TW385247B - Aromatic acetylcholinesterase inhibitors - Google Patents

Description

A7 B7 五、發明説明（1 ) 本發明係關於使用氟化之芳族化合物以治療與中樞神 經系統之膽鹼激導性傳導缺乏有關之疾病方面之用途及其 製法。

本發明化合物具有下列之式I

Z

R2 其立體異構體及製藥學上可接受性鹽類， 其中 Z及Z <各爲Η或F ; 0 0

II II Q 爲 C，CH (OH) ，CH0CR4: X 爲 H，Br，C5，F4CF3; 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印裝 Y 爲 H，Br ，C^，F，0H，0R5，0C(0)R4 ，N3，CN，n〇2，S〇3H，c〇2r4，nh2， NHR9，NR9R，，C(R6) ( R. 7 ) (V>R8)或 C (0) R"7，惟當Z及均爲？時，則Y爲H或F : v及v /各爲CH2或Ο ; R !爲 Η 或 C Η 3 : R2，R9及R9>各爲（Ci-6)烷基，或者R2及V-R3 83. 3.10,000 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中圃國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ29?公羹） 經濟部中央揉準局負工消費合作社印装 A7 _ B7_五、發明説明（2 ) 與彼等所接合之碳原子共同形成3 _ 6節之環： 只3，尺6，1^7及1^8各爲11，（〇1—(：6)烷基，或（ C3— C6)環烷基； 尺4爲11，（Ca-Ci。〉烷基，（C〇-4)烷撑芳基或（ C 3-8 )環烷基；且 R5爲（Cuo)烷基，苄基，苯乙基或（C3-6)環病基 〇 本發明係使用式I化合物以治療具有因應於本發明乙 醢膽鹼酯酶抑制性質之病況之病患諸如治療變性痴呆症等 〇 所謂'^ (Ca-e)烷基#及、（Ck。）烷基'乃意 指分別含有1至6個碳原子及1至10個碳原子之直或支 鏈烷基團，包括（但不限定於）甲基，乙基，正丙基，異 丙基，正丁基，異丁基，另丁基，特丁基，正戊基，1 一 甲基丁基，2 ，2_二甲基丁基，2 —甲基戊基，2，2 -二甲基丙基，正己基等。同樣地，所謂' (C〇-4)烷 撑芳基^可意指最高達4個碳原子之直或支鏈烷撑基團諸 如乙基乙撑，2 —甲基丙撑等，Co乃意指並無烷撑部分 接合至芳基上。 |羥基（Cn)烷基#意指具有1至3個羥基取代 基之（Ci-6)烷基團，最好僅有一個位在α位®之羥基 取代基（接合至直接與苯基接合之碳原子上·）° %Ts"或、甲苯磺醢，乃意指CH3-<g>-s(0)2» 。 (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· iL. ‘訂 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS〉A4規格（210X297公釐） 83.3. !〇,〇〇〇 經濟部中央揉準局員工消費合作社印装 A7 * _ B7__五、發明説明（3 ) 甲苯磺繭衍生物意指 ch3-<0>- SjO-o-R ，其中 R 爲 C i - 6 ο 烷基。 ^芳基*包括以苯基，吡啶基，吲哚基，引唑基，咲 喃基及睡嗯基爲主之碳環及雜環部分；道些部分亦包括其 位置異構物諸如2 —，3 -或4 —吡啶基，2_或3 -咲 喃基及瞎嗯基，1 —，2 —，或3 —吲跺基或1—及3-B引唑基，以及呋喃基及睡嗯基部分之二氫及四氫類似物。 亦包括在所謂 '芳基'內者爲稠合之碳環部分諸如戊搭嫌 基，S5基，某基，奠基，庚搭烯基，苊烯基，芴基，苯搭 烯基，菲基，葸基，醋菲基，醋葸基，三亞苯基，芘基， 盡基及丁省基等。亦包括在所謂^芳基'內者爲其己雜環 基團諸如2 —或3 —苯並〔b〕睡嗯基，2 —或3 —某基 〔2，3 — b〕睡嗯基，2 —或3 —唾Μ基，2H —吡喃 —3 —（或4 一或5 —）基，1 一異苯並咲哺基，2Η — 色烯基—3 —基，2 —或3~吩噁瞎基，2 —或3 —吡咯 基，4 一或3 —吡唑基，2 —吡嗪基，2 —嘧啶基，3 — 噠嗪基，2 —崎丨嗪基，1 一異吲跺基，4Η —喹嗪—2-基，3 -異喹啉基，2 -喹啉基，1—酞嗪基，1，8 — 某啶基，2 —喹噁啉基，2 -喹唑啉基，3-噌啉基，2 一蝶啶基，4aH —昨唑一2 —基，2 —忭唑基，y? —昨 啉—3-基，3 -菲啶基，2 —吖啶基，2 —咱啶基，1 —吩嗪基，1 一異睡唑基，2 —吩睡嗪基，3 —異噁唑基 ，2 —吩噁嗪基，3 —異色滿基，7 —色滿基，2 -吡咯 (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 線· • hi · 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS〉A4規格（21〇>〇97公犛） 83.3.10,000 A 7 B7__ 五、發明説明（4 ) 啉一 3 -基，2 -咪唑烷基，2 —咪唑啉一4 一基，2 -吡唑烷基，2 -吡唑啉一 3 -基，2 —哌啶基，2 —哌除 基，1 一嘈跺滿基，1—異嘈哚滿基，3 -嗎啉基，苯並 〔h〕異喹啉基，及苯並〔b〕呋喃基等，亦包括其位置 異構《，惟雜環部分不可經由其氮原子直接接合。芳基團 可未經取代或被一，二或三個各由Ca-6烷基，鹵烷基， 烷氧基，硫代烷氧基，胺基烷胺基，二烷胺基，羥基，鹵 基，疏基，硝基，羧醛，羧基，烷酯基及甲醣胺中所擇定 之取代基所取代。 當尺2及\^_1^3接合時，彼等可與尺2及乂（當R3爲 Η時）所接合之碳原子共同形成3節環。所形成之其它環 可具4，5及6節。所謂3 — 6節之環係指環結構中所含 之碳原子及氧原子數（當V爲0時）。 經濟部中央揉隼局身工消费合作社印装 式I化合物之|立體異構體#係指個別分子之所有僅 在原子空間方向互異之異構髋之一般稱謂。其包括鏡像異 携體（對映體），幾何異構體（順式/反式），及具有一 個以上之對掌中心但彼此非鏡像之化合物異構體（非對映 異構體〉任一種形式均可應用至化合物上。 式I化合物之製藥學上可接受性鹽包括使用無毒性有 機或無機酸諸如氫氣酸，氫溴酸，磺酸，硫酸，磷酸，硝 酸，馬來酸，富馬酸，苯甲酸，抗壞血酸，雙羥棻酸，琥 珀酸，甲烷磺酸，乙酸，丙酸，酒石酸，檸様酸，乳酸， 蘋果酸，扁桃酸，肉桂酸，棕櫊酸，衣康酸及苯磺酸等所 形成之鹽類。 83.3.10,000 (請先聞讀背面之注f項再瑱寫本頁) 本纸張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210><297公釐） 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明説明（5 ) 所謂'^病患'係指溫血動物諸如鼠，鼷鼠，狗，貓， 天竺鼠，簋長類及人類等。'治療#病患意指預防或減輕 病患之疾病或病況。 本文所葡1變性痴呆症'乃意指老人痴呆症，早老痴 呆症，阿滋海默氏型變性痴呆症（其包括阿滋海默氏症） 及其它使短期及長期記億減弱之型式之進行性退化有機髏 精神症候群。變性痴呆症可爲輕度（工作或社交活動減弱 ，但可單獨生活），中度（醫要某些程度之監督）或重度 (需要連績之監督）。 短期記憶減弱係指無能力學習新的資訊，其可藉（例 如）病患無法於五分鐘後記憶三種物體來證實。長期記億 減弱係指無能力記得過去已知之資訊，其可藉（例如）病 患無法記憶過去個人之資訊諸如其出生地，地址，職業， 昨天發生什麼等，或無力能記得一般常識之事實而得知。 其通常爲摘要思考力之減弱，診斷力之減弱，人格改變或 較髙皮質功能之其它障礙。 式I化合物之製備可依各種取代基之特殊結合而以各 種不同之方法完成。下列之概略反應圖僅說明這些化合物 之一種製備方式。熟知技藝者已知之其它類似化學反應及 步騍亦可使用。 除非另有指示，否則所有部分均如前所述。 反應圖A : 欲製備亞類之式I I : 本紙張尺度逍用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公犛） 83. 3.10,000 (請先M讀背面之注意^項再填寫本X) .裝. —---* 訂 五、發明説明（6 ) A7 B7

Z

其中 當Z或Z /中之一者爲F時，則丫4爲11 ;且 當Z及Z >各爲F時，則YA爲Η或F， 在反應圚方面， 當Ζ及爲Η時，則W爲Br， 當Ζ及/或Ζ /爲F時，則W爲Η， Τ爲R3，惟當V爲0時，Τ不窵Η ;且 X'爲 H，Br ，Ci?或 F。 (請先Μ讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 裝 ·訂 線 經濟部中央搮準局系工消費合作社印装 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) A4洗格（2丨0乂2们公缝） 83. 3.10,000 五、發明説明（7 )

Z

Aj,(W 'Z' R2 A3,A5 或 A7

Am (W = Br) Am’（W = H)

co2h 氣i个、 r2 A15 A7 B7

反應圖A

Aj (W = Br) H)

cf2x' z ocor4γΑ-ΛΛ-2χ·

Ri A14 (請先w讀背面之注意事項再填寫本頁) o' -裝. :訂

,OCH 3

An 、Z， k

Ao

Ri r2 A16 線 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印装

A17 A18 A19 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公犛） 10 83. 3.10,000 A7 B7 五、發明説明（8 ) 反應圖A (績） 中間體之製備 經濟部中央揉準局黑工消費合作社印褽

Z Z Z

(請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝- 本紙張又度適用中國國家揉準（匚奶）八4規格（210><297公聲） -11 - 83. 3.10,000 A7 B7 五、發明説明（9 ) 反應圖A- g YVA^QCF2

X

Z

Ap A12, A13, A14, A17, A18 ^ A19

Z

(請先Μ讀背面之注意事項再填寫本萸) -裝 •訂 以中間雔（A3) ，（A5)或（A7)作爲初始物

質，當W爲B r且Z及Z >各爲氫時，乃令溴基衍生物（ A3) ，（A5)或（A7)與逋當之酯起反應以得（A

12)，彼可繼而還原成醇（A1 3 )，而後予以酯化成 (A14)。此外，以中間體（A3) ，（A5)或（A 7)作爲初始物質，先製備酸衍生物（A1 5)，而後與 適當製劑起反應以形成氧肟酸（A1 6 )。再令（A1 6 )與氟乙基陰離子起反應以得（A 1 7 )。繼而可將（A 17)還原成醇衍生物（A18)，再予酯化以得酯衍生 物（A19)。（A12)，( A 1 3 )，( A 4 )，( 17) ，（A18)或（A19)之甲基醚衍生物可轉換 成酵衍生物（A 2 0 )。 線 經濟部中央搮準局貝工消費合作社印褽 本紙張尺度適用中國國家楹準（CNS ) Α4規格（210X297公漦） -12 - 83.3.10,000 五、發明説明（10) δ

Af A7 _ B7_ 反應圖A (繽）： 中間_雔A 3及A 7之另—会^法_ r2 A8

Ai

Ri r2

Br (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夬搮準局貝工消費合作社印笨 欲製備（A 衍生物（A 1 ) (A 2 )或苯乙 )可予還原成其 衍生物（A 6 ) 乙基衍生物（A (A 5 ) 〇 此外，中間 生物（A 8 )作 繼而溴化以得（ 乙醢化以得（A A 7 ) 〇 A3.A7 3) ，（A5)及（A. 7)，乃令溴苯基 與適當之醛或酮起反應以得苄基醇衍生物 基衍生物（A4)。苄基醇衍生物（A2 烷基衍生物（A3)，或者此醇可轉換成 中之脫離基團，繼而還原成（A7)。苯 4) 則與逋當烷基鹵起反應以得醚衍生物 髏（A3)或（A7)之製備可以苯胺衍 爲初始物質，將之乙醯化以得（A9)， A10)。再將溴基衍生物（A10)脫 11)，繼而脫胺化以得（A3)，（ 本纸張尺度逋用中國國家揉準（CNS)A4規格（210X297公綠） -13 - 83.3.10,000 A7 _ B7_ 五、發明説明（11 ) 有關反應圓B方面，欲製備Y爲N H2之本發明化合 物，乃將酸衍生物（B1)轉換成醣基叠氮中間慷，而後 藉庫爾修斯重排作用予以轉換成胺（B 2 )。再將胺加以 保鹱（B3)，繼而與逋當之酯起反應以得（B4)，而 後予以脫保謨（B5) 。 （B5)之甲氧基衍生物可予還 原成醇（B6)，繼而還原成酵（B7)。 將經保謨之胺酮衍生物（B4)還原成醇（B8)， 繼而脫保護（B9')或酯化及脫保護（B10)。（ B10)之甲氧基衍生物可予還原成醇（B11)。 中間體之製備顯示係由溴基衍生物（B 1 3 )開始， 將之以適當烷基化劑予以烷基化，繼而羧基化以得酸衍生 物（B1)。此外，氟基衍生物（B15)可予烷基化以 得衍生物（B16)，繼而可予羧基化成（B1)。 请 Μ 讀 背 it 之 注 意 事 項 旁 裝 1 丁 線 經濟部中央搮準局貝工消費合作社印裂 83.3.10,000 本紙银尺度適用中國國家椟準（CNS) Α4規洛（210Χ29：7公教） A7 B7

五、發明説明（12 )反應圖B欲製備亞類之式III 2

其中Z及Z/各爲Η或F;ΥΒ=ΝΗ2，反應圖中之Τ爲R3，惟當V爲〇時，則Τ不爲Η。 H〇2C' .w H2N-Ba 、τ' Λ 、v· 、z' Λ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) o' .裝. —----訂 B1 B2 ,W (Me3Si)2N Bb

Aj or A「或 Am,An7Ao Am/An, Ao 0線_ 經濟部中央梂準局員工消費合作社印製 (Me^Si)2^

CF2X

瓦1个、

cf2x (¾ 果w=och3) /Τ -7^oh B6Ak 'f B7 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS〉八4規格（210X297公冓） 83.3.10,000 A7 B7 五、發明説明（13) 反應圖B (縯）

Z 0H Z OCOR

、cf2x

Z OH

Be

Z OH 、cf2x

Ap (如果vt=och3) (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) R, r2

B9 B11 經濟部中央搮隼局貝工消費合作社印裝 本紙張尺度逍用中國國家橾隼（CNS ) A4規格 -16 83.3.10,000 A7 B7 五、發明説明（\Vl) 反應圖B (縯） 中間體B1係依下列反應圖所述之法合成：

B13

B14

(Z=Z’=H, W=Br) h3c

Bd. Ab 或

Bd, Ac 或 T Bd, Ad, Ae

B16

Be (請先s讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 -訂 B15

B1 (Z=W=H,Z，=F)

經濟部中央橾準局貞工消費合作社印策 本紙張尺度逋用中國國家梂準（CMS〉A4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 A7 B7

R 五、發明説明（14) 反應圖C : 欲製備亞類之式I V :

Z yC\J\^Qcf2x 、τ' .r3 其中 Z及Z e各爲H或F :

Yc爲NHR9或NR9R9>，反應圖中之T爲R3，惟當 V爲Ο時，則T不爲Η，且 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) P g爲保護基團。 z z m …/W PgHN、_A^w Η ζ

Ri

Cb R9 /Ν'

'Ζ' T

.W 、z· ,T

Cc 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 C 1 (與Β 2相同） R2 C2

C4 C5

^rrv R2 C3 Η Z ^rrm r2 C6 、z' 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公犛） 17 - 83. 3.10,000 A7 B7 五、發明説明（15) 反^應Μ C (鏞）

---：---7--7·^—裝-- (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) 欲製備Υ爲二級胺NHR 9之本發明化合物，乃先將 胺衍生物（C 1 )以適當之保護基囲於—位置上加以保護 以避免胺之初始雙烷基化作用。而後將胺上未經保護之位 置藉與逋當烷基鹵試劑起反應予以烷基化，繼而水解以得 二級胺（C3)。使用逋當保護基團保護二級胺（C4) ，再進行先前所述之步踩以將QCF2X部分加入（C 5 )。同樣地，當VT爲甲氧基時，可將化合物轉換成醇衍 生物（C 6 )。 二級胺（C3)可予烷基化成三級胺（C7)。以先 前所述之QCF2X部分來取代W部分（C8)，且甲氧 基部分（VT)可轉換成醇（C9)。 -訂 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 本紙張尺度逋用中國國家梂準（CNS)A4规格（ 210X297公犛） -18 - 83. 3.10,000 五、發明説明（16) 欲製備亞類之式V: A7 B7

Z

經濟部中央標準局工消費合作社印装 其中 Z及各爲Η或F; 丫1°爲81'，0：；2，？，〇>1，\3，1^〇2，〇11或 S 〇3Η。反應圖中之Τ爲R3，惟當V爲0時，則Τ不爲 Η 〇 反應圖D之胺基衍生物（D 1 )可以各種不同方式處 理以得如下文所述之YD部分。再將酯衍生物（D 2 )水 解以得醇衍生物（D3)，彼可繼而氧化成酮（D4) ° 如果酮衍生物（D 4 )具有甲氧基之VT部分，則可形成 醇衍生物（D5)。而且，具有甲氧基VT部分之酯部分 (D2)可形成醇衍生物（D6)，彼可繼而水解以得酵 衍生物（D 7 )。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 線 本紙張尺度逋用中國國家橾準（CNS > A4規格（210X297公釐） -19 - 83.3.10,000 \ A7 B7 五、發明説明（17) 反應圖D (繽） Z 0H cf2x

Ri 个V. r2 r2D1 (與B 1 0相同）D2

cf2x 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印裝

cf2x

Ap (如果w=och3)

cf2x (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 -訂 Γν~ 線 本紙張尺度逋用中國國家橾準（CNS〉A4規格（2丨0><297公鸢） -20 - 83. 3.10,000 A7 B7

Z

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公孽） 83. 3.10,000 五、發明説明（18) 反應圖E : 亞類之式VI之製備： yE、A^qcf2x | \ 21 A7 B7 五、發明説明（19) 皮應ffl E (縯） E6 Z η

Ζ OH

Al E8 Ec

Z OH

cf2x E11 —.—Μ—裝----^—if-----G 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印袈 令酚衍生物（E 1 )或（E 5 )與逋當之烷基化劑或 醯基鹵劑起反應以得醚或酯衍生物（E2)及（E6)。 再將酮衍生物（E2 )及（E6 )還原成醇衍生物（E3. )及（E8)。還原前，可將未經保護之醇（E6)以（ 例如）特丁基加以保護（E 7 )，如需要的話繼而予以脫 保護（E10)。醇衍生物（E3)及（E8)可予酿化 成（E 4 )及（E 9 )。 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS)A4規格（ 210X297公犛） -22 - 83. 3.10,000 A7 B7 五、發明説明（20) 反應圖F : 欲製備亞類之式VII:

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公f ) 83. 3.10,000 -23 - A7 ___B7 五、發明説明（21) 有關反應圖F方面，乃將腈衍生物（F )水解或醇化 以得酸或酯衍生物或轉換成醛或酮（F2)，繼而氧化以 得酮衍生物（F 3 )。酵衍生物（F 2 )可予醯化以得酯 衍生物（F 5 )。 烷基化衍生物G1係由先前於反應圖G中所述之步驟 製得。 (請先聞讀背面之注意事項再填鸾本頁) 經濟部中央梂準局貞工消費合作社印裂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公犛） -24 - 83. 3.10,000 A7 B7 五、發明説明（22)

反應圄G 欲製備亞類之式VIII:

Z

1 / r2 其中 一： Z及Z-各爲Η或F: Υ。爲R6R7CV-Re。反應圔中之 T爲R 3，惟當V爲〇時，：則了不爲Η，且 Τ /爲Re，惟當V/爲〇時，則Τ不爲Η。 R6，‘R'及Re爲槪括反應面中所定義之η或C^-e烷基_( 含（：3-6環烷基）。 ‘ ▼爲Η或B r 〇 ___________ (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印裝

本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公辈） -25 _ 83. 3.10,000 A7 _ B7__ 五、發明説明（23) 反應圖G (鐮） 中間嫌G1係依下列反應圖所述之方法合成： 〇

F

且當W爲B r時）

Ga1 r2 G7 = A3^ Α5 s^A7

G1 (當Ζ及F且當Ζ 一 爲W，'且其爲Η時） (請先閱讀背面之注意Ϋ項再填寫本I ) -裝. ·-訂 Ώ

F

G11 線 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製

本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公犛） 83.3.10,000 A7 _ B7 五、發明説明（24 ) 步黡A a : 將溴苯基衍生物A 1藉與烷基鋰試劑於乙醚或四氫呋 喃中於約一 7 8 Ό至約一6 0°C下反應約5 — 1 〇分鐘以 轉換成其鋰鹽，而後於約一 7 8 °C至約一 6 0°C下與醛或 OR 2反應約一小時以得苄基醇衍生物A 4，或與 賵尺2(： OC H2R3反應以得苄醇衍生物A 2。 步胰A b : 將苄基醇衍生物A 2與三甲基鋁於苯或甲苯中，於催 化量之水或乙酸之存在下加熱至+ 1 2 0°C至約+ 1 3 0 °C 3 — 6小時以得烷基衍生物A 3。 步驟A c ： 將苄基醇衍生物A 4藉與氫化鈉於四氫呋喃中，於室 溫下反應以轉換成其鈉鹽，再令這些中間镫與烷基鹵 R3X (尺3^11且又最好爲Br或I )於室溫下反應約 1 8小時，以得醚衍生物A 5。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 步驟A d : 令苄基醇衍生物A 2與對位甲苯磺醯氯於吡啶中，於 0°C至1 0°C下反應1 8小時，以得甲苯磺酸鹽衍生物。 步驟A e : 將甲苯磺酸鹽衍生物A 6以氫化鋰鋁於四氫呋晡中， 83.3.10,000 (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公f ) - 27 · 經濟部中央梂準局貝工消费合作社印製 A7 _B7_ 五、發明説明（25) 於迴流下，或於二正丁基醚中，於約9 0°C至約1 2 0°C 下還原成醇約3 _ 6小時，以得烷基衍生物A 7。 步隳A f : 將苯胺衍生物A 8於迴流下，於乙酸中，於催化置之 鋅粉之存在下加熱約6 — 8小時，以得N —乙臁衍生物 A 9 〇 步媒A g : 係N —乙醯衍生物Ag以溴於乙酸中，於約3 0°C至 4 0°C下，於催化量之氯化鐵之存在下處理約3 _ 6小時 ，以得N —乙醯溴基衍生物A1 0。 步驟A h ： 將N —乙醯溴基衍生物A 1 0於澳氫氯酸及乙醇之混 合液中加熱約一小時，以得溴胺基衍生物之氫氯酸鹽 All。 步蹂A i :

1 I I 將溴胺基衍生物之氫氯酸鹽A 1 1以亞硝酸鈉於酸性 介質中，於約0°C至5 eC下處理，而後以次磷酸於一 1 〇 °(：至0 1下處理約3天，以得溴基衍生物六3或八7。 步燦 A i ： (W=Br:ZlZ'=H:X>=H，Br (锖先M讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂 線 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS)A4規格（ 210X297公荦） -28 _ 83. 3.10,000

五'發明説明（26) ，C ί 或 F )。 ---：—；—n·^—裝— (请先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 反應係將溴基衍生物A3，Α5或A 7與烷基鋰試劑 於約一1 0°C至0°C下，於乙醚或四氫呋喃中處理約1 0 至1 5分鏡，而後令之與二當量之逋當酯於約一7 8 °C至 約-6 OeC下（X — CF2C〇2R，且R最好爲乙基或甲 基）起反應一小時，或與酸鋰鹽（X > CF2C〇2L i ) 於約一 1 Ο Ό至0 °C下起反應約一小時，繼而以水性氯化 鈉處理，以得A 1 2。 A i 一 : (W=H，Z 及/或 Z 一 = F，X^=H， B r ，C芡或F ) 反應係將氟基衍生物A 3，A 5或A 7以烷基鋰試劑 於約一 6 0°C至—5 0°C下，於四氫呋晡中處理約5 — 7 小時，再令彼些中間體與逋當酯（X / CF2C〇2R)或 酸鋰鹽（X<CF2C〇2Li )依步驟Aj所述之法起反 應，以得A 1 2。 經濟部中央橾準局貞工消費合作社印褽 步蹼A k : 將酮衍生物A 12以氫硼化鈉或氣基氫硼化鈉於乙醇 中，於約0 °C至5 °C下處理一小時，即得酵衍生物A 1 3 步赝A g : 將醇衍生物A1 3以酿基氣（Cj2COR4)於三乙 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公犛） -29 - 83. 3.10,000 經濟部中央橾準局貝工消费合阼杜印製 A7 ___B7 ·_ 五、發明説明（27) 胺之存在下，於二氣甲烷中，於約〇°C至5 °C下處理約1 —3小時，以得酯衍生物A1 4。 步嫌A t: 遵循步驟A1所述之步驟，將酯衍生物以IN氫氣酸 於室溫下處理約15小時以移去N—保護基團。再將游離 胺衍生物B10以其游離鹼形式純化。 步嫌Am或Am 一 ： 令依步驟A j或A i >所製得之鋰鹽中間體與二氧化 碳於約—6 0°C至—5 0°C下起反應，繼而以水性氯化銨 水解，以得酸衍生物A1 5。 步嫌A η : _ 令酸衍生物A 1 5與氯甲酸異丁酯於三乙胺或Ν —甲 基嗎啉之存在下，於二氯甲烷中，於約一3 0°C至-2 0 t下起反應約3 0 - 6 0分鐘以形成混合酐。而後將 1. 5至3當量之Ν，0—二甲基羥胺氫氣酸鹽加入，再 令反應於約一3 0°C至—2 0°C持績約1 — 2小時，而後 於室溫下另1至2小時，以得二甲基氧肟酸衍生物A 1 6 步燦A 〇 : 將二甲基氧肟酸衍生物A 1 6藉以五氟乙基陰離子（ II 1 丨_. I — dl. (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) -裝· 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公犛） -30 - 83.3.10,000 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印簟 A7 _ B7_ 五、發明説明（28) 藉令五氟乙基碘與甲基鋰溴化鋰錯合物接合而就地產物） 於乙醚中，於約一 7 8 °C下處理約5 — 1 0分鐘以轉換成 五氟酮衍生物而後令反應混合物加溫至OeC，再以水性氣 化銨水解。 步蹂A d : 令甲基醚衍生物A1 2，A1 3，A1 4，A1 7， A 1 8或A 1 9與三溴化硼於碘化鈉及1 5 —冠一5醚之 存在下，於二氯甲烷中，於約一4 0°C至一2 0°C下反應 約3 — 6小時，繼而於0 °C下以水性碳酸氫鈉水解，以得 苄基醇衍生物A 2 0。 步驟B a : .令羧酸衍生物B1與過量之亞硫醯氯於迴流下反應約 1 - 3小時以得醯基氣衍生物，再令之與叠氮鈉於0°C至 1 0°C下，於丙酮一水中反應1 一 3小時以得醣基叠氮衍 生物，而後於苯或甲苯中，於約6 0°C至1 0 0°C下加熱 1 5 - 6 0分鐘，繼而以氫氯酸於迴流下處理約3 0 -6 0分鐘，以得胺氫氯酸鹽衍生物。 步願B b : 將胺氫氯酸鹽衍生物B 2藉以水性氫氧化鈉處理以轉 換成其游離胺衍生物，而後藉將游離胺以二當量之烷基鋰 試劑，於約一 6 0°C至一 4 0°C下處理，繼而以二當量之 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂

J 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇X；297公犛） -31 _ 83. 3.10,000 經濟部中央揉準局負工消費合作社印装 A7 B7 五、發明説明（29) 氣基三甲矽烷處理而將胺部分以逋當基團諸如三甲基甲较 烷基加以雙保護。再將反應混合物於約—6 0°C至一 4 0 。0下攪拌一小時，繼而令之於乙醚或四氫呋晡中加溫至室 溫。 步蹂B c : 將雙-三甲基甲矽烷基化之胺衍生物B 4於迴流下， 於水性甲醇或乙醇中加熱1 — 2小時，即得胺衍生物B 5 步揉B d : 將對位一氟基甲苯B 1 5以烷基鋰試劑於約一6 0°C 至一 5 0°C下，於四氫呋喃中處理約5 — 7小時，再將此 鋰衍生物以醛或酮（尺1〇0尺2或1^2〇0(：1121^3)於 約一 7 8°C至—6 0°C下處理。 步願B e : 將對位一氟基甲苯衍生物B 1 6於約9 0°C至1 1 0 °C下與二乙酸鈷一四水合物及乙基甲基酮於乙酸中，於氧 一丁烷之應力下共同加熱約2 — 3小時，即得苯甲酸衍生 物.B 1 0 步親C a : 將胺衍生物C1以適當基Η諸如特丁氧羰基加以保護 (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- ，·ιτ

C 線 本紙張尺度逍用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210X297公聲〉 -32 - 83. 3.10,000 A 7 _ B7_ 五、發明説明（30) ，其係藉令胺與二碳酸二特丁酯於三乙胺之存在下，於二 氯甲烷中，於室溫下反應1 8小時而得，由此可得N-boc衍生物C2。 步靂C b : 令N — b 〇 c衍生物C 2與氫化鈉於四氫呋哺中，於 室溫下反應3 — 6小時。再令鈉鹽中間體與烷基鹵試劑 R9X (X最好爲Br或I )於室溫下反應1 8小時，繼 而以1 N氫氯酸水解。將水性介質中和後，再將胺衍生物 C 3以其游離鹹形式純化。 步蹂C c : 將胺衍生物C 3以烷基鋰試劑於四氫呋喃中，於約-6 0°C至約一 4 0°C下處理，繼而依步驟Bd所述之法以 氯基三甲矽烷處理或以氯基三甲矽烷於二氯甲烷中，於三 乙胺之存在下，於室溫下處理2 - 3小時，即得如同步膘 Bb所述之N —三甲基甲矽烷基衍生物C4。 經濟部中央揉準局員工消費合作社印製 (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 步臊D a : 此反應係將胺衍生物D 1轉換成衍生物D 2 ，其步躁如下： 當 YD=CP，CN，N3 時： 將胺衍生物D 1以水性氫氯酸轉換成其氫氣酸鹽，再 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公犛） -33 - 83. 3.10,000 A7 ___B7___ 五、發明説明（31) 以亞硝酸鈉於約〇°C至5 eC下處理以得重氮鹽，繼而與氣 化亞銅於2 0°C至6 0°C下共同加熱以得氯基衍生物，或 以氰化亞銅於約〇 °C至3 0 °C下處理以得睛衍生物，或以 叠氬化鈉於約〇°C至1 0°C下處理以得叠氮化衍生物。 當丫°二卩或^〇2時： 令胺衍生物D 1溶於水性氳氣酸中，再以亞硝酸鈉於 約0°C至5°C下，繼而以水性氟硼酸於約0°C至5°C下處 理。而後將氟硼酸重氮鹽過濾，乾燥，並徐緩加熱直至分 解作用開始爲止，繼而平穩進行以得氟基衍生物。欲製得 硝基衍生物，乃將氟硼酸重氮鹽於約0 °C至5 °C下加至水 性亞硝酸鈉及銅粉之混合物中。 當Y B r時 令胺衍生物D 1溶於水性氫溴酸中，以亞硝酸鈉於約 0°C至1 OeC下處理，而後以銅粉以於約2 0°C至1 0 0 °C下處理，即得溴化衍生物。 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 當Y D- Ο Η時： 令胺衍生物D 1溶於水性硫酸中，以亞硝酸鈉於約0 °(：至5 °C下處理以得重氮鹽。再將重氮鹽溶液徐緩加至沸 水性硫酸溶液中，即得酚衍生物。 當 YD= S OqH 眭： 83. 3.10,000 (請先W讀背面之注$項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公冓） -34 _ A7 ____B7 五、發明説明（32) 令胺衍生物D 1溶於澳氫氯酸中，再以亞硝酸鈉於約 0°C至5 °C下處理。而後將重氮鹽加至二氧化硫，氣化銅 及氣化鉀之二噁烷一苯混合液中。繼而將所得混合物於約 4 0 °C至6 0 °C下加熱約1至3小時以得磺醯氣衍生物， 再將之於迴流下，於水性碳酸鈉中加熱1 一 3小時，即得. 磺酸衍生物。 步族D b : 將酯衍生物D 2或D 6以氫氧化鋰於水性二甲氧基乙 烷中，於室溫下水解約1至6小時，以得酵衍生物D 3或 D 7 〇 步膘D c ： 將酵衍生物D 3以重鉻酸吡錠，或以迪斯一馬丁高碘 烷氧化劑於二氯甲烷中，於約0°C至1 5°C下1 8小時， 或藉史旺反應予以氧化，以得酮衍生物D 4。 經濟部中央搮準局貝工消費合作社印裝 步胰 Ea (Ye=ORh)： 將酚衍生物E 1或E 5以碳酸鈉或鉀，於水或丙酮中 ，於約室溫下轉換成其鈉或鉀鹽，再令之與烷基鹵試劑 RsX (X最好爲Br或I )於室溫下反應1 8小時，即 得醚衍生物E 2或E 6。 步族E b : 83. 3.10,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4规格（210X297公犛） -35 _ 經濟部中央樣準局男工消费合作社印装 A7 B7 五、發明説明（33) 將已溶於二氣甲烷或氟仿中之苄基酵衍生物E 6以異 丁烯於磷酸—三氟化硼醚酸酯中，於約一 7 8°C至一 6 0 °〇下處理約1至3小時，而後於室溫下1 8小時或以2， 2，2 —三氯乙醢胺酸特丁酯於催化置三氟化硼醚酸酯之 存在下，於環己烷中，或於環己烷一二氣甲烷混合液中， 於室溫下處理約1 8 - 2 4小時，即得特丁基醚衍生物 E 7 〇 步蹂E c ： 將特丁醚衍生物E 8或E 9以三氟乙酸於約0°C至 2 0°C下處理約1 8小時，即得苄基醇衍生物E1 0或 E 1 1 〇 步驟 Fa (當 YF=C〇2R7時）： 將睛衍生物F 1於迴流下，於水性氫氣酸中加熱1 -3小時以得酸衍生物（R4=H)或於迴流下與已以無水 氫氯酸或濃硫酸飽和之9 5%醇R4〇H (R4^H)共同 加熱3 — 6小時，以得酯衍生物。 步燦Fa {當YF=COR6時）： 將腈衍生物F1以無水氣化亞錫及氯化氫於乙醚或四氫 呋喃中，於約〇°C至2 0°C下處理約1 8小時，繼而以冷 水水解以得醛衍生物（R6=H)，或者將腈衍生物以格 利雅試_R6MgX (X最好爲Br或I )於乙醚或四氫 : M ~裝 訂 ，線 ^ίν ίν (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS)A4規格（210Χ297公犛） .36 - 83. 3.10,000 A7 ___B7_ 五 '發明説明（34) 呋晡中，於約2 0 °C至6 0 eC下處理1 — 3小時，継而以 水性氣氯酸水解，以得酮衍生物。 步族G a : 將二溴基衍生物G 5以烷基鋰試劑於約一 3 0。(：至〇 °(：下，於乙醚或四氫呋晡中處理約1 0 — 2 0分鏟，再將 彼些鋰衍生物中間髓以仲甲醛或以醛或以酮（ReCORy )於約一 7 8 °C至約一 6 0。0：下處理約一小時，即得窄基 醇衍生物G 6。 步赝G a / : 將氟基衍生物G 7以烷基鋰試劑，於約一 6 0°C至 —4 0°C下，於乙醚或四氫呋喃中處理5 — 7小時，再令 彼些鋰中間體與仲甲醛或與醛或酮（R6C0R7)於約 一 7 8°C至一 6 0°C下反應約一小時，即得苄基醇衍生物 G 1 0 ° 經濟部中央搮準局貝工消費合作社印製 步驟Sa =步騍Aj + Ak+A)2 ;步驟Sb =步驟 Am + An+A』o+Ak+A)2 ;步驟 Sc =步媒 Aj 一 + Ak+Aj?;且步驟 Sd =步驟 Am 一 + An+Ao + A殳。 在環狀衍生物方面，當R2及V — R3與彼等所接合之 碳原子共同形成3 — 6節環時： 當 VsCHaaRisH，CH3 時。 83.3.10,000 (請先閱讀背面之注意事項再壤寫本頁) 本紙浪尺度適用中國國家揉準（CNS)A4规格（ 210X297公濛） -37 _ 經濟部中央椟準局員工消費合作衽印製 A7 B7___五、發明説明（35) 乃令溴基苯衍生物A 1與逋當環狀酮 (CH2)2-5C (0)依步锞Aa所述之法起反應，而後 使用步踝Ab或步躱Ad及Ae，即得環烷基衍生物。 當 時。 乃令溴基苯衍生物A1與鹵烷基甲基酮 X - (CH2) 1-4C (0) CH3(X 爲 Br 或 C 芡）依 步騍A a所述之法起反應，而後將中間镫於迴流下加熱 18小時，即得環烷基醚衍生物。 當▽ = 0且尺1=11時。 乃令溴基苯衍生物A1與鹵烷基醛X — (CH2) i-4 CHO (X爲B r或Cj?)依上述之法起反應。彼些鹵烷 基醛係藉將相關之醇以二甲亞砚，吡啶，三氟乙酸及二環 己基碳化二亞胺於苯或甲苯中，於室溫下氧化1 8小時而 製得。 業已概括說明本發明化合物之製法後，下述之特定實 例係閨述完成合成法所用之化學及技術。 實例1 2 ，2，2 —三氟基一 1一（ 3 —特丁基苯某）乙酮 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -ΙΜ · •裝. 訂 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210Χ297公孽） -38 - 83. 3.10,000

A7 B7 _ 五、發明説明（36) 八 cf3 H3C--^NcH3 ch3 步隳A : N_乙酿一 4 一特丁某苯胺 將2 0克（1 3 4毫莫耳）4_特丁基苯胺及 0 . 044克（0· 67毫莫耳）鋅粉之20毫升乙酸混 合液於迴流下加熱7小時。而後將粗製產物倒至3 5 0毫 升冰水中，並予過濾。繼而於乙醇一水中予以再結晶，即 得2 0. 83克（8 1%)檫題化合物。 步蹀B : 'N —乙醯一 2 —滇基一4 一特丁某苯胺 將17. 9克（112毫莫耳）溴逐滴加至 20. 80克（108. 7毫莫耳）N —乙醯一4 —特丁 基苯胺及0· 33克（2亳莫耳）氯化鐵之70毫升乙酸 溶液中，同時保持溫度於3 0°C至4 0°C間。而後將反應 混合物撹拌4小時，並倒至5 0 0毫升冰水中。繼而將沈 澱物濾出，以水清洗並由7 0 %乙醇中予以再結晶。由此 即得24. 33克（83%)摆題化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 一線 經濟部中央橾準局另工消費合作社印策 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公犛） -39 · 83. 3.10,000 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 A7 B7 __ 五、發明説明（37) 步腰C : 2 一港某一4 —特丁華苯胺瓶氛酸鹽 將24_ 33克（90毫莫耳）N—乙趣_2_溴基 一4—特丁基苯胺之73. 5毫升95%乙醉及46毫升 濃氫氣酸溶液於迴流下加熱一小時。而後將混合物冷卻’ 再將產物過濾，以冷9 5 %乙醇清洗並予乾燥°標題化合 物之產量爲21. 75克（91%)。 步驟D : 3 .漼某—特丁基苯 將2. 63克（38· 1毫莫耳）亞硝酸鈉之15毫 升水於0°C下逐滴加至9_ 34克（35. 3亳莫耳）2 —溴基一 4 一特丁基氫氯酸鹽之5 1毫升乙酸，3 4毫升 水及1 2毫升澳氫氣酸溶液中，同時保持溫度於0°C至5 °(：間。而後將溶液於〇°C下倒至4 0毫升5%次磷酸及 2 0奄升水中，再將整個溶液於0°C下攪拌3小天。繼而 將所形成之呈色油狀物藉使用分液漏斗予以移出，令之溶 於乙酸乙酯中，以水及鹽水清洗，並於硫酸鎂上乾燥。而 後將乙酸乙酯移除，再將標題化合物藉過濾法純化。3 — 溴基一特丁基苯之產量爲6. 0 1克（8 0%)。 沸點：1 0 8°C/1 6毫米汞柱。 J— J---Μ--f —裝----^---訂------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張又度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公犛） 40 - 83. 3.10,000 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印装 A7 ______B7 _ 五、發明説明（38) 步靂E : 2，2，2~三氬基—1 一（ 3 —特丁某）茏某乙酮 於0°C下，將18. 5毫升1. 5莫耳澳度正丁基鋰 之己烷液逐滴加至5. 8 5克（2 7. 5毫莫耳）3 —溴 基一特丁基苯之5 5毫升乙醚溶液中。再將反應混合物於 0°C下攪拌1 〇分鐘，而後冷卻至一 7 8°C，繼而將 11. 71克（82· 5¾莫耳）三氟乙酸乙酯逐滴加入 • . ，再將反應混合物於—7 8 °C下撹拌一小時。而後移去冷 卻浴，當溫度升至OeC時，將1 0 0毫升3N氳氯酸加入 。繼而將有機層分離出，以水及鹽水清洗，於硫酸鎂上乾 燥並予以澳縮。再於矽膠上進行色層分離（2 %乙酸乙酯 之石油醚液），繼而蒸餾，即得0. 7 3克標題化合物（ 11.5%); 沸點：1 4 2°C/2 2毫米汞柱。 窗例2 2，2，2 —三氰某一 1 一（ 3—特丁基）苯基乙醇 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 訂 “線· 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4规格（210 X 297公犛） -41 - 83.3.10,000 A7 B7 五、發明説明（39)

0H

於0°C下，將0· 0 8克（2. 1毫莫耳）氫硼化鈉 加至0.46克（2毫莫耳）2，2，2—三氟基_1— (3 _特丁基）苯基乙酮之1 0毫升乙醇溶液中。再將反 應混合物於室溫下搅拌一小時，冷卻至0 °C，而後以 1. 28克（24毫莫耳）氯化銨之20毫升水液水解。 繼而於減壓下移去乙醇，再將粗製產物以乙酸乙酯萃取。 而後將有機層以鹽水清洗，於硫酸鎂上乾燥，並予漢縮。 標題化合物則藉於矽膠上進行色靥分離（5 %乙酸乙酯之 石油醚液）而予以純化。 實例3 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 乙酸〔2. 2. 2 —三氟基_1 一（3 —特丁基）苯某] 乙酯 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公f ) -42 - 83. 3.10,000 五、發明説明（40) A7 B7

於〇°C下，將0. 10克（1. 3毫莫耳）乙醯氣之 2毫升二氣甲烷液逐滴加至0. 30克（1. 3毫莫耳） 2，2，2 —三氟基一 1 一（3 —特丁基）苯基乙醇及 0 . 13克（1. 3毫莫耳）三乙胺之5毫升二氯甲烷溶 液中。再將反應混合物於室溫下攪拌3小時，而後以水， 鹽水清洗，於硫酸鎂上乾燥，並予濃縮。標題化合物則藉 於矽膠上進行色餍分離（2 %乙酸乙酯之石油醚液）而予 以純化。 窗例 Μ 醚） (請先聞讀背面之注項再填寫本I ) 裝 訂 線 經濟部中央標準局貝工消費合作社印*. 苯基乙酮 〇

cf3 83.3.10,000 本紙張尺度速用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公犛） -43 - 經濟部中央橾準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（41) 步臌A : 1一滇基一 3 — (2 -丙酵）苯 於一 3 0°C下，將1. 5莫耳濃度正丁基鋰之己烷液 逐滴加至5· 90克（2 5毫莫耳）1，3_二溴基苯之 2 5毫升四氫呋晡溶液中。而後將反應混合物於一3 0°C 下攪拌10分鐘，繼而冷卻至—7 8 °C，再將1. 7 4克 (3 0毫莫耳）丙酮之1 0毫升四氫呋哺液逐滴加至此溶 液中，並將反應混合物於一 7 8 °C下攪拌3 0分鐘。繼而 移去冷卻浴，當溫度升至0°C時，將5 0毫升1 N氫氣酸 逐滴加入，繼而將5 0毫升乙酸乙酯加入。而後將有機層 移出，以水，鹽水清洗，於硫酸鎂上乾燥，並予澳縮。再 於矽膠上進行色餍分離（5 %乙酸乙酯之石醚液），即得 2. 72克（51%)檩題化合物。 步磲B : 1—溴某一3 — (2 —丙基甲基醚）苯 於〇°C下，將2. 72克（12. 65毫莫耳）—1 一溴基一3— ( 2 —丙醇）苯之1 5毫升四氫呋喃溶液逐 滴加至0. 5 1克（12. 7 0毫莫耳）6 0%氫化鈉之 1 5毫升四氫呋喃液中。而後將反應混合物於室溫下搅拌 3小時，再將2.15克，（15.15毫莫耳）甲基碘 之7毫升四氫呋喃液逐滴加入。繼而將所得混合物於室溫 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本X ) .装. tr 線· 本紙張尺度適用中國國家輮準（CNS)A4規格（21〇Χ297公犛） -44 - 83.3.10,000 A7 B7 五、發明说明（42) 下撹拌1 8小時，以3 0毫升1N氫氣酸處理，並以3 0 毫升乙酸乙酯萃取。再將有機層予以分離*以水，鹽水清 洗，於硫酸鎂上乾燥，並濃縮。而後於矽膝上進行色屠分 離（2%乙酸乙酯之石油醚液），即得1· 62克（56 % )標題化合物°

步驟C 2 ，2，2 —三親基一1— ί 2 —（ 2 —丙某甲某酴）1 苯某乙酮

— II 1- S - — ―― _ ...... -Λ I H I Λc (請先Μ讀背面之注$項再填寫本頁J 於一 4 0 °C下，將2. 4亳升（3. 6毫莫 經濟部中央梂準局身工消費合作社印製 1 . 5莫 3 · 5毫 5毫升四 *拌3 0 莫耳）乙 -78。。 先將1 0 入。而後 燥，並予 酯之石油 耳濃度正丁基鋰之己烷液逐滴加至0. 莫耳）1_溴基一3_(2 —丙基甲基 氫呋喃溶液 分鐘，冷卻 酸乙酯逐滴 下攪拌3 0 .5毫升1 將有機層移 澳縮。再將 醚液），即 中。而 至一7 加入0 分鏟， N氫氣 出，以 矽膠上 得0 · 後將反應混合物於一 8 °C，再將 0 . 9 9 繅而將所得反應混合 再將冷卻浴移除，於 酸，後將1 0毫升乙 水及鹽水清洗，於硫 進行色層分離（1 0 3 9 克（4 5 % )標 耳） 8 1克（ 醚）苯之 4 0。(：下 克（7裹 物於 0 °C 下， 酸乙酯加 酸鎂上乾· %乙酸乙 題化合物 訂 線 窗例 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210X297公糠） -45 - 83. 3.10,000 A7 B7 五、發明説明（43)

II ] — ο.. (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) 於一40°C下，將1. 06克（4. 8毫莫耳）15 一冠一5之10毫升二氯甲烷液逐滴加至〇. 30克（ 1· 2 毫莫耳）2 ’ 2，2 —三第基—1—〔3_ (2 — 丙基甲基醚）〕苯基乙酮及0· 72克（4. 8毫莫耳） 碘化鈉之5毫升二氣甲烷混合液中。再將反應混合物於 _4 0eC下攪拌10分鐘，而後將3. 6毫升1. 0莫耳 澳度三溴化硼之二氯甲烷溶液逐滴加入。繼而將所得反應 混合物於-4 0 T下撹拌3小時，令之加溫至0 °C，再以 1 〇毫升飽和水性碳酸氣鈉水解。而後將有機層分離，以 水及鹽水清洗，於硫酸鎂上乾燥，並予澳縮。再於矽膠上 進行色層分離（2 0%乙酸乙酯之石油醚液），即得檫題 化合物。 實例6 訂 線 經濟部中央梂準局貝工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公犛） -46 - 83. 3.10,000 A7 B7 五、發明説明（44) 2，2，2 —三氰基一1—〔2-鈑基一5 —（ 1_ 二乙 某醚）]苯基乙酮

II 1J I — q (請先S讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 4_ ( 1_二乙某醚）一1—氬某茏 於0°C下將1_ 4 0克（10毫莫耳）一 1 一（4 — 氟苯基）一乙醇之10毫升四氫呋哺溶液逐滴加至 0. 4 0克（1 0毫莫耳）6 0. %氫化鈉之1 0毫升四氫 呋晡液上。而後將反應混合物於室溫下撹拌3小時，再將 1. 5 6克（10毫莫耳）乙基碘之10毫升四氫呋晡液 逐滴加入。繼而將所得混合物於室溫下撹拌1 8小時，以 2 0奄升1N氫氯酸處理及以3 0毫升乙酸乙酯萃取。再 將有機層予以分離，以水，鹽水清洗，於硫酸鎂上乾燥， 並予濃縮。再於矽膠上進行色層分離（2 %乙酸乙酯之石 油醚液），即得標題化合物。 步胰B : 訂 '線 經济部中央橾準局男工消費合作社印裝 本紙法尺度適用中國國家揉準（CNS)A4規格UlOXW7公葷） -47 - 83. 3.10,000 A7 B7 五、發明説明（45) ，2 一 三氰基 _ 1 -〔 3 - ( 2 二_二 基 SM — fi 一觎某1苯基乙酮 於一 50。(：下，將3. 33奄升（5奄莫耳）1. 5 莫耳澳度正丁基鋰之己烷液逐滴加至0. 84克（5毫莫 耳）4 一（ 1—二乙基醚）一 1 一氟基苯之1 0毫升四氣 呋喃溶液中。再將反應混合物於一 5 0X下撹拌6小時， 而後冷卻至一 7 8 °C。繼而將1. 4 2克（1〇毫莫耳） 三氟乙酸乙酯之5毫升四氫呋晡液逐滴加入，再將浪合物 於一 7 8 X下撹拌3 0分鐘。而後移去冷卻浴，再於〇°C 下將1 5毫升IN氫氣酸逐滴加入，繼而將2 0毫升乙酸 乙酯加入。再將有機層移出，以水及鹽水清洗，於硫酸鎂 上乾燥，並予澳縮。再於矽膠上進行色層分離（1 〇%乙 酸乙酯之石油醚液），即得標題化合物。 窗例7 2 ， 2，2 —三氣基一1 — (2 一氳基一3 —異丙某）宠 l·丨-„---τ------^--'1T----- (請先Η讀背面之注意事項再填寫本頁) 酮 乙 基 經濟部中央橾準局員工消費合作社印裝 3 Η

本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4规格（210X297公犛） -4.8 _ 83. 3. !〇,〇〇〇 經濟部中央棣準局貝工消費合作社印裝 A7 ___B7__ 五、發明説明（46) 步應A :… 2 - ( 2 -氬某）苯基一 2 -丙醇 於一7 8 t下，將5. 2 5克（3 0毫莫耳）2-溴 基_ 1 -氟基苯之3 0毫升四氫呋喃溶液逐滴加至已以 1 0毫升四氣呋喃稀釋之2 0毫升（3 0毫莫耳〉1 , 5 莫耳_度正丁基鋰之己烷溶液中。5分鐘後，將2. 03 克（3 5毫莫耳）丙酮之1 0毫升四氫呋喃溶液逐滴加入 。繼而移去冷卻浴，再於〇°C下，將3 0毫升3 N氫氯酸 逐滴加入。而後將反應混合物以6 0毫升乙酸乙酯萃取， S將有機層以水及鹽水清洗，於硫酸鎂上乾燥，並予濃縮 。再將標題化合物藉蒸餾純化。 步黡B : 對位甲苯磺酸2 —（ 2 —鈑某）茏某_ 2 —丙酯 將4 .-2 0克（2 2毫莫耳）對位甲苯磺醢氣之5毫 升吡啶液逐滴加至已冷卻至0-C之2. 0 8克（20毫莫 耳）2 —（2 -氟基）一苯基_2 —丙醇之1 〇毫升吡啶 溶液中，再將所得混合物於〇。(：下攪抻1 8小時。而後將 反應混合物倒至1 0 〇毫升水中，並以5 0毫升乙酸乙酯 萃取。再將有機層分離出，以水及鹽水清洗，於硫酸鎂上 乾燥，並予濃縮。再由己烷中予以再結晶，即得標題化合 物。 本紙張尺失逍用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公糠） _ 49 _ 83.3.10,000 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝.

、YS 線. A7 ____B7_____ 五、發明説明（47) 步嫌C : 2 —基丙基_ 1 一氡基苯 將1 8毫升（1 8毫莫耳）1莫耳澳度氫化鋰鋁之四 氫呋喃液逐滴加至4. 62克（15奄莫耳）對位甲苯磺 酸2 —（2 —氟基）—苯基一2 —丙酯之1 5 0毫升二正 丁基醚溶液中。而後將反應混合物於1 〇 〇°C下攪拌4小 時，冷卻至Q°C，並將2毫升水逐滴加入。繼而將所得混 合物過濾，以水及鹽水清水，於硫酸鎂上乾燥，並予澳縮 。再將檫題化合物藉蒸餾法純化。 步驟D : 2，2，2 —三氰基一 1一（2 —氬某一 3 —異丙基）苯 基乙酮 經濟部中央梂準局貝工消費合作社印製 標題化合物係依實例6步驟B所述之方法製備，再藉 於矽膠上進行色層分離法（10%乙酸乙酯之石油醚液） 繼而藉蒸餾法予以純化。 謇例8 2，2，2-三鈑某一1- C 2— 氰基一 3—（N，N-二甲胺某）一5 —（ 1 一二乙基醚）〕笨某乙酮 83.3.10,000 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙浪尺度適用中國®家揉準（CNS)A4規格（ 210X297公孽） -50 · 五 '發明説明（48) 步蹂A匕 A7 B7

CF, 2 -鈑基一5 - ( 1-二乙某睡）苯甲酸 請 先 閱 面 之 注

I i 裝 經濟部中央梯準局貞工消費合作社印製 於 1 . 5 4 0毫 亳升四 6小時 0。(：下 喃移去 將水性 酯萃取 乾燥， 晶0 -50 莫耳濃 莫耳） 氫呋喃 ，並以 ，將6 ，再將 屠以2 兩次。 並予濃 步蹂B : 毫升（4 0毫莫耳） 液逐滴加至6. 72克（ °C 下，將 2 6 . 7 度正丁基鋰之己烷 4一（1—二乙基醚）一1 一氟基苯 溶液中。再將反應 過量二氧化碳處理 0毫升水逐滴加入 水性溶液以3 0毫 0毫升4 N氫氯酸 再將有機屉結合， 縮。而後將標題化 混合物於—5 0 °C 。而後移去冷卻浴 。繼而於減壓下將 升正己烷萃取兩次 酸化，以5 0毫升 以鹽水清洗，於硫 合物由異丙醇中予 之6 0 下撹拌 ，再於 四氫呋 。而後 乙酸乙 酸鎂上 以再結 Η—Z_(特丁氧裁基）一〔2—氟基_5 — ( 1 —二乙基嫌 )]苯胳 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2!OX297公犛） 51 83. 3.10,000 訂 線 經濟部中央揉準局貝工消費合作杜印«. A7 ____B7 五、發明説明（49) 將36克（30亳莫耳）2-氟基一5- (1 — 二乙基醚）苯甲酸及5. 3 5克（4 5毫莫耳）亞硫醯氣 之混合物於6 0°C下加熱2小時。而後於減壓下將氣髖及 過量之亞硫醯氯移除。再令粗製產物溶於2 0亳升丙酮中 ，而後將2. 60克（40毫莫耳）叠氮化鈉之20毫升 水液逐滴加入。繼而將反應混合物於0 °C下攬拌1小時， 再於減壓下移去丙酮。而後將3 0毫升乙酸乙酯加至水性 混合物中，級而將有機層予以分離，以鹽水清洗，及於硫 酸鎂上乾燥。再於減壓下將乙酸乙酯移除，而後令粗製產 物溶於4 0毫升苯中，再於迴流下加熱1小時。繼而將反 應混合物冷卻至0°C，並將2 0亳升濃氫氯酸加入，再將 所得混合物於迴流下加熱3 0分鐘，並予冷卻。而後將苯 移除，再將1 0 0毫升3N氫氧化鈉溶液加至水性混合物 中，繼而將1 0 0毫升乙酸乙酯加入，再將有機層分離出 ，以鹽水清洗，於硫酸鎂上乾燥，並予濃縮。令粗製物質 " 溶於80毫升二氯甲烷中，再將4. 04克（40毫莫耳 )三乙胺加入。而後將9. 60克（44毫莫耳）二碳酸 二特丁酯之2 0毫升二氯甲烷液逐滴加至所得混合物中， 繼而將反應混合物於室溫下搅拌18小時。其後於減壓下 將二氣甲烷及三乙胺移除，再將標題化合物藉於矽膠上進 行色層分離（1 0%乙酸乙酯之石油醚液）而予以純化。 步胰C : 本紙張尺度適用中國國家標準（〇阳）八4規格（210父297公糠） - 52 - 83.3.10,000 (請先s讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) •裝. 訂 -線· »»-1- —I— JTI · 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製 A7 _ B7___ 五、發明説明（50) .N —甲基—〔2 —氮基一5 — (. 1 —二乙基越+)〕苯胺. 於0°C下，將4. 23克（15毫莫耳）N -（特丁 氧幾基）一〔2 —氧基_5 —（ 1—二乙基睡）〕苯基之 15毫升四氫呋喃溶液逐滴加至0. 60克（15毫莫耳 )6 0%氫化鈉之1 5毫升四氫呋喃液中。而後將反應混 合物於室溫下攪拌3小時，再將2. 5 5克（19毫莫耳 )甲基碘之1 5毫升四氫呋晡液逐滴加入。繼而將所得混 合物於室溫下搅拌1 8小時，冷卻至0°C，再將1 5毫升 澳氫氯酸逐滴加入。而後於室溫下連績搅拌3小時，再於 減壓下將四氫呋哺移除。再將7 0毫升3 N氫氧化鈉溶液 逐滴加至水性介質中，繼而將6 0毫升乙酸乙酯加入。而 後將有機層予以分離，以鹽水清洗，於硫酸鎂上乾燥，並 予澳縮。令粗製產物溶於1 5毫升乙醚中，並以1 5亳升 飽和Μ氯酸之乙醚溶液處理。再將氫氯酸鹽過濾，並由異 丙醇一乙醚中予以再結晶，令所得鹽溶於1 〇毫升水中， 再先將1 0毫升飽和碳酸鈉溶液，後將2 0毫升乙酸乙酯 加至水性介質中，繼而將有機層予以分離，以鹽水清洗， 於硫酸鎂上乾燥，並予濃縮，即得檩題化合物。 步蹑D : Ν，Ν —二甲基一[2 —氟基一 5 —（1—二乙基醚〗苯 [ 檫題化合物（加入另一個甲基團）係依步探C所述之 i紙張尺度逍用中國國家橾準（CNS }苎4規格（210X297公藿) _ 53 - 83.3.10,000 (请先閱讀背面之注$項再填寫本X) .裝. 訂 線- A7 B7 經濟部中央梂準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（51) 方 法 製得。 释 E 2 9 2 » 2 —三 氟 棊 1 Γ 2 氟基 3 ( N ，N — 一 甲 胺基） 一 5 ( 1 二 乙 棊 ) ) 苹 棊 乙 酮 標題化 合物 係依 實 例 6 步 驟 B 中 所 述 之 方 法 製 得，惟 逐 步 完成之 步疎 除 外 〇 以 3 N Μ 氯 酸 水 解 後 9 於 減 壓下將 四 氫 呋喃移 除， 再 將 水性 溶 液 以 乙 酸 乙 酯 萃 取 兩 次 。水性 介 質 則以飽 和碳 酸 鈉 溶 液 鹸 化 並 以 乙 酸 乙 酯 萃 取 兩 次。而 後 將 有機層 結合 9 以 鹽 水清洗 9 於硫 酸 鎂 上 乾 換 5 並予濃 縮 0 令粗製 產物 溶於 乙 醚 中 9 並 以飽和 氫氣酸 之 乙 醚溶液 處 理 ，繼而 將氫 氯酸 鹽 過 濾 9 並 由 異 丙 醇 — 乙 醚 中 予以再 結 晶 。令所得之 鹽 溶於水 中 9 再 以 飽和 碳 酸 鈉 溶液處理。 而 後將所得水性介 質 以 乙 酸 乙 酯 萃 取 〇 再 將 乙 酸 乙 酯溶液 以 鹽 水清洗 ，於 硫 酸 鎂 上 乾燥 並 予 澳 縮 9 即 得 檩 題化合 物 〇 如今已 確立 阿 滋 海 默 氏 症 及 其 它 老 年 變 性疾病 諸如老 年 痴 呆症等 保以 大 腦 皮 質 中 膽 鹼 乙 醯 轉 移 酶 之 選 擇 性喪失 爲 特 徵，此 酵素 乃 負 資 乙 醯 膽 鹼 之 生 物 合 成 0 而 記 億減弱 或 痴 呆症與 膽鹼激導 性 傳 導 作 用 之 減少 間 亦存在良 好之關 係 0 因此， 中樞 神 經 系 統 中 膽 鹸 激 導 性 傅 導 作 用 之 減弱可 能 爲 (至少 -部 分 ) 造 成 阿 滋 海 默 氏 症 及 老 年 痴 呆 症之徵 候 之 原因。 欲支 持 此 些 理 論 9 化 合 物 諸 如 毒扁 豆 m 及1， (請先Μ讀背面之注$項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公犛） -54 - 813.10,000 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印装 A7 B7 五、發明説明（52) 2，3，4 —四氫-9-胺基吖啶（THA)等（彼等爲 可避免乙醢膽鍮分解代謝之化合物）已發現可治療阿滋海 默症及其它老年變性疾病。事實上，認知功能之改良程度 已知乃與乙醢膽鹼酯酶之抑制程度密切相關。 本發明化合物乃有用以治療可因應乙醯膽鹼酯酶抑制 劑作用之其它病況諸如重症肌無力〔J.Neurol. Neurosu-rg. Psychiatry, 46( 10)1983，929-935，Neurology 42( 6 ) 1 992,1 1 53 - 1 1 56 ]，對抗有機磷酸鹽中毒之解毒劑〔參 見1)5?1^〇.5,171，750,111 1;.>1.〇1111.1>}131"1113(：〇1.1>116亡· To.xicol.il_( 8)1989, 367-387]，及青光眼（人1*(：11·

Clin. Exp . Ophtha1 mo 1 . 229 ( 3 ) , 1 99 1 , 252 - 253 ) 〇 經由標^生物學試管內及活體內測試步驟後，可證實 式I化合物爲可抑制乙醣膽鹼酯酶之藥學有效製劑。事實 上，以檩準之實驗室步蹀爲基準，已顯示式I化合物在治 療阿滋海默氏症及老年痴呆症上之用途方面，爲有效且具 選擇性，似不可逆之乙醯膽鹼酯海抑制劑，其_實優於先 前技藝者，尤其是毒扁豆鹼。理想之化合物通常在每公斤 «重約0. 01毫克至5毫克之劑量範圍內展現其乙醯膽 鹸酯海抑制性質。 在槊學終用途之應用方面，式I化合物最好以其製藥 學上可接受性酸加成鹽之形式投服。當然，化合物之有效 劑量係根據所用每一化合物之個別效力，待治療疾病之嚴 重度及特性，及待治療之特定病患而變化。通常，有效結 果可藉將每天每公斤懺重約0. 01毫克至約20毫克劑 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. ,tl 線. 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公犛） -55 - 81 3.10,000 經濟部中央標準局貝工消費合作社印袈 33^47 at ___ B7 五、發明説明（53) 童之化合物系統地投服而達成。酱療必需由較低之劑置開 始。其後之劑量可以固優劑型例如膠襄，片劑或粉末等， 或以液體形式例如溶液或懸浮液之形式經口投服。化合物 亦可以無菌溶液或懸浮液之形式非經腸部投服。 本發明方法之操作中，有效成分最好併入組成物中使 組成物含有製薬學載髖及約5至約9 0重量百分比之本發 明化合物或其製藥學上可接受性鹽。所謂％製槊學載嫌〃 係指有用以調配供內服至動物體內之槊學有效化合物，且 於使用狀況下實質無毒性及無敏感性之製薬學賦形劑。組 成物可藉已知供製備片劑，膠襄，酏劑，糖漿，乳膝，分 散液及可濕化及起泡粉末之技術製備.，且可含有已知有用 以製備期望之特定型式之組成物所用之逋當賦形劑。 理想之投服路徑爲經口投服。供經口投服方面，式I 化合物可調配成固酱或液髏製劑諸如膠囊，丸劑，片劑， 糖錠，錠劑，熔化物，粉未，溶液，懸浮液或乳膠等。固 體單位劑型可爲膠囊，其可具有含（例如）表面活化劑， 潤滑劑及惰性塡料諸如乳糖，蔗糖，磷酸鈣，及玉米澱粉 等之憤用硬或軟殻凝膠型式。另一具IS資施例中，本發明 化合物可使用慣用之片劑薬基諸如乳糖，蔗糖及玉米澱粉 ，並結合上結合劑諸如金合歡膠，玉米澱粉或凝膠等，投 服後有助於片劑破壤及溶解之崩解劑諸如馬鈴薯澱粉，藩 蛋白酸，玉米澱粉及瓜爾膠等，增進片劑顆粒之流動並避 免片劑物質黏附至片劑模及穿孔器上之潤滑劑例如滑石， 硬脂酸，或硬脂酸鎂，鈣或鋅等，增加片劑審美品質並使 本及張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210X297公犛) _ 56 - 83.3.10,000 —Ηί—ζΓ- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. 訂 線· 385247 a? B7 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（54) 之更爲病患所接受之染料，著色劑及增香劑而製成片劑， 供口服液體劑型用之適當賦形劑包括稀釋劑諸如水及酵類 例如乙醇，笮醇及聚乙二醇，且可加入或不加入製藥學上 可接受性表面活化劑，懸浮液，或乳化劑。 本發明式I化合物亦可供非經腸部，亦即由皮下，靜 脈內，肌內或腹膜內投服，其係以將可注射劑量之化合物 與製藥學載镫共同混於生理上可接受性稀釋劑中之形式投 服，製藥學載體可爲無菌液體或液髖混合物諸如水，鹽水 ，水性葡荀糖及相關糖溶液，醇諸如乙酵，異丙醉，或十 六醇等二醇諸如丙二醇或聚乙二醇等，甘油縮酮諸如2， 2，一二甲基一1，3 —二噁茂烷_4_甲醇等，醚諸如 聚乙二醇4 0 0等，油，脂肪酸，脂肪酸酯或甘油酯，乙 醯化脂肪酸甘油酯且加入或不加入製薬學上可接受性表面 活化劑諸如肥自或去垢劑等，懸浮液諸如果膠， carbomers,甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素或羧甲基嫌 維素等，或乳化劑及其它製藥學上可接受性輔劑。可用於 本發明非經腸部配方中之油類實例爲石油，動物油，植物 油或合成原油例如花生油，大豆油，芝蔴油，棉花子油， 玉米油，橄攬油，磷脂及磷油等。逋當之脂肪酸包括油酸 ，硬脂酸及異硬脂酸。適當之脂肪酸酯實例爲油酸乙酯及 肉豆蔻酸異丙酯等。適當之肥g包括脂肪鹼金屬，銨及三 乙醉胺鹽·，且適當之去垢劑包括腸離子去垢劑例如二甲棊 二烷基銨化鹵，烷基吡啶化鹵等：陰離子去垢劑例如磺酸 烷酯，芳酯及鏈烯酯，硫酸烷酯，鐽烯酯，醚及單甘油酯 (請先Η讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ -裝· 訂 線' 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210Χ297公糠） -57 - 83. 3.10,000 經濟部中央搮準局員工消費合作社印製 385247 at ___B7_ 五、發明説明（55) ‘ ，及硫代琥珀酸酯：非離子性去垢劑例如脂肪胺氧化物， 脂肪酸烷酵醣胺，及聚氧化乙烯聚丙烯共聚物：及兩性去 垢劑例如胺基丙酸烷酯，及2 —烷基咪唑啉四級銨盥 ，以及混合物。本發明非經腸部組成物通常於溶液中含有 約0. 5至約25重量％之式I化合物。防腐劑及緩衝劑 最好亦使用。欲使注射位所.受之刺激降至最小或消除，此 組成物可含有親水一親油平衡値（HLB)約1 2至約 1 7之非離子性表面活化劑。表面活化劑於此配方中之量 約5至約15重量％，表面活化劑可爲具上述親水-親油 平衡値之單一組份，或可爲具期望親水-親油平衡値之二 或更多種組份之混合物。非經腸部配方中所用之表面活化 劑實例爲聚乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯類，例如，山梨糖醇 酐單油酸酯及氧化乙烯與疏水鹸（藉將氣化丙烯與丙二醇 縮合而形成）之高分子量加合物。 本發明化合物亦可局部投部。其係藉將待投服之化合 物以已知可促進經皮吸收之溶劑諸如乙醇或二甲亞碘等且 加或不加入其它賦形劑以製成溶劑而完成，.局部投服最好 使用含貯存靥及多孔膜型式之貼布或具固體母質變種之貼 布而完成。 某些逋當之經皮裝置乃述於美國專利第3，7 4 2， 951，3，797，494，3，996，934&4 ，0 3 1，8 9 4號中。這些裝置通常含有一個代表其一 表面之背材靥，一個代表另一表面之有效劑可通透性黏附 層，及至少一個含有介於兩表面間之有效劑之貯存層。此 本紙»：尺度逍用令國國家揉準（匚泌>八4洗格（210父297公犛） -58 - 83.3.10,000 (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 *線、 386247 at ____ B7_________ 五、發明説明（56) 外，有效劑可含於分佈在整個可通透性黏附層之許多微膠 囊內。在任一事例中，有效劑係由貯存層或微膠囊中通過 膜而連績遞送至與接受者皮虜或黏膜接觸之有效劑可通透 性黏附層中。如果有效劑經由皮虜吸收，則有效劑係以經 控制且預定之流動方式投服予接受者。如爲微膠篇，則包 膠襄劑亦可充作膜。 另一經皮投服本發.明化合物之裝置中，苐學有效化合 物乃含於母質中，化合物乃由其中以期望之漸次，恆定且 控制之速率遞送。化合物之釋出可經由擴散或微多孔流動 方式通透母質。釋出作用爲速率控制性，此種不需要膜之 系統乃述於美國專利第3，9 2 1 ，6 3 6號中。至少有 兩種釋出型式於這些系統中可行。當母質爲非多孔性時， 係以擴散方式釋出。藥學有效化合物乃溶於母質中且經由 母質本身而擴散。當藥學有效化合物係經由液相於母質之 諸孔中運送時，則以微多孔流動方式釋出。 83.3.10,000 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公糠）

Claims (1)

1. A8B8C8D8 '、U利範圍33524? 附件A : 第8310 + 979號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國88年11月修正 1 .—種用於治療變性痴呆症之藥學組成物·其含有 式I化合物： 、 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 中 其 類 "一^·7 鹽 性 受 接 可 上 學 薬 製 及 體 構 異 體 立爲 其 Q C ο 3 Η ( C 或 或， Η Η 爲爲 1 2 R R C 2 中 其 物 成 組 學 奪 之 項 IX 。 第 基圍 烷範 } 利 -2專 .請 串 根 R 及 1 R 3 合 化 中 其 物 成 組 學 藥 項 ο IX 基第 甲圍 ， 範 基利 甲專 爲請 別申 分據 乃根 經濟部智慧財產局員工消费合作杜印製 爲 物 基 氟 三 1 2 2 2 酮 乙 基 苯 基 丁 特 - 3

   ch3h2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐）_ 1 _

   A8B8C8D8 '、U利範圍33524? 附件A : 第8310 + 979號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國88年11月修正 1 .—種用於治療變性痴呆症之藥學組成物·其含有 式I化合物： 、 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 中 其 類 "一^·7 鹽 性 受 接 可 上 學 薬 製 及 體 構 異 體 立爲 其 Q C ο 3 Η ( C 或 或， Η Η 爲爲 1 2 R R C 2 中 其 物 成 組 學 奪 之 項 IX 。 第 基圍 烷範 } 利 -2專 .請 串 根 R 及 1 R 3 合 化 中 其 物 成 組 學 藥 項 ο IX 基第 甲圍 ， 範 基利 甲專 爲請 別申 分據 乃根 經濟部智慧財產局員工消费合作杜印製 爲 物 基 氟 三 1 2 2 2 酮 乙 基 苯 基 丁 特 - 3

   ch3h2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐）_ 1 _