ má zahrnovat nasycené alifatické uhlovodíkové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, jak rozvětvené tak s přímým řetězcem. Používané výrazy „halogen“ nebo „halo“ znamenají fluor, chlór, bróm a jód.
Sloučenina A může být syntetizována následujícím způsobem.
-7CZ 292848 B6
Schéma I
pivaloylchiorid methylenchlorid vodný Na2CO3
n-BuLi/THF
EtOCOCF3
EtOH/HCI potom NaOH
p-methoxybenzyfchlorid nebo jiný P-X moiek.síta 40 nm/toiuen
P i
X = halo
-8CZ 292848 B6
n-BuLi/hexan THF/0 eC až-40 °C
nitrátoceričitan amonný fosgen
R = C1.4 alkyl, nebo -NR2 může tvořit pyrrolidiny! nebo piperidinyl
Sloučenina A
Cyklopropylacetylen, který je reaktantem při vytváření 6, se připravuje podle následujících alternativních schémat:
-9CZ 292848 B6
Schéma ΠΑ
t-BuOK/DMSO
které se rovněž popisuje v publikaci C. E. Hudson a další, J. Am. Chem. Soc., 94, 1158 (1972) a W. Schoberth a další, Synthesis, 703 (1972).
Schéma ΠΒ
Cl n-BuL!/cyklohexan
80eC/3h nasycený NH4CI
Li
Schéma ΠΒ je ilustrováno v příkladu 3 a představuje výhodné provedení.
Sloučenina A je použitelná při přípravě a provedení screeningu na antivirové sloučeniny. Sloučenina A je například použitelná pro izolaci enzymových mutant, které jsou vynikajícími nástroji screeningu pro hledání účinnějších antivirových sloučenin. Navíc je sloučenina A použitelná při určování nebo vytváření vazebného místa jiných antivirových látek na reverzní transkriptázu HIV, například kompetitivní inhibici. Sloučenina A je tedy produktem pro komerční použití k těmto účelům.
Sloučenina A je použitelná při inhibici reverzní transkriptázy HTV, při prevenci nebo léčení infekce virem lidské imunodefícience (HIV) a léčení následných patologických stavů, jako je AIDS. Léčba AIDS nebo prevence nebo léčení infekce HIV jsou definovány jako zahrnující bez omezení léčení širokého rozsahu stavů infekce HIV: AIDS, ARC (AIDS related complex), jak symptomatický tak asymptomatický a skutečnou nebo potenciální expozici viru HIV. Například sloučenina A je použitelná pro léčeni infekce HIV po podezření na expozici viru HIV v minulosti, například krevní transfuzí, výměnou tělesných tekutin, kousnutím, náhodným píchnutím jehlou nebo expozicí krvi pacienta v průběhu chirurgického zákroku.
Další konkrétní výhodou sloučeniny A je silná inhibice reverzní transkriptázy HIV rezistentní k jiným antivirovým prostředkům, jako je L-697,661, což je 3-([(4,7-dichlor-l,3-benzoxazol2-yl)methyl]-amino)-5-ethyl-6-methylpyridin-2(lH)-on; nebo L-696,229, což je 3—[2—<l,3— benzoxazol-2-yl)ethyl]-5-ethyl-9-methylpyridin-2(lH)-on; nebo AZT.
Pro tyto účely může být sloučenina A podávána orálně, parenterálně (včetně subkutánních injekcí, intravenózních, intramuskulámích, intrastemálních injekcí nebo infuzí), inhalačním sprejem nebo rektálně v prostředcích ve formě jednotkových dávek obsahujících běžné netoxické farmaceuticky přijatelné nosiče, adjuvans a pomocné látky.
V rámci předkládaného vynálezu se tedy dále poskytuje způsob léčení a farmaceutický prostředek pro léčení infekce HIV a AIDS. Léčení zahrnuje podávání farmaceutického prostředku obsahujícího farmaceutický nosič a terapeuticky účinné množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu pacientovi v případě potřeby.
-10CZ 292848 B6
Tyto farmaceutické prostředky mohou být ve formě suspenzí nebo tablet podávaných orálně; nosních sprejů; sterilních prostředků pro injekce, např. ve formě sterilních injikovatelných vodných nebo olej ovitých suspenzí, nebo čípků.
Pokud se prostředky podávají orálně ve formě suspenze, připravují se podle v oboru známých způsobů, vytváření farmaceutických prostředků a mohou obsahovat mikrokrystalickou celulózu pro dodání potřebného objemu, kyselinu alginovou nebo alginát sodný jako suspendující prostředek, methylcelulózu jako prostředek pro zvyšování viskozity a sladidla/ochucovací prostředky známé v oboru. Jako tablety s okamžitým uvolňováním mohou tyto prostředky obsahovat mikrokrystalickou celulózu, fosforečnan vápenatý, škrob, stearan hořečnatý a laktózu a/nebo jiné nosiče, pojivá, plniva, rozvolňovadla, ředidla a kluzné látky známé v oboru. Při podávání ve formě nosního aerosolu nebo inhalace mohou být prostředky připraveny podle známých způsobů vytváření farmaceutických prostředků a mohou být připraveny jako roztoky ve fyziologickém roztoku, obsahující benzylalkohol nebo jiné vhodné ochranné látky, látky usnadňující absorpci a tím zvyšující biologickou dostupnost, fluorované uhlovodíky a/nebo jiné solubilizační nebo dispergační prostředky známé v oboru.
Roztoky nebo suspenze pro injekce mohou být vytvořeny známým způsobem s použitím vhodných netoxických parenterálně přijatelných ředicích látek nebo rozpouštědel, jako je mannitol, 1,3-butandiol, voda, Ringerův roztok nebo izotonický roztok chloridu sodného nebo vhodných dispergujících nebo smáčejících a suspendujících látek, jako jsou sterilní fixované oleje včetně syntetických mono- nebo diglyceridů a mastné kyseliny, včetně kyseliny olejové. Při rektálním podávání ve formě čípků mohou být prostředky připraveny míšením léčiva s vhodným nedráždivým vehikulem, jako je kakaové máslo, syntetické glyceridové estery nebo polyethylenglykoly, které jsou při běžných teplotách pevné, ale zkapalňují a/nebo se rozpouštějí v rektální dutině za uvolnění účinné látky.
Sloučenina A může být podávána orálně člověku v rozmezí dávek 1 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti v dělených dávkách. Výhodným dávkovacím rozmezím je 0,1 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti, podávaných orálně v dělených dávkách. Dalším výhodným rozmezím dávkování je 0,1 až 20 mg/kg tělesné hmotnosti, podávaným orálně v dělených dávkách. Pro kombinovanou terapii s analogy nukleosidů je pro sloučeniny podle vynálezu výhodná dávka 0,1 až 20 mg/kg tělesné hmotnosti, podávaná orálně v dělených dávkách a 50 mg až 5 g/kg tělesné hmotnosti pro analogy nukleosidů podávané orálně v dělených dávkách. Je však třeba rozumět, že konkrétní dávkování a četnost dávek pro určitého pacienta se může měnit a bude záviset na řadě faktorů včetně účinnosti specifické použité sloučeniny, metabolické stabilitě a délce působení sloučeniny, věku, tělesné hmotnosti, celkovém zdravotním stavu, pohlaví, dietě, způsobu a době podávání, rychlosti vylučování, kombinaci léčiv, vážnosti konkrétního zdravotního stavu a ošetřovaném pacientovi.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Výroba 4-chlorfenylpivalamidu
pivaloylchlorid
CeH6CIN
Mh.= 127,99 toluen/Na2CO3
CnHuCINO
Mh.= 211,66
-11 CZ 292848 B6
| Materiály | Množství mmol Mol. hmota. |
| 4-chloranilin pivaloylchlorid (d=0,979) toluen nasycený Na2CO3 deionizovaná voda | 76 g 596 127,57 74 ml 600 120,58 600 ml 95 ml 225 ml |
K roztoku 4-chloranilinu (76 g) v toluenu (600 ml) byl přidán nasycený roztok Na2CO3 (95 ml). Směs byla ochlazena na 10 °C a po kapkách bylo v průběhu 40 minut přidáváno 74 ml pivaloylchloridu. Reakční směs byla 60 min míchána při 5 až 10 °C a postup reakce byl sledován HPLC.
Přídavek pivaloylchloridu k anilinu byl exotermní.
Podmínky HPLC: kolona C-8, CH3CN, voda, kyselina fosforečná; gradientová eluce od 40 : 60 : 0,1 do 80 : 20 : 0,1 v průběhu 20 min, průtok = l,0ml/min, detekce UV 245 nm, výchozí materiál tR = 7,2 min, pivalamid tR =12,6 min.
Produkt byl izolován filtrací a promyt třikrát 75 ml deionizované vody a sušen za odsávání na vzduchu 10 min. Produkt byl sušen při 40 °C ve vakuové sušárně za průchodu dusíku po dobu 16, čímž bylo získáno 108,5 g produktu jako jemných bílých jehliček (86 %).
Příklad 2
Výroba 4-chlorketoanilinu 4
CuHuCINO
Mh= 211,66
EtOH / HCl potom NaOH
CeH5F3CINO
Mh = 223,58
| Materiály | Množství | mmol | Mol. hmota, |
| 4-chlorfenylpivalamid | 10 g | 47,2 | 211,69 |
| n-BuLi/hexan (2,5 M) | 38 ml | 95 | |
| ethyltrifluoracetát (d=l,194) | 6,7 ml | 55,6 | 142,08 |
| THF | 75 ml |
- 12CZ 292848 B6 ethanol
6NHC1 hexan
2NNaOH deionizovaná voda ml ml ml ml
350 ml
240
V 500 ml tříhrdlé baňce bylo 10 g pivalamidu rozpuštěno v suchém THF (75 ml) a směs byla ochlazena na 0 °C. K tomuto roztoku byl přidán po kapkách roztok n-BuLi/hexan (2,5 M, 38 ml), přičemž teplota byla ponechána vzrůst na +15 °C. Šarže byla ponechána zrát 2 h při 0 °C.
Přídavek prvního ekvivalentu n-BuLi k pivalamidu je vysoce exothermní. Vzrůst teploty byl řízen rychlostí přidávání.
K výsledné světležluté suspenzi byl přidán čistý ethyltrifluoracetát (6,7 ml) a vnitřní teplota byla ponechána stoupnout na +10 °C. Postup reakce byl monitorován HPLC.
Podmínky HPLC: kolona C-8, SH3CN, voda; kyselina fosforečná; gradientová eluce od 40 : 60 : 0,1 do 80 : 20 : 0,1 v průběhu 20 min, průtok =1,0 ml/min, detekce UV 245 nm, ketopivalamid ír = 11,6 min, výchozí pivalamid ír = 12,6 min. Bylo zjištěno typicky 85 % produktu a 10 až 15 % nezreagovaného pivalamidu.
Reakce byla ukončena přídavkem 6N HC1 (10 ml) a deionizované vody (20 ml).
Analýza HPLC v tomto místě ukázala 13,1 g (90 %) produktu.
Roztok byl ve vakuu zakoncentrován na přibližně 50 ml a promyt ethanolem (50 ml) pro odstranění hexanu a THF. Ke směsi byla přidána 6N HC1 (40 ml) a směs byla zahřívána pod zpětným chladičem (80 °C) po dobu 1 h.
Analýza HPLC ukazuje 85 až 90 % ketoanilinu, 10 % nezreagovaného pivalamidu. Acylovaný materiál přitom podléhá hydrolýze, zatímco nezreagovaný pivalamid zůstává beze změny. Výtěžek v tomto místě byl 7,78 g (74%).
Směs byla zakoncentrována ve vakuu přibližně na 50 ml, přičemž se vytvořila sraženina (pravděpodobně sůl produktu s kyselinou chlorovodíkovou). Destilace byla přerušena a směs byla ochlazena na 0 °C. Po 1 h zrání byla šarže zfiltrována a promyta hexanem (3 x 30 ml).
Praní hexanem odstraní z produktu nezreagovaný pivalamid. Pevná látka se kontroluje HPLC na úplné odstranění pivalamidu. Filtrát a prací rozpouštědlo typicky obsahují 1,2 až 1,5 g produktu (8 až 12 %). Většina ztráty produktu je ve vodném filtrátu.
Sůl byla sušena ve vakuové sušárně 16 h při 40 °C za získání 10,4 g pevné látky s čistotou
71,4 % hmotnostních (výtěžek 70 %). Byla vytvořena kaše soli v destilované vodě (260 ml) a neutralizována na pH přibližně 6 až 7 2N NaOH (15 ml). Z důvodů rozkladu produktu bylo důležité nezvýšit pH nad 9,0.
Výsledná světležlutá pevná látka byla izolována filtrací a promyta deionizovanou vodou (2 x 25 ml). Produkt byl sušen ve vakuové sušárně 16 h při 40 °C za získání 6 g ketoanilinu s čistotou 96,6 % hmotnostních (výtěžek 54 %). Produkt se dále čistí rekrystalizací z hexanu.
-13 CZ 292848 B6
Příklad 3
Výroba N-4-methoxybenzylketoanilinu 5
C1SH13F3CINO2
Mh.= 343,735 5'
| Materiály | Množství | mmol | Mol. hmotnost |
| ketoanilin | 15,5 g | 69,5 | 223,58 |
| p-methoxybenzylchlorid | 10,9 g | 69,8 | |
| molekulární síta 40 nm | 90 g | ||
| toluen | 70 ml | ||
| aceton | 500 ml | ||
| hexan | 120 ml |
Do 250 ml baňky byl vložen ketoanilin (15,5 g), aktivovaná 40 nm (4 A) molekulární síta (50 g) a toluen (75 ml). Směs byla míchána 24 h pod dusíkem při 23 °C. Analýza HPLC ukázala směs produktu a výchozího materiálu v poměru přibližně 1:1.
Podmínky HPLC: kolona C-8, CH3CN, voda, kyselina fosforečná; izokratická eluce od 65 : 35 : 0,1 v průběhu 20 min, průtok = 1,0 ml/min, detekce UV 260 nm, toluen tR = 5,7 min, výchozí ketoanilin tR = 6,5 min, produkt tR = 15,0 min. Typicky bylo přítomno 25 % toluenu.
Do reakce bylo přidáno 40 g čerstvých molekulárních sít a směs byla míchána další 3 dny při 28 °C. Reakce byla pokládána za skončenou, pokud zůstalo méně než 2 % výchozího materiálu. Pro odstranění HC1 ze systému je možno alternativně použít zásadité aluminy nebo silikagelu.
Směs byla filtrována přes celit a promývána acetonem (7 x 75 ml), dokud z celitu nebyla vyprána většina žlutého zbarvení. Filtrát byl zakoncentrován a bylo získáno 27 g žlutooranžového oleje, který stáním ztuhne. Pevná látka byla čištěna rozpuštěním v horké směsi hexanů (100 ml). Směs byla ochlazena na pokojovou teplotu, potom v ledové lázni na 0 °C. Po stání 1,5 h byla směs zfiltrována a promyta studenou směsí hexanů (2x10 ml). Získaný materiál byl sušen na vzduchu s odsáváním po dobu 10 min, a potom sušen ve vakuové sušárně 2 h při 40 °C. Bylo získáno
20,5 g (86 %) světležlutého prášku.
-14CZ 292848 B6
Příklad 4
Výroba cyklopropylacetylenu
Cl
n-BuLi/cyklohexan °C / 3h
Li
CsHzCI
Mh = 102,57
Materiály nasycený NH4CI
Množství mmol
Mol. hmotn
5-chlor-l-pentin w-BuLi/cyklohexan (2,0 M) cyklohexan nasycený NH4CI g
122 ml ml ml
244
102,57
K roztoku 5-chlor-l-pentinu v cyklohexanu (80 ml) při 0°C pod dusíkem bylo přidáno 10 n-butyllithium v cyklohexanu (2,0 M, 122 ml). Směs byla zahřívána 5 h při 75 °C.
Přídavek n-butyllithia k alkinu je exothermní; teplota v průběhu tohoto přidávání se udržuje pod 5 °C s použitím lázně voda - led.
Postup cyklizačního kroku se monitoruje HPLC. Reakce se pokládá za kompletní, pokud je zjištěný výtěžek větší než 90 %.
Podmínky HPLC: fenylová kolona CH3CN, voda, kyselina fosforečná; izokratická eluce od 50 : 50 : 0,1 v průběhu 20 min, průtok = l,0ml/min, detekce UV 195 nm, výchozí materiál 20 ír = 7,5 min, cyklopropylacetylen tR = 6,0 min. Produkt měl faktor odezvy, který byl 20 x vyšší než u výchozího materiálu.
Jakmile byl krok cyklizace úplný, reakce byla ochlazena na 0 °C a ukončena nasyceným roztokem NH4CI. Testování organické fáze HPLC ukázalo 5,5 g cyklopropylacetylenu (výtěžek 85 %).
Produkt byl čištěn frakční destilací přes kolonu 152 x 12,7 mm, naplněnou 4 mm skleněnými kuličkami. Shromažďuje se frakce s teplotou varu mezi 45 až 75 °C. Postupem se získá 4,2 g (65 %) cyklopropylacetylenu jako bezbarvého oleje.
- 15CZ 292848 B6
Příklad 5
Výroba aminoalkoholu
O
CsH6
Mh.= 66
Mh = 343
5!
n-BuLi/cyklohexan
THF/0 °C až -40 ·C
C ji H19F3 Ci N O2
Mh = 409 &’
| Materiály | Množství | mmol | Mol. hmotnost |
| keton | 10 g | 29,1 | 343 |
| lR,2S-N-pyrrolidmylnorefedrin | 13,1 g | 64 | 205 |
| cyklopropylacetylen (d=0,8) | 5,3 ml | 64 | 66 |
| n-BuLi (2,6 M v cyklohexanu) | 50 ml | 125 | |
| THF (KF=20 pg/ml) | 80 ml | ||
| 1M kyselina citrónová | 90 ml | ||
| ethylacetát | 75 ml |
Pyrrolidinylefedrin (13,1 g) byl rozpuštěn v THF (55 ml) a směs byla ochlazena na -15 °C. Ke směsi při -15 °C pod dusíkem byl přidán čistý cyklopropylacetylen (5,3 ml) a po kapkách 10 n-butyllithium (50 ml). Směs byla ponechána stát 30 min při -5 až 0 °C a potom ochlazena na -55 °C.
Přídavek n-butyllithia byl exothermní a teplota byla udržována v rozmezí -5 až 0 °C rychlostí přidávání.
-16CZ 292848 B6
Keton (10 g) byl rozpuštěn v THF (25 ml) pod dusíkem a přidán k aniontové směsi v průběhu 15 min, což dovolilo zvýšení vnitřní teploty v průběhu přidávání na -40 °C. Výsledný světleoranžový roztok byl ponechán stát 60 min při -40 °C a reakce byla ukončena přídavkem 1M kyseliny citrónové (45 ml) a ethylacetátu (75 ml). Reakce byla ohřátá na pokojovou teplotu a vrstvy byly odděleny. Organické vrstvy byly promyty 45 ml 1M kyseliny citrónové. Reakční směs byla testována HPLC na procento konverze a enantiomemí přebytek produktu.
Podmínky HPLC: kolona C-8, CH3CN, voda, kyselina fosforečná; izokratická eluce od 65 : 35 : 0,1 v průběhu 20 min, průtok = l,0ml/min, detekce UV 252 nm, výchozí materiál tR = 12,8 min, produkt tR =10,3 min.
Podmínky chirální HPLC: kolona se stacionární amylózovou fází, izokratická eluce hexan : izopropanol 85 : 15, průtok =1,0 ml/min, detekce UV 252 nm, výchozí materiál tR = 4,9 min, většinový enantiomer tR = 5,5 min, menšinový enantiomer tR = 25,0 min.
Enantiomemí přebytek byl 96,5 % a přeměna při reakci byla 93 % (6 % výchozího materiálu). Výtěžek reakce byl 85 %. Produkt byl čištěn smísením s roztokem heptan : toluen 10 : 1 (65 ml) a mícháním 18 h při 23 °C. Roztok byl izolován filtrací a sušen v sušárně při 35 °C za získání
9,5 g (80 %) produktu jako světležlutého prášku.
Příklad 6
Výroba benzoxazinonu
| Materiály | Množství | mmol | Mol. Hmotnost |
| aminoalkohol | 3,2 g | 7,8 | 409 |
| fosgen v toluenu (1,93 M) | 4,6 ml | 8,89 | |
| triethylamin (d=0,726) | 5,4 ml | 39 | 101 |
| THF (KF < 100 pg/ml) | 15 ml | ||
| deionizovaná voda | 15 ml | ||
| EtOAc | 45 ml | ||
| směs hexanů | 30 ml | ||
| 1M kyselina citrónová | 40 ml | ||
| nasycený roztok soli | 25 ml |
Aminoalkohol byl rozpuštěn v THF (15 ml) a ochlazen na -10 °C pod dusíkem. Ke směsi byl přidán triethylamin (5,4 ml) a fosgen v toluenu (4,6 ml). Přídavek fosgenu byl exothermní a teplota byla udržována pod 20 °C rychlostí přidávání. Postup reakce byl monitorován HPLC a ukončení nastalo typicky po 15 min.
-17CZ 292848 B6
Podmínky HPLC: C-8 kolona, CH3CN : voda : kyselina fosforečná, gradientova eluce od 50 : 50 : 0,1 do 90 : 10 : 0,1 v průběhu 20 min, průtok =1,5 ml/min, detekce UV 252 nm, výchozí materiál tR =14,6 min, produkt tR =16,0 min.
Reakční směs byla ochlazena na 0 °C a reakce byla ukončena ledovou vodou (15 ml) a ethylacetátem (20 ml). Pro rozbití případných emulzí byl použit nasycený roztok soli. Organická vrstva byla odstraněna a vodná fáze byla extrahována ethylacetátem (15 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty 1M kyselinou citrónovou (40 ml) a nasyceným roztokem soli (25 ml). Organická vrstva byla sušena (Na2SO4) a koncentrována ve vakuu za získání 3,8 g hnědého oleje.
Produkt byl krystalizován ze směsi hexan : ethylacetát 5 : 1 (25 ml), ochlazen na 0 °C, ponechán stát lha zfiltrován. Filtrační koláč byl promyt ledovou směsí hexan : ethylacetát 5 : 1 (2 x 5 ml). Koláč byl sušen na vzduchu za odsávání a bylo získáno 2,9 g (85 %) světleoranžové pevné látky.
Příklad 7
Výroba sloučeniny A
Mh.= 435,89 ~L} Sloučenina A
| Materiály | Množství | mmol | Mol. hmotnost |
| PMB sloučenina A, 7 | 0,8 g | 1,83 | 435 |
| nitrátoceričitan amonný | 4,4 g | 80 | 548,23 |
| CH3CN | 15 ml | ||
| ethylacetát | 30 ml | ||
| deionizovaná voda | 30 ml | ||
| nasycený roztok soli | 10 ml |
Sloučenina A chráněná p-methoxybenzylovou skupinou byla rozpuštěna v CH3CN (15 ml). K roztoku byl přidán roztok nitrátoceričitanu amonného (4,4 g) ve vodě (5 ml). Reakce byla ukončena typicky po 2 h při 23 °C podle analýzy HPLC.
Podmínky HPLC: C-8 kolona, CH3CN : voda : kyselina fosforečná, gradientová eluce od 50 : 50: 0,1 do 90 : 10. 0,1 v průběhu 20 min, průtok = 1,5 ml/min, detekce UV 252 nm, výchozí materiál tR =16,0 min, produkt tR = 9,0 min.
Reakční směs byla zředěna deionizovanou vodou (5 ml) a zakoncentrována na přibližně 1/2 objemu. Produkt byl extrahován ze vzniklé vodné vrstvy ethylacetátem (2 x 15 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty deionizovanou vodou (2 x 10 ml) a roztokem soli (10 ml).
-18CZ 292848 B6
Organická fáze byla zakoncentróvána ve vakuu za poskytnutí žluté gumy. Produkt byl izolován chromatografíí na silikagelu.
Test s reverzní transkriptázou
V testu se měří inkorporace triciovaného deoxyguanozinmonofosfátu rekombinantní reverzní transkriptázou HIV (HIV RTr) (nebo jinou transkriptázou) do cDNA, která se sráží kyselinou při hodnotách Km dGTP a póly r(C).oligo d(G)i2-i8- Inhibitory podle předkládaného vynálezu tuto inkorporaci inhibují.
Testy byly prováděny v pufru 55 mM tris(pH 8,2)-30 mM KC1-30 mM MgCl2-l mM dithiothreitol-20 pg/ml rC : dGi2.]8 (Pharmacia) - 8 mM [3H]dGTP (New England Nuclear) - 0,01 % Triton X-100 - 50 mM kyselina ethylenglykol-bis([3-aminoethylether)-N,N,N’,N’-tetraoctová (EGTA) - 1 mg/ml bovinního sérového albuminu. Po 60 min inkubace při 37 °C byl materiál vysrážený kyselinou zachycen na filtru za skleněných vláken s použitím poloautomatického přístroje na sklízení buněk. Extrakty bakteriálních buněk obsahujících reverzní transkriptázu byly zředěny tak, aby se pracovalo v lineární oblasti testu a byla měřena aktivita v přítomnosti a nepřítomnosti inhibitoru. Jako kontrola taká sloužil purifíkovaný heterodimer reverzní transkriptázy HTV-1 produkovaný v E. coli. Výsledky se určí jako koncentrace inhibitoru, při které se dosáhne 50 % inhibice (IC50 standardní typ) v nanomolech/litr. Sloučenina A má IC50 standardního typu 2 nM.
Pro testování dvojitých mutantů (dm) bylo v testu použito reverzní transkriptázy A17. Reverzní transkriptáza A17 je rezistentní na různé aminopyridony, jak se popisuje v: Nunberg, J. H. a další, J. Virol., 65, 4887 (1991). Výsledky se měří jako IC50 dm v nanomolech/litr. Sloučenina A poskytla IC50 dm 85 nM.
Test šíření v buňkách
Inhibice šíření HIV v buněčné kultuře byla měřena metodou podle Nunberg, J. H. a další, J. Virol., 65, 4887 (1991). V tomto testu se T-lymfoidní buňky MT-4 infikují virem HTV-1 (standardní typ, pokud není uvedeno jinak) použitím předem určeného inokula a kultury byly inkubovány 24 h. V této době bylo pozitivních < 1 % buněk při stanovení metodou nepřímé imunofluorescence. Buňky potom byly důkladně promyty a rozděleny do 96 jamkových kultivačních misek. Do jamek bylo potom přidáno sériové dvojnásobné zředění inhibitoru a kultivace pokračovala další 3 dny. Čtyři dny po infekci bylo infikováno 100 % buněk v kontrolních kulturách. S šířením viru přímo korelovala akumulace proteinu p24 HIV-1. Inhibiční koncentrace pro buněčnou kulturu byla definována jako koncentrace inhibitoru v nanomolech/litr, která snížila šíření infekce alespoň o 95 %, nebo CIC95.
Předcházející specifikace vykládá principy předkládaného vynálezu pomocí příkladů poskytnutých pro ilustraci, avšak je třeba rozumět, že provedení vynálezu zahrnuje všechny obvyklé varianty, adaptace nebo modifikace, pokud spadají do rámce následujících nároků a jejich ekvivalentů.
Claims (11)
1. Způsob asymetrické syntézy chirální sloučeniny vzorce 6 (6), kde P znamená ochrannou skupinu chránící aminoskupinu; vyznačující se tím, že (a) vytvoří se směs více než jednoho ekvivalentu (lR,2S)-N-substituovaného norefedrinu vzorce 8 (8), kde R znamená CMalkyl, nebo skupina -NR2 tvoří pyrrolidinyl nebo piperidinyl;
s více než jedním ekvivalentem cyklopropylacetylenu a více než jedním ekvivalentem lithiaČního činidla zvoleného z n-butyllithia nebo sek-butyllithia nebo fórc-butyllithia, při teplotě mezi -78 a 10 °C, v aprotickém rozpouštědle;
(b) směs z kroku (a) se smísí přibližně s jedním ekvivalentem reaktantu vzorce 5 (5), kde P je definováno výše;
a výsledná reakční směs se udržuje při teplotě mezi -78 a -20 °C; a (c) reakce se ukončí přídavkem zdroje protonů za poskytnutí požadované sloučeniny.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako aprotické rozpouštědlo v kroku (a) se použije rozpouštědlo zvolené ze skupiny tetrahydrofúran, dioxan, diethylether, benzen, 1,2-dimethoxyethan toluen, n-oktan, «-hexan, cyklohexan a jejich směsi.
3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že ochranná skupina P chránící aminoskupinu je zvolená ze skupiny nesubstituovaný benzyl nebo benzyl substituovaný skupinou Cw alkyl, 4-methoxybenzyl, 4-nitrobenzyl, 4-chlorbenzyl, 2,4-dichlorbenzyl, 2,4-dimethoxybenzyl, 4-methylsulfinylbenzyl, 9-anthrylmethyl, difenylmethyl nebo N-trialkylsilyl.
-20CZ 292848 B6
4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že ochranná skupina P je 4-methoxybenzyl.
5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako zdroj protonů v kroku (c) se použije sloučenina zvolená ze skupiny 1M kyselina citrónová a 1M kyselina octová.
6. Způsob podle nároku 1, vyznačující (lR,2S)-N-pyrrolidmylnorefedrin vzorce 9 se tím, že v kroku (a) se použije (9) a teplota směsi je přibližně -15 °C; a v kroku (b) se výsledná reakční směs udržuje při teplotě přibližně -40 °C.
7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, žePje 4-methoxybenzyl, přičemž v kroku (a) se použije (lR,2S)-N-pyrrolidinylnorefedrin vzorce 9 (9) jako lithiační činidlo se použije «-butyllithium a teplota je přibližně -15 °C;
v kroku (b) se výsledná reakční směs udržuje při teplotě přibližně -40 °C; a provede se krok (c) za získání požadované sloučeniny v > 85% výtěžku a > 95% enantiomemím přebytku.
8. Způsob podle některého z nároků laž 7, vyznačující se tím, že mezi krokem (a) a krokem (b) se provede další krok zahřívání, tj. směs z kroku (a) se zahřívá na teplotu mezi -10 a 10 °C po dobu alespoň 5 min, a před krokem (b) se potom ochladí na teplotu mezi -78 a-20 °C.
9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že při dalším kroku zahřívání se směs z kroku (a) zahřívá na teplotu mezi -10 a 0 °C po dobu mezi 10 a 60 min a před krokem (b) se potom směs ochladí na teplotu alespoň přibližně -40 °C.
-21 CZ 292848 B6
10. Sloučenina vzorce 6 kde P je skupina chránící aminovou skupinu zvolená skupiny nesubstituovaný benzyl nebo benzyl substituovaný skupinou Ci_4 alkyl, 4-methoxybenzyl, 4-nitro-benzyl, 4-chlor-benzyl, 5 2,4-dichlorbenzyl, 2,4-dimethoxybenzyl, 4-methylsulfinylbenzyl, 9-anthrylmethyl, difenylmethyl nebo N-trialkylsilyl.
11. Sloučenina podle nároku 10, kde P je 4-methoxybenzyl.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/450,330 US5633405A (en) | 1995-05-25 | 1995-05-25 | Asymmetric synthesis of (-)-6-chloro-4-cyclopropyl-ethynyl-4-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxanzin-2-one |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ370997A3 CZ370997A3 (cs) | 1998-04-15 |
| CZ292848B6 true CZ292848B6 (cs) | 2003-12-17 |
Family
ID=23787667
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19973709A CZ292848B6 (cs) | 1995-05-25 | 1996-05-21 | Způsob asymetrické syntézy (-)-6-chlor-4-cyklopropyl-ethinyl-4-trifluormethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-onu |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5633405A (cs) |
| EP (1) | EP0828703B1 (cs) |
| JP (1) | JP2839717B2 (cs) |
| KR (1) | KR100399511B1 (cs) |
| CN (1) | CN1119319C (cs) |
| AR (1) | AR002997A1 (cs) |
| AT (1) | ATE196463T1 (cs) |
| AU (1) | AU709273B2 (cs) |
| BR (1) | BR9608839A (cs) |
| CA (1) | CA2220389C (cs) |
| CZ (1) | CZ292848B6 (cs) |
| DE (1) | DE69610422T2 (cs) |
| DK (1) | DK0828703T3 (cs) |
| EA (1) | EA000107B1 (cs) |
| ES (1) | ES2151666T3 (cs) |
| GR (1) | GR3034897T3 (cs) |
| HR (1) | HRP960233B1 (cs) |
| HU (1) | HU223565B1 (cs) |
| MX (1) | MX199501B (cs) |
| NZ (1) | NZ308824A (cs) |
| PT (1) | PT828703E (cs) |
| SK (1) | SK282412B6 (cs) |
| TW (1) | TW402581B (cs) |
| UA (1) | UA56137C2 (cs) |
| WO (1) | WO1996037457A1 (cs) |
| YU (1) | YU48940B (cs) |
Families Citing this family (46)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU3736197A (en) * | 1996-07-26 | 1998-02-20 | Du Pont Pharmaceuticals Company | A practical synthesis of benzoxazinones useful as hiv reverse transcripta se inhibitors |
| US5874430A (en) * | 1996-10-02 | 1999-02-23 | Dupont Pharmaceuticals Company | 4,4-disubstitued-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-ones useful as HIV reverse transcriptase inhibitors and intermediates and processes for making the same |
| US5932726A (en) * | 1996-12-16 | 1999-08-03 | Dupont Pharmaceuticals Company | Asymmetric synthesis of benzoxazinones |
| AU5521498A (en) * | 1996-12-16 | 1998-07-15 | Du Pont Pharmaceuticals Company | An improved synthesis of cyclopropylacetylene |
| WO1998030540A1 (en) * | 1997-01-10 | 1998-07-16 | Merck & Co., Inc. | Efficient synthesis of a chiral mediator |
| AU760075B2 (en) * | 1997-02-05 | 2003-05-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Process for the crystallization of a reverse transcriptase inhibitor using an anti-solvent |
| HU229087B1 (en) * | 1997-02-05 | 2013-07-29 | Merck Sharp & Dohme | Process for the crystallization of a reverse transcriptase inhibitor using an anti-solvent |
| US5965729A (en) | 1997-02-05 | 1999-10-12 | Merck & Co., Inc. | Process for the crystallization of a reverse transcriptase inhibitor using an anti-solvent |
| HRP980056A2 (en) * | 1997-02-12 | 1998-12-31 | Edward J.J: Grabowski | Efficient synthesis of a 1,4-dihidro-2h-3,1-benzoxazin-2-one |
| US5922864A (en) * | 1997-02-12 | 1999-07-13 | Merck & Co., Inc. | Efficient synthesis of a 1,4-dihydro2H-3,1-benzoxazin-2-one |
| EE9900446A (et) * | 1997-04-07 | 2000-04-17 | Dupont Pharmaceuticals Company | Bensoksasinoonide asümmeetriline sünteesimine uute vaheühendite kaudu |
| US6015926A (en) * | 1997-05-16 | 2000-01-18 | Merck & Co., Inc. | Efficient enantioselective addition reaction using an organozinc reagent |
| US6072094A (en) * | 1997-08-06 | 2000-06-06 | Merck & Co., Inc. | Efficient synthesis of cyclopropylacetylene |
| AU738790B2 (en) * | 1997-08-06 | 2001-09-27 | Merck & Co., Inc. | Efficient synthesis of cyclopropylacetylene |
| WO1999048848A1 (en) * | 1998-03-24 | 1999-09-30 | Great Lakes Chemical Corporation | Method to reduce the amount of phosphorus oxyhalides and dihalogenated pentenes in 1,1-dihalo-1-cyclopropylethanes |
| EP1332757B1 (en) * | 1998-05-27 | 2012-06-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Efavirenz compressed tablet formulation |
| CO5070643A1 (es) * | 1998-05-27 | 2001-08-28 | Merck & Co Inc | Formulacion en tabletas comprimidas |
| US20010014352A1 (en) | 1998-05-27 | 2001-08-16 | Udit Batra | Compressed tablet formulation |
| US6673372B1 (en) | 1998-06-11 | 2004-01-06 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Crystalline Efavirenz |
| HRP990182A2 (en) * | 1998-06-11 | 2000-02-29 | Du Pont Pharm Co | Crystalline efavirenz |
| US6235957B1 (en) | 1998-06-29 | 2001-05-22 | Dupont Pharmaceuticals Company | Process for the preparation of cyclopropylacetylene |
| US6288297B1 (en) | 1998-10-01 | 2001-09-11 | Dupont Pharmaceuticals Company | Process for the preparation of cyclopropylacetylene |
| US6359164B1 (en) | 1998-10-01 | 2002-03-19 | Zhe Wang | Process for the preparation of cyclopropylacetylene |
| GB2355988A (en) | 1999-10-28 | 2001-05-09 | Merck & Co Inc | Synthesis of cyclopropylacetylene in a one-pot process using a diazo-keto-phos phonate |
| GB2355724A (en) | 1999-10-28 | 2001-05-02 | Merck & Co Inc | Synthesis of cyclopropylacetylene from propiolic acid (2-propynoic acid) |
| WO2004087628A1 (fr) * | 2003-04-04 | 2004-10-14 | Shanghai Institute Of Organic Chemistry, Chinese Academy Of Sciences | Ligand amino-alcool et son utilisation dans la preparation d'alcools tertiaires propargyliques et d'amines tertiaires par le biais d'une reaction d'addition eniantioselective |
| CN1331601C (zh) * | 2003-05-16 | 2007-08-15 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 手性氨基醇配体应用于端炔对含氟烷基芳基酮的不对称加成的方法 |
| US7271252B2 (en) | 2003-04-22 | 2007-09-18 | Roche Diagnostics Operations, Inc. | Reagents for detecting efavirenz |
| US7420043B2 (en) * | 2003-12-10 | 2008-09-02 | Roche Diagnostics Operations, Inc. | Reagents for detecting efavirenz |
| ZA200806473B (en) * | 2008-01-31 | 2009-04-29 | Aptuit Laurus Pvt Ltd | An efficient process to induce enantioselectivity in procarbonyl compounds |
| US9073817B2 (en) | 2008-01-31 | 2015-07-07 | Laurus Labs Private Limited | Efficient process to induce enantioselectivity in procarbonyl compounds |
| US8604189B2 (en) * | 2008-05-30 | 2013-12-10 | Emcure Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of Efavirenz |
| EP2417096B1 (en) | 2009-04-09 | 2013-01-16 | Lonza Ltd. | Process for the synthesis of a propargylic alcohol |
| US8283502B2 (en) | 2009-04-09 | 2012-10-09 | Lonza Ltd. | Autocatalytic process for the synthesis of chiral propargylic alcohols |
| EP2448917A2 (de) | 2009-07-03 | 2012-05-09 | Archimica GmbH | Verfahren zur enantioselektiven addition von organometallischen kohlenstoffnukleophilen an trifluormethylketone und verwendung des verfahrens in der synthese von hiv reverse transcriptase inhibitoren |
| CN101844990B (zh) * | 2010-05-27 | 2013-03-20 | 浙江沙星医药化工有限公司 | 中间体4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物的合成方法 |
| EP2447255A1 (en) | 2010-10-14 | 2012-05-02 | Lonza Ltd. | Process for the synthesis of cyclic carbamates |
| EP2447247A1 (en) | 2010-10-14 | 2012-05-02 | Lonza Ltd. | Process for the synthesis of chiral propargylic alcohols |
| EP2471783A1 (en) | 2010-12-23 | 2012-07-04 | Esteve Química, S.A. | Novel polymorphic form of efavirenz |
| CN102617370B (zh) * | 2012-03-05 | 2014-06-04 | 浙江江北药业有限公司 | (S)-5-氯-α-(环丙乙炔基)-2-(((4-甲氧基苯基)甲基)氨基)-α-(三氟甲基)苯甲醇的制备方法 |
| WO2015118515A1 (en) * | 2014-02-10 | 2015-08-13 | Discovery Intermediates Private Limited | An improved process for the preparation of a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor |
| CN104016936B (zh) * | 2014-06-18 | 2016-08-17 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 手性氨基酚配体在依法韦仑不对称合成中的应用 |
| US9676735B2 (en) | 2015-08-27 | 2017-06-13 | MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Process for the preparation of efavirenz and devices suitable therefore |
| DE202015104551U1 (de) | 2015-08-27 | 2015-12-03 | MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Reaktoren für die Herstellung von Efavirenz sowie Zwischenprodukte |
| CN105801442A (zh) * | 2015-10-16 | 2016-07-27 | 浙江沙星医药化工有限公司 | 4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物的制备方法 |
| JP7071036B2 (ja) | 2019-02-15 | 2022-05-18 | 福建永晶科技股▲ふん▼有限公司 | Ｆｒｉｅｄｅｌ－Ｃｒａｆｔｓ反応の新しい新方法及び当該方法に用いられる触媒 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS55145625A (en) * | 1979-05-01 | 1980-11-13 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | Preparation of alkynyl alcohol |
| JPH0436252A (ja) * | 1990-05-30 | 1992-02-06 | Nippon Alkyl Alum Kk | 光学活性アルキニルアルコールの製造方法 |
| IL106507A (en) * | 1992-08-07 | 1997-11-20 | Merck & Co Inc | Pharmaceutical compositions containing benzoxazinones and some novel compounds of this type |
| US5665720A (en) * | 1992-08-07 | 1997-09-09 | Merck & Co., Inc. | Benzoxazinones as inhibitors of HIV reverse transcriptase |
-
1995
- 1995-05-25 US US08/450,330 patent/US5633405A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-05-16 TW TW085105805A patent/TW402581B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-05-21 EP EP96920322A patent/EP0828703B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-21 CZ CZ19973709A patent/CZ292848B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-05-21 DK DK96920322T patent/DK0828703T3/da active
- 1996-05-21 ES ES96920322T patent/ES2151666T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-21 CN CN96194132A patent/CN1119319C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-21 AU AU58667/96A patent/AU709273B2/en not_active Expired
- 1996-05-21 KR KR1019970708374A patent/KR100399511B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-21 WO PCT/US1996/007294 patent/WO1996037457A1/en active IP Right Grant
- 1996-05-21 EA EA199700426A patent/EA000107B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-05-21 UA UA97126229A patent/UA56137C2/uk unknown
- 1996-05-21 JP JP8535796A patent/JP2839717B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-21 MX MX9709064A patent/MX199501B/es unknown
- 1996-05-21 SK SK1569-97A patent/SK282412B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-05-21 BR BR9608839A patent/BR9608839A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-05-21 DE DE69610422T patent/DE69610422T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-21 NZ NZ308824A patent/NZ308824A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-05-21 CA CA002220389A patent/CA2220389C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-21 HU HU9802566A patent/HU223565B1/hu active IP Right Grant
- 1996-05-21 PT PT96920322T patent/PT828703E/pt unknown
- 1996-05-21 AT AT96920322T patent/ATE196463T1/de active
- 1996-05-22 AR AR10267196A patent/AR002997A1/es unknown
- 1996-05-23 HR HR960233A patent/HRP960233B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-05-24 YU YU31496A patent/YU48940B/sh unknown
- 1996-07-15 US US08/680,940 patent/US5698741A/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-11-22 GR GR20000402586T patent/GR3034897T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ292848B6 (cs) | Způsob asymetrické syntézy (-)-6-chlor-4-cyklopropyl-ethinyl-4-trifluormethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-onu | |
| EP0805790B1 (en) | Improved synthesis of cyclopropylacetylene | |
| EP0582455B1 (en) | Benzoxazinones as inhibitors of HIV reverse transcriptase | |
| US5124327A (en) | HIV reverse transcriptase | |
| MXPA97009064A (en) | Asymmetrical synthesis of (-) 6-chloro-4-ciclopropiletinil-4-trifluorometiltil-1,4-dihydro-2h-3, 1-benzoxazin-2- | |
| EP0484071A2 (en) | Synergism of HIV reverse transcriptase inhibitors | |
| HU185523B (en) | Method for producing a phenyl-alkyl-aminoethyl-salicylamide | |
| HK1009267B (en) | Benzoxazinones as inhibitors of hiv reverse transcriptase |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20160521 |