FI111461B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten silyloitujen asetyylikoliiniesteraasi-inhibiittorien valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten silyloitujen asetyylikoliiniesteraasi-inhibiittorien valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI111461B
FI111461B FI953851A FI953851A FI111461B FI 111461 B FI111461 B FI 111461B FI 953851 A FI953851 A FI 953851A FI 953851 A FI953851 A FI 953851A FI 111461 B FI111461 B FI 111461B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
alkyl
trimethylsilyl
fluoro
trifluoro
phenylethanone
Prior art date
Application number
FI953851A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI953851A0 (fi
FI953851A (fi
Inventor
Jean-Noel Collard
Jean-Marie Hornsperger
Original Assignee
Merrell Dow Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharma filed Critical Merrell Dow Pharma
Publication of FI953851A0 publication Critical patent/FI953851A0/fi
Publication of FI953851A publication Critical patent/FI953851A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI111461B publication Critical patent/FI111461B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Description

111461
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten silyloitujen asetyylikoliiniesteraasi-inhibiittorien valmistamiseksi Tämän keksinnön kohteena on menetelmä fluorattujen, 5 silyloitujen aromaattisten yhdisteiden valmistamiseksi. Yhdisteet ovat käyttökelpoisia hoidettaessa sairauksia, jotka liittyvät kolinergisen transmission puutteisiin keskushermosto järjestelmässä.
Tämän keksinnön kohteena on menetelmä yhdisteiden 10 valmistamiseksi, joilla on kaava I
Z
Yv V/ >—qcf2x
15 I
R3—si—Rl r2 20 jossa kukin Z ja Z' on riippumattomasti H tai F, edellyttäen, että vähintään toinen Z:sta tai Z':sta on F; Q on —C~, ~CH— tai ~CH- O OH 0-C(0)R4; 25 , X on H, Br, Cl, F tai CF3; Y on H, OH, (Ci-e) alkyyli, -(CH2)mOR5, hydrok-si (Ci-6) alkyyli, - (CH2) nNR6R6' , atsido, CN, CO2R4, COR6, S03H,
Br, Cl, F, N02 tai - (CH2) n, SiRi' R2' R3', edellyttäen, että kun 30 molemmat Z ja Z' ovat F, niin Y on H tai F;
Ri, R2, R3, Ri', R2’ ja R3' ovat kukin riippumattomasti Ci-10-alkyyli tai (CH2)n"-aryyli; R4 on H, (C1-10) alkyyli, fenyyli, bentsyyli tai fe- netyyli; 35 Rs on H, (C1-10) alkyyli, bentsyyli tai fenetyyli; 2 111461 Rö ja Rö' ovat riippumattomasti vety tai (Ci-10) alkyyli; m on kokonaisluku 0, 1, 2, 3 tai 4; ja n, n' ja n" ovat riippumattomasti kokonaisluku 0, 1 5 tai 2, sekä sen stereoisomeerien tai seosten ja farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, jolloin menetelmälle on tunnusomaista että a) niiden kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valio mistamiseksi, jossa kaavassa Y:llä on kaikki muut edellä annetut merkitykset paitsi hydroksi (Ci-β) alkyyli, muutetaan trialkyylisilyylifenyyliyhdiste, jolla on kaava 1'
Z
15
R - g£ -R
20 J 1 R2 litiumsuolaksi ja reagoiva ' aine yhdistetään esterin XCF2C02R:n kanssa, jossa X on halidi ja R on (Ci-6) alkyyli, 25 tai happolitiumsuolan XCF2CC>2Li kanssa, mitä seuraa hydro-lyysi ketonin muodostamiseksi, jossa X' on H, Br, Cl tai F:
Z
I 0
γ /j/v II
30 I—C—CF2X1 R3 — Si-rx 35 R2 3 111461 ja ketoni voidaan hydrolysoida alkoholiksi, joka voidaan tämän jälkeen esteröidä asyylikloridin ClC0R4tn kanssa, ja b) niiden kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa kaavassa Y on hydroksi (Ci-β) -alkyyli, vai-5 heen a) jälkeen käsitellään kaavan I mukaisia yhdisteitä, jossa kaavassa Y on -(CH2)mOR5, boori-tribromidilla.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistettavat yhdisteet ovat hyödyllisiä potilaiden hoitamiseksi, joilla on sairauksia, jotka reagoivat näiden yhdisteiden asetyylikoliinie-10 steraasia inhiboiviin ominaisuuksiin, kuten rappeuttavan dementian hoitamiseksi.
Termit " (Ci-β) alkyyli" ja " (Ci-io) alkyyli" tarkoittavat haarautuneita tai haarautumattomia alkyyliradikaaliket-juja, jotka sisältävät 1-6 hiiliatomia ja vastaavasti 1 -15 10 hiiliatomia, mukaan lukien, mutta näihin rajoittumatta, ryhmiä metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, isobutyyli, sek-butyyli, t-butyyli, n-pentyyli, 1-metyylibutyyli, 2,2-dimetyylibutyyli, 2-metyylipentyyli, 2,2-dimetyylipropyyli, n-heksyyli jne. Yhtälailla termit 20 " (CH2)n" tai " (CH2)m" voivat edustaa alkyleeniketjuja, jotka voivat olla haarautuneita tai haarautumattomia.
"Hydroksi (C1-6) alkyyli" tarkoittaa (Ci- ö)aikyyliryhmää, jossa on 1 - 3 hydroksisubstituenttia.
Edullisesti siinä on ainoastaan yksi hydroksisubstituentti 25 α-asemassa (liittyneenä hiiliatomiin, joka on suoraan sitoutunut fenyyliin) .
"Ts" tai "tosyyli" on CH3 _<ζθ)κ S(0)2-. Tosyyli- 0 30 „ Il johdannaiset ovat CH3-^0V-S0-0-R, jossa R on C^-alky-
O
leeni.
35 "Aryyli" on sekä karbosyklinen että heterosyklinen osa, joista fenyyli, pyridyyli, indolyyli, indatsolyyli, furyyli ja tienyyli ovat ensisijaisesti kiinnostavia; näitä ryhmiä, mukaan lukien niiden isomeerit, ovat esimerkiksi 2- 4 111461 , 3- tai 4-pyridyyli, 2- tai 3-furyyli ja tienyyli, 1-, 2- tai 3-indolyyli tai 1- ja 3-indatsolyyli, kuten myös niiden dihydro- ja tetrahydroanalogit furyyli- ja tienyyliryhmis-tä. Termin "aryyli" piiriin kuuluvat myös sellaiset konden-5 soidut karbosykliset ryhmät, kuten pentalenyyli, indenyyli, naftalenyyli, atsulenyyli, heptalenyyli, asenaftylenyyli, fluorenyyli, fenalenyyli, fenantrenyyli, antrasenyyli, ase-fenantrylenyyli, aseantrylenyyli, trifenylenyyli, pyrenyy-li, krysenyyli ja naftasenyyli. Termin "aryyli" piiriin 10 kuuluvat myös sellaiset muut heterosykliset radikaalit kuten 2- tai 3-bentso[b]tienyyli, 2- tai 3-nafto[2,3-b]tienyyli, 2- tai 3-tiantrenyyli, 2H-pyran-3- (tai 4- tai 5-)yyli, 1-isobentsofuranyyli, 2H-kromenyl-3-yyli, 2- tai 3-fenoksatinyyli, 2- tai 3-pyrrolyyli, 4- tai 3-pyratso-15 lyyli, 2-pyratsinyyli, 2-pyrimidinyyli, 3-pyridatsinyyli, 2-indolitsinyyli, 1-isoindolyyli, 4H-kinolitsin-2-yyli, 3-isokinolyyli, 2-kinolyyli, 1-ftalatsinyyli, 1,8-naftyri-dinyyli, 2-kinoksalinyyli, 2-kinatsolinyyli, 3-kinnoli-nyyli, 2-pteridinyyli, 4aH-karbatsol-2-yyli, 2-karbatso-20 lyyli, B-karbolin-3-yyli, 3-fenantridinyyli, 2-akridinyyli, 2-perimidinyyli, 1-fenatsinyyli, 3-isotiatsolyyli, 2-feno-tiatsinyyli, 3-isoksatsolyyli, 2-fenoksatsinyyli, 3-iso-kromanyyli, 7-kromanyyli, 2-pyrrolin-3-yyli, 2-imidatsoli-dinyyli, 2-imidatsolin-4-yyli, 2-pyratsolidinyyli, 3-pyrat-25 solin-3-yyli, 2-piperidyyli, 2-piperatsinyyli, 1-indoli-nyyli, 1-isoindolinyyli, 3-morfolinyyli, bentso[h]isokino-linyyli ja bentso[b]furanyyli, mukaan lukien niiden isomeerit, paitsi että heterosykliset ryhmät eivät voi olla liittyneinä suoraan typpiatomiensa kautta. Aryyliryhmät voivat 30 olla substituoimattomia tai substituoituja yhdellä, kahdella tai kolmella substituentilla riippumattomasti valittuna ryhmästä (C1-6-) alkyyli, halogeenialkyyli, alkoksi, tioal-koksi, aminoalkyyliamino, dialkyyliamino, hydroksi, halogeeni, merkapto, nitro, karboksialdehydi, karboksi, karbo-35 alkoksi ja karboksiamidi.
5 111461
Ri, R2, R3, Ri', R2' ja R3' valitaan kukin riippumattomasti ryhmästä (C1-10) alkyyli tai (CH2) n-aryyli, mikä tarkoittaa esimerkiksi että Ri voi olla bentsyyli, kun taas R2 on metyyli. Toisin sanoen minkään ryhmistä Ri, R2, R3, Ri', 5 R2' tai R31 ei tarvitse olla sama ryhmä, vaikka näin voi ollakin.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden "stereoisomeerit" on yleinen termi yksittäisten molekyylien kaikille isomeereille, jotka poikkeavat ainoastaan suhteessa atomien orientaa-10 tioon avaruudessa. Se käsittää peilikuvaisomeerit (enan-tiomeerit) , geometriset isomeerit (cis/trans) ja yhdisteiden, joissa on enemmän kuin yksi kiraliakeskus, isomeerit, jotka eivät ole toistensa peilikuvia (diastereoisomeerit), eli mitkä tahansa muodot, jotka ovat sovellettavissa yhdis-15 teelle.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ovat suolat, jotka on muodostettu ei-myrkyllisistä orgaanisista tai epäorgaanisista hapoista, kuten esimerkiksi seuraavista hapoista: vetykloridi-, vety-20 bromidi-, sulfoni-, rikki-, fosfori-, typpi-, omena-, fu-maari-, bentsoe-, askorbiini-, pamoiini-, meripihka-, me-taanisulfoni-, etikka-, propioni-, viini-, sitruuna-, maito-, hydroksimeripihka-, manteli-, kaneli-, palmitiini-, itakoni- ja bentseenisulfonihapot.
25 Termi "potilas" viittaa lämminverisiin eläimiin, kuten esimerkiksi rottiin, hiiriin, koiriin, kissoihin, marsuihin, kädellisiin ja ihmisiin. Potilaan "hoitamisella" tarkoitetaan potilaan sairauden tai tilan ehkäisemistä tai helpottamista.
30 Termi "rappeuttava dementia" tässä käytettynä tar koittaa vanhuuteen liittyvää dementiaa, vanhuutta edeltävää dementiaa, Alzheimerin tyyppistä rappeuttavaa dementiaa (joka käsittää Alzheimerin taudin) ja muita progressiivisesti pahenevia elimellisiä mieleen liittyviä oireyhtymiä, 35 joissa esiintyy heikentymistä lyhytaikaisessa ja pitkäaikaisessa muistissa. Rappeuttava dementia voi olla lievä 6 111461 (heikentymistä työssä tai sosiaalisissa aktiivisuuksissa, mutta pystyy elämään yksin), kohtalainen (tarvitaan jonkunlaista valvontaa) tai vakava (tarvitaan jatkuvaa valvontaa) .
5 Lyhytaikaisen muistin heikentyminen on kyvyttömyyt tä oppia uutta tietoa ja se voi ilmetä esimerkiksi potilaan kyvyttömyytenä muistaa kolme asiaa viiden minuutin kuluttua. Pitkäaikaisen muistin heikentyminen on kyvyttömyyttä muistaa tietoa, joka oli tiedossa menneisyydessä ja se voi 10 ilmetä esimerkiksi potilaan kyvyttömyytenä muistaa menneitä henkilökohtaisia tietoja, kuten syntymäpaikkaa, osoitetta, ammattia, mitä tapahtui eilen jne. tai kyvyttömyytenä muistaa yleissivistykseen liittyviä tietoja. Tavallisesti esiintyy myös heikentymistä abstraktisessa ajattelussa, 15 heikentymistä arviointikyvyssä, persoonallisuusmuutoksia tai muita häiriöitä, jotka liittyvät korkeampiin aivokuoren toimintoihin.
Keksinnön mukaista menetelmää kuvataan yksityiskohtaisesti seuraavien kaavioiden avulla.
20 7 111461
Kaavio A:
Alaryhmän valmistamiseksi, jolla on kaava II: F .
5 Hy^nCF2X
| ^ il
SiRjRjRj jossa 10 X = X' tai CF3; X' = H, Br, Cl tai F; ja R1; Rz, R3 ja Q ovat kuten edellä on määritetty.
is JUU x, f f f j*(0,E< P CF2X i^Y^CFjX' r^'^-CF2X'
Ac t I Ad I ^
SiR1R2R3 SiRjR2R3 SiR1R2R3 t A3 A4 A5 20 \ \Ab
F N. F
r 25
Br SiRjR2R3 A1 ÄQ A2
Ae 'Γ F F 0 30 i.C02H r<kr-Jl\N/0CH3 I 'SsnT Af | ^ i Aq U —" ch3
SiR^Ra SiRjR2R3 A6 A7 35 β 111461
Kaavio A (jatkuu) F 0 AL· iY^C¥Fi 5
SiR1R2R3 A8 Ac 10
F OH
"p^T^CF2CF3 ΊΓ A9 15 SiR]R2R3
Ad ' 20 F 0C(0)R4 "j^'"^1^CF2CF3
SiRjR2R3 25 A10
Kaikki substituentit ovat kuten edellä on määritetty, jollei toisin ole ilmoitettu. Kaikkia lähtöaineita on joko kaupallisesti saatavilla tai alaan perehtyneet voivat 30 valmistaa niitä.
Vaihe Aa: Ax -> A2
Reaktio käsittää 4-bromi-l-fluoribentseenin käsittelyn ClSiR1R2R3:11a yhden ekvivalentin magnesiumia läsnä ollessa sopivassa liuottimessa, kuten dietyylieetterissä 35 tai tetrahydrofuraanissa seoksen palautusjäähdytyslämpö- 9 111461 tilassa. Silyylijohdannaiset ClSiRjR2R3 saadaan tetrakloo-risilaanista (SiCl4) ja tarkoituksenmukaisten R3, R2 ja R3 substituenttien peräkkäisellä alkyloinnilla organomagne-siumhalidijohdannaisilla. Esimerkiksi SiCl4 saatetaan rea-5 goimaan RxMg halidien kanssa muodostamaan R1SiCl3 yhdisteitä, jotka saatetaan reagoimaan R2Mg halidien kanssa R1R2SiCl2 yhdisteiden valmistamiseksi, jotka saatetaan reagoimaan R3Mg halidien kanssa antamaan R.,R2R3SiCl yhdisteitä.
Vaihe Ab: A2 -♦ A3 10 4-fluoritrialkyylisilyylifenyyliyhdisteetmuutetaan litiumsuoloikseen saattamalla reagoimaan alkyylilitiumrea-genssin kanssa -50 °C:ssa tetrahydrofuraanissa ja nämä välituotteet halutuiksi tuotteiksi saattamalla reagoimaan kahden ekvivalentin kanssa tarkoituksenmukaista esteriä 15 (XCF2C02R, jossa R on edullisesti etyyli tai metyyli ja X on mikä tahansa sopiva halogeeni) tai happolitiumsuolaa (XCF2C02Li), mitä seuraa vesipitoisen ammoniumkloridin hyd-rolyysi.
Vaihe Ac: A3 -+ A4 20 Ketonit muutetaan alkoholeiksi, edullisesti käyt täen natriumtetraboorihydridiä tai natriumsyaaniboorihyd-ridiä etanolissa, mitä seuraa hydrolyysi vesipitoisella ammoniumkloridilla.
Vaihe Ad: A4 -> ä5 25 Alkoholit esteröidään edullisesti asyylikloridilla [C1C0R4] trietyyliamiinin läsnä ollessa liuottimessa, kuten dikloorimetaanissa.
Vaihe Ae: Az -> Ä6
Seuraten vaihetta Ab litiumsuolavälituotteet saate-30 taan reagoimaan hiilidioksidin kanssa karboksyylihappojen muodostamiseksi.
Vaihe Af: A6 -» A7
Hapot saatetaan reagoimaan isobutyylikloroformiaa-tin kanssa trietyyliamiinin tai N-metyylimorfoliinin läs-35 nä ollessa tetrahydrofuraanissa sekahappoanhydridien muo- 10 111461 dostamiseksi. Mooliekvivalenttisen määrän lisääminen N,O-dimetyylihydroksyyliamiinia happoanhydrideihin antaa dimetyylihydroksiamiinihappojohdannaisia.
Vaihe Ag: Ä7 -+ A8 5 Dimetyylihydroksiamiinihappojohdannaiset muutetaan pentafluoriketoneiksi edullisesti käsittelemällä penta-fluorietyylianionilla, joka on muodostettu in situ saattamalla pentafluorietyylijodidi kosketukseen metyylilitium-litiumbromidikompleksin kanssa inertissä liuottimessa, 10 edullisesti dietyylieetterissä. Hydrolyysi toteutetaan vesipitoisella animoniumkloridilla.
Myöhemmin viitataan kaavion A vaiheiden yhdistelmään seuraavasti:
Sa = vaiheet Ab + Ac + Ad 15 Sb = vaiheet Ae + Af + Ag + Ac + Ad
Kaavio B: Yhdisteen valmistaminen, jolla on kaava III:
F
YB 1^qcf2x 20 I ^
III
SiRjE^R.
jossa X = X' tai CF3; 25 X’ = H, Br, Cl tai F; YB = OH, NH2, NR5R'6, N02, N3, CN, S03H, C02R4, Br, Cl, F tai 0R5.
il 111461 f F \ S|1 Ί no’/l //
5 I I X
SiR1R2R3 SiR1R2R3 SiR1R2R3 B3
Bl (sama kuin A6) B2 / F /^
10 V'sNvV^ .X
O /Ab X /
SiRjR2R3 j'
B
III jossa Y on / 1K NR6R6’ / 15 / / \'/
* F OH
^ F O T F 0C(0)R4 -Si^/XX^CF^* ^Ad ^Xi/XcF^' 20 / M Λ SiR1R2R3^'"*' M X Bc ,
B5 T
SiRiR2R3 SiR1R2R3 B6 B4 * katso kaavio D: Df, Dg, Dh,
Sa,bor 25 Df, Dg, Di,
Sa,b
Kaavio B (jatkuu) 12 111461
F 0C(0)R* B F ?H yb f X
YWJ^-cf2x' '-rrt^^cp.x·
P M H J js. [J
5 kX B7 B8 X B9
SiR^^ SiRjR^ SiR1R2R3 ’F 0 10 H3NYXXXf2X’
B3 ICJ
SiR1R2R3 B10 15
F OH
H3NVXX- cf2x * -χτ B4 _^ SiR1R2R3 20 B11
X
Si F
ac 25 B3 -► / -AL*-
SiRjR2R3 B12
C1 F O
30 n [J+ f J.
5 \i/ 3 vrkf ^cf2cf3 \V
« F O OCH3 [U χ V F 9 -Si/NYXxF2CF3 y- η"· ΐ siEA">3 / Τι'ί _^3
B13 C"3 ^ 614 B15X
35 lt SiRiBjRj -----_^ä_—SlR^jRj
Kaavio B (jatkuu) i3 111461
cl F OH
IE H3rYf^A^CF2CF3
5 \ I / Ad I
S|X F OH s'* \bc γΒ R 0C(0)R4 -Si CF2CF3 SiR1R2R3 7 lul „7 ly ' 2C SiR1R2R3 SiR1R2R3 10 B16 B18
B F OH B F O
^'<^|^v^CF2CF3 ^'<C^j^Jk^'CF2CF3 15
SlRjI^I^ S1R2R2R3 B19 B20
VB F OH f OH R O ori f O
20 Y<!^y^-cf2x R5° VpN^SN-cF2x r^°2c J ^cf2x Y* (YB-OHl ίγ Lf?·
SiR1R2R3 SiR^jRjj Be SiR1R2R3 B8 Bg 821 822 (YB=CN) 25 B19\ ί
^ F OH Ί F CORA
R«°2^^j>\cF2X rJo2C J X[T^J^1^CFZX
S1R2R2R3 S1R2R2R3 30 B23 B24 111461
Vaihe Ba: B1(ä6) -» B2
Karboksyylihapot A6 saatetaan reagoimaan ylimäärän kanssa tionyylikloridia palautusjäähdytyslämpötilassa muodostamaan asyyliklorideja, jotka saatetaan reagoimaan nat-5 riumatsidin kanssa 0 °C:ssa asetoni-vedessä muodostamaan asyyliatsideja, joita kuumennetaan bentseenissä tai to-lueenissa palautusjäähdytyslämpötilassa ja käsitellään sitten vetykloridihapolla palautusjäähdytyslämpötilassa amiinihydrokloridisuolojen B2 muodostamiseksi.
10 Vaihe Bb: B2 -* B3
Amiinihydrokloridisuolat B2 muutetaan vapaiksi amii-neikseen vesipitoisella natriumhydroksidilla ja käsitellään sitten kahdella ekvivalentilla alkyylilitiumia, mitä seuraa kaksi ekvivalenttia klooritrimetyylisilaania di-15 etyylieetterissä tai tetrahydrofuraanissa -60 °C:ssa muo dostamaan bistrimetyylisilyloituja amiineja B3.
Vaihe Ab: B3 -* B4 -* B5 B3:n konversio B4:ksi, sitten B5:ksi vaiheilla Ab ja Ac, kuten edellä on kuvattu.
20 Vaihe Ad': Bs -► B6
Seuraten vaiheessa Ad kuvattua menetelmää saatuja estereitä käsitellään normaalilla vetykloridihappoliuok-sella.
Vaihe Bc: B6 -> B7 ja B17 -> B18 25 Kun YB = Cl, CN tai N3: amiinihydrokloridisuoloja (B6 ja B17) käsitellään natriumnitriitillä vedessä diatso-niumsuolojen muodostamiseksi, joita kuumennetaan kupari-kloridin kanssa kloorijohdannaisten muodostamiseksi tai käsitellään kupari( I )syanidilla nitriilijohdannaisten muo-30 dostamiseksi tai käsitellään natriumatsidilla atsidien muodostamiseksi.
Kun YB = Br: amiinihydrokloridisuolat (B6 ja B17) muutetaan vapaiksi amiineikseen vesipitoisella natriumbikarbonaatilla. Vapaat amiinit liuotetaan vesipitoiseen 35 vetybromidihappoon ja käsitellään natriumnitriitillä ja 15 111461 sitten kupari jauheella bromidijohdannaisten muodostamiseksi.
Kun YB = F tai N02: amiinihydrokloridisuolat (B6 ja B17) muutetaan vapaiksi amiineikseen vesipitoisella nat-5 riumbikarbonaatilla. Vapaita amiineja, jotka on liuotettu vesipitoiseen fluoriboorihappoon, käsitellään natriumnit-riitillä. Diatsoniumfluoriboraattisuolat suodatetaan ja kuivataan. Sitten niitä kuumennetaan fluorijohdannaisten muodostamiseksi tai käsitellään natriumnitriitillä kupari-10 jauheen läsnä ollessa nitrojohdannaisten muodostamiseksi.
Kun YB = OH: amiinihydrokloridisuolojen (B6 ja B17) konversion jälkeen niiden vapaiksi amiineiksi amiinit liuotetaan vesipitoiseen rikkihappoon, diatsotoidaan natriumnitriitillä ja kuumennetaan fenolijohdannaisten muo-15 dostamiseksi.
Kun YB = S03H: amiinihydrokloridisuolojen konver sion jälkeen niiden vapaiksi amiineiksi amiinit liuotetaan vesipitoiseen seokseen, jossa on rikkihappoa ja fosfori-happoa, diatsotoidaan natriumnitriitillä ja käsitellään 20 rikkidioksidilla. Reaktioseos kaadetaan hydrattuun rauta- (II)sulfaattiin ja kuparijauheeseen sulfiinihapon muodostamiseksi .
Vaihe Bd: B7 -♦ B8 ja B18 -» B19
Esterit B7 ja B18 hydrolysoidaan litiumhydroksidil-25 la vesipitoisessa dimetoksietaanissa alkoholien Ba ja Big muodostamiseksi.
Vaihe Be: B8 -» B9 ja Big -♦ B20
Alkoholit B8 ja B19 hapetetaan pyridiniumdikromaa-tilla tai Dess-Martin perjodihapettimellä dikloorimetaa-30 nissa tai Swern reaktiolla ketonien B9 ja b20 valmistamiseksi .
Vaiheet Ab', Ac' ja Ag': vastaavasti B3 -+ B10; B4 -> ®11' ®13 ®14 Käytetään menetelmiä Ab, Ac tai Ag kuten edellä on 35 kuvattu, paitsi että hydrolyysi toteutetaan normaalissa vetykloridihappoliuoksessa.
16 111461
Vaihe Bf: Be tai B19 -+ B21
Fenoli johdannaiset B8 tai B19 muutetaan natrium- tai kaliumsuoloikseen natrium- tai kaliumhydroksidilla tai natrium- tai kaliumkarbonaatilla vedessä tai asetonissa ja 5 saatetaan reagoimaan alkyylibromidin tai -jodidin kanssa C1.6-alkoksijohdannaisten muodostamiseksi.
Vaihe Bg: B8 tai B19 -» B23
Nitriilijohdannaisia kuumennetaan vesipitoisessa vetykloridihapossa happojen muodostamiseksi (R4 = H) tai 10 käsitellään alkoholilla, joka on kyllästetty kuivalla ve- tykloridihapolla, mitä seuraa hydrolyysi vesipitoisella natriumbikarbonaatilla estereiden muodostamiseksi (^poikkeaa H:sta).
Kaavio C: yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on 15 kaava IV:
F
R' ^ · 2R · 3Si ( CH2) QCF2X
o
20 IV
SlR ^2^3 i7 111461
Kaavio C (jatkuu)
F
f| | (sama kuin IXJ A2) S1R1R2R3
Cb „ '"Ίφ = -1¾ - "ηφ»
SiR1R2R3 SiRjR2R3 SiRjRjRj
Sa, Sb Cc Cc 15 R'lR'2R'3SI^,CF2X.r^A cs *» C3 SiRxR2R3 SiRxR2k3 SiR1R2R3
Aa Cc 20 F f W*X| cs c.
SiRxR2R3 SiRxR2R3
Sa, Sb Sa,Sb 25
F F
R^R^R'jSi^ Α^ρ2χ
C7 V Cl, X
SiR^R^R^ SiR^R2^3 30
Vaihe Ca: C1(A2) -> C2:
Seuraten menetelmää, jota on kuvattu vaiheessa Ab, litiumsuoloja käsitellään klooritrisubstituoidulla silaa-nilla bis-silyloitujen johdannaisten C2 muodostamiseksi.
ie 111461
Vaihe Cb: Cj -♦ C4:
Seuraten vaiheessa Ab kuvattua menetelmää litium-suoloja käsitellään paraformaldehydillä bentsyylialkoholi-johdannaisten C4 muodostamiseksi.
5 Vaihe Cc: C4 -► C5:
Bentsyylialkoholeja kuumennetaan fosforitribromidin kanssa bentsyylibromidijohdannaisten C5 muodostamiseksi. Vaihe Cd: ^ -» C8
Seuraten vaiheessa Ab kuvattua menetelmää litiumit) suoloja käsitellään etyleenioksidilla fenetyylialkoholi-johdannaisten C8 muodostamiseksi.
Käytetyt reaktiot ovat vaiheita, joita edellä on kuvattu.
Kaavio D: yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on 15 kaava V:
F
Yd^JL qcf2x o
V
S iRjR2R3 YD = (C^Jalkyyli, COR6, hydroksi(C1.6)alkyyli, (CH2)nNR6R6' tai (CH2)mOR5.
Ts = tosyyli ja sen johdannaiset.
25 R = (C1_6)alkyyli tai vety.
111461
Kaavio D (jatkuu) 19
F R F R F
Υγ, ΤεΟΥ'γΥΥ 5 {Or2 Ιγΐ^ S1RJR2R3 SiR1R2R3 SiR^Rj
F F F
R -'"Ύγix R-^YkxYQCF2X HoN'^YiiY^ D4 . 05 2 D6 kA Sa,b_ LY^J YyJ Bb, 10 ' , I .
SiR1R2R3 SiR·^^ 5ιΗ·^3 \l/
^ R F R F R F
y-sft¥ΛΑ»» LL-1 L^J D2_iL^ k^ Sa.b , 15 SiRjR^ S1R3R2R3 D1 SiR·^^
f { OCF X Y f ^ Y I
5 I ^Td10 ?| D11 | J D12 k,Y γΥ De , Y Sa.b ,
SiRiRnRo SiR,R,R, / 8ίΚ^2Η3 20 123 12 3/Db
rrF n » F / R F
H3C>vVQCF2X Ts0>V^j 3 T|^ D13 | D14 I p15 γΥ γγ Dc ^ γγ Sa.b ,
SiRjR^ SiR1R2R3 SiR1R2R3 oc R F p d F R R f «AXW s5oxlY «S.Y^! I D’6 X D17 s „ | JD18
Y B,/ Y Y
SiRjR^ / SiR1R2R3 SlR^Ra D11
Kaavio D (jatkuu) 111461 20
R F R F R F
Η^ΧχΧχ BocHnXxXx HnXxXX
06 019 On 1 020 rv 5 ......J2i h6 ^ S1R2R2R3 SiR^RjRj S1R2R2R3 X/ Dh/"
Si X
R F [ R F X'
Re 1 "XsX\ I TX D21 \ R6 | D22 10 R6 IX^J X 6 LX^J Sa,b ,
SiRjR^ \sa,b SiR1R2R3
*J ch3o>xxxCF2X
15 i. VD23 VM0<1" -AU
SiR1R2R3 SiR1R2R3 R (R) X ? R'(R> X J® H0>W^CF2X H0'^SrjXxAvv-cF2x • X D24 U X D25
XjX ......Ac..».
2q SiR1R2R3 S1R1R2R3 ; R><) X X R (R) f OCOR4 r (r) OCORa CH30'XXXX^'CF2X 0Η30>ΧχΧγΧ\(:Ρ2Χ Η0':χΧχΧ\αΡ2Χ XX 026 M X D27 . M X D28 * . Ad, Di t Bp ,
SiRjR2R3 SiR^R·, SiR,R2R3 25 D10(18) AC—„ 123 123 R F OCOR4 R F OH R F 0 gX:^^<Xx'/^'CF2X i \ ^'CF2x o^^xX^^cf^ XX029μ, Χχ°30 _b^ Χχ1031
SiRjR^ SiR^R-j SiR^R-j 30 R on H tai (C1.10 )alkyyli.
Vaihe Da: Dt = Ä2 -♦ D2 tai Du:
Seuraten vaiheessa Ab kuvattua menetelmää litium-suoloja käsitellään paraformaldehydillä tai aldehydeillä 21 111461 tai ketoneilla bentsyylialkoholijohdannaisten D2 tai D1X muodostamiseksi.
Vaihe Db: D2 -♦ D3 ja D1X -» D14
Bentsyylialkoholijohdannaisia D2 tai Dn käsitel-5 lään p-tolueenisulfonyylikloridilla pyridiinissä 0 °C:ssa tosyylijohdannaisten D3 tai D14 muodostamiseksi.
Vaihe Dc: d3 -» d4 ja D14 -♦ D15
Tosyyli johdannaiset pelkistetään litiumalumiinihyd-ridillä di-n-butyylieetterissä alkyylijohdannaisten D4 tai 10 D15 muodostamiseksi.
Vaihe Dc':
Vaihtoehtoisesti valmistetaan haarautumattomia al-kyylijohdannaisia D4saattamalla A2:n (valmistettu kuten vaiheessa Ab on kuvattu) litiumsuola reagoimaan substi-15 tuoimattoman alkyylibromidin tai -jodidin kanssa.
Vaihe Dd: D2 -► D6
Bentsyylialkoholijohdannaiset D2 saatetaan reagoimaan ftaali-imidin kanssa ekvimolaarisen määrän dietyyli-atsodikarboksylaattia ja trifenyylifosfiinia läsnä ollessa 20 tetrahydrofuraanissa ftaali-imidijohdannaisten muodostami seksi, joita sitten käsitellään hydratsiinihydraatilla etanolissa tai metanolissa amiinijohdannaisten D6 muodostamiseksi .
Vaihe De: Du -+ D12 25 Bentsyylialkoholijohdannaisia Du kuumennetaan tri- metyylialumiinin kanssa alkyylijohdannaisten D12 muodostamiseksi.
Vaihe Df: D6 -+ Dig
Amiinijohdannaiset D6 saatetaan reagoimaan di-tert-30 butyylidikarbonaatin kanssa yhden ekvivalentin trietyyli- amiinia läsnä ollessa dikloorimetaanissa N-Boc johdannaisten D19 muodostamiseksi.
Vaihe Dg : D19 - D20 N-Boc johdannaiset Dig saatetaan reagoimaan yhden 35 ekvivalentin kanssa natriumhydridiä tetrahydrofuraanissa.
22 111461
Natriumsuola välituotteet saatetaan reagoimaan bromi- tai jodijohdannaisten R6 kanssa, mitä seuraa hydrolyysi vesipitoisella vetykloridihapolla. Amiinijohdannaiset D20 puhdistetaan vapaina emäksinään vesipitoisen faasin neutraloinnin 5 jälkeen.
Vaihe Dh: D20 —> D22
Seuraten vaihetta Bb amiinijohdannaisia D20 käsitellään yhdellä ekvivalentilla alkyylilitiumreagenssia, mitä seuraa yksi ekvivalentti klooritrimetyylisilaania N-10 trimetyylisilyyliamiinijohdannaisten D22 muodostamiseksi.
Vaihe Di: D20 -> D21
Seuraten vaihetta Dg amiinijohdannaisia D20 käsitellään yhdellä ekvivalentilla natriumhydridiä ja yhdellä ekvivalentilla R6:n bromi- tai jodijohdannaista, mitä seu-15 raa hydrolyysi vedellä amiinijohdannaisten D21 muodostamiseksi .
Vaihe Dj : D10 (Dis) —» D24 ja D27 —» D28
Metyylibentsyylieetterijohdannaisia Dg(Di7) tai D27 käsitellään booritribromidilla tai trimetyylisilyylijodi-20 dilla dikloorimetaanissa bentsyylialkoholijohdannaisten D24 tai D28 muodostamiseksi.
Muut vaiheet, joita tässä ei ole spesifisesti kuvattu, on määritetty kaaviossa vaiheina, joita on käytetty aikaisemmin.
25 Kaavio El: yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava VI:
H
H\rA_QCF2x
jX
30 H j F VI
- : -. <?c R|R2RjSi 23 1 1 1461
Vaihe Ca: Käytetään samaa reaktiota kuin edellä on kuvattu kaaviossa C, mutta käyttäen tässä kaaviossa esitettyjä lähtöaineita.
Vaiheet Sa, Sb: Käyttäen kaaviossa El kuvattua läh-5 töainetta reaktio toteutetaan kuten kaaviossa A on kuvattu.
Kaavio E2: yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava VII: 10 (CH2>n' f v vh 15 RiR2R3Si n = 1 tai 2 F F f R1R2R3Si . φ- (φ- τφ ΉΓ ^SiR’iRSR’a (CH2>n 123 SiR1,R2,R3l E4 E5 E9 S Sa.Sb
CaX
25 f F F F
JL JL RiR^Si^l.QCF^ ,ψ 0H Br SiR'jR/^'a s™?^, R, 30 blK 1K 2K 3 E6 E7 E8 E10
Kaikki reaktiot ovat kuten tässä edellä on määritetty käyttäen edellä esitettyjä yhdisteitä.
24 111461
Kaavio E3: kaavan VIII yhdisteiden valmistamiseksi:
F
RlR2R3Si
5 jiX
Vili yE3 YE3 = Cj.g-alkyyli, COR4, 10 hydroksialkyyli, aminoalkyyli, alkoksialkyyli, N-alkyyli tai N,N-dialkyyliaminoalkyyli 15 Ts = tosyyli tai tosyylijohdannaiset, R = C1_6-alkyyli.
Kaavio E3 (jatkuu) 25 111461
F F
i. R1R2R3Si-^J^ 5 Y ^ X,
By RA.N(SiMe3)2 RMiH2
f F I
.A. I \ Kaavio D
o O \sa'5b
Dd/ γ \ f
10 / rA0Rs R1R2R3SX/X^QCF2X
t φ TT Λνϊ,.,, “ ¢5 X. 1X ,
RiR^Si^L.QCF^
Br F ΙΓ
X y^-yX
20 \Ea \De F /Sa^Sb/ Y
\ R φοτ8 N rTXj / Kaavio D
F Oh/ / I x /\ / f 'ΤΧ'Ι R r CHyR1R2R3Si^X/QCF2x 25 1 fy ]Vt
R/Toh il Ί I
r ux γΕ3 R R 0R5 30 R = H tai (C1.10)alkyyli,
Ts = tosyyli tai tosyylijohdannaiset, n = 0, 1 tai 2, YE3 = R4(CO), hydroksi (C1.6) alkyyli, (CH2)nR6R’6.
Vaihe Ea: 4-fluori-l-bromibentseeni saatetaan rea-35 goiraaan yhden ekvivalentin kanssa magnesiumia dietyylieet- 26 111461 terissä tai tetrahydrofuraanissa. Tähän Grignard-välituot-teeseen lisätään paraformaldehydiä tai aldehydiä tai keto-nia bentsyylialkoholijohdannaisten muodostamiseksi.
Kaavio H: yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on 5 kaava IX:
H
Y"k^QCF2X
o
IX
10 k
Rj R9R3S1 jossa YH = OH, NH2, NR5R'6, N02, N3, CN, S03H, C02R4, Br, Cl, F tai or5;
F F F F
15 I 1 . I f
R1R2R3Si\vJ^ RlR2R3Si'\^^JQCF2X
I I dl, I . r I . Kaavio B | kjk-^— k^ __£a^ kjk -►
NH2 N(SiMe3)2 N(SiMe3)2 YH
20
Kaavio J: yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava X:
i F
YJ I
lOGF.X
25 11 ^
X
R^R2R3Si jossa 30 YJ = H tai F.
27 111461
F F F
RjRjRjSi^Jv^ RiR2R3Si''x^-v^QCF2X
In ΓΙ r U YL Ιγ γΥ U γγ
F Ja F Sa,Sb , F
5 J1
F F F
R^RjSi^^l RjRjRjSi ^J^^^QCFjX
li li li
Y^F Y^F ' Y^F
10 I _Ji—► * Sa'fe-» I
J2
Vaihe Ja: 2,4-difluori-l-bromibentseeniä tai 2,4,5-trifluori-l-bromibentseeniä käsitellään yhdellä ekvivalen- 15 tiliä alkyylilitiumreagenssia dietyylieetterissä tai tet-rahydrofuraanissa -78 °C:ssa. Litiumsuola välituote saatetaan reagoimaan klooritrisubstituoidun silaanin kanssa -50 °C:ssa vastaavien silyloitujen johdannaisten muodostamiseksi.
20 Vaiheet Sa, Sb: Kuten edellä on kuvattu käyttäen kaaviossa J esitettyjä yhdisteitä.
Esimerkki 1 2,2,2-trifluori-1- (3-trimetyylisilyyli-6-fluori)fe-nyylietanoni
25 F
ni—c(o)cf3 30 „„ J. „„ CHj S l CH3 ch3 28 1 1 1461
Vaihe A: 4-trimetyylisilyyli-l-fluoribentseeni
Liuos, jossa oli 17,5 g (100 mmol) 4-bromi-l-fluo-ribentseeniä ja 10,86 g (100 mmol) klooritrimetyylisilaa-5 nia 100 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin tipoittain 1,5 tunnin aikana 2,43 g: aan (100 mg ) magnesiumia 50 ml:ssa tetrahydrofuraania palautusjäähdyttäen. Sitten reaktioseosta palautusjäähdytettiin 18 tuntia, jäähdytettiin 0 °C:seen ja hydrolysoitiin lisäämällä 100 ml 3 N 10 HC1. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin suolaliuoksella, kuivattiin MgS04:llä ja väkevöitiin. 4-trimetyyli-l-fluoribentseeni tislattiin antamaan 13,45 g (80 %); kp.
64 - 65 °C/15 mm Hg.
Vaihe B: 15 2,2,2-trif luori-1- (3-trimetyylisilyyli-6-fluori)fe- nyylietanoni
Liuokseen, jossa oli 8,40 g (50 mmol) 4-trimetyyli-silyyli-l-fluoribentseeniä 50 ml:ssa tetrahydrofuraania -50 °C:ssa, lisättiin tipoittain 33,33 ml (50 mmol) 1,5 M 20 n-butyylilitiumia heksaanissa. Reaktioseosta sekoitettiin kaksi tuntia ja jäähdytettiin sitten -78 °C:seen. Liuos, jossa oli 14,20 g (100 mmol) etyylitrifluoriasetaattia 40 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin tipoittain ja reaktioseosta sekoitettiin yksi tunti -78 °C:ssa. Jäähaude 25 poistettiin ja kun lämpötila oli noussut 0 °C:seen lisättiin 100 ml 3 N HC1. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin suolaliuoksella, kuivattiin MgS04:llä ja väkevöitiin. Kro-matografia silikageelillä (2 %:inen etyyliasetaatti petro-lieetterissä) mitä seurasi tislaus, antoi 1,87 g (14 %) 30 otsikkoyhdistettä; kp. 120 °C/14 mm Hg.
111461 29
Esimerkki 2 2,2,2-trifluori-l-(3-trimetyylisilyyli-6-fluori)fe-nyylietanoli
F OH
5 ^ V ch-cf3
V
CH3-S1-CH3
10 I
ch3
Liuokseen, jossa oli 0,67 g (2,55 mmol) 2,2,2-tri-fluori-l-(3-trimetyyli-6-fluori)fenyylietanonia 5 ml:ssa etanolia 0 °C:ssa, lisättiin 0,97 g (2,55 mmol) natrium-15 boorihydridiä. Reaktioseosta sekoitettiin yksi tunti huoneenlämpötilassa, jäähdytettiin 0 eC:seen ja hydrolysoitiin 1,64 g:11a (30,65 mmol) ammoniumkloridia 30 ml:ssa vettä. Raaka tuote uutettiin dietyylieetterillä (2 x 30 ml), orgaaninen kerros pestiin kahdesti suolaliuoksel-20 la, kuivattiin MgS04:llä ja väkevöitiin. Kromatografia si-likageelillä (5 %:inen etyyliasetaatti petrolieetterissä), mitä seurasi tislaus, antoi 0,54 g (80 %) otsikkoyhdistet-tä; kp. 145 °C/19 mm Hg.
Esimerkki 3 25 2,2,2-trifluori-1-(2-fluori-5-dimetyylietyylisilyy- li)fenyylietanoni I o J^ii- f/ ]—C-CF3 30 \
V
CH-,—Si — CHoCH-j ch3 35 30 11 1461
Vaihe A: 4-dimetyylietyylisilyyli-l-fluoribentseeni
Seuraten esimerkin 1 vaiheessa A kuvattua menetelmää otsikkoyhdiste saatiin 37 %:n saantona; kp. 85 - 5 87 eC/17 mm Hg.
Vaihe B: 2,2,2-trif luori-1- (2-fluori-5-dimetyylietyylisilyy-1i)fenyylietanoni
Seuraten esimerkin 1 vaiheessa B kuvattua menetel-10 mää saatiin otsikkoyhdiste 19 %:n saantona; kp. 135 °C/14 mm Hg.
Esimerkki 4 2,2,2-trif luori-1- (2-f luori -3- tr ime tyylisi lyyli ) f enyylietanoni 15 ^
Il V- c-cf3 γΑρ 20 CH3-Si-CH3 ch3
Vaihe A
2-trimetyy1is ilyy1i-1-fluoribentseeni 25 Liuokseen, jossa oli 4,8 g (50 mmol) fluoribentsee- niä 50 mlrssa tetrahydrofuraania -50 °C:ssa, lisättiin tipoittain 37,60 ml (50 mmol) 1,33 M n-butyylilitiumhek-saania. Reaktioseosta sekoitettiin kuusi tuntia samalla kun lämpötila pidettiin -40 °C:ssa - -50 °C:ssa. Liuokseen 30 lisättiin 5,43 g (50 mmol) klooritrimetyylisilaania 10 mlrssa tetrahydrofuraania. Reaktioseosta sekoitettiin kolme tuntia -50 °C:ssa, 15 tuntia huoneenlämpötilassa ja hydrolysoitiin 5,35 grlla (100 mmol) ammoniumkloridia 50 mlrssa vettä. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin 35 suolaliuoksella, kuivattiin MgS04rllä ja väkevöitiin. Raaka 31 111461 aines tislattiin tyhjössä antamaan 0,37 g (3%); kp. 42 °C/15 mm Hg.
Vaihe B: 2.2.2- trifluori-l-(2-fluori-3-trimetyylisilyyli)fe-5 nyylietanoni
Liuokseen, jossa oli 0,37 g (1,6 mmol) 2-trimetyy-lisilyyli-l-fluoribentseeniä 3,5 ml:ssa (1,6 mmol), lisättiin 1,6 M n-butyylilitiumia heksaanissa. Reaktioseosta sekoitettiin kuusi tuntia -50 °C:ssa, jäähdytettiin 10 -78 °C:seen ja liuos, jossa oli 0,23 g (1,6 mmol) etyyli- trifluoriasetaattia 2 mlrssa tetrahydrofuraania, lisättiin. Reaktioseosta sekoitettiin yksi tunti -78 °C:ssa, 15 tuntia huoneenlämpötilassa ja hydrolysoitiin 5 ml:n kanssa 1 N HC1. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin suolaliuok-15 sella, kuivattiin MgS04:llä ja väkevöitiin. Kromatografia silikageelillä (5-%:inen etyyliasetaatti petrolieetteris-sä) antoi 0,12 g (28 %) otsikkoyhdistettä.
Esimerkki 5 2.2.2- trifluori-l-(2,6-difluori-3-trimetyylisilyy- 20 li)fenyylietanoni I o ^\]-C_CF3
kJlF
CH,-Si-CH, ch3 30 Vaihe A: 2,4-difluori-l-trimetyylisilyylibentseeni
Liuokseen, jossa oli 5,8 g (30 mmol) 2,4-difluori-1-bromibentseeniä 14 ml:ssa tetrahydrofuraania -78 °C:ssa, lisättiin tipoittain 20 ml (30 mmol) 1,5 M n-butyylilitiu-35 mia heksaanissa. Reaktioseosta sekoitettiin 10 minuuttia 32 11 1461 -78 °C:ssa. Sitten lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 3,26 g (30 mmol) klooritrimetyylisilaania 15 ml:ssa tetra-hydrofuraania, ja reaktioseosta sekoitettiin seitsemän tuntia -60 °C:ssa - -50 °C:ssa. Reaktioseokseen lisättiin 5 4,8 g (90 mmol) ammoniumkloridia 30 ml:ssa vettä ja orgaa ninen kerros erotettiin, pestiin suolaliuoksella, kuivattiin MgS04:llä ja väkevöitiin. Otsikkoyhdiste puhdistettiin tislaamalla.
Vaihe B: 10 2,2,2-trifluori-1-(2,6-difluori-3-trimetyylisilyy- 11)fenyylietanoni
Otsikkoyhdiste valmistettiin kuten esimerkin 4 vaiheessa B on kuvattu ja puhdistettiin tislaamalla.
Esimerkki 6 15 2,2,2-trifluori-1-(2-fluori-3-metoksimetyyli-5-tri- metyylisilyyli)fenyylietanoni Π « 0 CH^0CH,\ Q _ 20 >-C-CF3
V
CH3-Si-CH3 25 CH3
Vaihe A: 2-hydroksimetyyli-5-trimetyylisilyyli-l-fluoribent- seeni
Liuokseen, jossa oli 3,36 g (20 mmol) 4-fluori-l-30 trimetyylisilyylibentseeniä 20 ml:ssa tetrahydrofuraania -50 °C:ssa, lisättiin tipoittain 13,33 ml (20 mmol) 1,5 M N-butyylilitiumia heksaanissa. Reaktioseosta sekoitettiin kuusi tuntia samalla kun lämpötila pidettiin -50 °C:ssa --60 °C:ssa. Liuokseen lisättiin 1,20 g (40 mmol) parafor-35 maldehydiä annoksitain -78 °C:ssa. Reaktioseosta sekoitet- 33 111461 tiin yksi tunti -78 °C:ssa, 15 tuntia huoneenlämpötilassa ja hydrolysoitiin 20 ml:n kanssa 3 N HC1. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin suolaliuoksella, kuivattiin MgS04:llä ja väkevöitiin. Otsikkoyhdiste puhdistettiin tis-5 laamalla.
Vaihe B: 2-metoks imetyy1i-5-tr imetyy1i s ilyy1i-1-fluoribent- seeni
Liuos, jossa oli 1,98 g (10 mmol) 2-hydroksimetyy-10 li-5-trimetyylisilyyli-l-fluoribentseeniä 10 ml:ssa tetra- hydrofuraania, lisättiin tipoittain seokseen, jossa oli 0,24 g (10 mmol) natriumhydridiä 10 ml:ssa tetrahydrofu-raania 0 °C:ssa. Reaktioseosta sekoitettiin kolme tuntia huoneenlämpötilassa ja jäähdytettiin 0 °C:seen. Liuos, 15 jossa oli 1,42 g (10 mmol) jodimetaania 10 mlrssa tetra-hydrofuraania, lisättiin tipoittain ja reaktioseosta sekoitettiin 15 tuntia huoneenlämpötilassa. Liuos, jossa oli 1,60 g (30 mmol) ammoniumkloridia 10 mltssa vettä, lisättiin, orgaaninen kerros erotettiin, pestiin suolaliuoksel-20 la, kuivattiin MgS04:llä ja väkevöitiin. Otsikkoyhdiste puhdistettiin tislaamalla.
Vaihe C: 2.2.2- trifluori-1-(2-fluori-3-metoksimetyyli-5-tri-metyylisilyyli)fenyylietanoni 25 Otsikkoyhdiste valmistettiin kuten esimerkin 4 vai heessa B on kuvattu.
Esimerkki 7 2.2.2- trifluori-1-(2-fluori-3-hydroksimetyyli-5-trimetyylisilyyli)fenyylietanoni 30 OH F g H2C —C—CF3
T
35 I
CH3-Si-CH3 ch3 34 1 11461
Liuokseen, jossa oli 1,54 g (5 mmol) 2,2,2-trifluo-ri-l-( 2-f luori-3-metoksimetyyli-5-trimetyylisilyyli )fenyy-lietanonia 10 mltssa dikloorimetaania -78 °C:ssa, lisättiin tipoittain 5 ml (5 mmol) 1 M booritribromidia dikloo-5 rimetaanissa. Kylmä haude poistettiin ja reaktioseosta sekoitettiin yksi tunti huoneenlämpötilassa. Sitten lisättiin 2 ml metanolia tipoittain, mitä seurasi 10 ml vettä. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin suolaliuoksella, kuivattiin MgS04:llä ja väkevöitiin. Otsikkoyhdiste toisto-10 kiteytettiin isopropanolista.
Esimerkki 8 2,2,2-trifluori-1- (2-fluori-3-n-butyyli-5-trimetyy-lisilyyli)fenyylietanoni 15 f ° A Il ch3ch2ch2ch2y^>:\__[:LCF3
T
20 CH3—Si — CH3 CH3
Vaihe A: 2-n-butyyli-4-trimetyylisilyyli-l-fluoribentseeni 25 Liuokseen, jossa oli 3,36 g (20 mmol) 4-fluori-l- trimetyylisilyylibentseeniä 20 ml:ssa tetrahydrofuraania -50 °C:ssa, lisättiin tipoittain 13,33 ml (20 mmol) 1,5 M n-butyylilitiumia heksaanissa. Reaktioseosta sekoitettiin neljä tuntia -40 °C:ssa - -50 °C:ssa ja sitten lisättiin 30 tipoittain 3,68 g (20 mmol) n-jodibutaania 10 ml:ssa tetrahydrof uraania. Reaktioseosta sekoitettiin neljä tuntia -40 °C:ssa - -50 °C:ssa, kylmä haude poistettiin ja 20 ml 1 N HC1 lisättiin tipoittain. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin suolaliuoksella, kuivattiin MgS04:llä ja vä-35 kevöitiin. Otsikkoyhdiste puhdistettiin tislaamalla.
35 111461
Vaihe B: .2,2,2-trifluori-l-(2-fluori-3-n-butyyli-5-trimetyy-lisilyyli)fenyylietanoni
Otsikkoyhdiste valmistettiin kuten esimerkin 4 vai-5 heessa B on kuvattu.
Esimerkki 9 2,2,2-trifluori-l-(2-fluori-3-amino-5-trimetyylisi-lyyli)fenyylietanoni hydrokloridi
F
10 I C
H2N\/>\ I
^1—C-CF3 ^ HCI
15 CH3-S1-CH3 ch3
Vaihe A: 2-fluori-5-trimetyylisilyyli-bentsoehappo 20 Liuokseen, jossa oli 8,4 g (50 mmol) 4-fluori-l- trimetyylisilyylibentseeniä 50 ml:ssa tetrahydrofuraania -60 °C:ssa, lisättiin tipoittain 31,25 ml (50 mmol) 1,6 M n-butyylilitiumia heksaanissa ja reaktioseosta sekoitettiin kuusi tuntia -50 °C:ssa - -60 °C:ssa. Sitten reaktio-25 seosta käsiteltiin ylimäärällä hiilidioksidia, kylmä haude poistettiin ja 50 ml vettä lisättiin tipoittain. Tetrahyd-rofuraani poistettiin alennetussa paineessa ja vesipitoinen liuos uutettiin kahdesti 30 ml:11a n-heksaania. Vesipitoinen kerros tehtiin happamaksi 20 ml:11a 6 N HCI, 30 uutettiin kahdesti 50 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin suolaliuoksella, kuivattiin MgS04:llä ja väkevöitiin. Otsikkoyhdiste toistokitey-tettiin isopropanolista.
36 1 1 1461
Vaihe B: 2-fluori-5-trimetyy1i silyy1iani1iini
Seosta, jossa oli 2,12 g (10 mmol) 2-fluori-5-tri-metyylisilyylibentsoehappoa ja 1,78 g (15 mmol) tionyyli-5 kloridia, kuumennettiin kaksi tuntia 60 °C:ssa. Sitten kaasut ja ylimäärä tionyylikloridia poistettiin alennetussa paineessa. Raakaan aineeseen, joka oli liuotettu 10 ml:aan asetonia, lisättiin tipoittain 6,5 g (10 mmol) nat-riumatsidia 10 ml:ssa vettä ja seosta sekoitettiin yksi 10 tunti 0 °C:ssa. Asetoni poistettiin alennetussa paineessa ja asyyliatsidi uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi kuivattiin MgS04:llä ja etyyliasetaatti poistettiin alennetussa paineessa. Asyyliatsidiin lisättiin 20 ml bentseeniä ja reaktioseosta sekoitettiin 30 minuuttia pa-15 lautusjäähdyttäen. Sitten liuos jäähdytettiin 0 °C:seen, 10 ml väkevää vetykloridihappoa lisättiin ja seosta kuumennettiin 30 minuuttia palautusjäähdyttäen. Bentseeni ja vesi poistettiin alennetussa paineessa ja hydrokloridisuo-la toistokiteytettiin isopropanolista. Suolaan, joka oli 20 liuotettu 10 ml:aan vettä, lisättiin 10 ml 1 N natriumhyd-roksidia ja vesipitoinen seos uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin suolaliuoksella, kuivattiin MgS04:llä ja väkevöitiin antamaan puhdas 2-fluori-5-trime-tyylisilyylianiliini.
25 Vaihe C: 2-f luori-5-trimetyylisilyyli-N,N- (bis-trimetyylisi-lyyli)aniliini
Liuokseen, jossa oli 0,91 g (5 mmol) 2-fluori-5-trimetyylisilyylianiliinia 10 ml:ssa tetrahydrofuraania 30 0 °C:ssa, lisättiin tipoittain 6,67 ml (10 mmol) 1,5 M
n-butyylilitiumia heksaanissa ja 10 minuuttia myöhemmin 1,08 g (10 mmol) klooritrimetyylisilaania 10 ml:ssa tetrahydrofuraania. Kylmä haude poistettiin ja seosta sekoitettiin yksi tunti palautusjäähdyttäen. Liuottimet poistet- 111461 tiin alennetussa paineessa ja otsikkoyhdiste puhdistettiin tislaamalla.
Vaihe D: 2,2,2-trifluori-1-(2-fluori-3-amino-5-5 trimetyylisilyyli)fenyylietanoni hydrokloridi
Liuokseen, jossa oli 0,98 g (3 mmol) 2-fluori-5-trimetyylisilyyli-N,N-(bis-trimetyylisilyyli)aniliinia 6 ml:ssa tetrahydrofuraania -60 °C:ssa, lisättiin tipoittaan 2 ml (3 mmol) 1,5 M n-butyylilitiumia heksaanissa. Re-10 aktioseosta sekoitettiin kuusi tuntia -50 °C:ssa --60 °C:ssa, jäähdytettiin -78 °C:seen ja liuos, jossa oli 0,85 g (6 mmol) etyylitrifluoriasetaattia 6 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin tipoittain. Reaktioseosta sekoitettiin yksi tunti -78 °C:ssa, 15 tuntia huoneenlämpötilas-15 sa ja hydrolysoitiin 10 ml:n kanssa 3 N HC1. Orgaaniset liuottimet poistettiin alennetussa paineessa. Vesipitoinen kerros uutettiin kahdesti dietyylieetterillä, tehtiin emäksiseksi 10 ml:11a 6 N natriumhydroksidia, uutettiin kahdesti etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerrokset yhdistet-20 tiin, pestiin suolaliuoksella, kuivattiin MgSO^llä ja vä-kevöitiin. Raaka aines liuotettiin dietyylieetteriin ja käsiteltiin kyllästetyllä HCl liuoksella dietyylieetterissä. Hydrokloridisuola suodatettiin ja toistokiteytettiin iso-propanolista.
25 Nyt on osoitettu, että Alzheimerin taudille ja muille vanhuuteen liittyville rappeuttaville sairauksille, kuten vanhuuden dementialle, on tunnusomaista selektiivinen koliiniasetyylitransferaasin, joka on entsyymi, joka on vastuussa asetyylikoliinin biosynteesistä, vähentyminen 30 aivokuoressa. On myös olemassa selvä yhteys muistin heikentymisen tai dementian ja kolinergisen transmission pienentymisen välillä. Täten heikentynyt kolinerginen transmissio keskushermostojärjestelmässä voi ainakin osittain olla vastuussa Alzheimerin taudin ja vanhuuteen liittyvän 35 dementian oireista. Tällaisia päätelmiä tukevat yhdisteet, 38 111461 kuten fysostigmiini ja 1,2,3,4-tetrahydro-9-aminoakridiini (THA), jotka ovat yhdisteitä, jotka estävät asetyylikolii-nin kataboliaa ja niillä on paikkansa Alzheimerin taudin ja muiden vanhuuteen liittyvien rappeuttavien tautien hoidos-5 sa. Tosiaan, on tunnustettu, että kognitiivisten toimintojen parannus on läheisessä yhteydessä asetyylikoliinieste-raasi inhibitioasteeseen.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistettavat yhdisteet ovat hyödyllisiä muiden sairauksien, jotka reagoivat ase-10 tyylikoliiniesteraasin inhibitioon, hoidossa, kuten Myasthenia Graviksen hoidossa [J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 4_6 (10) 1983, 929 - 935, Neurology 42 (6) 1992, 1153 - 1156], vasta-aineina orgaanisten fosfaattiyhdisteiden myrkytystä vastaan [katso USP nro 5 171 750, Int. J. Clin.
15 Pharmacol. Ther. Toxicol. 2J_ (8) 1989, 367 - 387] ja glaukooman hoidossa (Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 229 (3), 1991, 252 - 253).
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat farmakologisesti aktiivisia aineita, jotka pystyvät inhiboimaan asetyyliko-20 liiniesteraasia, kuten standardit biologiset in vitro ja in vivo testit ovat osoittaneet. Tosiaan, perustuen standardi-laboratoriokokeisiin on myös osoitettu, että kaavan I mukaiset yhdisteet ovat tehokkaita ja selektiivisiä asetyyli-koliiniesteraasin kvasi-palautumattomia inhibiittoreita, 25 jotka ovat ominaisuuksiltaan edullisempia verrattuna aikaisempaan alaan, erityisesti fysostigmiiniin, kun niitä käytetään Alzheimerin taudin ja vanhuuteen liittyvän dementian hoidossa. Yhdisteillä on tavallisesti asetyylikoliinieste-raasia inhiboivia ominaisuuksia annosalueella n. 0,01 mg -30 5 mg/kg elopainoa edullisille yhdisteille.
Farmakologisia loppukäyttösovellutuksia varten kaavan I mukaiset yhdisteet annetaan edullisesti farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojensa muodossa. Tietenkin yhdisteen vaikuttava annos vaihtelee riippuen kunkin 35 käytetyn yhdisteen yksittäisestä tehosta, hoidettavan sairauden vakavuudesta ja luonteesta ja hoidettavasta kysei- 39 111461 sestä potilaasta. Tavallisesti tehokkaat tulokset saavutetaan antamalla yhdistettä annoksena n. 0,01 mg - n. 20 mg/kg elopainoa/päivä, systemaattisesti annettuna. Hoito tulisi aloittaa pienemmillä annoksilla. Annostus voidaan 5 suorittaa oraalisesti kiinteinä annosmuotoina, esim. kapseleina, tabletteina tai jauheina tai nestemäisinä muotoina, esim. liuoksina tai suspensioina. Yhdisteet voidaan myös injektoida ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta steriilien liuosten tai suspensioiden muodossa.
10 Vaikuttava aineosa liitetään edullisesti koostumuk seen, jossa on farmaseuttista kantoainetta ja n. 5 - n. 90 paino-% keksinnön mukaisesti valmistettavaa yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa. Termi "farmaseuttinen kantoaine" viittaa tunnettuihin farmaseuttisiin 15 täyteaineisiin, jotka ovat hyödyllisiä farmaseuttisesti aktiivisten yhdisteiden formuloimiseksi sisäistä antamista varten eläimille ja jotka ovat pääosin ei-myrkyllisiä ja ei-herkistäviä käyttöolosuhteissa. Koostumukset voidaan valmistaa tunnettujen menetelmien avulla tablettien, kapse-20 leiden, eliksiirien, siirappien, emulsioiden, dispersioiden ja kostutettavien ja porejauheiden muotoon ja ne voivat sisältää sopivia täyteaineita, joiden tiedetään olevan hyödyllisiä haluttujen tietyntyyppisten koostumusten valmistuksessa.
25 Edullinen antomuoto on oraalinen antomuoto. Oraa lista antomuotoa varten kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan formuloida kiinteiksi tai nestemäisiksi valmisteiksi, kuten kapseleiksi, pillereiksi, tableteiksi, sulaksi, jauheiksi, liuoksiksi, suspensioiksi tai emulsioiksi. Kiinteät yksik-30 köannosmuodot voivat olla kapseleita, jotka voivat olla tavallisia kova- tai pehmeäpintaisia gelatiinityyppisiä, jotka sisältävät esimerkiksi pinta-aktiivisia aineita, liuku-aineita ja inerttejä täyteaineita, kuten laktoosia, sakkaroosia, kalsiumfosfaattia ja maissitärkkelystä. Toisessa 35 suoritusmuodossa tämän keksinnön yhdisteet voidaan table-toida tavallisilla tablettipohjilla, kuten laktoosilla, 40 111461 sakkaroosilla ja maissitärkkelyksellä yhdessä sideaineiden, kuten arabikumin, maissitärkkelyksen tai gelatiinin kanssa, desintegrointiaineiden kanssa, joiden tarkoituksena on edistää tabletin hajoamista ja liukenemista antamisen jäl-5 keen kuten perunatärkkelyksen, algiinihapon, maissitärkkelyksen ja guarkumin kanssa, voiteluaineiden kanssa, joiden tarkoitus on parantaa tablettirakeiden virtausta ja estää tablettiaineen kiinnittymistä tablettimuotin ja puristimien pinnalle, esimerkiksi talkin, steariinihapon tai magnesium-10 , kalsium- tai sinkkistearaatin kanssa, väriaineiden ja ma kuaineiden kanssa, joiden tarkoituksena on parantaa tablettien esteettisiä ominaisuuksia ja tehdä ne hyväksyttäväm-miksi potilaalle. Sopivia täyteaineita käytettäviksi oraalisissa nestemäisissä annosmuodoissa ovat laimentimet, ku-15 ten vesi ja alkoholit, esimerkiksi etanoli, bentsyylialko-holi ja polyetyleenialkoholit, ilman tai yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän pinta-aktiivisen aineen, suspendoin-tiaineen tai emulgointiaineen kanssa.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistettavat kaavan I 20 mukaiset yhdisteet voidaan myös antaa ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta, ts. ihonalaisesti, laskimonsisäisesti, lihaksensisäisesti tai vatsakalvon sisäisesti yhdisteen injektoitavina annoksina fysiologisesti hyväksyttävässä lai-mentimessa farmaseuttisen kantoaineen kanssa, joka voi olla 25 steriili neste tai nesteiden seos, kuten vesi, suolaliuos, vesipitoinen dekstroosi ja vastaavia sokeriliuoksia, alkoholi, kuten etanoli, isopropanoli tai heksadekyylialkoholi, glykoleja, kuten propyleeniglykoli tai polyetyleeniglykoli, glyseroliketaaleja, kuten 2,2-dimetyyli-l,3-dioksolaani-4-30 metanoli, eettereitä, kuten polyetyleeniglykoli 400, öljy, rasvahappo, rasvahappoesteri tai glyseridi tai asetyloitu rasvahappoglyseridi yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän pinta-aktiivisen aineen, kuten saippuan tai puhdistusaineen, suspendointiaineen, kuten pektiinin, karbomeerin, me-35 tyyliselluloosan, hydroksipropyylimetyyliselluloosan tai karboksimetyyliselluloosan, tai emulgointiaineen ja muiden 41 111461 farmaseuttisesti hyväksyttävien apuaineiden kanssa tai ilman niitä. Edustavia öljyjä, joita voidaan käyttää tämän keksinnön ruoansulatuskanavan ulkopuolisissa valmistemuodoissa, ovat paloöljy, eläinöljy, kasvisöljy tai synteet-5 tistä alkuperää olevat öljyt, esimerkiksi maapähkinäöljy, soijapapuöljy, seesamiöljy, puuvillansiemenöljy, maissiöljy, oliiviöljy, vaseliini ja mineraaliöljy. Sopivia rasvahappoja ovat olefiinihappo, steariinihappo ja isosteariini-happo. Sopivia rasvahappoestereitä ovat esimerkiksi etyy-10 lioleaatti ja isopropyylimyristaatti. Sopivia saippuoita ovat rasva-alkalimetalli-, ammonium- ja trietanoliamiini-suolat ja sopivia puhdistusaineita ovat kationiset puhdistusaineet, esimerkiksi dimetyylidialkyyliammoniumhalidit, alkyylipyridiniumhalidit; anioniset puhdistusaineet, esi-15 merkiksi alkyyli-, aryyli- ja olefiinisulfonaatit, alkyyli-, olefiini-, eetteri- ja monoglyseridisulfaatit ja sul-fosukkinaatit; ei-ioniset puhdistusaineet, esimerkiksi ras-va-amiinioksidit, rasvahappoalkanoliamidit ja polyoksiety-leenipolypropyleeni kopolymeerit; ja amfoteeriset puhdis-20 tusaineet, esimerkiksi alkyyli β-aminopropionaatit ja 2-alkyyli-imidatsoliini kvaternaariset ammoniumsuolat, kuten myös niiden seokset. Ruoansulatuskanavan ulkopuoliset koostumukset sisältävät tavallisesti n. 0,5 - n. 25 paino-% kaavan I mukaista yhdistettä liuoksessa. Säilöntäaineita ja 25 puskureita voidaan myös edulllisesti käyttää. Injektiokoh-dan ärsytyksen minimoimiseksi tällaiset koostumukset voivat sisältää ei-ionisia pinta-aktiivisia aineita, joiden hydro-fiili-lipofiili tasapaino (HLB) on n. 12 - n. 17. Pinta-aktiivisen aineen määrä tällaisissa valmistemuodoissa on 30 alueella n. 5-15 paino-%. Pinta-aktiivinen aine voi olla yksittäinen aineosa, jolla on edeltävä HLB tai se voi olla kahden tai usemman aineosan, joilla on haluttu HLB, seos. Edustavia pinta-aktiivisia aineita, joita käytetään ruoansulatuskanavan ulkopuolisissa valmistemuodoissa ovat luok-35 ka, johon kuuluvat polyetyleenisorbitaanirasvahappoesterit, esimerkiksi sorbitaanimono-oleaatti ja etyleenioksidin kor- 42 111461 kean molekyylipainon adduktit hydrofobisen emäksen kanssa, jotka on muodostettu kondensoimalla propyleenioksidi propy-leeniglykolilla.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistettavia yhdistei-5 tä voidaan antaa myös paikallisesti. Tämä voidaan toteuttaa valmistamalla yksinkertaisesti yhdisteen liuos annettavaksi, edullisesti käyttäen liuotinta, jonka tiedetään edistävän ihon läpi tapahtuvaa absorptiota, kuten etanolia tai dimetyylisulfoksidia (DMSO), muiden täyteaineiden kanssa 10 tai ilman niitä. Edullinen paikallinen antomuoto saavutetaan käyttäen laastaria, joka on tyypiltään joko säiliö-tai huokoskalvotyyppinen tai kiinteä matriksi.
Joitakin sopivia iholle käytettäviä menetelmiä on kuvattu US-patenteissa nrot 3 742 951, 3 797 494, 3 996 934 15 ja 4 031 894. Nämä mekanismit koostuvat tavallisesti tuesta, tarttuvasta kerroksesta, joka on läpäisevä vaikuttavalle aineelle ja vähintään yhdestä säiliöstä, joka sisältää vaikuttavaa ainetta näiden molempien pintojen välillä. Vaihtoehtoisesti vaikuttava aine voi sisältää monia mikro-20 kapseleita, jotka ovat jakautuneet tasaisesti läpi läpäisevän tarttuvan kerroksen. Kummassakin tapauksessa vaikuttavaa ainetta vapautuu jatkuvasti säiliöstä tai mikrokapse-leista kalvon läpi vaikuttavaa ainetta läpäisevään tarttuvaan kalvoon, joka on yhteydessä potilaan ihon tai limakal-25 von kanssa. Mikäli vaikuttava aine absorboi ihon läpi, vaikuttavan aineen kontrolloitu ja ennalta määritetty virtaus annetaan potilaalle. Mikrokapseleiden tapauksessa kapse-lointiaine voi myös toimia kalvona.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistettavien yhdis-30 teiden antaminen iholle voidaan toteuttaa myös niin, että farmaseuttisesti aktiivinen yhdiste on kosketuksessa mat-riksin kanssa, josta se vapautuu halutulla asteittaisella, tasaisella ja kontrolloidulla nopeudella. Matriksi on läpäisevä johtuen diffuusiosta tai mikrohuokosvirtauksesta. 35 Vapautuminen on kontrolloitu. Järjestelmä, jossa ei tarvita membraania, on kuvattu US-patentissa nro 3 921 636. Vähin- 43 111461 täin kaksi erilaista vapautumista on mahdollista näissä järjestelmissä. Vapautuminen diffuusion kautta tapahtuu kun matriksi on ei-huokoinen. Farmaseuttisesti vaikuttava yhdiste liukenee ja diffusoituu matriksin läpi. Vapautuminen 5 hienohuokoisvirtauksen avulla tapahtuu kun farmaseuttisesti vaikuttava yhdiste vapautuu nestefaasin läpi matriksin huokosissa.
Kuten on monien yhdisteluokkien laita, jotka sopivat käytettäviksi terapeuttisina aineina, tietyt alaryhmät 10 ja tietyt spesifiset yhdisteet ovat edullisia. Edullisesti Ri, R2 ja R3 ovat kukin metyyli tai etyyli, tai niiden seoksia. Y on edullisesti vety, -(CH2)nOR5, jossa R5 on C1-10-alkyyli ja edullisemmin metyyli, hydroksi (Ci-6-alkyyli ja edullisemmin a-hydroksi-Ci_6-alkyyli, Ci-4-alkyyli tai 15 - (CH2) nNRöRö' , jossa N on edullisesti 0. Edullisesti Z on F.
Q on edullisesti C(O) tai CH(OH). Y on edullisesti F. Z' on edullisesti H.
Spesifisesti edullisia yhdisteitä erillisesti spesifisesti esitettyjen lisäksi, ovat seuraavat:
20 Ri R2 R3 Z· Z X Y
Metyyli Metyyli Metyyli H F F Metyyli
Metyyli Metyyli Metyyli F H F Metyyli
Metyyli Metyyli Metyyli H F F Isopropyyli
Metyyli Metyyli Metyyli F H F Isopropyyli
25 Metyyli Metyyli Etyyli F H F H
Metyyli Metyyli Etyyli H F F Metyyli
Metyyli Metyyli Etyyli F H F Metyyli
Metyyli Metyyli Etyyli H F F Isopropyyli
Metyyli Metyyli Etyyli F H F Isopropyyli
30 Metyyli Etyyli Etyyli H F F H
Metyyli Etyyli Etyyli F H F H
Metyyli Etyyli Etyyli H F F Metyyli
Metyyli Etyyli Etyyli F H F Metyyli
Metyyli Etyyli Etyyli H F F Isopropyyli 35 Metyyli Etyyli Etyyli F H F Isopropyyli
Metyyli Metyyli Propyyli H F F H
44 111461
Metyyli Metyyli Propyyli F H F H
Metyyli Metyyli Propyyli H F F Metyyli
Metyyli Metyyli Propyyli F H F Metyyli
Metyyli Metyyli Propyyli H F F Isopropyyli 5 Metyyli Metyyli Propyyli F H F Isopropyyli

Claims (6)

111461
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava I
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kukin Ri, R2, R3, R'i, R'2 ja R'3, mikäli läsnä, on riippumattomasti metyyli.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Z on F.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Z' on H.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Q on C(O) tai CH(OH).
5 Z —qcf2x
10 I R3-Si-Rx R2 15 jossa kukin Z ja Z' on riippumattomasti H tai F, edellyttäen, että vähintään toinen Z:sta tai Z':sta on F; , Q on — C~, “CH— tai ~CH— O OH 0-C(0)R4; 20 X on H, Br, Cl, F tai CF3; Y on H, OH, (Ci-e) alkyyli, -(CH2)mOR5, hydrok- si (Ci-6) alkyyli, - (CH2) nNR6R6' , atsido, CN, CO2R4, COR6, S03H, Br, Cl, F, NO2 tai - (CH2)n,SiRi'R2'R3' , edellyttäen, että kun 25 molemmat Z ja Z' ovat F, niin Y on H tai F; Ri, R2, R3/ Rij R2' ja R3' ovat kukin riippumatto masti Ci-10-alkyyli tai (CH2) n"-aryyli; R4 on H, (C1-10) alkyyli, fenyyli, bentsyyli tai fe- netyyli;
30 Rs on H, (C1-10) alkyyli, bentsyyli tai fenetyyli; Rg ja R6' ovat riippumattomasti vety tai (C1-10)- alkyyli; m on kokonaisluku 0, 1, 2, 3 tai 4; ja n, n' ja n" ovat riippumattomasti kokonaisluku 0, 1 35 tai 2, 111461 sekä sen stereoisomeerien tai seosten ja farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) niiden kaavan (I) mukaisten yhdisteiden val-5 mistamiseksi, jossa kaavassa Y:llä on kaikki muut edellä annetut merkitykset paitsi hydroksi (Ci-6) alkyyli, muutetaan trialkyylisilyylifenyyliyhdiste, jolla on kaava I' Z 10 r r3 — Si- 15 R2 litiumsuolaksi ja reagoiva aine yhdistetään esterin XCF2CC>2R:n kanssa, jossa X on halogenidi ja R on (Ci-β)-20 alkyyli, tai happolitiumsuolan XCF2C02Li kanssa, mitä seuraa hydrolyysi ketonin muodostamiseksi, jossa X' on H, Br, Cl tai F: Z I 0 γ /k il 25 —C-CF2X' R3-Si-Rz 30 R2 ja ketoni voidaan hydrolysoida alkoholiksi, joka voidaan tämän jälkeen esteröidä asyylikloridin ClCOR/jrn kanssa, ja 35 111461 b) niiden kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa kaavassa Y on hydroksi (Ci-6) alkyyli, vaiheen a) jälkeen käsitellään kaavan I mukaisia yhdisteitä, jossa kaavassa Y on -(CH2)mOR5, boori-tribromidilla.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että valmistetaan 2.2.2- trifluori-l-(3-trimetyylisilyyli-6-fluori)fenyylietanoni; 2.2.2- trifluori-l-(3-trimetyylisilyyli-6-fluori)fenyyli-etanoli; 20 2,2,2-trifluori-l-(2-fluori-5-dimetyylietyylisilyyli)fe- nyylietanoni; 2.2.2- trifluori-l-(2-fluori-3-trimetyylisilyyli)fenyylietanoni; 2.2.2- trifluori-l-(2,6-difluori-3-trimetyylisilyyli)fenyy-25 lietanoni; 2.2.2- trifluori-l-(2-fluori-3-metoksimetyyli-5-trimetyy-lisilyyli)fenyylietanoni; 2.2.2- trifluori-l-(2-fluori-3-hydroksimetyyli-5-trimetyy-lisilyyli)fenyylietanoni; 30 2,2,2-trifluori-l-(2-fluori-3-n-butyyli-5-trimetyylisilyy-li)fenyylietanoni; tai 2.2.2- trifluori-l-(2-fluori-3-amino-5-trimetyylisilyyli)-fenyylietanonihydrokloridi. 111461
FI953851A 1993-02-16 1995-08-15 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten silyloitujen asetyylikoliiniesteraasi-inhibiittorien valmistamiseksi FI111461B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP93400385A EP0611769A1 (en) 1993-02-16 1993-02-16 Silylated acetylcholinesterase inhibitors
EP93400385 1993-02-16
PCT/US1994/000720 WO1994019356A1 (en) 1993-02-16 1994-01-25 Silylated acetylcholinesterase inhibitors
US9400720 1994-01-25

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI953851A0 FI953851A0 (fi) 1995-08-15
FI953851A FI953851A (fi) 1995-08-15
FI111461B true FI111461B (fi) 2003-07-31

Family

ID=8214682

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI953851A FI111461B (fi) 1993-02-16 1995-08-15 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten silyloitujen asetyylikoliiniesteraasi-inhibiittorien valmistamiseksi

Country Status (19)

Country Link
EP (2) EP0611769A1 (fi)
JP (1) JP3516955B2 (fi)
KR (1) KR100336547B1 (fi)
CN (1) CN1043575C (fi)
AT (1) ATE152725T1 (fi)
AU (1) AU672885B2 (fi)
CA (1) CA2154870C (fi)
DE (1) DE69403068T2 (fi)
DK (1) DK0684951T3 (fi)
ES (1) ES2104358T3 (fi)
FI (1) FI111461B (fi)
GR (1) GR3024151T3 (fi)
HU (1) HUT72736A (fi)
IL (1) IL108623A0 (fi)
MX (1) MX9401175A (fi)
NO (1) NO305517B1 (fi)
NZ (1) NZ262247A (fi)
WO (1) WO1994019356A1 (fi)
ZA (1) ZA94925B (fi)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0627400A1 (en) * 1993-06-04 1994-12-07 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Aromatic acetylcholinesterase inhibitors
CN100431539C (zh) * 2004-01-12 2008-11-12 和泓生物技术（上海）有限公司 乙酰胆碱酯酶抑制剂在制备治疗帕金森病药物中的应用
WO2008055945A1 (en) 2006-11-09 2008-05-15 Probiodrug Ag 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
US9126987B2 (en) 2006-11-30 2015-09-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
CN101668525A (zh) 2007-03-01 2010-03-10 前体生物药物股份公司 谷氨酰胺酰环化酶抑制剂的新用途
EP2142514B1 (en) 2007-04-18 2014-12-24 Probiodrug AG Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
SG178953A1 (en) 2009-09-11 2012-04-27 Probiodrug Ag Heterocylcic derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
BR112012019923A2 (pt) 2010-02-09 2016-08-09 Univ Johns Hopkins métodos e composições para melhorar a função cognitiva
ES2586231T3 (es) 2010-03-03 2016-10-13 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa
DK2545047T3 (da) 2010-03-10 2014-07-28 Probiodrug Ag Heterocycliske inhibitorer af glutaminylcyclase (QC, EC 2.3.2.5)
WO2011131748A2 (en) 2010-04-21 2011-10-27 Probiodrug Ag Novel inhibitors
ES2570167T3 (es) 2011-03-16 2016-05-17 Probiodrug Ag Derivados de benzimidazol como inhibidores de glutaminil ciclasa
CA2891122C (en) 2012-11-14 2021-07-20 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
EP2968220B1 (en) 2013-03-15 2021-05-05 Agenebio, Inc. Methods and compositions for improving cognitive function
WO2014144663A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
CN107810002B (zh) 2015-05-22 2021-01-05 艾吉因生物股份有限公司 左乙拉西坦的延时释放药物组合物
PL3461819T3 (pl) 2017-09-29 2020-11-30 Probiodrug Ag Inhibitory cyklazy glutaminylowej
CN112047973B (zh) * 2019-06-06 2022-11-18 上海科技大学 一种大麻素类化合物，其制备方法、组合物和用途

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0403713A1 (en) * 1989-06-22 1990-12-27 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel acetylcholinesterase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
NZ262247A (en) 1996-01-26
EP0684951A1 (en) 1995-12-06
DE69403068T2 (de) 1997-12-11
EP0611769A1 (en) 1994-08-24
CN1117733A (zh) 1996-02-28
EP0684951B1 (en) 1997-05-07
WO1994019356A1 (en) 1994-09-01
KR960701068A (ko) 1996-02-24
HUT72736A (en) 1996-05-28
GR3024151T3 (en) 1997-10-31
KR100336547B1 (ko) 2002-11-02
CA2154870A1 (en) 1994-09-01
FI953851A0 (fi) 1995-08-15
ATE152725T1 (de) 1997-05-15
NO305517B1 (no) 1999-06-14
NO953201D0 (no) 1995-08-15
CN1043575C (zh) 1999-06-09
FI953851A (fi) 1995-08-15
DE69403068D1 (en) 1997-06-12
NO953201L (no) 1995-08-15
AU672885B2 (en) 1996-10-17
ZA94925B (en) 1994-08-25
AU6164194A (en) 1994-09-14
CA2154870C (en) 1998-10-27
DK0684951T3 (da) 1997-05-26
JPH08507059A (ja) 1996-07-30
IL108623A0 (en) 1994-05-30
JP3516955B2 (ja) 2004-04-05
ES2104358T3 (es) 1997-10-01
MX9401175A (es) 1994-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI111461B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten silyloitujen asetyylikoliiniesteraasi-inhibiittorien valmistamiseksi
CA2164303C (en) Aromatic acetylcholinesterase inhibitors
Overman et al. The Allylic Trihaloacetimidate Rearrangement
JP4322685B2 (ja) イソキノリン誘導体
JP2001504125A (ja) シクロプロピルアミンの製造法
US4902719A (en) 5-substituted ornithine derivatives
KR20180036919A (ko) 3-에틸비사이클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-온의 거울상이성질체의 분리
US5532397A (en) Substituted silyl alkylene amines
US5523442A (en) Silylated acetylcholinesterase inhibitors
IL123156A (en) Derivatives of benzenesulfonamide, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
FR2846654A1 (fr) Nouveaux derives de la 2,3-dihydro-4(1h)-pyridinone, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5654461A (en) Sulfamate compound containing carbamoyl group
FR2658817A1 (fr) Ethylamines substituees, leur procede de preparation, leur utilisation comme medicament et leurs intermediaires de synthese.
AU2003255334A1 (en) 2,3-dihydro-isoindol-1-ones with mao-b inhibiting activity
WO2010106269A2 (fr) Derives de n-[(2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-aryl-methyl]-heterobenzamide, leur preparation et leur application en therapeutique

Legal Events

Date Code Title Description
PC Transfer of assignment of patent

Owner name: AVENTIS INC.

Free format text: AVENTIS INC.

PC Transfer of assignment of patent

Owner name: AVENTISUB II INC.

Free format text: AVENTISUB II INC.

MM Patent lapsed