HUT73484A - Aromatic acetylcholinesterase inhibitors and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Aromatic acetylcholinesterase inhibitors and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HUT73484A HUT73484A HU9503452A HU9503452A HUT73484A HU T73484 A HUT73484 A HU T73484A HU 9503452 A HU9503452 A HU 9503452A HU 9503452 A HU9503452 A HU 9503452A HU T73484 A HUT73484 A HU T73484A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- derivative
- hydrogen
- trifluoro
- alkyl
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
- C07C225/22—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
- C07C17/35—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions not affecting the number of carbon or of halogen atoms in the reaction
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
- C07C17/361—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving a decrease in the number of carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
- C07C33/46—Halogenated unsaturated alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/62—Halogen-containing esters
- C07C69/63—Halogen-containing esters of saturated acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
A találmány tárgya (I) általános képletű fluorozott aromás vegyületek, azok sztereoizomerjei és gyógyászatilag elfogadható sói alkalmazása központi idegrendszerben a kolinerg transzmisszió hiányai okozta betegségek kezelésében és eljárás a vegyületek előállítására.
- 2 • · ·
Az (I) általános képletben
Z és Z’ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy fluoratom;
Q jelentése C=O csoport, CH(OH) csoport vagy CHOC(O)R4 csoport;
X jelentése hidrogénatom, brómatom, klóratom, fluoratom vagy CF3-csoport;
Y jelentése hidrogénatom, brómatom, klóratom, fluoratom, hidroxilcsoport, OR5-csoport, OC(O)R4-csoport, N3-csoport, CN-csoport, NO2-csoport, SO3H -csoport, CO2R4-csoport, NH2-csoport, NHRg-csoport, NR9R’9-csoport, C(R6)(R7)(V’R8)-csoport vagy C(0)R7-csoport, azzal az eltéréssel, hogy ha mind Z és mind Z' jelentése fluoratom, akkor Y jelentése hidrogénatom vagy fluoratom;
V és V’ jelentése egymástól függetlenül CH2-csoport vagy oxigénatom;
Rt jelentése hidrogénatom vagy CH3-csoport;
R2, R9 és R'g jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, vagy R2 és V-R3 a kapcsolódó szénatommal együtt 3-6 tagú gyűrűt képez;
R3, R6, R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomszámú alkilcsoport vagy 3-6 szénatomszámú cikloaikil-csoport;
R4 jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomszámú alkilcsoport, 0-4 szénatomszámú alkilén-aril-csoport vagy 3-8 szénatomszámú ciklo-alkil-csoport és
R5 jelentése 1-10 szénatomszámú alkil-csoport, benzilcsoport, fenetil-csoport vagy 3-6 szénatomszámú cikloaikil-csoport.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyieteket olyan betegségek kezelésére alkalmazzuk, melyeknél az acetil-kolinészteráz gátlása szükséges, így például a degeneratív demencia (elmebaj) kezelésére alkalmazzuk.
Az „1-6 szénatomszámú alkilcsoport” és az „1-10 szénatomszámú alkilcsoport” egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportokat jelent, amelyek 1-6 szénatomot és 1-10 szénatomot tartalmaznak, beleértve, de nem korlátozva ezekbe a metil-,
61.505/SM
V etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil-, t-butil-, π-pentil-, 1-metilbutil-, 2,2-dimetil-butil-, 2-metil-pentil-, 2,2-dimetil-propil-, n-hexil- és így tovább -csoportokat. Hasonlóan a „0-4 szénatomszámú alkilén-aril-csoport” kifejezés egyenes vagy elágazó láncú maximum 4 szénatomszámú alkilén-csoportot jelent, mint az etil-etilén, 2-metil-trimetilén-csoport és így tovább. A 0 szénatomszám természetesen azt jelenti, hogy az aril gyűrűhöz nem kapcsolódik alkilén lánc.
Az „1-6 szénatomszámú hidroxi-alkil-csoport” kifejezés 1-3 hidroxilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomszámú alkilcsoportot jelent. Előnyösen csak egyetlen hidroxil szubsztituens kapcsolódik a helyzetben (a szénatomhoz kapcsolódva, amely közvetlenül a fenilgyűrűhöz kapcsolódik).
A „Ts” vagy „tozilcsoport” valamely (a) csoportot jelent. A tozil-származékok valamely (b) csoportot jelentenek, ahol a képletben R jelentése 1-6 szénatomszámú alkilcsoport.
Az „arilcsoport” magába foglalja mind a karbociklusos mind a heterociklusos csoportokat, melyek közül különösen fontosak a fenil-, piridil-, indolil-, indazolil-, furil- és tienil-csoport; ezek a csoportok magukba foglalják izomerjeiket is, mint például 2-, 3-, vagy 4-piridil-, 2- vagy 3-furil- és tienil-, 1-, 2-, vagy
3-indolil-, vagy az 1- és 3-indazolil-csoport, továbbá a furil- és tienil-csoportok dihidro és tetrahidro analógjai is. Az aril kifejezésbe ugyancsak beletartoznak a fuzionált karbociklusos részek mint a pentalenil-, indenil-, naftalenil-, az azulenil-, heptalenil-, acenaftilenil-, fluorenil-, fenalenil-, fenantrenil-, antracenil-, acefenantrilenil-, aceantrilenil-, trifenilenil-, pirenil-, krizenil- és naftacenil-csoportok. Az aril kifejezésbe ugyancsak beleértendők más heterociklusos csoportok, úgy mint a
2- vagy 3-benzo(b)tienil-, 2- vagy 3-nafto(2,3-b)tienil-, 2- vagy 3-tiantrenil-, 2H-piran-3-(vagy 4- vagy 5-)il-, 1-izobenzofuranil-, 2H-kromenil-3-il-, 2- vagy
3- fenoxatiinil-, 2- vagy 3-pirrolil-, 4- vagy 3-pirazolil-, 2-pirazinil-, 2-pirimidinil-,
61.505/SM
- 4 • · · · ·
3-piridazinil-, 2-indolizinil-, 1 -izoindolil-, 4H-kinolizin-2-il-, 3-izokinolil-, 2-kinolil-, 1 -ftálazinil-, 1,8-naftiridinil-, 2-kinaxalinil-, 2-kinazolinil-, 3-cinnolinil-, 2-pteridinil-, 4aH-karbazol-2-il-, 2-karbazolil-, B-karbolin-3-il-, 3-fenantridinil-, 2-akridinil-,
2- perimidinil-, 1 -fenazinil-, 3-izotiazolil-, 2-fenotiazinil-, 3-izoxazolil-, 2-fenoxazinil-,
3- izokromanil-, 7-kromanil-, 2-pirrolin-3-il-, 2-imidazolidinil-, 2-imidazolin-4-il-,
2-pirazolidinil-, 3-pirazolin-3-il-, 2-piperidil-, 2-piperazinil-, 1 -indolinil-, 1-izoindolinil-, 3-morfolinil-, benzo[h]izokinolin- és benzo[b]furanil-csoportok, beleértve azok izomerjeit is, azzal a feltétellel, hogy a heterociklusos csoport nem kapcsolódhat a nitrogén atomján keresztül. Az arilcsoportok helyettesítettek vagy helyettesítettlenek egy, kettő vagy három szubsztituenssel függetlenül választva az 1-6 szénatomos alkil-, haloalkil-, alkoxi-, tioalkoxi-, amino-alkil-amino-, dialkil-amino-, hidroxil-, halogén-, merkapto-, nitro-, karboxaldehil-, karboxil-, karboalkoxi- és karboxamid-csoportok közül.
Ha az R2 és V-R3 szubsztituens kapcsolódik, akkor három tagú gyűrűt képezhetnek, amely a magában foglalt szénatomon keresztül kapcsolódik az R2 és V csoporthoz (ha R3 jelentése hidrogénatom). További gyűrűk is képződhetnek, melyek négy, öt és hat tagúak lehetnek. A 3-6 tagú gyűrű kifejezés a szénatomok számára vonatkozik és az oxigénatomokat, amennyiben V jelentése oxigénatom, bele kell érteni a gyűrű szerkezetébe.
Az (I) általános képletü vegyületek sztereoizomerjei megjelölés az egyes molekulák valamennyi izomerjére vonatkozik, melyek egymástól csak az atomok térbeli helyzetében különböznek. Magukba foglalják a tükörizomereket (enantiomers) geometrikus izomereket (cisz/transz), és a több mint egy királis központot tartalmazó vegyületek izomerjeit, amelyek nem tükörizomerjei egymásnak, hanem diasztereomer izomerek.
61.505/SM ·«··« ·· ···· • t · · · • · · · · * ····· · · · •· ♦ «··· ··
Az (I) általános képletü vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói nem toxikus szerves vagy szervetlen savakból képződnek, mint például a következő savakból: sósav, hidrogénbromid, szulfonsav, kénsav, foszforsav, salétromsav, maleinsav, fumársav, benzoesav, aszkorbinsav, pamoitsav, borostyánkősav, metánszulfonsav, ecetsav, propionsav, borkősav, citromsav, tejsav, almasav, mandulasav, fahéjsav, palmitinsav, itakonsav és benzonszulfonsav.
A „páciens” kifejezés melegvérű állatokra, így például patkányokra, egerekre, kutyákra, macskákra, aranyhörcsögre, prímátokra és emberekre vonatkozik. A „páciens kezelése” kifejezés a megbetegedés feltételeinek vagy kialakulásának megelőzését jelenti.
A degeneratív demencia kifejezés, amit a jelen leírásban használunk, aggkori elmebajt (senil dementia), aggkor előtti demenciát (presenil dementisa), Alzheimer típusú degeneratív demenciát (amely magában foglalja az Alzheimer kórt) és más típusú progresszív szervi elmebajokat jelent, amelyekbe beleértendő a rövid távú és hosszú távú memória hiánya. A deneneratív demencia lehet enyhe (a beteg munkaképességének vagy szociális aktivitásának hiánya, de a beteg képes ellátni magát), közepes (bizonyos fokú orvosi kontroll szükségeltetik) vagy súlyos, amikor állandó orvosi kontroll szükséges.
A rövid távú memória hiánya azt jelenti, hogy a beteg képtelen új információkat megtanulni és úgy demonstrálható például, hogy öt perc alatt képtelen három tárgyra visszaemlékezni. A hosszú távú memória hiánya azt jelenti, hogy a beteg képtelen a múltbeli ismereteire visszaemlékezni és úgy írható le például, hogy képtelen visszaemlékezni személyi információira, mint például a születési helye, címe, állampolgársága, a tegnapi eseményekre, stb., vagy képtelen viszszaemlékezni olyan tényekre, amelyek a mindennapi élethez szükségesek. Ilyen
61.505/SM
A 1 ·«·· f ·· ····
6· · · · · · * · , jellegzetes hiányok az elvont gondolkodás hiánya, az igazságérzet hiánya, személyiség változások vagy más zavarok a magasabb agykérgi funkciókban.
Az (I) általános képletű vegyületek különböző eljárásokkal állíthatók elő az eltérő szubsztituensek specifikus kombinációjának megfelelően. Az A általános reakcióvázlat az eljárási módszereknek csak egyikét ismerteti. Más analóg kémiai reakciók és eljárások a szakirodalomból ismertek. Valamennyi csoportot az előzőekben definiáltuk az ettől való eltérést külön jelezzük.
Az A reakcióvázlat az oltalmi körbe tartozó (II) képletű vegyület előállítását mutatja, ahol a képletben
YA jelentése hidrogénatom ha Z és Z’ jelentése hidrogénatom és ha Z vagy Z’ egyike fluoratom;
YA jelentése hidrogénatom vagy fluoratom ha Z és Z’ mindegyike fluoratom.
Az A reakcióvázlatban
W jelentése brómatom, ha Z és Z’ jelentése hidrogénatom;
W jelentése hidrogénatom, ha Z és/vagy Z’ jelentése fluoratom;
T jelentése R3 csoport, azzal az eltéréssel, hogy hidrogénatom ha V jelentése oxigénatom;
X jelentése hidrogénatom, brómatom, klóratom vagy fluoratom.
Az A reakcióvázlat szerinti eljárásnál (A3), (A5) és (A7) intermedierekből kiindulva - W jelentése brómatom és Z és Z’ mindegyikének jelentése hidrogénatom vagy (A), (A5) vagy (A7) bróm-származéka - ezeket a megfelelő észterrel reagáltatva (A12)-t kapunk, melyek ezután (A13) alkohollá redukálunk, majd (A14)-é észterezünk. Alternatív eljárásként kiindulva az (A3), (A5) vagy (A7) vegyietekből az (A15) savszármazékait kapjuk, melyet ezután a megfelelő ágenssel reagáltatva az (A16) hidroxánsav származékát nyerjük. Az (A16)-ot valamely fluoretil-anionnal reagáltatva az (A17)-et nyerjük. Az (A17) ezt követően az (A18)
61.505/SM
- 7 « · » alkohol-származékává redukálható és észterezve az (A19) észter-származékokat kapjuk. Az (A12), (A13), (A4), (A17), (A18) vagy (A19) az (A20) alkohol-származékká alakítható át.
Alternatív szintézist ismertet az (A3) és (A7) intermedierek előállítására az A’ reakcióvázlat, melynél (A3), (A5) és (A7) intermedierek előállítására az (A1) bróm-fenil-származékot a megfelelő aldehiddel vagy ketonnal reagáltatjuk, és így az (A2) benzilalkohol-származékot vagy az (A4) fenetil-származékot nyerjük. Az (A2) benzilalkohol-származék annak alkil-származékává (A3) redukálható, vagy az alkohol kilépő csoporttá alakítható és (A6) származékot kapjuk, melynek redukálása után az (A7) származékot nyerjük. Az (A4) fenetil-származékot a megfelelő alkil-haliddal reagáltatva az (A5) éter-származékokat nyerjük.
Másképpen eljárva az (A3) vagy (A7) intermediereket úgy is előállíthatjuk, hogy az (A8) anilin-származékból indulunk ki és acetilezést követően (A9) terméket nyerünk, melyet ezután brómozva az (A10) vegyülethez jutunk. Az (A10) bróm-származékot dezacetilezve az (A11) intermediert kapjuk, melyet ezután dezaminálva az (A3) és (A7) intermedierekhez jutunk.
A találmány szerinti vegyületeket a B reakcióvázlat szerint előállítva, a képletben Y jelentése aminocsoport, (B1) savszármazékot acil-azid intermedierré alakítjuk és ezután a (B2) amint kapjuk Curtius átrendeződéssel. A védett (B3) amint ezután a megfelelő észterrel reagáltatva a (B4) intermediert nyerjük és a védőcsoportot lehasítva a (B5) termékhez jutunk. A (B5) metil-oxi-származékot a (B6) alkohollá redukáljuk és ezután a (B7) alkohol redukciós terméket kapjuk.
A védett (B4) amn-keton-származékot redukálva a (B8) alkoholhoz jutunk, melyről a védőcsoportot lehasítva a (B9) származékot vagy eszterifikálva a védetlen (B10) származékot nyerjük. A (B10) metoxi-származék (B11) alkohollá redukálható.
61.505/SM « · « » • » • · · «
Az intermedierek előállítását a (B13) bróm-származékból kiindulva is elvégezhetjük, melyet a megfelelő alkilező szerrel alkilezve és karboxilezést követően a (B1) savszármazékhoz jutunk. Másképpen eljárva a (B15) fluor-származékot alkilezve a (B16) származékot kapjuk, melyet karboxilezve a (B1) származékhoz jutunk.
A B reakcióvázlaton a (III) általános képletben Z és Z’jelentése hidrogénatom vagy fluoratom, YB jelentése aminocsoport. A reakcióvázlatban T jelentése R3 csoport, azzal az eltéréssel, hogy amennyiben T jelentése hidrogénatom, akkor V jelentése oxigénatom.
A B1 intermediereket mint azt leírtuk a B’ reakcióvázlat szerint állítjuk elő.
A (IV) általános képletű vegyületeket a C reakcióvázlat szerint állítjuk elő. A képletben Z és Z’ jelentése NHR9- vagy NR9R’9-csoport. A reakcióvázlatban T jelentése R3 csoport, azzal az eltéréssel, hogy amennyiben jelentése hidrogénatom, akkor V jelentése oxigénatom, Pg valamely védőcsoportot jelent.
A találmány szerinti vegyületek előállítása a C reakcióvázlat szerint (a vegyietekben Y jelentése szekunder amin NHRg) úgy történik, hogy az amin-származékot (C1) először a megfelelő védőcsoporttal egyes helyzetben védjük az amin kezdeti bisz-alkilezése elkerülése céljából. Az amin védetlen helyeit ezután alkilezzük oly módon, hogy a megfelelő alkil-haliddal reagáltatjuk és az ezt követő hidrolízis után a (C3) szekunder amint nyerjük. Egy megfelelő védőcsoporttal védjük a (C4) szekunder amint és az előzőekben leírt művelettel a ACF2X (C5) származékhoz jutunk. Ha VT jelentése metoxi-csoport, a vegyület a (C6) alkohol-származékká alakítható. A (C3) szekunder amint alkilezve a (C7) tercier aminhoz jutunk. A QCF2X származékot mint az előzőekben leírtuk átalakíthatjuk a (C8) W származékká és a (VT) metoxi-csoportját átalakítva a (C9) alkoholhoz jutunk.
61.505/SM η -- ·· · *
- 9 - ·· ♦··· ♦♦
Az (V) általános képletű vegyületek előállítását a D reakcióvázlat mutatja. A képletben Z és Z’ jelentése hidrogénatom vagy fluoratom, YD jelentése brómatom, fluoratom, cianid-csoport, azid-csoport, nitrit-csoport, hidroxil-csoport vagy SO3H csoport. A reakcióvázlatban T jelentése R3 csoport és akkor hidrogénatom, ha V jelentése oxigénatom. A (D) reakcióvázlat szerint eljárva a (D1) amino-származékot számos eljárással kezelhetjük, és így az YD származékhoz jutunk, mint ahogy azt leírtuk. A (D2) észter-származékot hidrolizálva a (D3) ketont kapjuk. Ha a (D4) keton-származék VT csoportjának jelentése metoxi-csoport, akkor (D5) alkohol-származék képződik. Amennyiben a (D2) észter VT származékának jelentése metoxi-csoport, akkora (D6) alkohol-származékhoz jutunk, melyet hidrolizálva a (D7) alkohol-származékot nyerjük.
A (VI) általános képletű vegyületek előállítását az E reakcióvázlat mutatja. A képletben Z és Z' jelentése hidrogénatom vagy fluoratom, YE jelentése OR5 csoport vagy OCOR4 csoport.
Az E reakcióvázlat szerint (E1) vagy (E5) fenol-származékokat valamely megfelelő alkilezőszerrel vagy acil-haliddal reagáltatva az (E2) és (E6) éter- vagy észter-származékokat kapjuk. Az (E2) és (E6) keton-származékokat az (E3) és (E8) alkohol-származékokká redukáljuk. A redukció előtt az (E6) védetlen alkoholt védjük például az (E7) t-butil-származékává és a védőcsoport lehasítása után kívánt esetben az (E10) származékot nyerjük. Az (E3) és (E8) alkohol-származékokat (E4) és (E9) képletű vegyietekké acilezhetjük.
A (VII) általános képletű vegyületek előállítását az F reakcióvázlat mutatja. A képletben Z és Z’ jelentése hidrogénatom vagy fluoratom, YF jelentése CO2R7 csoport vagy C(O)R7 csoport.
Az F reakcióvázlat szerint eljárva az (F1) nitril-származékot hidrolizálva vagy alkoholizálva az acid- vagy észter-származékot kapjuk, vagy az (F2) alde61.505/SM *···< · · «·«· • · f · · • ·· :.:. .· . ·.
-10 - ··. .... ..
hiddé vagy ketonná alakítva oxidáció után az (F3) képletű keton-származékot kapjuk. Az (F2) alkohol-származékot acilezve az (F5) észter-származékot kapjuk.
A G1 alkilezett származékokat az előzőekben leírt műveletekkel állítjuk elő, mint azt a G reakcióvázlat mutatja.
A (Vili) általános képletű vegyületek előállítását a G reakcióvázlat mutatja.
A képletben Z és Z’ jelentése hidrogénatom vagy fluoratom, YG jelentése R6R7CV’R8-csoport. A reakcióvázlatban T jelentése R3 csoport és amennyiben V jelentése oxigénatom, T jelentése hidrogénatom. T’ jelentése R8 csoport, és akkor hidrogénatom, ha V jelentése oxigénatom. R6, R7 és R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, az általános reakcióvázlatban leírtak szerint 3-6 szénatomszámú cikloalkil-csoportot is beleértve. W jelentése hidrogénatom vagy brómatom.
A G1 reakcióvázlat szerinti intermediereket a G’ reakcióvázlat szerint állítjuk elő.
Aa művelet:
Az A1 bróm-fenil-származékot annak lítium sójává alakítjuk alkil-lítium reagenst dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban -78°C és -60°C hőmérsékleten 5-10 percen keresztül reagáltatva, ezután a terméket körülbelül 1 órán keresztül valamely RiCORs aldehiddel vagy ketonnal reagáltatva az A4 benzil-alkohol-származékot nyerjük, vagy az R2COCH2R3 ketonnal reagáltatva az A2 benzil-alkohol-származékot nyerjük.
Ab művelet:
Az A2 benzil-alkohol-származékot 120°C és 130°C között 3-6 órán keresztül melegítjük trimetil-aluminiummal benzolos vagy toluolos közegben katalitikus mennyiségű víz vagy ecetsav jelenlétében, és ily módon az A3 alkil-származékhoz jutunk.
61.505/SM «
·· ··
Ac művelet:
Az A4 benzil-alkohol-származékot annak nátrium sójává alakítjuk oly módon, hogy a reakciót nátrium-hidriddel tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten végezzük és a kapott intermediereket R3X alkil-haliddal (ahol R3 nem jelenthet hidrogénatomot és X jelentése előnyösen brómatom vagy jódatom), szobahőmérsékleten 18 órán keresztül reagáltatjuk, és így az A5 éter-származékot kapjuk.
Ad művelet:
Az A2 benzil-alkohol-származékot paratoluol-szulfonil-kloriddal piridines közegben 0-10°C hőmérsékleten 18 órán keresztül reagáltatva az A6 tozilát-származékot kapjuk.
Ae művelet:
Az A6 tozilát-származékot Iítium-aluminium-hidriddel tetrahidrofuránban forrásponton vagy di-n-butil-éterben 90-120°C között 3-6 órán keresztül reagáltatva az A7 alkil-származékot kapjuk.
Af művelet:
Az A8 anilin-származékot ecetsavban forraljuk 6-8 órán keresztül katalitikus mennyiségű cinkpor jelenlétében, így az A9 N-acetil-származékot kapjuk.
Aq művelet:
Az A9 N-acetil-származékot elemi brómmal kezeljük 30-40°C-on 3-6 órán keresztül ecetsavas közegben katalitikus mennyiségű ferri-klorid jelenlétében, és így az A10 N-acetil-bróm-származékot kapjuk.
Ah művelet:
Az A10 N-acetil-bróm-származékot koncentrált sósav és etilalkohol elegyében melegítjük körülbelül 1 órán keresztül, így módon az A11 hidrokloridot vagy bróm-amino-származékot nyerjük.
61.505/SM ····· · · ···' • · * · · • · · * · ♦ ····· * · , _ Ί2 - ·· ι ···· ·.
Ai művelet:
Az A11 hidroklorid sót vagy bróm-amino-származékot ecetsavas közegben 0-5°C között nátrium-nitrittel kezeljük, majd hipofoszforsavval -10°C - 0°C közötti hőmérsékleten 3 napon át történő kezelés után az A3 vagy A7 bróm-származékát kapjuk.
Aj művelet: (W = Br; Z és Z’ = Η; X’ = H, Br, Cl vagy F)
A reakció során az A3, A5 vagy A7 bróm-származékokat valamely alkillítium reagenssel kezeljük -10°C - 0°C közötti hőmérsékleten dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban 10-15 percen keresztül és a kapott terméket ezután a megfelelő észter két ekvivalensével reagáltatjuk -78°C és -60°C között 1 órán keresztül (X’CF2CO2R, ahol R jelentése előnyösen etil- vagy metilcsoport), és így jutunk az A12 származékhoz, vagy valamely sav lítium sójával (X’CF2CO2LI) -10°C - 0°C hőmérsékleten 1 órán át történő kezeléssel és az azt követő vizes ammóniumkloridos hidrolízissel kapjuk az A12 származékot.
Aj művelet: (W = Η, Z és/vagy Z' = F, X’ = H, Br, Cl vagy F)
Az A3, az A5 vagy az A7 fluor-származékokat alkil-lítiummal reagáltatjuk -60°C és -50°C közötti hőmérsékleten 5-7 órán keresztül tetrahidrofuránban és a kapott intermediereket a megfelelő (X’CF2CO2R) észterrel vagy (X’CF2CO2Li) lítium sóval reagáltatjuk, mint azt az Aj műveletben leírtuk, és ily módon eljárva az A12-t kapjuk.
Ak művelet:
Az A12 keton-származékot nátrium-bórhidriddel vagy nátrium-ciano-bórhidriddel kezeljük etil-alkoholban 0-5°C hőmérsékleten 1 órán keresztül, és így az A13 alkohol-származékát kapjuk.
61.505/SM • · · * · • ·
-13- ·· . .... ..
Al művelet:
Az A13 alkohol-származékot valamely (CICOR4) acil-kloriddal kezeljük diklór-metánban trietil-amin jelenlétében 0-5°C hömésékleten 1-3 órán keresztül és az A14 észter-származékhoz jutunk.
ΑΓ művelet:
Az Al műveletben leírt módon kapott észter-származékokat 1 n sósavval kezeljük 15 percen keresztül szobahőmérsékleten az N-védőcsoport lehasítása céljából. A kapott B10 szabad amin-származékot mint szabad bázist tisztítjuk.
Am vagy Am' művelet:
Az Aj vagy Aj’ műveletben leírt módon kapott lítium só intermediereket széndioxiddal reagáltatjuk -60°C és -50°C hőmérsékleten és vizes ammóniumkloriddal történő hidrolízis után az A15 savszármazékot kapjuk.
An művelet:
Az A15 savszármazékot izobutil-klór-hangyasavval kezeljük trietil-amin vagy N-metil-morfolin jelenlétében diklór-metánban -30°C és -20°C hőmérsékleten és 30-60 percen keresztül keverve vegyes anhidridhez jutunk. Ezután 1,5-3 ekvivalens Ν,Ο-dimetil-hidroxil-amin-hidrokloridot adagolunk és a reakciót 1-2 órán keresztül -30°C és -20°C hőmérsékleten folytatjuk le, majd további 1-2 órán át a reakcióelegyet szobahőmérsékleten tartva az A16 dimetil-hidroxámsav-származékot kapjuk.
Ao művelet:
Az A16 dimetil-hidroxámsav-származékot az A17 pentafluor-keton-származékká alakítjuk pentafluor-etil anionnal történő kezelésével, mely anion in situ képződik a pentafluor-etil-jodid és metil-lítium-lítium-bromid komplex reakciójában
61.505/SM
- 14 - ·· · ···· ·· dietil-éterben -78°C hőmérsékleten 5-10 perc alatt. Ezután a reakcióelegyet hagyjuk 0°C-ra felmelegedni, majd vizes ammónium-kloriddal hidrolizálunk.
Ap művelet:
Az A12, A13, A14, A17, A18 vagy A19 metil-észter származékot bór-tribromiddal reagáltatjuk diklórmetánban nátrium-jodid és 15-korona-5-éter jelenlétében -40°C és -20°C közötti hőmérsékleten 3-6 órán keresztül, majd az ezt követő vizes nátrium-bikarbonátos 0°C hőmérsékleten történő hidrolízis után az A20 benzil-alkohol-származékot kapjuk.
Ba művelet:
A B1 karbonsav-származékot fölös mennyiségű tionil-kloriddal forraljuk 1-3 órán keresztül, és így acil-klorid-származékot kapunk, melyet nátrium-aziddal 0-10°C hőmérsékleten aceton-víz elegyben 1-3 órán keresztül reagáltatva az acil-azid-származékot kapjuk, melyet benzol- vagy toluolos közegben 60°C-100°C hőmérsékleten 15-60 percig melegítjük, az ezt követő sósavas, 30-60 percen keresztül történő forralás után a B2 amin-hidroklorid só származékot kapjuk.
Bb művelet:
A B2 hidroklorid só származékot annak szabad amin-származékává alakítjuk vizes nátrium-hidroxiddal történő kezeléssel, majd az amin csoportot a megfelelő bisz-védőcsoporttal, így trimetil-szilil-csoporttal védjük oly módon, hogy a szabad amint 2 ekvivalens alkil-lítium reagenssel -60°C és -40°C közötti hőmérsékleten, majd 2 ekvivalens klór-trimetil-szilánnal reagáltatjuk. A reakciókeveréket ezután 1 órán keresztül -60°C és -40°C közötti hőmérsékleten keverjük és szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban.
Be művelet:
A B4 bisz-trimetil-szililezett amin-származékot vizes metil-alkoholban vagy etil-alkoholban 1-2 órán keresztül forraljuk, és így a B5 amin-származékot kapjuk.
61.505/SM
Bd művelet:
A B15 para-fluor-toluolt valamely alkil-lítium reagenssel -60°C és -50°C közötti hőmérsékleten 5-7 órán keresztül tetrahidrofuránban kezeljük és ezt a lítioszármazékot valamely (F^COF^ vagy R2COCH2R3) aldehiddel vagy ketonnal 78°C és -60°C közötti hőmérsékleten kezeljük.
Be művelet:
A B16 para-fluor-toluo-származékot 90°C-110°C hőmérsékleten 2-3 órán keresztül kobalt-diacetát-tetrahidráttal és etil-metil-ketonnal reagáltatjuk ecetsavas közegben oxigén-bután nyomás alatt, s ily módon eljárva a B1 benzoesav-származékot kapjuk.
Ca művelet:
A C1 amin-származékot valamely megfelelő védőcsoporttal, így terc-butil-oxi-karbonil-csoporttal védjük oly módon, hogy az amint di-terc-butil-dikarbonáttal reagáltatjuk diklór-metános közegben trietil-amin jelenlétében szobahőmérsékleten 18 órán keresztül, és így a C2 N-boc-származékot kapjuk.
Cb művelet:
A C2 N-boc-származékot nátrium-hidriddel tetrahidrofuránban 3-6 órán keresztül szobahőmérsékleten reagáltatjuk. A nátrium só intermediert valamely R9X alkil-haliddal reagáltatjuk (ahol X jelentése előnyösen brómatom vagy jódatom). A reakciót 18 órán keresztül szobahőmérsékleten végezzük. 1n sósavval történő hidrolízis után a kapott C3 amin-származékot tisztítjuk és így vizes közegben semlegesítés után a szabad bázist kapjuk.
Cc művelet:
A C3 amin-szárazékot alkil-lítium reagenssel tetrahidrofuránban -60°C és -40°C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk, majd a Bd műveletben leírt módon klór
61.505/SM • · · · *
-trimetil-szilánnal vagy diklór-metánban oldott klór-trimetil-szilánnal kezeljük trietilamin jelenlétében 2-3 órán keresztül szobahőmérsékleten és a Bb műveletben leírt módon a C4 N-trimetil-szilil-származékot kapjuk.
Pa művelet:
Ebben a reakcióban a D1 amin-származékot D2 YD származékká alakítjuk az alábbiak szerint:
Ha YD = Cl, CN, N2:
A D1 amin-származékot hidroklorid sóvá alakítjuk vizes sósavval történő, majd nátrium-nitrittel végzett 0-5°C hőmérsékleten történő kezelés után a diazónium sót kapjuk, amelyet kupro-kloriddal 20-60°C hőmérsékleten melegítünk, és így a klór-származékot kapjuk; kupro-cianiddal történő 0-30°C hőmérsékleten történő kezeléssel a nitril-származékhoz jutunk vagy nátrium-aziddal 0-10°C közötti hőmérsékleten történő kezelés után az azid-származékhoz jutunk.
Ha YD - F vagy NO?:
A D1 amin-származékot vizes sósavban oldjuk és 0-5°C közötti hőmérsékleten nátrium-nitrittel kezeljük, ezt követően 0-5°C hőmérsékleten vizes fluor-bórsavas kezelést végzünk. A fluor-borát-diazónium sót szűrjük, szárítjuk és enyhén, a bomlás kezdetéig melegítjük, folytatva finoman a melegítést a fluor-származék kinyeréséig. A nitro-származék előállítása céljából a fluor-borát-diazónium sót vizes nátrium-nitrit és rézpor keverékéhez adjuk 0-5°C hőmérsékleten.
Ha YD = Br:
A D1 amin-származékot vizes hidro-brómsavban oldjuk, majd nátriumnitrittel 0-10°C hőmérsékleten kezeljük, a reakcióelegyhez ezután rézport adva 20-100°C hőmérsékleten kinyerjük a bromid-származékot.
61.505/SM
- 17 - '* * *’
Ha YD = OH
Ha a D1 amin-származékot vizes kénsavban oldjuk, nátrium-nitrittel 0-5°C hőmérsékleten kezelve a diazónium sóhoz jutunk. Ezután a diazónium sót tartalmazó oldatot lassan a vizes forrásban lévő kénsav oldathoz adjuk, és így a fenol-származékot kapjuk.
Ha YD = SO2H:
A D1 amin-származékot tömény sósavban oldjuk és nátrium-nitrittel 0-5°C hőmérsékleten kezeljük. Ezután a diazónium sót kéndioxid, réz-klorid és kálium-klorid dioxán-benzolban képzett keverékéhez adjuk. A kapott keveréket 1-3 órán keresztül 40-60°C hőmérsékleten melegítjük, és így a szufonil-klorid-származékhoz jutunk, melyet vizes nátrium-karbonátban 1-3 órán keresztül forralva a szulfonsav-származékot kapjuk.
Db művelet:
A D2 vagy D6 észter-származékokat vizes dimetoxi-etánban lítium-hidroxiddal szobahőmérsékleten hidrolizáljuk, és így a D3 vagy D7 alkohol-származékhoz jutunk.
De művelet:
A D3 alkohol-származékot piridinium-dikromáttal vagy Dess-Martin perjodát oxidálószerrel diklór-metánban 0-25°C hőmérsékleten 18 órán keresztül oxidáljuk, és ily módon vagy Swern reakcióval a D4 keton-származékhoz jutunk.
Ea művelet: (YE = ORg)
Az E1 vagy E5 fenol-származékot nátrium- vagy kálium sóvá alakítjuk nátrium- vagy kálium-karbonát vizes vagy acetonos oldatával szobahőmérsékleten és a kapott sót valamely alkil-halid reagenssel R5X (X jelentése előnyösen brómatom vagy jódatom) szobahőmérsékleten 18 órán keresztül reagáltatva az E2 vagy E6 éter-származékhoz jutunk.
61.505/SM
- 18 • **·· ··
Eb művelet:
Az E6 benzil-alkohol-származékot diklór-metánban vagy kloroformban oldva foszforsav-bor-trifluorid-éteráttal izobutilénben 1-3 órán keresztül -78°C és -60°C közötti hőmérsékleten kezeljük vagy 18 órán keresztül szobahőmérsékleten végezzük a reakciót; vagy a kezelést terc-butil-2,2,2-triklór-acetamidát jelenlétében és ciklohexánban oldott katalitikus mennyiségű bór-trifluorid-éteráttal végezzük vagy reakcióközegként ciklohexán-diklórmetán elegyet alkalmazunk és a műveleteket 18-24 órán keresztül szobahőmérsékleten elvégezve az E7 terc-butil-éter-származékhoz jutunk.
Ec művelet:
Az E8 vagy E9 terc-butil-éter-származékot trifluor-ecetsavval 0-20°C hőmérsékleten 18 órán keresztül, és így az E10 vagy E11 benzil-alkohol-származékhoz jutunk.
Fa művelet (ha YF = CO?R?):
Az F1 nitril-származékot forrásponton 1-3 órán keresztül vizes sósavban forralva a savszármazékot kapjuk (R4 = H) vagy a forralást 95%-os alkoholban
3-6 órán keresztül végezve - R4OH (R4 nem egyenlő H) - telített száraz sósavat vagy koncentrált kénsavat alkalmazva az észter-származékot kapjuk.
Fa művelet (Ha YF - CORp):
Ha az F1 nitril-származékot vízmentes ón-kloriddal és sósavval dietiléterben vagy tetrahidrofuránban kezeljük 0-20°C hőmérsékleten 18 órán keresztül az ezt követő hidegvizes hidrolízis után az aldehid-származékot kapjuk (R6 = =
H); vagy a nitril-származékot Grignard reagenssel R6MgX (X jelentése előnyösen brómatom vagy jódatom) dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban 20-60°C hőmérsékleten 1-3 órán keresztül kezelve a vizes sósavas hidrolízis után a keton-származékot kapjuk.
61.505/SM • ••Ο 9 • · · · · ·
- 19 - ·· · ···· ·»
Ga művelet:
A G5 dibróm-származékot valamely alkil-lítium reagenssel -30°C hőmérsékleten dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban 10-20 percen keresztül kezeljük és a kapott lítium-származék intermediereket paraformaldehiddel vagy valamely aldehiddel vagy ketonnal (R6COR7) -78°C és -60°C közötti hőmérsékleten 1 órán át kezelve a G6 benzil-alkohol-származékot kapjuk.
Ga’ művelet:
A G7 fluor-származékokat valamely alkil-lítium reagenssel -60°C és -40°C közötti hőmérsékleten dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban 5-7 órán keresztül kezeljük és a kapott lítium-származék intermediereket paraformaldehiddel reagáltatjuk vagy valamely aldehiddel vagy ketonnal (R6COR7) visszük reakcióba -78°C és -60°C közötti hőmérsékleten 1 órán keresztül, és ily módon eljárva jutunk a G10 benzil-alkohol-származékhoz.
Sa művelet: = Aj + Ak + Al művelet; Sb művelet = Am + An + Ao + Ak + Al művelet; Se művelet: = Aj’ + Ak + Al művelet; Sd művelet: = Am + Ao + Al művelet:
Ciklusos-származékok előállítása ha R2 és VR3 az R2 és V csoportokhoz kapcsolódó szénatommal együtt egy 3-6 tagú gyűrűt képez:
Ha V = CH? és R-, = H, CH2
Az A1 bróm-benzol-származékot a megfelelő ciklusos ketonnal (CH2)2.5C(O) az Aa műveletben leírt módon reagáltatva, majd az Ab vagy Ad és Ae műveleteket alkalmazva ciklo-alkil-származékokhoz jutunk.
Ha V = O és Rí = CH,
Az A1 bróm-benzol-származékot valamely halogén-alkil-metil-ketonnal
- X-(CH2j1.4C(O)CH3 (X jelentése brómatom vagy klóratom) - az Aa műveletekben
61.505/SM . 20 - ....... ” leírtak szerint reagáltatva és a kapott intermediert 18 órán keresztül forralva a ciklo-alkil-éter-származékhoz jutunk.
Ha V = Q és R^ = H
Az A1 bróm-benzol-származékot a fentiek szerint eljárva valamely halogénalkil-aldehiddel reagáltatjuk X-(CH2)1.4CH(O) (X jelentése előnyösen brómatom vagy klóratom). A halogén-alkil-aldehideket a megfelelő alkohol oxidációjával állítjuk elő dimetil-szulfoxid, piridin, trifluor-ecetsav és diciklohexil-karbodiimid keveréknek benzolban vagy toluolban történő 18 órán kerresztül szobahőmérsékleten végzett melegítésével.
A találmány szerinti vegyületek előállítását részletesebben az alábbi példákkal mutatjuk be anélkül, hogy igényünket ezekre korlátoznánk.
1. példa
2,2-trifluor-1-(3-terc-butil-fenil)-etanon előállítása (1)
A művelet:
N-acetil-4-terc-butil-anilin előállítása g (134 mmol) 4-terc-butil-anilin és 0,044 g (0,67 mmol) cinkpor 20 ml ecetsavban elkészített keverékét 7 órán keresztül forraljuk. A kapott nyersterméket 350 ml jeges vízben tisztítjuk és szűrjük. Etilalkohol-víz elegyben történő átkristályosítás után 20,83 g cím szerinti vegyületet kapunk.
B művelet:
N-acetil-2-bróm-4-terc-butil-anilin előállítása
20,80 g (108,7 mmolí) N-acetil-4-terc-butil-anilin és 0,33 g (2 mmol) ferri-klorid 70 ml ecetsavban elkészített elegyéhez cseppenként 17,9 g (112 mmol) elemi brómot adunk addig, amíg a hőmérséklet eléri a 30°C-40°C közötti hőmérsékletet. A reakcióelegyet ezután 4 órán át keverjük és 500 ml jeges vízbe öntjük.
61.505/SM • · · · · (·
A kivált csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és 70%-os etilalkoholból történő átkristályosítás után 24,33 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 83%.
C művelet:
2- bróm-4-terc-butil-anilin-hidroklorid előállítása
24,33 g (90 mmol) N-acetil-2-bróm-4-terc-anilin 73,5 ml 95%-os etilalkoholban és 46 ml koncentrált sósavban elkészített oldatát 1 órán keresztül forraljuk. A reakcióelegyet ezután hűtjük és a kapott terméket szűrjük, majd 95%-os hideg etilakohollal mossuk és szárítjuk. Ily módon eljárva 21,75 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 91%.
D művelet:
3- bróm-terc-butil-benzol előállítása
9,35 g (35,5 mmol) 2-bróm-4-terc-butil-hidroklorid 51 ml ecetsavban, 34 ml vízben és 12 ml koncentrált sósavban elkészített oldatához cseppenként 2,63 g (38,1 mmol) nátrium-nitril 15 ml vízben elkészített oldatát adjuk cseppenként addig amíg a hőmérséklet eléri a 0°C-5°C közötti hőmérsékletet. Ezután az oldatot 40 ml 50%-os hipofoszforos sav és 20 ml víz oldatához adjuk a teljes oldat hőmérsékletét 0°C-ra állítjuk be, ezen a hőmérsékleten az oldatot három napon keresztül keverjük. A képződött színes olajat szeparálással eltávolítjuk, etil-acetátban oldjuk vízzel és sóoldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az etil-acetátot eltávolítjuk és a cím szerinti vegyületet desztillálással tisztítjuk. Ily módon eljárva 6,01 g 3-bróm-terc-butil-benzolt kapunk. Kitermelés 80%. Forráspont: 180°C/16 Hgmm.
E művelet:
2,2,2-trifluor-1 -(3-terc-butil)-fenil-etanon előállítása
5,85 g (27,5 mmol) 3-bróm-terc-butil-benzol 55 ml dietil-éterben elkészített oldatához 0°C-on cseppenként 18,5 ml 1,5m n-butil-lítium-hexános oldatát adjuk.
61.505/SM a* ···* *««· · • · - t.
9 9 99 • 9 9999 · »„ . 22 - ·· · ♦··· ·♦
A reakcióelegyet 0°C hőmérsékleten 10 percen keresztül keverjük, majd -78°C hőmérsékletre hűtjük. Ezután 11,71 g (82,5 mmol) etil-trifluor-acetátot adagolunk cseppenként és a reakcióelegyet 1 órán keresztül -78°C hőmérsékleten keverjük. A hűtőágyat ezután eltávolítjuk és amikor a hőmérséklet elérte a 0°C-t, 100 ml 3n sósavat adagolunk. A szerves fázist leválasztjuk és vízzel és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Szilikagélen (2% etil-acetát petroléterben) történő kromatografálás és desztilláció után 0,73 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 11,5%. Forráspont 142°C/22 Hgmm.
2, példa
2,2,2-trifluor-1-(3-terc-butil)-fenil-etanol előállítása (2)
0,46 g (2 mmol) 2,2,2-trifluor-1-(3-terc-butil)-fenil-etanon 10 ml etilalkoholban elkészített oldatához 0°C hőmérsékleten 0,08 g (2,1 mmol) nátrium-bórhidridet adunk. A reakcióelegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keresztül keverjük, 0°C-ra hütjük és 1,28 g (24 mmol) ammónium-klorid 20 ml vízben elkészített oldatával hidrolizáljuk. Az etil-alkoholt csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a nyers terméket etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A cím szerinti vegyületet szilikagélen történő kromatografálással (5% etil-acetát petroléterben tisztítjuk).
3, példa [2,2,2-trifluor-1-(3-terc-butil)-fenil1-etil-acetát előállítása (3)
0,30 g (1,3 mmol) 2,2,2-trifluor-1-(3-terc-butil)-fenil-etanol és 0,13 g (1,3 mmol) trietil-amin 5 ml diklór-metánban elkészített oldatához 0°C hőmérsékleten cseppenként 0,10 g (1,3 mmol) acetil-klorid 2 ml diklór-metánban elkészített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 3 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, vízzel, sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A cím szerinti vegyületet szilikagélen történő kromatografálással(2% etil-acetát petroléterben) tisztítjuk.
61.505/SM ·· ····
4. példa
2,2,2-trifuor-1-[3-(2-propil-metil-éter)]-fenil-etanon előállítása (4)
A művelet:
-bróm-3-(2-propanol)-benzol előállítása
5,90 g (25 mmol) 1,3-dibróm-benzol 25 ml tetrahidrofuránban elkészített oldatához -30°C hőmérsékleten cseppenként 17 ml (25,5 mmol) 1,5m n-butil-lítium hexános oldatát adjuk. A reakcióelegyet ezután 10 percen keresztül -30°Con keverjük és -78°C-ra hűtjük. A kapott oldathoz cseppenként 1,744 g (30 mmol) aceton 10 ml tetrahidrofuránban elkészített oldatát adjuk, majd a reakcióelegyet 30 percen keresztül -78°C hőmérsékleten keverjük. A hütőágy eltávolítása után, amikor a hőmérséklet eléri a 0°C-ot, 50 ml 1n sósavat adagolunk cseppenként, ezután az elegyhez 50 ml etil-acetátot adunk. A szerves fázist eltávolítjuk vízzel, sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Szilikagélen történő kromatografálás (5% etil-acetát petroléterben) után 2,72 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 50%.
B művelet:
1-bróm-3-(2-propil-metil-éter)-benzol előállítása
2,72 g (12,65 mmol) 1-bróm-3-(2-propanol)-benzol 15 ml tetrahidrofuránban elkészített oldatát cseppenként 0,51 g (12,70 mmol) nátrium-hidrid 15 ml tetrahidrofuránban elkészített oldatához adjuk cseppenként 0°C hőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten keverjük és 2,15 g (15,15 mmol) metil-jodid 7 ml tetrahidrofuránban elkészített oldatát adagoljuk cseppenként. A kapott elegyet 18 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, 30 ml 1n sósavval kezeljük és 30 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel, sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Szilikagélen
61.505/SM ·«·· · **>·· történő kromatografálás (2% etil-acetát petroléterben) után 1,62 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 56%.
C művelet:
2.2.2- trifluor-1-[3-(2-propil-metil-éter)]-fenil-etanon előállítása
0,81 g (3,5 mmol) 1-bróm-3-(2-propil-metil-éter)-benzol 5 ml tetrahidrofuránban elkészített oldatához -40°C hőmérsékleten cseppenként 2,4 ml (3,6 mmol) 1,5m n-butil-lítium hexános oldatát adjuk. A reakcióelegyet ezután 30 percen keresztül -40°C hőmérsékleten keverjük, -78°C-ra történő hűtés után 0,99 g (7 mmol) etil-acetátot adunk cseppenként. A kapott reakcióelegyet 30 percen keresztül -78°C hőmérsékleten keverjük, majd a hűtőágyat eltávolítjuk. 0°C-on
10,5 ml 1n sósavat, majd 10 ml etil-acetátot adagolunk. A szerves fázist eltávolítjuk, vízzel és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Szilikagélen történő kromatografálás (10% etil-acetát petroléterben) után 0,39 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 45%.
5, példa
2.2.2- trifluor-1-[3-(2-propanol)]-fenil-etanon előállítása (5)
0,30 g (1,2 mmol) 2,2,2-trifuor-1 -[3-(2-propil-metil-éter)]-fenil-etanon és
0,72 g (4,8 mmol) nátrium-jodid 5 ml diklór-metánban elkészített oldatához -40°C hőmérsékleten cseppenként 1,06 g (4,8 mmol) 15-korona-5 10 ml diklór-metánban elkészített oldatát adjuk. A reakciókeveréket 10 percen keresztül -40°C hőmérsékleten keverjük és az oldathoz 3,6 ml 1,0m bór-tribromid diklór-metános oldatát adjuk cseppenként. A kapott reakcióelegyet ezután 3 órán keresztül -40°C hőmérsékleten keverjük, hagyjuk 0°C-ra felmelegedni és 10 ml vizes nátrium-bikarbonát telített vizes oldatával hidrolizáljuk. A szerves fázist leválasztjuk, vízzel, sóoldattal mossuk magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk.
61.505/SM
Szilikagélen történő kromatografálás (20% etil-acetát petroléterben) után a cím szerinti vegyületet kapjuk.
6. példa
2.2.2- trifluor-1-[2-fluor-5-(1-dietil-éter)]-fenil-etanon előállítása (6)
A művelet:
4-(1-dietil-éter)-1-fluor-benzol előállítása
1,40 g (10 mmol) 1 -(4-fluor-fenil)-etanol 10 ml tetrahidrofuránban elkészített oldatát cseppenként 0,40 g (10 mmol) 60%-os nátrium-hidrid 10 ml tetrahidrofuránban elkészített oldatához adjuk 0°C hőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük és 1,56 g (10 mmol) etil-jodid 10 ml tetrahidrofuránban elkészített oldatát adagoljuk cseppenként. A kapott elegyet szobahőmérsékleten keverjük 18 órán keresztül, majd 20 ml 1n sósavval kezeljük és 30 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel, sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Szilikagélen történő kromatografálás (2% etil-acetát petroléterben) után a cím szerinti vegyületet kapjuk.
B művelet:
2.2.2- trifluor-1-[3-(2-dietil-éter)-6-fluor]-fenil-etanon előállítása
0,84 g (5 mmol) 4-(1-dietil-éter)-1 -fluor-benzol 10 ml tetrahidrofuránban elkészített oldatához -50°C hőmérsékleten 3,33 ml (5 mmol) 1,5m n-butil-lítium hexános oldatát adjuk cseppenként. A reakcióelegyet 6 órán keresztül -50°C hőmérsékleten keverjük és -78°C-ra hütjük. Ezután 1,42 g (10 mmol) etil-trifluor-acetát 5 ml tetrahidrofuránban elkészített oldatát adagoljuk cseppenként és a keveréket 30 percen keresztül -78°C hőmérsékleten keverjük. A hütőágyat eltávolítjuk és 0°C hőmérsékleten először 15 ml 1n sósavat, majd 20 ml etil-acetátot adagolunk cseppenként. A szerves fázist eltávolítjuk, vízzel és sóoldattal mossuk,
61.505/SM
- 26 magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Szilikagélen történő kromatografálás (10% etil-acetát petroléterben) után a cím szerinti vegyületet kapjuk.
7, példa
2,2,2-trifluor-1-(2-fluor-3-izopropil)-fenil etanon előállítása (7)
A művelet:
2-(2-fluor)-fenil-2-propanol előállítása ml (30 mmol) 1,5m n-butíl-lítíum 20 ml hexános oldatát 10 ml tetrahidrofuránnal hígítjuk és -78°C hőmérsékleten az oldathoz cseppenként 5,25 g (30 mmol) 2-bróm-1 -fluor-benzol 30 ml tetrahidrofuránban elkészített oldatát adjuk. Öt perccel ezután az oldathoz cseppenként 2,03 g (35 mmol) aceton 10 ml tetrahidrofuránban elkészített oldatát adjuk. A hűtőágy eltávolítása után 0°C hőmérsékleten cseppenként 30 ml 3n sósavat adunk az oldathoz. A reakciókeveréket 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Desztillációval történő tisztítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk.
B művelet:
2-(2-fluor)-fenil-2-propil-p-toluol-szulfonát előállítása
2,08 g (20 mmol) 2-(2-fluor)-fenil-2-propanol 20 ml piridinben elkészített oldatához 0°C hőmérsékleten történő hűtés után 4,20 g (22 mmol) p-toluol-szulfonil-klorid 5 ml piridinben elkészített oldatát adjuk cseppenként és a kapott reakcióelegyet 0°C hőmérsékleten 18 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet 100 ml vízbe öntjük és 50 ml etil-acetáttal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Hexánból történő átkristályosítás után a cím szerinti vegyülethez jutunk.
61.505/SM
- 27 C művelet:
2-izopropil-1-fluor-benzol előállítása
4,62 g (15 mmol) 2-(2-fluor)-fenil-2-propil para-toluol-szulfonát 150 ml di-n-butil-éterben elkészített oldatához cseppenként 18 ml (18 mmol) 1m lítium-aluminium-hidrid tetrahidrofurános oldatát adagoljuk cseppenként. A reakcióelegyet 100°C hőmérsékleten 4 órán keresztül keverjük, 0°C hőmérsékletre hűtjük és 2 ml vizet adagolunk cseppenként. A kapott keveréket szűrjük, vízzel és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Desztillációval történő tisztítás után a cím szerinti vegyülethez jutunk.
D művelet:
2.2.2- trifluor-1-(2-fluor-3-izopropil)-fenil etanon előállítása
A cím szerinti vegyületet a 6. példában leírt B művelettel állítjuk elő és szilikagélen történő kromatografálás (10% etil-acetát petroléterben) és az ezt követő desztilláció után.
8. példa
2.2.2- trífluor-1-[2-(fluor-3-N,N-dímetil-amíno)-5-1-dietil-éter)l-fenil-etíl-
-etanon előállítása (8)
A művelet:
2-fluor-5-(1-dietil-éter)-benzoesav előállítása
6,72 g (40 mmol) 4-(1-dietil-éter)-1 -fluor-benzol 60 ml tetahidrofuránban elkészített oldatához -50°C hőmérsékleten cseppenként 26,7 ml (40 mmol) 1,5m n-butil-lítium hexános oldatát adjuk cseppenként. A reakcióelegyet 6 órán keresztül -50°C hőmérsékleten keverjük és feles mennyiségű széndioxiddal kezeljük. A hűtőágy elmozdítása után 0°C hőmérsékleten 60 ml vizet adagolunk cseppenként. A tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a kapott vizes oldatot 2x30 ml n-hexánnal extraháljuk. A vizes fázist 20 ml 4n sósavval megsavanyít61.505/SM
- 28 - ........
juk, 2x50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat összegyűjtjük, sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Izopropanolból történő átkristályosítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk.
B művelet:
N-(terc-butoxi-karbonil)-[2-fluor-5-(1-dietil-éter)]-anílin előállítása
6,36 g (30 mmol) 2-fluor-5-(1-dietil-éter)-benzoesav és 5,35 g (45 mmol) tionil-klorid keverékét 2 órán keresztül 60°C hőmérsékleten melegítjük. A gázokat és a feles mennyiségű tionil-kloridot csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A nyers terméket 20 ml acetonban oldjuk és 2,60 g (40 mmol) nátrium-azid 20 ml vízben elkészített oldatát adagoljuk cseppenként. A reakciókeveréket 1 órán keresztül 0°C hőmérsékleten keverjük és az acetont csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A vizes elegyhez 40 ml etil-acetátot adunk, majd a szerves fázist leválasztjuk, sóoldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az etil-acetát csökkentett nyomáson történő eltávolítása után kapott nyersterméket 40 ml benzolban oldjuk és 1 órán keresztül forraljuk. Ezután a reakcióelegyet 0°C hőmérsékletre hűtjük és 20 ml koncentrált sósavat adunk hozzá. A kapott elegyet 30 percen keresztül forraljuk, majd hűtjük. A benzol eltávolítása után a vizes fázishoz 100 ml 3n nátrium-hidroxid oldatot adunk, majd ezután még 100 ml etil-acetátot adagolunk. A szerves fázist leválasztjuk, sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket 80 ml diklór-metánban oldjuk és 4,04 g (40 mmol) trietil-amint adunk hozzá. A kapott keverékhez cseppenként 9,60 g (44 mmol) di-terc-butil-dikarbonát 20 ml diklór-metánban elkészített oldatát adjuk, a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán keresztül keverjük. Ezután a diklórmetánt és a trietil-amint csökkentett nyomáson eltávolítjuk és szilikagélen történő kromatografálással (10% etil-acetát petroléterben) tisztítjuk.
61.505/SM • «
-29C művelet:
N-metil-[2-fluor-5-(1-dietil-éter)1-anilin előállítása
4,23 g (15 mmol) N-(terc-butoxi-karbonil)-[2-fluor-5-(1 -dietil-éter)]-anilin ml tetrahidrofuránban elkészített oldatát cseppenként 0,60 g (15 mmol) 60%os nátrium-hidrid 15 ml tetrahidrofurános oldatához adjuk 0°C hőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután 3 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük és 2,55 g (19 mmol) metil-jodid 15 ml tetrahidrofuránban elkészített oldatát adjuk hozzá cseppenként. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán keresztül keverjük, 0°C hőmérsékletre hűtjük és 15 ml koncentrált sósavat adunk hozzá cseppenként. A keverést szobahőmérsékleten 3 órán keresztül folytatjuk és a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A vizes közeghez 70 ml 3n nátrium-hidroxid oldatot csepegtetünk és ezt követően 60 ml etil-acetátot adagolunk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket 15 ml dietil-éterben oldjuk és 15 ml sósavval telített dietil-éter oldattal kezeljük. A hidroklorid sót szűrjük és izpropanol/dietiléter rendszerből átkristáíyosítjuk. A kapott sót 10 ml vízben oldjuk és a vizes közeghez 10 ml nátrium-karbonát oldatot, majd 20 ml etil-acetátot adunk. A szerves fázist leválasztjuk, sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepárlás után a cím szerinti vegyületet kapjuk.
D művelet:
N,N-dimetil-[2-fluor-5-(1-dietil-éter)]-anilin előállítása
A cím szerinti vegyületet (másik metilcsoporttal) a C műveletben leírt módon állítjuk elő.
61.505/SM
- 30 - .........
E művelet:
2,2,2-trifluor-1-[2-fluor-3-(N,N-dimetil-amino)-5-(1-dietil-éter)1-fenil-etanon előállítása
A cím szerinti vegyületet a 6. példa B műveletében leírt módon állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy más feldolgozási eljárást alkalmazunk. A 3n sósavban történő hidrolízis után a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a vizes oldatot etil-acetáttal kétszer extraháljuk, a vizes közeget telített nátriumkarbonát oldattal lúgosítjuk, majd etil-acetáttal kétszer kirázzuk. A szerves fázisokat összegyűjtjük, sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A nyersterméket dietil-éterben oldjuk és sósavval telített dietil-éterrel kezeljük. A sósavas sót szűrjük és izopropanol/dietil-éter rendszerből átkristályosítjuk. A kapott sót vízben oldjuk és telített nátrium-karbonát oldattal kezeljük. A kapott vizes közeget etil-acetáttal extraháljuk, az etil-acetátos oldatot sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepárlás után a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Megállapítottuk, hogy az Alzheimer kór és más szenilis degeneratív betegségek mint a szenilis demencia a celebrális kortexben lévő kolin-acetil-transzferáz szelektív csökkenésével függ össze, mely enzim az acetil-kolin bioszintéziséért felelős. Ugyancsak összefüggés figyelhető meg a memória hiány vagy csökkenés, illetve demencia és a kolinerg transzmisszió csökkenése között. Ily módon a központi idegrendszerben a kolinerg transzmisszió hiánya legalábbis részben felelős az Alzheimer betegség és a szenilis demencia szimptomatológiájáért. Ezeket a megállapításokat a physostignime és az 1,2,3,4-tetrahidro-9-amino-akridin (THA) vegyületekkel történő kezelés támasztja alá, mely vegyületeknek szerepe van az acetil-kolin katabolizmus prevenciójában, és ily módon alkalmasak az
61.505/SM
- 31 - ··* ··:· .:.. ·.
Alzheimer kór és más szenilis degeneratív betegségek kezelésében. Ismeretessé vált, hogy a gondolkodási funkciók kiterjedt elöremozdítása és az acetil-kolinészteráz gátlásának foka között összefüggés van.
A találmány szerinti vegyületek más betegségekben is alkalmazhatók az acetil-kolinészteráz gátlására, így a Myasthenia Gravis kezelésére, mint azt az [J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 46 (10) 1983, 929-935, Neurology 42 (6) 1992, 1153-1156] irodalmi hely ismerteti, szerves foszforvegyületeket tartalmazó antidotumokkal történt mérgezés kezelésére, mint azt az 5,171,750 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás és az Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. Toxicol. 27 (8) 1989, 367-387] ismerteti és glaukoma kezelésére mint azt az Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 229 (3), 1991, 252-253 irodalmi hely leírja.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag hatékonyak az acetilkolinészteráz gátlásban mint azt in vitro és in vivő standard biológiai tesztekben demonstráltuk. Standard laboratóriumi eljárások mutatták, hogy az (I) általános képletű vegyületek hatékonyak és szelektívek a kvázi irreverzibilis acetil-kolinészteráz gátlásért és számos előnnyel bírnak az irodalomban ismert vegyületekhez, különösen a physostigmine-hez viszonyítva az Alzheimer kór és más szenilis demenciák kezelésében. Az (I) általános képletű vegyületek acetil-kolinészteráz gátló tulajdonságaikat 0,01 mg - 5 mg/testsúlykilogramm dózisban fejtik ki előnyösen hatásukat.
Gyógyászati alkalmazás céljából az (I) általános képletű vegyületek előnyösen gyógyászatilag elfogadható addíciós sóik formájában alkalmazhatók. A hatékony dózis természetesen nagyon változó az egyes vegyületek egyedi hatékonyságától, a kezelendő betegség természetétől és súlyosságától és a kezelt személytől függően. Általában megfelelő eredmény érthető el az (I) általános képletű vegyületek 0,01 mg - 20 mg/testsúlykilogramm napi dózisban történő
61.505/SM \ <
- 32 - ........
szisztémás beadásával. A kezelést célszerű az alacsonyabb dózisokkal kezdeni. A dózisformákat orálisan, szilárd formában, például kapszulában, tablettában vagy porban, vagy folyékony formában, például oldatban vagy szuszpenzióban adjuk. A vegyületeket steril oldat vagy szuszpenzió formában parenterális injekcióként is adhatjuk.
A találmány szerinti eljárva a hatóanyag valamely gyógyászati vivőanyagot tartalmazó kompozícióban építhető be oly módon, hogy a találmány szerinti vegyületek vagy azok gyógyászatilag elfogadható sóinak mennyisége a kompozíció tömegére vonatkoztatva 5-90%. A „gyógyászati vivőanyag’’ kifejezés alatt ismert gyógyszerészeti higítóanyagokat értünk, amelyek alkalmasak a gyógyászatilag aktív vegyület formulázására internális adagolás céljából és mely anyagok az alkalmazott körülmények között nem mérgezőek és nem érzékenyek. A kompozíciókat a tablettagyártásban, kapszulagyártásban, elixír előállításban, szirup előállításban, emulzió gyártásban, diszperzió előállításban, nedvesedő porok és pezsgőtabletták gyártásában ismert módon állítjuk elő oly módon, hogy ezek a kompozíciók a gyógyszerészeiben általános ismert megfelelő higítóanyagokat tartalmazzák a kompozíció típusának megfelelően.
A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeket előnyösen orálisan adagoljuk. Az (I) általános képletü vegyületeket orális adagolás céljából szilárd vagy folyékony készítményként, így kapszulák, pirulák, tabletták, rombusz tabletták, olvadékok, porok, oldatok, szuszpenziók vagy emulziók formájában alkalmazzuk. A szilárd dózisformák kapszulák, ezen belül kemény vagy lágy zselatinkapszulák lehetnek, melyek például felületaktív anyagokat, lubrikánsokat és közönbös töltőanyagokat, így laktózt, szukrózt, kálcium-foszfátot és búzakeményítőt tartalmazhatnak. A találmány szerinti vegyületek önmagában ismert módon tablettázhatók ismert tablettaformákká, melyek egyebek között
61.505/SM
- 33 - .........
laktózt, szacharózt, búzakeményítőt kötőanyagokkal, mint akáciával, búzakeményítővel vagy zselatinnal konbinálva tartalmazhatnak, továbbá a szétesést megkönnyítő dezintegráló és tablettaoldódást elősegítő szereket foglalnak magukba, mint a burgonyakeményítő, az alginsav, a búzakeményítő és a guar-gumi, az alkalmazott lubrikánsok elősegítik a tablettagyártáshoz szükséges granulátumok folyását és megelőzik a tablettagyártás során a tabletta felülete és a gyártó véső közötti adhéziót; ilyen anyagok például a talkum, a sztearinsav, a magnézium-, a kálcium- vagy a cink-sztearát. A gyógyszerkészítmények színezékeket, színezőszereket, illatanyagokat is tartalmazhat a tabletta esztétikus kialakítása és így a beteg számára könnyebben elfogadhatóvá tétele céljából. Az orális folyékony gyógyszerkészítmények alkalmas higítószerei egyebek között a víz és az alkoholok, például az etil-alkohol, a benzil-alkohol és a polietilén-alkoholok, gyógyászatilag elfogadható felületaktív anyagokkal (szuszpendáló- és az emulgeálószerek), vagy azok nélkül.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek adhatók parenterálisan, így szubkután, intravénásán, intramuszkulárisan vagy interperitoneálisan, valamely fiziológiailag elfogadható higítószerrel elkészített és gyógyászati vivőanyagot tartalmazó injekció formájában. Ezek a vivőanyagok a steril víz vagy steril folyadékok keveréke, mint a víz, a salin, a vizes dextróz és az annak megfelelő cukoroldatok, az alkoholok, így az etil-alkohol, az izopropil-alkohol vagy a hexadecil-alkohol, a glikolok, így a propilén-glikok vagy a polietilén-glikol, a glicerol-ketálok, mint a 2,2-dimetil-1,3-dioxolán-4-metanol, éterek, mint a polietién-glikol 400, valamely olaj, valamely zsírsav, zsírsav-észter vagy glicerid vagy valamely acetilezett zsírsav glicerid, gyógyászatilag elfogadható felületaktív szerek, mint a szappanok vagy detergensek, szuszpendálószerek, mint a pektin, karbomerek, metil-celluloz, hidroxi-propil-metilcellulóz, vagy karboxi-metilcellulóz
61.505/SM
-34- *“· ·’ vagy emulgeálószerek és más gyógyászatilag elfogadható adjuvánsok lehetnek vagy ezeket a felületaktív szereket mellőzhetjük is. A parenterális készítményekben felhasznált olajok, ásványi, állati, növényi vagy szintetikus eredetűek, például a földimogyoróolaj, a szójaolaj, a szezámolaj, a gyapotmagolaj, a gabonaolaj, az olívaolaj, a petrol-olajok és ásványi olajok. Megfelelően alkalmazható zsírsavak az olefinsav, a sztearinsav és az izosztearinsav. Alkalmazható zsírsav-észterek például az etil-oleát és az izopropil-mirisztát. Alkalmazható szappanok az alkálifém szappanok és az ammónium és a trietanol-amin szappansók és megfelelő detergensek, a kationos detergensek, például a dimetil-dialkil-ammóniumhalidok, az alkil-piridinium-halidok; anionos detergensek, például az alkil-, aril- és olefin-szulfonátok, alkil-, olfein-, éter- és monoglicerid-szulfátok és szulfoszukcinátok; nem-ionos detergensek, például a zsírsav-amin-oxidok, a zsírsav-alkanol-aminok és a polioxi-etilén-polipropilén kopolimerek; és az amfoter detergensek, például az alkil-béta-amino-propionátok és a 2-alkil-imidazolin-kvaterner-ammóniumsók és ezek keverékei. A találmány szerinti parenterális gyógyszerkészítmények az (I) általános képletü vegyületet az oldat súlyára vonatkoztatva 0,5-25% mennyiségben tartalmazzák. Előnyösen alkalmazhatunk konzerválószereket és pufferokat. Az injekció beszúrásakor történő imitációk elkerülésére vagy csökkentésére a készítmény 12-17 HLB értékű nem-ionos felületkatív szereket tartalmazhat. Az alkalmazott felületaktív szerek mennyisége az ilyen készítményekben 5-15 tömeg% között van. A felületaktív szer rendelkezhet önmagában a fenti HLB értékkel vagy két vagy több komponens keverékével érjük el a kívánt HLB értéket. A parenterális gyógyszerkészítményekben alkalmazott felületaktív szerek a polietilén-szorbit-zsírsav-észterek, lehetnek például a szorbit-monooleát és a hidrofób bázishoz adduktálódó nagy molekulatömegü etilén-oxid, mely a propilén-oxid és a propilénglikol kondenzációjakor képződik.
61.505/SM
-35 *··: : .··. ···: • *·!.!. ,· · ·· · .... ..
A találmány szerinti vegyületek bőrön át is alkalmazhatók. Erre a célra olyan oldatot készítünk az adagolandó oldatból, amely előnyösen olyan oldószert tartalmaz, amely meggyorsítja a bőrön át történő abszorpciót, mint az etanol vagy a dimetil-szulfoxid (DMSO) és magába foglalhat higítószert, de megvalósítható higítószer nélkül is. Előnyösen valósítható meg a bőrön át történő kezelés, valamely tapasz alkalmazásával, amely tároló és porózus membrán típusú vagy szilárd mátrix variációja.
Erre a célra alkalmas néhány transzdermális eszközt ír le a 3,742,951, a 3,797,494, a 3,996,934 és a 4,031,894 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. Ezek az eszközök általában egy hátsó tagot - mely megvalósítja az egyik felületet -, egy hatóanyagot tartalmazó permeábilis adhéziv réteget mely megvalósítja a másik felületet -, és legalább egy hatóanyag gyűjtőt - amely a felületek között van - tartalmaznak. Más módon eljárva a hatóanyag különböző mikrokapszulákba építhető be oly módon, hogy megoszlik a permeábilis adhéziv rétegek között. Más esetben a hatóanyag folyamatosan szabadul fel a gyűjtőből vagy a mikrokapszulákból a membránon keresztül a hatóanyag permeábilis adhéziv részébe, mely a bőrrel vagy a nyálkahártyával érintkezik. A hatóanyag a bőrön keresztül szívódik fel, annak előre meghatározott adagolási ideje valósítható meg a kezelendő személyre. Mikrokapszulák esetén a mikrokapszulázó szer látje el a membránfunkciót.
A találmány szerinti vegyületek transzdermális adagolására a jelen találmány szerint egy másik eszköz a gyógyászatilag aktív anyagot tartalmazó mátrix, melyből a hatóanyag a kívánt mértékben, állandó és ellenőrzött sebességei szabadul fel. A mátrix a mikropórusokon keresztül történő diffúzióval szabadítja fel a hatóanyagot. A felszabadulás sebessége ellenőrzött. Ilyen rendszert, amely nem
61.505/SM
1- X - *
igényel membránt, a 3,921,666 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismertet. Ezekben a rendszerekben legalább két típusú hatóanyag-leadás lehetséges. A hatóanyag-leadás diffúzióval történik, ha a mátrix nem porózus. A gyógyászatilag aktív hatóanyag oldódik abban és a diffúzió magán a mátrixon történik. A hatóanyag-leadás mikropórusos folyással akkor történik, ha a ható anyag a mátrix pórusaiban lévő folyékony fázison hatol keresztül.
61.505/SM
Claims (8)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Az (I) általános képletű vegyület - ahol a képletbenZ és Z’ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy fluoratom;Q jelentése C=O csoport, CH(OH) csoport vagy CHOC(O)R4 csoport;X jelentése hidrogénatom, brómatom, klóratom, fiuoratom vagy CH2-csoport;Y jelentése hidrogénatom, brómatom, klóratom, fluoratom, hidroxilcsoport, OR5-csoport, OC(O)R4-csoport, N3-csoport, CN-csoport, NO2-csoport, SO3H -csoport, CO2R4-csoport, NH2-csoport, NHR9-csoport, NR9R’9-csoport, C(R6)(R7)(V’R8)-csoport vagy C(0)R7-csoport, azzal az eltéréssel, hogy ha mind Z és mind Z’ jelentése fluoratom, akkor Y jelentése hidrogénatom vagy fluoratom;V és V’ jelentése egymástól függetlenül CH2-csoport vagy oxigénatom;Rt jelentése hidrogénatom vagy CH3-csoport;R2, R9 és R’g jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, vagy R2 és V-R3 a kapcsolódó szénatommal együtt 3-6 tagú gyűrűt képez;R3, R6, R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomszámú alkilcsoport vagy 3-6 szénatomszámú cikloalkil-csoport;R4 jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomszámú alkilcsoport, 0-4 szénatomszámú alkilén-aril-csoport vagy 3-8 szénatomszámú ciklo-alkil-csoport ésR5 jelentése 1-10 szénatomszámú alkil-csoport, benzilcsoport, fenetil-csoport vagy 3-6 szénatomszámú cikloalkil-csoport- azok szeteroizomerjei és gyógyászatlag elfogadható sói, alkalmazása gyógyászati célokra.61.505/SM
- 2. Valamely 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület alkalmazása, ahol a Q szubsztituens jelentése C(O) csoport, a többi szubsztituens jelentése az 1. igénypontban megadott.
- 3. Valamely 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület alkalmazása, ahol az X szubsztituens jelentése fluoratom, a többi szubsztituens jelentése az 1. igénypontban megadott.
- 4. Valamely 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület alkalmazása, ahol a Z, Z’ és Y szubsztituens jelentése hidrogénatom, a többi szubsztituens jelentése az 1. igénypontban megadott.
- 5. Valamely 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület alkalmazása, ahol az R1( R2, V és R3 szubsztituensek jelentése rendre metilcsoport, metilcsoport, metiléncsoport és hidrogénatom, a többi szubsztituens jelentése az 1. igénypontban megadott.
- 6. Az 1. igénypont szerinti2.2.2- trifluor-1-(3-terc-butil)-fenil-etanon;2.2.2- trifluor-1-(3-terc-butil)-fenil-etanol;[2,2,2-trifluor-1 -(3-terc-butil)-fenil]-etil-acetát;2.2.2- trifluor-1 -[3-(2-propil-metil-éter)]-etanon;2.2.2- trifuor-1-[3-(2-propanol)]-fenil-etanon;2.2.2- trifluor-1 -[2-fluor-5-(1 -dietil-éter)]-fenil-etanon;2.2.2- trifluor-1 -(2-fluor-3-izopropil)-fenil-etanon; vagy2.2.2- trifluor-1-[2-fluor-3-(N,N-dimetil-amino)-5-(1-dietil-éter)]-fenil-etanon alkalmazása.
- 7. Valamely 1. igénypont szeirnti vegyület alkalmazása degeneratív demenciák kezelésére.61.505/SM4 · Λ-39»···
- 8. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek felhasználása, előnyösen gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal kombinálva degeneratív demenciák kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP93401431A EP0627400A1 (en) | 1993-06-04 | 1993-06-04 | Aromatic acetylcholinesterase inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9503452D0 HU9503452D0 (en) | 1996-01-29 |
| HUT73484A true HUT73484A (en) | 1996-08-28 |
Family
ID=8214719
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9503452A HUT73484A (en) | 1993-06-04 | 1994-05-05 | Aromatic acetylcholinesterase inhibitors and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5663448A (hu) |
| EP (2) | EP0627400A1 (hu) |
| JP (1) | JP3735372B2 (hu) |
| KR (1) | KR960702820A (hu) |
| CN (1) | CN1124953A (hu) |
| AT (1) | ATE174895T1 (hu) |
| AU (1) | AU676578B2 (hu) |
| CA (1) | CA2164303C (hu) |
| DE (1) | DE69415522T2 (hu) |
| DK (1) | DK0701546T3 (hu) |
| ES (1) | ES2127396T3 (hu) |
| FI (1) | FI955795A (hu) |
| HU (1) | HUT73484A (hu) |
| IL (1) | IL109863A (hu) |
| NO (1) | NO306058B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ267221A (hu) |
| TW (1) | TW385247B (hu) |
| WO (1) | WO1994029255A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA943787B (hu) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5804560A (en) * | 1995-01-06 | 1998-09-08 | Sibia Neurosciences, Inc. | Peptide and peptide analog protease inhibitors |
| US6017887A (en) * | 1995-01-06 | 2000-01-25 | Sibia Neurosciences, Inc. | Peptide, peptide analog and amino acid analog protease inhibitors |
| US6218383B1 (en) | 1998-08-07 | 2001-04-17 | Targacept, Inc. | Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of central nervous system disorders |
| JP2008525439A (ja) * | 2004-12-23 | 2008-07-17 | ボイジャー・ファーマシューティカル・コーポレーション | アルツハイマー病の治療のための酢酸ロイプロリド及びアセチルコリンエステラーゼインヒビターまたはｎｍｄａレセプターアゴニスト |
| US20060194723A1 (en) * | 2005-02-28 | 2006-08-31 | Rabinoff Michael D | Novel medication treatment and delivery strategies for Alzheimer's Disease, other disorders with memory impairment, and possible treatment strategies for memory improvement |
| WO2008055945A1 (en) | 2006-11-09 | 2008-05-15 | Probiodrug Ag | 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases |
| ATE554085T1 (de) | 2006-11-30 | 2012-05-15 | Probiodrug Ag | Neue inhibitoren von glutaminylcyclase |
| EP2481408A3 (en) | 2007-03-01 | 2013-01-09 | Probiodrug AG | New use of glutaminyl cyclase inhibitors |
| EP2865670B1 (en) | 2007-04-18 | 2017-01-11 | Probiodrug AG | Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors |
| EP2475428B1 (en) | 2009-09-11 | 2015-07-01 | Probiodrug AG | Heterocylcic derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase |
| US20110212928A1 (en) | 2010-02-09 | 2011-09-01 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for improving cognitive function |
| ES2586231T3 (es) | 2010-03-03 | 2016-10-13 | Probiodrug Ag | Inhibidores de glutaminil ciclasa |
| CN102791704B (zh) | 2010-03-10 | 2015-11-25 | 前体生物药物股份公司 | 谷氨酰胺酰环化酶(qc, ec 2.3.2.5)的杂环抑制剂 |
| EP2560953B1 (en) | 2010-04-21 | 2016-01-06 | Probiodrug AG | Inhibitors of glutaminyl cyclase |
| US8530670B2 (en) | 2011-03-16 | 2013-09-10 | Probiodrug Ag | Inhibitors |
| CN102826985B (zh) * | 2012-09-18 | 2015-08-19 | 厦门大学 | 一种1-(3,4,5-三羟基)苯基-1-烷基酮的制备方法 |
| US20140206667A1 (en) | 2012-11-14 | 2014-07-24 | Michela Gallagher | Methods and compositions for treating schizophrenia |
| US10806717B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-10-20 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for improving cognitive function |
| US11160785B2 (en) | 2013-03-15 | 2021-11-02 | Agenebio Inc. | Methods and compositions for improving cognitive function |
| JP6899043B2 (ja) | 2015-05-22 | 2021-07-07 | エージンバイオ， インコーポレイテッド | レベチラセタムの持続放出性医薬組成物 |
| PL3461819T3 (pl) | 2017-09-29 | 2020-11-30 | Probiodrug Ag | Inhibitory cyklazy glutaminylowej |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU884568A3 (ru) * | 1977-10-07 | 1981-11-23 | Сьянс Юньон Э Ко.,Сосьете Франсэз Де Решерш Медикаль(Фирма) | Способ получени (арилалкил) алкановых кислот |
| US4835099A (en) * | 1986-11-20 | 1989-05-30 | Becton, Dickinson And Company | Signal enhancement in immunoassay by modulation of enzymatic catalysis |
| DE3725941A1 (de) * | 1987-08-05 | 1989-02-16 | Hoechst Ag | Ester von arylperfluoralkylcarbinolen, verfahren zur herstellung dieser verbindungen und der zugrundeliegenden arylbisperfluoralkylcarbinole |
| JP2509282B2 (ja) * | 1987-09-24 | 1996-06-19 | 鹿島石油株式会社 | 光学活性なジフルオロアルコ―ル誘導体 |
| US5214069A (en) * | 1988-12-23 | 1993-05-25 | Imperial Chemical Industries Plc | Alcohol and ether derivatives |
| NZ231735A (en) * | 1988-12-23 | 1992-04-28 | Ici Plc | Alcohol/ether derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| JPH02200646A (ja) * | 1989-01-31 | 1990-08-08 | Nippon Oil & Fats Co Ltd | フルオロアルキル基含有芳香族誘導体及びその製造方法 |
| EP0403713A1 (en) * | 1989-06-22 | 1990-12-27 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Novel acetylcholinesterase inhibitors |
| DE3927049A1 (de) * | 1989-08-16 | 1991-02-21 | Sandoz Ag | Halogenalkyl-phenyl-ketone und deren hydrate, ihre herstellung und verwendung |
| EP0611769A1 (en) * | 1993-02-16 | 1994-08-24 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Silylated acetylcholinesterase inhibitors |
-
1993
- 1993-06-04 EP EP93401431A patent/EP0627400A1/en not_active Withdrawn
-
1994
- 1994-05-05 HU HU9503452A patent/HUT73484A/hu unknown
- 1994-05-05 CA CA002164303A patent/CA2164303C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-05 JP JP50177495A patent/JP3735372B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-05 KR KR1019950705440A patent/KR960702820A/ko not_active Application Discontinuation
- 1994-05-05 AU AU69442/94A patent/AU676578B2/en not_active Ceased
- 1994-05-05 CN CN94192338A patent/CN1124953A/zh active Pending
- 1994-05-05 US US08/557,120 patent/US5663448A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-05 AT AT94917916T patent/ATE174895T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-05-05 DE DE69415522T patent/DE69415522T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-05 NZ NZ267221A patent/NZ267221A/en unknown
- 1994-05-05 ES ES94917916T patent/ES2127396T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-05 DK DK94917916T patent/DK0701546T3/da active
- 1994-05-05 WO PCT/US1994/004957 patent/WO1994029255A1/en active IP Right Grant
- 1994-05-05 EP EP94917916A patent/EP0701546B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-30 ZA ZA943787A patent/ZA943787B/xx unknown
- 1994-05-31 TW TW083104979A patent/TW385247B/zh active
- 1994-06-02 IL IL10986394A patent/IL109863A/en not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-12-01 FI FI955795A patent/FI955795A/fi unknown
- 1995-12-01 NO NO954896A patent/NO306058B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU6944294A (en) | 1995-01-03 |
| NO954896D0 (no) | 1995-12-01 |
| ES2127396T3 (es) | 1999-04-16 |
| NO306058B1 (no) | 1999-09-13 |
| FI955795A0 (fi) | 1995-12-01 |
| CA2164303C (en) | 2000-11-28 |
| TW385247B (en) | 2000-03-21 |
| HU9503452D0 (en) | 1996-01-29 |
| DE69415522D1 (de) | 1999-02-04 |
| EP0701546B1 (en) | 1998-12-23 |
| JP3735372B2 (ja) | 2006-01-18 |
| US5663448A (en) | 1997-09-02 |
| DE69415522T2 (de) | 1999-06-02 |
| JPH08511019A (ja) | 1996-11-19 |
| WO1994029255A1 (en) | 1994-12-22 |
| AU676578B2 (en) | 1997-03-13 |
| NO954896L (no) | 1996-02-02 |
| NZ267221A (en) | 1997-11-24 |
| ZA943787B (en) | 1995-01-30 |
| FI955795A (fi) | 1995-12-01 |
| CA2164303A1 (en) | 1994-12-22 |
| EP0701546A1 (en) | 1996-03-20 |
| DK0701546T3 (da) | 1999-08-16 |
| CN1124953A (zh) | 1996-06-19 |
| EP0627400A1 (en) | 1994-12-07 |
| IL109863A0 (en) | 1994-10-07 |
| IL109863A (en) | 1998-12-27 |
| KR960702820A (ko) | 1996-05-23 |
| ATE174895T1 (de) | 1999-01-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT73484A (en) | Aromatic acetylcholinesterase inhibitors and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI111461B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten silyloitujen asetyylikoliiniesteraasi-inhibiittorien valmistamiseksi | |
| JPH07316113A (ja) | 新規アリールアルキル（チオ）アミド化合物 | |
| JP2587903B2 (ja) | 置換ピペリジンの製造 | |
| Sasaki et al. | Synthesis of α, α-difluoro-β-hydroxy ketone via the La (OTf) 3-catalyzed aldol reaction of carbonyl compounds with difluoroenol O-Boc esters | |
| GB1577342A (en) | Aminoalkyl-pyrrolobenzoxazalkanes | |
| EP0291787B1 (en) | Novel substituted silyl alkylene amines | |
| de Meijere et al. | Convenient Syntheses of Novel α‐and β‐Amino Acids with Spiropentyl Groups | |
| HU212268B (en) | Process to prepare phenyl-ethanol-amino- and phenyl-ethanol-amino-methyl-tetralin derivs. and pharmaceutical comns. contg. them as activ agent | |
| US5532397A (en) | Substituted silyl alkylene amines | |
| Baran et al. | Synthesis of hexamethylglutaric acid: an approach to compounds with adjacent quaternary carbon centers | |
| US5523442A (en) | Silylated acetylcholinesterase inhibitors | |
| EP0100068A1 (en) | 3-Cycloalkylamino-2-OR-propoxycyanopyridines | |
| US4054565A (en) | Process for preparing N-mono(alkoxymethyl) phenobarbitals | |
| Darwish et al. | Synthesis of the antifungal agent neoenactin A and its N-deshydroxy derivative | |
| EP0625980A1 (en) | PROCESS FOR PREPARING CHIRAL ETHYL (5-AMINO-1,2-DIHYDRO-2-METHYL-3-PHENYLPYRIDO 3,4-b]PYRAZIN-7-YL)CARBAMATE | |
| FR2932480A1 (fr) | Phenyl-alkyl-piperazines ayant une activite modulatrice du tnf | |
| US9328061B2 (en) | Simple organic molecules as catalysts for practical and efficient enantioselective synthesis of amines and alcohols | |
| JP2000501091A (ja) | キラルな３―ヒドロキシ―２―ピロリジノン誘導体の製造方法 | |
| FR2624857A1 (fr) | Derives de nicotinoyl-piperazine, procede de preparation et utilisation en therapeutique | |
| JPH03106863A (ja) | 窒素系又は酸素系複素環を含有する新規のジカルボン酸誘導体、それらの製造方法及び薬剤としてのそれらの使用 | |
| JP2001019676A (ja) | 環状アミノ化合物の製造法 | |
| JPH0713051B2 (ja) | アミノブテンジカルボン酸誘導体の製造法 | |
| FR2628426A1 (fr) | Derives d'indole, procede pour leur preparation et medicaments qui contiennent ces composes | |
| EP2477988A1 (fr) | Derives acetyleniques de 5-phenyl-pyrazolopyridine, leur preparation et leur application en therapeutique |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |