JPH08511019A - 芳香族アセチルコリンエステラーゼ阻害剤類 - Google Patents

芳香族アセチルコリンエステラーゼ阻害剤類

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JPH08511019A JP7501774A JP50177495A JPH08511019A JP H08511019 A JPH08511019 A JP H08511019A JP 7501774 A JP7501774 A JP 7501774A JP 50177495 A JP50177495 A JP 50177495A JP H08511019 A JPH08511019 A JP H08511019A
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Abstract

(57)【要約】 抗コリンエステラーゼ活性を有するフッ素化シリル化芳香族化合物類、及びこれらの化合物類を使用する変性痴呆症を処置する方法。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称 芳香族アセチルコリンエステラーゼ阻害剤類 本発明は、中枢神経系に於けるコリン作働性伝達の欠損に関連する病気の処置 へのフッ素化芳香族化合物類の用途、並びにそれらの製法に関する。 本発明化合物類は次の式Ｉ、 と、その立体異性体類、及び製薬上受入れられるその塩類を有する。 式中、ＺとＺ’の各々は独立にＨ又はＦであり、 ＸはＨ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、又はＣＦ3であり、 Ｙは、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、ＯＲ5、ＯＣＯＲ4、Ｎ3、ＣＮ、ＮＯ2、Ｓ Ｏ3Ｈ、ＣＯ2Ｒ4、ＮＨ2、ＮＨＲ9、ＮＲ9Ｒ’9、Ｃ（Ｒ6）（Ｒ7）（Ｖ’Ｒ8） 、又はＣ（Ｏ）Ｒ7であるが、但しＺとＺ’の両方がＦの時は、ＹはＨ又 はＦであることを条件とし、 Ｖ及びＶ’は各々独立にＣＨ2又はＯであり、 Ｒ1はＨ又はＣＨ3であり、 Ｒ2、Ｒ9、及びＲ’9は各々独立に（Ｃ1-6）アルキルであるか、又はＲ2とＶ −Ｒ3はそれらが結合する炭素原子と一緒に３乃至６員環を形成し、 Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8はそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ1-6）アルキル又は（Ｃ3-6 ）シクロアルキルであり、 Ｒ4はＨ、（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ0-4）アルキレンアリール、又は（Ｃ3-8 ）シクロアルキルであり、 Ｒ5は（Ｃ1-10）アルキル、ベンジル、フェネチル、又は（Ｃ3-6）シクロアル キルである。 本発明は、変性痴呆症の処置等の本発明の化合物のアセチルコリンエステラー ゼ阻害性に応答する症状を有する患者の処置に式Ｉの化合物を使用する。 「（Ｃ1-6）アルキル」は及び「（Ｃ1-10）アルキル」という用語は、それぞ れ、１〜６個の炭素原子及び１〜10個の炭素原子を含有する直鎖、又は分枝鎖の アルキル基を意味し、限定されるものではないが、それらにはメチル、エチル、 n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、t-ブチル、n -ペンチル、1-メチルブチル、2.2-ジメチルブチル、2-メチルペンチル、2.2-ジ メチルプロピル、n-ヘキシル、…等が含まれる。同様に、用語「（Ｃ0-4）アル キレンアリール」という用 語は、４個までの炭素原子の直鎖又は分枝鎖のアルキレン鎖、例えばエチルエチ レン、2-メチルトリメチレンなど｛を有するアリール｝を意味する。Ｃ0は勿論 、アリールに結合するアルキレン部分ないことを意昧する。 「ヒドロキシ（Ｃ1-6）アルキル」は1-3個のヒドロキシ置換基をもった（Ｃ1- 6 ）アルキル基を意味している。アルファ位置（フェニルに直接結合された炭素 原子に結合される位置）に１個のみのヒドロキシ置換基があるのが好ましい。 「Ｔｓ」又は「トシル」は トシル誘導体は ＲはＣ1-6アルキルである。 「アリール」は炭素環状部分と複素環部分の両方を包含し、このうちフェニル 、ピリジル、インドリル、インダゾリル、フリル及びチエニルが主として興昧が もたれるものである。これらの部分は位置異性体類、例えば2-、3-、又は4-ピリ ジル、2-又は3-フリル及びチエニル、1-、2-、又は3-インドリル、又は1-及び3- インダゾイル、並 びにフリルとチエニル部分のジヒドロ及びテトラヒドロ類似体類を包含する。ま た、用語「アリール」に含まれるものとして、ペンタレニル、インデニル、ナフ タレニル、アズレニル、ヘプタレニル、アセナフチレニル、フルオレニル、フェ ナレニル、フェナンスレニル、アントラセニル、アセフェナンスリレニル、アセ アンスリレニル、トリフェニレニル、ピレニル、クリセニル、及びナフタセニル のような縮合炭素環状部分がある。また、他の複素環基、例えば2-又は3-ベンゾ [b]チエニル、2-又は3-ナフト[2.3-b]チエニル、2-又は3-チアンスレニル、2H- ピラン-3-(又は4-又は5-)イル、1-イソベンゾフラニル、2H-クロメニル-3-イル 、2-又は3-フェノキサチイニル、2-又は3-ピロリル、4-又は3-ピラゾリル、2-ピ ラジニル、2-ピリミジニル、3-ピリダジニル、2-インドリジニル、1-イソインド リル、4H-キノリジン-2-イル、3-イソキノリル、2-キノリル、1-フタラジニル、 1.8-ナフチリジニル、2-キノキサリニル、2-キナゾリニル、3-シノリニル、2-プ テリジニル、4aH-カルバゾール-2-イル、2-カルバゾリル、β-カルボリン-3-イ ル、3-フェナンスリジニル、2-アクリジニル、2-ペリミジニル、1-フェナジニル 、3-イソチアゾリル、2-フェノチアジニル、3-イソキサゾリル、2-フェノキサジ ニル、3-イソクロマニル、7-クロマニル、2-ピロリン-3-イル、2-イミダゾリジ ニル、2-イミダゾリン-4-イル、2-ピラゾリジニル、3-ピ ラゾリン-3-イル、2-ピペリジル、2-ピペラジニル、1-インドリニル、1-イソイ ンドリニル、3-モルホリニル、ベンゾ[h]イソキノリニル、及びベンゾ[h]フラニ ルも用語「アリール」の範囲に含まれ、これはそれらの位置異性体類を包含する が、但し複素環部分はそれらの窒素原子を通じて直接結合することはできない。 アリール基は未置換、又はＣ1-6アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、チオア ルコキシ、アミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロ、メル カプト、ニトロ、カルボキサルデヒド、カルボキシ、カルボアルコキシ、及びカ ルボキサミドから独立に選ばれる１個、２個、又は３個の置換基で置換できる。 Ｒ2とＶ−Ｒ3が一緒になると、Ｒ2とＶが結合する炭素を含む３員環を形成す ることができる（ＶがＨのとき）。形成され得る他の環は、４、５及び６員の環 であり得る。３乃至６員環という用語は、環構造を含んだ炭素原子及び酸素原子 （ＶがＯのとき）の数をさす。 式Ｉ化合物類の「立体異性体類」は、空間での原子の方回のみが異なっている ような個々の分子のすべての異性体類に対する一般的な用語である。これは鏡像 異性体（エナンチオマー）、幾何学異性体（シス／トランス）、及び互いに鏡像 ではない一つより多くのキラル中心をもった化合物類の異性体類（ジアステレオ マー）のいずれかが化合物に適用可能である時は、これらを包含する。 式Ｉ化合物類の製薬上受入れられる塩類は、無毒性の有機又は無機酸類、例え ば以下の酸類から形成される塩類を包含する。塩酸、臭化水素酸、スルホン酸、 硫酸、リン酸、硝酸、マレイン酸、フマール酸、安息香酸、アスコルビン酸、パ モイックアシッド（パモ酸）、コハク酸、メタンスルホン酸、酢酸 プロピオン 酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、桂皮酸、パルミチン酸、 イタコン酸、及びベンゼンスルホン酸。 用語「患者」は温血動物、例えばラット、マウス、犬、猫、モルモット、霊長 類、及びヒトを指す。患者を「処置」するとは、患者の病気や症状を予防ないし 軽減することを意味している。 本明細書で使用される用語の「変性痴呆症」は、老人性痴呆、初老期痴呆、ア ルツハイマー型の変性痴呆症（アルツハイマー病を含む）、及び短期長期の記憶 損傷がある場合の他の漸進的悪化性の器官精神症侯群を意味している。変性痴呆 症は軽症（労働や社会活動は損われるが、一人暮しができる程度）、中程度（あ る程度の監督が必要）、重症（絶えず監督する必要があるもの）でありうる。 短期記憶の欠損は新しい情報を学ぶことができない状態であり、例えば患者が ５分後に三つの対象を記憶できないことによって示される。長期の記憶欠損は、 過去に知っていた情報を思い出せないことであり、例えば生れた場所、住所、職 業、昨日起きたことなど、過去の個人 的な情報を思い出せないこと、あるいは一般的に知られた事実を思い出せないこ とである。典型的には、抽象的思考の欠損、判断力の欠損、人格の変化、又はよ り高等な皮質機能のその他の乱れがある。 式Ｉ化合物類の調製は、多様な置換基の特殊な紺合せに応じて種々の方法で達 成できる。以下の反応経路は、これらの化合物類をつくるための一つの道筋のみ を例示している。他の類似の化学反応と手順も利用でき、当業者に知られている 。 全部分は、別途示さない限り前に定義の通りである。 反応経路Ａ 次のサブ一般式IIを造る： 式中ＺとＺ’がＨであるとき及びＺ又はＺ’の一つがＦであるときはＹAはＨ であり、ＺとＺ’がそれぞれＦであるときはＹAはＨ又はＦである。反応経路に つき、ＺとＺ’がＨであるときＷはＢｒであり、Ｚ及び／又はＺ’がＦであると きＷはＨであり、ＶがＯのときＴはＨを除きＲ3であり、そして、Ｘ’はＨ、Ｂ ｒ、Ｃｌ、又はＦである。 反応経路Ａ 反応経路Ａ（続き） 中間体の製造 反応経路Ａ（続き） 中間体（Ａ３）、（Ａ５）または（Ａ７）から出発し、ＷがＢｒでＺとＺ’の それぞれが水素であるとき、ブロモ誘導体類（Ａ３）、（Ａ５）または（Ａ７） は適当なエステルと反応され、（Ａ１２）を生じ、これはその後アルコール（Ａ １３）に還元されそしてエステル化される（Ａ１４）。別の方法として、（Ａ３ ）、（Ａ５）または（Ａ７）から出発し、酸誘導体（Ａ１５）が作られそして次 に適当な試薬と反応されてヒドロキサム酸誘導体（Ａ１６）を形成する。（Ａ１ ６）はフルオロエチル陰イオンと反応されて（Ａ１７）を生じる。（Ａ１７）は その後アルコール誘導体（Ａ１８）に還元され、エステル化されてエステル誘導 体（Ａ１９）を生じる。メチルエステル誘導体（Ａ１２）、（Ａ１３）、（Ａ４ ）（Ａ１７）、（Ａ１８）または（Ａ１９）はアルコール誘導体（Ａ２０）に変 換できる。 反応経路Ａ（続き） 中間体Ａ3とＡ7の為の別の合成法 中間体（Ａ３）、（Ａ５）及び（Ａ７）を作る為には、ブロモフェニル誘導体 （Ａ１）は適当なアルデヒド又はケトンと反応されてベンジルアルコール誘導体 （Ａ２）またはフェネチル誘導体（Ａ４）を生じる。ベンジルアルコール誘導体 （Ａ２）はそのアルキル誘導体（Ａ３）に還元できるか、またはそのアルコール は誘導体（Ａ６）中のもののような脱離基に変換することができ、そのあと（Ａ ７）に還元できる。フェネチル誘導体（Ａ４）は 適当なアルキルハライドと反応され、エーテル誘導体類（Ａ５）を生じる。 別の方法として、中間体類（Ａ３）または（Ａ７）はアニリン誘導体（Ａ８） から出発してそしてアシル化によって（Ａ９）を生じることによって作ることが でき、（Ａ９）はその後臭素化されて（Ａ１０）を生じる。ブロモ誘導体（Ａ１ ０）は脱アシル化され、（Ａ１１）を生じ、そしてその後脱アミノ化されて（Ａ ３）（Ａ７）を作る。 反応経路Ｂを参照すると、ＹがＮＨ2である本発明の化合物を作る為に、酸誘 導体（Ｂ１）はアシルアジド中間体に変換され、次にクルチウス転移によりアミ ン（Ｂ２）に変換される。アミンは保護され（Ｂ３）、次に適当なエステルと反 応されて（Ｂ４）を生じ、そして脱保護される（Ｂ５）。（Ｂ５）のメチルオキ シ誘導体はアルコール（Ｂ６）に還元でき、その後アルコール（Ｂ７）に還元さ れる。 保護されたアミンケトン誘導体（Ｂ４）はアルコール（Ｂ８）に還元され、こ れはその後脱保護され（Ｂ９）またはエステル化されて脱保護される（Ｂ１０） 。（Ｂ１０）のメトキシ誘導体はアルコール（Ｂ１１）に還元できる。 中間体の製造はブロモ誘導体（Ｂ１３）から出発し、適当なアルキル化試薬で アルキル化され、その後カルボキシル化されて、酸誘導体（Ｂ１）を作る。別の 方法として、フルオロ誘導体（Ｂ１５）はアルキル化されて誘導体（Ｂ１６）を 生じ、これはカルボキシル化され得る（Ｂ１）。 反応経路Ｂ 次のサブ一般式IIIを造る： 式中ＺとＺ’は夫々Ｈ又はＦ、ＹBはＮＨ2である。反応経路につき、ＶがＯの 時ＴはＨを除きＲ3である。 反応経路Ｂ（続き） 反応経路Ｂ（続き） 中間体Ｂ1は次の反応経路に記載の様に合成される。 反応経路Ｃ 次のサブ一般式IVを造る： 式中ＺとＺ’は夫々Ｈ又はＦであり、ＹCはＮＨＲ9又はＮＲ9Ｒ’9である。反 応経路について、ＶがＯのときＴはＨを除いてＲ3であり、Pgは保護基である。 反応経路Ｃ（続き） Ｙが第２級アミンＮＨＲ9（反応経路Ｃ）である本発明の化合物を作るために 、アミン誘導体（Ｃ１）はまず適当な保護基でアミンの最初のビスアルキル化を 避けるために一つの位置において保護される。アミンの保護されない場所は、次 に適当なハロゲン化アルキル試薬での反応によってアルキル化され、続いて加水 分解され、第２級アミン（Ｃ３）が生じる。適当な保護基は第２級アミン（Ｃ４ ）を保護し、前に記載した段階がＱＣＦ2Ｘ部分（Ｃ５）を加えるために実施さ れる。ここでもＶＴがメトキシである時は、化合物はアルコール誘導体（Ｃ６） に変換できる。 第２級アミン（Ｃ３）は、アルキル化されて第３級アミン（Ｃ７）を作ること ができる。前に記載したようにＱＣＦ2Ｘ部分はＷ部分（Ｃ８）を置き換え、そ してメ トキシ部分（ＶＴ）はアルコール（Ｃ９）に変換できる。 反応経路Ｄ 次のサブ一般式Ｖを造る： 式中ＺとＺ’は夫々Ｈ又はＦであり、ＹDはＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、Ｎ3、ＮＯ2 、ＯＨ、又はＳＯ3Ｈである。反応経路について、ＶがＯのときＴはＨを除いて Ｒ3である。 反応経路Ｄのアミノ誘導体（Ｄ１）は、以後に記載されるように種々の方法で 処理してＹDの部分を生じることができる。エステル誘導体（Ｄ２）は加水分解 されてアルコール誘導体（Ｄ３）を生じ、これはその後ケトン（Ｄ４）に酸化で きる。もしケトン誘導体（Ｄ４）がメトキシのＶＴ部分を有しているときは、ア ルコール誘導体（Ｄ５）が形成できる。またメトキシのＶＴ部分を有しているエ ステル部分（Ｄ２）はアルコール誘導体（Ｄ６）を形成することができ、これは 次に加水分解されてアルコール誘導体（Ｄ７）を生じることができる。 反応経路Ｄ（続き） 反応経路Ｅ つぎのサブ一般式VIをを造る： 式中ＺとＺ’は夫々Ｈ又はＦであり、ＹEはＯＲ5又はＯＣＯＲ4である。 反応経路Ｅ（続き） フェノール誘導体類（Ｅ１）または（Ｅ５）は、適当なアルキル化試薬または ハロゲン化アシル試薬と反応されて、エーテルまたはエステル誘導体（Ｅ２）お よび（Ｅ６）を生じる。ケトン誘導体（Ｅ２）および（Ｅ６）は、アルコール誘 導体（Ｅ３）および（Ｅ８）に還元される。還元前、保護されないアルコール（ Ｅ６）は例えばt-ブチルで保護することができ（Ｅ７）、そしてその後所望によ り脱保護できる（Ｅ１０）。アルコール誘導体（Ｅ３）および（Ｅ８）はアシル 化され得る（Ｅ４）および（Ｅ９）。 反応経路Ｆ 次のサブ一般式VIIをを造る： 式中ＺとＺ’は夫々Ｈ又はＦであり、ＹFはＣＯ2Ｒ7又はＣ(Ｏ)Ｒ7である。 反応経路Ｆを参照すると、ニトリル誘導体（Ｆ１）は加水分解又はアルコーリ シスを受けて酸またはエステル誘導体を作るか、またはアルデヒドまたはケトン に変換され（Ｆ２）、そしてその後酸化されてケトン誘導体（Ｆ３）を生じる。 アルコール誘導体（Ｆ２）はアシル化されてエステル誘導体（Ｆ５）を作ること ができる。 アルキル化された誘導体類Ｇ１は反応経路Ｇに記載されるように前に記載した 段階から作られる。 反応経路Ｇ 次のサブ一般式VIIIをを造る： 式中ＺとＺ’は夫々Ｈ又はＦ、ＹGはＲ6Ｒ7ＣＶ’Ｒ8である。反応経路につい て、ＶがＯのとき、ＴはＨを除くＲ3であり、Ｖ’がＯのときＴ’はＨを除くＲ8 である。Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8はＨ又は一般式で定義されたＣ1-6アルキルである（ Ｃ3-6シクロアルキルを含む）。ＷはＨ又はＢrである。 反応経路Ｇ（続き） 中間体Ｇ１は次の反応経路に記載される通り合成される。 段階Aa： ブロモフェニル誘導体類Ａ１は、約-78℃〜約-60℃において５〜10分間ジエチ ルエテルまたはテトラヒドロフラン中のアルキルリチウム試薬でそれらのリチウ ム塩に変換され、次に-78℃〜約-60℃で約１時間アルデヒドまたはケトンＲ4Ｃ ＯＲ2と反応されて、ベンジルアルコール誘導体Ａ４を生じるか、またはケトン Ｒ2ＣＯＣＨ2Ｒ3と反応されて、ベンジルアルコール誘導体Ａ２を生じる。 段階Ab： ベンジルアルコール誘導体Ａ２は、約+120℃から約+130℃に３〜６時間、ベン ゼンまたはトルエン中のトリメチルアルミニウムとともに触媒量の水または酢酸 の存在下で加熱されて、アルキル誘導体Ａ３を生じる。 段階Ac： ベンジルアルコール誘導体Ａ４は、室温においてテトラヒドロフラン中の水素 化ナトリウムでそれらのナトリウム塩に変換され、それらの中間体は室温で約18 時間ハロゲン化アルキルＲ3Ｘ（Ｒ3≠Ｈ、かつＸは好ましくはＢｒまたはＩであ る）と反応されてエーテル誘導体Ａ５を生じる。 段階Ad： ベンジルアルコール誘導体Ａ２は、ピリジン中で０℃から10℃で18時間パラト ルエンスルホニルクロライドと 反応されて、トシレート誘導体類Ａ６を生じる。 段階Ae： トシレート誘導体Ａ６は、還流においてテトラヒドロフラン中の、または約90 ℃から約120℃でジ-n-ブチルエーテル中の、水素化リチウムアルミニウムで約３ 〜６時間還元されて、アルキル誘導体類Ａ７を生じる。 段階Af： アニリン誘導体Ａ８は、還流下で酢酸中で約６〜８時間触媒量の亜鉛末の存在 下で加熱されて、N-アセチル誘導体類Ａ９を生じる。 段階Ag： N-アセチル誘導体Ａ９は、酢酸中で約30℃から40℃において約３〜６時間触媒 量の塩化第二銅の存在下で、臭素で処理されて、N-アセチルブロモ誘導体類Ａ１ ０を生じる。 段階Ah： N-アセチルブロモ誘導体類Ａ１０は、濃塩酸及びエタノールの混合物中で約１ 時間加熱され、ブロモアミノ誘導体Ａ１１の塩酸塩を生じる。 目階Ai： ブロモアミノ誘導体類Ａ１１の塩酸塩は、約０℃から５℃において酸性媒体中 の亜硝酸ナトリウムで処理されて、次に約-10℃から０℃の次亜燐酸で処理され て、ブロモ誘導体類Ａ３またはＡ７を生じる。 段階Aj：（W＝Br；Z及びZ'＝H；X'＝H，Br，Cl or F） この反応はブロモ誘導体類Ａ３、Ａ５またはＡ７を約-10℃から0℃においてジ エチルエーテルまたはテトラヒドロフラン中で約10〜15分間、アルキルリチウム 試薬で処理し、これを次に約-78℃から約-60で１時間適当なエステル（Ｘ’ＣＦ2 ＣＯ2Ｒで、ここでＲが好ましくはエチル又はメチル）二当量と反応させるか、 または約-10℃から0℃で約１時間酸化リチウム塩（Ｘ’ＣＦ2ＣＯ2Ｌｉ）と反応 させ、続いて塩化アンモニウム水溶液で加水分解し、Ａ１２を生じる。 段階Aj'（W＝H，Z及び/またはZ'＝F，X'＝H，Br，ClまたはF）： この反応はフルオロ誘導体類Ａ３、Ａ５またはＡ７を約-60℃から-50℃で約５ 〜７時間、テトラヒドロフラン中でアルキルリチウム試薬で処理し、そしてこれ らの中間体を適当なエステル（Ｘ’ＣＦ2ＣＯ2Ｒ）と反応させるか、または段階 Ａｊに記載されるように酸リチウム塩（Ｘ’ＣＦ2ＣＯ2Ｌｉ）と反応させて、Ａ １２を生じることを含んでいる。 段階Ak： ケトン誘導体Ａ１２は、エタノール中で約０℃から５℃で１時間、水素化ホウ 素ナトリウムまたはナトリウムシアノボロハイドライドで処理して、アルコール 誘導体Ａ１３を生じる。 段階Al： アルコール誘導体Ａ１３は、トリエチルアミンの存在下でジクロロメタン中で 、約０℃から５℃で約１〜３時間塩化アシル（ＣｌＣＯＲ4）で処理して、エス テル誘導体Ａ１４を生じる。 段階Al'： 段階Ａｌに記載した手順にしたがって、エステル誘導体は室温で約15時間１Ｎ 塩酸で処理されてＮ保護基を除去する。遊離アミン誘導体Ｂ１０はそれらの遊離 塩基として精製される。 段階AmまたはAm'： 段階ＡｊまたはＡｊ'中に記載されるように製造されたリチウム塩中間体は、 約-60℃から-50℃で二酸化炭素と反応され、続いて塩化アンモニウム水溶液で加 水分解し、酸誘導体Ａ１５を生じる。 段階An： 酸誘導体Ａ１５は、トリエチルアミンまたはN-メチルモルホリンの存在下で、 ジクロロメタン中で約-30℃から-20℃で、約30〜60分間イソブチルクロロホルメ ートと反応されて混合無水物を形成する。次に１.５〜３当量のN,O-ジメチルヒ ドロキシルアミン塩酸塩を加えて約１〜２時間、約-30℃から-20℃で反応を進行 させ、そして次に追加の１または２時間室温で進行させてジメチルヒドロキサム 酸誘導体Ａ１６を生じる。 段階Ao： ジメチルヒドロキサム酸誘導体Ａ１６は、溶化ペンタフルオロエチルを、ジエ チルエーテル中で約-78℃で約５〜10分間、メチルリチウム-臭化リチウム錯体と 接触させることによってその場で発生されたペンタフルオロエチル陰イオンで処 理されることによって、ペンタフルオロケトン誘導体Ａ１７に変換される。次に 反応混合物を０℃に温め塩化アンモニウム水溶液で加水分解する。 段階Ap： メチルエーテル誘導体Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４、Ａ１７、Ａ１８またはＡ１９ は、溶化ナトリウムおよび15-クラウン-5エーテルの存在下で、ジクロロメタン 中で約-40℃から-20℃で約３〜６時間三臭化ホウ素と反応させて、続いて０℃で 重炭酸ナトリウム水溶液で加水分解し、ベンジルアルコール誘導体Ａ２０を生じ る。 段階Ba： カルボン酸誘導体Ｂ１は、環流で約１〜３時間過剰の塩化チオニルと反応され て塩化アシル誘導体を生じ、これを０℃から10℃で１〜３時間アセトン-水中で 反応させて、アシルアジド誘導体を生じ、これをベンゼンまたはトルエン中で約 60℃から100℃で15〜60分間加熱し、次に還流で約30〜60分間塩酸で処理し、ア ミン塩酸塩誘導体Ｂ２を生じる。 段階Bb： アミン塩酸塩誘導体Ｂ２は、水酸化ナトリウム水溶液でそれらの遊離アミン誘 導体に変換され、次にそのアミン部分は、遊離アミンを二当量のアルキルリチウ ム試薬で約-60℃から-40℃で処理し、続いて二当量のクロロトリメチルシランで 処理することによって、トリメチルシリル等の適当な基でビス保護される。次に 反応混合物を約-60℃から-40℃で１時間撹拌し、そしてジエチルエーテルまたは テトラヒドロフラン中で室温に温める。 段階Bc： ビス-トリメチルシリル化アミン誘導体Ｂ４は、還流下で１〜２時間水性メタ ノールまたはエタノール中で加熱されて、アミン誘導体Ｂ１５を生じる。 段階Bd： パラ-フルオロトルエンＢ１５は、約-60℃から-50℃で、約５〜７時間テトラ ヒドロフラン中でアルキルリチウム試薬で処理され、そしてこのリチオ誘導体は 約-78℃から-60℃でアルデヒドまたはケトン（Ｒ1ＣＯＲ2またはＲ2ＣＯＣＨ2Ｒ3 ）で処理される。 段階Be： パラ-フルオロトルエン誘導体Ｂ１６は、約90℃から110℃で約２〜３時間、コ バルトジアセテート-テトラハイドレートおよびエチルメチルケトンとともに酢 酸中で酸素-ブタンの圧力下で加熱されて、安息香酸誘導体Ｂ１を生じる。 段階Ca： アミン誘導体Ｃ１は、そのアミンをトリエチルアミンの存在下でジクロロメタ ン中で室温で18時間ジ-第３-ブチルジカーボネートと反応させることによって、 第３-ブチルオキシカルボニルなどの適当な基で保護され、N-boc誘導体Ｃ２を生 じる。 段階Cb： N-boc誘導体Ｃ２は、テトラヒドロフラン中で３〜６時間室温で水素化ナトリ ウムと反応させられる。ナトリウム塩中間体は、アルキルハライド試薬Ｒ9Ｘ（ Ｘは好ましくはＢｒまたはＩ）と18時間室温で反応されて、続いて１Ｎ塩酸で加 水分解される。アミン誘導体Ｃ３は、水性媒体の中和の後、それらの遊離塩基と して精製される。 段階Cc： アミン誘導体Ｃ３は、テトヒドロフラン中で約-60℃から約-40℃でアルキルリ チウム試薬で処理され、続いて段階Ｂｄに記載されるようにクロロトリメチルシ ランで処理されるか、または室温で２〜３時間トリエチルアミンの存在下でシク ロロメタン中でクロロトリメチルシランで処理されて、段階Ｂｂ記載されるよう にN-トリメルシリル誘導体Ｃ４を生じる。 段階Da： この反応は、アミン誘導体Ｄ１を以下のように「ＹD」誘導体Ｄ２に変換する ことを含んでいる。 ＹD＝Ｃｌ、ＣＮ、Ｎ3であるとき： アミン誘導体Ｄ１は、塩酸水溶液でそれらの塩酸塩に変換され、約０℃から５ ℃で亜硝酸ナトリウムで処理されてジアゾニウム塩を作り、これは塩化第一銅と 共に20℃から60℃で加熱されてクロロ誘導体を作るか、またはシアン化第一銅で 約0℃で〜30℃で処理されてニトリル誘導体を作るか、または０℃から10℃でナ トリウムアジドで処理されてアジド誘導体を作る。 ＹD＝ＦまたはＮＯ2であるとき： アミン誘導体Ｄ１は、塩酸水溶液に溶解され約０℃から５℃で亜硝酸ナトリウ ムで処理され、続いて約０℃から５℃でフルオロ硼酸水溶液で処理される。フル オロボレートジアゾニウム塩は、濾過され、乾燥され、分解が開始するまで穏や かに加熱され、そしてスムーズに進行してフルオロ誘導体を正じる。ニトロ誘導 体を作るためには、フルオロボレートジアゾニウム塩を亜硝酸ナトリウム水溶液 および銅粉末の混合物に約０℃から５℃で加える。 ＹD＝Ｂｒであるとき： アミン誘導体Ｄ１は、臭化水素酸水溶液中に溶解され、約０℃から10℃で亜硝 酸ナトリウムで処理され、次に約20℃から100℃で銅粉末で処理され、プロマイ ド誘導体を生じる。 ＹD＝ＯＨであるとき： アミン誘導体Ｄ１は、硫酸水溶液中に溶解され、亜硝 酸ナトリウムで約０℃から５℃で処理されて、ジアゾニウム塩を生じる。ジアゾ ニウム塩溶液は、ゆっくりと沸騰する硫酸水溶液に加えられてフェノール誘導体 を生じる。 ＹD＝ＳＯ3Ｈであるとき： アミン誘導体Ｄ１は、濃塩酸中に溶解され、約０℃から５℃で亜硝酸ナトリウ ムで処理される。次にそのジアゾニウム塩が、ジオキサン-ベンゼン中の二酸化 硫黄、塩化銅、及び塩化カリウムの混合物に加えられる。生じる混合物は約40℃ から60℃で約１〜３時間加熱されて、塩化スルホニル誘導体を生じ、これは炭酸 ナトリウム水溶液中で１〜３時間還流下で加熱され、スルホン酸誘導体を生じる 。 段階Db： エステル誘導体Ｄ２またはＤ６は、室温で約１〜６時間、ジメトキシエタン水 溶液中で水酸化リチウムで加水分解され、アルコール誘導体Ｄ３またはＤ７を生 じる。 段階Dc： アルコール誘導体Ｄ３は、ピリジニウムジクロメートで酸化されるか、または ジクロロメタン中で約０℃から25℃で18時間デス-マーチン ペリオジオキシダン トで酸化されるか、またはスェルン反応で酸化されてケトン誘導体Ｄ４を生じる 。 段階Ea（ＹE＝ＯＲ5）： フェノール誘導体類Ｅ１またはＥ５は、水中またはア セトン中、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムで約室温でそれらのナトリウム塩 またはカリウム塩に変換され、そして室温で18時間ハロゲン化アルキル試薬Ｒ5 Ｘ（Ｘは好ましくはＢｒまたはＩ）と反応され、エーテル誘導体Ｅ２またはＥ６ を生じる。 段階Eb： ジクロロメタンまたはクロロホルム中に溶解されたベンジルアルコール誘導体 類Ｅ６は、リン酸-三フッ化ホウ素エーテレート中で約1〜3時間約-78℃から-60 ℃で、次に室温で18時間イソブチレンで処理されるか、またはシクロヘキサン中 またはシクロヘキサン-ジクロロメタンの混合物中で室温で約18〜24時間、触媒 量の三フッ化ホウ素エーテレートの存在下で、第３級ブチル-2,2,2-トリクロロ アセトアミテートで処理されて、第３級ブチルエーテル誘導体類Ｅ７を生じる。 段階Ec： 第３級ブチルエーテル誘導体Ｅ８またはＥ９は、約０℃から20℃で約18時間ト リフルオロ酢酸で処理されて、ベンジルアルコール誘導体Ｅ１０またはＥ１１を 生じる。段階Fa（ＹF＝ＣＯ2Ｒ7であるとき）： ニトリル誘導体Ｆ１は、還琉下で１〜３時間塩酸水溶液中で加熱され酸誘導体 （Ｒ4＝Ｈ）を生じるか、または乾燥塩化水素酸または濃硫酸で飽和された95％ アルコールＲ4ＯＨ（Ｒ4≠Ｈ）で、約３〜６時間還琉下で加熱され エステル誘導体を生じる。 段階Fa（ＹF＝ＣＯＲ6であるとき）： ニトリル誘導体Ｆ１は、約０℃から20℃で約18時間ジエチルエーテルまたはテ トラヒドロフラン中の無水塩化第一錫および塩化水素で処理され、続いて冷水で 加水分解されてアルデヒド誘導体（Ｒ6＝Ｈ）を生じるか、またはニトリル誘導 体類は約20℃から60℃で１〜３時間、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラ ン中でグリニアール試薬Ｒ6ＭgＸ（Ｘは好ましくはＢｒまたはＩ）で処理され、 続いて塩酸水溶液で加水分解され、ケトン誘導体を生じる。 段階Ga： ジブロモ誘導体Ｇ５は、約-30℃から０℃でジエチルエーテルまたはテトラヒ ドロフラン中で約10〜20分間、アロキルリチウム試薬で処理され、そしてそれら のリチウム誘導体中間体は、パラホルムアルデヒドでまたはアルデヒドでまたは ケトン（Ｒ6ＣＯＲ7）で約-78℃から約-60℃で約１時間処理されて、ベンジルア ルコール誘導体Ｇ６を生じる。 段階Ga'： フルオロ誘導体Ｇ７は、約-60℃から-40℃でジエチルエーテルまたはテトラヒ ドロフラン中で５〜７時間、アルキルリチウム試薬で処理され、それらのリチウ ム誘導体中間体はパラホルムアルデヒドとまたはアルデヒドとま たはケトン（Ｒ6ＣＯＲ7）と、約-78℃〜-60℃で約１時間反応させられて、ベン ジルアルコール誘導体Ｇ１０を生じる。 段階Ｓa＝段階Ａj＋Ａk＋Ａl； 段階Ｓb＝段階Ａm＋Ａn＋Ａo＋Ａk＋Ａl； 段階Ｓc＝段階Ａj'＋Ａk＋Ａl； そして段階Ｓd＝段階Ａm'＋Ａn＋Ａo＋Ａl。 環状誘導体については、Ｒ2およびＶ-Ｒ3が、Ｒ2とＶが結合している炭素原子 と一緒に、３-６員環を形成する： Ｖ＝ＣＨ2でありＲ1＝Ｈ、ＣＨ3であるとき ブロモベンゼン誘導体類Ａ１は、段階Ａaに記載されるように、適当な環状ケ トン（ＣＨ2）2-5Ｃ（Ｏ）と反応させられて、次に段階Ａbまたは段階Ａdおよび Ａeを使用することによって、シクロアルキル誘導体類が作られる。 Ｖ＝ＯでありＲ1＝ＣＨ3であるとき ブロモベンゼン誘導体類Ａ１は、段階Ａa中に記載されるようにハロゲンアル キルメチルケトンＸ-（ＣＨ2）1-4Ｃ（Ｏ）ＣＨ3（ＸはＢrまたはＣl）と反応さ せられ、次にその中間体は還流で18時間加熱され、シクロアルキルエーテル誘導 体を生じる。 Ｖ＝ＯでありＲ1＝Ｈであるとき ブロモベンゼン誘導体類Ａ１は、上に記載されるよう にハロゲンアルキルアルデヒドＸ-（ＣＨ2）1-4ＣＨＯ（ＸはＢrまたはＣl）と 反応させられる。それらのハロゲノアルキルアルデヒドは対応するアルコール類 を室温で18時間ベンゼンまたはトルエン中ジメチルスルホキシド、ピリジン、ト リフルオロ酢酸、およびジシクロヘキシルカルボジイミドの混合物で酸化するこ とによって作られる。 本発明の化合物の製造方法を一般的に記載したが、次の特定の実施例は合成が 実施される化学方法と技術を説明するものである。 実施例１ 2,2,2-トリフルオロ-1-（3-tert-ブチルフェニル）エタノン 段階Ａ：N-アセチル-4-tert-ブチルアニリン 20mlの酢酸中の20g（134mモル）の4-第三級ブチルアニリン及び0.044g（0.67m モル）の亜鉛末の混合物を還流下で７時間加熱する。次に粗生成物を350mlの氷 水中に注ぎ、瀘過する。エタノール／水中での再結晶化によって20.83g（81%） の表題化合物を得る。 段階Ｂ：N-アセチル-2-ブロモ-4-tert-ブチルアニリン 70mlの酢酸中の20.80g（108.7mモル）のN-アセチル-4-第三級ブチルアニリン 及び0.33g（2mモル）の塩化第二銅の溶液に、温度を30℃と40℃の間に保ちなが ら、17.9g（112mモル）の臭素を滴下する。次に反応混合物を４時間撹拌し、500 mlの氷水中に注ぐ。沈殿を瀘去し、水で洗浄し、70%エタノールで再結晶化する 。このようにして 24.33g（83%）の表題化合物を得る。 段階Ｃ：2-ブロモ-4-tert-ブチルアニリン塩酸塩 73.5mlの95%エタノールと46mlの濃塩酸中の24.33g（90mモル）のN-アセチル-2 -ブロモ-4-第三級ブチルアニリンの溶液を還流下で１時間加熱する。次に混合物 を冷却し、生成物を瀘過し、冷たい95%エタノールで洗浄し、乾燥する。表題化 合物の収率は21.75g（91%）である。 段階Ｄ：3-ブロモ-tert-ブチルベンゼン 51mlの酢酸、34mlの水、及び12mlの濃塩酸中の9.34g（35.3mモル）の２−ブロ モ-4-tert-ブチル塩酸塩｛2-ブロモ-4-tert-ブチルアニリン塩酸塩のこと？｝の ０℃に於ける溶液に、温度を０℃と５℃の間に保ちながら15mlの水中の2.63g（3 3.1mモル）の亜硝酸ナトリウムを滴下する。次に溶液を０℃で40mlの50%次亜隣 酸及び20mlの水中に注ぎ、溶液全体を３日間撹拌する。生成する着色された油を 分液漏斗を使用して除去し、酢酸エチル中に溶解し、水及び食塩水で洗浄し、そ して硫酸マグネシウム上で乾燥する。酢酸エチルを除去し、表題化合物を蒸留に より精製する。3-ブロモ-tert-ブチルベンゼンの収率は6.01g（80%）である。 沸点108℃/16mmHg。 段階Ｅ：2,2,2-トリフルオロ-1-（3-tert-ブチル）フェニルエタノ ン 35mlのジエチルエーテル中の5.85g（27.5mモル）の3-ブロモ-tert-ブチルベン ゼンの０℃に於ける溶液に、ヘキサン中の18.5mlの5.1M n-ブチルリチウムを滴 下した。反応混合物を０℃ 10分間撹拌し、−78℃に冷却した。次に11.71g（32. 5mモル）のエチルト・リフルオロアセテートを滴下し、反応混合物を−78℃で１ 時間撹拌する。冷却浴を除去し、温度が０℃に上昇した時に100mlの3N塩酸を加 える。有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、 濃縮する。シリカゲル上のクロマトグラフィー（石油エーテル中２％酢酸エチル ）に続いで蒸留すると、0.73gの表題化合物（11.5%）を生じる。沸点142℃／22m mHg。 実施例２ 2,2,2-トリフルオロ-1-（3-tert-ブチル）フェニルエタノール 10mlのエタノール中の0.46g（2mモル）の2,2,2-トリフルオロ-1-（3-tert-ブ チル）フェニルエタノンの０℃に於 ける溶液に0.08g（2.1mモル）の水素化ホウ素ナトリウムを加える。反応混合物 室温で１時間撹拌し、０℃に冷却し、20mlの水中の1.28g（24mモル）の塩化アン モニウムで加水分解した。エタノールを減圧下で除去し、粗生成物を酢酸エチル で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した 。表題化合物はシリカゲル上のクロマトグラフィー（石油エーテル中５％酢酸エ チル）で精製した。 実施例３ ［2,2,2-トフルオロ-1-（3tert-ブチル）フェニル］エチルアセテート 5mlのジクロロメタン中の0.30g（1.3mモル）の2,2,2-トリフルオロ-1-（3-ter t-ブチル）フェニルエタノール及び0.13g（1.3mモル）のトリエチルアミンの０ ℃の溶液に、2mlのジクロロメタン中の0.10g（1.31mモル）の塩化アセチルを滴 下した。反応混合物を室温で３時間攪拌し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネ シウム上で乾燥し、濃縮した。表題化合物はシリカゲル上のクロマトグラフィー （石油エーテル中2%酢酸エチル）で精製した。 実施例４ 2,2,2-1-トリフルオロ-1-[-3-（2-プロピルメチルエーテル）]フェニルエタノ ン 段階Ａ：1-ブロモ-3-（2-プロパノール）ベンゼン −30℃の25mlのテトラヒドロフラン中の5.90g（25mモル）の1,3-ジブロモベン ゼンの溶液に、ヘキサン中の17ml（25.5mモル）の1.5M n-ブチルリチウムを滴下 した。反応混合物を10分間−30℃で撹拌し、−78℃に冷却した。この溶液に10ml のテトラヒドロフラン中の1.7g（30mモル）のアセトンを滴下し、反応混合物を3 0分間−78℃で撹拌した。冷却浴を除去し、温度が０℃に上昇した時50mlの1N-塩 酸を滴下し、続いて50mlの酢酸エチルを滴下した。有機層を除去し、水及び食塩 水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。シリカゲル上のクロマト グラフィー（石油エーテル中5%酢酸エチル）によって表題化合物2.72g（51%）を 生じた。 段階階Ｂ：1-ブロモ-3-（2-プロピルメチルエーテル）ベンゼン 15mlのテトラヒドロフラン中の2.72g（12.65mモル）の1-ブロモ-3-（2-プロパ ノール）ベンゼンの溶液に15mlのテトラヒドロフラン中の60％水素化ナトリウム の0.51g（12.70mモル）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、7 mlのテトラヒドロフラン中の2.15g（1.15mモル）のヨウ化メチルを滴下した。生 じる混合物を室温で18時間撹拌し、30mlの1N-塩酸で処理し、30mlの酢酸エチル で抽出した。有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾 燥し、濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（石油エーテル中2%酢酸エ チル）によって1.62g（56%）の表題化合物を生じた。 段階Ｃ：2,2,2-トリフルオロ-1-[3-（2-プロピルメチルエーテル）]フェニルエタノン 5mlのテトラヒドロフラン中の0.81g（3.5mモル）の1-ブロモ-3-（2-プロピル メチルエーテル）ベンゼンの−40℃の溶液に、ヘキサン中の1.5M n-ブチルリチ ウムの2.4ml（3.6mモル）を滴下した。反応混合物を−40℃で30分間撹拌し、−7 8℃に冷却し、0.99g（7mモル）の酢酸エチルを滴下した。生じる反応混合物を− 78℃で30分撹拌し、冷却浴を除去した。０℃で10.5mlの１N-塩酸を加え、続いで 10mlの酢酸エチルを加えた。有機層を除去し、水及び 食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。シリカゲル上のクロ マトグラフィー（石油エーテル中10％酢酸エチル）によって表題化合物0.39g（4 5%）を生じた。 実施例５ 2,2,2-トリフルオロ-1-[3-（2-プロパノール）]フェニルエタノン −40℃の、5mlのジクロロメタン中の0.308（1.2mモル）の2,2,2-トリフルオロ -1-[3-（2-プロピルメチルエーテル）]フェニルエタノン及び0.72g（4.8mモル） のヨウ化ナトリウムの混合物に、10mlのジクロロメタン中の1.06g（4.8mモル） の15-クラウン-5を滴下した。反応混合物を−40℃で10分間撹拌し、ジクロロメ タン中の1.0M三臭化ホウ素の溶液3.6mlを滴下した。生じる反応混合物を−40℃ で３時間撹拌し、０℃に温め、10mlの飽和炭酸ナトリウム水溶液で加水分解した 。有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮 した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（石油エーテル中20 %酢酸エチル）によって表題化合物を生じた。 実施例６ 2,2,2-トリフルオロ-1-[2-フルオロ-5-（1-ジエチルエーテル）]フェニルエタ ノン 段階Ａ：4-（1-ジエチルエーテル）-1-フルオロベンゼン 10mlのテトラヒドロフラン中の1.40g（10mモル）の1-（4-フルオロフェニル） エタノールの溶液を10mlのテトラヒドロフラン中の60%の水素化ナトリウムの0.4 0g（10mモル）上に０℃で滴下した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、10mlの テトラヒドロフラン中の1.56g（10mモル）のヨウ化エチルを滴下した。生じる混 合物を室温で18時間撹拌し、20mlの1N-塩酸で処理し、30mlの酢酸エチルで抽出 した。有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、 濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（石油エーテル中2%酢酸エチル） によって表題化合物を生じた。 段階Ｂ：2,2,2-トリフルオロ-1-[3-（2-ジエチルエーテル）-6-フルオロ]フェニルエタノ ン 10mlのテトラヒドロフラン中の0.84g（5mモル）の4-（1-ジエチルエーテル）- 1-フルオロベゼンの溶液に、−50℃でヘキサン中の1.5M n-ブチルリチウムの3.3 3ml（5mモル）を滴下した。反応混合物を−50℃で６時間撹拌し、−78℃に冷却 した。次に、５mlのテトラヒドロフラン中の1.42g（10mモル）のエチルトリフル オロアセテートを滴下し、混合物を30分間−78℃で撹拌した。冷却浴を除去し、 ０℃で15mlの１N塩酸を滴下し、続いて20mlの酢酸エチルを滴下した。有機層を 除去し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。シリ カゲル上のクロマトグラフィー（石油エーテル中10%酢酸エチル）によって表題 化合物を生じた。 実施例７ 2,2,2-トリフルオロ-1-（2-フルオロ-3-イソプロピル）フェニルエタノン 段階Ａ：2-（2-フルオロ）フェニル-2-プロパノール −78℃で10mlのテトラヒドロフランで希釈されたヘキサン中の1.5M n-ブチル リチウムの20ml（30mモル）の溶液に、30mlのテトラヒドロフラン中の5.25g（30 mモル）の2-ブロモ-1-フルオロベンゼンの溶液を滴下した。５分後10mlのテトラ ヒドロフラン中の2.03g（35mモル）のアセトンの溶液を滴下した。冷却浴を除去 し、０℃30mlの3N-塩酸を滴下した。反応混合物を60mlの酢酸エチルで抽出し、 有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。表題 化合物は蒸留によって精製した。 段階Ｂ：2-（2-フルオロ）フェニル-2-プロピル p-1トルエンスルホネート ０℃に冷却された10mlのピリジン中の2.08g（20mモル）の2-（2-フルオロ）フ ェニル-2-プロパノールの溶液に、５mlのピリジン中の4.20g（22mモル）のp-ト ルエンスルホニルクロライドを滴下し、生じる混合物を０℃で18時間撹拌した。 反応混合物を100mlの水中に注ぎ、50ml酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し 、水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。ヘキサンか らの再結晶によって表題化合物を生じた。 段階Ｃ：2-イソプロピル-1-フルオロベンゼン 150mlのジ-n-ブチルエーテル中の4.62g（15mモル）の2-（2-フルオロ）フェニ ル-2-プロピル p-トルエンスルホネ ートの溶液にテトラヒドロフラン中の1M水素化リチウムアルミニウム18ml（18m モル）を滴下した。次に反応混合物を100℃で４時間撹拌し、０℃に冷却し、２m lの水を滴下した。生じる混合物を瀘過し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネ シウム上で乾燥し、濃縮した。表題化合物を蒸留によって精製した。 段階Ｄ：2,2,2.-トリフルオロ-1-（2-フルオロ-3-イソプロピル）フェニルエタノン 表題化合物は実施例６段階Ｂにおけるように製造し、そして、ンリカゲル上の クロマトグラフィー（石油エーテル中10%酢酸エチル）、続いて蒸留によって精 製した。 実施例８ 2,2,2-トリフルオロ-1-[2-フルオロ-3-（N,N-ジメチルアミノ）-5-（1-ジエチ ルエーテル）]フェニルエタノン 段階Ａ：2-フルオロ-5-（1-ジエチルエーテル）安息香酸 60mlのテトラヒドロフラン中の6.72g（40mモル）の4-（1- ジエチルエーテル）-1-フルオロベンゼンの溶液に、−50℃でヘキサン中の1.5M n-ブチルリチウム26.7ml（40mモル）を滴下した。反応混合物を−50℃で６時間 撹拌し、過剰の二酸化炭素で処理した。次に冷却浴を除去し、０℃で60mlの水を 滴下した。テトラヒドロフランを減圧で除去し、水溶液を30mlのn-ヘキサン（２ 回抽出した。水相を20mlの4N-塩酸で酸性にし、50mlの酢酸エチルで２回抽出し た。有機層を一緒にし、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し た。表題化合物はイソプロパノールから再結晶化した。 段階Ｂ：N-（tert-ブトキシカルボニル）-[2-フルオロ-5-（1-ジエチルエーテル）]アニ リン 6.36g（30mモル）の2-フルオロ-5-（1-ジエチルエーテル）安息香酸及び5.35g （45mモル）の塩化チオニルの混合物を60℃で２時間加熱した。次に気体と過剰 の塩化チオニルを減圧下で除去した。粗生成物を20mlのアセトン中に溶解し、20 mlの水中の2.60g（40mモル）のナトリウムアジドを滴下した。反応混合物を０℃ で１時間撹拌し、アセトンを減圧下に除去した。水性混合物に40mlの酢酸エチル を加え、次に有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した 。酢酸エチルを減圧下で除去し、粗生成物を40mlのベンゼン中に溶解し、還流下 で１時間加熱した。次に反応混合物を０℃に冷却し、20mlの濃塩 酸を加えた。生じる混合物を還流下で30分間加熱し、冷却した。ベンゼンを除去 し、100mlの3N-水酸化ナトリウム溶液を水性混合物に加え、続いて100mlの酢酸 エチルを加えた。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥 し、濃縮した。粗生成物は80mlのジクロロメタン中に溶解し、4.04g（40mモル） のトリエチルアミンを加えた。生じる混合物に20mlのジクロロメタン中の9.60g （44mモル）のジ-第三級ブチルジカーボネートを滴下し、反応混合物を室温で13 時間撹拌した。次にジクロロメタン及びトリエチルアミンを減圧下で除去し、表 題化合物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（石油エーテル中10%酢酸エチル ）で精製した。 段階Ｃ：N-メチル-[2-フルオロ-5-（1-ジエチルエーテル）]アニリン 15mlのテトラヒドロフラン中の4.23g（15mモル）のN-（第三級ブトキシカルボ ニル）-[2-フルオロ-5-（1-ジエチルエーテル）]アニリンの溶液を15mlのテトラ ヒドロフラン中の0.60g（15mモル）の60%水素化ナトリウムに０℃で滴下した。 次に反応混合物を室温で３時間撹拌し、15mlのテトラヒドロフラン中の2.55g（1 9mモル）のヨウ化メチルを滴下した。生じる混合物を室温で18時間撹拌し、０℃ に冷却し、15mlの濃塩酸を滴下した。撹拌を３時間室温で続け、テトラヒドロフ ランを減圧下で除去した。水性媒 体に70mlの3N水酸化ナトリウム溶液を滴下し、続いて60mlの酢酸エチルを滴下し た。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した 。粗生成物は、15mlのジエチルエーテル中に溶解し、ジエチルエーテル中の飽和 塩化水素酸溶液15mlで処理した。塩酸塩を瀘過し、イソプロパノール-ジエチル エーテルから再結晶化した。生じる塩を10mlの水に溶解し、水性媒体に10mlの飽 和炭酸ナトリウム溶液、続いて20mlの酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、食 塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して表題化合物を得た。 段階Ｄ：N.N-ジメチル-[2-フルオロ-5-（1-ジエチルエーテル）]アニリン 表題化合物（別のメチル基を付加）は段階Ｃに記載したように製造される。 段階Ｅ：2,2,2-トリフルオロ-1-[2-フルオロ-3-（N,N-ジメチルアミノ）-5-（1-ジエチル エーテル）]フェニルエタノン 表題化合物はワークアップ手順を除いて実施例６の段階Ｂに記載したように製 造した。3N-塩酸での加水分解後、テトラヒドロフランを減圧下で除去し、水溶 液を酢酸エチルで２回抽出し、水性媒体を飽和炭酸ナトリウム溶液で塩基性にし 、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を一緒にし、食塩水で洗浄し、硫酸マグネ シウム上で乾 操し、濃縮した。粗生成物をジエチルエーテル中に溶解し、ジエチルエーテル中 の飽和塩化水素酸溶液で処理した。塩酸塩を瀘過し、イソプロパノール-ジエチ ルエーテルから再結晶化した。生じる塩を水中に溶解し、炭酸ナトリウム飽和溶 液で処理した。生じる水性媒体を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を食塩 水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して、表題化合物を得た。 アルツハイマー病やその他の老人性の変性病、例えば老人性痴呆は、大脳皮質 中で、アセチルコリンの生合成の役目をする酵素であるコリンアセチルトランス フェラーゼが選択的に失われることを特徴とすることが、現在、確立されている ）。また、記憶の喪失又は痴呆症と、コリン作働性伝達の減少との間に、よい相 互関係がある。このように、中枢神経系での損われたコリン作働性伝達は、少な くとも部分的には、アルツハイマー病と老人性痴呆の症状の原因に係わっている 。これらの結論を支持するものとして、アセチルコリシの異化作用を予防する化 合物類であるフィソスチグミンと1,2,3,4-テトラヒドロ-9-アミノアクリジン（T HA）のような化合物類は、アルツハイマー病と他の老人性変性病の処置への用途 を見いだしている。事実、認識機能の改善の程度がアセチルコリンエステラーゼ の阻害程度に密接に関連していることが認められている。 本発明化合物類は、筋無力症（Myasthenia Gravis）［J．Neurol．Neurosurg ．Psychiatry 46巻（10号）1983年、929-935頁、Neurology 42巻（6号）992年、 1153-1156頁］、有機ホスフェトでの中毒に対する解毒剤［USP5,171,750、lnt． J．Clin．Pharmacol．Ther．Toxicol．27巻（8号）1989年、367-387頁］、及び 緑内障［Arch．Clin．ExP．Ophthalmol．229巻（3号）、1991年、252-253頁］な ど、アセチルコリンエステラーゼの阻害に応答するその他の症状の処置に有用で ある。 式Ｉ化合物類は、標準的な生物学的試験官内及び生体内試験手順で立証できる ように、アセチルコリンエステラーゼを阻害できる薬理活性剤である。事実、標 準的な実験手順に基づいて、式Ｉ化合物類がアセチルコリンエステラーゼの強力 な、選択的、準非可逆的な阻害剤であり、アルツハイマー病や老人性痴呆の処置 への使用において、先行技術、特にフィソスチグミンに対する利点を立証できる ことが示された。一般に化合物類は、好ましいで化合物では体重kg当たり、約0. 01mgないし５mgの投与量範囲内でアセチルコリンエステラーゼ阻害性を表わす。 薬理学的な最終用途には、式Ｉ化合物類は製薬上受入れられる酸付加塩の形で 投与されるのが好ましい。当然、化合物類の有効投与量は使用される各化合物の 個々の効力、処置される病気の程度と性質、及び処置を受ける特 定の対象に応じて変わる。一般的には、有効な結果は全身投与で１日当たり体重 kg当たり約0.01mgないし約20mgの適量で化合物を投与することによって達成でき る。療法は低めの投与量で開始すべきである。それ以後の投与量は固体適量形式 、例えばカプセル、錠剤、又は粉末で、又は液体適量形式、例えば溶液又は懸濁 液で経口投与できる。また、化合物類は滅菌溶液又は懸濁液の形で非経口注射で きる。 本発明の方法を実施するにあたって、本発明の化合物又は製薬上受入れられる その塩約５〜約90重量％と、製薬担体からなる組成物として活性成分を入れるの が好ましい。「製薬担体」という用語は、動物への内的投与用に製薬活性化合物 類を処方するのに有用で、使用条件下に実質的に無毒性で非感作の既知の製薬付 形剤を指す。組成物は錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤、乳濁液、 分散液、及び水和剤と起泡性粉末の調製についで知られた手法によって調製でき 、特定型の所望の組成物の調製に有用であることが知られた適当な付形剤を含有 できる。 好ましい投与経路は経口投与である。経口投与には、式Ｉ化合物類はカプセル 、丸薬、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、溶融剤、散剤、溶液、懸濁液、又は乳 濁液のような固体又は液体製剤に処方できる。固体単位適量形式はカプセル剤で ありうる。これは、例えば表面活性剤、 潤滑剤、及び乳糖、庶糖、リン酸カルシウム、及びトウモロコシ澱粉のような不 活性充填剤を含有している通常の硬殻又は軟殻ゼラチン型のものであり得る。別 の態様では、アラビアゴム、トウモロコシ澱粉、又はゼラチンのような結合剤： バレイショ澱粉、アルギン酸、トウモロコシ澱粉、ケアーガムのような投与後の 錠剤の崩壊と溶解を助けることを意図した崩壊剤、及び滑石、ステアリン酸、又 はステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、又はスチアリン酸亜鉛 のように、錠剤粒剤の流動を改善し、錠剤ダイスや打抜き機への錠剤材料の接着 を予防することを意図した潤滑剤、錠剤の美的性質を高め錠剤を患者に受入れや すくすることを意図した染料、着色剤、及び風味剤と組み合わせて、本化合物類 を乳糖、庶糖、及びトウモロコシ澱粉のような慣用の錠剤基剤と一緒に錠剤化で きる。経口液体適量形式用の適当な付形剤は、製薬上受入れられる表面活性剤、 懸濁剤、又は乳化剤を加えた、又は加えないままの、水とアルコール、例えばエ タノール、ベンジルアルコール、及びポリエチレンアルコールを包含する。 本発明の式Ｉ化合物類は、製薬担体を伴った生理学的に受入れられる増量剤中 の化合物の注射可能な適量として非経口的に、すなわち皮下、静脈内、筋肉内、 又は腹膜内に投与できる。担体は、無菌液体又は液体混合物、例えば水、食塩水 、デキストロース水溶液、及び関連の 糖溶液、エタノール、イソプロパノール、又はヘキサデシルアルーコールのよう なアルコール類、プロピレングリコールやポリエチレングリコールのようなグリ コール類、2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-メタノールのようなグリセロール ケタール類、ポリエチレングリコール400のようなエーテル類、油、脂肪酸、脂 肪酸エステル、又はグリセリド、又はアセチル化脂肪酸グリセリドに、石鹸や洗 剤のような製薬上受入れられる表面活性剤、ペクチン、カーボマー、メチルセル ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、又はカルボキシメチルセルロー スのような懸濁剤、又は乳化剤その他の製薬上受入れられる助剤を加えたもの、 又は加えないものであり得る。本発明の非経口処方剤に使用できる油類の例は、 石油、動物、植物、又は合成起源のもの、例えば落花生油、大豆油、ごま油、綿 実油、とうもろこし油、オリーブ油、ペトロラタム、及び鉱油である。適当な脂 肪酸類はオレイン酸、ステアリン酸、及びイソステアリン酸を包合する。適当な 脂肪酸エステル類は、例えばオレイン酸エチルとミリスチン酸イソプロピルであ る。適当な石鹸は脂肪酸アルカリ金属、アンモニウム、及びトリエタノールアミ ン塩類を包含し、適当な洗剤は陽イオン洗剤、例えばジメチルジアルキルアンモ ニウムハライド類、アルキルピリジニウムハライド類；陰イオン洗剤、例えばア ルキル、アリール 及びオレフィンスルホネート、アルキ ル、オレフィン、エーテル、及びモノグリセリドスルフエート、及びスルホサク シネート；非イオン性洗剤、例えば脂肪アミンオキシド、脂肪酸アルカノールア ミド、及びポリオキシエチレシポリプロピレン共重合体；及び両性洗剤、例えば アルキルβ-アミノプロピオネート及び2-アルキルイミダゾリン第四級アンモニ ウム塩類、並びに混合物類を包含する。本発明の非経口組成物は、典型的には式 Ｉ化合物約0.5〜約25重量％を溶液中に含有する。防腐剤と緩衝液も有利に使用 できる。注射部位の刺激を最小限に抑え又は排除するために、このような組成物 は約12〜約17の親水-親油バランス（HLB）をもった非イオン性表面活性剤を含有 できる。このような処方剤中の表面活性剤の量は、約５〜約15重量％の範囲に及 んでいる。表面活性剤は、上のHLBをもった単一成分か、又は所望のHLBをもった 二つ以上の成分の混合物でありうる。非経口処方剤中に使用される表面活性剤の 例はポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル類の部類、例えばソルビタンモノオ レエートび、プロピレンオキシドとプロピレングリコールとの縮合で形成される 疎水性ベースとエチレンオキシドとの高分子量アダクトである。 本発明化合物類は局所的にも投与できる。これは、好ましくは経皮吸収を促進 することが知られているエタノールやジメチルスルホキシド（DMSO）のような溶 媒を使用して、その他の付形剤を伴って又は伴わずに、単に投 与化合物の溶液をつくることによって達成できる。局所投与は、貯液型と多孔膜 型の、又は固体基材変型のパッチを使用して達成するのが好ましい。 幾つかの適当な経皮デバイスは 米国特許第3,742,951号、第3,797,494号、第 3,996,934号、及び第4,031,894号に記載されている。これらの装置は一般に、そ の表面の一方をなしている裏張り材、他方の表面をなしている活性剤透過性接着 剤層、及び両表面間にはさまれた、活性剤を含有する少なくとも一つの貯液層を 含有している。その代わりに、透過性接看剤層全体に分布する複数のミクロカプ セル中に活性剤を含有することができる。いずれの場合も、活性剤は貯液層又は ミクロカプセルから、膜を通して活性剤透過性接着剤層へ持続的に運ばれる。こ の接着剤層は受容者の皮膚又は粘膜に接触している。活性剤が皮膚を通して吸収 される場合、活性剤の制御された所定の流れが受容者に投与される。ミクロカプ セルの場合、カプセル化剤は膜としても機能しうる。 本発明に従って化合物類を経皮投与する別のデバイスでは、製薬活性化合物は 基材の中に含有され、ここから化合物は所望の緩慢な、一定の制御された速度で 運ばれる。基材は拡散又は多孔性の流れによる化合物の放出に対して透過性であ る。放出は速度調節的である。膜を必要としないこのような系は、米国特許第3, 921,636号に記載されている。少なくとも２種の放出がこれらの系で 可能である。拡散による放出は、基材が非多孔性の時に生ずる。製薬上有効な化 合物は基材自体の中に溶解し、拡散する。ミクロ多孔性の流れによる放出は、製 薬上有効な化合物が基材の多孔中の液相を通して運ばれる時に生ずる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/215 9455−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/215 31/275 9455−4Ｃ 31/275 Ｃ０７Ｃ 39/24 Ｃ０７Ｃ 39/24 43/23 7419−4Ｈ 43/23 Ｃ 49/76 9049−4Ｈ 49/76 Ｚ 49/807 49/807 49/825 49/825 49/84 9049−4Ｈ 49/84 Ｃ 69/63 9546−4Ｈ 69/63 211/52 8517−4Ｈ 211/52 247/16 9451−4Ｈ 247/16 255/49 255/49 309/42 7419−4Ｈ 309/42 309/44 7419−4Ｈ 309/44 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ， ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ (72)発明者 ホルンスペルガー，ジーン−マリー フランス国 グリーシャイム―プレ―モル シャイム エフ―67870 ル デ ベルガ ース ６ (72)発明者 シルリン，ダニエル フランス国 ランパートハイム エフ― 67450 ル ド リムジン 18

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． 製薬活性化合物として使用する、式Ｉ 〔式中、ＺとＺ’の各々は独立にＨ又はＦであり、 ＸはＨ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、又はＣＦ3であり、 Ｙは、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、ＯＲ5、ＯＣＯＲ4、Ｎ3、ＣＮ、ＮＯ2、Ｓ Ｏ3Ｈ、ＣＯ2Ｒ4、ＮＨ2、ＮＲ9Ｒ'9、Ｃ（Ｒ6）（Ｒ7）（Ｖ'Ｒ8）、又はＣ（ Ｏ）Ｒ7であるが、但しＺとＺ'の両方がＦの時は、ＹはＨ又はＦであることを条 件とし、 ＶとＶ'は夫々独立にＣＨ2又はＯであり、 Ｒ1はＨまたはＣＨで3あり、 Ｒ2、Ｒ9、及びＲ'9は各々独立に（Ｃ1-6）アルキルであり、 Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8はそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-6） シクロアルキルであるか、又は Ｒ2とＶ−Ｒ3はそれらが結合する炭素原子と一緒に３ 乃至６員環を形成し、 Ｒ4はＨ、（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ0-4）アルキレンアリール、又は（Ｃ3-8 ）シクロアルキルであり、そして、 Ｒ5は（Ｃ1-10）アルキル、ベンジル、フェネチル、又は（Ｃ3-6）シクロアル キルである。〕の化合物、その立体異性体類、及び製薬上受入れられるその塩類 。 ２． ＱがＣ（Ｏ）である請求項１に記載の化合物の用途。 ３． ＸがＦである請求項１に記載の化合物の用途。 ４． Ｚ、Ｚ'及びＹの各々が水素である、特許請求の範囲第１項に記載の化 合物の用途。 ５． Ｒ1、Ｒ2、Ｖ及びＲ3がそれぞれ、メチル、メチル、メチレン、及び水 素である請求項１に記載の化合物の用途。 ６． 化合物が 2,2,2-トリフルオロ-1-(3-tert-ブチルフェニルエタノン、 2,2,2-トリフルオロ-1-(3-tert-ブチル)フェニルエタノール、 [2,2,2-トリフルオロ-1-(3-tert-ブチル)フェニル]エチルアセテート、 2,2,2-トリフルオロ-1-[-3-(2−プロピルメチルエーテル)]フェニル、｛2,2,2 -トリフルオロ-1-[-3-(2-プロピルメチルエーテル)]フェニルエタノンの誤記？ ｝、 2,2,2,-トリフルオロ-1-[3-(2-プロパノール)]フェニルエタノン、 2,2,2,-トリフルオロ-1-[2-フルオロ-5-(1-ジエチルエーテル)]フェニルエタ ノン、 2,2,2,-トリフルオロ-1-[2-フルオロ-3-イソプロピル]フェニルエタノン、 2,2,2,-トリフルオロ-1-[2-フルオロ-3-(N,N-ジメチルアミノ)-5-(1-ジエチル エーテル)]フェニルエタノン である、特許請求の範囲第１項に記載の化合物の用途。 ７． 変性痴呆症の処置での請求項１に記載の化合物の用途。 ８． 変性痴呆症の処置用の製剤組成物を調製するための、製薬上受入れられ る担体と組合せる場合も含めた、特許請求の範囲第１項に記載の化合物の用途。
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