UA56137C2 - Спосіб асиметричного синтезу хіральної сполуки та хіральна сполука - Google Patents

Спосіб асиметричного синтезу хіральної сполуки та хіральна сполука Download PDF

Info

Publication number
UA56137C2
UA56137C2 UA97126229A UA97126229A UA56137C2 UA 56137 C2 UA56137 C2 UA 56137C2 UA 97126229 A UA97126229 A UA 97126229A UA 97126229 A UA97126229 A UA 97126229A UA 56137 C2 UA56137 C2 UA 56137C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
approximately
excess
mixture
temperature
stage
Prior art date
Application number
UA97126229A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Ендрю С. Томпсон
Едвард Г. Корлі
Едвард Дж.Дж. Грабовскій
Нобуєсі Ясуда
Original Assignee
Мерк Енд Ко., Інк.
Мерк Энд Ко., Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Енд Ко., Інк., Мерк Энд Ко., Инк. filed Critical Мерк Енд Ко., Інк.
Publication of UA56137C2 publication Critical patent/UA56137C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/18—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/68—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/70—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Синтез високо активного інгібітора оберненої транскриптази ВІЛ (I), який залучає ацетилід і трифторметилкетон, який дає хіральний продукт в присутності хірального аміноспирту. (I)

Description

Опис винаходу
Дана заявка відноситься до заявки компанії Мерк 1879318, яка є частковим продовженням заявки 187931 А, 2 що, у свою чергу, є частковим продовженням заявки компанії Мерк 18793, поданої 7 серпня 1992 р. О. 5. 5. М. 07/926.607 і 19345.
Названий ретровірусом вірус імунодефіциту людини (ВІЛ) є етіологічним фактором складного захворювання, яке включає прогресуючу руйнацію імунної системи (синдром придбаного імунодефіциту; СНІД) і дегенерацію центральної і периферичної нервової системи. Раніше цей вірус був відомий під назвами ГАМ, НТІ М-111 або 70 АВМ. Загальною ознакою реплікації ретровірусу є обернена транскрипція геному РНК, вірусно закодованої оберненою транскриптазою для генерування копій ДНК послідовностей ВІЛ, етапу, необхідного при реплікації вірусів. Відомо, що деякі сполуки, наприклад, азидотимідин або АЗТ, є інгібіторами оберненої транскриптази і є ефективними засобами для лікування СНІДУ і подібних йому захворювань.
Визначення нуклеотидної послідовності ВІЛ показує наявність гена рої! в одній відкритій рамці зчитування
ІКаїпег, |. ей аїЇ.. Маїшйге, 313,277 (19853). Гомологія амінокислотної послідовності надає доказ, що послідовність ро! кодує обернену транскриптазу, ендонуклеазу і протеазу ВІЛ | Той, Н. еї аЇ.,, ЕМВО .., 4, 1267 (1985); Рожмег, М. 0. еї аї.. Зсіепсе, 231, 1567 (1986); Реагі, І. Н. еї а).. Макиге, 329. 351 (1987).
Заявники демонструють у значній мірі вдосконалений синтез інгібітора оберненої транскриптази ВІЛ структури гас ря
Сі я с
З о о А, ше)
Н м який називають (-) б-хлор-4-циклопропілетиніл-4-трифторметил-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-2-оном, далі со іменованого "Сполука А". Ця сполука має високу активність навіть проти оберненої транскриптази ВІЛ, стійкої до інших противірусних сполук СНІДу. «-
Заявники винайшли асиметричний синтез Сполуки А. Відповідно до раніше запропонованих способів було с потрібно одержання рацемату в якості передостаннього продукту, і вони давали більш низький загальний вихід продукту. Даний винахід відноситься до прямого синтезу оптично активної Сполуки А за допомогою хірального Іс) приєднання до кетонового проміжного продукту для одержання третинного спирту з енантіомерним надлишком, що перевищує 9595.
Крім того, несподіваним є те, що в результаті реакції ацетиліду з трифторметилкетоном утворюється оптично « активна хімічна сполука. В даному винаході це досягається хиральним аміноспиртом для опосередкування реакції приєднання по асиметричному шляху. ші с Заявники також відкрили, що нагрівання (з наступним охолодженням) суміші літійованого аміноспирту і м циклопропілацетилену перед додаванням трифторкетону, сприяє підвищенню енантіомерного надлишку з » приблизно 8595 при типовому проведенні реакції приблизно до більше 9595. Незвично високі рівні оптичної активності ( » 9595 енантіомерний надлишок) роблять цей спосіб вигідним і практичним.
Суть винаходу 1 Розкрито вдосконалений синтез о (-)6-хлор-4-цикло-пропілетиніл-4-трифторметил-1,4-дипдро-2Н-3,1-бензоксазин-2-ону, який включає хиральне приєднання до кетонового проміжного продукту для одержання третинного спирту. Сполука може -й використовуватися при подавленні оберненої транскриптази ВІЛ (і його стійких різновидів), в профілактиці сю 50 інфекції ВІЛ, при лікуванні інфекції ВІЛ і при лікуванні СНІДу і/або пов'язаного зі СНІДом комплексу, у вигляді сполук, фармацевтичне прийнятних солей (у підхожих випадках), інгредієнтів фармацевтичної "ч композиції, окремо або в комбінації з іншими противірусними засобами, протиінфекційними засобами, імуномодуляторами, антибіотиками або вакцинами. Розкриті також способи лікування СНІДУ, способи профілактики інфекції ВІЛ і способи лікування інфекції ВІЛ.
Докладний опис винаходу і кращих варіантів реалізації У цьому винаході розкрито спосіб асиметричного о синтезу хіральної сполуки структури : іме) 60 б5 зо Ка
С х он 70 МН
Р в якій Р є амінозахисна група; який включає стадії: а) одержання суміші надлишку (1К, 25)-М -заміщеного норефедрину структури : он
СН ри
А я в якій К є Су.4 алкіл або МКо форми піролідинілу або піперидинілу; з надлишком циклопропілацетилену і надлишком лтіюючої речовини , вибраної з н-бутиллітію або с втор-бутиллітію або трет-бутиллітію в діапазоні температури від приблизно -78"С до приблизно 107С в о апротонному розчиннику;
Ь) змішування із сумішшю стадії (а) приблизно одного еквівалента реагенту структури: в)
СІ Й.
Сга о «-
Г Ф
Р Іс) в якій Р є амінозахисна група; і збереження отриманої реакційної суміші при температурі від приблизно -787С до приблизно-20"С; с) гасіння реакції за допомогою додавання джерела протонів ; « а) одержання бажаної сполуки. з 70 Один із варіантів реалізації цього винаходу є спосіб асиметричного синтезу хіральної сполуки с М-(4-метоксибензил)-6б-хлор-2- |(К) -циклопропіл-етиніл-гідрокси-трифторметилі -метиланіліну структури: :з» ра р о, вс б СІ « он - о МН що о
Ме
Ф) 7 який включає стадії: а) одержання суміші надлишку (1К, 25 )-М -заміщеного норефедрину структури: о ОН
Су" в" б5 А в якій К є Су. алкіл- або -МКо форма піролдинілу або піперидинілу; з надлишком циклопропілацетилену і надлишком літіюючої речовини , вибраної з н-бутиллітію або втор-бутиллітію, або трет-бутиллітію в діапазоні температури від приблизно -78"С до приблизно 10" в апротонному розчиннику: ) змішування із сумішшю стадії (а) приблизно одного еквівалента реагенту
М-(4-метоксибензил)-6б-хлор-2-(2-трифтор-1-оксоетил)-аніліну структури: тю о й
Ста
МН
ОМе , і зберігання отриманої реакційної суміші при температурі від приблизно - 787С до приблизно-20"С, с) гасіння реакції за допомогою додавання джерела протонів; а) одержання бажаної сполуки.
Інший варіант реалізації того ж винаходу є спосіб асиметричного синтезу хіральної сполуки структури: с ра о вс
З
СІ Х їм со
КН ій
Р (Се) не ! | ю в якій Р є амінозахисна група; який включає стадії: а) одержання суміші надлишку (1К, -25)-М-піролідиніл норефедрину структури:
ОН ч щ сн З с З ч І "» М (7 1 '
Ге» з надлишком циклопропілацетилену і надлишком літіюючої речовини , вибраної з н-бутиллітію або втор-бутиллітію, або трет-бутиллітію при температурі приблизно -15" С в апротонному розчиннику; - а) змішування із сумішшю стадії (а) приблизно одного еквівалента реагенту структури: сю 70 о "м СІ
СЕ»
МА о і іме) в якій Р є амінозахисна група, во і зберігання отриманої реакційної суміші при температурі приблизно - 402С; с) гасіння реакції за допомогою додавання джерела протонів ; а) одержання бажаної сполуки.
Інший варіант реалізації того ж винаходу є спосіб асиметричного синтезу хіральної сполуки
М-(4-метоксибензил)-6б-хлор-2-| (К )-циклопропілетиніл-гідрокси-трифторметил |-метиланіліну структури: б5 ря
У Ка 70 МН 15 - ОМе , який включає стадії: а) одержання суміші надлишку (1 К, 25)-М -піролідиніл норефедрину структури: он 20
М с 25 (8) і з надлишком циклопропілацетилену і надлишком н-бутиллітію при температурі приблизно -157С в апротонному розчиннику ; ї- зо Ь) змішування із сумішшю стадії (а) приблизно одного еквівалента реагенту М -(4-метоксибензил)-6б-хлор-2- (2-трифтор-1-оксо-етил) -аніліну структури: о (8); - щ СЕ з 35 З ю 40 - с :» ОМе , 15 і зберігання отриманої реакційної суміші при температурі приблизно - 402С; с) гасіння реакції за допомогою додавання джерела протонів; о т о 1 гЯ о а) одержання бажаної сполуки, з виходом х8595 енантіомерний надлишок »9595. (22) Будь-який із вказаних вище способів може бути модифікований для покращання енантіомерного надлишку за - допомогою додаткової стадії нагрівання (з наступним охолодженням) між стадією (а) і стадією (Б), тобто, суміш 50 стадії (а) нагрівають до температури від приблизно -107С до приблизно 107С, щонайменше, протягом 5 хвилин, (95) потім охолоджують до температури від приблизно -78"С до -20"С перед додаванням трифторкетону. Якщо «м температура суміші стадії (а) вже знаходиться на рівні від приблизно -107С до приблизно 107С, підйом температури може не покращити енантіомерний надлишок.
Однією кращою модифікацією для поліпшення енантіомерного надлишку є додаткова стадія нагрівання (з наступним охолодженням) між стадією (а) і стадією (Б), тобто, суміш стадії (а) нагрівають до температури від приблизно -107С до приблизно 0"С протягом від приблизно 10 хвилин до приблизно 60 хвилин, потім (Ф) охолоджують - до температури від приблизно -40"С перед додаванням трифторкетону. г) Цей винахід також охоплює сполуки структури : 60 б5 ра по
Он 70 МН
Ь , в якій Р є амінозахисна група.
Інша сполука, охоплювана цим винаходом, є М 79 -(д-метоксибензил)-6-хлор-2-(Р)-циклопропілетиніл-гідрокси-трифторметил | -метиланілін структури : ра с сс он зв МН о
С, В со
Спочатку надлишок (1 К, 25)-М-заміщеного норефедрину змішується в апротонному розчиннику з надлишком циклопропілацетилену, і кислотні протони видаляються за допомогою літіювання з надлишком н-бутиллітію або -- втор-бутиллітію, або трет-бутиллітію. Отримана реакційна суміш витримується при температурі в діапазоні від Ге приблизно -78"С до приблизно 10"С, краще при приблизно -1570.
Зо Якщо отримана суміш нагрівається до температури від приблизно -107С до приблизно 10"С, продукт 6 в о остаточному підсумку виходить з великим енантіомерним надлишком, звичайно приблизно 95905 замість приблизно 8595 або менше. Деякі аспекти цього винаходу виключають цей етап нагрівання, інші включають його.
У способах даного винаходу Р є будь-яка підхожа амінозахисна група і включає, але не обмежується цим, « бензил, незаміщений або заміщений С. -алкілом; параметоксибензил; паранітробензил; парахлорбензил; 2,4-дихлорбензил; 2,4-диметоксибензил; 4-метилсульфінілбензил; ЗУ-антрилметил; дифеніл метил або о) с М-триалкілсилильні групи по Т. МУ. Сгеепе еї аї.. Ргобгесіїме дгоцрз іп Огдапіс Зупійевзіз 2пй Ед. допп УмМіеу "» 1991, рр. 309-405. Кращою амінозахисною групою є параметоксибензил. Як тільки реакція починається " додаванням приблизно одного еквівалента кетону 5 трифторкетону, отримана реакційна суміш витримується при температурі в діапазоні від приблизно -78"С до приблизно -20"С, краще при приблизно -40"С. Реакція здійснюється в апротонному розчиннику або ефірному розчиннику. Приклади апротонних розчинників включають о тетрагідрофуран, діоксан, Е ї5 ОО, бензол, ДМЕ, фенілметил, н-октан, н-гексан і циклогексан або їх суміші.
Ге» Кращим розчинником є тетрагідрофуран. Час інкубації цієї реакції становить щонайменше 2-3 хвилини після додавання кетону. - В цей момент реакційна суміш гаситься за допомогою додавання джерела протонів у водному середовищі, оо 20 зазвичай слабкою кислотою. Підходить будь-яке таке джерело протонів, наприклад, кращим джерелом протонів є 1М лимонна кислота. Іншим є 1М оцтова кислота. "м Хіральний продукт 6 очищується за допомогою звичайних методик.
Сполуки даного винаходу можуть мати асиметричні центри і можуть зустрічатися, крім випадків, коли це спеціально відзначено, у вигляді рацематів, рацемічних сумішей або у вигляді окремих діастереомерів або 22 енантіомерів, причому всі ізомерні форми включені в даний винахід. Термін (1/-) призначений охоплювати (5)
ГФ) оптичні ізомери або (-) оптичні ізомери або їх суміші.
Якщо будь-яка змінна величина (наприклад, К ) зустрічається більше одного разу в будь-якому інгредієнті де або у формулі 1, його визначення в кожному положенні незалежне від його визначення в кожному іншому положенні. Також комбінація замісників і/або змінних величин припустима тільки, якщо такі комбінації 60 призводять до одержання стійких сполук.
За винятком відзначених випадків, використовуваний тут термін "алкіл" має на увазі включення як розгалужено-, так і прямоланцюгових насичених аліфатичних вуглеводневих груп, які мають певну кількість атомів вуглецю; якщо кількість атомів вуглецю не визначена, термін "алкіл" має на увазі включення від 1 до 4 атомів вуглецю як розгалужено-, так і прямоланцюгових насичених аліфатичних вуглецевоводневих груп. бо Використовувані тут терміни "галоген" або "гало" позначають фтор, хлор, бром і йод.
Сполука А може бути синтезована за допомогою наступного способу.
СХЕМА 1 шле т Л« А А 2 ноя
СІ СІ
0 півалоїлхлорид метиленхлорид
Мн» водний Ма»СоО. НМ о : Ж 2 і сч о о)
СІ є; СІ зо М « н-бутиллітій/ТГф со
Н у МН
ЕЮСОСЕ» -- 2 в) |се)
З5 ІС о)
З о
ЕЮН/НСІ СІ . п-метоксибензилхлорид « я Тодопи ОЗ СЕ» або інший Р-Х З с -НННн з маон Мн 4А сито/толуол 4 й о
Ф
СІ
- Сгз о 20 -ч ій наприклад,Р --Йоме ві Х - гало 25 (Ф) т 60 бо
СХЕМА І (продовження) 9 о)
СІ
СЕ.
Ж
10 Сан
Р
15 ні он р ! 7 сна ЕС, Я : СІ ОН «М
Я в сч 25 МН о ян н-Вий Мгексан Р
ТГФ /оСдо-409с Б м щ А-Сіл алкілабо -МА» о може утворювати піролідиніл М або піперидиніл р ісе) 35 ЕзС я й
І фосген СІ х о
ТЕА А « з 7 Мо З с й Р з 45
Ф р - церієвий Езсу с) 70 амонійнітрат СІ х о "І пи и и п по тн ( мо
Н о Сполука А
Циклопропілацетилен, який є реагентом при утворенні б, одержують за допомогою наступних бо альтернативних схем; б5
СХЕМА 11А
О РОСЬ Ї Тс івооком8о йИЬИн6Йй ,
Щ (4295) як також описано в роботах С.Е.Нидзоп еї аІ., 9). Ат. Спет. Зос., 94, 1158 (1972) і МУ. Зсподепій еї а)..
Бупіпезів, 703 (1972).
СХЕМА 118 с .
Н н-Виц/циклогексан шо сч шення нт тв зв 80еС/ЗА » о
З год. ча - насичений МН,Сі й іже -- І УА Н -
Схема 118 проілюстрована в Прикладі З і є кращою.
Сполука А може використовуватися в приготуванні і проведенні скринінгових аналізів на противірусні ї-о сполуки. Наприклад, Сполука А може використовуватися для виділення ферментативних мутантів, які є юю чудовими інструментами скринінгу для виявлення більш потужних противірусних сполук. Крім того, Сполука А може використовуватися при встановленні або визначенні ділянки зв'язування інших противірусних засобів до оберненої транскриптази ВІЛ, наприклад, з допомогою конкурентного подавлення. Таким чином, Сполука А є « комерційним продуктом, призначеним до продажу для цих цілей.
Сполука А може використовуватися в подавленні оберненої транскриптази ВІЛ, профілактиці або лікуванні - с інфекції вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ) і в лікуванні викликаних ним патологічних станів, таких як СНІД. а Лікування СНІДу або профілактика, або лікування інфекції ВІЛ визначене як таке, що включає, але не "» обмежується, лікування широкого діапазону станів ВІЛ інфекції: СНІД, ПСК (пов'язаний із СНІДом комплекс), як клінічно виражені, так і бессимптомні, Її справжня або можлива схильність впливу ВІЛ. Наприклад, Сполука А може використовуватися при лікуванні інфекції ВІЛ після підозрюваної в минулому піддаванню впливу ВІЛ 1 внаслідок, наприклад, переливання крові, обмінного переливання біологічних рідин, укусів, випадкових уколів б голкою або контакт із кров'ю пацієнта під час операції.
Особливою перевагою Сполуки А є її потужна подавляюча дія на обернену транскриптазу ВІЛ, яка є стійкою - до інших противірусних засобів, таких як | -697. 661, який є 3-((4,7-дихлор-1,3-бензоксазол-2-іл) метил зміно) -5-етил-б-метилпіридин-2(13)-он, або 1! -696. 229, який є 3- | 2- (1,3-бензоксазол-2-іл) етил) (95) . -5-етил-б-метилпіридин-2 (1Н) -он, або АЗТ. що Для цих цілей Сполука А може вводитися всередину, парентерально (включаючи підшкірні ін'єкції, внутрішньовенні, внутрішньом'язові, внутрішньогрудинні ін'єкції або інфузійні методики), за допомогою інгаляційного аерозолю, або ректальне в композиціях дозованих лікарських форм, які містять звичайні нетоксичні фармацевтичне прийнятні носії, ад'юванти і розчинники.
Таким чином, відповідно до даного винаходу, крім того, дається спосіб лікування і фармакологічної о композиції для лікування ВІЛ інфекції і СНІДу. Лікування включає введення потребуючому такого лікування іме) пацієнту фармацевтичної композиції, яка включає фармацевтичний носій і терапевтичне ефективну кількість сполуки даного винаходу. 60 Ці фармацевтичні композиції можуть бути у формі суспензій або таблеток, які вводяться перорально; стерильних ін'єкціюваних препаратів, наприклад, у вигляді стерильних ін'єкціюваних водних або масляних суспензій або свічок.
При пероральному введенні у вигляді суспензії ці композиції отримуються відповідно до методик, добре відомих в області приготування фармацевтичних композицій, і можуть містити мікрокристалічну целюлозу для 65 надання об'єму, альгінову кислоту або альгінат натрію в якості суспендуючої речовини, метилцелюлозу в якості підсилювача в'язкості і підсолоджуючі/ ароматизуючі речовини , відомі в цій області. У вигляді таблеток негайного звільнення ці композиції можуть містити мікрокристалічну целюлозу, дикальцій фосфат, крохмаль, магній стеарат і лактозу і/або інші наповнювачі, які зв'язують речовини, розбавники, розпушувачі, розчинники і змащуючі речовини, відомі .в цій області.
При введенні за допомогою інтраназального аерозолю або інгаляції ці композиції отримуються відповідно до методик, добре відомих в області приготування фармацевтичних композицій, і можуть готуватися у вигляді сольових розчинів із використанням бензилового спирту або інших підхожих консервантів, промоторів всмоктування для посилення біодоступності, фторвуглеців і/або інших солюбілізуючих або диспергуючих речовин, відомих в цій області. 70 Композиції розчинів або суспензій для ін'єкцій можуть бути отримані відповідно до відомих способів із використанням нетоксичних, прийнятних для парентерального введення розбавників або розчинників, таких як манітол, 1,3-бутандіол, вода, розчин Рінгера або ізотонічний розчин хлористого натрію, або підхожих диспергуючих і суспендуючих речовин, таких як стерильні, низьков'язкі, нелетучі масла, включаючи синтетичні моно- або дигліцериди, і жирнії кислоти, включаючи олеїнову кислоту.
При ректальном введенні у формі свічок ці композиції можуть бути отримані за допомогою змішування лікарського препарату з підхожим не подразнюючим наповнювачем, таким як олія какао, синтетичні гліцеридні ефіри або поліетиленгліколі, які є твердими при звичайних температурах, але стають текучими і/або розчиняються в порожнині прямої кишки для звільнення лікарського препарату.
Сполуку А можна вводити перорально людям у діапазоні доз від 1 до 100мг/кг маси тіла дробними дозами.
Одним із кращих діапазонів доз є від 0,1 до 20мг/кг маси тіла дробними дозами. Для комбінованої терапії з нуклеозидними аналогами кращим діапазоном доз є від 0,1 до 20мг/кг маси тіла для сполук цього винаходу, які вводяться перорально дробними дозами, і від 5Омг до 5г/кг маси тіла для нуклеозидних аналогів, які вводяться перорально дробними дозами. Проте варто розуміти , що визначений рівень дози і частота введення для будь-якого конкретного пацієнта може варіюватись і буде залежати від багатьох факторів, включаючи активність сч ов Конкретної застосовуваної сполуки, метаболічної стійкості і тривалості дії цієї сполуки, віку, маси тіла, загального стану здоров'я, статі, харчового раціону, способу і часу введення, швидкості виведення, комбінації (8) лікарських препаратів, важкості стану в конкретному випадку носія вірусу, який піддається лікуванню.
Приклад 1
Одержання 4-хлорфенілпіваламіду М сі сі о й - о -
Фі півалоїлхлорид Фі !
МНа ------ М Ф толуол/ Ма»СОз Н що.
СенесіІМ
ММ 127.99 бийте
ММ - . « о 1 2 З с :» в Пеалоіпхлорид(ясО9те) тамло 600 02оя сл тт 0000000 (яю 0010000 зеожетий маю ем
Ф ідеіонізована вода | 2бми -
В розчин 4-хлораніліну (76бг) у толуолі (ббОмл) добавляють насичений Ма»СО»з (95мл). Порцію охолоджують о до 10"С і краплинами протягом 45 хвилин добавляють півалоїл хлорид (74мл). Порцію перемішують при 5-107С «М протягом 60 хвилин, слідкуючи за розвитком реакції за допомогою ВЕЖХ. Додавання півалоїл хлориду в анілін дає екзотермічну реакцію.
Умови ВЕЖХ: колонка С-8, СНУСМ; вода; фосфорна кислота; градієнт елюювання 40:60 :0,1 до 80: 20: 0,1 протягом 20 хвилин, потік -1,О0мл/хв, потік -1,0 мл/хв, УФ детекція при 245нм, Її в вихідного матеріалу -7,2хв, їв піваламіду -12,6бхв. (Ф) Продукт виділяють за допомогою фільтрації і промивають деіонізованою водою (З3х75мл) і висушують
ГІ повітрям в умовах відсмоктування протягом 7Охвилин. Продукт висушують у вакуумній печі при 407"С продуванням Мо протягом 16 годин для одержання 108,5г продукту у вигляді тонких білих голок (869605). во Приклад 2 Одержання 4-хлоркетоаніліну 4 б5
СІ о й Є н-виш/ТГо 27
Н ЕОСОСЕз МН
Сі1НаСІМО
ММ 211.66 СізНізгаСІМО о 2 мММм- 291.70
З
ЕЮН НС щ СЕ попит ть З потім о Маон МНь
СаНБЕЗСІМО
ММ: 223.58 з 4 о нвиітюаноємолу 00 вм | 95000 м зо с тя ват 11111011 - вва 001000 вм) ою Ф вені 00111100 ям зв зммоно 0001 ю
Денізована вода 0000 зБомі
У З колбах із горловиною ємністю 50Омл розчиняють піваламід (10г) в сухому ТГФ (7бмл) і суміш « охолоджують до 0"С. В цей розчин краплинами добавляють Н-Виї і/гексан (2,5моль, З8мМл), в той же час дозволяючи внутрішній температурі піднятися до 4157. Порцію витримують при 0"С протягом 2г. Додавання т с першого еквівалента н-Виші у піваламід дає виражену екзотермічну реакцію. Екзотермію контролюють за "» допомогою швидкості додавання. В отриману в результаті світло-жовту суспензію добавляють чистий етил " трифторацетат (6,7мл), в той же час дозволяючи внутрішній температурі піднятися до 410"С. Розвиток реакції контролюють за допомогою ВЕЖХ.
Умови ВЕЖХ: колонка С-8, СНЗСМ; вода: фосфорна кислота; градієнт елюювання 40:60:01 до 80: 20: о 0,1 протягом 20 хвилин, потік 1,0мл/хв, УФ детекція при 245нм, Її д вихідного матеріалу -12,6бхв, ір
Ф кетопіваламіду -11,бхв. Звичайно вихід становить 85Або продукту і 10-15А95 не вступившого в реакцію піваламіду. - Реакцію гасять за допомогою додавання 6 М НС1 (1Омл) і деіонізованої води (20мл). с 50 ВЕЖХ у цей момент показує вихід 13,1г (90905) продукту. Розчин концентрують у вакуумі до обсягу 5Омл і промивають етанолом (5Омл) для видалення гексану і ТГФ. У порцію добавляють ЄМ НС1 (4Омл) і суміш "м нагрівають до дефлегмації (807) протягом г.
Кількісний аналіз за допомогою ВЕЖХ показує вихід 85-90А9о кетоаніліну і 10АЗУо не вступившого в реакцію піваламіду. Таким чином, ацильований матеріал піддається гідролізу, тоді як не вступивший в реакцію піваламід 5о залишається незмінним. В цей момент вихід кількісного аналізу склав 7,78г (7495). Порцію концентрують у о вакуумі до об'єму 50мл, під час чого утворюється осадок (здогадне, сіль НСІ продукту). Дистиляцію припиняють і порцію охолоджують до 0"С. Після витримки протягом 1г. порцію фільтрують і промивають гексаном (ЗхЗОмл). о Промивання гексаном видаляють вступивший в реакцію піваламід із продукту. Тверда речовина контролюється за допомогою ВЕЖХ для гарантії його повного видалення в цей момент. Фільтрат і промивна рідина звичайно 60 містять 1,2-1,5г продукту (8-12965). Більша частина втрати продукту відбувається у водному фільтраті.
Сіль висушують у вакуумній печі при 407С протягом 16г. для одержання 10,4г. твердої речовини, яка має чистоту 71,495 за масою (7095 вихід). Сіль суспензують у деіонізованій воді (2бОмл) і нейтралізують 2М Маон (15мл) до рН приблизно 6-7.
Через розкладання продукту дуже важливо не доводити рН до рівня вище 9,0. Отриману в результаті б5 світло-жовту тверду речовину виділяють за допомогою фільтрації і промивають деіонізованою водою (2х25мМл).
Продукт висушують у вакуумній печі при 407С протягом 16г. для одержання бг кетоаніліну, який має чистоту
96,96 за масою (5495 вихід). Подальше очищення продукту здійснюють за допомогою перекристалізації із гексану .
Приклад З Одержання М-4-метоксибензилкетоаніліну 5 о о ш п-метоксибе С
СЕЗ нзил СЕЗ хлорид 70 Ми : МН 2. АКА ситололуол
СанНегаСІМО
ММ: 223.58 о 4 Ме -ї СівНизЕзСІМО»
ММ. 343.735 сч
Рметксибензилклорид | 092 вея о молекулярне сито а антрем| Ж | 017 тю 00000000
Ацетено вм! Кк
Геєано 11111 лломи со
У колбу ємністю 250мл завантажують кетоанілін (15,5г), активоване молекулярне сито 4 ангстрем (50Гг) і толуол (75мл). Суміш перемішують при 23"С під Мо протягом 24г. Кількісний аналіз за допомогою ВЕЖХ виявляє - суміш продукту і вихідного матеріалу у співвідношенні приблизно 1:1. Ге)
Умови ВЕЖХ: колонка С-8, СНЗСМ: вода: фосфорна кислота; ізократичне елюювання при 65: 35: 01 протягом 20хвилин, потік-1,О0мл/хв, УФ детекція при 2бОнм, їв толуолу-5,7хв , (в вихідного кетоаніліну -6,5хв, їв юю продукту -15,0хв. Звичайно вихід становить 25А95 толуолу. У реакційну суміш завантажують свіже молекулярне сито (40г) і перемішують протягом ще З днів при 23"С. Реакцію вважають завершеною, коли залишається менше 2АФо вихідного матеріалу. «
Альтернативно, замість сита для видалення НОСІЇ із системи може використовуватися основний окис алюмінію З або силікагель. Суміш фільтрують через целіт і промивають ацетоном (7х75мл) доти, поки з целіту не змиється с жовтий колір. Фільтрат концентрують для одержання 27г жовто-померанчевого масла, яке при стоянні "» затвердіває. Тверду речовину очищають за допомогою розчинення в гарячих гексанах (10Омл). Порцію " охолоджують до кімнатної температури, потім до 0"С у водно-крижаній лазні. Після витримки протягом 1,5г порцію фільтрують і промивають холодними гексанами (2х1Омл). Порцію висушують повітрям з відсмоктуванням протягом 1Охвилин, потім висушують у вакуумній печі при 407С протягом 2г. Це дає 20,5г (8695 ) яскраво-жовтого і-й порошку. б Приклад 4 Одержання циклопропілацетилену - о 50 що
Ф) іме) 60 б5 а н-Виї і/циклогексан рн ва пив пн п в пов нини пий " ни ж)
Н 8020 / З год.
Сенс!
ММ - 102.57 70 насичений МНС т ни птн ПА- -н
СеНе ю ММ- 65
Бхюрітенино 100000 ов 00лоовт нічия моли ім 2400 сч циевєано 00000001 о застениймню 00011
У розчин 5-хлор-1-пентину в циклогексані (80 мл) при 0"С під Мо добавляють н-бутиллітій у циклогексані (2,0 моль, 122 мл). Суміш нагрівають до 757С протягом 5г. в.
Додавання н-бутиллітію в алкін дає екзотермічну реакцію, температуру підтримують нижче 57 за со допомогою водно-крижаної лазні.
Розвиток етапу циклізації контролюють за допомогою ВЕЖХ. Реакцію вважають закінченою, коли вихід ж7 кількісного аналізу становить » 90905. со
Умови ВЕЖХ: Фенільна колонка, СНЗСМ : вода: фосфорна кислота; ізократичне елюювання при 50:50: 0,1 протягом 20Охвилин, потік -1,0мл/хв, УФ детекція при 195нм, їр вихідного матеріалу -7,5хв, Є в ІФ) циклопропілацетилену -6,0хв. Продукт має фактор реакції, який у 20 разів більше, ніж вихідний матеріал.
Як тільки закінчується етап циклізації, реакційну суміш охолоджують до 0"С і гасять насиченим МН СІ.
Кількісний аналіз органічної фази за допомогою ВЕЖХ показав 5,5г циклопропілацетилену (вихід 85905). «
Продукт очищають за допомогою фракційної дистиляції Через колонку 6"х0,5", упаковану 4мм скляними бусинами. Збирають фракцію з точкою кипіння від 45 до 757С. Це дає. 4,2г (6595) циклопропілацетилену у вигляді т с безбарвного масла. ч» Приклад 5 Одержання аміноспирту п 1 (22) - о 50 що
Ф) іме) 60 б5 о
СІ
Ста
МН - Го-як-н о СеНе
ММм- 65
ОМе 75 ММ: 343 ве) 20
ОН рр
СНаз ро і СізніеМО ОО сч 131718 С 2 Мн ча 30 пн мч т юки ом н-ВиН/циклогексан со
ТГФ /02с до-409С -
ОМе (Се) зе СгіНіоЕзСІМО,» ю
ММ: 2409 5 « 40 - с . »
ЧиклопропілецелиленЯтоя) би 550065 1 нвио(фямольвциютоексяну вом 125 с птеіееюмем 000000 вм о пМолимонна шюелт 00000 вом 1 (тилацетат | вм - 50 Піролідинілнорефедрин (13,1г) розчиняють у ТГФ (55мл) і суміш охолоджують до -157С. У суміш при -157С під о Мо краплинами добавляють чистий циклопропілацетилен (5,Змл) і н-бутиллітій (ХОмл). Суміш витримують при "І 5"С протягом ЗОхвилин, потім охолоджують до -5570.
Додавання н-бутиллітію викликає екзотермічну реакцію, і температуру підтримують у діапазоні від -5 до 07 за допомогою швидкості додавання. Кетон (10г) розчиняють у ТГФ (25мл) під М2 і добавляють в аніонну суміш 55 протягом 15хвилин, дозволяючи внутрішній температурі піднятися до -40"С під час додавання. Отриманий в результаті світлий померанчевий розчин витримують при -40"С протягом боОхвилин і реакцію гасять за іФ) допомогою додавання 1М лимонної кислоти (45мл) і етилацетату (/бмл). Реакційну суміш нагрівають до ко навколишньої температури і розділяють шари. Органічні шари промивають 1М лимонною кислотою (45мл).
Здійснюють кількісний аналіз реакційної суміші за допомогою ВЕЖХ на процент перетворення і вмісту продукту, бо енантіомерний надлишок.
Умови ВЕЖХ: Колонка С-8, СНзСМ: вода: фосфорна кислота; ізократичне елюювання 65: 35 : 0,1 протягом 20хвилин, потік -1,О0мл/хв, УФ детекція при 252нм, їв вихідного матеріалу - 12,8 хв, їв продукту -10,3 хв.
Умови хіральної ВЕЖХ: колонка, яка містить в якості стаціонарної фази амілозу, гексан : ізопропанол 85 : ізократичне елюювання, потік -1,0 мл/хв, УФ детекція при 252нм, їв вихідного матеріалу -4,9хв, їв головного б5 енантіомеру -5,5хв, (в другорядного енантіомеру -25,0хв. Енантіомерний надлишок становить 96,595 і реакційне перетворення становить 9395 (бАбо вихідного матеріалу). Вихід кількісного аналізу становить 8595. Продукт очищають за допомогою змішування в суміші гептан : толуол у співвідношенні 10 : 1 (ббмл) при 237"С протягом 18г. Продукт виділяють за допомогою фільтрації і висушування в печі при 35"С для одержання 9,5г (80905) продукту у вигляді світло-жовтого порошку.
Приклад 6
Одержання Бензоксазинону
Щ т гас о СІ ;
Сі : о он А
Фосген/толуол/ ЕїзіМ мо
МН й
ТгФ
СеїіНіеРаСІМО» Сг2НітРаСІМО» ОМе
ММ 409 ОМе ММ: 435.89 в ї сч о
Фосенутолуоттозмоля) збми | 86 горем 60000
Деонювана вода лм | 1 т зо В 00000000 со тні 00000001 пМмолимонна яю ом | 1 - насенарота 00000 ом Ф
Зо Аміноспирт розчиняють у ТГФ (15мл) і охолоджують до -107С під Мо. У суміш добавляють триетиламін (5,4мл) що) і фосген у толуолі (4,бмл). Додавання фосгену викликає екзотермічну реакцію, і температуру підтримують нижче 20"С за допомогою швидкості додавання. Розвиток реакції контролюють за допомогою ВЕЖУ, і вона звичайно закінчується через 15хвилин. «
Умови хіральної ВЕЖХ: колонка С-8, СпзСМ: вода: фосфорна кислота, градієнтне елюювання від 50:50: 0,1 до 90: 10: 0,1 протягом 20хвилин, потік-1,5мл/хв, УФ детекція при 252нм, їв вихідного матеріалу -14,6хв, їв З с продукту - 16,Охв. "» Реакційну суміш охолоджують до 0"С і реакцію гасять крижаною холодною водою (15мл) і етилацетатом " (20мл). Для руйнації будь-яких емульсій використовують насичену ропу.
Органічний шар видаляють, а водний екстрагують етилацетатом (15мл). Комбіновані органічні шари промивають 1М лимонною кислотою (40мл) і насиченою ропою (25мл). Органічний шар висушують (Ма»5оО, і о концентрують у вакуумі для одержання 3З,8г коричневого масла. б Продукт кристалізувають із суміші гексан: етилацетат у співвідношенні 5 : 1 (25мл), охолоджують до 0"С, витримують протягом 1г і фільтрують. Злежаний осадок промивають холодною сумішшю гексан-етилацетат у - співвідношенні 5 : 1 (2х5мл). Злежаний осадок висушують повітрям з відсмоктуванням для одержання 2,9г (85905) с 20 світло-померанчевої твердої речовини. 4 Приклад 7 Одержання Сполуки А
Ф) іме) 60 б5
; гас -- ЕС р
Сі чо церієвий СІ Зо
А амонійнітрат Х птін ца по діток детнтьнн пра
М'ТО 00 стсм/но се 70 Н
СаНеЕзСІМО»
СгоНітЕзСІМО»я ММ: 315.68
ММ « 235.89 ОМе 7 Сполука А 2
Церієвийамонійнітрат 44г | 80 | БВ со: НЕ НИ НОЯ вла 00 мя 1
Деонсювана вода | Змл| 1 сч що (Насиченаролтад | бмл.| | 77777771 о)
Захищену п-метоксибензилом Сполуку А розчиняють у СНзЗСМ (15мл). У цей розчин добавляють розчин церієвого амонійнітрату (4,4г) у воді (мл). Звичайно реакція закінчується через 2г при 23"С за даними ВЕЖХ.
Умови хіральної ВЕЖХ: колонка С-8, СНЗУСМ: вода; фосфорна кислота, градієнтне елюювання від 50: 50: в. 01 до 90: 10: 0,1 протягом 20хвилин, потік -1,5мл/хв, УФ детекція при 252нм, (6 вихідного матеріалу -16,0 хв, їв со продукту -9,Охв.
Реакційну суміш розбавляють деіонізованою водою (бмл) і концентрують приблизно до 1/2 об'єму. Продукт (7 екстрагують з отриманого в результаті водного шару етилацетатом (2х15мл). Комбінований органічний шар «о промивають деіїонізованою водою (2х1Омл) і ропою (1Омл). Органічний шар концентрують у вакуумі для одержання жовтої смоли. Продукт виділяють за допомогою хроматографії фільтрацією через силікагель. іт)
Кількісний аналіз оберненої транскриптази
Аналіз робить кількісне визначення включення тритієвого дезоксигуанозин монофосфату рекомбінантною оберненою транскрилтазою ВІЛ (ОТрВІЛ) (або іншою ОТ) в осаджувану кислотою кКДНК при величинах константи «
Михаеліса ДГТФ(йСТР) полі (С)Х оліго 4(0)42.1в. Інгібітори даного винаходу подавляють це включення.
Кількісні аналізи здійснювали в розчині, що містить 55ммоль Трис (рНв.2)-3ЗОммоль КС1-3ЗОммоль МдеІ» - но) с 1ммоль дитіотретіолу-2омкг пС):а(05)42.18 (Рпагтасіа ) на мл-ЗВммоль ГНКастрРу3Мем Епдіапа Мисіеаг)-0,0195 "з Тритон Х-100-56бммоль етиленгліколь-біс(дД-аміноетил ефір)-М,М,М',М',-тетраоцтової кислоти (ЕСТА)-1мг бичачого сироваткового альбуміну на мол. Після бОхв інкубації при 37"С осаджуваний кислотою матеріал збирають на скловолоконні фільтри за допомогою напівавтоматичного збиральника клітин. Екстракти сл 75 бактеріальних клітин, що містять ОТ, розводять до границь лінійного діапазону кількісного визначення, і активність визначають в присутності і відсутності інгібітора. Очищений гетеродимер ОТ ВІЛ-1, вироблюваний у (о) Е. сої), також служив в якості контролю. Результати визначають як концентрацію інгібітора, яка дає подавлення - на 5096(ІКсо маси), у наномолях/літр. Сполука А дала ІКсо2 нмоля.
Для кількісного визначення подвійного мутанта (дм) при аналізі застосовують ОТ А17. ОТ А17 стійка до (95) 20 різних амінопіридонів, як описано в роботі Мипрегу , 3). Н. еї аї., У. МігоіІ., 65, 4887 (1991). Результати -ч вимірюються як ІКео(ІС50) сухої речовини в наномолях/літр. Сполука А дає ІКсо сухої речовини 85 наномоль.
Кількісне визначення клітинного поширення
Подавления поширення ВІЛ у клітинній культурі вимірюють відповідно до методики Мипбрега, . Н. еї аї., .
Міго!.,, 65, 4887 (1991). При цьому кількісному визначенні Т-лімфодині клітини МТ-4 інфікують ВІЛ-1 (дикого 59 типу, якщо немає інших вказівок) за допомогою використання попередньо визначеного інокуляту, і культури
ГФ) інкубують протягом 24г. В цей час при непрямій імунофлюоресценції позитивний результат дають «1905 клітин.
Ге Потім клітини інтенсивно промивають і розподіляють у 96-коміркові кульутральні планшети. Серійні двократні розведення інгібітора добавляють в комірки і культивацію продовжують протягом ще З днів. Через 4 дні після во інфекції 10095 у контрольних культурах були інфіковані. Накопичення р24 ВІЛ-1 прямо корелює з поширенням вірусу. Інгібуючу концентрацію клітинної культури визначають як концентрацію інгібітора в ммолях/літр, яка знижує поширення інфекції щонайменше на 9595 або ІККов(СІСО5).
Хоча наведений вище опис викладає принципи даного винаходу з прикладами, наведеними з метою ілюстрації, слід розуміти, що практичне використання винаходу охоплює всі звичайні варіанти, пристрої або в5 модифікації як такі, що знаходяться в межах діапазону наступної формули винаходу і її еквівалентів.

Claims (8)

Формула винаходу
1. Спосіб одержання сполуки формули: ра ЕзС їй СІ Х он | - чн Р в якій Р - амінозахисна група, який відрізняється тим, що здійснюють стадії: а) одержання суміші надлишку (1К, 25 )-М-заміщеного норефедрину формули: он су и Ка в якій К - Су. алкіл або - МК»о утворює піролідиніл або піперидиніл, з надлишком циклопропілацетилену і надлишком літіюючої речовини, вибраної з н-бутиллітію або втор-бутиллітію, або трет-бутиллітію при температурі в діапазоні від приблизно -78"С до приблизно 10"С в апротонному розчиннику; с р) змішування із сумішшю стадії а) приблизно одного еквівалента реагенту формули: о . Й Ге) , б з ій й Р со в якій Р - амінозахисна група - і зберігання одержаної реакційної суміші при температурі від приблизно -787С до приблизно -207С; со с) гасіння реакції за допомогою додавання джерела протонів; Зо 4) одержання бажаної сполуки. що)
2. Спосіб згідно Кк! п. 1 одержання М-(4-метоксибензил)-6б-хлор-2-(К)-циклопропілетиніл-гідрокситрифторметилі|метиланіліну формули: ра - с со мо Ка й , он "» о ! Мн
1 . ОМе ме) шо. це я який відрізняється тим, що здійснюють стадії: -й а) одержання суміші надлишку (1К, 25)-М-заміщеного норефедрину формули: сю 20 ОН , М, їй в ГФ) в якій К - Сі.4 алкіл або -МК» утворює піролідиніл або піперидиніл, 7 з надлишком циклопропілацетилену і надлишком літіюючої речовини, вибраної з н-бутиллітію або втор-бутиллітію, або трет-бутиллітію при температурі в діапазоні від приблизно -78"С до приблизно 10"С в апротонному розчиннику; бо Б) змішування із сумішшю стадії а) приблизно одного еквівалента реагенту М-(4-метоксибензил)-6б-хлор-2-(2-трифтор-1-оксоетил)аніліну формули: б5
() С ; вх
МН . ОМе , 70 і зберігання одержаної реакційної суміші при температурі від приблизно -787С до приблизно -207С; с) гасіння реакції за допомогою додавання джерела протонів; а) одержання бажаної сполуки.
3. Спосіб згідно з п. 1 одержання сполуки формули: ра вс, (о : он МН Р в якій Р - амінозахисна група; який відрізняється тим, що здійснюють стадії: а) одержання суміші надлишку (1К, 25)-М-піролідиніл норефедрину формули: Он с сно (о) М Я, ч й й Не . . Не з надлишком циклопропілацетилену і надлишком літіюючої речовини, вибраної з н-бутиллітію або «9 втор-бутиллітію, або трет-бутиллітію при температурі приблизно -157С в апротонному розчиннику; - Б) змішування із сумішшю стадії а) приблизно одного еквівалента реагенту формули: о (Се) Сі о СЕЗ ЛШ « Р 7 - ! - в якій Р - амінозахисна група с і зберігання одержаної реакційної суміші при температурі приблизно - 402С; :з» с) гасіння реакції за допомогою додавання джерела протонів; а) одержання бажаної сполуки.
4. Спосіб згідно Кк! п. З одержання сполуки ! с, с. сл М-(4-метоксибензил)-6б-хлор-2-КК)-циклопропілетинілгідрокситрифторметил|метиланіліну. формули: Ф ра шк гас, у 4 во 9 зон (95) ОМе вищ не який відрізняється тим, що здійснює стадії: (Ф) а) одержання суміші надлишку (1К, 25)-М-піролідиніл норефедрину формули: ГІ он сн; 60 Е я; з надлишком циклопропілацетилену і надлишком н-бутиллітію при температурі приблизно -157С в б5 апротонному розчиннику; Б) змішування із сумішшю стадії а) приблизно одного еквівалента реагенту
М-(4-метоксибензил)-6б-хлор-2-(2-трифтор-1-оксоетил)аніліну формули: аз шо 9 Мн ! ! . сн. с, , од. і зберігання одержаної реакційної суміші при температурі приблизно -407С; с) гасіння реакції за допомогою додавання джерела протонів; а) одержання бажаної сполуки, з виходом » 8595 » 9595, енантіомерний надлишок.
5. Спосіб згідно з будь-яким з пп. 1, 2, який відрізняється тим, що проводять додатково стадію нагрівання між стадією а) і стадією Б), тобто, суміш стадії а) нагрівають до температури від приблизно -107С до приблизно 107С протягом, щонайменше, 5 хвилин, потім охолоджують до температури від приблизно -787С до приблизно -207С перед стадією б).
6. Спосіб згідно з будь-яким з пп. 3, 4, який відрізняється тим, що проводять додатково стадію нагрівання між стадією а) і стадією Б), тобто, суміш стадії а) нагрівають до температури від приблизно -107С до приблизно 0"С ор Протягом від приблизно 10 хвилин до приблизно 60 хвилин, потім охолоджують до температури, щонайменше, приблизно -40"С перед стадією б).
7. Сполука загальної формули: ЕзС У ся сі З Кз ге) бе Мн Р ї- в якій Р - амінозахисна група. со
8. Сполука згідно Кк! п. 7, яка є М-(4-метоксибензил)-6б-хлор-2-(К)-циклопропілетиніл-гідрокситрифторметил|метиланіліном формули: - ра : (се) ЕзС 7 ю Сі « , он МН | « "в з с | ОМе . и? Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних Мікросхем", 2003, М 5, 15.05.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і сл науки України. (22) - о 50 що Ф) іме) 60 б5
UA97126229A 1995-05-25 1996-05-21 Спосіб асиметричного синтезу хіральної сполуки та хіральна сполука UA56137C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/450,330 US5633405A (en) 1995-05-25 1995-05-25 Asymmetric synthesis of (-)-6-chloro-4-cyclopropyl-ethynyl-4-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxanzin-2-one
PCT/US1996/007294 WO1996037457A1 (en) 1995-05-25 1996-05-21 Asymmetric synthesis of (-) 6-chloro-4-cyclopropyl-ethynyl-4-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2h-3,1-benzoxazin-2-one

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA56137C2 true UA56137C2 (uk) 2003-05-15

Family

ID=23787667

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA97126229A UA56137C2 (uk) 1995-05-25 1996-05-21 Спосіб асиметричного синтезу хіральної сполуки та хіральна сполука

Country Status (26)

Country Link
US (2) US5633405A (uk)
EP (1) EP0828703B1 (uk)
JP (1) JP2839717B2 (uk)
KR (1) KR100399511B1 (uk)
CN (1) CN1119319C (uk)
AR (1) AR002997A1 (uk)
AT (1) ATE196463T1 (uk)
AU (1) AU709273B2 (uk)
BR (1) BR9608839A (uk)
CA (1) CA2220389C (uk)
CZ (1) CZ292848B6 (uk)
DE (1) DE69610422T2 (uk)
DK (1) DK0828703T3 (uk)
EA (1) EA000107B1 (uk)
ES (1) ES2151666T3 (uk)
GR (1) GR3034897T3 (uk)
HR (1) HRP960233B1 (uk)
HU (1) HU223565B1 (uk)
MX (1) MX199501B (uk)
NZ (1) NZ308824A (uk)
PT (1) PT828703E (uk)
SK (1) SK282412B6 (uk)
TW (1) TW402581B (uk)
UA (1) UA56137C2 (uk)
WO (1) WO1996037457A1 (uk)
YU (1) YU48940B (uk)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998004535A1 (en) * 1996-07-26 1998-02-05 Du Pont Pharmaceuticals Company A practical synthesis of benzoxazinones useful as hiv reverse transcriptase inhibitors
US5874430A (en) * 1996-10-02 1999-02-23 Dupont Pharmaceuticals Company 4,4-disubstitued-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-ones useful as HIV reverse transcriptase inhibitors and intermediates and processes for making the same
AU5521498A (en) * 1996-12-16 1998-07-15 Du Pont Pharmaceuticals Company An improved synthesis of cyclopropylacetylene
US5932726A (en) * 1996-12-16 1999-08-03 Dupont Pharmaceuticals Company Asymmetric synthesis of benzoxazinones
JP2000507970A (ja) * 1997-01-10 2000-06-27 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド キラルメディエータの効率的な合成
PL197740B1 (pl) * 1997-02-05 2008-04-30 Merck & Co Inc Postać krystaliczna I (-)-6-chloro-4-cyklopropyloetynylo-4-trifluorometylo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoksazyn-2-onu i sposób krystalizacji postaci I (-)-6-chloro-4-cyklopropylo-etynylo-4-trifluorometylo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoksazyn-2-onu
AU760075B2 (en) * 1997-02-05 2003-05-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for the crystallization of a reverse transcriptase inhibitor using an anti-solvent
US5965729A (en) 1997-02-05 1999-10-12 Merck & Co., Inc. Process for the crystallization of a reverse transcriptase inhibitor using an anti-solvent
TW480253B (en) * 1997-02-12 2002-03-21 Merck & Co Inc Efficient synthesis of a 1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-one
US5922864A (en) * 1997-02-12 1999-07-13 Merck & Co., Inc. Efficient synthesis of a 1,4-dihydro2H-3,1-benzoxazin-2-one
CA2285000A1 (en) * 1997-04-07 1998-10-15 Dupont Pharmaceuticals Company Asymmetric synthesis of benzoxazinones via new intermediates
AR011731A1 (es) * 1997-05-16 2000-08-30 Merck & Co Inc Un proceso de reaccion de adicion enantioselectiva eficiente utilizando un reactivo de organozinc.
WO1999007657A1 (en) * 1997-08-06 1999-02-18 Merck & Co., Inc. Efficient synthesis of cyclopropylacetylene
US6072094A (en) * 1997-08-06 2000-06-06 Merck & Co., Inc. Efficient synthesis of cyclopropylacetylene
WO1999048848A1 (en) * 1998-03-24 1999-09-30 Great Lakes Chemical Corporation Method to reduce the amount of phosphorus oxyhalides and dihalogenated pentenes in 1,1-dihalo-1-cyclopropylethanes
CO5070643A1 (es) * 1998-05-27 2001-08-28 Merck & Co Inc Formulacion en tabletas comprimidas
US20010014352A1 (en) 1998-05-27 2001-08-16 Udit Batra Compressed tablet formulation
EP1332757B1 (en) * 1998-05-27 2012-06-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Efavirenz compressed tablet formulation
US6673372B1 (en) 1998-06-11 2004-01-06 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Crystalline Efavirenz
HRP990182A2 (en) * 1998-06-11 2000-02-29 Du Pont Pharm Co Crystalline efavirenz
US6235957B1 (en) 1998-06-29 2001-05-22 Dupont Pharmaceuticals Company Process for the preparation of cyclopropylacetylene
US6288297B1 (en) 1998-10-01 2001-09-11 Dupont Pharmaceuticals Company Process for the preparation of cyclopropylacetylene
WO2000018706A1 (en) 1998-10-01 2000-04-06 Du Pont Pharmaceuticals Company Process for the preparation of cyclopropylacetylene
GB2355988A (en) 1999-10-28 2001-05-09 Merck & Co Inc Synthesis of cyclopropylacetylene in a one-pot process using a diazo-keto-phos phonate
GB2355724A (en) 1999-10-28 2001-05-02 Merck & Co Inc Synthesis of cyclopropylacetylene from propiolic acid (2-propynoic acid)
WO2004087628A1 (fr) * 2003-04-04 2004-10-14 Shanghai Institute Of Organic Chemistry, Chinese Academy Of Sciences Ligand amino-alcool et son utilisation dans la preparation d'alcools tertiaires propargyliques et d'amines tertiaires par le biais d'une reaction d'addition eniantioselective
CN1331601C (zh) * 2003-05-16 2007-08-15 中国科学院上海有机化学研究所 手性氨基醇配体应用于端炔对含氟烷基芳基酮的不对称加成的方法
US7271252B2 (en) 2003-04-22 2007-09-18 Roche Diagnostics Operations, Inc. Reagents for detecting efavirenz
US7420043B2 (en) * 2003-12-10 2008-09-02 Roche Diagnostics Operations, Inc. Reagents for detecting efavirenz
ZA200806473B (en) * 2008-01-31 2009-04-29 Aptuit Laurus Pvt Ltd An efficient process to induce enantioselectivity in procarbonyl compounds
US9073817B2 (en) 2008-01-31 2015-07-07 Laurus Labs Private Limited Efficient process to induce enantioselectivity in procarbonyl compounds
US8604189B2 (en) * 2008-05-30 2013-12-10 Emcure Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of Efavirenz
WO2010115639A1 (en) 2009-04-09 2010-10-14 Lonza Ltd Process for the synthesis of a propargylic alcohol
EP2417097A2 (en) 2009-04-09 2012-02-15 Lonza Ltd. Autocatalytic process for the synthesis of chiral propargylic alcohols
EP2448917A2 (de) 2009-07-03 2012-05-09 Archimica GmbH Verfahren zur enantioselektiven addition von organometallischen kohlenstoffnukleophilen an trifluormethylketone und verwendung des verfahrens in der synthese von hiv reverse transcriptase inhibitoren
CN101844990B (zh) * 2010-05-27 2013-03-20 浙江沙星医药化工有限公司 中间体4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物的合成方法
EP2447255A1 (en) 2010-10-14 2012-05-02 Lonza Ltd. Process for the synthesis of cyclic carbamates
EP2447247A1 (en) 2010-10-14 2012-05-02 Lonza Ltd. Process for the synthesis of chiral propargylic alcohols
EP2471783A1 (en) 2010-12-23 2012-07-04 Esteve Química, S.A. Novel polymorphic form of efavirenz
CN102617370B (zh) * 2012-03-05 2014-06-04 浙江江北药业有限公司 (S)-5-氯-α-(环丙乙炔基)-2-(((4-甲氧基苯基)甲基)氨基)-α-(三氟甲基)苯甲醇的制备方法
WO2015118515A1 (en) * 2014-02-10 2015-08-13 Discovery Intermediates Private Limited An improved process for the preparation of a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor
CN104016936B (zh) * 2014-06-18 2016-08-17 中国科学院上海有机化学研究所 手性氨基酚配体在依法韦仑不对称合成中的应用
DE202015104551U1 (de) 2015-08-27 2015-12-03 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Reaktoren für die Herstellung von Efavirenz sowie Zwischenprodukte
US9676735B2 (en) 2015-08-27 2017-06-13 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Process for the preparation of efavirenz and devices suitable therefore
CN105801442A (zh) * 2015-10-16 2016-07-27 浙江沙星医药化工有限公司 4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物的制备方法
JP7071036B2 (ja) 2019-02-15 2022-05-18 福建永晶科技股▲ふん▼有限公司 Ｆｒｉｅｄｅｌ－Ｃｒａｆｔｓ反応の新しい新方法及び当該方法に用いられる触媒

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS55145625A (en) * 1979-05-01 1980-11-13 Mitsubishi Chem Ind Ltd Preparation of alkynyl alcohol
JPH0436252A (ja) * 1990-05-30 1992-02-06 Nippon Alkyl Alum Kk 光学活性アルキニルアルコールの製造方法
US5663169A (en) * 1992-08-07 1997-09-02 Merck & Co., Inc. Benzoxazinones as inhibitors of HIV reverse transcriptase
IL106507A (en) * 1992-08-07 1997-11-20 Merck & Co Inc Pharmaceutical compositions containing benzoxazinones and some novel compounds of this type

Also Published As

Publication number Publication date
DE69610422T2 (de) 2001-04-19
ATE196463T1 (de) 2000-10-15
CA2220389A1 (en) 1996-11-28
US5698741A (en) 1997-12-16
KR19990021899A (ko) 1999-03-25
SK156997A3 (en) 1998-09-09
EA199700426A1 (ru) 1998-06-25
TW402581B (en) 2000-08-21
YU48940B (sh) 2002-12-10
CN1119319C (zh) 2003-08-27
CN1185146A (zh) 1998-06-17
PT828703E (pt) 2001-01-31
JP2839717B2 (ja) 1998-12-16
BR9608839A (pt) 1999-06-08
HRP960233B1 (en) 2001-08-31
EP0828703B1 (en) 2000-09-20
HUP9802566A3 (en) 2001-01-29
GR3034897T3 (en) 2001-02-28
YU31496A (sh) 1998-11-05
HUP9802566A2 (hu) 1999-06-28
NZ308824A (en) 1998-11-25
US5633405A (en) 1997-05-27
ES2151666T3 (es) 2001-01-01
CZ292848B6 (cs) 2003-12-17
DE69610422D1 (de) 2000-10-26
AU5866796A (en) 1996-12-11
MX199501B (es) 2000-11-10
DK0828703T3 (da) 2000-11-20
MX9709064A (es) 1998-03-31
KR100399511B1 (ko) 2003-12-31
HRP960233A2 (en) 1997-08-31
AU709273B2 (en) 1999-08-26
EA000107B1 (ru) 1998-08-27
EP0828703A1 (en) 1998-03-18
JPH10506642A (ja) 1998-06-30
WO1996037457A1 (en) 1996-11-28
SK282412B6 (sk) 2002-01-07
HU223565B1 (hu) 2004-09-28
CZ370997A3 (cs) 1998-04-15
CA2220389C (en) 2005-12-06
AR002997A1 (es) 1998-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA56137C2 (uk) Спосіб асиметричного синтезу хіральної сполуки та хіральна сполука
EP0805790B1 (en) Improved synthesis of cyclopropylacetylene
EP0582455B1 (en) Benzoxazinones as inhibitors of HIV reverse transcriptase
US5124327A (en) HIV reverse transcriptase
MXPA97009064A (en) Asymmetrical synthesis of (-) 6-chloro-4-ciclopropiletinil-4-trifluorometiltil-1,4-dihydro-2h-3, 1-benzoxazin-2-
JP2601008B2 (ja) ナフチルオキサゾリドン誘導体、その製法及びその合成中間体
HU185523B (en) Method for producing a phenyl-alkyl-aminoethyl-salicylamide
US4430339A (en) Substituted oxiranecarboxylic acids, their preparation and their use as medicaments
US5707979A (en) Phosphinic acid derivatives, their preparation and their use
HU199813B (en) Process for producing new benzothiazinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient
JPS6140247A (ja) フエニルエチルアミノプロピオフエノン誘導体