JPH03106863A - 窒素系又は酸素系複素環を含有する新規のジカルボン酸誘導体、それらの製造方法及び薬剤としてのそれらの使用 - Google Patents

窒素系又は酸素系複素環を含有する新規のジカルボン酸誘導体、それらの製造方法及び薬剤としてのそれらの使用

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JPH03106863A
JPH03106863A JP2236005A JP23600590A JPH03106863A JP H03106863 A JPH03106863 A JP H03106863A JP 2236005 A JP2236005 A JP 2236005A JP 23600590 A JP23600590 A JP 23600590A JP H03106863 A JPH03106863 A JP H03106863A
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Constantin Agouridas
コンスタンタン・アグーリダ
Patrick Fauveau
パトリク・フォーボー
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Roussel Uclaf SA
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は、窒素系又は酸素系複素環を含有する新規の
ジカルボン酸誘導体、それらの製造方法及び薬剤として
のそれらの使用に関する。
［発明の具体的な説明］ この発明の主題は、次式（Ｉ）： ［式中、破線はエンド又はエキソ二重結合が存在する可
能性を表わし、 Ｒ＋及びＲ２は同一であっても異なっていてもよく、水
素原子、８個までの炭素原子を有するアルキル基、アル
ケニル基若しくはアルキニル基、１４個までの炭素原子
を有するアリール基、１８個までの炭素原子を有するア
リールアルキル基又は基ＣＨｍＯＣＲ”＊ ａ ０ （ここで、Ｒ’ｔは８個までの炭素原子を有するアルキ
ル基又は１４個までの炭素原子を有するアリール基を表
わす） を表わし、 Ｘは酸素原子又は基ＮＲ ｛ここで、Ｒは水素原子、基Ｃｌ｛０又は基ＣＯ．Ｒ’ （ここで、Ｒ゛は水素原子又は８個までの炭素原子を有
するアルキル基を表わす）を表わす｝ を表わし、 Ｙは水素原子、８個までの炭素原子を有し且つ随意に１
個以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基、アルケ
ニル基若しくはアルキニル基又はヒドロキシル基を表わ
し、 Ｙがヒドロキシル基である場合にはＸはＮＨ基であるこ
とができない】 の化合物並びにそれらと有機又は無機酸又は塩基との付
加塩にある． 無機又は有機酸との付加塩は、例えば塩酸、臭化水素酸
、硝酸、硫酸、燐酸、酢酸、蟻酸、プロビオン酸、安息
香酸、マレイン酸、フマル酸，琥珀酸、酒石酸、くえん
酸、蓚酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、アルカン
スルホン酸（例えばメタンスルホン酸又はエタンスルホ
ン酸）、アリールスルホン酸（例えばベンゼンスルホン
酸又はｐ一トルエンスルホン酸）及びアリールカルボン
酸と共に形成された塩であることができる．本発明の誘
導体の塩は、有機及び無機塩基と共に形成されることも
ある．無機塩基の中では、アルカリ金属及びアルカリ土
類金属の水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム及び水酸化
マグネシウム、又は水酸化アンモニウムを挙げることが
できる。有機塩基の中では、置換又は非置換アルキル化
アミン、例えばトリメチルアミン、メチルアミン、プロ
ビルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン又はト
リス（ヒドロキシメチル）メチルアミンを挙げることが
できる．同様に、塩基性アミノ酸、例えばりシン又はア
ルギニンを挙げることもでき、他の塩基、例えばグルコ
サミン又はプロ力インを挙げることもできる． 置換基の１つがアルキル基である場合、これは好ましく
はエチル、プロビル，イソブロビル若しくはブチル基、
又はビニル、アリル、エチニル若しくはプロビニル基の
ような不飽和基である。
Ｙが１個以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基で
ある場合、これは好ましくは１個以上の弗素又は塩素原
子で置換されたアルキル基、例えば基一ＣＨＦ−．　−
ＣＨ−Ｆ　，　−ＣＨＣｌｍ又は−ｃＨａｃｔである．
置換基の１つがアリール基である場合、これは好ましく
はフエニル基である． 置換基の１つがアリールアルキル基である場合、これは
好ましくはベンジル基である。
本発明の好ましい化合物の中では、破線がエキソ二重結
合を表わす化合物及び破線が二重結合を表わさない化合
物並びにそれらと有機又は無機酸又は塩基との付加塩を
挙げることができる．本発明の好ましい化合物の中では
また、Ｒ，及びＲ，が水素原子である化合物、Ｙがヒド
ロキシル基である化合物、Ｙがアセチレン基である化合
物並びにそれらと有機又は無機酸又は塩基との付加塩を
挙げることもできる． 本発明のより特定的な主題は、Ｘが酸素原子である化合
物及びＸが基ＮＣＯｉＲ’ （ここで、Ｒ゜は前記の通りである） である化合物、特にＸが基ＮＣＯｍＣＨｍである化合物
並びにそれらと有機又は無機酸又は塩基との付加塩にあ
る。
本発明のより特定的な主題は、下記の実験の部に製造を
記載した化合物、特に例ｌ、２及び２２の化合物にある
。
本発明の主題である誘導体は、非常に有用な薬理学的特
性を持ち、特に抗菌特性及び免疫学的特性を持つ． これらの特性は下記の実験の部にさらに例示する． これらの特性が本発明の化合物並びにそれらの塩を薬剤
として使用することを正当化する。
従って、本発明の主題はまた、式（Ｉ）の誘導体並びに
それらの製薬上許容できる付加塩の薬剤としての使用に
もある． 好ましい薬剤の中では、前記した好ましい化合物、より
特定的には例１、２及び２２の化合物を挙げることがで
きる． 本発明に従う薬剤は、例えば、 ・細菌性微生物、菌、酵母｛カンジダ・アルビカンス（
Ｃａｎｄｉｄａ　Ａｌｂｉｃａｎｓ）等｝に対する抗生
物質療法に、 ・抗ウイルス療法における補助薬として、・単独又は組
合せとしての抗癌化学療法に、並びに ・標準的な抗生物質療法又は予防接種の補助薬として 用途を見出す． 本発明の主題はまた、少なくともｌ種の前記誘導体又は
その製薬上許容できる酸若しくは塩基付加塩を活性成分
として含有する製薬組成物にもある． 式（Ｉ）の誘導体並びにそれらの製薬上許容できる酸又
は塩基付加塩は、消化器経路又は非経口用の製薬組成物
中に薬剤として配合することができる。
これら製薬組成物は例えば固体状又は液状であることが
でき、人間の薬剤に通常用いられる製薬上の形、例えば
無味錠剤、糖衣錠剤、ゼラチンカプセル、顆粒、座薬又
は注射用製剤の形であることができる。これらは慣用の
方法に従って製造される。１種以上の活性成分を、これ
ら製薬組成物に通常用いられる賦形剤、例えばタルク、
アラビアゴム、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネ
シウム、ココアパター、水性又は非水性ビヒクル、動物
性又は植物性の脂肪物質、バラフィン誘導体、グリコー
ル類、各種の湿潤剤、分散剤又は乳化剤、及び保存剤と
共に配合することができる． また、本発明の主題は式（１）の化合物の製造方法にも
あり、この方法は、次式（ＩＩ）：｛式中、Ｒ１及びＲ
２は前記したのと同じ意味を持ち、 Ｙ゜はＹと同じもの又はＹの先駆体を表わし、 Ｒは基ＣＨＯ又はＣＯ＊ａｌｋ （ここで、ａｌｋは８個までの炭素原子を有するアルキ
ル基を表わす） を表わす｝ の化合物に ・次式（■）： Ｈａｌ　　ＳＯｘ　　ａｌｋ　　　　　　　　　　　（
　ｍ　）（式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、ａｌ
ｋは８個までの炭素原子を有するアルキル基を表わす） の化合物を作用させて次式（■）： の化合物を得て、 この式（ＴＶ）の化合物に分子内求核置換剤を作用させ
て次式（　Ｉ　ａ）　： この式（Ｖ）の化合物に４−ホルミル−１一メチルビリ
ジニウムＮ−クロルスクシンイミド又はベンゼンスルホ
ン酸４−ホルミル−１−メチルビリジニウムを作用させ
、得られた化合物に塩基を作用させ、次いで得られた化
合物に加水分解剤を作用させて次式（　Ｉ　ｓ）　：の
化合物を得るか、 ・Ｙ゜が水素原子であり且つＲが基ＣＨＯである場合に
アミン官能基を脱保護することのできる試薬を作用させ
て次式（Ｖ）： の化合物を得るか、 ・Ｙ゜が水素原子であり且つＲが基ＣＨＯである場合に
酸化剤を作用させて次式（　Ｉｃ）　：の化合物を得て
、 ハ の化合物を得るか のいずれかであり、 次いで所望ならば式（　Ｉ　．）、Ｈａ）及び（　Ｉ　
Ｃ）の化合物を下記の操作： ・エンド又はエキソ二重結合の可能な還元、・Ｙを得る
ためのＹ゜の処理、 ・Ｙが不飽和である場合の置換基Ｙの全還元又は部分的
還元、 ・アミン化官能基の脱保護 及び ・塩形成 の全部又は一部だけに任意の順でかけることを特徴とす
る。
本発明の方法の好ましい具体例において、・用いられる
式（ＩＩＩ）の誘導体は塩化メシル又は塩化トシルであ
る； ・分子内求核置換剤は炭酸カリウム又は他のアルカリ金
属炭酸塩のような塩基である； ・式（ＩＩ）の化合物のアミン官能基を脱保護すること
のできる試薬は、例えば塩酸のような強酸である； ・用いられる塩基はジアザビシクロウンデセン又はトリ
エチルアミンである； ・加水分解剤は蓚酸である； ・式（ｎ）の化合物と反応させる酸化剤はジョーンズ（
ＪＯＮＥＳ）試薬即ちＣｒＯｓ−ＨｔＳＯ４　・Ｈ１０
である；・エステル官能基の加水分解は好ましくは、水
酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのような無機塩基を
用いた鹸化及び随意としての続いての酸性樹脂による処
理によって実施される；・アセチレン基の保護基はトリ
メチルシリル基又は当業者に周知の任意の基である； ・随意のトリメチルシリル基の開裂剤は、弗化カリウム
若しくは弗化テトラブチルアンモニウム又は当業者に周
知の任意の手段である；・水素化触媒は、キノリン毒を
含有する又は含有しない活性炭上のパラジウムである； ・アミン官能基の脱保護は、塩酸のような無機酸又はト
リフルオル酢酸のような有機酸を作用させることによっ
て実施される； ・塩形成は、酸又は塩基を反応媒体に添加することによ
って実施される． 出発物質として用いられる式（ｎ）の化合物は、ヨーロ
ッパ特許第０．　２８４，　４６１号及び同第０．　３
１５，　５１９号並びにフランス国特許出願第８９−０
５１０８号に記載された方法に従って製造することがで
きる。ある出発化合物は従来報告されていないが、それ
らの製造は下記の実験の部に与える。
本発明のより特定的な主題は、次式（ｎ．）：の化合物
を得て、 この式（■，）の化合物に環化剤を作用させて次式（Ｉ
’ａ）： の化合物を得て、 この式（　１　’ａ）の化合物に脱力ルボキシル剤を作
用させて次式（■”Ａ）： （式中、ａｌｋ＋．　ａｌｋ＊及びａｌｋｇは同一であ
っても異なっていてもよく、８個までの炭素原子を有す
るアルキル基を表わす） の化合物に塩化メシルを作用させて次式（ｒＶＡ）：の
化合物を得ることを特徴とする方法にある。
好ましい具体例において、脱力ルボキシルはＫｒａｐｃ
ｈｏ法を用いて実施することができる。
また、本発明の好ましい主題は、次式（ｎ＋＋）：ＣＨ
Ｏ （式中、ａｌｋ　＋及びａｌｋｇは同一であっても異な
っていてもよく、８個までの炭素原子を有するアルキル
基を表わす） の化合物に酸化剤を作用させて次式（Ｉ’．１の化合物
を得ることを特徴とする方法にある。
さらに本発明の好ましい主題は、次式（Ｉｌｃ）：ルキ
ル基を表わす） の化合物にアミン官能基の脱保護剤を作用させて次式（
ＩＩ″，）： の化合物を得て、 この式（　ｎ　’ｓ）の化合物に４−ホルミル−１一メ
チルビリジニウムＮ−クロルスクシンイミド又はベンゼ
ンスルホン酸４−ホルミル−１−メチルビリジニウムを
作用させ、次いで塩基を作用させ、次いで加水分解剤を
作用させて次式（■’ｓ）： Ｃ｝１０ （式中、ａｌｋ　ｌ及びａｌｋ寓は同一であっても異な
っていてもよく、８個までの炭素原子を有するアの化合
物を得ることを特徴とする方法にある。
［実施例〕 以下の実施例は本発明を限定することなく例示するもの
である。
（異性体Ａ） Ｌ里Δ：４−メチレン−２　−［２−（トリメチルシリ
ル）エチニル］−１．２．６−ピペリジントリカルボン
酸１．２−ジメチル−６−エチル（異性体Ａ及びＢ） フランス国特許出願第８９−０５１０８号の製造例ｌに
記載されたようにして得られた６−（メタンスルホニル
オキシ）−２　−　Ｈメトキシ力ルボニル）アミノ】−
４−メチレン−２　−［２−（｝リメチルシリル）エチ
ニル］へブタンニ酸７−エチル−１−メチル１０ｇ及び
ジメチルホルムアミド９０ｃｒｒｆを含有する溶液に炭
酸カリウム２．９５ｇを添加した。この反応混合物をア
ルゴン雰囲気下において９０℃に３時間保持した．得ら
れた生戒物をエーテルで希釈し、無機塩を炉別し、生成
物を乾固させた。
残渣をシリカを用いたクロマトグラフイー（溶離剤はシ
クロヘキサンと酢酸エチルとの比８：２の混合物）にか
けた．こうして、未精製の異性体Ａ２．４５ｇ及び純粋
な異性体８２．７２ｇが得られた。
シリカを用いた新たなクロマトグラフィー（溶離剤はシ
クロヘキサンと酢酸エチルとの比８：２の混合物）の後
に、純粋な異性体Ａ１．５３ｇが得られた．溶離剤：シ
クロヘキサンと酢酸エチルとの比８：２の混合物；異性
体Ａ．Ｒ，＝０．２６、異性体Ｂ，Ｒｆ＝０．２． Ｌ立１：２−エチニル−４−メチレン−１．　２．　６
　−ビベリジントリカルボン酸１．２−ジメチル−６−
エチル（異性体Ａ） 前の工程で製造した化合物（異性体Ａ）１．５３ｇをジ
メチルホルムアミド１５ｃ％中に含有させた溶液に弗化
カリウム０．４６５ｇを添加した，この反応混合物を撹
拌下に２時間保持した．エーテルで希釈した後に、無機
塩を炉刑し、有機相を塩水で洗浄し、次いで乾燥させ、
蒸発乾固させた。
こうして化合物１．３１ｇが得られ、これをシリカを用
いたクロマトグラフィー（溶離剤はシクロヘキサン、次
いでシクロヘキサンと酢酸エチルとの比８：２の混合物
）にかけた．こうして目的化合物１．０１６ｇが得られ
た。Ｒ，＝０．２。
こ五工：２一二チニルー４−メチレン−１．　２．　６
　−ピペリジントリカルボン酸ｌ−メチル （異性体Ａ） 前の工程で製造した化合物１０３ｍｇをエタノールｌｃ
ｒｒｒ中に含有させた溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム０．
４１ｃｒｒｒを添加した。この反応混合物を周囲温度に
おいて２４時間撹拌し、２Ｎ水酸化ナトリウムＯ．ｌｃ
ｒｒｒを添加し、２４時間撹拌を続けた．濃縮した後に
、ｐＨを６にし、ドゥエックス（Ｄｏｗｅｘ）　５０　
Ｗ　ｘ　８樹脂を用いて精製を実施した。
こうして目的化合物２８ｇが得られた。Ｒｔ＝０．４（
溶離剤は塩化メチレンとメタノールと酢酸との比８０　
：　２０　：　５の混合物）．１：　２−エチニル−４
−メチレン−１．　２．　６　−ビベｌジン　１カルボ
ン　１−　チル （異性体Ｂ） Ｌ里Δ：２−エチニル−４−メチレン−１．　２．　６
　−ビベリジントリカルボン酸１．２−ジメチル−６−
エチル ４−メチレン−２　−［２−（トリメチルシリル）エチ
ニル］−１．２．６−ビベリジントリカルボン酸１．２
ージメチル−６−エチル（異性体Ｂ）から出発して例１
の工程Ｂにおけるように操作を実施して、目的化合物１
．４８ｇが得られた。Ｒ，＝０．１５（シクロヘキサン
と酢酸エチルとの比８：２の混合物）。
Ｌ五１：２−エチニル−４−メチレン−１．　２．　６
　−ピペリジントリカルボン酸ｌ−メチル （異性体Ｂ） 前の工程で製造した化合物１．３９ｇ及びエタノール１
４ｃｒｒｒを含有する溶液にＯ℃において２Ｎ水酸化ナ
トリウム４．　９　ｃ　ｒｒｒを添加した。この反応溶
液を周囲温度において２０時間撹拌した．水酸化ナトリ
ウム溶液１ｃｒｒｒを添加し、周囲温度において４時間
撹拌を実施した．水で希釈した後に、ｐＨが１に達する
までドウエックス５Ｏ　Ｗ　ｘ　８樹脂を添加し、次い
で炉遇し、水で洗浄し、次いでエタノールで洗浄し、蒸
発乾固させた。未精製化合物１．２１ｇが得られ、これ
をシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤はエタノ
ールと水酸化アンモニウムとの比８：２の混合物）にか
けた．目的化合物６　１　０ｍｇが得られた．Ｒ，＝０
．２。
（異性体Ａ） ：！ＪＬＡ＝２−エテニル−４−メチレン−１．　２．
　６　−ビベリジントリカルボン酸１．２−ジメチル−
６−エチル 例ｌの工程Ｂにおいて得られた化合物３．　５　７　ｇ
を周囲温度においてエタノール３５０ｃｒｒｒとキノリ
ン０．３５ｃｒｔｒどの混合物中に溶解させた。硫酸バ
リウム上５％のパラジウム３．５ｇを添加した。
１３００ｍｍＨｇにおいて水素化を実施し、次いで？戸
過し、エタノールで洗浄し、乾燥させた。未精製の目的
化合物３．９ｇが得られ、これをシリカを用いた連続的
なクロマトグラフィー（溶離剤はシクロヘキサンと酢酸
エチルとの比８：２の混合物、次いで塩化メチレンと酢
酸エチルとの比９５：５の混合物、次いでシクロヘキサ
ンと酢酸エチルとの比８：２の混合物）によって精製し
た。こうして目的化合物１．　５　８　ｇが得られた。
Ｒｔ＝０．１５（シクロヘキサンと酢酸エチルとの比８
：２の混合物）． ＩＪＪ！：　２−エテニル−４−メチレンピベリジン−
１，　２．　６　−　｝リカルボン酸１−メチル（異性
体Ａ） 前の工程で製造した化合物４５０ｍｇをエタノール２．
　５　ｃ　ｒｄ中に溶解させた．冷却後、水酸化ナトリ
ウム溶液２。５ｃｒｒｒを添加した．周囲温度において
２４時間撹拌を実施した．水で希釈し、冷却した後に、
ドゥエックス５０　Ｗ　ｘ　８樹脂を添加し、次いで炉
過し、水で洗浄し、乾燥させ、得られた溶液を渚過した
後に凍結乾燥した．こうして未精製化合物３０６ｍｇが
得られ、これをシリカを用いたクロマトグラフィー（溶
離剤はエタンールと水酸化アンモニウムとの比８：２の
混合物）にかけた。こうして目的化合物２２８ｍｇが得
られた。Ｒｆ＝０．３。
（異性体Ｂ） こ里Δ：２−エテニル−４−メチレン−１．　２．　６
　−ピペリジントリカルボン酸１．２−ジメチル−６−
エチル 例２の工程Ａにおいて製造した化合物１．５５ｇをエタ
ノール１５０ｃｒｒｒ中に溶解させた。この溶液に、キ
ノリン０．１６ｃｒｔｒ及び硫酸バリウム上５％のパラ
ジウム１．４９ｇを添加した。得られた懸濁液を水素雰
囲気下で理論容量吸収されるまで撹拌した。炉過を実施
し、次いでエタノールで洗浄し、蒸発乾固させた。化合
物１．６ｇが得られ、これをシリカを用いたクロマトグ
ラフィー（溶離剤はシクロヘキサンと酢酸エチルとの比
８：２の混合物）にかけた。こうして目的化合物１．０
８ｇが得られた−　Ｒ＊　＝Ｏ．ｌ　５． ｆ：　２−エテニル−４−メチレンビベリジン−　１．
　２．　６　−　トリカルボン酸１−メチル（異性体Ａ
） 前の工程で製造した化合物９３６ｍｇを１０容のエタノ
ール中に溶解させた。冷却後、水酸化ナトリウム溶液ｌ
Ｏ容を導入した。４８時間撹拌を実施した。この溶液を
水で希釈し、ｐＨが２に達するまでドウエックス５０　
Ｗ　ｘ　８樹脂を添加し、周囲温度において２時間撹拌
を実施し、次いで水で洗浄し、濃縮し、凍結乾燥した．
化合物８３０ｍｇが得られ、これをシリカを用いたクロ
マトグラフィー（溶離剤はエタノールと水酸化アンモニ
ウムとの比８：２の混合物及び次いで水）によって精製
した．凍結乾燥した後に、目的化合物４００ｍｇが得ら
れた。Ｒ，＝０．２。
鉱一亙＝１−ホルミルー４−メチレン−２．６−ビベ１
ジンジカルボン　（異性体Ａ） ＩＬＡ　：　１−（ホルミルアミノ）−５−（メタンス
ルホニルオキシ）−３−メチレン−１．　１．　５−ペ
ンタントリカルボン酸トリエチル １−（ホルミルアミノ）−５−ヒドロキシ−３−メチレ
ン−１．　１．　５−ペンタントリカルボン酸トリエチ
ル（フランス国特許第２，６１１，７２１号の製造例Ｂ
に示されたようにして製造）から出発して例１の工程Ａ
におけるように操作を実施した。目的化合物が得られた
。
Ｌ里１：１−ホルミルー４−メチレン−２．２、６一ビ
ペリジントリカルボン酸トリエチル 前の工程で製造した化合物１０ｇから出発して例１の工
程Ｂにおけるように操作を実施して、目的化合物６．９
５ｇが得られた。Ｒｆ＝０．３（溶離剤はシクロヘキサ
ンと酢酸エチルとの比７：３の混合物）。
Ｌ五工：ｌ−ホルミル−４−メチレン−２．６−ビベリ
ジンジカルボン酸ジェチル 前の工程で製造した化合物５ｇ、塩化ナトリウム０．８
ｇ，水０．　２　６　ｇ及びジメチルスルホキシド１５
ｃｒｒｆを含有させた混合物を撹拌下で１６５℃に３時
間保持した。この全体を周囲温度に戻し、次いで炉過し
、洗浄し、蒸発乾固させた。化合物４ｇが得られ、これ
をシリカ上でシクロヘキサンと酢酸エチルとの比９：１
の混合物及び次いで比７：３の混合物で溶出させること
によって精製した．こうして目的化合物３、１ｇが得ら
れた。Ｒ，＝０．５。
Ｌ旦１：ｌ−ホルミル−４−メチレン−２．６−ビベリ
ジンジカルボン酸（異性体Ａ） 前の工程で得られた化合物９９７ｍｇから出発して例１
の工程Ｄにおけるように操作を実施した．目的化合物４
　０　４　ｍ　ｇが得られた。Ｒ，＝０．２（溶離剤は
エタノールと水酸化アンモニウムとの比８：２の混合物
）。
ＴＪＬＡ：　４−メチレン−２．６−ビベリジンジヵル
ボン酸ジエチル（　ｃｉｓ異性体及びｔｒａｎｓ異性体
） 例５の工程．Ｃにおいて製造した化合物２．８ｇ及びエ
タノール３０ｃｒｒｒを含有させた溶液に１２Ｎ塩酸１
．　５　ｃ　ｒｒｒを添加した．この反応混合物を２時
間還流した。乾固させた後に、残渣を酢酸エチル中に取
り出し、１０％酸性炭酸塩水溶液で洗浄した。有機相を
乾燥させ、ｉ戸過し、乾固させた。
化合物２．０ｇが得られ、これをシリカ上でシクロヘキ
サンと酢酸エチルとの比８：２の混合物で溶出させるこ
とによって精製した。ｃｉｓ化合物０．　７　３　０　
ｇ及びｔｒａｎｓ化合物０．９８０ｇが得られた。
ＪＩＪＪ：ｃｉｓ（±）４−メチレン−２．６−ビペリ
ジンジカルボン酸ジエチル塩酸塩 前の工程で製造したｃｉｓ異性体化合物０．２ｇをエチ
ルエーテル５ｃｒｒｆ中に含有させた溶液に２Ｎ塩酸エ
ーテル溶液２ｃｒｄを添加した。乾固させた後に、残渣
をイソブロビルエーテル中に取り出し、次いで炉過し、
イソブロビルエーテルで洗浄した。目的化合物０．　２
　０　５　ｇが得られた．融点１６６℃。
例６において製造したｔｒａｎｓ異性体塩基から出発し
て例６の工程Ｂにおけるように操作を実施した．目的の
ｔｒａｎｓ異性体塩０．　１　９　０　ｇが得られた．
融点１０９℃。
エタノール１０ｃｒｒｒ及び例６の工程Ａにおいて製造
したｔｒａｎｓ化合物０．５ｇを含有させた溶液にＩＮ
水酸化ナトリウム溶液４．３ｃｎｆを添加した．この反
応混合物を撹拌下に１時間保持した．適宜な処理の後に
、目的化合物０．　２　３　ｇが得られた．融点〉２５
０℃． 例６の工程Ａにおいて製造したｃｉｓ化合物０．４ｇ及
びエタノール１０ｃｒｒｆを含有させた溶液にＩＮ水酸
化ナトリウム溶液３．５ｃｎｆを添加した．適宜な処理
の後に、目的化合物０．　２　４　０　ｇが得られた。
融点〉２５０℃． 鉱上０　：　ｔｒａｎｓ±　４−メ　レンー１．　２．
　６−ビベ１ジン　１カルボン　１−メチル ｍ：　４−メチレン−１．　２．　６−ビベリジントリ
カルボン酸２，６−ジエチル−１−メチル（　ｔｒａｎ
ｓ±） 塩化メチレンｅｃｒｒｒ中に例６の工程Ａにおいて製造
したｔｒａｎｓ化合物５９５ｍｇ及びクロル蟻酸メチル
１．７６ｃｒｒｆを含有させた溶液にＯ℃においてトリ
エチルアミン０．３４６ｃｒｒｆを添加した．この溶液
を周囲温度において３時間撹拌し、次いで塩化メチレン
で希釈し、塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固させた．
化合物６８０ｍｇが得られ、これをシリカを用いたクロ
マトグラフィー（溶離剤はシクロヘキサンと酢酸エチル
との比７５：２５（７）混合物）にかけた−Ｒｔ＝０．
３．Ｌ立１：　ｔｒａｎｓ（±）４−メチレン−１．　
２．　６−ビベリジントリカルボン酸ｌ−メチル 前の工程で製造した化合物３９１ｍｇ及びエタノール５
ｃｒｒｆを含有させた溶液中にｏ℃において２Ｎ水酸化
ナトリウム１．４５ｃｒｒｒを導入した。周囲温度にお
いて１６時間撹拌を実施した．水で希釈した後に、ｐＨ
が２に達するまでドゥエックスｘ８樹脂を添加した．適
宜な処理の後に、目的化合物１５７ｍｇが得られた。Ｒ
，＝０．２５（エタノールと水酸化アンモニウムとの比
８：２の混合物）． ｌＬａ：　４−メチレン−１．　２．　６−ビベリジン
トリカルボン酸２．６−ジエチルーｌ−メチル（　ｃｉ
ｓ±） 例６において得られたｃｉｓ化合物５９５ｍｇから出発
して例１０の工程Ａにおけるように操作を実施した．シ
リカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤はシクロヘキ
サンと酢酸エチルとの比９：１の混合物）にかけた後に
、目的化合物４８０ｍｇが得られた−Ｒｒ＝Ｏ、２５（
シクロヘキサンとアセトンとの比８：２の混合物）． Ｌ五１：　ｃｉｓ（±）４−メチレン−１．　２．　６
−ビベリジントリカルボン酸ｌ−メチル 前の工程で得られた化合物４３２ｍｇから出発して例１
０の工程Ｂにおけるように操作を実施した．目的化合物
１３２ｍｇが得られた。Ｒｒ＝０．１（塩化メチレンと
メタノールと酢酸との比９５：５：５の混合物）。
ｘＪＬＡ：　２−ジフルオルメチル−１−ホルミルー４
−メチレン−２，６−ビペリジンジカルボン酸エチル ヨーロッパ特許第０．　３１５，　５１９号の例１２、
工程Ｆに示されたようにして製造した２−（ジフルオル
メチル）−２−（ホルミルアミノ）−４−メチレン−６
−（メチルスルホニルオキシ）へブタンニ酸ジエチルＩ
ｇをジメチルホルムアミド２０ｃｒｒｆ中に含有させた
溶液に炭酸カリウム０．３９ｇを添加した。
こうして得られた懸濁液を１００℃において１時間３０
分間撹拌した．エチルエーテルで希釈し，炉過し、蒸発
乾固させた後に、目的化合物７６０ｍｇが得られた． ｍ　：　２−（ジフルオルメチル）−１−ホルミル−４
−メチレン−２．６−ビペリジンジカルボン酸 前の工程で製造した化合物５４ｍｇをエタノール４３ｃ
ｒｒｒ中に含有させた溶液にＩＮ水酸化ナトリウム０．
　６　８　Ｃポを添加した。
周囲温度において６０時間撹拌を実施した。水４ｃｒｒ
ｆを添加し、アンバーリスト（Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ　）
１５（■）樹脂を用いて中和してｐＨを約６にした．冫
戸過し、乾固させた後に、残渣を水８ｃｎ｛中に取り出
し　凍結乾燥した．目的化合物４７ｍｇがナトリウム塩
の形で得られた． ｉ人（異性体Ａ及び異性体Ｂ） 例１２の工程Ａにおいて得られた化合物７６０ｍｇをエ
タノール２５ｃｒｒｒ中に溶解させた。１２Ｎ塩酸４ｃ
ｎｆを添加した．こうして得られた反応混合物を還流下
で２時間３０分間撹拌した．水５ｃｒｒｒを添加し、こ
の全体を酸性炭酸ナトリウムで中和し、乾固させた．残
渣を水中に取り出し、酢酸エチルで３回抽出した．乾燥
させ、蒸発乾固させた後に、化合物５２０ｍｇが得られ
、これをシリカを用いた２回のクロマトグラフィー（溶
離削はシクロヘキサンと酢酸エチルとの比９：ｌの混合
物）によって精製した．異性体Ａ　２　２　５　ｍ　ｇ
及び異性体８１８５ｍｇが得られた． （異性体Ａ：Ｒｔ＝０．５５、異性体Ｂ：Ｒｒ＝０．５
０、シクロヘキサンと酢酸エチルとの比６：４の混合物
。） （異性体Ａ） 例１３において得られた化合物（異性体Ａ）２００ｍｇ
をエタノール？ｃｒｒｒ中に含有させた溶液に２Ｎ水酸
化ナトリウム１．２ｃｒｒｒを添加した。
こうして得られた反応混合物を周囲温度において３２時
間撹拌した．２Ｎ塩酸を用いてｐＨを約５にした．蒸発
乾固させた後に、残渣を水中に取り出し、次いでドウエ
ックス樹脂を用いたクロマトグラフィー（溶離剤は水、
次いで０．　７　Ｎ水酸化アンモニウム、次いで水）に
かけた。乾固させた後に未精製化合物ｔｓｏｍｇが得ら
れ、これを水２Ｏｃｒｒｒ中に取り出した．炉過し、凍
結乾燥した後に、目的化合物１４０ｍｇが得られた．Ｒ
，＝０．４（溶離剤はブタノールと酢酸と水との比４：
２：２の混合物〉． （異性体Ｂ） 例ｌ３において得られた化合物（異性体Ｂ）１９０ｍｇ
をエタノール？ｃｒｄ中に含有させた溶液に２Ｎ水酸化
ナトリウム１．３ｃｒｒｒを添加した。
周囲温度において３０時間撹拌を実施した。この全体を
２Ｎ塩酸で中和してｐＨを約５にした。蒸発乾固させた
後に、残渣を水５ｃｒｒｆ中に取り出し、次いでドウエ
ックス樹脂を用いたクロマトグラフィー（溶離剤は水）
にかけた．乾固させた後に目的化合物１４０ｍｇが得ら
れ、これを水２０Ｏｃｒｔｆ中に取り出し、枦過し、凍
結乾燥した後に、目的化合物１３０ｍｇが得られた。Ｒ
，＝０．４（溶離剤はブタノールと酢酸と水との比４：
２：２の混合物）。
性体Ａ） ′ＪＪＬＡ＝ ヨーロッパ特許第０．　３１５，　５１９号の例１１，
工程Ｅに示されたようにして製造した２−【（メトキシ
カルボニル）アミノ１−２−メチル−４−メチレン＝６
−（メチルスルホニルオキシ）へブタンニ酸エチル３．
６ｇをジメチルホルムアミド８０ｃｒｒｒ中に溶解させ
た．炭酸カリウム１．４６ｇを添加した。
得られた懸濁液を１００℃において４時間激しく撹拌し
た．エチルエーテルで希釈し、炉過し、蒸発乾固させた
後に、未精製化合物３．７ｇが得られ、これをシリカを
用いたクロマトグラフィー（溶離剤はシクロヘキサンと
酢酸エチルと塩化メチレンとの比５：２：３の混合物）
によって精製した．純粋な異性体Ａ化合物１．０５ｇ及
び混合物０．　５　６　ｇが得られ、この混合物をクロ
マトグラフィー（溶離剤はシクロヘキサンと酢酸エチル
と塩化メチレンとの比５：２：３の混合物）にかけた．
異性体Ｂ３００ｍｇ及び異性体Ａ５０ｍｇが得られた． 性体Ａ） 前の工程で得られた化合物２９０ｍｇをエタノールＺｃ
ｒｒｒ中に含有させた溶液に６Ｎ水酸化ナトリウム１１
．５ｃｒｒｒを添加した．この全体を周囲温度において
４時間撹拌した．アンバーリスト　１５樹脂を用いてｐ
Ｈを３にした．水で洗浄し、炉過し、乾固させた後に、
未精製化合物２２５ｍｇが得られ、これをシリカを用い
たクロマトグラフイー（溶離剤はエタノールと水酸化ア
ンモニウムとの比９５：５の混合物、比９０：１０の混
合物及び比８０　：　２０の混合物）にかけた．水中に
取り出し、炉過し、凍結乾燥した後に、目的化合物９５
ｍｇが得られた−　Ｒｆ＝０．２５　（エタノールと水
酸化アンモニウムとの比９：１の混合物）。
汎上ユ：２−メ　ルー４−メチレン−１２．６−ビ性体
Ｂ） 例ｌ６の工程Ａにおいて製造した化合物（異性体Ｂ）１
９０ｍｇをエタノール２ｃｒｄ中に含有させた溶液に６
Ｎ水酸化ナトリウムｌｏｃｒｒｒを添加した．周囲温度
において６日間撹拌を実施した．得られた化合物をドゥ
エックス樹脂を用いて中和した。この全体をｐＨが３に
達するまで水で洗浄した。２戸過し、蒸発乾固させた後
に化合物１２２ｍｇが得られ、これをシリカを用いたク
ロマトグラフィー（溶離剤はメタノールと水酸化アンモ
ニウムとの比８０　：　２０の混合物）によって精製し
た．得られた物質を蒸発乾固させ、次いで水２０ｃ＋ｙ
ｆ中に取り出した．炉過し、凍結乾燥した後に、目的化
合物６２ｍｇが得られた−Ｒｒ＝０．２（エタノールと
水酸化アンモニウムとの比９：ｌの混合物）． 鉱±旦：　１−ホルミルー２−ヒドロキシ−４−メチル
−２．６−ピベ１ジンジカルボン　ジエチル 下記の製造例に示したようにして製造した２−（ホルミ
ルアミノ）−６−ヒドロキシ−４−メチルへブタンニ酸
ジエチル３ｇ及びアセトン６０ｃ％を含有させた溶液に
ジョーンズ試薬（　Ｃｒｏｗ　２　７　０ｇ１水４００
ｃ％及びＨ＊ＳＯ−　２　３　０　ｃ　ｒｄに全体を１
９にするのに充分な量の水を添加したもの）３．　５　
ｃ　ｒｄを添加した．この全体を１時間３０分間撹拌し
た。イソブロビルアルコールを添加することによって過
剰分の酸化剤を分解した。水を添加し、粉末状の炭酸カ
リウムを添加することによってこの全体を中和した．塩
化メチレンで抽出し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥さ
せ、炉過し、減圧下で乾固させた．化合物３．２ｇが得
られ、これをシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離
剤はシクロヘキサンと酢酸エチルとの比７：３の混合物
）にかけた。目的化合物９７０ｍｇが得られた（Ｒｆ＝
０．２０）． 製造例＝２−（ホルミルアミノ）−６−ヒドロキシ−４
−メチルへブタンニ酸ジエチル ＩＬＡ　：　２−（ホルミルアミノ）−６−ヒドロキシ
ー４−メチレンへブタンニ酸ジエチル フランス国特許第２，６１１，７２１号に示されたよう
にして製造した１−（ホルミルアミノ）−５−ヒドロキ
シ−３−メチレン−１．　１．　５−ペンタントリカル
ボン酸トリエチル１７．９ｇ，ジメチルホルムアミド３
００ｃボ、炭酸セシウム４．　８　７　ｇ及び４−アミ
ノチオフェノール１　３．　１　５　ｇを含有させた溶
液を９５℃において３時間撹拌下に保持した。減圧下で
大部分のジメチルホルムアミドを蒸発させた，氷水１０
０ｃｒｒｒを添加した．塩化メチレンで抽出し、次いで
２Ｎ塩酸で洗浄し、塩水で洗浄した．乾燥させ、炉過し
、減圧下で乾固させた後に、化合物１５．２ｇが得られ
、これをシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤は
塩化メチレンとメタノールとの比９８：２の混合物）に
かけた．目的化合物１１．０６ｇが得られた．ＸＪＬｊ
Ｌ　：　２−（ホルミルアミノ》−６−ヒドロキシー４
−メチルへブタンニ酸ジエチル 前の工程で得られた化合物５．７４ｇ，エタノール１５
０ｃｒｒｆ、純酢酸３０ｃｒｒｆ及び１０％パラジウム
ｌ．５ｃｒｒｒを１０ｋｇの水素圧力下に１５時間放置
した．炉過し、エタノールで洗浄し、減圧下で乾固させ
た後に、油状残漬を塩化メチレン中に取り出し、飽和重
炭酸ナトリウム溶液で中和し、デカンテーションし、乾
燥させ、乾固させた。目的化合物５．４ｇが得られた． 例１８において製造した化合物１４３ｍｇとエタノール
２ｃｒｄとＩＮ水酸化ナトリウムｌｃｒｄとの混合物を
周囲温度において１５時間撹拌下に保持した。化合物１
５５ｍｇが得られ、これを水中に取り出し、炉過し，凍
結乾燥した。目的化合物１４６ｍｇが得られた。Ｒ，＝
０．３５（ブタノールと酢酸とアルコールとの比４：２
：２の混合物）． 飢ｌ旦：　１−ホルミルー２−ヒドロキシ−４−メチル
−２．６−ビペ１ジンジカルボン　６−エ　ルナ　ｌ　
ム 例ｌ８において製造した化合物２８７ｍｇ及びエタノー
ル４ｃｒｒｆを含有させた溶液にＩＮ水酸化ナトリウム
０．９５ｃｒｒｒを添加した．この全体を周囲温度にお
いて４時間撹拌し、次いで減圧下で乾固させた．水５ｃ
ｔｒｆを添加し、数回抽出した。水相をｉ戸過し、凍結
乾燥した．目的化合物２５８ｍｇが得られた，Ｒ，＝０
．４５（ブタノールと酢酸とエタノールとの比４：２：
２の混合物）。
ｍ：　２−アミノー６−ヒドロキシ−４−メチルへブタ
ンニ酸ジエチル 前記の製造例で製造した２−（ホルミルアミノ）−６−
ヒドロキシ−４−メチルへブタンニ酸ジエチル２ｇ，エ
タノール２０ｃｒｒｒ及び濃塩酸２ｃｒｒｒを含有させ
た混合物を９０℃において撹拌下に保持した。冷却した
後に、水１０ｃｒｒｆを添加し、固体状炭酸ナトリウム
を添加することによって中和した．塩化メチレンで抽出
し、乾燥させ、ｉ戸過し、乾固させた後に、目的化合物
１．７ｇが得られた．Ｒ，＝０．１（溶離剤は塩化メチ
レンと酢酸エチルとの比ｌ：１の混合物）． ｌＬｆｉ　：　２−ヒドロキシ−４−メチルーテトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−２．６−ジカルボン酸ジエチル（
異性体Ａ及び異性体Ｂ） 工程Ａにおいて製造した化合物７４０ｍｇ、塩化メチレ
ン１５ｃｒｒｆ及びジメチルホルムアミド５ｃｒｄを含
有させた溶液にベンゼンスルホン酸４一ホルミル−１−
メチルビリジニウム８４０ｍｇを添加した。この反応混
合物を撹拌下に４５分間保持した。ジアザビシクロ−［
５．４．Ｏ］一ウンデカン−７−工冫１ｃｒｒｒを添加
した。この反応混合物を再び撹拌下に４５分間保持した
．５〜ｌＯ℃に冷却した後に、飽和蓚酸水溶液５ｃｒｒ
ｒを添加した。この反応混合物を撹拌下に１時間保持し
た。塩化メチレンで抽出し、次いで重炭酸ナトリウム溶
液で洗浄し、乾燥させ、ｉ戸過し、乾固させた．化合物
６３０ｍｇが得られ、これをシリカを用いたクロマトグ
ラフィー（溶離剤はシクロヘキサンと酢酸エチルとの比
９：ｌの混合物）にかけた。異性体Ａ１６０ｍｇ及び異
性体Ｂ１２５ｍｇが得られた。
異土口（△： ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩ．　，　４００　ＭＨｚ　
）０．９８〜１．０７　　　　　　　　Ｃｉｊｊ．−Ｃ
Ｈ１．２２〜１．４０　（！ｌ）　　　　　　ＣＨ．−
ＣＨ．１．４　〜３．０５　（ｍ）　　　　　　ＣＨｔ
及びＣＩ−ＣＨＩ４．５１　（ｄｄ）　　　　　　　　
　２つの型の０−ＣＨ−ＣＨヨ４．６６　（ｄｄ）　　
　　　　　　　　　　　　　ＧＯ．Ｅｔ４．６０〜４．
４０　（ＩＩ）　　　　　　ＣＯａＣＨｉＣＨｍの−Ｃ
旦．−ＣＨ．轟』ヨＬ旦： ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩｓ　、４００　ＭＨｚ　）
０．　９９　（ｄ）　　　　　　　　　　　　Ｃ旦．−
ＯＨ１．２８（ｔ）　　１．３４　　（ｔ）　　　　　
　Ｃ！ｌ！．−ＣＨ．２．００（ｍ） ２．１４（ＩＩ） ＣＨ．−Ｃ■一ＣＨ． Ｉ１ｆｉ：　２−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒド口
−２Ｈ−ピラン−２．６−ジカルボン酸（ナトリウム塩
） 前の工程で製造した異性体Ａ及びＢの混合物１　１　１
ｍｇ、エタノール３Ｃポ及びＩＮ水酸化ナトリウム０．
８５ｃｎｆを含有させた混合物を撹拌下に一晩保持した
。この混合物を減圧下で乾固させ、蒸留水数ｃｒｒｒを
添加した。炉過し、凍結乾燥した後に、目的化合物９　
１ｍｇが得られた。
ＮＭ　Ｒ　（Ｄ＊０　，　３００　ＭＨＺ　）ＣＨ．　
　　　　０．９６　（ｄ） ＣＨｓ ＣｊＬ　％Ｃ！ｌ！１．０　〜２．３　１）！）０１４
．５１　　（ｄｄ） １．３５　　（ｔ　Ｊ＝１３） １．７７　　（ｍ） １．９７　　（ｍ） −ＣＨＣＯＪａ　　　　４．０ｇ、４．２７　　（ｄｄ
　Ｊ＝１３）ｔ五１皇さ（異性体Ｂ） 例２ｌの工程Ｂにおいて得られた異性体Ｂから出発して
前の例の工程Ｃにおけるように操作を実施した。目的化
合物が得られた． Ｎ　Ｍ　Ｒ　（　ＤＪ　，　３００　ＭＨｚ　）環の３
．　４．　５位置の水素：　１．１５　（ｑ　Ｊ＝１３
）１．３５　（ｔ　Ｊ＝１３） １．７７　（ｍ）、１．９７　（ｍ） 環の６位置の水素　　　４．０８、４．２７　（ｄｄ　
Ｊ＝１３）Ｌ上１ユ込（異性体Ａ） 例２ｌの工程Ｂにおいて得られた異性体Ａから出発して
例２１の工程Ｃにおけるように操作を実施した．目的化
合物が得られた。
Ｎ　Ｍ　Ｒ　（０．０　、３００　ＭＨｚ　）４位置の
ＣＨＩ　　　　　　：　０．９６　（ｄ　Ｊ−６．５）
環の３．　４．　５位置の水素：　１．２１　（ｄ　Ｊ
＝７）１．２５〜３．０ 環の６位置の水素　　　４．０ｇ，　４．２７ＬＬ４： 下記の処方に相当する錠剤を調製した。
例ｌの化合物　：　　　　　５０ｍｇ 賦形剤　　　　：　１錠２５０ｍｇになるのに充分な量 （賦形剤の詳細：ラクトース、澱粉、タルク、ステアリ
ン酸マグネシウム） 汎主二二 下記の処方に相当するカプセル剤を調製した．例２ｌの
化合物：１００ｍｇ 標準的なカプセル用賦形剤 ζ ｌ％の寒天を添加されたＤａｖｉｓ　Ｍｉｎｇｉｏｌｉ
培地中での拡散法によって本発明の物質の抗菌活性を測
定する．被検細菌株を用いて１ｒｒ＋１２当たり微生物
５Ｘ１０’個の割合で接種した後に、用いるゲロースを
４８℃においてペトリ皿中に入れる．この接種物はＤａ
ｖｌｓ　Ｍｉｎｇｉｏｌｉ培地中で２４時間予備培養し
たものから由来する。ゲロースを硬化させた後に、押し
抜き器を用いて培地中に設けた９ｍｍのくぼみ中に被検
化合物の水性溶液を導入した．３７℃において２４時間
インキユベートした後に観察された抑止領域（直径、ｍ
ｍ）を測定した，

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）次式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、破線はエンド又はエキソ二重結合が存在する可
    能性を表わし、 Ｒ＿１及びＲ＿２は同一であっても異なっていてもよく
    、水素原子、８個までの炭素原子を有するアルキル基、
    アルケニル基若しくはアルキニル基、１４個までの炭素
    原子を有するアリール基、１８個までの炭素原子を有す
    るアリールアルキル基又は基▲数式、化学式、表等があ
    ります▼ （ここで、Ｒ′＿２は８個までの炭素原子を有するアル
    キル基又は１４個までの炭素原子を有するアリール基を
    表わす） を表わし、 Ｘは酸素原子又は基ＮＲ ｛ここで、Ｒは水素原子、基ＣＨＯ又は基 ＣＯ＿２Ｒ′ （ここで、Ｒ′は水素原子又は８個までの炭素原子を有
    するアルキル基を表わす） を表わす｝ を表わし、 Ｙは水素原子、８個までの炭素原子を有し且つ随意に１
    個以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基、アルケ
    ニル基若しくはアルキニル基又はヒドロキシル基を表わ
    し、 Ｙがヒドロキシル基である場合にはＸはＮＨ基であるこ
    とができない］ の化合物並びにそれらと有機又は無機酸又は塩基との付
    加塩。
  2. （２）破線がエキソ二重結合を表わす請求項１記載の化
    合物並びにそれらと有機又は無機酸又は塩基との付加塩
    。
  3. （３）破線が二重結合を表わさない請求項１記載の化合
    物並びにそれらと有機又は無機酸又は塩基との付加塩。
  4. （４）Ｒ＿１及びＲ＿２が水素原子である請求項１、２
    又は３記載の化合物並びにそれらと有機又は無機酸又は
    塩基との付加塩。
  5. （５）Ｙがヒドロキシル基である請求項１〜４のいずれ
    かに記載の化合物並びにそれらと有機又は無機酸又は塩
    基との付加塩。
  6. （６）Ｙがアセチレン基である請求項１〜４のいずれか
    に記載の化合物並びにそれらと有機又は無機酸又は塩基
    との付加塩。
  7. （７）Ｘが酸素原子である請求項１〜６のいずれかに記
    載の化合物並びにそれらと有機又は無機酸又は塩基との
    付加塩。
  8. （８）Ｘが基ＮＣＯ＿２Ｒ′ （ここで、Ｒ′は請求項１記載の通りである）である請
    求項１〜６のいずれかに記載の化合物並びにそれらと有
    機又は無機酸又は塩基との付加塩。
  9. （９）Ｘが基ＮＣＯ＿２ＣＨ＿３である請求項８記載の
    化合物並びにそれらと有機又は無機酸又は塩基との付加
    塩。
  10. （１０）名称が ・２−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピ
    ラン−２，６−ジカルボン酸 又は ・２−エチニル−４−メチレン−１，２，６−ピペリジ
    ントリカルボン酸１−メチル（異性体Ａ及びＢ） である請求項１記載の化合物並びにそれらと有機又は無
    機酸又は塩基との付加塩。
  11. （１１）請求項１〜９のいずれかに記載の式（ I ）の
    化合物並びにそれらと製薬上許容できる有機又は無機酸
    又は塩基との付加塩から成る薬剤。
  12. （１２）請求項１０記載の式（ I ）の化合物並びにそ
    れらと製薬上許容できる有機又は無機酸又は塩基との付
    加塩から成る薬剤。
  13. （１３）請求項１１又は１２のいずれかに記載の少なく
    とも１種の薬剤を活性成分として含有する製薬組成物。
  14. （１４）請求項１記載の式（ I ）の化合物の製造方法
    であって、次式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ｛式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は請求項１におけるのと同じ
    意味を持ち、 Ｙ′は請求項１記載のＹと同じもの又はＹの先駆体を表
    わし、 Ｒは基ＣＨＯ又はＣＯ＿２ａｌｋ （ここで、ａｌｋは８個までの炭素原子を有するアルキ
    ル基を表わす） を表わす｝ の化合物に ・次式（III）： ＨａｌＳＯ＿２ａｌｋ（III） （式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、 ａｌｋは８個までの炭素原子を有するアルキル基を表わ
    す） の化合物を作用させて次式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） の化合物を得て、 この式（IV）の化合物に分子内求核置換剤を作用させて
    次式（ I ＿Ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿Ａ） の化合物を得るか、 ・Ｙ′が水素原子であり且つＲが基ＣＨＯである場合に
    アミン官能基を脱保護することのできる試薬を作用させ
    て次式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） の化合物を得て、 この式（Ｖ）の化合物に４−ホルミル−１−メチルピリ
    ジニウムＮ−クロルスクシンイミド又はベンゼンスルホ
    ン酸４−ホルミル−１−メチルピリジニウムを作用させ
    、次いで得られた化合物に塩基を作用させ、次いで得ら
    れた化合物に加水分解剤を作用させて次式（ I ＿Ｂ）
    ：▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿Ｂ） の化合物を得るか、 ・Ｙ′が水素原子であり且つＲが基ＣＨＯである場合に
    酸化剤を作用させて次式（ I ＿Ｃ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿Ｃ） の化合物を得るか のいずれかであり、 次いで所望ならば式（ I ＿Ａ）、（ I ＿Ｂ）及び（
    I ＿Ｃ）の化合物を下記の操作： ・エンド又はエキソ二重結合の可能な還元、・Ｙを得る
    ためのＹ′の処理、 ・Ｙが不飽和である場合の置換基Ｙの全還元又は部分的
    還元、 ・アミン化官能基の脱保護 及び ・塩形成 の全部又は一部だけに任意の順でかけることを特徴とす
    る前記製造方法。
  15. （１５）次式（II＿Ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II＿Ａ） （式中、ａｌｋ＿１、ａｌｋ＿２及びａｌｋ＿３は同一
    であっても異なっていてもよく、８個までの炭素原子を
    有するアルキル基を表わす） の化合物に塩化メシルを作用させて次式（IV＿Ａ）：▲
    数式、化学式、表等があります▼（IV＿Ａ） の化合物を得て、 この式（IV＿Ａ）の化合物に環化剤を作用させて次式（
    I ′＿Ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ′＿Ａ） の化合物を得て、 この式（ I ′＿Ａ）の化合物に脱カルボキシル剤を作
    用させて次式（ I ″＿Ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ″＿Ａ） の化合物を得ることを特徴とする、請求項１４記載の方
    法。
  16. （１６）次式（II＿Ｂ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II＿Ｂ） （式中、ａｌｋ＿１及びａｌｋ＿２は同一であっても異
    なっていてもよく、８個までの炭素原子を有するアルキ
    ル基を表わす） の化合物に酸化剤を作用させて次式（ I ′＿Ｃ）：▲
    数式、化学式、表等があります▼（ I ′＿Ｃ） の化合物を得ることを特徴とする、請求項１４記載の方
    法。
  17. （１７）次式（II＿Ｃ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II＿Ｃ） （式中、ａｌｋ＿１及びａｌｋ＿２は同一であっても異
    なっていてもよく、８個までの炭素原子を有するアルキ
    ル基を表わす） の化合物にアミン官能基の脱保護剤を作用させて次式（
    II′＿Ｂ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II′＿Ｂ） の化合物を得て、 この式（II′＿Ｂ）の化合物に４−ホルミル−１−メチ
    ルピリジニウムＮ−クロルスクシンイミド又はベンゼン
    スルホン酸４−ホルミル−１−メチルピリジニウムを作
    用させ、次いで塩基を作用させ、次いで加水分解剤を作
    用させて次式（ I ′＿Ｂ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿Ｂ） の化合物を得ることを特徴とする、請求項１４記載の方
    法。
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