KR100399511B1 - (-)6-클로로-4-사이클로프로필-에티닐-4-트리플루오로메틸-1,4-디하이드로-2h-3,1-벤즈옥사진-2-온의비대칭성합성방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 키랄성 아미노 알콜의 존재하에 키랄성 생성물을 제조하는 아세틸라이드 및 트리플루오로메틸 케톤이 연루된, 고도로 강력한 화학식 I의 HIV 역전사 억제제의 개선된 합성 방법을 기술한다.
[화학식 I]

Description

(-) 6-클로로-4-사이클로프로필-에티닐-4-트리플루오로메틸-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-온의 비대칭성 합성 방법
본원은 1992년 8월 7일에 출원된 미국 특허원 제07/926,607호인 Merck Case 18793의 부분 연속 출원된 18793IA의 부분 연속 출원인 Merck Case 18793IB 및 19345에 관련된 것이다.
레트로바이러스로 지정된 사람 면역결핍 바이러스(human immunodeficiency virus. HIV)는 면역 시스템의 진행성 파괴(후천적 면역 결핍 증후군: AIDS) 및 중추 및 말초 신경계의 변성을 포함하는 복합 질환의 병인학적 인자이다. 상기 바이러스는 이미 LAV, HTLV-III 또는 ARV로 공지되어 있다. 레트로바이러스 복제의 통상적인 특징은 HIV 서열의 DNA 복제물을 생성하기 위해 바이러스에 의해 암호화되는 역전사효소(reverse transcriptase)에 의한 RNA 게놈의 역전사로서, 이는 바이러스 복제에서 필요한 단계이다. 몇몇 화합물이 역전사효소 억제제이고 AIDS 및 유사 질환의 치료에 유효한 제제(예를 들어 아지도티미딘 또는 AZT)인 것으로 공지되어 있다.
HIV의 뉴클레오티드 서열화는 하나의 오픈 리딩 프레임(open reading frame)에서pol유전자의 존재를 제시한다[참조: Ratner, L. et al., Nature, 313, 277(1985)]. 아미노산 서열 상동성 결과에 의해pol서열이 역전사효소, 엔도뉴클레아제 및 HIV 프로테아제를 암호화한다는 증거가 제공되었다[참조: Toh, H. et al., EMBO J., 4, 1267(1985); Power, M.D. et al., Science, 231, 1567(1986); Pearl, L.H. et al., Nature, 329, 351(1987)].
본 발명자들은 이후 "화합물 A"라 명명되는 하기 구조의 (-) 6-클로로-4-사이클로프로필에티닐-4-트리플루오로메틸-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-온인 HIV 역전사효소 억제제의 실질적으로 개선된 합성법을 밝혀내었다.
Figure pct00001
상기 화합물은 이외의 AIDS 항바이러스성 화합물에 내성인 HIV 역전사효소에 대해서도 고도로 강력하다.
본 발명자들은 화합물 A의 비대칭성 합성을 고안하였다. 선행 방법은 보다 낮은 총 수율로 라세미체 제2 생성물을 요구한다. 본 발명은 케톤 중간체에 키랄첨가하여 95% 이상의 에난티오머성 과량으로 3급 알콜을 제공하는 광학적으로 활성인 화합물 A의 직접적인 합성법에 관한 것이다.
또한, 아세틸라이드와 트리플루오로메틸 케톤과의 반응으로 광학적으로 활성인 생성물이 제조된다는 것은 예상밖이다. 본 발명에서, 이는 비대칭성 경로를 따라 첨가 반응을 조정하는 키랄성 아미노 알콜로 수행된다.
또한, 본 발명자들은 트리플루오로케톤의 첨가 전에 리튬화된 키랄성 아미노 알콜과 사이클로프로필아세틸렌과의 혼합물의 가열(이어서 냉각)이 전형적인 진행시의 약 85%의 에난티오머성 과량으로부터 약 95% 이상으로 증가시킴을 밝혔다. 광학 활성의 비통상적으로 높은 수준(>95% ee)은 본 방법을 유리하고 실용적이게 한다.
발명의 간단한 설명
(-) 6-클로로-4-사이클로프로필에티닐-4-트리플루오로메틸-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-온의 개선된 합성이 기술되며, 3급 알콜을 제공하기 위해 케톤 중간체에 키랄성 첨가를 포함한다. 상기 화합물은 화합물, 약제학적으로 허용되는 염(적합한 경우), 다른 항바이러스성물질, 항감염물질, 면역조절물질, 항생물질 또는 백신과의 조합 또는 단독으로 약제학적 조성물 성분으로서 HIV 역전사효소(및 이의 내성 변이체)의 억제, HIV에 의한 감염의 예방, HIV에 의한 감염의 치료 및 AIDS 및/또는 ARC의 치료에 유용하다. AIDS 치료방법, HIV에 의한 감염 억제 방법 및 HIV에 의한 감염 치료 방법 또한 기술되어 있다.
본 발명은 (a) 약 -78℃ 내지 약 10℃의 온도 범위에서 비양자성 용매 중의, R이 C1-4알킬이거나, -NR2가 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 형성하는 구조식
Figure pct00002
의 과량의 (1R, 2S)-N-치환된 노르에페드린과 과량의 사이클로프로필아세틸렌, 및 n-부틸리튬, 2급-부틸리튬 및 3급-부틸리튬으로부터 선택된 과량의 리튬화제와의 혼합물을 제공하는 단계;
(b) P가 아미노 보호 그룹인 구조식
Figure pct00003
의 반응물 약 1당량을 단계 (a)의 혼합물과 혼합하여 생성된 반응 혼합물을 약 -78℃ 내지 약 -20℃의 온도에서 유지시키는 단계;
(c) 양성자 공급원을 첨가함으로써 켄칭시키는 단계; 및
(d) 목적 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 구조식
Figure pct00004
(여기서, P는 아미노 보호 그룹이다)의 키랄성 화합물의 비대칭성 합성 방법을 기술한다.
본 발명의 한 양태는 (a) 약 -78℃ 내지 약 10℃의 온도 범위에서 비양자성 구조식 용매 중의, R이 C1-4알킬이거나, -NR2가 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 형성하는 구조식
Figure pct00005
의 과량의 (1R, 2S)-N-치환된 노르에페드린과 과량의 사이클로프로필아세틸렌, 및 n-부틸리튬, 2급-부틸리튬 및 3급-부틸리튬으로부터 선택된 과량의 리튬화제와의 혼합물을 제공하는 단계;
(b) 구조식
Figure pct00006
의 반응물 N-(4-메톡시벤질)-6-클로로-2-(2-트리플루오로-1-옥소-에틸)-아닐린 약 1당량을 단계 (a)의 혼합물과 혼합하여 생성된 반응 혼합물을 약 -78℃ 내지 약 -20℃의 온도 범위에서 유지시키는 단계;
(c) 양성자 공급원을 첨가함으로써 켄칭시키는 단계; 및
(d) 목적 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 구조식
Figure pct00007
의 키랄성 화합물 N-(4-메톡시벤질)-6-클로로-2-[(R)-사이클로프로필-에티닐-하이드록시-트리플루오로메틸]-메틸-아닐린의 비대칭성 합성 방법이다.
본 발명의 또 다른 양태는, (a) 약 -15℃의 온도에서 비양자성 용매 중의 구조식
Figure pct00008
의 과량의 (1R, 2S)-N-피롤리디닐 노르에페드린과 과량의 사이클로프로필아세틸렌, 및 n-부틸리튬, 2급-부틸리튬 및 3급-부틸리튬으로부터 선택된 과량의 리튬화제와의 혼합물을 제공하는 단계;
(b) P가 아미노 보호 그룹인 구조식
Figure pct00009
의 반응물 약 1당량을 단계 (a)의 혼합물과 혼합하여 생성된 반응 혼합물을 약 -40℃에서 유지시키는 단계;
(c) 양성자 공급원을 첨가함으로써 켄칭시키는 단계; 및
(d) 목적 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 구조식
Figure pct00010
(여기서, P는 아미노 보호 그룹이다)의 키랄성 화합물의 비대칭성 합성 방법이다.
본 발명의 또 다른 양태는 (a) 약 -15℃의 온도에서 비양자성 용매 중의 구조식
Figure pct00011
의 과량의 L(1R, 2S)-N-피롤리디닐 노르에페드린과 과량의 사이클로프로필아세틸렌 및 과량의 n-부틸리튬과의 혼합물을 제공하는 단계;
(b) 구조식
Figure pct00012
의 반응물 N-(4-메톡시벤질)-6-클로로-2-(2-트리플루오로-1-옥소-에틸)-아닐린 약 1당량을 단계 (a)의 혼합물과 혼합하여 생성된 반응 혼합물을 약 -40℃에서 유지시키는 단계;
(c) 양성자 공급원을 첨가함으로써 켄칭시키는 단계; 및
(d) 목적 화합물을 ≥85% 수율, ≥95% ee로 수득하는 단계를 포함하는, 구조식
Figure pct00013
의 키랄성 화합물 N-(4-메톡시벤질)-6-클로로-2-[(R)-사이클로프로필에티닐-하이드록시-트리플루오로메틸]-메틸-아닐린의 비대칭성 합성 방법이다.
상기 방법 중의 어떠한 것도 단계 (a)와 단계 (b) 사이에 추가 가열(이어서 냉각) 단계를 포함하여, 예를 들면 단계 (a)의 혼합물을 트리플루오로케톤의 첨가전에 약 -10℃ 내지 약 10℃의 온도로 5분 이상 가열시킨 다음, 약 -78℃ 내지 약 -20℃의 온도로 냉각시킴으로써 에난티오머 과량을 개선시키기 위해 변형시킬 수 있다. 단계 (a)의 혼합물의 온도가 이미 -10℃ 내지 약 10℃로 되었다면, 온도의 상승은 에난티오머 과량을 개선시키지 않을 수 있다.
에난티오머성 과량을 개선하기 위한 하나의 바람직한 변형은 단계 (a)와 단계 (b) 사이에 추가 가열(이어서 냉각) 단계를 도입하는 것으로, 예를 들면 단계(a)의 혼합물을 트리플루오로케톤의 첨가 전에 약 -10℃ 내지 약 0℃의 온도로약 10분 내지 약 60분 동안 가열시킨 다음, 적어도 약 -40℃의 온도로 냉각시키는 것이다.
또한, 본 발명은 P가 아미노 보호 그룹인 구조식
Figure pct00014
화합물을 포함한다.
본 발명에 포함되는 또 다른 화합물은 구조식
Figure pct00015
의 N-(4-메톡시벤질)-6-클로로-2-[(R)-사이클로프로필에티닐-하이드록시-트리플루오로메틸]-메틸-아닐린이다.
우선, 과량의 (1R,2S)-N-치환된 노르에페드린을 비양자성 용매 내에서 과량의 사이클로프로필아세틸렌과 혼합하고, 산성 양성자를 과량의 n-BuLi 또는 2급-부틸리튬 또는 3급-부틸리튬을 사용하여 리튬화시켜 제거한다. 생성된 혼합물을 약 -78℃ 내지 약 10℃의 온도 범위, 바람직하게는 약 -15℃로 유지시킨다.
생성된 혼합물을 약 -10℃ 내지 약 10℃로 가열할 경우, 생성물 6은 약 85% 이하 대신 일반적으로 약 95%의 실질적으로 더 많은 에난티오머성 과량으로 제조된다. 본 발명의 일부 측면은 상기 가열 단계를 배제하나, 나머지는 이를 포함한다.
본 발명의 방법에서, P는 적합한 아미노 보호 그룹이고, 문헌[참조: T.W. Greene et al.,Protective groups in Organic Svnthesis2nd Ed. John Wiley 1991, pp. 309-405]에 따른 비치환되거나 C1-4알킬로 치환된 벤질; 파라메톡시 벤질; 파라니트로벤질; 파라-클로로벤질; 2,4-디클로로벤질; 2,4-디메톡시벤질; 4-메틸설피닐 벤질; 9-안트릴메틸; 디페닐메틸; 또는 N-트리알킬실릴 그룹을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 아미노 보호 그룹은 파라-메톡시벤질이다. 일단 반응을 약 1당량의 케톤 5, 트리플루오로케톤의 첨가로 개시하면, 생성된 반응 혼합물은 약 -78℃ 내지 약 -20℃, 바람직하게는 약 40℃로 유지시킨다. 반응은 비양자성 용매 또는 에테르성 용매 내에서 수행한다. 비양자성 용매의 예는 THF, 디옥산, Et2O, 벤젠, DME, PheMe, n-옥탄, n-헥산 및 사이클로헥산, 또는 이의 혼합물을 포함한다. 바람직한 용매는 THF이다. 본 반응의 항온처리 시간은 케톤의 첨가 후 2 내지 3분 이상이다.
이 시점에서, 반응 혼합물을 수성 매질 중의 양성자 공급원, 전형적으로 약 산의 첨가로 켄칭시킨다. 어떠한 상기 양성자 공급원이라도 적합하고, 예를 들어 바람직한 양성자 공급원은 1M 시트르산이다. 또 다른 예는 1M 아세트산이다.
키랄성 생성물 6을 통상적인 기술로 정제한다.
본 발명의 화합물은 비대칭성 중심을 가질 수 있고, 구체적으로 언급한 경우를 제외하고는 라세미체, 라세미성 혼합물로서 또는 개개의 디아스테레오머 또는 에난티오머로서 생성될 수 있으며, 모든 이성체 형태가 본 발명에 포함된다.용어(+/-)는 (+) 광학 이성체 또는 (-) 광학 이성체 또는 이의 혼합물을 포함함을 의미한다.
변수(예: R)이 어떠한 구조 또는 화학식 I에서 1회 이상 나타날 경우, 각각의 경우 이의 정의는 매회 다른 경우의 이의 정의와는 무관하다. 또한, 치환체 및/또는 변수의 조합은 상기 조합이 적합한 화합물을 생성할 경우에만 허용가능하다.
지시하는 경우를 제외하고는 본원에서 사용되는 바와 같은 "알킬"은 탄소원자의 기재된 수를 갖는 측쇄 또는 직쇄의 포화 지방족 탄화수소 그룹을 둘다 포함하고; 탄소원자의 수가 기재되지 않을 경우, "알킬"은 탄소수 1 내지 4의 측쇄 및 직쇄의 포화 지방족 탄화수소 그룹을 둘다 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다.
화합물 A는 하기 방법에 의해 합성할 수 있다.
[반응식 IA]
Figure pct00016
[반응식 IB]
Figure pct00017
화합물 6의 형성시 반응물인 사이클로프로필아세틸렌은 문헌[참조: C.E.Hudson et al., J. Am. Chem. Soc., 94, 1158(1972) 및 W. Schoberth et al., Synthesis, 703(1972)]에 기술된 바와 같은 하기 다른 반응식에 의해 제조한다.
[반응식 IIA]
Figure pct00018
[반응식 IIB]
Figure pct00019
반응식 IIB는 실시예 3에서 예시되며, 바람직하다.
화합물 A는 항바이러스성 화합물의 제조 및 이에 대한 스크리닝 분석의 실행에 유용하다. 예를 들어, 화합물 A는 보다 유효한 항바이러스성 화합물에 대한 우수한 스크리닝 수단인 효소 변이체를 분리하는데 유용하다. 또한, 화합물 A는, 예를 들어 경쟁적 억제에 의해 HIV 역전사효소로 다른 항바이러스성물질의 결합 부위를 지정하거나 결정하는데 유용하다. 따라서, 화합물 A는 상기 목적으로 시판되고 있는 제품이다.
화합물 A는 HIV 역전사효소의 억제, 사람 면역결핍 바이러스(HIV)에 의한 감염의 예방 또는 치료 및 AIDS와 같은 결과적인 병리 상태의 치료에 유용하다. AIDS의 치료 또는 HIV에 의한 감염의 예방 또는 치료는 HIV 감염의 광범위한 상태: 증상 및 무증상의, HIV에 대한 실제 또는 잠재적 노출 상태의 AIDS, ARC(AIDS 관련 합병증)의 치료를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 화합물 A는 예를들어 수혈, 체액의 교환, 물림, 우발적인 바늘 찔림, 또는 수술 동안 환자 혈액에의 노출에 의한 과거 HIV에의 노출이 의심된 후에 HIV에 의한 감염을 치료하는데 유용하다.
화합물 A의 특유의 이점은 다른 항바이러스성물질, 예를 들어 3-([4,7-디클로로-1,3-벤즈옥사졸-2-일)메틸]-아미노)-5-에틸-6-메틸-피리딘-2(1H)-온인 L-697,661; 또는 3-[2-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)에틸]-5-에틸-6-메틸-피리딘-2(1H)-온인 L-696,229; 또는 AZT에 내성인 HIV 역전사효소에 대한 강력한 억제이다.
상기 목적을 위해, 화합물 A를 통상의 무독성인 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 및 비히클을 함유하는 복용량 단위 제형으로 경구, 비경구(피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사 또는 주입 방법을 포함), 흡입 스프레이 또는 직장을 통해 투여할 수 있다.
따라서, 본 발명에 따라 HIV 감염 및 AIDS를 치료하는 방법 및 치료용 약제학적 조성물을 추가로 제공한다. 상기 치료는 약제학적 담체 및 치료학적으로 유효한 양의 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함한다.
상기 약제학적 조성물은 경구-투여가능한 현탁액 또는 정제; 비공 스프레이; 예를 들어 무균 주사 수성 또는 유성 현탁액과 같은 무균 주사 제제 또는 좌제의 형태일 수 있다.
현탁액으로서 경구적으로 투여할 경우, 이들 조성물은 약제학적 제형의 분야에 익히 공지된 기술에 따라 제조되고 원액 분급용 미정질 셀룰로스, 현탁제로서알긴산나트륨, 증점제로서 메틸셀룰로스, 및 당해 분야에 공지된 감미제/풍미제를 함유할 수 있다. 속방성 정제일 경우, 이들 조성물은 당해 분야에 공지된 미정질 셀룰로스, 인산이칼슘, 전분, 스테아르산마그네슘 및 락토스 및/또는 이외의 부형제, 결합제, 중량제, 붕해제, 희석제 및 윤활제를 함유할 수 있다.
비공 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여할 경우, 이들 조성물은 약제학적 제형의 분야에 익히 공지된 기술에 따라 제조되고 벤질 알콜 또는 이외의 적합한 방부제, 생체이용률을 증강시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본, 및/또는 당해 분야에 공지된 이외의 안정화제 또는 분산제를 사용하여 염수 중의 용액으로서 제조될 수 있다.
주사 용액 또는 현탁액은 공지된 기술에 따라 적합한 무독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 만니톨, 1,3-부탄디올, 물, 링거액 또는 등장성 염화나트륨 용액, 또는 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 무균, 완화성 지방유, 및 올레산을 포함하는 지방산과 같은 적합한 분산제 또는 습윤화제 및 현탁제를 사용하여 제형화할 수 있다.
좌제의 형태로 직장으로 투여할 경우, 상기 조성물은 약물을 적합한 무자극성 부형제, 예를 들어 평상 온도에서 고체이나 직장강 내에서 액체화 및/또는 용해되어 약물을 방출시키는 코코넛 버터, 합성 글리세라이드 에스테르 또는 폴리에틸렌 글리콜과 혼합함으로써 제조할 수 있다.
화합물 A는 1 내지 100mg/체중 kg의 복용량 범위내에서 사람에게 경구적으로 분복 용량으로 투여할 수 있다. 하나의 바람직한 복용량 범위는 분복하여 경구적으로 0.1 내지 10mg/체중 kg이다. 또다른 바람직한 복용량 범위는 분복하여 경구적으로 0.1 내지 20mg/체중 kg이다. 뉴클레오티드 유사체와의 병행 치료에 대해서, 바람직한 복용량 범위는 분복하여 경구적으로 투여된 본 발명의 화합물 0.1 내지 20mg/체중 kg, 및 분복하여 경구적으로 투여된 뉴클레오티드 유사체 50mg 내지 5g/체중 kg이다. 그러나, 특정 환자에 대한 특정 복용 수준 및 복용 회수는 변화될 수 있고, 사용되는 특정 화합물을 활성, 상기 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간, 나이 , 체중, 총체적인 건강상태, 성별, 규정식, 투여 방식 및 시간, 배설율, 약물 배합, 특정 상태의 중증도, 및 치료를 받고 있는 숙주를 포함하는 각종 인자에 따를 것이다.
실시예 1
4-클로로페닐-피발아미드의 제조
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
톨루엔(600ml) 중의 4-클로로아닐린(76g) 용액에 포화 Na2CO3(95ml)을 가한다. 배치를 10℃로 냉각시키고 피발로일 클로라이드(74ml)을 45분에 걸쳐 적가한다. 반응의 진행을 HPLC로 모니터링하면서 배치를 5 내지 10℃에서 60분 동안 교반시킨다.
아닐린으로 피발로일 클로라이드의 첨가는 발열성이다.
HPLC 조건: C-8 칼럼, CH3CN, 물, 인산; 20분에 걸쳐 40:60:0.1 내지 80:20:0.1의 구배 용출, 유속=1.0ml/분, 245nm에서의 UV 탐지, 출발 물질 tR=7.2분, 피발아미드 tR=12.6분.
생성물을 여과에 의해 분리하고 증류슈(3×75ml)로 세척하고 10분 동안 흡인하에 공기 건조시킨다. 생성물을 16시간 동안 N2 퍼징하면서 진공 오븐에서 40℃로 건조시켜 미세 백색 침상으로서 생성물 108.5g(86%)을 수득한다.
실시예 2
4-클로로-케토-아닐린 4의 제조
Figure pct00023
Figure pct00024
500ml 삼구 플라스크에 피발아미드(10g)를 무수 THF(75ml)에 용해시키고 당해 혼합물을 0℃로 냉각시킨다. 내부 온도를 +15℃로 승온시키면서, 상기 용액에 n-BuLi/헥산(2.5M, 38ml)을 적가한다. 배치를 0℃에서 2시간 동안 정치시킨다.
첫 번째 등량의 n-BuLi의 피발아미드로의 첨가는 매우 발열성이다. 발열은 첨가 속도에 의해 조절한다.
내부 온도를 +10℃로 승온시키면서, 생성된 담황색 현탁액에 순수한 에틸 트리플루오로아세테이트(6.7ml)을 가한다. 반응의 진행은 HPLC로 모니터링한다.
HPLC 조건: C-8 칼럼, CH3CN, 물, 인산; 20분에 걸쳐 40:60:0.1 내지 80:20:0.1의 구배 용출, 유속=1.0ml/분, 245nm에서의 UV 탐지, 출발 피발아미드 tR=12.6분, 케토-피발아미드 tR=11.6분. 전형적으로 85A% 생성물 및 미반응 피발아미드 10 내지 15A%가 존재한다.
반응을 6N HCl(10ml) 및 증류슈(20ml)의 첨가에 의해 켄칭시킨다.
상기 시점에서의 HPLC 분석은 생성물 13.1g(90%)을 나타낸다.
상기 용액을 진공하에 약 50ml로 농축시키고, 에탄올(50ml)로 플러쉬하여 헥산 및 THF를 제거한다. 배치에 6N HCl(40ml)을 가하고 상기 혼합물을 환류(80℃)로 1시간 동안 가열한다.
HPLC 분석은 케토-아닐린 85 내지 90A%, 미반응 피발아미드 10A%를 나타낸다. 다음, 미반응 피발아미드를, 그대로 유지시키면서 아실화된 물질을 가수분해시킨다. 이 시점에서의 분석 수율은 7.78g(74%)이다.
배치를 진공하에 약 50ml로 농축시키는데, 이때 침전물(추정적으로 생성물의HCl 염)이 형성된다. 증류를 중지하고 배치를 0℃로 냉각시킨다. 1시간 정치 후에, 배치를 여과시키고 헥산(3×30ml)으로 세척한다.
헥산 세척은 생성물로부터 미반응 피발아미드를 제거한다. 이 시점에서 고체가 완전히 제거되었는지를 HPLC로 체크한다. 여액 및 세척액은 전형적으로 생성물 1.2 내지 1.5g(8 내지 12%)을 함유한다. 생성물 손실의 대부분은 수성 여액 내에 있다.
염을 40℃의 진공 오븐에서 16시간 동안 건조시켜 71.4중량%순도(70%수율)의 고체 10.4g을 수득한다. 염을 증류수(260ml)중에 슬러리화시키고 2N NaOH(15ml)을 사용하여 pH를 약 6 내지 7로 중화시킨다.
생성물 분해로 인해 pH를 9.0 이상으로 초래하지 않도록 하는 것은 중요하다.
생성된 담황색 고체를 여과에 의해 분리하고 증류수(2×25ml)로 세척한다. 생성물을 40℃의 진공 오븐에서 16시간 동안 건조시켜 96.6중량%(54% 수율)의 순수한 케토 아닐린 6g을 수득한다.
생성물을 헥산으로부터 재결정화시켜 추가로 정제시킨다.
실시예 3
N-4-메톡시벤질-케토-아닐린 5의 제조
Figure pct00025
Figure pct00026
250ml 플라스크에 케토-아닐린(15.5g), 활성화된 4Å 분자체(50g) 및 톨루엔(75ml)을 채운다. 상기 혼합물을 N2하에 24시간 동안 23℃에서 교반시킨다. HPLC에 의한 분석은 생성물과 출발 물질의 약 1:1 혼합을 나타낸다.
HPLC 조건: C-8 칼럼, CH3CN, 물, 인산; 20분에 걸친 65:35:0.1의 등비 용출, 유속=1.0ml/분, 260nm에서의 UV 탐지, 톨루엔 tr=5.7분, 출발 케토-아닐린tR=6.5분, 생성물 tR=15.0분. 전형적으로 25A% 톨루엔이 존재한다. 상기 반응물을 새로운 분자체(40g)로 충전시키고 23℃에서 3일 동안 추가로 교반시킨다. 출발 물질이 2A% 미만으로 잔류할 경우 반응이 종결된 것으로 판정한다.
또한, 염기성 알루미나 또는 실리카 겔을 체 대신에 사용하여 시스템으로부터 HCl을 제거할 수 있다.
혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 대부분의 황색이 셀라이트로부터 세척될 때까지 아세톤(7×75ml)으로 세척한다. 여액을 농축시켜 정치시 고체화되는 엷은 오렌지색 오일 27g을 수득한다. 상기 고체를 뜨거운 헥산(100ml)에 용해시킴으로써 정제한다. 배치를 실온으로 냉각시킨 다음, 빙-H2O 욕에서 0℃로 냉각시킨다. 1.5시간 정치 후에, 배치를 여과시키고 차가운 헥산(2×10ml)으로 세척한다. 배치를 10분 동안 흡인시키면서 공기 건조시킨 다음, 40℃의 진공 오븐내에서 2시간 동안 건조시킨다. 담황색 분말 20.5g(86%)을 수득한다.
실시예 4
사이클로프로필아세틸렌의 제조
Figure pct00027
Figure pct00028
사이클로헥산(80ml) 중의 5-클로로-1-펜틴 용액에 N2하에 0℃에서 사이클로헥산 중의 n-부틸리튬(2.0M, 122ml)을 가한다. 혼합물을 75℃에서 5시간 동안 가열한다.
알킨으로 n-부틸리튬의 첨가는 발열이므로, 이들 첨가 동안 빙-H2O 욕을 사용하여 온도를 +5℃ 이하로 유지시킨다.
폐환 단계의 진행을 HPLC로 모니터링한다. 분석 수율이 >90%일 때 반응이 종결된 것으로 간주한다.
HPLC 조건: 페닐 칼럼, CH3CN, 물, 인산; 20분에 걸친 50:50:0.1의 등비 용출, 유속=1.0ml/분, 195nm에서의 UV 탐지, 출발 물질 tR=7.5분, 사이클로프로필아세틸렌 tR=6.0분. 생성물은 출발 물질보다 20배가 더 큰 반응 인자를 갖는다.
폐환 단계가 종결되면, 반응을 0℃로 냉각시키고 포화 NH4Cl로 켄칭시킨다.
HPLC에 의한 유기 상의 분석은 사이클로프로필아세틸렌 5.5g(85% 수율)을 나타낸다.
생성물을 4mm 유리 비드로 충전된 6"×0.5" 칼럼을 통해 분별 증류시켜 정제한다. 45 내지 75℃의 비점을 갖는 분획을 수집한다.
사이클로프로필아세틸렌 4.2g(65%)을 무색 오일로서 수득한다.
실시예 5
아미노 알콜의 제조
Figure pct00029
Figure pct00030
피롤리디닐 에페드린(13.1g)을, THF(55ml)에 용해시키고 혼합물을 -15℃로 냉각시킨다. 혼합물에 N2하 -15℃에서 순수한 사이클로프로필아세틸렌(5.3ml) 및 n-부틸리튬(50ml)을 적가한다. 혼합물을 -5 내지 0℃에서 30분 동안 정치시킨 다음, -55℃로 냉각시킨다.
n-부틸리튬의 첨가는 발열을 유발시키므로 첨가 속도에 의해 -5 내지 0℃로 유지시킨다.
케톤(10g)을 N2하에 THF(25ml)에 용해시키고 첨가 동안 내부 온도를 -40℃로 승온시키면서 비이온성 혼합물에 15분에 걸쳐 가한다. 생성된 엷은 오렌지색 용액을 -40℃에서 60분 동안 정치시키고 1M 시트르산(45ml) 및 에틸 아세테이트(75ml)을 가함으로써 켄칭시킨다. 반응물을 주위 온도로 가온시키고 층을 분리시킨다. 유기 층을 1M 시트르산(45ml)로 세척한다. 반응 혼합물을 전환율 및 생성물 ee에 대해 HPLC로 분석한다.
HPLC 조건: C-8 칼럼, CH3CN:물:인산, 20분에 걸친 65:35:0.1의 등비 용출, 유속=1.0ml/분, 252nm에서의 UV 탐지, 출발 물질 tR=12.8분, 생성물 tR=10.3분.
키랄성 HPLC 조건: 아밀로스 고정 상 칼럼, 헥산:이소프로판올 85:15:의 등비 용출, 유속=1.0ml/분, 252nm에서의 UV 탐지, 출발 물질 tR=4.9분, 주 에난티오머 tR=5.5분, 부 에난티오머 tR=25.0분.
에난티오머 과량은 96.5%이고 반응 전환율은 93%(6A% 출발 물질)이다. 분석 수율은 85%이다. 생성물을 23℃에서 18시간 동안 10:1 헵탄:톨루엔(65ml)에 혼합함으로써 정제한다. 상기 생성물을 여과에 의해 분리시키고 35℃의 오븐에서 건조시켜 생성물 9.5g(80%)을 담황색 분말로서 수득한다.
실시예 6
벤즈옥사지논의 제조
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
아미노-알콜을 THF(15ml)에 용해시키고 N2하에 -10℃로 냉각시킨다. 혼합물에 트리에틸아민(5.4ml) 및 톨루엔 중의 포스겐(4.6ml)을 가한다. 포스겐의 첨가는 발열을 초래하므로 첨가 속도에 의해 20℃ 이하로 유지시킨다. 반응의 진행을 HPLC로 모니터링할 경우, 이는 전형적으로 15분 내에 종결된다.
HPLC 조건: C-8 칼럼, CH3CN:물:인산, 20분에 걸친 50:50:0.1 내지 90:10:0.1의 구배 용출, 유속=1.5ml/분, 252nm에서의 UV 탐지, 출발 물질 tR=14.6분, 생성물 tR=16.0분.
반응물을 0℃로 냉각시키고 빙냉수(15ml) 및 에틸 아세테이트(20ml)로 켄칭시킨다. 포화 염수를 사용하여 유탁액을 분산시킨다. 유기 층을 제거하고 수성 층을 에틸 아세테이트(15ml)로 추출한다. 합해진 유기 층을 1M 시트르산(40ml) 및 포화 염수(25ml)로 세척한다. 유기 층을 (Na2SO4)상에서 건조하고 진공하에 농축시켜 갈색 오일 3.8g을 수득한다.
생성물을 5:1 헥산:에틸 아세테이트(25ml)로부터 결정화시키고, 0℃로 냉각시키고, 1시간 동안 정치시킨 다음, 여과시킨다. 케이크를 차가운 5:1 헥산:에틸아세테이트(2×5ml)로 세척하고 흡인하에 공기건조시켜 엷은 오렌지색 고체 2.9g(85%)을 수득한다.
실시예 7
화합물 A의 제조
Figure pct00034
Figure pct00035
p-메톡시벤질 보호된 화합물 A를 CH3CN(15ml)에 용해시킨다. 상기 용액에 물(5ml) 중의 세륨 함유 암모늄 니트레이트(4.4g) 용액을 가한다. 반응을 HPLC로 측정할 경우 전형적으로 23℃에서 2시간 내에 종결된다.
HPLC 조건: C-8 칼럼, CH3CN:물:인산, 20분에 걸친 50:50:0.1 내지 90:10:0.1의 구배 용출, 유속=1.5ml/분, 252nm에서의 UV 탐지, 출발 물질 tR=16.0분, 생성물 tR=9.0분.
반응물을 증류수(5ml)로 희석시키고 약 1/2 용적이 될 때까지 농축시킨다. 생성물을 생성된 수성층으로부터 에틸 아세테이트(2×15ml)로 추출한다. 합해진 유기 층을 증류수(2×10ml) 및 염수(10ml)로 세척한다. 유기 층을 진공하에 농축시켜 황색 검을 수득한다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 분리한다.
역전사효소 분석시험
분석시험은 재조합 HIV 역전사효소(HIV RTR)(또는 이외의 RT)에 의한 삼중수소 데옥시구아노신 모노포스페이트의 산-침전성 cDNA로의 혼입을 dGTP 및 폴리 r(C) · 올리고 d(G)12-18의 Km치로 측정한다. 본 발명의 억제제는 이들 혼입을 억제한다.
분석시험은 55mM Tris(pH 8.2)-30mM KCl-30mM MgCl2-1mM 디티오트레이톨-rC:dG12-18(제조원: Pharmacia) 20㎍/ml-8mM[3H]dGTP(제조원: New England Nuclear)-0.01% Triton X-100-50mM 에틸렌 글리콜-비스(β-아미노-에틸 에테르)-N,N,N',N'-테트라아세트산(EGTA)-소 혈청 알부민 1mg/ml 내에서 수행한다. 37℃에서의 항온처리 60분 후에, 반자동 세포 수거기를 사용하여 산-침전성 물질을 유리 섬유 필터상에서 수집한다. RT를 함유하는 세균 세포 추출물을 분석시험의 선형 범위내까지 희석하고, 억제제의 존재 및 부재하에 활성을 측정한다. 또한, 이. 콜라이(E. coli) 내에 제조된, 정제된 HIV-1 RT 헤테로다이머를 대조군으로 사용한다. 결과를 억제제 농도로서 측정하여 nM/ℓ 단위로 50% 억제율(IC50wt)을 수득한다. 화합물 A는 2nM의 IC50wt를 제공한다.
이중 변이체(double mutant: dm) 분석시험용으로, A17 RT를 분석시험에 사용한다. A17 RT는 문헌[참조: Nunberg, J.H. et al., J. Virol., 65, 4887(1991)]에기술된 바와 같이 여러 아미노피리돈에 내성이다. 결과는 nM/ℓ 단위로 IC50dm으로서 측정한다. 화합물 A는 85nM의 IC50dm을 제공한다.
세포 만연 분석시험
세포 배양물 내에서의 HIV 만연 억제를 문헌[참조: Nunberg, J.H. et al., J. Virol., 65, 4887(1991)]에 따라 측정한다. 상기 분석시험에서, MT-4 T-임파구 세포를 예정된 접종물을 사용하여 HIV-1(달리 명시하지 않는 한 야생형)으로 감염시키고 배양물을 24시간 동안 항온처리시킨다. 이때, 세포 ≤1%가 간접 면역형광에 의해 양성이다. 다음, 세포를 강하게 세척하고 96-웰 배양 디쉬상에 분배시킨다. 억제제의 일련의 2배 희석액을 웰에 가하고, 추가로 3일 동안 계속 배양시킨다. 감염후 4일째에, 대조군 배양물 내의 세포 100%가 감염된다. HIV-1 p24 축적은 바이러스 만연과 직접적으로 상호관련이 있다. 세포 배양물 억제 농도는 nM/ℓ의 단위로 만연을 95% 이상 감소시키는 억제제 농도 또는 CIC95로서 정의한다.
상기 명세서에서 본 발명의 원리를 교시하며, 실시예는 예시의 목적으로 제공하는 것이나, 본 발명의 실행은 하기 청구범위 및 이의 상당 부분의 범주에 따를 경우 통상적인 변화, 개조 또는 변형을 모두 포함한다.

Claims (8)

  1. (a) 약 -78℃ 내지 약 10℃의 온도 범위에서 비양자성 용매 중의, 구조식
    Figure pct00036
    [여기서, R은 C1-4알킬이거나, -NR2가 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 형성한다]의 과량의 (1R,2S)-N-치환된 노르에페드린, 과량의 사이클로프로필리튬화제와의 혼합물을 제공하는 단계;
    (b) 구조식
    Figure pct00037
    [여기서, P는 아미노 보호 그룹이다]의 반응물 약 1당량을 단계 (a)의 혼합물과 혼합하여 생성된 반응 혼합물을 약 -78℃ 내지 약 -20℃의 온도에서 유지시키는 단계;
    (c) 양성자 공급원을 첨가함으로써 켄칭시키는 단계; 및
    (d) 목적 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 구조식
    Figure pct00038
    [여기서, P는 아미노 보호 그룹이다]의 키랄성 화합물의 비대칭성 합성 방법.
  2. (a) 약 -78℃ 내지 약 10℃의 온도 범위에서 비양자성 용매 중의, 구조식
    Figure pct00039
    [여기서, R은 C1-4알킬이거나, -NR2가 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 형성한다]의 과량의 (1R,2S)-N-치환된 노르에페드린, 과량의 사이클로프로필아세틸렌, 및 n-부틸리튬, 2급-부틸리튬 및 3급-부틸리튬으로부터 선택된 과량의 리튬화제와의 혼합물을 제공하는 단계;
    (b) 구조식
    Figure pct00040
    의 반응물 N-(4-메톡시벤질)-6-클로로-2-(2-트리플루오로-1-옥소-에틸)-아닐린 약 1당량을 단계 (a)의 혼합물과 혼합하여 생성된 반응 혼합물을 약 -78℃ 내지 약 -20℃의 온도 범위에서 유지시키는 단계;
    (c) 양성자 공급원을 첨가함으로써 켄칭시키는 단계; 및
    (d) 목적 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 구조식
    Figure pct00041
    의 키랄성 화하바물 N-(4-메톡시벤질)-6-클로로-2-[(R)-사이클로프로필에티닐-하이드록시-트리플루오로메틸]-메틸-아닐린의 비대칭성 합성 방법.
  3. (a) 약 -15℃의 온도에서 비양자성 용매 중의 구조식
    Figure pct00042
    과량의 (1R,2S)-N-피롤리디닐 노르에페드린, 과량의 사이클로프로필아세틸렌, 및 n-부틸리튬, 2급-부틸리튬 및 3급-부틸리튬으로부터 선택된 과량의 리튬화제와의 혼합물을 제공하는 단계;
    (b) 구조식
    Figure pct00043
    [여기서, P는 아미노 보호 그룹이다]의 반응물 약 1당량을 단계 (a)의 혼합물과 혼합하여 생성된 반응 혼합물을 약 -40℃에서 유지시키는 단계;
    (c) 양성자 공급원을 첨가함으로써 켄칭시키는 단계; 및
    (d) 목적 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 구조식
    Figure pct00044
    [여기서, P는 아미노 보호 그룹이다]의 키랄성 화합물의 비대칭성 합성 방법.
  4. (a) 약 -15℃의 온도에서 비양자성 용매 중의 구조식
    Figure pct00045
    과량의 (1R,2S)-N-피롤리디닐 노르에페드린, 과량의 사이클로프로필아세틸렌 및 과량의 n-부틸리튬과의 혼합물을 제공하는 단계;
    (b) 구조식
    Figure pct00046
    의 반응물 N-(4-메톡시벤질)-6-클로로-2-(2-트리플루오로-1-옥소-에틸)-아닐린 약 1당량을 단계 (a)의 혼합물과 혼합하여 생성된 반응 혼합물을 약 -40℃에서 유지시키는 단계;
    (c) 양성자 공급원을 첨가함으로써 켄칭시키는 단계; 및
    (d) 목적 화합물을 ≥85% 수율, ≥95% ee로 수득하는 단계를 포함하는, 구조식
    Figure pct00047
    의 키랄성 화합물 N-(4-메톡시벤질)-6-클로로-2-[(R)-사이클로프로필에티닐-하이드록시-트리플루오로메틸]-메틸-아닐린의 비대칭성 합성 방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 (a)의 혼합물을 단계 (b) 전에 약 -10℃내지 약 10℃로 5분 이상 가열한 다음, 약 -78℃ 내지 약 -20℃의 온도로 냉각시키는 추가 가열 단계가 단계 (a)와 단계 (b) 사이에 존재하는 방법.
  6. 제3항 또는 제4항에 있어서, 단계 (a)의 혼합물을 단계 (b) 전에 약 -10℃ 내지 약 0℃로 약 10분 내지 약 60분 동안 가열한 다음, 적어도 약 -40℃의 온도로 냉각시키는 추가 가열 단계가 단계 (a)와 단계 (b) 사이에 존재하는 방법.
  7. 구조식
    Figure pct00048
    [여기서, P는 아미노 보호 그룹이다]의 화합물.
  8. 구조식
    Figure pct00049
    의 화합물 N-(4-메톡시벤질)-6-클로로-2-[(R)-사이클로프로필에티닐-하이드록시-트리플루오로메틸]-메틸-아닐린.
KR1019970708374A 1995-05-25 1996-05-21 (-)6-클로로-4-사이클로프로필-에티닐-4-트리플루오로메틸-1,4-디하이드로-2h-3,1-벤즈옥사진-2-온의비대칭성합성방법 KR100399511B1 (ko)

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US8/450330 1995-05-25
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US08/450,330 US5633405A (en) 1995-05-25 1995-05-25 Asymmetric synthesis of (-)-6-chloro-4-cyclopropyl-ethynyl-4-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxanzin-2-one
PCT/US1996/007294 WO1996037457A1 (en) 1995-05-25 1996-05-21 Asymmetric synthesis of (-) 6-chloro-4-cyclopropyl-ethynyl-4-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2h-3,1-benzoxazin-2-one

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