CN1124953A - 芳香类乙酰胆碱酯酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

通式(I)化合物，其立体异构体和其药用盐，其中Z和Z′分别为H或F；Q为(a)，CH(OH)，(b)；X为H，Br，Cl，F或CF3；Y为H，Br，Cl，F，OH，OR5，OC(O)R4，N3，CN，NO2，SO3H，CO2R4，NH2，NHR9，NR9R′9，C(R6)(R7)(V′R8)或C(O)R7，条件是当Z和Z′都为F时，Y为H或F；V和V′分别独立为CH2或O；R1为H或CH3；R2R9和R9′分别独立为C1-6烷基，或R2和V-R3与和它们相连的碳原子一起形成3—6员环；R3，R6，R7和R8分别独立为H，C1-6烷基，或C3-6环烷基；R4为H，C1-10烷基，C0-4亚烷基芳基或C3-8环烷基；和R5为C1-10烷基，苄基，苯乙基或C3-6环烷基。这些化合物具有抗胆碱酯酶活性并用于治疗退化性痴呆。

Description

芳香类乙酰胆碱酯酶抑制剂
本发明涉及氟化芳香化合物在治疗中枢神经性胆碱能传导障碍所致疾病中的应用，以及制备该类化合物的方法。
本发明化合物及其立体异构体和药学上可接受的盐具有如下通式I：其中
Z和Z’互相独立地表示H或F；Q为
Figure A9419233800052
，CH(OH)，
Figure A9419233800053
X为H，Br，Cl，F或CF3；Y为H，Br，Cl，F，OH，OR5，OC(O)R4，N3，CN，NO2，SO3H，CO2R4，NH2，NHR9，NR9R’9，C(R6)(R7)(V’R8)或C(O)R7，条件为当Z和Z’均为F时，Y为H或F；V及V’互相独立地表示CH2或O；R1为H或CH3；R2，R9及R9’互相独立地表示(C1-6)烷基，或R2和V—R3与它们所连接的碳原子一起构成3—6员环；R3，R6，R7及R8互相独立地表示H，(C1-6)烷基，或(C3-6)环烷基；
R4为H，(C1-10)烷基，(C0-4)亚烷芳基或(C3-8环烷基；且R5为(C1-10烷基，苄基，苯乙基或(C3-6)环烷基。
本发明采用式I化合物在对本发明化合物的乙酰胆碱酯酶抑制性有反应的病人身上进行治疗，例如，治疗退化性痴呆。
术语“(C1-6)烷基”及“(C1-10)烷基”表示直链或支链的烷基，该烷基分别有1—6个碳原子和1—10个碳原子，包括，但并不局限于如下基团：甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，1—甲基丁基，2，2—二甲基丁基，2—甲基戊基，2，2—二甲基丙基，正己基等等。同样，术语“(C0-4)亚烷基芳基”可表示直链或支链的4个碳原子以下的亚烷基，例如，乙基亚乙基，2—甲基三亚甲基等。当然，C0表示没有亚烷基团连接到芳香基上。
“羟基(C1-6)烷基”表示在(C1-6)烷基上有1—3个取代羟基的基团，较可取的为在α位上(与苯基直接相连的碳原子)有一个羟基取代基
“Ts”或“tosyl”表示 ，Tosyl衍生物表示
其中R为C1-6烷基。
“Aryl”包括碳环和杂环基团，其中比较有兴趣的有苯基，吡啶基，吲哚基，吲唑基，呋喃基及噻吩基；这些基团包括其位置异构体，例如2—，3—，或4—吡啶基，2—或3—呋喃基及噻吩基，1—，2—，或3—吲哚基或1—及3—吲唑基，以及二氢和四氢呋喃和噻吩基。同时在术语“芳基”中也包括稠合碳环部分，如并环戊二烯基，茚基，萘基，甘菊环基，庚搭烯基，苊基，芴基，非那烯基，菲基，蒽基，醋菲烯基，醋蒽基，苯并〔9，10〕菲基，芘基，屈基及并四苯基。术语“芳基”也包括如下杂环基团：例如，2—或3—苯并〔b〕噻吩基，2—或3—萘并〔2，3—b〕噻吩基，2—或3—苯并〔b〕噻吩基，2—或3—萘并〔2，3—b〕噻吩基，2—或3—噻蒽基，2H—吡喃—3—(或4—或5—)基，1—异苯并呋喃基，2H—色烯—3—基，2—或3—吩氧硫杂环己二烯基(2—or3—pheno xathiinyl)，2—或3—吡咯基，4或3—吡唑基，2—吡嗪基，2—嘧啶基，3—哌嗪基，2—中氮茚基，1—异吲哚基，4H—喹嗪—2—基，3—异喹啉基，2—喹啉基，2，3—二氮杂萘—1—基，1，8—二氮杂萘基，2—喹喔啉基，2—喹唑啉基，3—肉啉基，2—蝶啶基，4aH—咔唑—2—基，2—咔唑基，β—咔啉—3—基，3—菲啶基，2—吖啶基，2—啶基，1—吩嗪基，3—异噻唑基，2—吩噻嗪基，3—异噁唑基，2—吩噁嗪基，3—异苯并二氢吡喃基，7—苯并二氢吡喃基，2—吡咯啉—3—基，2—咪唑烷基，2—咪唑啉—4—基，2—吡唑烷基，3—吡唑啉基—3—基，2—哌啶基，2—哌嗪基，1—吲哚啉基，1—异吲哚啉基，3—吗啉基，苯并〔h〕异喹啉基，及苯并〔b〕呋喃基，包括它们的位置异构体，但杂环不能直接以氮原子相连。若基可以是未取代的，或是由下列基团中的1—3个取代基所取代的，该取代基互相独立的为C1-6烷基，卤代烷基，烷氧基，硫代烷氧基，氨基烷氨基，二烷氨基，羟基，卤素，巯基，硝基，羧醛基，羧基，羰烷氧基及氨甲酰氧基。
当R2与V—R3相结合时，它们可构成三员环，该环中包括了R2和V所连接的碳原子(当R3为H时)。其它构成的环可以是4，5和6员环。术语3—6员环系指构成环的碳原子和氧原子(当V为0时)的数目。
“立体异构体”在式I化合物中系表示单独分子中所有异构体的通称，仅仅在空间中其原子的定位不同。它包括镜像异构体，几何异构体(顺/反)，及多个手性中心分子中的非对映异构体，无论哪一个都是适用于化合物的。
式I化合物的药学上可接受的盐包括如下几类：与无毒的有机酸或无机酸形成的盐，例如与如下酸：盐酸，氢溴酸，硫酸，磺酸，磷酸，硝酸，马来酸，富马酸，苯甲酸，抗坏血酸，双羟萘酸，琥珀酸，甲磺酸，乙酸，丙酸，酒石酸，柠檬酸，乳酸，苹果酸，扁桃酸，肉桂酸，棕榈酸，衣康酸及苯磺酸。
此处术语“病人”系指热血动物，如大鼠，小鼠，狗，猫，荷兰猪，灵长类动物和人，“冶疗”病人系指预防和改善病人的疾病或病态。
此处术语“退化性痴呆”系指老年性痴呆，早老性痴呆，阿尔茨海默(Alzheimer)氏退化性痴呆(包括Alzheimer病)及其它类型的进行性有机智力退化综合症，其中包括短时间和长时间的意识丧失。退化性痴呆可为轻微性(丧失劳动和社会活动能力，但能独立生活)，中等程度(需要一定程度的监护)，重度(需要连续的监护)。
短时间记忆力减弱表现为不能吸收新的信息，也可表现为，病人在5分钟后不能记住三件事。长期记忆丧失为回忆不起过去已知的信息，并可表现为，病人回忆不起过去私人的信息，如出生地点，地址，职业，昨天刚发生的事情等等，或不能回忆起常识性的事情。有典型的抽象思维丧失，判断力丧夫，性格变化或其它大脑皮层功能的紊乱。
式I化合物的制备方法可根据不同取代化合物的具体组合而确定。下面仅列出了一种制备化合物的方法，也可采用本门技术熟练人员共知的其它类似的化学反应和步骤。
所在基团部分的定义同前所述，有特别注明者除外。
方案A：制备亚类通式II化合物：
Figure A9419233800091
其中YA为H，当Z和Z’为H及Z和Z’之一为F时；YA为H或F，当Z和Z’均为F时。在此方案中，当Z和Z’为H时，W为Br，且当Z和/或Z’为F时，W为H，T为R3，除了V为0时，T才是H；且X’为H，Br，Cl或F
 方案A
方案A(续)制备中间体
Figure A9419233800121
方案A(续)
Figure A9419233800131
当W为Br且Z和Z’均为氢时，从中间体(A3)(A5)或(A7)开始，将溴化衍生物(A3)，(A5)或(A7)与合适的酯反应生成(A12)，(A12)随后可被还原为醇(A13)，然后酯化为(A14)。另外，从(A3)，(A5)或(A7)开始，可制备酸衍生物(A15)，然后将(A15)与合适的试剂反应生成异羟肟酸衍生物(A16)。(A16)与氟乙基离子反应制成(A17)，后将(A17)还原为醇衍生物(A18)并酯化为酯衍生物(A19)。(A12)，(A13)，(A14)，(A17)，(A18)或(A19)的甲醚衍生物可被转化为醇衍生物(A20)。
方案A(续)合成A3及A7中间体的其它可供选择的方法：
Figure A9419233800141
为制备中间体(A3)，(A5)和(A7)，溴苯衍生物(A1)与合适的醛或酮反应，生成苄醇衍生物(A2)或苯乙基衍生物(A4)。该苄醇衍生物(A2)可还原为烷基衍生物(A3)，或将该醇转化为像(A6)衍生物中的离去基团，并随后还原生成(A7)。苯乙苯衍生物(A4)与合适的卤代烷反应生成醚衍物(A5)。
另外，可从下面步骤来制备(A3)或(A7)：将苯胺衍生物(A8)酰化，生成(A9)，并经溴化得到(A10)，将溴化衍生物(A10)去酰化生成(A11)，并去氨基成为(A3)或(A7)。
在方案B中，为制备Y为NH2的本发明化合物，采用了如下方法：将酸衍生物(B1)转化为酰基叠氮化合物中间体，而后经Curtius重排生成(B2)胺。经保护后得(B3)并与合适的酯反应生成(B4)，随后去保护为(B5)，该甲氧衍生物(B5)可被还原为醇(B6)并进一步还原为(B7)醇。
经保护的胺酮衍生物(B4)被还原为醇(B8)，而后去保护成为(B9)或酯化且去保护为(B10)。甲氧衍生物(B10)可被还原为醇(B11)。
中间体的制备是从溴化衍生物(B13)开始的，(B13)与合适的烷化剂反应，随后羧化生成酸衍生物(B1)。另外，氟衍生物(B15)可经烷化生成为(B16)，(B16)可被羧化为(B1)。
方案B制备亚类通式III：其中Z和Z’分别为H或F；Y13＝NH2，为此方案T为R3，除了当V为0时，T才是H。
方案B(续)
Figure A9419233800171
方案B(续)按下列方案制备中间体B1：
Figure A9419233800181
方案C：制备亚类通式IV：
Figure A9419233800191
其中Z和Z’分别为H或FYC为NHR9或NR9R9’。为此方案，T为R3，除了当V＝0时，T才是H，且Pg为保护基。
Figure A9419233800201
用下列步骤来制备Y为仲胺NHR9(方案C)中的本发明化合物，胺衍生物(C1)首先用合适的保护剂在一个位置上被保护，以防止最初的双烷基化。胺上未保护的位置用适宜的卤代烷试剂进行烷基化，随后水解，生成仲胺(C3)。用合适的保护基保护成为(C4)仲胺，然后用前面所述步骤加上QCF2X基成为C5。再者，当VT是甲氧基时，化合物可转化为醇衍生物(C6)。
仲胺(C3)可经烷化后生成为叔胺(C7)。QCF2X基团部分同前所述，代替W基团部分(C8)，且甲氧基部分(VT)可转化为醇(C9)。
方案D制备亚类通式V：其中Z和Z’分别为H或F；YD为Br，Cl，F，CN，N3，NO2，OH或SO3H。为此方案，T为R3，除了当V＝0时，T方是H。方案D的胺基衍生物(D1)可按下述方法生成YD部分。酯衍生物(D2)水解成为醇衍生物(D3)，然后氧化为酮(D4)。如酮衍生物(D4)具有带甲氧基的VT基团部分，则可产生醇衍生物(D5)。又酯基团部分(D2)具有带甲氧基的VT部分，它可被转化为醇衍生物(D6)，D6可被水解为醇衍生物(D7)。
方案D(续)
方案E：制备亚类式VI
Figure A9419233800231
其中Z和Z′分别为H或F；YE为OR5或OCOR4
方案E(续)
Figure A9419233800241
酚衍生物(E1)或(E5)与合适的烷化剂或酰卤试剂反应，生成醚或酯衍生物(E2)和(E6)。该酮衍生物(E2)和(E6)被还原为醇衍生物(E3)和(E8)。在还原前，可将未保护的醇(E6)用例如叔丁醇来保护，成为(E7)，随后，如需要时，经去保护成为(E10)。醇衍生物(E30和(E8)可被酰化为(E4)和(E9)。
方案F：制备亚类通式VII：
Figure A9419233800251
其中Z和Z’分别为H或F；YF为CO2R7或C(O)R7)。
Figure A9419233800252
Figure A9419233800261
有关方案F，氰基衍生物(F1)水解或醇解为酸或酯衍生物，或转化为醛或酮(F2)，并随后氧化为酮衍生物(F3)。醇衍生物(F2)可酰化生成酯衍生物(F5)。
按前面所述步骤生成烷基化衍生物G1，详见方案G。
方案G：制备亚类通式VIII：
Figure A9419233800262
其中Z和Z’分别是H或F；YG为R6R7CV’R8。为此方案T为R3，除了当V为0时，T才是H，且T’为R8除了当V’为0时，T’才是H。R6、R7和R8为H或总方案中定义的C1-6烷基(包括C3-6环烷基)。W为H或Br。
Figure A9419233800271
方案G(续)
中间体G1按下列方案合成：
步骤Aa：
溴化苯基衍生物A1转化为其锂盐，采用的试剂为烷基锂试剂，反应条件为在乙醚或四氢呋喃中，-78℃至-60℃下反应5—10分钟，而后在-78℃至-60℃下与醛或酮R1COR2反应一小时生成苄醇衍生物A4，或与酮R2COCH2R3反应生成苄醇衍生物A2。
步骤Ab：
苄醇衍生物A2在120℃—130℃左右下与三甲基铝在苯或甲苯中加热反应3—6小时，(有催化量的水或乙酸存在)生成烷基衍生物A3。
步骤Ac：
苄醇衍生物A4与氢化钠在四氢呋喃中，室温下反应生成其钠盐，该中间体与卤代烷R3X(R3≠H，且X较可取为Br或I)在室温下反应18小时生成醚衍生物A5。
步骤Ad：
苄醇衍生物A2与对甲苯磺酰氯在吡啶中，0—10℃下，反应18小时生成对甲苯磺酰衍生物A6。
步骤Ae：
对甲苯磺酰衍生物A6在四氢呋喃中用氢化铝锂进行还原，反应在回流温度下进行3—6小时，或用氢化铝锂在二正丁醚中，90—120℃下反应3—6小时，给出烷基衍生物A7。
步骤Af：
苯胺衍生物A8在乙酸中回流约6—8小时，(有催化量的锌粉存在)生成N—乙酰化衍生物A9。
步骤Ag：
N—乙酰化衍生物A9与溴在乙酸中处理，温度为30—40℃，反应时间为3—6小时，(有催化量的三氯化铁存在)，生成N—乙酰基溴化衍生物A10。
步骤Ah：
N—乙酰基溴化衍生物A10在浓盐酸与乙醇的混合液中加热反应1小时生成溴氨基衍生物的盐酸盐A11。
步骤Ai：
溴氨基衍生物的盐酸盐A11与亚硝酸钠在酸性介质中反应，反应温度为0—5℃，而后加入次磷酸在-10℃～0℃反应3天，生成溴衍生物A3或A7。
步骤Aj：(W＝Br；Z和Z’＝H；X’＝H，Br，Cl或F)
该反应包括将溴衍生物A3，A5或A7与烷基锂试剂在大约-10～0℃下，乙醚中或四氢呋喃中反应10～15分钟，然后再与二倍摩量的合适的酯在-78至-60℃间反应一小时(X’CF2CO2R，其中R较可取的为乙基或甲基)，或者与酸性锂盐(X’CF2CO2Li)在约-10至0℃下反应约一小时，随后以NH4C水溶液水解生成A12。步骤Aj’：(W＝H，Z和/或Z’＝F，X’＝H，Br，Cl或F)。
该反应包括将氟衍生物A3，A5或A7与烷基锂试剂在-60℃至-50℃下反应5—7小时，反应溶剂为四氢呋喃，且该中间体与合适的酯(X’CF2CO2R)或酸性锂盐(X’CF2CO2Li)按步骤Aj中所述进行反应生成A12。
步骤Ak：
酮衍生物A12—与硼氢化钠或氰基硼氢化钠在乙醇中，大约0℃至5℃下反应1小时生成醇衍生物A13。
步骤Al：
醇衍生物A13与酰氯(ClCOR4)在三乙胺存在下，于二氯甲烷中，约0℃至5℃下反应1—3小时左右生成酯衍生物A14。
步骤Al’：
按步骤Al中所述方法，酯衍生物与1N盐酸在室温下反应15小时除去N—保护基，按游离碱的纯制方法来纯化该游离的氨基衍生物B10。
步骤Am或Am’：
锂盐中间体(步骤Aj或Aj’中制备)与二氧化碳在-60℃至-50℃间反应，随后用氯化铵水溶液水解之，生成酸衍生物A15。
步骤An：
酸衍生物A15与氯甲酸异丁酯在三乙胺或N—甲基吗啉存在下，于二氯甲烷中，约-30℃至-20℃下反应30—60分钟，生成混合酸酐。然后加入1.5—3倍当量的N，O—二甲基羟胺盐酸盐，在-30℃至-20℃下，反应1—2小时，然后在室温下再反应1—2小时，生成二甲基羟肟酸衍生物A16。
步骤Ao：
二甲基羟肟酸衍生物A16按下列方法转化为五氟酮衍生物A17。用五氟乙基碘与甲基锂—溴化锂复合物在乙醚中，-78℃下反应5—10分钟，在原反应液中产生五氟乙基离子，用该离子处理A17，然后该反应混合物加热至0℃，并用氯化铵水溶液水解即可。
步骤Ap：
甲醚衍生物A12，A13，A14，A17，A18或A19与三溴硼烷在有碘化钠和15—冠醚—5—存在下，在二氯甲烷中，约-40℃至-20℃间，反应3—6小时。然后在0℃用碳酸氢钠水溶液水解，生成苄醇衍生物A20。
步骤Ba：
羧酸衍生物B1与过量的亚硫酰氯回流反应约1—3小时，生成酰氯衍生物，而后与叠氮化钠在0℃至10℃间，丙酮—水中反应1—3小时，生成酰基叠氮衍生物，后者在苯或甲基中，加热至60℃—100℃，反应15—60分钟，用盐酸在回流温度下处理约30—60分钟，生成氨基盐酸盐衍生物B2。
步骤Bb：
氨基盐酸盐衍生物B2与氢氧化钠水溶液反应转化为游离的氨基衍生物，然后用合适的基团，如：三甲基硅烷基将该氨基双保护起来，方法是将游离胺与二倍当量的烷基锂试剂在约-60℃至-40℃混合，然后加入二倍当量的氯代三甲基硅烷，将该反应混合物在-60℃至-40℃间搅拌一小时，后升温至室温，反应溶剂选用乙醚或四氢呋喃。
步骤Bc：
双—三甲基硅烷化氨基衍生物B4在甲醇或乙醇水溶液中加热回流1—2小时生成氨基衍生物B5。
步骤Bd：
对—氟甲苯B15与烷基锂试剂在约-60℃至-50℃下反应约5—7小时，反应溶剂选用四氢呋喃，该锂衍生物再与醛或酮(R1COR2或R2COCH2R3)在约-78℃至-60℃下反应
步骤Be：
对氟甲苯衍生物B16与二乙酸钴四水合物和甲乙酮在乙酸中，氧丁烷气氛下，加热至约90℃—100℃，反应2—3小时，生成苯甲酸衍生物B1。
步骤Ca：
氨基衍生物C1被合适的基团，如叔丁氧基羰基所保护，即将胺与二叔丁基二碳酸酯在三乙胺存在下，二氯甲烷中，室温下反应18小时，生成N—叔丁氧羰基(N—boc)衍生物C2。
步骤Cb：
N—boc衍生物C2与氢化钠在四氢呋喃中，室温下，反应3—6小时。该钠盐中间体与烷基卤化剂R9X(X较可取的是Br或I)在室温下，反应18小时，然后用1N盐酸水解。中和之后，按游离碱化方法纯制氨基衍生物C3。
步骤Cc：
氨基衍生物C3与烷基锂试剂在四氢呋喃中，-60℃至-40℃下，混合，然后加入氯化三甲基硅烷，方法参见步骤Bd，或参见步骤Bb，即加入溶于二甲氯甲烷的氯化三甲基硅烷，有三乙胺存在下，室温反应2—3小时，生成N—三甲硅烷基衍生物C4。
步骤Da：
本反应包括将氨基衍生物D1转化为“YD”衍生物D2的反应：
当YD＝Cl，CN，N3时：
将氨基衍生物D1转化为其盐酸盐(用盐酸水溶液酸处理)，然后用亚硝酸钠在0℃—5℃间处理之成为偶氮盐，该偶氮盐与氯化亚铜在20℃—60℃下加热反应生成氯衍生物，或者与氰化亚铜在0℃—30℃下反应生成氰基衍生物，或者与叠氮钠在0℃—10℃下反应生成叠氮衍生物。
当YD＝F或NO2时：
将氨基衍生物D1溶于盐酸水溶液中，加入亚硝酸钠，在0℃—5℃下处理，而后在0℃—5℃下加入氟硼酸水溶液。过滤出氟硼酸偶氮盐，干燥，加热至开始分解，并缓和地生成氟衍生物。在制备硝基衍生物时，向亚硝酸钠水溶液和铜粉的混合液中加入氟硼酸偶氮盐，温度为0℃—5℃。
当YD＝Br时
将氨基衍生物D1溶于溴氢酸水溶液中，在0℃—10℃下加入亚硝酸钠，然后在20℃—100℃下加入铜粉生成溴化衍生物。
当YD＝OH时：
将氨基衍生物D1溶于硫酸水溶液中，在0℃—5℃下加入亚硝酸钠生成偶氮盐，将该偶氮盐溶液慢慢加到沸腾的硫酸水溶液中，生成酚衍生物。
当YD＝SO3H时
将氨基衍生物D1溶于浓盐酸中，在0℃—5℃下加入亚硝酸钠。后将该偶氮盐加到由二氧化硫，氯化铜，氯化钾，二噁烷苯组成的混合液中。反应混合液在40℃—60℃下加热1—3小时，生成亚硫酰氯衍生物，后者在碳酸钠水溶液中回流加热1—3小时生成磺酸衍生物。
步骤Db：
酯衍生物D2或D6与氢氧化锂在二甲氧乙烷水溶液中，室温下，水解反应1—6小时，生成醇衍生物D3或D7。
步骤Dc：
醇衍生物D3被吡啶二铬酸盐，或被Dess—Martin过碘烷氧化剂在二氯甲烷中，0℃—25℃下氧化，氧化反应需18小时，或用Swern反应，生成酮衍生物D4。步骤Ea(YE＝OR5)：
酚衍生物E1或E5与碳酸钠或碳酸钾反应转化为其钠或钾盐，反应条件为在水或丙酮中，室温下。然后该盐与烷基卤化剂R5X(X转可取为Br或I)在室温下反应18小时，生成醚衍生物E2或E6。
步骤Eb：
将苄醇衍生物E6溶于二氯甲烷中或氯仿中，用溶于磷酸三氟化硼醚化物中的异丁烯处理之，反应在-78℃—60℃进行1—3小时，然后在室温下进行18小时，或者用溶于环己烷或环己烷—二氯甲烷溶液中，有催化量的三氟化硼醚化物存在下的叔丁基—2，2，2—三氯乙酰胺，在室温下反应18—24小时，生成叔丁基醚衍生物E7。
步骤Ec：
叔丁基醚衍生物E8或E9被三氟乙酸在0℃至20℃下处理18小时，生成苄醇衍生物E10或E11。步骤Fa(DF＝CO2R7)：
氰基衍生物F1在盐酸水溶液中加热回流1—3小时生成酸衍生物(R4＝H)，或在经用干燥氯化氢或浓硫酸饱和的95％醇R4OH(R4≠H)中加热回流3—6小时，生成酯衍生物。
步骤Fa’(当YF＝COR6)：
氰基衍生物F1与无水氯化亚锡及氯化氢在乙醚或四氢呋喃反应，反应在0℃—20℃下进行18小时，然后用冷水进行水解生成醛衍生物(R6＝H)或者氰基衍生物与格氏试剂R6MgX(X最好为Br或I)在乙醚或四氢呋喃中，20℃—60℃下反应1—3小时，然后用盐酸水溶液水解生成酮衍生物。
步骤Ga：
二溴衍生物G5与烷基锂试剂在约-30℃至0℃下，乙醚或四氢呋喃中反应约10—20分钟，然后该盐衍生物中间体与聚甲醛或与醛或酮(R6COR7)在-78℃至-60℃间，反应一小时生成苄醇衍生物G6。
步骤Ga’
氟衍生物G7与烷基锂试剂在-60℃至-40℃间，乙醚中，或在四氢呋喃中反应5—7小时，该锂盐衍生物与聚甲醛或与醛或酮(R6COR7)在-78℃至-60℃间，反应一小时，生成苄醇衍生物G10。
步骤Sa：步骤Aj＋Ak＋Al；
步骤Sb：步骤Am＋An＋Ao＋Ak＋Al；
步骤Sc：步骤Aj’＋Ak＋Al；
步骤Sd：步骤Am’＋An＋Ao＋Al。
在环状衍生物中，当R2与V—R3一起与连接有R2和V的碳原子构成3—6员环时：
当V＝CH2，且R1＝H，CH3时。
溴苯衍生物A1与合适的环酮(CH2)2-5C(O)(见步骤Aa中所述)反应，然后进行步骤Ab或步骤Ad和Ae，生成环烷基衍生物。
与V＝O且R1＝CH3。
溴苯衍生物A1与卤化烷基甲基酮X—(CH2)1-4C(O)CH3(X为Br或Ce)(见步骤Aa中所述)进行反应，然后反应中间体回流加热18小时生成环烷醚衍生物。
当V＝0且R1＝H：
溴苯衍生物A1与卤代烷基醛X—(CH2)1-4CHO(X为Br或Cl)按上述方法进行反应。所用的卤代烷基醛制备方法如下：将相应的醇与二甲亚砜，吡啶，三氟乙酸及二环己基碳化二亚胺混合物在苯或甲苯中，室温下，进行氧化反应18小时，即得。
上面概述了制备本发明化合物的方法，下面具体实例用于解释合成中所涉及的化学和技术方面的问题和细节。
                实施例12，2，2—三氟—1—(3—叔丁苯基乙酮
步骤A：N—乙酰基—4—叔丁基苯胺
加热回流下，将20g(134mmol)4—叔丁基苯胺和0.044g(0.67mmol)锌粉的混合物于20ml乙酸中回流7小时。将粗产品倾入350ml冰水中，过滤。乙醇—水中重结晶，得20.83g(81％)的标题化合物。
步骤BN—乙酰基—2—溴—4—叔丁基苯胺
温度保持在30℃—40℃之间，向20.80g(108.7mmol)的N—乙酰基—4—叔丁基苯胺和0.33g(2mmol)FeCl3的70ml乙酸溶液中滴加17.9g(112mmol)的溴。混合物于上述温度下搅拌4小时，然后倾入500ml冰水中，滤集沉淀，用水洗涤，70％乙醇重结晶，得24.33g(83％)标题化合物。
步骤C：2—溴—4—叔丁基苯胺盐酸盐
回波温度下，使24.33g(90mmol)N—乙酰基—2—溴—4—叔丁基苯胺的73.5ml95％乙醇溶液及46ml浓盐酸一起加热1小时。然后冷却，滤集产品，用冷的95％的乙醇洗涤，干燥，得标题化合物21.75g(91％)。
步骤D：3—溴—叔丁基苯
使温度保持在0℃—5℃，向9.34g(35.3mmol)2—溴—4—叔丁基苯胺盐酸盐约51ml乙酸溶液，34ml水和12ml0℃的浓盐酸组成的溶液中滴加2.63g(38.1mmol)亚硝酸钠的15ml水溶液。然后于0℃下将混合物倾入40m(50％的次磷酸及20ml水中，全部溶液于0℃搅拌3天。用分液漏斗分出有色油状物，溶于乙酸乙酯，水洗，盐水洗，MgSO4干燥。除去乙酸乙酯，蒸馏纯化，得6.01g(80％)3—溴—叔丁基苯；b.p.：108℃/16mmHg
步骤E
2，2，2—三氟—1—(3—叔丁基)苯基乙酮
0℃下，向5.85g(27.5mmol)3—溴—叔丁基苯的55ml二乙基醚中滴加18.5ml1.5M正丁基锂的己烷溶液，混合物于0℃下搅拌10分钟，然后冷却至-78℃，再滴加入11.71g(82.5mmol)三氟乙酸乙酯，混合物于-78℃下搅拌1小时。移去冷却浴，升温至0℃，加入100ml 3N盐酸，分出有机层，水及盐水洗涤，MgSO4干燥并浓缩。硅胶层析(2％乙酸乙酯的石油醚溶液作洗胶剂)，接着进行蒸馏，得0.73g标题化合物(11.5％)；b.p.142℃/22mmHg
                实施例22，2，2—三氟—1—(3—叔丁基)苯基乙醇
Figure A9419233800391
0℃下向0.46g(2mmol)2，2，2—三氟—1—(3—叔丁基)苯乙酮的10ml乙醇溶液中加入0.08g(2.1mmol)硼氢化钠。混合物于室温下搅拌1小时，冷却至0℃，用1.28g(24mmol)NH4Cl的20ml水溶液进行水解，减压蒸除乙醇，粗品用乙酸乙酯提取，有机层用，盐水洗涤，MgSO4干燥并浓缩，标题化合物经硅胶层析(5％乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化。
                    实施例3〔2，2，2—三氟—1—(3—叔丁基)苯基〕乙酸乙酯
Figure A9419233800401
0℃下，向0.30g(1.3mmol)2，2，2—三氟—1—(3—叔丁基)苯基乙醇及0.13g(1.3mmol)三乙胺的5mlCH2Cl2溶液中滴加0.10g(1.3mmol乙酰氯的2ml(CH2Cl2溶液。混合物于室温下搅拌3小时，水洗，盐水洗，MgSO4干燥并浓缩。用硅胶层析(2％乙酸乙酯的石油醚溶液作洗脱剂)纯化标题化合物。
                    实例42，2，2—三氟—1—〔3—(2—丙基甲基醚)〕苯基乙酮
Figure A9419233800411
步骤A(—溴—3—(2—丙醇)苯
-30℃下，向5.90(25mmol)1.3—二溴苯的25mlTHF溶液中滴加17ml(25.5mmol)的1.5M正丁基锂的己烷溶液。混合物于-30℃下搅拌10分钟，然后冷却至-78℃。向溶液中滴加1.74g(30mmol)丙酮的10mlTHF溶液，混合物于-78℃下搅拌30分钟。移去冷浴，升温至0℃，滴加50ml 1NHCl，再加50ml乙酸乙酯。分出有机层，水、盐水洗涤，MgSO4干燥并浓缩，硅胶层析(以5％乙酸乙酯的石油醚溶液作洗脱剂)，得2.72g(51％)标题化合物。
步骤B1—溴—3—(2—丙基甲基醚)苯
0℃下，将2.72g(12.65mmol)的1—溴—3—(2—丙醇)苯的15ml THF溶液中滴加入0.51g(12.70mmol)60％NaH的15mlTHF溶液。混合物于室温下搅拌3小时，然后滴加2.15g(15.15mmol)CH3I的7mlTHF溶液。混合物于室温下搅拌18小时，用30ml 1NHCl处理，并用30ml乙酸乙酯提取，分出有机层，水，盐水洗涤，MgSO4干燥并浓缩，硅胶层析(2％乙酸乙酯的石油醚溶液作洗脱剂)纯化，得1.62g(56％)的标题化合物。
步骤C2，2，2—三氟—1—〔3—(2—丙基甲基醚)〕苯乙酮
-40℃下，向0.81g(3.5mmol)1—溴—3—(2—丙甲醚)苯的5ml THF溶液中滴加2.4ml(3.6mmol)1.5m正丁基锂的己烷溶液，混合物于-40℃搅拌30分钟，冷至-78℃，滴加入0.998(7mmol)的乙酸乙酯。混合物于-78℃下搅拌30分钟，移去冷浴。0℃下，加10.5ml 1NHCl，再加10ml乙酸乙酯。分出有机层，水、盐水洗涤，MgSO4干燥，浓缩，硅胶层析(10％乙酸乙酯的石油醚溶液作洗脱液)纯化，得0.39g(45％)标题化合物。
                实例52 2，2—三氟—1—〔3—(2—丙醇)〕苯乙酮
Figure A9419233800421
-40℃下，向0.30g(1.2mmol)2，2，2—三氟—1—〔3—2—丙甲醚)〕苯乙酮及0.72g(4.8mmol)NaI的5mlCH2Cl2溶液组成的混合物中滴加1.06g(4.8mmol)15—冠醚—5的10ml CH2Cl2溶液。混合物于-40℃下搅拌10分钟，滴加3.6ml1.0MBBr3的CH2Cl2溶液。混合物于-40℃下搅拌3小时，升至0℃，加10ml饱和NaHCO3水溶液进行水解。分出有机层，水、盐水洗涤，MgSO4干燥并浓缩。硅胶层析(以20％乙酸乙酯的石油醚作洗脱液)纯化得标题化合物。
                    实例62，2，2—三氟—1—〔2—氟—5—(1—二乙醚)〕苯乙酮
Figure A9419233800431
步骤A4—(1—二乙醚)—1—氟苯
0℃下，向1.40g(10mmol)1—(4—氟苯)—乙醇的10mlTHF溶液中滴加0.40g(10mmol)60％NaH的10ml THF溶液。混合物于室温下搅拌3小时，然后滴加入1.56g(10ml)碘乙烷的10ml THF溶液。混合物于室温下搅拌18小时，用20ml 1NHCl处理，30ml乙酸乙酯提取。分出有机层，水、盐水洗涤，MgSO4干燥并浓缩。硅胶层析(2％乙酸乙酯的石油醚作洗脱剂)纯化，得标题化合物。
步骤B2，2，2—三氟—1—〔3—(2—二乙醚)—6—氟〕苯乙酮
-50℃下，向0.84g(5mmol)4—(1—二乙醚)—1—氟苯的10mlTHF溶液中滴加3.33ml(5mmol)的1.5M正丁基锂的己烷溶液。混合物于-50℃下搅拌6小时，冷却到-78℃，然后滴加1.42g(10mmol)三氟乙酸乙酯的5ml THF溶液，混合物于-78℃下搅拌30分钟。移去冷浴，0℃下，滴加15ml 1NHCl及20ml乙酸乙酯，分出有机层，水、盐水洗涤，MgSO4干燥，浓缩，硅胶层析(10％乙酸乙酯的石油醚作洗脱液)纯化，得标题化合物。
                实例72，2，2—三氟—1—(2—氟—3—异丙基)苯乙酮
步骤A：2—(2—氟)苯基—2—丙醇
-78℃下，向20ml(30mmol)被10ml THF稀释的1.5M正丁基锂的己烷溶液中滴加5.25g(30mmol)2—溴—1—氟苯的30mlTHF溶液。5分钟后，向其中滴加2.03g(35mmol)丙酮的10ml THF溶液。移去冷浴，0℃下，滴加30ml 3N HCl。混合物用60ml乙酸乙酯提取分出有机层，水、盐水洗涤，MgSO4干燥，浓缩，蒸馏纯化得标题化合物。
步骤B：2—(2—氟)苯—2—丙基对甲苯磺酸酯
将2.08g(20mmol)2—(2—氟)—苯基—2—丙醇的10ml吡啶溶液冷却至0℃，然后向其中滴加入4.20g(22mmol)的对甲苯磺酰氯的5ml吡啶溶液，生成的混合物于0℃下搅拌8小时，将混合物倾入200ml水中，用50ml乙酸乙酯提取，分出有机层，水洗，盐水洗，MgSO4干燥，浓缩，经己烷重结晶得标题化合物。
步骤C2—异丙基—1—氟苯
向4.62g(15mmol)2—(2—氟)—苯基—2—丙基对苯磺酸酯的150ml二正丁基醚中滴加18ml(18mmol)1M氢化铝锂的THF溶液。反应混合物于100℃下搅拌4小时，冷却至0℃，然后滴加2ml水。混合物过滤后，用水和盐水洗涤，MgSO4干燥，浓缩，蒸馏纯化得标题化合物。
步骤D2，2，2—三氟—1—(2—氟—3—异丙基)苯基乙酮
用实例6步骤B所述方法制备标题化合物，然后经硅胶层析(含10％乙酸乙酯的石油醚作洗脱剂)及蒸馏纯化。
                    实例82，2，2—三氟—1—〔2—氟—3—(N，N—二甲基氨基)—5—(1—二乙醚)〕苯乙酮
Figure A9419233800461
步骤A：2—氟—5—(1—二乙醚)苯甲酸
-50℃下，向6.72g(40mmol)4—(1—二乙醚)—1—氟苯的60ml THF溶液中滴加26.7ml(40mmol)1.5M正丁基锂的己烷溶液。混合物于-50℃下搅拌6小时，用过量的CO2进行处理。移去冷浴，0℃下滴加60ml水，减压蒸除THF，水溶液用30ml正己烷提取两次，水层用20ml 4N HCl酸化，再用50ml乙酸乙酯提取两次，合并有机层，盐水洗涤，MgSO4干燥，浓缩，经异丙醇重结晶得标题化合物。
步骤BN—(叔丁氧羰基)—〔2—氟—5—(1—二乙醚)〕苯按
由6.36g(30mmol)2—氟—5—(1—二乙醚)苯甲酸和5.35g(45mmol)硫酰氯组成的混合物在60℃下加热2小时。减压下除去气体和多余的硫酰氯。粗品溶于20ml丙酮中，向其中滴加2.60g(40m-mol)叠氮化钠的20ml水溶液。混合物于0℃下搅拌1小时，减压蒸除丙酮。向其中加入40ml乙酸乙酯，分出有机层，盐水洗涤，MgSO4干燥，减压蒸除乙酸乙酯，将粗品溶于40ml苯中，加热回流1小时，然后再将混合物冷却至0℃，加入20ml浓HCl，加热回流30分钟并冷却。除苯，加入100ml3N NaOH溶液，再加100ml乙酸乙酯，分出有机层，盐水洗涤，MgSO4干燥并浓缩。将粗品溶于80ml CH2Cl2中，加入4.04g(40mmol)三乙胺。向混合物中滴加9.60g(44mmol)二叔丁基二碳酸酯的20ml CH2Cl2溶液，混合物于室温下搅拌18小时，减压蒸除CH2Cl2和三乙胺，标题化合物经硅胶层析(含10％乙酸乙酯的石油醚作洗脱剂)纯化。
步骤CN—甲基—〔2—氟—5—(1—二乙醚)〕苯胺
0℃下，将4.23g(15mmol)的N—(叔丁氧羰基)—〔2—氟—5—(1—二乙醚)〕苯胺的15ml THF溶液滴加到0.60g(15mmol)60％NaH的15ml THF溶液。混合物于室温下搅拌3小时，然后滴加入2.55g(19mmol)CH3I的15ml THF溶液。混合物于室温下搅拌18小时，冷至0℃，滴加入15ml浓HCl，室温搅拌3小时，减压蒸除THF。向水性介质中滴加70ml 3N NaOH溶液，再加60ml乙酸乙酯。分出有机层，盐水洗涤，MgSO4干燥并浓缩。将粗品溶于15ml二乙醚中，用15ml盐酸饱和的醚溶液处理之。过滤盐酸化物，用异丙醚—乙醚重结晶。将生成的盐溶于10ml水中，向其中加入10ml饱和Na2CO3溶液，再加20ml乙酸乙酯。分出有机层、盐水洗涤，MgSO4干燥，浓缩，得标题化合物。
步骤DN，N—二甲基—〔2—氟—5—(1—二乙醚)〕苯胺
按步骤C方法，制备标题化合物(加上另一个甲基)。
步骤E2，2，2—三氟—1—〔2—氟—3—(N，N—二甲氨基)—5—(1—二乙醚)〕苯乙酮
用实例6步骤B所述方法制备标题化合物，除了后处理步骤之外。用3N HCl水解后，减压除去THF，用乙酸乙酯提取两次，然后用饱和Na2CO3溶液碱化，乙酸乙酯提取两次。合并有机层，盐水洗涤，MgSO4干燥并浓缩。将粗品溶于二乙醚中，用盐酸饱和的醚溶液处理。过滤盐酸盐，经异丙醇—二乙醇重结晶。生成的盐溶于水，用饱和Na2CO3溶液处理。生成的水液用乙酸乙酯提取，盐水洗涤，Mg-SO4干燥并浓缩，得标题化合物。
现在已确认阿尔茨海默(Alzheimer)疾病以及其它老年性退化性疾病如老年性痴呆是以大脑皮层中乙酰胆碱转移酶(该酶与乙酰胆碱的生物合成有关)的选择性丧失为特征的。在记忆力衰退或痴呆与碱能神经传导的减少之间存在一个良好的相关性。因此，Alzheimer疾病和老年性痴呆的症状学至少部分地与中枢神经系统，中胆碱能神经传导的削弱有关。有如象毒扁豆碱和1，2，3，4—四氢—9—氨基吖啶(THA)这些可以预防乙酰胆碱分解代谢的化合物，已在治疗Alzbeimer疾病和其它老年性退化性疾病中已经找到了一席位置，这些事实则有力地支持了这些结论。的确，人们已经认识到识别功能的改进与乙酰胆碱酯酶的抑制程度是密切相关的。
本发明化合物在治疗其它与乙酰胆碱酯酶抑制有关的情况方面也是很有用的，例如：重症肌无力(Myasthenia Gravis)〔J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry，46(10)1983，929—935，Neurology 42(6)1992，1153—1156〕，有机磷酸酯中毒解毒剂〔参见USP No.5,171,750，Iht J.Chin.Pharmacol.Ther，Toxicol.27(8)1989，367—387〕以及青光眼(Arch，Clin.Exp.Ophthalmol.229(3)1991，252—253)。
式I化合物为药理学活性物质，在标准的生物体内和体外实验中，显示出乙酰胆碱酯酶抑制活性。的确，在标准的实验室操作程序基础上，式I化合物在治疗Alzheimer疾病和老年性痴呆方面将显示为一类具高活性和选择性，且已被证明优于先前的技术成果(特别是毒扁豆碱)的似不可逆乙酰胆碱酯酶抑制剂。通常，这些化合物将在0.01mg—5mg/kg体重范围内发挥其对乙酰胆碱脂酶的抑制作用(对可取的化合物而言)。
对于药理学上的最终应用来说，式I化合物最好以制药学上可接受的酸加成盐的形式给药。当然化合物的有效剂量将随每个所用化合物的强度，欲治疾病的严重程度以及受治对象的个体情况来决定。通常，通过系统地给药，按约0.01mg—20mg/kg体重/天即可以取得疗效。治疗初始应采用低剂量，之后可以采用口服固体制剂，例如胶囊，片剂或粉剂，也可采用液体制剂，例如悬浮液，也可以无菌溶液或悬浮液的形式经非肠道注射给药。
在本发明的实际操作中，通常是将活性成份与制药载体组成组合物，其中含有约5—90％(重量比)的本发明化合物或其制药学上可接受的盐。术语“制药载体”是指已知的制药赋形剂，其对于用于动物内服给药的活性化合物进行药物配方是有用的，且在使用条件下，实质上无毒，并且无过敏性。药物组合物可用常规的制备片剂，胶囊，酏剂，糖浆剂，乳剂，分散剂，可加湿及泡腾的粉剂等方法来制备，且可以含有在制备所需特殊剂型时有用的合适赋形剂。
较好的给药途径是口服。用于给药的式I化合物可以配制固体或液体制剂，如胶囊、丸剂、片剂、锭剂、糖锭、熔融剂、粉剂、溶液、悬浮液或乳化剂。固体剂量单位可以是胶囊，其通常具有硬或软壳明胶，含有表面活性剂，润滑剂以及惰性填充剂，如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉。本发明化合物的另一个实例，能采用常规的片剂基质，如与其它粘合剂(象阿拉伯胶，玉米淀粉或明胶)相结合的乳糖、蔗糖、玉米淀粉、崩解剂(帮助给药后片剂的开裂及溶解，如土豆淀粉、藻酸、玉米淀粉、瓜尔豆胶)，润滑剂(可改善片子颗粒的流动性，并防止片剂物料与模具和冲头表面的粘附，例如，滑石，硬脂酸或硬脂酸镁，硬脂酸钙或硬脂酸锌)，染料，增色剂以及香味剂，以提高片剂的外观质量，使其更容易地为患者所接受。合适的用于口服的液体剂型的赋形剂包括稀释剂(如水和醇，象乙醇，苄醇以及聚乙烯醇)，另外可以加入也可不加入制药学上可接受的表面活性剂，悬浮液或乳化剂。
本发明的式I化合物也可以经非肠道药，即皮下给药，静脉给药，肌内给药或腹膜间给药，本发明化合物作为可注射的剂型存在于生理学上可接受的稀释剂中(带药用载体)，其可以是无菌液体或液体混合物，如水，盐水，右旋糖水溶液以及有关的糖溶液，醇类，如乙醇，异丙醇或十六烷醇，甘醇，如丙二醇或聚乙二醇，甘油缩酮，如2，2—二甲基—1，3—二氧戊环—4—甲醇，醚类，如聚乙二醇400，油类，脂肪酸，脂肪酸酯或甘油三酯，或乙酰化的脂肪酸甘油三酯，其带有或不带有制药学上可接受的表面活性剂，如肥皂或洗涤剂，悬浮剂，如果胶，Carbomer类，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维纱，或乳化剂以及其它制药学上可接受的辅助剂。可用于本发明非肠道配方的油类的来源包括石油，动物，植物以及合成来源，例如，花生油，大豆油，麻油，棉子油，玉米油，橄榄油，凡士林以及矿物油。合适的脂肪酸包括油酸，硬脂酸以及异硬脂酸。合适的脂肪酸酯有油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。合适的肥皂包括脂肪性碱金属盐，铵盐及三乙醇胺盐，合适的洗涤剂包括阳离子洗涤剂，如二甲基二烷基铵卤化物，烷基吡啶鎓卤化物；阴离子洗涤剂，例如，烷基，芳基以及磺酸烯族酯，烷基，链烯，醚以及(单)硫酸甘油酯，(单)磺基琥珀酸甘油酯，非离子洗涤剂，例如脂肪胺氧化物，脂肪酸链烷醇酰胺以及聚氧乙烯—聚丙烯共聚物；两性洗涤剂，例如β—氨基丙酸烷基酯，2—烷基咪唑啉季铵盐，以及其混合物。本发明中的非肠道组合物的溶液中通常含有约0.5—25％(重量比)的式I化合物。亦可以采用防腐剂和缓冲剂。为了减少或消除注射部位的剌激，这类组合物可以含有非离子表面活性剂，其具有的亲水—疏水平衡值(HLB)约为12—17。在这类配方中，表面活性剂的量为5—15％(重量比)。表面活性剂可以是具有上述HLB值的单一组分，也可以是两种或更多种具有所期HLB值的混合物。用于非肠道配方的表面活性剂的例子有聚乙烯山梨醇脂肪酸酯类，例如(单)油酸山梨醇酯以及具高分子量的环氧烷与疏水基的加成物，其由环氧丙烷与丙二醇缩合而成。
本发明化合物也可经局部给药，即简单地将化合物制成溶液给药，较好的是采用那些已知能促进透皮吸收的溶剂，如乙醇或二甲亚砜(DMSO)，可加入也可不加赋形剂。较好的局部给药可以通过使用贮器或多孔膜型的金属补片来实现，或采用固体介质类型。
合适的透皮装置在美国专利U.S.3,742,951、3,797,494、3,996,934及4,031,894中有所描述。这些装置通常含有一个背衬构件，规定其中一面为外表面；一种可渗透粘着层的活性剂规定为另一外表面，并且在这两个外表面之间插入至少一个含有活性剂的贮器。另一种情况，活性剂可含于大多数微胶囊中，这些微胶囊广泛分布于可渗透的粘着层上。在上述两种情况下，活性剂通过一层膜不断地从贮器或微胶囊中输送至活性剂可渗透粘着层上，后者与接受者的皮肤或粘膜相接触。如果活性剂通过皮肤吸收，活性剂将以被控制且预定的流速给予接受者。在微胶囊情况中，包裹着的试剂可以膜的形式起作用。
根据本发明，在另一种透皮给药的装置中，药物活性成份存在于基质中，从中以恒定和控制的速率输送出来。对于通过扩散或微孔流动的化合物的释放来说，基质是可渗透的。释放的速率是可以控制的。这种无膜的系统在U.S.专利3,921,636中有所描述。在这些系统中，至少两种释放类型是可能的。当基为非多孔时，通过扩散的释放发生。制药学上有效的化合物溶解于基质并通过基质本身扩散，当制药学上有效的化合物通过基质上的微孔液相转运时，微孔流动的释放发生。

Claims (8)

1.用作药物活性成份的具式I化合物及其
Figure A9419233800021
立体异构体和制药学上可接受的盐，其中Z和Z’分别为H或F；Q为 ，CH(OH)，或 X为H，Br，Cl，F或CF3；Y为H，Br，Cl，F，OH，OR5，OC(O)R4N3，CN，NO2，SO3H，CO2R4，NH2，NR9R’9，C(R6)(R7)(V’R8)或C(O)R7，假如当Z和Z’均为F时，Y为H或F；V和V’分别为CH2或O；R1为H或CH3；R2，R9和R’9分别为(C1-6)烷基；R3，R6，R7和R8分别为H或(C1-6)烷基，(C3-6)环烷基或R2和V—R3一起与它们相连的碳原子构成3—6员环；R4为H，(C1-10)烷基，(C0-4)亚烷基芳基或(C3-8)环烷基；且R5为(C1-10)烷基，苄基，苯乙基或(C3-6)环烷基。
2.权利要求1化合物(其中Q为C(O))的用途。
3.权利要求1化合物(其中X为F)的用途。
4.权利要求1化合物(其中Z，Z’和Y为氢)的用途。
5.权利要求1化合物(其中R，R2，V和R3分别为甲基，甲基，亚甲基和氢)的用途。
6.权利要求1化合物的用途，其中的化合物如下所列：
2，2，2—三氟—1—(3—叔丁基)苯乙酮；
2，2，2—三氟—1—(3—叔丁基)苯乙醇；〔2，2，2—三氟—1—(3—叔丁基)苯基〕乙酸乙酯；
2，2，2—三氟—1—〔3—(2—丙基甲基醚)〕苯基乙酮；
2，2，2—三氟—1—〔3—(2—丙醇)〕苯乙酮；
2，2，2—三氟—1—〔2—氟—5—(1—二乙醚)〕苯乙酮；
2，2，2—三氟—1—(2—氟—3—异丙基)苯乙酮；或
2，2，2—三氟—1—(2—氟—3—(N，N—二甲基氨基)—5—(1—二乙醚)〕苯乙酮。
7.权利要求1中化合物在治疗退化性痴呆方面的用途。
8.权利要求1中化合物任意地与制药学上可接受的载体相结合后用于制备治疗退化性痴呆的药物组合物的用途。
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