CN1185146A - (－)6－氯－4－环丙基乙炔基－4－三氟甲基－1,4－二氢－2h－3,1－苯并噁嗪－2－酮的不对称合成 - Google Patents
(－)6－氯－4－环丙基乙炔基－4－三氟甲基－1,4－二氢－2h－3,1－苯并噁嗪－2－酮的不对称合成 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1185146A CN1185146A CN96194132A CN96194132A CN1185146A CN 1185146 A CN1185146 A CN 1185146A CN 96194132 A CN96194132 A CN 96194132A CN 96194132 A CN96194132 A CN 96194132A CN 1185146 A CN1185146 A CN 1185146A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- mixture
- excessive
- butyl lithium
- following
- chloro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
- C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D265/18—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/68—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C215/70—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
公开了一种改进的高效HIV反转录酶抑制剂(Ⅰ)的合成方法,涉及乙炔化物和三氟甲基酮,此方法在手性氨基醇的存在下产生手性产物。
Description
发明背景
本案与麦克公司案(Merck Case)18793IA的部分继续申请18793IB相关，18793IA又是麦克公司案18793和19345的部分继续申请，其中18793于1992年8月7日提交，U.S.S.N.07/926,607。
称作反转录病毒的人免疫缺损病毒(HIV)是一种包括渐进性免疫系统破坏(获得性免疫缺损综合症；艾滋病(AIDS))和中枢神经系统和周围神经系统退化等在内的复杂疾病的病原。该病毒早先作为LAV、HTL V-III或ARV而为人们所了解。反转录病毒复制的一个共同特征是病毒编码的反转录酶将RNA基因组反转录产生HIV序列的DNA拷贝，这是病毒复制中所需的步骤。已知某些化合物是反转录酶抑制剂，而且在治疗AIDS病和与此类似的疾病时是有效药剂，例如叠氮胸苷即AZT。
HIV的核苷酸测序显示出pol基因存在于一个可读框中[Ratner，L.等人，Nature，313，277(1985)]。氨基酸序列同源性提供了pol.序列编码反转录酶、核酸内切酶和HIV蛋白酶的证据[Toh，H.等人，EMBO J.，4，1267(1985)；Power，M.D.等人，Science，231，1567(1986)；Pearl，L.H.等人，Nature，329，351(1987)]。
申请人公开了一种显著改进的HIV反转录酶抑制剂的合成方法，该抑制剂具有如下结构：命名为(-)6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮，以下称为“化合物A”。该化合物甚至对于对其他抗AIDS病毒化合物稳定的HIV反转录酶也很有效。
申请人曾设计了化合物A的不对称合成方法。先有方法要求倒数第二种产物是外消旋化合物，其总产率较低。本发明涉及一种直接合成旋光性化合物A的方法，该方法是通过手性加成到酮类中间体上来获得叔醇，并使对映体过量达95％以上。
另外，意想不到的是乙炔化物与三氟甲基酮反应生成旋光性产物。在本发明中，采用手性氨基醇经不对称合成路线介导加成反应来达到。
申请人也曾经发现，在加入三氟代酮类之前，先加热(然后再冷却)锂化了的手性氨基醇与环丙基乙炔的混合物可以使对映体过量值从通常约85％提高到高于约95％。异乎寻常高的旋光性(＞95％ee)使该方法更有利和实用。
发明概述
本发明公开了一种改进的(-)6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮的合成方法，包括在酮类中间体上进行手性加成以获得叔醇。该化合物可以以化合物、可药用的盐(在适当时)、医药组合物成分形式，与其他抗病毒素、抗感染药、免疫调节药、抗菌素或疫苗组合或不与它们组合，用于抑制HIV反转录酶(及其抗性品种)、预防HIV感染、治疗HIV感染以及治疗AIDS病和/或ARC。本发明还公开了治疗AIDS的方法、预防HIV感染的方法以及治疗HIV感染的方法。
发明详述和优选实施方案
本发明公开了一种结构如下的手性化合物的不对称合成方法，其中，P为氨基保护基；该方法包括以下步骤：
(a)在约-78℃～约10℃的温度范围内，在非质子传递溶剂中，准备一种由过量的，具有如下结构的(1R，2S)-N-取代的降麻黄碱、过量的环丙基乙炔和过量的选自正丁基锂或仲丁基锂或叔丁基锂的锂化试剂组成的混合物；其中，R为C1-4烷基，或-NR2形成吡咯烷基或哌啶基；
(b)使步骤(a)的混合物与约1当量的如下结构的试剂混合，将所获反应混合物保持在约-78℃～约-20℃的温度范围内；
其中，P为氨基保护基；
(c)加入质子源使反应终止；
(d)获得希望的化合物。
本发明的一个实施方案为不对称合成结构如下的手性化合物N-(4-甲氧基苄基)-6-氯-2-[(R)-环丙基-乙炔基-羟基-三氟甲基]-甲基-苯胺的方法，该方法包括以下步骤：
(a)在约-78℃-约10℃的温度范围内，在非质子传递溶剂中，准备一种由过量的、具有如下结构的(1R，2S)-N-取代的降麻黄碱、过量的环丙基乙炔和过量的选自正丁基锂或仲丁基锂或叔丁基锂的锂化试剂组成的混合物；其中，R为C1-4烷基，或-NR2形成吡咯烷基或哌啶基；
(b)使步骤(a)的混合物与约1当量的如下结构的试剂N-(4-甲氧基苄基)-6-氯-2-(2-三氟-1-氧代-乙基)-苯胺混合，并将所获反应混合物保持在约-78℃～约-20℃的温度范围内；
(c)加入质子源使反应终止；
(d)获得希望的化合物。
本发明的另一个实施方案为不对称合成结构如下的手性化合物的方法，
其中，P为氨基保护基；该方法包括以下步骤：
(a)在约-15℃的温度，在非质子传递溶剂中，准备一种由过量的、具有如下结构的(1R，2S)-N-吡咯烷基降麻黄碱、过量的环丙基乙炔和过量的选自正丁基锂或仲丁基锂或叔丁基锂的锂化试剂组成的混合物；
(b)使步骤(a)的混合物与约1当量的结构如下的试剂混合，并将所获反应混合物保持在约-40℃；其中，P为氨基保护基；
(c)加入质子源使反应终止；
(d)获得希望的化合物。
本发明的另一个实施方案为不对称合成结构如下的手性化合物N-(4-甲氧基苄基)-6-氯-2-[(R)-环丙基乙炔基-羟基-三氟甲基]-甲基-苯胺的方法，
该方法包括以下步骤：
(a)在约-15℃的温度，在非质子传递溶剂中，准备一种由过量的、具有如下结构的(1R，2S)-N-吡咯烷基降麻黄碱、过量的环丙基乙炔和过量的正丁基锂组成的混合物；
(b)使步骤(a)的混合物与约1当量的结构如下的试剂N-(4-甲氧基苄基)-6-氯-2-(2-三氟-1-氧代-乙基)-苯胺混合，并将所获反应混合物保持在约-40℃；
(c)加入质子源使反应终止；
(d)以≥85％产率，≥95％ee获得希望的化合物。
可以通过在步骤(a)和步骤(b)之间采用附加的加热步骤(然后冷却)，对上述任一种方法进行改变，以提高对映体含量，即，将步骤(a)的混合物加热至约-10℃～约10℃之间至少5分钟，然后，在加入三氟代酮类之前，将其冷却至约-78℃～约-20℃的温度。如果步骤(a)的混合物的温度已经降至约-10℃～约10℃之间，提高温度不一定能提高对映体含量。
用于提高对映体含量的一个优选的改变是步骤(a)和步骤(b)之间加上一个附加的加热步骤(然后冷却)，即，将步骤(a)的混合物加热至约-10℃～约0℃之间约10分钟～约60分钟，然后，在加入三氟代酮类之前，将其冷却至至少约-40℃的温度。
本发明还包括一种结构如下的化合物：
其中，P为氨基保护基。
本发明包括的另一种化合物是结构如下的N-(4-甲氧基苄基)-6-氯-2-[(R)-环丙基乙炔基-羟基-三氟甲基]-甲基-苯胺：
首先，在非质子传递溶剂中，使过量的(1R，2S)-N-取代的降麻黄碱与过量的环丙基乙炔混合，并用过量的正丁基锂或仲丁基锂或叔丁基锂进行锂化除去酸质子。将所获混合物保持在约-78℃～约10℃，优选约-15℃的温度范围内。
如果将所获混合物加热至约-10℃～约10℃，则生成产物6，具有显著高的对映体含量，一般约为95％，而不是约85％或更低。本发明的某些方面取消了这一加热步骤，其他方法包括加热步骤。
根据T.W.Greene等人，《有机合成中的保护基》第二版，John Wiley1991，第309～405页，本发明的方法中，P为任一适宜氨基保护基，它包括但不限于未取代或被C1-4烷基取代的苄基；对甲氧基苄基；对硝基苄基；对-氯苄基；2，4-二氯苄基；2，4-二甲氧基苄基；4-甲基亚磺酰基苄基；9-蒽基甲基；二苯甲基；或N-三烷基甲硅烷基。优选的氨基保护基为对甲氧基苄基。一旦加入约1当量的酮类5，即一种三氟代酮类引发反应，就将所获反应混合物保持在约-78℃～约-20℃之间，优选约-40℃。反应在非质子传递溶剂中或醚溶剂中进行。非质子传递溶剂的例子包括THF、二噁烷、Et2O、苯、DME、PheMe、正辛烷、正己烷和环己烷，或它们的混合物。优选的溶剂为THF。该反应的保温时间为加入酮类后至少2～3分钟。
此时，通过加入在含水介质中的质子源，一般为中等强度的酸来终止反应。任何这样的质子源都合适，例如，一种优选的质子源为1M柠檬酸。另一种为1M乙酸。
手性产物6采用常规技术进行纯化。
本发明的化合物可以具有不对称中心，除非特别说明，都可以为外消旋化合物、外消旋混合物或以单一的非对映体或对映体形式，本发明中包括所有异构体形式。术语(+/-)是用来包括(+)旋光异构体或(-)旋光异构体或其混合物。
当任何可变基团(例如，R)在任何组分或通式I中出现不止1次时，它在每一次出现时的定义与其他各次出现的定义无关。而且，只有在取代基和/或可变基团的组合产生稳定的化合物时，才允许这种组合。
除非有说明，作为此处所用的“烷基”都包括具有指定碳原子数的支链和直链的饱和脂肪烃基；如果未指定碳原子数，则“烷基”都包括1～4个碳原子的支链和直链的饱和脂肪烃基。此处所用的“卤素”或“卤代”是指氟代、氯代、溴代和碘代。
化合物A可采用以下方法来合成。
流程I
流程I(续)
环丙基乙炔是用于形成产物6的试剂，采用以下两种流程之一来制备：
流程IIAC.E.Hudson等人在J.Am.Chem.Soc.，94，1158(1972)和W.Schoberth等人在Synthesis，703(1972)中也有描述。
流程IIB
实施例3中解释了流程IIB，该流程是优选的。
化合物A可用于准备和进行抗病毒化合物的筛选分析。例如，化合物A可用于隔离酶突变体，它对更强的抗病毒化合物是优良的筛选工具。另外，采用例如竞争性抑制，化合物A可用于确立或确定其他抗病毒物与HIV反转录酶的结合位点。因此，化合物A是一种将以这些目的来销售的商业产品。
化合物A可用于抑制HIV反转录酶、预防或治疗人类免疫缺损病毒(HIV)的感染以及治疗引发的疾病，如AIDS。治疗AIDS或预防或治疗HIV感染定义为包括但不限制于治疗广范围的HIV感染：AIDS、ARC(与AIDS有关的综合症)，包括有症状的和无症状的，以及实际或潜在地暴露于HIV。例如，在怀疑过去曾在例如输血、置换体液、叮咬、意外针刺或在外科手术中暴露于病人血液中等而暴露于HIV中之后，化合物A可用于治疗HIV感染。
化合物A的特殊优点是它对那些变得对其他抗病毒素表现有抗性的HIV反转录酶具有很强的抑制性，所说的其他抗病毒素如L-697，661，即3-{[(4，7-二氯-1，3-苯并噁唑-2-基)甲基]-氨基}-5-乙基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；或L-696，229，即3-[2-(1，3-苯并噁唑-2-基)乙基]-5-乙基-6-甲基-吡啶-2(1H)-酮；或AZT。
为了达到这些目的，可将化合物A口服给药、胃肠外给药(包括皮下注射、静脉注射、肌内注射、腹膜内注射或输液方法)，吸入气雾给药、或直肠给药，剂量单位制剂中含有常规的无毒可药用的载体、辅药和赋形剂。
因此，根据本发明，进一步提供一种用于治疗HIV感染和AIDS的治疗方法和一种医药组合物。所述治疗包括将含有医药载体和疗效量的本发明化合物的药物组合物向需要这类治疗的患者给药。
这些医药组合物也可以采取可口服给药的悬浮液或片剂；鼻用气雾剂；例如无菌注射水悬浮液或油悬浮液等无菌注射制剂或栓剂的形式。
当以悬浮液口服给药时，这些组合物可按照药物配制领域中熟知的技术来制备，可含有该领域中熟知的用于成块的微晶纤维素、作为悬浮剂的藻酸或藻酸钠，作为增粘剂的甲基纤维素，以及甜味剂/调味剂。作为直接释放片剂，这些组合物可含有该领域中熟知的微晶纤维素、磷酸二钙、淀粉、硬脂酸镁和乳糖和/或其他赋形剂、粘结剂、增量剂、崩解剂、稀释剂和润滑剂。
当以鼻用气雾剂或吸入给药时，这些组合物可按照药物配制领域中熟知的技术来制备，可制成盐水溶液，使用该领域中熟知的苄醇或其他合适的防腐剂，用于增强生物利用率的吸收促进剂、氟烃和/或其他溶解剂或分散剂。
注射溶液或悬浮液可按照熟知的技术来配制，使用合适的无毒的、胃肠外可接受的稀释剂或溶剂，如甘露糖醇、1，3-丁二醇、水、林格氏溶液或等渗氯化钠溶液，或合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂，如包括合成的单甘油酯或二甘油酯在内的无菌、味淡的固定油脂以及包括油酸在内的脂肪酸。
当以栓剂的形式直肠给药时，这些组合物也可通过将药物与合适的无刺激的赋形剂混合来制备，所说赋形剂例如可可脂、合成的甘油酯或聚乙二醇，它们在常温下为固体，但在直肠内发生液化和/或溶解从而将药物释放出来。
化合物A可以以均分剂量形式按1～100mg/kg体重的剂量范围向人体口服给药。优选的剂量范围为0.1～10mg/kg体重，口服均分剂量。另一优选剂量范围为0.1～20mg/kg体重，口服均分剂量。对于与核苷同类物结合治疗，本发明化合物的优选剂量范围是0.1～20mg/kg体重口服给药，均分剂量，核苷同类物为50mg～5g/kg体重口服给药，均分剂量。但是应当理解，具体用药剂量和任何具体患者的用药次数也可以改变，这些取决于包括所用具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用持续时间、年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、给药形式和次数、排泄速率、药物组合、具体病情的严重性以及接受治疗的宿主等在内的各种因素。
实施例14-氯苯基-三甲基乙酰胺的制备原料 用量 毫摩尔 Mw4-氯苯胺 76g 596 127.57三甲基乙酰氯(d＝0.979) 74ml 600 120.58甲苯 600ml饱和Na2CO3 95ml去离子水 225ml
向4-氯苯胺(76g)的甲苯(600ml)溶液中加入饱和Na2CO3(95ml)。将该物料冷却到10℃，并用45分钟时间滴加三甲基乙酰氯(74ml)。在5～10℃下搅拌该物料60分钟，同时用HPLC监测反应进程。
向苯胺中加入三甲基乙酰氯的过程是放热的。
HPLC条件：C-8柱，CH3CN，水，磷酸；用20分钟时间进行从40∶60∶0.1至80∶20∶0.1的梯度洗提，流速＝1.0ml/分钟，在245nm处进行UV检测，起始材料tR＝7.2分钟，三甲基乙酰胺tR＝12.6分钟。
过滤分离产物，用去离子水洗涤(3×75ml)，并在抽吸下空气干燥10分钟。产物在用N2气清洗的40℃真空烘箱中干燥16小时，获得108.5g的白色细针状结晶(86％)。
实施例24-氯-酮基-苯胺4的制备
原料 用量 毫摩尔 Mw4-氯苯基-三甲基乙酰胺 10g 47.2 211.69正丁基锂/己烷(2.5M) 38ml 95三氟乙酸乙酯(d＝1.194) 6.7ml 56.6 142.08THF 75ml乙醇 90ml6N HCl 50ml 240己烷 90ml2N NaOH 15ml去离子水 350ml
在500ml的三颈烧瓶中，将三甲基乙酰胺(10g)溶解于无水THF(75ml)中，将混合物冷却至0℃。向该溶液中滴加入正丁基锂/己烷(2.5M，38ml)，使内部温度升高至+15℃。使该物料在0℃下陈化2小时。
向三甲基乙酰胺中加入第1个当量的正丁基锂的过程是高度放热的。通过控制滴加速度来控制该放热过程。
向所获浅黄色悬浮液中加入纯净的三氟乙酸乙酯(6.7ml)，使内部温度升高至+10℃。用HPLC监测反应进程。
用PLC条件：C-8柱，CH3CN，水，磷酸；用20分钟时间进行从40∶60∶0.1至80∶20∶0.1的梯度洗提，流速＝1.0ml/分钟，在245nm处进行UV检测，起始原料三甲基乙酰胺tR＝12.6分钟，酮基-三甲基乙酰胺tR＝11.6分钟。一般含有85A％产物和10～15A％未反应的三甲基乙酰胺。
加入6N HCl(10ml)和去离子水(20ml)使该反应终止。
此时HPLC分析显示有13.1g(90％)的产物。
将该溶液在真空中浓缩至约50ml，用乙醇(50ml)冲洗以除去己烷和THF。向该物料中加入6N HCl(40ml)，并将混合物加热回流(80℃)1小时。
HPLC分析显示有85～90A％的酮基苯胺，10A％未反应的三甲基乙酰胺。这样，酰化的原料发生水解，而未反应的三甲基乙酰胺保持不变。此时的分析产量为7.78g(74％)。
将该物料在真空中浓缩至约50ml，此时形成沉淀(推测为产物的HCl盐)。停止蒸馏，将该物料冷却至0℃。在陈化1小时后，过滤该物料并用己烷洗涤(3×30ml)。
己烷洗涤液将未反应的三甲基乙酰胺从产物中除去。此时用HPLC检测该固体以保证将其完全除去。滤液和洗涤液中一般含有1.2～1.5g产物(8～12％)。产物主要损失在水溶液滤液中。
将盐类在40℃的真空烘箱干燥16小时，获得纯度为71.4wt％的固体10.4g(产率70％)。将该盐在去离子水(260ml)中搅成浆液，用2N NaOH(15ml)中和至约pH6～7。
应严格注意，不要使pH值高于9.0，由于产物会分解。
过滤分离所获浅黄色固体，用去离子水(2×25ml)洗涤。产物在40℃的真空烘箱中干燥16小时，获得纯度96.6wt％的6g酮基苯胺(产率54％)。
用己烷重结晶，将该产物进一步纯化。
实施例3N-4-甲氧基苄基-酮基-苯胺5的制备
原料 用量 毫摩尔 Mw
酮基苯胺 15.5g 69.5 223.58
对甲氧基苄基氯 10.9g 69.8
4分子筛 90g
甲苯 70ml
丙酮 500ml
己烷 120ml
在250ml烧瓶中装入酮基苯胺(15.5g)，活化的4分子筛(50g)和甲苯(75ml)。在23℃和N2气下搅拌混合物24小时。HPLC分析显示产物和起始原料约为1∶1的混合物。
HPLC条件：C-8柱，CH3CN，水，磷酸；用20分钟时间以65∶35∶0.1进行无梯度洗提，流速＝1.0ml/分钟，在260nm处进行UV检测，甲苯tR＝5.7分钟，起始原料酮基苯胺tR＝6.5分钟，产物tR＝15.0分钟。一般含有25A％的甲苯。向反应中加入新鲜的分子筛(40g)，在23℃下再搅拌3天。当剩余的起始原料低于2A％时，认为反应完全。
另外，也可用碱性氧化铝或硅胶代替分子筛以自体系中除去HCl。
用赛里特硅藻土过滤混合物，并用丙酮洗涤(7×75ml)，直到大部分黄色从赛里特硅藻土上洗去。浓缩滤液，获得静置即固化的27g桔黄色油状物。将该固体溶解于热己烷(100ml)中进行纯化。将该物料在冰水浴中冷却至室温，然后冷却至0℃。陈化1.5小时后，过滤该物料，并用冷己烷(2×10ml)洗涤。将该物料在抽吸下空气干燥10分钟，然后在40℃的真空烘箱中干燥2小时。获得20.5g(86％)的浅黄色粉末。
实施例4环丙基乙炔的制备
原料 用量 毫摩尔 Mw5-氯-l-戊炔 10g 98 102.57正丁基锂/环己烷(2.0M) 122ml 244环己烷 80ml饱和NH4Cl 50ml
在0℃和N2气氛下，向5-氯-1-戊炔的环己烷(80ml)溶液中加入正丁基锂的环己烷溶液(2.0M，122ml)。将混合物加热至75℃5小时。
向炔中加入正丁基锂的过程是放热的，在加入过程中用冰水浴将反应温度保持在低于+5℃。
用HPLC监测环化步骤的进程。当分析产率大于90％时，认为反应完全。
用HPLC条件：Phenyl柱，CH3CN，水，磷酸；用20分钟时间以50∶50∶0.1进行无梯度洗提，流速＝1.0ml/分钟，在195nm处进行UV检测，起始原料tR＝7.5分钟，环丙基乙炔tR＝6.0分钟。产物所具有的响应因子比起始原料高20倍。
一旦环化步骤完全，将反应冷却至0℃，用饱和NH4Cl使反应终止。
有机相的HPLC分析显示有5.5g环丙基乙炔(产率85％)。
用装有4mm玻璃珠的6″×0.5″柱对产物进行分馏纯化。收集沸点在45～75℃之间的级分。
获得无色油状的4.2g(65％)环丙基乙炔。
实施例5氨基醇的制备
原料 用量 毫摩尔 Mw酮 10g 29.1 3431R，2S N-吡咯烷基降麻黄碱 13.1g 64 205环丙基乙炔(d＝0.8) 5.3ml 64 66正丁基锂(2.6M环己烷溶液) 50ml 125THF(KF＝20μg/ml) 80ml1M柠檬酸 90ml乙酸乙酯 75ml
将吡咯烷基麻黄碱(13.1g)溶解于THF(55ml)中，将混合物冷却至-15℃。在-15℃和N2气氛下，向混合物中滴加入纯净的环丙基乙炔(5.3ml)及正丁基锂(50ml)。在-5～0℃下使混合物陈化30分钟，然后冷却至-55℃。
正丁基锂的加入引起放热，通过控制加入速度将反应保持在-5～0℃之间。
在N2气氛下将酮(10g)溶解于THF(25ml)中，用15分钟时间加入阴离子混合物中，在加入过程中使内部温度升高至-40℃。在-40℃使所获浅桔黄色溶液陈化60分钟，加入1M柠檬酸(45ml)和乙酸乙酯(75ml)使反应终止。将反应温热至室温，使其分层。用1M柠檬酸(45ml)洗涤有机层。用HPLC分析反应混合物的百分转化率和产物ee。
HPLC条件：C-8柱，CH3CN∶水∶磷酸，用20分钟时间以65∶35∶0.1进行无梯度洗提，流速＝1.0ml/分钟，在252nm处进行UV检测，起始原料tR＝12.8分钟，产物tR＝10.3分钟。
手性HPLC条件：直链淀粉固定相柱，以己烷∶异丙醇85∶15进行无梯度洗提，流速＝1.0ml/分钟，在252nm处进行UV检测，起始原料tR＝4.9分钟，主要对映体tR＝5.5分钟，较少对映体tR＝25.0分钟。
对映体过量值为96.5％，反应转化率为93％(起始原料6A％)。分析产率为85％。将产物与10∶1的庚烷∶甲苯(65ml)在23℃下混合18小时对产物进行纯化。过滤分离产物，在35℃下的烘箱中干燥，获得9.5g(80％)的浅黄色粉末产物。
实施例6苯并噁嗪酮的制备
原料 用量 毫摩尔 Mw
氨基醇 3.2g 7.8 409
光气的甲苯溶液(1.93M) 4.6ml 8.89
三乙胺(d＝0.726) 5.4ml 39 101
THF(KF≤100μg/ml) 15ml
去离子水 15ml
EtOAc 45ml
己烷 30ml
1M柠檬酸 40ml
饱和盐水 25ml
将氨基醇溶解于THF(15ml)中，在N2气氛下冷却至-10℃。向混合物中加入三乙胺(5.4ml)和光气的甲苯溶液(4.6ml)。加入光气引起放热，通过控制加入速度将反应温度保持在低于20℃。用HPLC监测反应进程，一般在15分钟内反应完全。
HPLC条件：C-8柱，CH3CN∶水∶磷酸，用20分钟时间进行从50∶50∶0.1到90∶10∶0.1的梯度洗提，流速＝1.5ml/分钟，在252nm处进行UV检测，起始原料tR＝14.6分钟，产物tR＝16.0分钟。
将反应冷却至0℃，用冰冷的水(15ml)和乙酸乙酯(20ml)使反应终止。用饱和盐水破乳。将有机层除去，用乙酸乙酯(15ml)萃取水溶液。用1M柠檬酸(40ml)和饱和盐水(25ml)洗涤合并的有机相。干燥有机相(Na2SO4)，在真空中浓缩，获得3.8g的棕色油状物。
用5∶1的己烷∶乙酸乙酯(25ml)将产物重结晶，冷却至0℃，陈化1小时并过滤。用冷的5∶1的己烷∶乙酸乙酯(2×5ml)洗涤滤饼。在抽吸下空气干燥滤饼，获得2.9g(85％)的浅桔黄色固体。
实施例7化合物A的制备
原料 用量 毫摩尔 MwPMB化合物A，7 0.8g 1.83 435硝酸高铈铵 4.4g 8.0 548.23CH3CN 15ml乙酸乙酯 30ml去离子水 30ml饱和盐水 10ml
将用对甲氧基苄基保护的化合物A溶解于CH3CN(15ml)中。向该溶液中加入硝酸高铈铵4.4g的水(5ml)溶液。用HPLC监测，一般在23℃下在2小时内反应完全。
HPLC条件：C-8柱，CH3CN∶水∶磷酸，用20分钟时间进行从50∶50∶0.1到90∶10∶0.1的梯度洗提，流速＝1.5ml/分钟，在252nm处进行UV检测，起始原料tR＝16.0分钟，产物tR＝9.0分钟。
反应用去离子水(5ml)稀释，浓缩至约1/2体积。用乙酸乙酯(2×15ml)从所获水溶液层中萃取产物。用去离子水(2×10ml)和盐水(10ml)洗涤合并的有机相。在真空中浓缩有机相，获得黄色胶体。用硅胶色谱分离产物。
反转录酶分析
本分析在dGPT和聚r(C)·寡d(G)12-18的Km值处检测用重组HIV反转录酶(HIV RTR)(或其他RT)将氚标记的脱氧鸟苷单磷酸盐结合至可酸沉淀的cDNA中的情况。本发明的抑制剂抑制这种结合。
该分析在55mM Tris(pH8.2)-30mM KCl-30mM MgCl2-1mM二硫苏糖醇-20μg的rC：dG12-18(Pharmacia)/ml-8mM[3H]dGTP(New England Nuclear)-0.01％TritonX-100-50mM乙二醇-双(β-氨基-乙醚)-N，N，N′，N′-四乙酸(EGTA)-1mg牛血清白蛋白/ml中进行。在37℃下保温60分钟后，用半自动细胞采集器将可酸沉淀的物质收集在玻璃纤维过滤器上。将含有RT的细菌细胞萃取物稀释至分析的线性范围内，在存在和不存在抑制剂的条件下测定活性。在E.Coli中制备的经纯化的HIV-1 RT杂二聚体也用作对比。测定的结果为以毫微摩尔/升表示的获得50％抑制率的抑制剂浓度(IC50wt)。化合物A的IC50 wt为2nM。
对于双突变体分析(dm)，分析中使用A17RT。如Nunberg，J.H等人在J.Virol.，65，4887(1991)中描述的那样，A17RT对各种氨基吡啶酮都有抗性。测定的结果表示为以毫微摩尔/升计的IC50 dm。化合物A的IC50 dm为85nM。
细胞扩散分析
按照Nunberg，J.H.等人在J.Virol.，65，4887(1991)中描述的方法测定对HIV在细胞培养物中扩散的抑制。该分析中，用预定接种物使MT-4 T-淋巴细胞感染HIV-1(野生型，除非另外说明)，将培养物培育24小时。此时，用间接免疫荧光测定出≤1％的细胞为阳性。然后彻底地洗涤细胞，并将其分布到96-孔培养皿中。将一系列两倍稀释的抑制剂加入孔中，再继续培养3天。在感染后4天时，在对比培养物中100％细胞皆被感染。HIV-1 p24的聚集与病毒扩散直接关联。将细胞培养物抑制浓度定义为以毫微摩尔/升表示的可将感染扩散至少降低95％的抑制剂浓度，或CIC95。
上述说明书中以用于解释的实施例解释了本发明的原理，但应当理解，本发明的实际应用包括一切通常的变化、改变或修改，所有这些皆包括在以下权利要求书的范围或其等同物内。
Claims (8)
1.一种不对称合成结构如下的手性化合物的方法，
其中，P为氨基保护基；该方法包括以下步骤：
(a)在约-78℃～约10℃的温度范围内，在非质子传递溶剂中，准备一种由过量的，具有如下结构的(1R，2S)-N-取代的降麻黄碱、过量的环丙基乙炔和过量的选自正丁基锂或仲丁基锂或叔丁基锂的锂化试剂组成的混合物；
其中，R为C1-4烷基，或-NR2形成吡咯烷基或哌啶基；
(b)使步骤(a)的混合物与约1当量的如下结构的试剂混合，并将所获反应混合物保持在约-78℃～约-20℃的温度范围内；其中，P为氨基保护基；
(c)加入质子源使反应终止；
(d)获得希望的化合物。
2.一种不对称合成结构如下的手性化合物N-(4-甲氧基苄基)-6-氯-2-[(R)-环丙基乙炔基-羟基-三氟甲基]-甲基-苯胺的方法，该方法包括以下步骤：
(a)在约-78℃-约10℃的温度范围内，在非质子传递溶剂中，准备一种由过量的、具有如下结构的(1R，2S)-N-取代的降麻黄碱、过量的环丙基乙炔和过量的选自正丁基锂或仲丁基锂或叔丁基锂的锂化试剂组成的混合物；其中，R为C1-4烷基，或-NR2形成吡咯烷基或哌啶基；
(b)使步骤(a)的混合物与约1当量的如下结构的试剂N-(4-甲氧基苄基)-6-氯-2-(2-三氟-1-氧代-乙基)-苯胺混合，并将所获反应混合物保持在约-78℃～约-20℃的温度范围内；
(c)加入质子源使反应终止；
(d)获得希望的化合物。
3.一种不对称合成结构如下的手性化合物的方法，
其中，P为氨基保护基；该方法包括以下步骤：
(a)在约-15℃的温度下，在非质子传递溶剂中，准备一种由过量的、具有如下结构的(1R，2S)-N-吡咯烷基降麻黄碱、过量的环丙基乙炔和过量的选自正丁基锂或仲丁基锂或叔丁基锂的锂化试剂组成的混合物；
(b)使步骤(a)的混合物与约1当量的结构如下的试剂混合，并将所获反应混合物保持在约-40℃；
其中，P为氨基保护基；
(c)加入质子源使反应终止；
(d)获得希望的化合物。
4.一种不对称合成结构如下的手性化合物N-(4-甲氧基苄基)-6-氯-2-[(R)-环丙基乙炔基-羟基-三氟甲基]-甲基-苯胺的方法，该方法包括以下步骤：
(a)在约-15℃的温度下，在非质子传递溶剂中，准备一种由过量的、具有如下结构的(1R，2S)-N-吡咯烷基降麻黄碱、过量的环丙基乙炔和过量的正丁基锂组成的混合物；
(b)使步骤(a)的混合物与约1当量的结构如下的试剂N-(4-甲氧基苄基)-6-氯-2-(2-三氟-1-氧代-乙基)-苯胺混合，并将所获反应混合物保持在约-40℃；
(c)加入质子源使反应终止；
(d)以≥85％产率，≥95％ee获得希望的化合物。
5.权利要求1～2中任一项的方法，其中，在步骤(a)和步骤(b)之间有增加的加热步骤，即，将步骤(a)的混合物加热至约-10℃～约10℃之间至少5分钟，然后，在步骤(b)之前，将其冷却至约-78℃～约-20℃的温度。
6.权利要求3-4中任一项的方法，其中，在步骤(a)和步骤(b)之间有增加的加热步骤，即，将步骤(a)的混合物加热至约-10℃～约0℃之间约10～约60分钟，然后，在步骤(b)之前，将其冷却至至少约-40℃的温度。
7.一种如下结构的化合物：其中，P为氨基保护基。
8.一种如下结构的化合物N-(4-甲氧基苄基)-6-氯-2-[(R)环丙基乙炔基-羟基-三氟甲基]-甲基-苯胺。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/450,330 US5633405A (en) | 1995-05-25 | 1995-05-25 | Asymmetric synthesis of (-)-6-chloro-4-cyclopropyl-ethynyl-4-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxanzin-2-one |
| US08/450,330 | 1995-05-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1185146A true CN1185146A (zh) | 1998-06-17 |
| CN1119319C CN1119319C (zh) | 2003-08-27 |
Family
ID=23787667
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN96194132A Expired - Lifetime CN1119319C (zh) | 1995-05-25 | 1996-05-21 | (－)6－氯－4－环丙基乙炔基－4－三氟甲基－1,4－二氢－2h－3,1－苯并噁嗪－2－酮的不对称合成 |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5633405A (zh) |
| EP (1) | EP0828703B1 (zh) |
| JP (1) | JP2839717B2 (zh) |
| KR (1) | KR100399511B1 (zh) |
| CN (1) | CN1119319C (zh) |
| AR (1) | AR002997A1 (zh) |
| AT (1) | ATE196463T1 (zh) |
| AU (1) | AU709273B2 (zh) |
| BR (1) | BR9608839A (zh) |
| CA (1) | CA2220389C (zh) |
| CZ (1) | CZ292848B6 (zh) |
| DE (1) | DE69610422T2 (zh) |
| DK (1) | DK0828703T3 (zh) |
| EA (1) | EA000107B1 (zh) |
| ES (1) | ES2151666T3 (zh) |
| GR (1) | GR3034897T3 (zh) |
| HR (1) | HRP960233B1 (zh) |
| HU (1) | HU223565B1 (zh) |
| MX (1) | MX199501B (zh) |
| NZ (1) | NZ308824A (zh) |
| PT (1) | PT828703E (zh) |
| SK (1) | SK282412B6 (zh) |
| TW (1) | TW402581B (zh) |
| UA (1) | UA56137C2 (zh) |
| WO (1) | WO1996037457A1 (zh) |
| YU (1) | YU48940B (zh) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004087628A1 (fr) * | 2003-04-04 | 2004-10-14 | Shanghai Institute Of Organic Chemistry, Chinese Academy Of Sciences | Ligand amino-alcool et son utilisation dans la preparation d'alcools tertiaires propargyliques et d'amines tertiaires par le biais d'une reaction d'addition eniantioselective |
| CN1331601C (zh) * | 2003-05-16 | 2007-08-15 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 手性氨基醇配体应用于端炔对含氟烷基芳基酮的不对称加成的方法 |
| CN101844990A (zh) * | 2010-05-27 | 2010-09-29 | 浙江沙星医药化工有限公司 | 中间体4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物的合成方法 |
| CN104016936A (zh) * | 2014-06-18 | 2014-09-03 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 手性氨基酚配体在依法韦仑不对称合成中的应用 |
Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2260922A1 (en) * | 1996-07-26 | 1998-02-05 | Du Pont Pharmaceuticals Company | A practical synthesis of benzoxazinones useful as hiv reverse transcriptase inhibitors |
| US5874430A (en) | 1996-10-02 | 1999-02-23 | Dupont Pharmaceuticals Company | 4,4-disubstitued-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-ones useful as HIV reverse transcriptase inhibitors and intermediates and processes for making the same |
| US5932726A (en) * | 1996-12-16 | 1999-08-03 | Dupont Pharmaceuticals Company | Asymmetric synthesis of benzoxazinones |
| AU5521498A (en) * | 1996-12-16 | 1998-07-15 | Du Pont Pharmaceuticals Company | An improved synthesis of cyclopropylacetylene |
| JP2000507970A (ja) * | 1997-01-10 | 2000-06-27 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | キラルメディエータの効率的な合成 |
| EP0975609B1 (en) * | 1997-02-05 | 2010-10-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Process for the crystallization of a reverse transcriptase inhibitor using an anti-solvent |
| US5965729A (en) * | 1997-02-05 | 1999-10-12 | Merck & Co., Inc. | Process for the crystallization of a reverse transcriptase inhibitor using an anti-solvent |
| AU760075B2 (en) * | 1997-02-05 | 2003-05-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Process for the crystallization of a reverse transcriptase inhibitor using an anti-solvent |
| US5922864A (en) * | 1997-02-12 | 1999-07-13 | Merck & Co., Inc. | Efficient synthesis of a 1,4-dihydro2H-3,1-benzoxazin-2-one |
| TW480253B (en) * | 1997-02-12 | 2002-03-21 | Merck & Co Inc | Efficient synthesis of a 1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-one |
| CN1251582A (zh) * | 1997-04-07 | 2000-04-26 | 杜邦药品公司 | 经由新中间体不对称合成苯并噁嗪酮类化合物 |
| US6015926A (en) * | 1997-05-16 | 2000-01-18 | Merck & Co., Inc. | Efficient enantioselective addition reaction using an organozinc reagent |
| US6072094A (en) * | 1997-08-06 | 2000-06-06 | Merck & Co., Inc. | Efficient synthesis of cyclopropylacetylene |
| JP2001513518A (ja) * | 1997-08-06 | 2001-09-04 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | シクロプロピルアセチレンの効率的な合成 |
| WO1999048848A1 (en) * | 1998-03-24 | 1999-09-30 | Great Lakes Chemical Corporation | Method to reduce the amount of phosphorus oxyhalides and dihalogenated pentenes in 1,1-dihalo-1-cyclopropylethanes |
| US20010014352A1 (en) | 1998-05-27 | 2001-08-16 | Udit Batra | Compressed tablet formulation |
| PE20000559A1 (es) * | 1998-05-27 | 2000-07-05 | Merck & Co Inc | Formulacion de tabletas comprimidas de efavirenz |
| EP1332757B1 (en) * | 1998-05-27 | 2012-06-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Efavirenz compressed tablet formulation |
| US6673372B1 (en) | 1998-06-11 | 2004-01-06 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Crystalline Efavirenz |
| HRP990182A2 (en) * | 1998-06-11 | 2000-02-29 | Du Pont Pharm Co | Crystalline efavirenz |
| US6235957B1 (en) | 1998-06-29 | 2001-05-22 | Dupont Pharmaceuticals Company | Process for the preparation of cyclopropylacetylene |
| US6288297B1 (en) | 1998-10-01 | 2001-09-11 | Dupont Pharmaceuticals Company | Process for the preparation of cyclopropylacetylene |
| WO2000018706A1 (en) | 1998-10-01 | 2000-04-06 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Process for the preparation of cyclopropylacetylene |
| GB2355988A (en) | 1999-10-28 | 2001-05-09 | Merck & Co Inc | Synthesis of cyclopropylacetylene in a one-pot process using a diazo-keto-phos phonate |
| GB2355724A (en) | 1999-10-28 | 2001-05-02 | Merck & Co Inc | Synthesis of cyclopropylacetylene from propiolic acid (2-propynoic acid) |
| US7271252B2 (en) | 2003-04-22 | 2007-09-18 | Roche Diagnostics Operations, Inc. | Reagents for detecting efavirenz |
| US7420043B2 (en) * | 2003-12-10 | 2008-09-02 | Roche Diagnostics Operations, Inc. | Reagents for detecting efavirenz |
| US9073817B2 (en) | 2008-01-31 | 2015-07-07 | Laurus Labs Private Limited | Efficient process to induce enantioselectivity in procarbonyl compounds |
| ZA200806473B (en) * | 2008-01-31 | 2009-04-29 | Aptuit Laurus Pvt Ltd | An efficient process to induce enantioselectivity in procarbonyl compounds |
| EP2313379B1 (en) | 2008-05-30 | 2015-03-11 | Emcure Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of efavirenz |
| WO2010115638A2 (en) | 2009-04-09 | 2010-10-14 | Lonza Ltd. | Autocatalytic process for the synthesis of chiral propargylic alcohols |
| WO2010115639A1 (en) | 2009-04-09 | 2010-10-14 | Lonza Ltd | Process for the synthesis of a propargylic alcohol |
| EP2448917A2 (de) | 2009-07-03 | 2012-05-09 | Archimica GmbH | Verfahren zur enantioselektiven addition von organometallischen kohlenstoffnukleophilen an trifluormethylketone und verwendung des verfahrens in der synthese von hiv reverse transcriptase inhibitoren |
| EP2447247A1 (en) | 2010-10-14 | 2012-05-02 | Lonza Ltd. | Process for the synthesis of chiral propargylic alcohols |
| EP2447255A1 (en) | 2010-10-14 | 2012-05-02 | Lonza Ltd. | Process for the synthesis of cyclic carbamates |
| EP2471783A1 (en) | 2010-12-23 | 2012-07-04 | Esteve Química, S.A. | Novel polymorphic form of efavirenz |
| CN102617370B (zh) * | 2012-03-05 | 2014-06-04 | 浙江江北药业有限公司 | (S)-5-氯-α-(环丙乙炔基)-2-(((4-甲氧基苯基)甲基)氨基)-α-(三氟甲基)苯甲醇的制备方法 |
| WO2015118515A1 (en) * | 2014-02-10 | 2015-08-13 | Discovery Intermediates Private Limited | An improved process for the preparation of a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor |
| US9676735B2 (en) | 2015-08-27 | 2017-06-13 | MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Process for the preparation of efavirenz and devices suitable therefore |
| DE202015104551U1 (de) | 2015-08-27 | 2015-12-03 | MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Reaktoren für die Herstellung von Efavirenz sowie Zwischenprodukte |
| CN105801442A (zh) * | 2015-10-16 | 2016-07-27 | 浙江沙星医药化工有限公司 | 4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物的制备方法 |
| WO2020164218A1 (en) | 2019-02-15 | 2020-08-20 | Fujian Yongjing Technology Co., Ltd | New process for friedel-crafts reaction, and catalyst therefore |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS55145625A (en) * | 1979-05-01 | 1980-11-13 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | Preparation of alkynyl alcohol |
| JPH0436252A (ja) * | 1990-05-30 | 1992-02-06 | Nippon Alkyl Alum Kk | 光学活性アルキニルアルコールの製造方法 |
| IL106507A (en) * | 1992-08-07 | 1997-11-20 | Merck & Co Inc | Pharmaceutical compositions containing benzoxazinones and some novel compounds of this type |
| US5519021A (en) * | 1992-08-07 | 1996-05-21 | Merck & Co., Inc. | Benzoxazinones as inhibitors of HIV reverse transcriptase |
-
1995
- 1995-05-25 US US08/450,330 patent/US5633405A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-05-16 TW TW085105805A patent/TW402581B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-05-21 DE DE69610422T patent/DE69610422T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-21 CZ CZ19973709A patent/CZ292848B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-05-21 SK SK1569-97A patent/SK282412B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-05-21 EP EP96920322A patent/EP0828703B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-21 PT PT96920322T patent/PT828703E/pt unknown
- 1996-05-21 AT AT96920322T patent/ATE196463T1/de active
- 1996-05-21 MX MX9709064A patent/MX199501B/es unknown
- 1996-05-21 NZ NZ308824A patent/NZ308824A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-05-21 WO PCT/US1996/007294 patent/WO1996037457A1/en active IP Right Grant
- 1996-05-21 HU HU9802566A patent/HU223565B1/hu active IP Right Grant
- 1996-05-21 AU AU58667/96A patent/AU709273B2/en not_active Expired
- 1996-05-21 CN CN96194132A patent/CN1119319C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-21 JP JP8535796A patent/JP2839717B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-21 DK DK96920322T patent/DK0828703T3/da active
- 1996-05-21 EA EA199700426A patent/EA000107B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-05-21 CA CA002220389A patent/CA2220389C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-21 UA UA97126229A patent/UA56137C2/uk unknown
- 1996-05-21 KR KR1019970708374A patent/KR100399511B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-05-21 ES ES96920322T patent/ES2151666T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-21 BR BR9608839A patent/BR9608839A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-05-22 AR AR10267196A patent/AR002997A1/es unknown
- 1996-05-23 HR HR960233A patent/HRP960233B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-05-24 YU YU31496A patent/YU48940B/sh unknown
- 1996-07-15 US US08/680,940 patent/US5698741A/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-11-22 GR GR20000402586T patent/GR3034897T3/el unknown
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004087628A1 (fr) * | 2003-04-04 | 2004-10-14 | Shanghai Institute Of Organic Chemistry, Chinese Academy Of Sciences | Ligand amino-alcool et son utilisation dans la preparation d'alcools tertiaires propargyliques et d'amines tertiaires par le biais d'une reaction d'addition eniantioselective |
| CN1331601C (zh) * | 2003-05-16 | 2007-08-15 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 手性氨基醇配体应用于端炔对含氟烷基芳基酮的不对称加成的方法 |
| CN101844990A (zh) * | 2010-05-27 | 2010-09-29 | 浙江沙星医药化工有限公司 | 中间体4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物的合成方法 |
| CN101844990B (zh) * | 2010-05-27 | 2013-03-20 | 浙江沙星医药化工有限公司 | 中间体4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物的合成方法 |
| CN104016936A (zh) * | 2014-06-18 | 2014-09-03 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 手性氨基酚配体在依法韦仑不对称合成中的应用 |
| CN104016936B (zh) * | 2014-06-18 | 2016-08-17 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 手性氨基酚配体在依法韦仑不对称合成中的应用 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1119319C (zh) | (－)6－氯－4－环丙基乙炔基－4－三氟甲基－1,4－二氢－2h－3,1－苯并噁嗪－2－酮的不对称合成 | |
| CN1056824C (zh) | 改进的环丙基乙炔合成 | |
| CN1034176C (zh) | 用于预防和治疗糖尿病并发症的药物组合物的制备方法 | |
| CN1040985C (zh) | 苯并氮杂䓬类化合物的制备方法 | |
| CN1036389C (zh) | 4-氨基-2，6-二甲基苯磺酰基硝基甲烷的苯乙酰衍生物或其制备方法 | |
| CN1062138A (zh) | Hiv反转录酶抑制剂的增效 | |
| CN1554343A (zh) | 用于治疗纤维肌痛和慢性疲劳综合症的化合物 | |
| CN1025854C (zh) | 喹啉基噁唑-2-酮类化合物的制备方法 | |
| CN1307568A (zh) | 依夫维瑞结晶 | |
| CN1047494A (zh) | 新的8-取代的2-氨基-1，2，3，4-四氢化萘类化合物 | |
| CN1009826B (zh) | 制备喹啉基化合物的方法 | |
| CN1197864C (zh) | 吡唑并哒嗪衍生物的制备方法 | |
| CN1279018C (zh) | 一种制备右旋α－[2－（萘氧基）乙基]苯甲胺衍生物的方法 | |
| CN1934086A (zh) | 喹诺酮衍生物胺盐 | |
| CN1037266C (zh) | 喹啉衍生物的富马酸盐及其制法和其药物组合物 | |
| CN1173968C (zh) | 卤代六羟基联苯衍生物的制法及药物用途 | |
| CN1083843C (zh) | 2－(氨基甲基)－3,4,7,9－四氢－2H－吡喃并[2,3－e]吲哚－8－酮及其衍生物和药物组合物 | |
| CN1642553A (zh) | N －{ [ ( 2 s ) － 4 － ( 3 , 4－二氟苄基 )吗啉 － 2 －基}甲基} － 2 －{ 3 － [ (甲基磺酰基 )氨基 ]苯基}乙酰胺作为ccr3拮抗剂用于治疗炎症 | |
| CN1152026C (zh) | 多环的2-氨基二氢噻唑体系、它们的制备方法和它们作为药物的用途 | |
| CN1100054C (zh) | 由(2s)－4－吡啶甲基－2－哌嗪－叔丁基甲酰胺制备hiv蛋白酶抑制剂的方法 | |
| CN1198735A (zh) | 苯磺酰胺衍生物以及它们的制备和在医领域中的应用 | |
| CN1077890C (zh) | 作为多巴胺d2激动剂的4-氨基乙氧基-吲哚衍生物 | |
| CN1066136C (zh) | 吡啶并苯并噁嗪衍生物的中间体及其制备方法 | |
| CN106496208A (zh) | 恩曲他滨的制备方法 | |
| CN1829696A (zh) | 苯那普利的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C56 | Change in the name or address of the patentee |
Owner name: MERCK & CO. INC. Free format text: FORMER NAME OR ADDRESS: MERCK + CO., INC. |
|
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: New jersey, USA Patentee after: MERCK & Co.,Inc. Address before: New jersey, USA Patentee before: MERCK & Co.,Inc. |
|
| C56 | Change in the name or address of the patentee | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: New jersey, USA Patentee after: MERCK SHARP & DOHME Corp. Address before: New jersey, USA Patentee before: MERCK & Co.,Inc. |
|
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: SCHERING CORP (US) Free format text: FORMER OWNER: MSD CORP. Effective date: 20121108 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| C56 | Change in the name or address of the patentee |
Owner name: MSD CORP. Free format text: FORMER NAME: SCHERING CORP (US) |
|
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: New jersey, USA Patentee after: MERCK SHARP & DOHME Corp. Address before: New jersey, USA Patentee before: SCHERING Corp. |
|
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20121108 Address after: New jersey, USA Patentee after: SCHERING Corp. Address before: New jersey, USA Patentee before: MERCK SHARP & DOHME Corp. |
|
| CX01 | Expiry of patent term |
Granted publication date: 20030827 |
|
| EXPY | Termination of patent right or utility model |