HUT72736A - Process for producing silylated acetylcholin esterase inhibitors - Google Patents
Process for producing silylated acetylcholin esterase inhibitors Download PDFInfo
- Publication number
- HUT72736A HUT72736A HU9502406A HU9502406A HUT72736A HU T72736 A HUT72736 A HU T72736A HU 9502406 A HU9502406 A HU 9502406A HU 9502406 A HU9502406 A HU 9502406A HU T72736 A HUT72736 A HU T72736A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- fluoro
- alkyl
- trimethylsilyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
Description
A találmány fluorozott szililezett aromás vegyületekre, intermedierjeikre, a központi idegrendszerbeli kolinerg transzmisszió elégtelenségével járó betegségek kezelésében való alkalmazásuk eljárásaira, továbbá előállítási eljárásukra vonatko zik.
- 2 . A találmány tárgyát az (I) általános képletü vegyületek, sztereoizomerjeik vagy azok elegyei és ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóik képezik. Az (I) általános képletben
Z és Z’ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy fluoratom, azzal a megkötéssel, hogy Z és Z’ legalább egyikének jelentése fluoratom;
Q jelentése (a), (b) vagy (c) képletü csoport;
X jelentése hidrogénatom, brómatom, klóratom, fluoratom vagy trifluor-metil-csoport;
Y jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, -(CH2)mOR5 általános képletü csoport, hidroxi-(1 -6 szénatomos alkil)-csoport, -(CH2)nNR6R’6 általános képletü csoport, azidocsoport, cianocsoport, CO2R4 általános képletü, COR6 általános képletü csoport, SO3H csoport, brómatom, klóratom, fluoratom, nitrocsoport vagy -(CH2)n,SiR1’R2’R3’ általános képletü csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha mind Z, mind Z’ jelentése fluoratom, akkor Y jelentése hidrogénatom vagy fluoratom;
R-i, R2, R3i R/, R2’, R3’jelentése egymástól függetlenül 1-10 szénatomos alkilcsoport vagy (CH2)n„ aril-csoport;
R4 jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, benzilvagy fenetilcsoport;
R5 jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, benzil- vagy fenetilcsoport;
R6 és R6’ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-10 szénatomos alkilcsoport;
m jelentése egész szám, melynek értéke 0, 1,2, 3 vagy 4; és n, n’ és n” jelentése egymástól függetlenül egész szám, melynek értéke 0, 1 vagy 2.
60.966/SM f
·· · • · ·
- 3 A találmány szerinti vegyületeket olyan páciensek kezelésére használjuk fel, akik állapota reagál a találmány szerinti vegyületek acetil-kolin észterázt gátló tulajdonságaira, úgymint degeneratív dementiák kezelésére.
A leírásban az „1-6 szénatomos alkilcsoport” és az „1-10 szénatomos alkilcsoport” definíció egyenesláncú vagy elágazó láncú alkilcsoportokat jelent, amelyek 1-6, illetve 1-10 szénatomot tartalmaznak, ezek közé tartozik - a felsoroltakra azonban nem korlátozódik - a metilcsoport, etilcsoport, n-propil-csoport, izopropilcsoport, n-butil-csoport, izobutilcsoport, szek-butil-csoport, terc-butil-csoport, n-pentil-csoport, 1-metil-butil-csoport, 2,2-dimetil-butil-csoport, 2-metil-pentil-csoport, 2,2-dimetil-propil-csoport, n-hexil-csoport, és így tovább. Hasonlóképpen a (CH2)n vagy a (CH2)m általános képletü csoportok olyan alkiléncsoportokat jelentenek, amelyek egyenes- vagy elágazó láncúak lehetnek.
A „hidroxi-(1-6 szénatomos alkil)-csoport” jelentése olyan 1-6 szénatomos alkilcsoport, amelynek 1-3 hidroxicsoport szubsztituense van. E csoportoknak előnyösen csak egy hidroxicsoport szubsztituensük van az alfa-helyzetben (azon a szénatomon, amely közvetlenül kapcsolódik a fenilcsoporthoz).
A „TS” vagy „tozilcsoport” (d) képletü csoportot jelent. A tozilszármazékok jelentése (e) általános képletü csoport, ahol R jelentése 1-6 szénatomos alkiléncsoport.
Az „árucsoportok” jelentése mind karbociklusos mind heterociklusos csoport lehet, amelyek közül elsősorban a fenilcsoport, piridilcsoport, indolilcsoport, indazolilcsoport, furil- és tienilcsoport lényeges; e csoportok közé tartoznak helyzeti izomerjeik is, úgymint például a 2-, 3- vagy 4-piridilcsoportok, a 2- vagy 3-furil- és -tienilcsoportok, az 1-, 2- vagy 2-indolilcsoportok vagy az 1- és 3-indazolilcsoportok, valamint a furil- és a tienilcsoportok dihidro és tetrahidro analógjai. Az „arilcsoport” definícióba tartoznak az olyan kondenzált karbociklusos csoportok is, mint a pentalenilcsoport,
60.966/SM ·· ·· • · · • · · · · • · · · ♦ · *·
indenilcsoport, naftalenilcsoport, azulenilcsoport, heptalenilcsoport, acenaftilenilcsoport, fluorenilcsoport, fenalenilcsoport, fenantrenilcsoport, antracenilcsoport, acefenantrenilcsoport, aceantrilenilcsoport, trifenilenilcsoport, pirenilcsoport, krizenilés naftacenilcsoport. Ugyancsak az „arilcsoport” elnevezés által definiált körbe tartoznak olyan más heterociklusos csoportok, mint a 2- vagy 3-benzo[b]tienilcsoport, 2- vagy 3-nafto[2,3-b]tienilcsoport, 2- vagy 3-tiantrenilcsoport, 2H-piran-3-(vagy 4vagy 5-)il-csoport, 1-izobenzo-furanil-csoport, 2H-kromenil-3-il-csoport, 2- vagy 3-fenoxitiinilcsoport, 2- vagy 3-pirrolilcsoport, 4- vagy 3-pirazolilcsoport, 2-pirazinilcsoport, 2-pirimidinilcsoport, 3-piridazinilcsoport, 2-indolizinilcsoport, 1 -izoindolilcsoport, 4H-kinolizin-2-il-csoport, 3-izokinolilcsoport, 2-kinolilcsoport, 1 -ftálazinilcsoport, 1,8-naftiridinilcsoport, 2-kinoxalinilcsoport, 2-kinazolinilcsoport, 3-cinnolinilcsoport, 2-pteridinilcsoport, 4aH-karbazol-2-il-csoport, 2-karbazolilcsoport, β-karbolin-3-il-csoport, 3-fenantridinilcsoport, 2-akridinilcsoport, 2-perimidinilcsoport,
1- fenazinilcsoport, 3-izotiazolilcsoport, 2-fenotiazinilcsoport, 3-izoxazolilcsoport,
2- fenoxazinilcsoport, 3-izokromanilcsoport, 7-kromanilcsoport, 2-pirrolin-3-il-csoport, 2-imidazolidinilcsoport, 2-imidazolin-4-il-csoport, 2-pirazolidinilcsoport, 3-pirazolin-3-il-csoport, 2-piperidinilcsoport, 2-piperazinilcsoport, 1 -indolinilcsoport, 1 -izoindolinilcsoport, 3-morfolinilcsoport, benzo[h]izokinolinil- és benzo[b]furanilcsoport, beleértve helyzeti izomerjeiket annak kivételével, hogy a heterociklusos molekularészletek nem tudnak közvetlenül kapcsolódni nitrogénatomjaikon keresztül. Az arilcsoportok lehetnek szubsztituálatlanok vagy szubsztituálva lehetnek egy, két vagy három szubsztituenssel, amelyek egymástól függetlenül a következők lehetnek: 1-6 szénatomos alkilcsoport, halogén-alkil-csoport, alkoxicsoport, tioalkoxicsoport, amino-alkil-amino-csoport, dialkil-amino-csoport, hidroxicsoport, halogénatom, merkaptocsoport, nitrocsoport, karboxaldehidcsoport, karboxicsoport, karboalkoxi- és karboxamidcsoport.
60.966/SM • ·»
Az R1( R2, R3, R/, R2’ és R3’ csoportok jelentése egymástól függetlenül 1-10 szénatomos alkilcsoport vagy (CH2)n„ aril-csoport, ami azt jelenti, hogy például Rt lehet benzilcsoport, míg R2 metilcsoport. Másszóval Rt, R2, R3, Rt’, R2’ vagy R3’ egyikének sem kell ugyanannak a csoportnak lennie, bár előfordulhat ez az eset is.
Az (I) általános képletű vegyületek esetén a „sztereoizomerek” definíció általános meghatározás az egyes molekulák minden olyan izomerjére vonatkozóan, amelyek csak atomjaik, térbeli orientációjában különböznek. Ez a definíció magában foglalja a tükörképi izomereket (enantiomereket), a geometriai izomereket (cisz/ /transz) valamint az egynél több királis centrummal rendelkező vegyületek izomerjeit, amelyek egymásnak nem tükörképei (diasztereomereket), amelyik forma a vegyületre alkalmazható.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói közé tartoznak a nemtoxikus szerves vagy szervetlen savakkal, úgymint például a következő savakkal képzett sók: sósav, hidrogén-bromid, szulfonsav, kénsav, foszforsav, salétromsav, maleinsav, fumársav, benzoesav, aszkorbinsav, pamoasav, borostyánkősav, metánszulfonsav, ecetsav, propionsav, borkösav, citromsav, tejsav, almasav, mandulasav, fahéjsav, palmitinsav, itakonsav és benzolszulfonsav.
A „páciens” (beteg) kifejezés melegvérű állatra vonatkozik, ilyenek például a patkányok, egerek, kutyák, macskák, tengerimalacok, főemlősök, vonatkozik továbbá az emberre. A páciens „kezelése” a páciens betegségének vagy állapotának megelőzését vagy enyhítését jelenti.
A „degeneratív dementia” kifejezés a leírásban senilis dementiát, praesenilis dementiát, Alzheimer-típusú degeneratív dementiát (amely magában foglalja az Alzheimer kórt), továbbá a progresszíven romló organikus mentális szindrómák más típusait jelenti, amelyekben a rövidtávú és a hosszútávú memória romlása fordul elő.
60.966/SM
- 6 A degeneratív dementia lehet enyhe (romlik a beteg munkája vagy társadalmi aktivitása de még képes egyedül élni), mérsékelt (bizonyos fokú felügyelet szükséges) vagy lehet súlyos (folytonos felügyelet szükséges).
A rövidtávú memória romlása azt jelenti, hogy a beteg képtelen új információkat megtanulni és például úgy mutatható ki, hogy a beteg nem képes három tárgyra emlékezni öt perc múlva. A hosszútávú memória romlása azt jelenti, hogy a beteg képtelen olyan információkra emlékezni, amelyeket a múltban tudott, és például azzal lehet kimutatni, hogy a beteg nem képes emlékezni múltbeli személyes információkra, úgymint születési helyére, címére, foglalkozására, mi történt tegnap, stb., vagy nem képes emlékezni a szokásos ismeretanyaghoz tartozó tényekre. Tipikusan romlik az absztrakt gondolkodás, romlik az ítélőképesség, személyiség változások vagy a magasabbrendű agykérgi funkciók más zavarai lépnek fel.
Az (I) általános képletü vegyületeket számos eljárással állíthatjuk elő a változtatható szubsztituensek specifikus kombinációitól függően. A következőkben ismertetett reakcióvázlatok csak egy utat mutatnak meg e vegyületek előállítására. Alkalmazhatunk a szakember számára ismert más analóg kémiai reakciókat és eljárásokat is.
A reakcióvázlat
Az A reakcióvázlat az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (II) általános képletű vegyületek előállítását mutatja be. A (II) általános képletben X jelentése X’ vagy CF3-csoport; ahol
X’ jelentése hidrogénatom, klór-, bróm- vagy fluoratom; és Rt, R2, R3 és Q jelentése a fenti.
A reakcióvázlatban eltérő utalás hiányában minden szubsztituens jelentése az előbbiekben megadott. Minden kiindulási anyag vagy a kereskedelmi forgalomban kapható vagy a szakember által könnyen előállítható.
60.966/SM t
• ·
- 7 Aa lépés: A-, -» A?
A reakciólépésben 4-bróm-1-fluor-benzolt reagáltatunk valamely CISiR^Rg általános képletü vegyülettel egy ekvivalens magnézium jelenlétében alkalmas oldószerben, úgymint dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban az elegy reflux hőmérsékletén. A CISiR^Rs általános képletü vegyületeket tetraklór-szilánból (SiCI4) állítjuk elő úgy, hogy szukcesszív alkilezést végzünk a megfelelő Rn R2 és R3 szubsztituensek organomagnézium-halogenid származékaival. Például SiCI4-et reagáltatunk R-jMg-halogenidekkel, így R^iC^ általános képletü vegyületeket kapunk, amelyeket reagáltatunk R2Mg-halogenidekkel, így R1R2SiCI2 általános képletü vegyületeket kapunk, amelyeket R3Mg-halogenidekkel reagáltatunk, és így nyerjük az R1R2R3SiCI általános képletü vegyületeket.
Ab lépés: A? Ag
A 4-fluor-(trialkil-szilil-fenil) vegyületeket átalakítjuk lítiumsóikká úgy, hogy alkil-lítium reagenssel reagáltatjuk, azokat -50°C-on tetrahidrofuránban, és a kapott intermediereket a kívánt termékekké úgy alakítjuk át, hogy reagáltatjuk a megfelelő észter (XCF2CO2R, ahol R jelentése előnyösen etil- vagy metilcsoport és X jelentése bármely alkalmas halogénatom) vagy sav lítiumsó (XCF2CO2Li) két ekvivalens mennyiségével, majd a terméket vizes ammónium-kloriddal hidrolizáljuk.
Ac lépés: A3 Aj
A ketonokat átalakítjuk alkoholokká előnyösen úgy, hogy reakciót végzünk nátrium-tetrabórhidriddel vagy nátrium-ciano-bórhidriddel etanolban, ezt követően vizes ammónium-klorid oldattal hidrolízist végzünk.
Ad lépés: Aj Ας
Az alkoholokat észterezzük, előnyösen valamely CICOR4 általános képletű acil-kloriddal, trietil-amin jelenlétében, oldószer, úgymint diklór-metán alkalmazásával.
60.966/SM
- 8 Ae lépés: A? Ar
Az Ab lépést követően a lítiumsó intermediereket szén-dioxiddal reagáltatjuk, így karbonsavakat állítunk elő.
Af lépés: Ar r-»_ A?
A savakat izobutil-(klór-formiát)-tal reagáltatjuk trietil-amin vagy N-metil-morfolin jelenlétében, tetrahidrofuránban, így vegyes anhidrideket állítunk elő. Az anhidridekhez molekvivalens mennyiségű Ν,Ο-dimetil-hidroxil-amint adunk, így dimetil-hidroxámsav származékokat kapunk.
Aq lépés: At_-> A«
Dimetil-hidroxámsav származékokat alakítunk át pentafluor-ketonokká előnyösen pentafluor-etil-anionokkal végzett reakcióban, amely anionokat in situ állítunk elő úgy, hogy pentafluor-etil-jodídot (metil-lítium)-(lítium-bromid) komplexszel érintkeztetünk inért oldószerben, előnyösen dietil-éterben. Hidrolízist végzünk vizes ammónium-kloriddal.
A továbbiakban az A reakcióvázlat lépéseinek kombinációjára a következők szerint hivatkozunk:
Sa = Ab + Ac + Ad lépések
Sb = Ae + Af + Ag + Ac + Ad lépések.
B reakcióvázlat
A B reakcióvázlat az (I) általános képletü vegyületek körébe tartozó (III) általános képletü vegyületek előállítását mutatja be. A (III) általános képletü vegyietekben
X jelentése X’ vagy CF3-csoport, ahol
X' jelentése hidrogén-, bróm-, klór- vagy fluoratom; és
YB jelentése OH, NH2, NR6R6’, NO2, N3, CN, SO3H, CO2R4, Br, Cl, F vagy OR5 csoport, illetve atom.
60.966/SM t
- 9 Ba lépés: B-.ÍAJ r-> B?
Az A6 általános képletü karbonsavakat feleslegben lévő tionil-kloriddal reagáltatjuk reflux hőmérsékleten, így acil-kloridokat állítunk elő, amelyeket nátrium-aziddal 0°C-on, aceton-víz elegyben reagáltatunk, így acil-azidokat kapunk, melyeket benzolban vagy toluolban relfux hőmérsékleten hevítünk, majd sósavval reagáltatunk reflux hőmérsékleten, így kapjuk meg a B2 általános képletü amin-hidroklorid sókat.
Bb lépés: B? B£
A B2 általános képletü amin-hidroklorid sókat vizes nátrium-hidroxiddal átalakítjuk a megfelelő szabad aminvegyületekké, majd reagáltatunk két ekvivalens mennyiségű alkil-lítiummal, ezt követően két ekvivalens klór-(trimetil-szilán)-nal dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban -60°C-on, és így kapjuk meg a B3 általános képletü bisz(trimetil-szililezett) aminszármazékokat.
Ab lépés: B£ ,-»_B4_-> E%
A B3 általános képletü vegyületeket átalakítjuk B4, majd B5 általános képletü vegyületekké az előbbiekben ismertetett Ab és Ac lépésekkel.
Ad’ lépés: B£ _-h B£
Az Ad lépés szerint járunk el, és a kapott észtereket normál sósavoldattal reagáltatjuk.
Be lépés: Br—B7 és B17_—> B-,3
Ha YB = Cl, CN vagy N3: Az amin-hidroklorid sókat (B6 és B17) víz jelenlétében nátrium-nitrittel reagáltatjuk, így diazóniumsókat kapunk, amelyeket réz(I)-klorid jelenlétében hevítünk, és így klór-származékokat állítunk elő, vagy réz(l)-cianiddal reagáltatunk, és így nitrilszármazékokat állítunk elő, vagy nátrium-aziddal reagáltatunk, és így azidokat kapunk.
60.966/SM t
Ha YB - Br: Az amin-hidroklorid sókat (B6 és B17) vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal szabad aminokká alakítjuk át. A szabad aminokat vizes hidrogénbromid oldatban feloldjuk, nátrium-nitrittel, majd rézporral reagáltatjuk, így kapjuk a bromid származékokat.
Ha YB = F vagy NO2: Az amin-hidroklorid sókat (B6 és B17) vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal szabad aminokká alakítjuk át. A szabad aminokat vizes fluor-bórsav oldatban feloldjuk, és nátrium-nitrittel reagáltatjuk. A diazónium-fluoro-borát sókat szűrjük és szárítjuk. Ezután a sókat hevítjük, és így fluorszármazékokat kapunk vagy nátrium-nitrittel rézpor jelenlétében reagáltatjuk, és így nitroszármazékokat kapunk.
Ha YB = OH: Az amin-hidroklorid sókat (B6 és B17) szabad aminokká alakítjuk át, majd az aminokat feloldjuk vizes kénsavoldatban, nátrium-nitrittel diazotáljuk, majd hevítjük, így fenolszármazékokat állítunk elő.
Ha YB = SO3H: Az amin-hidroklorid sókat szabad aminokká alakítjuk át, majd az aminokat feloldjuk kénsav és foszforsav vizes elegyében, nátrium-nitrittel diazotáljuk, majd kén-dioxiddal reagáltatjuk. A reakcióelegyet hidratált vas(ll)-szulfát és rézpor elegyére öntjük, így szulfinsavat kapunk.
Bd lépés: B7—> Br és B-ιr —B-tg
A B7 és B18 általános képletü észtereket lítium-hidroxiddal vizes dimetoxi-etánban hidrolizáljuk, így kapjuk a B8 és B19 általános képletü alkoholokat.
Be lépés: Br Bq és Biq r» B?n
A B8 és B19 általános képletü alkoholokat oxidáljuk piridinium-dikarbonáttal vagy Dess-Martin perjodinán oxidálószerrel diklór-metánban vagy a Swern-reakcióval, és így kapjuk a Bg és B20 általános képletü ketonokat.
60.966/SM t
• · · • · · · · • » · »· · ·
- 11 ····
Ab’, Ac’ és Aq’ lépése: illetve B2_-+ B-m; BÉ_-> B-m; B-q ->.B-m
Az Ab, Ac vagy Ag eljárásokat az előbbiekben leírtak szerint alkalmazzuk azzal az eltéréssel, hogy a hidrolízist normál sósavoldattal végezzük.
Bf lépés: Ba vagy Biq ->
A B8 vagy B19 általános képletű fenolszármazékokat nátrium- vagy káliumsókká alakítjuk át nátrium- vagy kálium-hidroxiddal vagy nátrium- vagy kálium-karbonáttal víz vagy aceton jelenlétében, majd alkil-bromiddal vagy -jodiddal reagáltatjuk, és így 1-6 szénatomos alkoxiszármazékokat kapunk.
Bq lépés: B« vagy Biq -> B^
A nitrilszármazékokat vizes sósavoldatban hevítjük, és így savakat állítunk elő (R4 = H) vagy száraz sósavgázzal telített alkohollal reagáltatjuk, majd a terméket vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal hidrolizáljuk, és így észtereket kapunk (R4 jelentése hidrogénatomtól eltérő).
C reakcióvázlat
A C reakcióvázlat szerint állítjuk elő az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (IV) általános képletű vegyületeket. A (IV) általános képletű vegyületekben a szubsztituensek jelentése a fenti.
Ca lépés: Ci(A?) —> C?
Az Ab lépésben leírt eljárás szerint járunk el, majd a lítiumsókat klór-triszubsztituált szilánvegyülettel reagáltatjuk, és így kapjuk a C2 általános képletű bisz-szililezett származékokat.
Cb lépés: C·, CL
Az Ab lépésben leírt eljárás szerint járunk el, majd a lítiumsókat paraformaldehiddel reagáltatjuk, így kapjuk a C4 általános képletű benzil-alkohol származékokat.
60.966/SM ι
Cc lépés: Cg
A benzil-alkoholokat foszfor-tribromiddal hevítjük, így kapjuk a C5 általános képletű benzil-bromid származékokat.
Cd lépés: Cy.-» C»
Az Ab lépésben leírt eljárás szerint járunk el, majd a lítiumsókat etilén-oxiddal reagáltatjuk, így állítjuk elő a C8 általános képletű fenetil-alkohol származékokat.
A további reakciók az alkalmazott, és már korábban ismertetett lépéseket jelzik.
D reakcióvázlat
A D reakcióvázlat szerint állítjuk elő az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (V) általános képletű vegyületeket. A D reakcióvázlatban, illetve az (V) általános képletben
YD jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, COR6 általános képletű csoport, hidroxi-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, (CH2)nNR6R6' vagy (CH2)mOR5 általános képletű csoport;
Ts jelentése tozilcsoport és annak származéka;
R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy hidrogénatom.
Pa lépés: = A? D? vagy D-n
Az Ab lépésben leírt eljárás szerint járunk el, majd a lítiumsókat paraformaldehiddel vagy aldehidekkel vagy ketonokkal reagáltatjuk, így a D2 vagy általános képletű benzil-alkohol származékokat kapjuk.
Db lépés: D? r-> Dz vagy D-m => D-m
A D2 vagy D^ általános képletű benzil-alkohol származékokat piridinben, 0°C-on p-toluolszulfonil-kloriddal reagáltatjuk, így a D3 vagy D14 általános képletű tozilszármazékokat kapjuk.
60.966/SM ι
De lépés: Dg—Pa és Diλ—D-i5
A tozilszármazékokat lítium-aluminium-hidriddel di(n-butil)-éterben redukáljuk, így a D4 vagy a D15 általános képletű alkilszármazékokat kapjuk.
De’ lépés:
Alternatív módon, egyenes alkilláncot tartalmazó D4 általános képletű vegyületeket úgy állítunk elő, hogy az A2 általános képletű vegyületek lítiumsóit (melyeket az Ab lépés szerint állítunk elő) szubsztituálatlan alkil-bromiddal vagy -jodiddal reagáltatjuk.
Dd lépés: D? =-> Dr
A D2 általános képletű benzil-alkohol származékokat ftálimiddel reagáltatjuk ekvimoláris mennyiségű dietil-azo-dikarboxilát és trifenil-foszfin jelenlétében, tetrahidrofuránban, így ftálimid származékokat kapunk, amelyeket ezután hidrazin-hidráttal reagáltatunk etanolban vagy metanolban, és így nyerjük a D6 általános képletű aminszármazékokat.
De lépés: D·^ r-» Di?
A Dn általános képletű benzil-alkohol származékokat trimetil-alumíniummal együtt hevítjük, így nyerjük a D12 általános képletű alkilszármazékokat.
Df lépés: P£ Dig
A D6 általános képletű aminszármazékokat di(terc-butil)-dikarbonáttal reagáltatjuk egy ekvivalens trietil-amin jelenlétében diklór-metánban, így kapjuk a D19 általános képletű N-Boc származékokat.
Dg lépés: Digr-» D?n
A D19 általános képletű N-Boc származékokat egy ekvivalens nátrium-hidriddel reagáltatjuk tetrahidrofuránban. A nátriumsó intermediereket reagáltatjuk az
60.966/SM • · ·· • · «« ·* ·
- 14* ·♦··
R6 csoport bróm- vagy jódszármazékaival, majd a terméket vizes sósavoldattal hidrolizáljuk. A D20 általános képletű aminszármazékokat szabad bázisokként tisztítjuk a vizes fázis semlegesítése után.
Dh lépés: D?n D??
A Bb lépés szerint járunk el, és a D20 általános képletű aminszármazékokat egy ekvivalens alkil-lítium reagenssel, majd egy ekvivalens klór-(trimetíl-szilán)-nal reagáltatjuk, így kapjuk a D22 általános képletű N-(trimetil-szilil-amin)-származékokat.
Di lépés: D?n-> Ρ·?ι
A Dg lépést követően a D20 általános képletű aminszármazékokat egy ekvivalens nátrium-hidriddel és az R6 csoport bróm- vagy jódszármazékának egy ekvivalens mennyiségével reagáltatjuk, majd a terméket vízzel hidrolizáljuk, így kapjuk a D21 általános képletű aminszármazékokat.
Dl lépés: D-in(Dir) —> D?^ és P?7 —> D?r
A D9(D17) vagy D27 általános képletű metil-benzil-éter származékokat bór-tribromiddal vagy trimetil-szilil-jodiddal reagáltatjuk diklór-metánban, így a D24 vagy D28 általános képletű benzil-alkohol származékokat kapjuk.
A reakcióvázlat szerinti többi lépést, melyeket külön nem ismertetünk, az előbbiekben leírt lépések szerint végezzük el.
E1 reakcióvázlat
Az E1 reakcióvázlat az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (VI) általános képletű vegyületek előállítását mutatja be. A (VI) általános képletben a szubsztituensek jelentése a fenti.
Ca lépés:
A C reakcióvázlat szerinti reakciót végezzük el, de az e reakcióvázlatban feltüntetett kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
60.966/SM • ·
- 15 Sa, Sb lépések:
Az E1 reakcióvázlatban feltüntetett kiindulási anyagokat alkalmazzuk, a reakció ugyanaz, amit az A reakcióvázlatnál ismertettünk.
E2 reakcióvázlat
Az E2 reakcióvázlat szerint állítjuk elő az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (VII) általános képletű vegyületeket. A (VII) általános képletben n értéke 1 vagy 2, a szubsztituensek jelentése a fenti.
E reakcióvázlat esetén minden reakciót az előzőekben leírtak szerint végzünk el a vázlatban feltüntetett vegyületek felhasználásával.
E3 reakcióvázlat
Az E3 reakcióvázlat az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (Vili) általános képletű vegyületek előállítását mutatja be. A (Vili) általános képletben és a reakcióvázlatban
YE3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, COR4 általános képletű csoport, hidroxi-alkil-csoport, amino-alkil-csoport, alkoxi-alkil-csoport, N-alkil- vagy N,N-(dialkil-amino-alkil)-csoport;
Ts jelentése tozilcsoport vagy tozilszármazék;
R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport.
Ea lépés:
4-fluor-1-bróm-benzolt reagáltatunk egy ekvivalens magnéziummal dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban. Ehhez a Grignard-intermedierhez paraformaldehidet vagy aldehidet vagy ketont adunk, így kapjuk a benzil-alkohol származékokat.
H reakcióvázlat
A H reakcióvázlat az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (IX) általános képletű vegyületek előállítását mutatja be. A (IX) általános képletben
60.966/SM
- 16YH jelentése OH, NH2, NR6R6', NO2, N3, CN, SO3H, CO2R4, Br, Cl, F vagy OR5 képletü, illetve általános képletü szubsztituens;
a további szubsztituensek jelentése a fenti.
J reakcióvázlat
A J reakcióvázlat az (I) általános képletü vegyületek körébe tartozó (X) általános képletü vegyületek előállítását mutatja be. A (X) általános képletben YJ jelentése hidrogénatom vagy fluoratom;
a további szubsztituensek jelentése a fenti.
Ja lépés:
2,4-difluor-1-bróm-benzolt vagy 2,4,5-trifluor-1-bróm-benzolt reagáltatunk egy ekvivalens alkil-lítium reagenssel dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban -78°C-on. A lítiumsó intermediert klór-(triszubsztituált szilánknál -50°C-on reagáltatjuk, így állítjuk elő a megfelelő szililezett származékokat.
Sa, Sb lépések:
Az előbbiekben leírtak szerint járunk el a J reakcióvázlatban megadott vegyületek alkalmazásával.
1. példa
2,2,2-Trifluor-1-[3-(trimetil-szilil)-6-fluor-fenil1-etanon [(Ha) képletü vegyület]
A lépés:
4-(trimetil-szilil)-1-fluor-benzol
17,5 g (100 mmol) 4-bróm-1 -fluor-benzolt és 10,86 g (100 mmol) klór-trimetil-szilánt oldunk 100 ml tetrahidrofuránban és az oldatot cseppenként, 1,5 óra alatt hozzáadjuk 50 ml tetrahidrofuránban lévő 2,43 g (100 mg-atom) magnéziumhoz reflux hőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet 18 órán átforraljuk visszafolyóhütő alatt, 0°C-ra hütjük, és 100 ml 3n HCI hozzáadásával hidrolizáljuk. A szerves fázist
60.966/SM elválasztjuk, sóoldattal mossuk, MgSO4-on szárítjuk és besűrítjük. A 4-trimetil-1 -fluor-benzolt desztilláljuk, így a hozam 13,4 g (80%); forráspont 64-65°C/2000 Pa (15 Hgmm).
B lépés:
2.2.2- trifluor-1-[3-(trimetil-szilil)-6-fluor-fenill-etanon
8,40 g (50 mmol) 4-(trimetil-szilil)-1 -fluor-benzolt 50 ml tetrahidrofuránban oldunk -50°C-on, az oldathoz cseppenként hozzáadunk 33,33 ml (50 mmol) hexánban oldott 1,5M n-butil-lítiumot. A reakcióelegyet 2 órán keresztül keverjük, utána -78°Cra hűtjük. 14,20 g (100 mmol) etil-trifluor-acetátot 40 ml tetrahidrofuránban oldunk, az oldatot cseppenként adagoljuk az előbbi elegyhez és az így kapott reakcióelegyet 1 órán át keverjük -78°C-on. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és amikor az elegy hőmérséklete elérte a 0°C-ot, 100 ml 3N HCI-oldatot adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, sóoldattal mossuk, MgSO4-on szárítjuk és besűrítjük. Szilikagélen kromatografáljuk (2% etil-acetát petroléterben) ezután desztilláljuk, így 1,87 g (14%) címbeli vegyületet nyerünk; forráspontja 120°C/1850 Pa (14 Hgmm).
2. példa
2.2.2- Trifluor-1-[3-(trimetil-szilil)-6-fluor-fenil]-etanol [(llb) képletű vegyület]
0,67 g (2,55 mmol) 2,2,2-trifluor-1-(3-trimetil-6-fluor-fenil)-etanont oldunk 5 ml etanolban, az oldathoz 0°C-on hozzáadunk 0,97 g (2,55 mmol) nátrium-bórhidridet. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, 0°C-ra hűtjük, és 30 ml vízben oldott 1,64 g (30,65 mmol) ammónium-kloriddal hidrolizáljuk. A nyersterméket dietil-éterrel extraháljuk (2 x 30 ml), a szerves fázist kétszer mossuk sóoldattal, MgSO4-on szárítjuk és besűrítjük. Az anyagot szilikagélen kromatografáljuk, (5% etil-acetát petroléterben), ezután desztilláljuk, így 0,54 g (80%) címbeli vegyületet kapunk; forráspontja 145°C/2430 Pa (19 Hgmm).
60.966/SM f
| ·· • · | ·♦ | ·- | • · | ·* |
| 9 9 | ··· • g | ··· | • · | <9 999 |
| ···· | *··’ | • · 9t | • * ·· |
3. példa
2.2.2- Trifluor-1-[2-fluor-5-(dimetil-etil-szilil)-fenil]-etanon [(llc) képletü vegyület]
A lépés:
4-(dimetil-etil-szilil)-1-fluor-benzol
Az 1. példa A lépésében leírt eljárást követve kapjuk meg a címbeli vegyületet 37%-os hozammal; forráspont 85-87°C/2300 Pa (17 Hgmm).
B lépés:
2.2.2- trifluor-1-[2-fluor-5-(dimetil-etil-szilil)-fenil]-etanon
Az 1. példa B lépésében leírt eljárást követően megkapjuk a címbeli vegyületet 19%-os hozammal; forráspont: 135°C/1850 Pa (14 Hgmm).
4. példa
2.2.2- Trifluor-1-[2-fluor-3-(trimetil-szilil)-fenill-etanon í(Vla) képletű vegyület!
A lépés:
2-(trimetil-szilil)-1-fluor-benzol
4,8 g (50 mmol) fluor-benzol 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához -50°C-on cseppenként hozzáadunk 37,60 ml (50 mmol) 1,33M n-butil-lítium-hexánt. A reakcióelegyet 6 órán át keverjük, miközben a hőmérsékletét -40°C és -50°C között tartjuk. Az oldathoz 5,43 g (50 mmol) klór-trimetil-szilánt adunk, melyet 10 ml tetrahidrofuránban oldottunk. A reakcióelegyet 3 órán keresztül -50°C-on, 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük és hidrolizáljuk 5,35 g (100 mmol), 50 ml vízben oldott ammónium-kloriddal. A szerves fázist elválasztjuk, sóoldattal mossuk, MgS04-on szárítjuk és besűrítjük. A nyersanyagot vákuumban desztilláljuk, a hozam 0,37 g (3%); forráspont: 42°C/2000 Pa (15 Hgmm).
60.966/SM • · · · · · · • ··· ··· · ···· • · · · ·· ·* · ···· «· ·· ·· ··
- 19 B lépés:
2.2.2- trifluor-1-[2-fluor-3-(trimetil-szilil)-fenil1-etanon
0,37 g (1,6 mmol) 2-(trimetil-szilil)-1-fluor-benzol 3,5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk hexánnal készült 1,6M n-butil-lítium oldatot. A reakcióelegyet 6 órán keresztül keverjük -50°C-on, lehűtjük -78°C-ra és 0,23 g (1,6 mmol) etil-trifluor-acetátot adunk hozzá, melyet 2 ml tetrahidrofuránban oldottunk. A reakcióelegyet 1 órán keresztül keverjük -78°C-on, 15 órán át szobahőmérsékleten és hidrolizáljuk 5 ml 1N HCI-oldattal. A szerves fázist elválasztjuk, sóoldattal mossuk, MgSO4-on szárítjuk és besűrítjük. Szilikagélen kromatografálva (5% etil-acetát petroléterben) 0,12 g (28%) címbeli vegyületet nyerünk.
5. példa
2.2.2- Trifluor-1-[2,6-difluor-3-(trimetil-szilil)-fenil]-etanon [(Xa) képletű vegyület!
A lépés:
2,4-difluor-1-(trimetil-szilil)-benzol
5,8 g (30 mmol) 2,4-difluor-1-bróm-benzol 40 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -78°C-on cseppenként hozzáadunk 20 ml (30 mmol) hexánban oldott 1,5M n-butil-lítiumot. A reakcióelegyet 10 percig keverjük -78°C-on. Ezután 15 ml tetrahidrofuránban oldott 3,26 g (30 mmol) klór-trimetil-szilán oldatot adunk hozzá cseppenként és a reakcióelegyet 7 órán keresztül keverjük -60°C és -50°C közötti hőmérsékleten. A reakcióelegyhez 4,8 g (90 mmol) ammónium-kloridot adunk, melyet 30 ml vízben oldottunk, és a szerves fázist elválasztjuk, sóoldattal mossuk, MgSO4-on szárítjuk és besűrítjük. A címbeli vegyületet desztillálással tisztítjuk.
60.966/SM
• · · · ·· · · ··
-20B lépés:
2.2.2- trifluor-1-[2,6-difluor-3-(trimetil-szilil)-fenill-etanon
A címbeli vegyületet úgy állítjuk elő, mint azt a 4. példa B lépésében leírtuk, és desztillálóval tisztítjuk.
6. példa
2.2.2- Trifluor-1 -[2-fluor-3-(metoxi-metil)-5-(trimetil-szilil)-fenil1-etanon [(Va) képletű vegyület]
A lépés:
2-(hidroxi-metil)-5-(trimetil-szilil)-1-fluor-benzol
3,36 g (20 mmol) 4 fluor-1 -(trimetil-szilil)-benzol 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -50°C-on cseppenként hozzáadunk 13,33 ml (20 mmol) 1,5M butil-lítiumot hexánban oldva. A reakcióelegyet 6 órán keresztül keverjük, miközben a hőmérsékletet -50°C és -60°C között tartjuk. Az oldathoz -78°C-on 1,20 g (40 mmol) paraformaldehidet adunk részletekben. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük -78°C-on, 15 órán át szobahőmérsékleten és 20 ml 3N HCI-oldattal hígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, sóoldattal mossuk, MgSO4-on szárítjuk és bepároljuk. A címbeli vegyületet desztillálással tisztítjuk.
B lépés:
2-(metoxi-metil)-5-(trimetil-szilil)-1-fluor-benzol
1,98 g (10 mmol) 2-(hidroxi-metil)-5-(trimetil-szilil)-1 -fluor-benzolt oldunk 10 ml tetrahidrofuránbán, az oldathoz cseppenként hozzáadjuk 0,24 g (10 mmol) nátrium-hidridnek 10 ml tetrahidrofuránnal készített elegyét 0°C-on. A reakcióelegyet 3 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten és 0°C-ra hűtjük. 1,42 g (10 mmol) jódmetánnak 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát cseppenként hozzáadjuk, és a
60.966/SM
-21 reakcióelegyet 15 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Az elegyhez hozzáadjuk
1,60 g (30 mmol) ammónium-kloridnak 10 ml vízben készült oldatát, a szerves réteget elválasztjuk, sóoldattal mossuk, MgSO4-on szárítjuk és besűrítjük. A címbeli vegyületet desztillálással tisztítjuk.
C lépés:
2.2.2- trifluor-1-[2-fluor-3-(metoxi-metil)-5-(trimetil-szilil)-fenil]-etanon
A címbeli vegyületet úgy készítjük, mint azt a 4. példa B lépésében leírtuk.
7. példa
2.2.2- Trifluor-1-[2-fluor-3-(hidroxi-metil)-5-(trimetil-szilil)-fenil]-etanon [(Vb) képletü vegyület]
1,54 g (5 mmol) 2,2,2-trifluor-1 -[2-fluro-3-(metoxi-metil)-5-(trimetil-szilil)-fenil]-etanon 10 ml diklór-metános oldatához -78°C-on hozzáadunk cseppenként 5 ml (5 mmol) 1M bór tribromidot, diklór-metánban oldva. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Utána 2 ml metanolt adagolunk hozzá cseppenként, majd 10 ml vizet. A szerves fázist elválasztjuk, sóoldattal mossuk, MgSO4-on szárítjuk és besűrítjük. A címbeli vegyületet izopropanolból átkristályosítjuk.
8. példa
2.2.2- Trifluor-1-[2-fluor-3-(n-butil)-5-(trimetil-szilil)-fenil]-etanon [(Ve) képletü vegyület]
A lépés:
2-(n-butil)-4-(trimetil-szilil)-1-fluor-benzol
3,36 g (20 mmol) 4-fluor-1-(trimetil-szilil)-benzolt feloldunk 20 ml tetrahidrofuránban, az oldathoz -50°C-on cseppenként hozzáadunk 13,33 ml (20 mmol) 1,5M
60.966/SM
-22 n-butil-lítiumot hexános oldatként. A reakcióelegyet 4 órán keresztül keverjük -40°C és -50°C között, utána hozzáadunk cseppenként 10 ml tetrahidrofuránban oldott
3,68 g (20 mmol) n-jód-butánt. A reakcióelegyet 4 órán át keverjük -40°C és -50°C között, a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és cseppenként hozzáadunk 20 ml 1N HCI-t. A szerves fázist elválasztjuk, sóoldattal mossuk, MgSO4-on szárítjuk és besűrítjük. A címbeli vegyületet desztillálással tisztítjuk.
B lépés:
2,2,2-trifluor-1-[2-fluor-3-(n-butil)-5-(trimetil-szilil)-fenil]-etanon
A címbeli vegyületet a 4. példa B lépésében leírtak szerint készítjük el.
9. példa
2,2l2-Trifluor-1-[2-fluor-3-amino-5-(trimetil-szilil)-fenill-etanon-hidroklorid [(Illa) képletű vegyület]
A lépés:
2-fluor-5-(trimetil-szilil)-benzoesav
8,4 g (50 mmol) 4-fluor-1 -(trimetil-szilil)-benzol 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -60°C-on cseppenként hozzáadunk 31,25 ml (50 mmol) hexános 1,6M n-butil-lítiumot és a reakcióelegyet 6 órán át keverjük -50°C és -60°C között. Ezután a reakcióelegyet feleslegben lévő szén-dioxiddal reagáltatjuk, a hűtőfürdőt eltávolítjuk és cseppenként 50 ml vizet adunk az elegyhez. A tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a vizes oldatot kétszer extraháljuk 30 ml n-hexánnal. A vizes fázist megsavanyítjuk 20 ml 6N sósavval, kétszer extraháljuk 50 ml etil-acetáttal. A szerves fázisokat egyesítjük, sóoldattal mossuk, MgSO4-on szárítjuk és besűrítjük. A címbeli vegyületet izopropanolból átkristályosítjuk.
60.966/SM • · ·
-23B lépés:
2-fluor-5-(trimetil-szilil)-anilin
2,12 g (10 mmol) 2-fluor-5-(trimetil-szilil)-benzoesav és 1,78 g (15 mmol) tionil-klorid elegyét 2 órán át 60°C-on melegítjük. Utána a gázokat és a tionil-klorid felesleget eltávolítjuk csökkentett nyomáson. A nyersterméket feloldjuk 10 ml acetonban és cseppenként hozzáadunk 10 ml vízben feloldott, 6,5 g (10 mmol) nátrium-azidot, majd az elegyet 1 órán át 0°C-on keverjük. Az acetont eltávolítjuk csökkentett nyomáson és az acil-azidot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist MgSO4-on szárítjuk és az etil-acetátot eltávolítjuk csökkentett nyomáson. Az acil-azidhoz 20 ml benzolt adunk és a reakcióelegyet 30 percig keverjük visszafolyóhűtö alatt hevítve. Utána az oldatot 0°C-ra hütjük, 10 ml tömény sósavat adunk hozzá és az elegyet 30 percig hevítjük visszafolyóhűtö alatt. A benzolt és vizet csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a sósavas sót izopropanolból átkristályosítjuk. A sót 10 ml vízben feloldjuk, hozzáadunk 10 ml 1N nátrium-hidroxidot és a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk, MgSO4-on szárítjuk és besűrítjük, így tiszta 2-fluor-5-(trimetil-szilil)-anilint kapunk.
C lépés:
2-fluor-5-(trimetil-szilil)-N,N-bisz(trimetil-szilil)-anilin
0,91 g (5 mmol) 2-fluor-5-(trimetil-szilil)-anilint feloldunk 10 ml tetrahidrofuránban, az oldathoz 0°C-on hozzáadunk cseppenként 6,67 ml (10 mmol) 1,5M n-butil-lítiumot hexánban és 10 perccel később 1,08 g (10 mmol) klór-trimetil-szilánt, melyet 10 ml tetrahidrofuránban oldottunk fel. A hütőfürdőt eltávolítjuk és az elegyet 1 órán keresztül keverjük visszafolyóhűtö alatt hevítve. Az oldószereket redukált nyomáson eltávolítjuk és a címbeli vegyületet desztillálással tisztítjuk.
60.966/SM i
• ·
- 24 D lépés:
2,2,2-trifluor-1-[2-fluor-3-amino-5-(trimetil-szilil)-fenill-etanon-hidroklorid
0,98 g (3 mmol) 2-fluor-5-(trimetil-szilil)-N,N-bisz(trimetil-szilil)-anilint feloldunk 6 ml tetrahidrofuránban, az oldathoz -60°C-on cseppenként hozzáadunk 2 ml (3 mmol) hexánban oldott 1,5M n-butil-lítiumot. A reakcióelegyet 6 órán keresztül keverjük -50°C és -60°C között, -78°C-ra hűtjük, és cseppenként hozzáadunk egy olyan oldatot, mely 0,85 g (6 mmol) etil-trifluor-acetátot tartalmaz 6 ml tetrahidrofuránban oldva. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük -78°C-on, 15 percig szobahőmérsékleten és hidrolizáljuk 10 ml 3N sósavval. A szerves oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A vizes fázist kétszer extraháljuk dietil-éterrei, meglúgosítjuk 10 ml 6N nátrium-hidroxiddal, kétszer extraháljuk etil-acetáttal. Az etil-acetát fázisokat egyesítjük, sóoldattal mossuk, MgSO4-on szárítjuk és besűrítjük. A nyersterméket feloldjuk dietil-éterben és HCI-lel telített dietil-éter oldattal reagáltatjuk. A hidroklorid sót szűrjük és izopropanolból átkristályosítjuk.
Megállapították, hogy az Alzheimer-kórra és más öregkori degeneratív megbetegedésekre, úgymint a senilis dementiara a kolin-acetiltranszferáz agykéregbeli szelektív csökkenése jellemző, azon enzimé, amely az acetil-kolin bioszintéziséért felelős. Ugyancsak szoros összefüggés van a memória gyengülése vagy az elbutulás és a kolinerg átvitelben fellépő csökkenés között. Ennélfogva a központi idegrendbeli csökkentett kolinerg transzmisszió - legalább is részben - felelős az Alzheimer-kór és a senilis dementia tüneteiért. E következtetéseket támasztja alá az a tény, hogy olyan vegyületek mint a fiziosztigmin és az 1,2,3,4-tetrahidro-9-amino-akridin (THA), amely vegyületek gátolják az acetil-kolin katabolizmusát, helyet kaptak az Alzheimer-kór és más senilis degeneratív megbetegedések kezelésében. Valóban felismerték, hogy a kognitív funkciók javulásának mértéke szoros összefüggésben volt az acetil-kolinészteráz gátlásának a mértékével.
60.966/SM
-25 A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók olyan más állapotok kezelésében, amelyek reagálnak az acetil-kolinészteráz gátlására, így olyan állapotok esetén mint a myasthenia gravis [J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 46 (10), 1983, 929-935, Neurology, 42 (6) 1992, 1153-1156], organofoszfátok okozta mérgezések ellenszereként [lásd USP No. 5.171.750, Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. Toxicol. 27 (8) 1989, 367-387], és glaukóma kezelésére (Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 229 (3), 1991,252-253).
Az (I) általános képletű vegyületek olyan farmakológiailag aktív szerek, amelyek képesek az acetil-kolinészteráz gátlására, amint azt standard biológiai in vitro és in vivő vizsgálati eljárásokkal demostrálhatjuk. Standard laboratóriumi eljárásokkal kimutatható, hogy az (I) általános képletű vegyületek az acetil-kolinészteráz hatékony és szelektív, kvázi irreverzibilis inhibitorai, amelyek előnyöket mutatnak fel a technika állása szerinti vegyületekkel, különösen a fizosztigminnel szemben, ha azokat az Alzheimer-kór és a senilis dementia kezelésében alkalmazzuk. A vegyületek általában - az előnyös vegyületek esetén - testtömeg kilogrammonként számítva kb. 0,01 mg és 5 mg dózistartományban fejtik ki acetil-kolinészteráz gátló hatásukat.
Farmakológiai végfelhasználás céljára az (I) általános képletű vegyületeket előnyösen gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik formájában adjuk be. A vegyületek hatásos dózisa természetesen változik a felhasznált egyes vegyületek individuális hatékonysága, a kezelt betegség súlyossága és természete, továbbá a kezelt páciens függvényében. Általában hatékony eredményeket érünk el, ha a vegyületeket napi körülbelül 0,01 mg és körülbelül 20 mg testtömeg kilogrammonkénti dózisban, szisztematikusan adagoljuk. A terápiát kisebb dózisokkal kell kezdenünk. Az adagolást ezután végezhetjük orálisan szilárd dózisformák, például kapszulák, tabletták, porok vagy folyékony formák, például oldatok vagy szuszpenziók beadásá60.966/SM
• 4··
-26 val. A vegyületeket beadhatjuk parenterálisan is, steril oldatok vagy szuszpenziók formájában.
A találmány szerinti eljárás kivitelezése érdekében a hatóanyagot előnyösen olyan készítménnyé alakítjuk, amely gyógyszerészeti hordozóanyag mellett körülbelül 5 tömeg% - körülbelül 90 tömeg%-ban a találmány szerinti valamely vegyületet vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazza. A „gyógyszerészeti hordozóanyag” meghatározás olyan ismert gyógyszerészeti segédanyagokra vonatkozik, amelyeket arra használhatnak fel, hogy gyógyhatású vegyületeket állatoknak való beadás céljára formuláljanak, és amelyek lényegében nem toxikusak és nem érzékenyítők a felhasználás körülményei között. A készítményeket a tabletták, kapszulák, elixirek, szirupok, emulziók, diszperziók, valamint nedvesíthető és pezsgő porok előállítására ismert eljárásokkal állíthatjuk elő, és e készítmények olyan alkalmas segédanyagokat tartalmazhatnak, amelyek az adott típusú kívánt kompozíció előállításában használatosak.
Az alkalmas adagolási mód az orális beadás. Orális adagolásra az (I) általános képletü vegyületeket szilárd vagy folyékony készítményekké alakíthatjuk, úgymint kapszulákká, pilulákká, tablettákká, pasztillákká, rombusztablettákká, olvadékokká, porokká, oldatokká, szuszpenziókká vagy emulziókká. Szilárd egységdózis forma lehet a kapszula, amely szokásos kemény- vagy lágyhéjú zselatin típusú lehet, és amely tartalmazhat például felületaktív anyagokat, lubrikánsokat és inért töltőanyagokat, úgymint laktózt, szacharózt, kalcium-foszfátot és kukoricakeményítőt. Más kivitelben a találmány szerinti vegyületeket tablettázhatjuk olyan szokásos tabletta alapanyagokkal, mint a laktóz, szacharóz és kukoricakeményítő, amely alapanyagokat kombinálhatunk kötőanyagokkal, úgymint akácmézgával, kukoricakeményítővel vagy zselatinnal, szétesést elősegítő anyagokkal, amelyeket azért alkalmazunk, hogy elősegítsék a tabletta szétesését és oldódását a beadagolás után, úgy60.966/SM
-27 mint burgonyakeményítövel, alginsavval, kukoricakeményítővel és guargumival, lubrikánsokkal, amelyek használatával az a célunk, hogy javítsuk a tablettagranulátumok áramlási tulajdonságait és megakadályozzuk, hogy a tablettaanyag a tablettamatricák és bélyegzők felületére tapadjon, például talkummal, sztearinsavval vagy magnézium-, kalcium- vagy cinksztearáttal, festékekkel, színezőanyagokkal és ízanyagokkal abból a célból, hogy javítsuk a tabletták esztétikai tulajdonságait és elfogadhatóbbá tegyük azokat a páciens számára. Az orális folyékony adagolási formák céljára alkalmas segédanyagok közé tartoznak a higítószerek, úgymint a víz és az alkoholok, például az etanol, a benzil-alkohol és a polietilén-alkoholok gyógyszerészetileg elfogadható felületaktív anyagok hozzáadásával vagy azok nélkül, a szuszpendálószerek vagy az emulgeáló szerek.
A találmány szerinti (I) általános képletü vegyületeket beadhatjuk parenterálisan is, vagyis szubkután, intravénásán, intramuszkulárisan vagy intraperitoneálisan, a vegyületnek fiziológiailag elfogadható higítószerben lévő injektálható dózisaiként, e dózisok tartalmazhatnak gyógyszerészeti hordozóanyagot, amely hordozóanyag lehet steril folyadék vagy steril folyadékok elegye, úgymint víz, sóoldat, vizes dextróz vagy hasonló cukoroldatok, alkohol, úgymint etanol, izopropanol vagy hexadecil-alkohol, glikolok, úgymint propilén-glikol vagy poli(etilén-glikol), glicerin-ketálok, úgymint 2,2-dimetil-1,3-dioxolán-4-metanol-éterek, úgymint poli(etilén-glikol) 400, egy olaj, zsírsav, zsírsavészter vagy glicerid vagy acetilezett zsírsav-glicerid, és ezekhez gyógyszerészetileg elfogadható felületaktív anyag, úgymint szappan vagy detergens, szuszpendálószer, úgymint pektin, karbomerek, metil-cellulóz, hidroxi-propil-cellulóz vagy karboxi-metil-cellulóz vagy emulgeáló szer és más gyógyszerészetileg elfogadható adjuvánsok hozzáadásával vagy anélkül. A találmány szerinti készítményekben alkalmazható olajokra példa az ásványi, állati, növényi vagy szintetikus eredetű olajok, például a földimogyoró olaj, szójaolaj, szezámolaj, gyapot60.966/SM
-28 magolaj, kukoricacsíra olaj, olívaolaj, petrolátum és az ásványolaj. Az alkalmas zsírsavak közé tartozik az olajsav, a sztearinsav és az izosztearinsav. Alkalmas zsírsavészter például az etil-oleát és az izopropil-mirisztát. Alkalmas szappanok a zsírsavak alkálifém, ammónium és trietanol-amin sói és alkalmas detergensek a kationos detergensek, például a dimetil-dialkil-ammónium-halogenidek, az alkil-piridinium-halogenidek; az anionos detergensek, például az alkil-, az aril- és az olefinszulfonátok, az alkil-, olefin-, éter- és monoglicerid-szulfátok és -szulfoszukcinátok; a nem-ionos detergensek, például a zsírsav-amin-oxidok, a zsírsav-alkanol-amidok és a poli(oxi-etilén)-polipropilén kopolimerek; és az amfoter detergensek, például az alkil-(beta-amino)-propionátok és a 2-alkil-imidazolin kvaterner ammóniumsók, valamint ezek elegyei. A találmány szerinti parenterális kompozíciók tipikus esetben körülbelül 0,5 - körülbelül 25 tömeg% (I) általános képletü vegyületet tartalmaznak oldat formában. Előnyös módon alkalmazhatunk tartósítószereket és pufferokat is. Annak érdekében, hogy minimálisra csökkentsük vagy elimináljuk az irritációt az injekció helyén, ezek a kompozíciók tartalmazhatnak olyan neminos felületaktív anyagot, amelynek hidrofil-lipofil egyensúlyi értéke (HLB) körülbelül 12-17. Az ilyen formulákban a felületaktív anyag mennyisége körülbelül 5-15 tömeg%. A felületaktív anyag lehet egyetlen komponens, melynek a fenti HLB értéke van, vagy lehet két vagy több komponens olyan elegye, melynek a kívánt HLB értéke van. Példa a parenterális készítményekben alkalmazható felületaktív anyagokra a polietilén-szorbitán-zsírsavészterek, például a szorbitán-monooleát és az etilén-oxidnak hidrofób bázissal képzett nagy molekulatömegü adduktjai, amelyet propilén-oxidnak propilén-glikollal végzett kondenzációjával képzünk.
A találmány szerinti vegyületeket beadhatjuk topikálisan is. Ezt elvégezhetjük úgy, hogy a beadandó vegyületből egyszerűen oldatot készítünk, előnyösen olyan oldószerrel, amelyről ismert, hogy elősegíti a transzdermális abszorpciót, úgymint
60.966/SM ' y .
-29·· • * • ··· etanollal vagy dimetil-szulfoxiddal (DMSO-val) más segédanyagokkal vagy azok nélkül. A topikális adagolást előnyösen vagy tartály és porózus membrán típusú vagy szilárd mátrix típusú tapasz használatával végezhetjük.
Néhány alkalmas transzdermális eszközt ismertetnek a 3,742,951, a 3,797,494, a 3,996,934 és a 4,031,891 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások. Ezek az eszközök általában tartalmaznak egy tartóelemet, amely az egyik felületüket képezi, és egy hatóanyagot áteresztő tapadó réteget, amely a másik felületüket képezi, továbbá legalább egy tartályelemet (rezervoárt), amely a két felület közé elhelyezett hatóanyagot tartalmazza. Alternatív módon, a hatóanyagot számos mikrokapszula is tartalmazhatja, amely a permeábilis tapadó rétegen van elosztva. A hatóanyag mindkét esetben folyamatosan lép át egy membránon keresztül a tartályelemből vagy a mikrokapszulákból a hatóanyagot átengedő tapadó rétegbe, amely érintkezik a befogadó szervezet bőrével vagy nyálkahártyájával. Ha a hatóanyag a bőrön keresztül adszorbeálódik, a hatóanyagot szabályzóit és előre meghatározott áramba adjuk be a befogadó szervezetbe. Mikrokapszulák esetén a kapszulázó szer is úgy funkcionálhat mint a membrán.
A találmány szerinti vegyületek transzdermális adagolására szolgáló másfajta eszközben a hatóanyagot egy mátrix tartalmazza, amelyből a hatóanyag a kívánt mértékű, állandó és szabályozott sebességgel áramlik ki. A mátrix diffúzió vagy mikropórusos áramlás révén permeábilis a vegyület kibocsátására nézve. A kibocsátás sebességmeghatározó. Ilyen rendszert, amely nem igényel membránt, a 3,921,636 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismertet. Legalább kéttípusú kibocsátás (felszabadulás) lehetséges ezekben a rendszerekben. A kibocsátás diffúzió révén megy végbe, ha a mátrix nem porózus. A gyógyhatású vegyület feloldódik magában a mátrixban és azon keresztül diffundálódik. Mikropórusos áramlás ré60.966/SM ··· · ···* • ··· ··· · · ··· • · < · · ♦ · · ’ ·»·· <· ·· ·· ··
-30vén akkor történik kibocsátás, ha a gyógyhatású vegyület egy folyékony fázison keresztül szállítódik a mátrix pórusaiba.
Amint az a terápiás szerekként felhasználható vegyületek legtöbb csoportjára érvényes, a vegyületek bizonyos alcsoportjai és bizonyos specifikus vegyületek előnyösek. Előnyösen R1( R2 és R3 mindegyikének jelentése metil- vagy etilcsoport vagy ezek kombinációi. Y jelentése előnyösen hidrogénatom, -(CH2)nOR5 általános képletü csoport, melyben R5 jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport, és előnyösebben Y jelentése metilcsoport, hidroxi-(1 -6 szénatomos alkil)-csoport és még előnyösebben a hidroxi-(1 -6 szénatomos alkil)-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy -(CH2)nNR6R6’ általános képletü csoport, melyben n értéke előnyösen nulla. Z jelentése előnyösen fluoratom. Q jelentése előnyösen C(O) vagy CH(OH) csoport. Y jelentése előnyösen fluoratom. Z’ jelentése előnyösen hidrogénatom.
A példaként felsorolt különösen előnyös vegyületek mellett különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyek szubsztituenseit az 1. táblázatban foglaltuk össze.
60.966/SM
r
- 31 • · · · • · ·· ··« · «· ·· ·· «· ·· * 9 • ···
1. táblázat
A találmány szerinti különösen előnyös vegyületek szubsztituensei
| R1 | r2 | r3 | Z’ | Z | X | Y |
| metil | metil | metil | H | F | F | metil |
| metil | metil | metil | F | H | F | metil |
| metil | metil | metil | H | F | F | izopropil |
| metil | metil | metil | F | H | F | izopropil |
| metil | metil | etil | F | H | F | H |
| metil | metil | etil | H | F | F | metil |
| metil | metil | etil | F | H | F | metil |
| metil | metil | etil | H | F | F | izopropil |
| metil | metil | etil | F | H | F | izopropil |
| metil | etil | etil | H | F | F | H |
| metil | etil | etil | F | H | F | H |
| metil | etil | etil | H | F | F | metil |
| metil | etil | etil | F | H | F | metil |
| metil | etil | etil | H | F | F | izopropil |
| metil | etil | etil | F | H | F | izopropil |
| metil | metil | propil | H | F | F | H |
| metil | metil | propil | F | H | F | H |
| metil | metil | propil | H | F | F | metil |
| metil | metil | propil | F | H | F | metil |
| metil | metil | propil | H | F | F | izopropil |
| metil | metil | propil | F | H | F | izopropil |
60.966/SM
Claims (18)
1. Az (I) általános képletű vegyületek, sztereoizomerjeik vagy azok elegyei és ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóik, ahol
Z és Z’ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy fluoratom, azzal a megkötéssel, hogy Z és Z’ legalább egyikének jelentése fluoratom;
Q jelentése (a), (b) vagy (c) képletű csoport;
X jelentése hidrogénatom, brómatom, klóratom, fluoratom vagy trifluor-metil-csoport;
Y jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, -(CH2)mOR5 általános képletű csoport, hidroxi-( 1 -6 szénatomos alkil)-csoport, -(CH2)nNR6R’6 általános képletű csoport, azidocsoport, cianocsoport, CO2R4 általános képletű, COR6 általános képletű csoport, SO3H csoport, brómatom, klóratom, fluoratom, nitrocsoport vagy -(CH2)n,SiR1’R2'R3’ általános képletű csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha mind Z, mind Z’ jelentése fluoratom, akkor Y jelentése hidrogénatom vagy fluoratom;
Rn R2, R3i R/, R2’, R3’ jelentése egymástól függetlenül 1-10 szénatomos alkilcsoport vagy (CH2)n,, aril-csoport;
R4 jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, benzilvagy fenetilcsoport;
R5 jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, benzil- vagy fenetilcsoport;
R6 és R6’ jelentése hidrogénatom vagy 1-10 szénatomos alkil-csoport;
m jelentése egész szám, melynek értéke 0,1,2,3 vagy 4; és n, n’ és n” jelentése egymástól függetlenül egész szám, melynek értéke 0, 1 vagy 2.
60.966/SM
2. Az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, melyekben ha jelen van Rb R2, R3, R/, R2' és R3’, azok mindegyikének jelentése egymástól függetlenül metilcsoport.
3. Az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, melyekben Z jelentése fluoratom.
4. Az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, melyekben Z’ jelentése hidrogénatom.
5. Az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, melyekben Q jelentése C(O) vagy CH(OH) csoport.
6. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletnek megfelelő 2,2,2-trifluor-1-[3-(trimetil-szilil)-6-fluor-fenil]-etanon.
7. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek felhasználása gyógyhatású vegyületekként.
8. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek felhasználása degeneratív dementiák kezelésére.
9. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek felhasználása, adott esetben gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokkal együtt, degeneratív dementiák kezelésére alkalmazható gyógyszerkészítmények előállítására.
10. Eljárás az (la) általános képletű vegyületek, sztereoizomerjeik vagy azok elegyei és ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói előállítására, ahol a képletben Q jelentése (a), (b) vagy (c) képletű csoport;
X’ jelentése hidrogénatom, brómatom, klóratom vagy fluoratom;
Rn R2 és R3 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül 1-10 szénatomos alkilcsoport vagy (CH2)n„ aril-csoport;
60.966/SM
-34 R4 jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, benzilvagy fenetilcsoport;
m jelentése egész szám, melynek értéke 0, 1,2, 3 vagy 4; és n” jelentése egész szám, melynek értéke 0, 1 vagy 2;
azzal jellemezve, hogy valamely (XI) általános képletű 4-fluor-(trialkil-szilil)-fenil vegyületet, melyben Rn R2, R3 jelentése a tárgyi körben megadott, lítiumsójává alakítunk át, és a reaktánst elegyítjük XCF2CO2R általános képletű észterrel, melyben X jelentése halogénatom és R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy az XCF2CO2Li általános képletű sav lítiumsóval, majd hidrolízist végzünk és így (XII) általános képletű ketont kapunk, ahol X’ jelentése hidrogénatom, brómatom, klóratom vagy fluoratom; majd a ketont hidrolizálhatjuk alkohollá, amelyet ezt követően a CICOR4 általános képletű acil-kloriddai észterezhetünk.
11. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletnek megfelelő 2,2,2-trifluor-1-[3-(trimetil-szilil)-6-fluor-fenil]-etanol.
12. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletnek megfelelő 2,2,2-trifluor-1 -[2-fluor-5-(dimetil-etil-szilil)-fenil]-etanon.
13. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletnek megfelelő 2,2,2-trifluor-1-[2-fluor-3-(trimetil-szilil)-fenil]-etanon.
14. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletnek megfelelő 2,2,2-trifluor-1 -[2,6-difluor-3-(trimetil-szilil)-fenil]-etanon.
15. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletnek megfelelő 2,2,2-trifluor-1-[2-fluor-3-(metoxi-metil)-5-(trimetil-szilil)-fenil]-etanon.
16. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletnek megfelelő 2,2,2-trifluor-1-[2-fluor-3-(hidroxi-metil)-5-(trimetil-szilil)-fenil]-etanon.
60.966/SM
-359 9 9 * 9· · • ··· ··* · · • · 9 9 «· · >· ···· 99 99 99··
17. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletnek megfelelő 2,2,2-trifluor-1-[2-fluor-3-(n-butil)-5-(trimetil-szilil)-fenil]-etanon.
18. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletnek megfelelő 2,2,2-trifluor-1-[2-fluor-3-amino-5-(trimetil-szilil)-fenil]-etanon-hidroklorid.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP93400385A EP0611769A1 (en) | 1993-02-16 | 1993-02-16 | Silylated acetylcholinesterase inhibitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT72736A true HUT72736A (en) | 1996-05-28 |
Family
ID=8214682
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9502406A HUT72736A (en) | 1993-02-16 | 1994-01-25 | Process for producing silylated acetylcholin esterase inhibitors |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0611769A1 (hu) |
| JP (1) | JP3516955B2 (hu) |
| KR (1) | KR100336547B1 (hu) |
| CN (1) | CN1043575C (hu) |
| AT (1) | ATE152725T1 (hu) |
| AU (1) | AU672885B2 (hu) |
| CA (1) | CA2154870C (hu) |
| DE (1) | DE69403068T2 (hu) |
| DK (1) | DK0684951T3 (hu) |
| ES (1) | ES2104358T3 (hu) |
| FI (1) | FI111461B (hu) |
| GR (1) | GR3024151T3 (hu) |
| HU (1) | HUT72736A (hu) |
| IL (1) | IL108623A0 (hu) |
| MX (1) | MX9401175A (hu) |
| NO (1) | NO305517B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ262247A (hu) |
| WO (1) | WO1994019356A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA94925B (hu) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0627400A1 (en) * | 1993-06-04 | 1994-12-07 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Aromatic acetylcholinesterase inhibitors |
| CN100431539C (zh) * | 2004-01-12 | 2008-11-12 | 和泓生物技术（上海）有限公司 | 乙酰胆碱酯酶抑制剂在制备治疗帕金森病药物中的应用 |
| WO2008055945A1 (en) | 2006-11-09 | 2008-05-15 | Probiodrug Ag | 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases |
| WO2008065141A1 (en) | 2006-11-30 | 2008-06-05 | Probiodrug Ag | Novel inhibitors of glutaminyl cyclase |
| ZA200905537B (en) | 2007-03-01 | 2010-10-27 | Probiodrug Ag | New use of glutaminyl cyclase inhibitors |
| JP5667440B2 (ja) | 2007-04-18 | 2015-02-12 | プロビオドルグ エージー | グルタミニルシクラーゼ阻害剤としてのチオ尿素誘導体 |
| MX2012002993A (es) | 2009-09-11 | 2012-04-19 | Probiodrug Ag | Derivados heterociclicos como inhibidores de ciclasa glutaminilo. |
| CA2789014C (en) | 2010-02-09 | 2019-01-15 | Michela Gallagher | Methods and compositions for improving cognitive function |
| JP6026284B2 (ja) | 2010-03-03 | 2016-11-16 | プロビオドルグ エージー | グルタミニルシクラーゼの阻害剤 |
| MX2012010470A (es) | 2010-03-10 | 2012-10-09 | Probiodrug Ag | Inhibidores heterociclicos d ciclasa de glutaminilo (qc, ec .3 2. 5). |
| US8541596B2 (en) | 2010-04-21 | 2013-09-24 | Probiodrug Ag | Inhibitors |
| WO2012123563A1 (en) | 2011-03-16 | 2012-09-20 | Probiodrug Ag | Benz imidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase |
| JP6440625B2 (ja) | 2012-11-14 | 2018-12-19 | ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー | 精神分裂病を処置するための方法および組成物 |
| CA2904767C (en) | 2013-03-15 | 2022-06-21 | Agenebio, Inc. | Methods and compositions for improving cognitive function |
| WO2014144663A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for improving cognitive function |
| WO2016191288A1 (en) | 2015-05-22 | 2016-12-01 | Agenebio, Inc. | Extended release pharmaceutical compositions of levetiracetam |
| EP3461819B1 (en) | 2017-09-29 | 2020-05-27 | Probiodrug AG | Inhibitors of glutaminyl cyclase |
| CN112047973B (zh) * | 2019-06-06 | 2022-11-18 | 上海科技大学 | 一种大麻素类化合物，其制备方法、组合物和用途 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0403713A1 (en) * | 1989-06-22 | 1990-12-27 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Novel acetylcholinesterase inhibitors |
-
1993
- 1993-02-16 EP EP93400385A patent/EP0611769A1/en not_active Withdrawn
-
1994
- 1994-01-25 AT AT94908615T patent/ATE152725T1/de active
- 1994-01-25 NZ NZ262247A patent/NZ262247A/en unknown
- 1994-01-25 EP EP94908615A patent/EP0684951B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-25 CN CN94191196A patent/CN1043575C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-01-25 AU AU61641/94A patent/AU672885B2/en not_active Ceased
- 1994-01-25 DK DK94908615.1T patent/DK0684951T3/da active
- 1994-01-25 HU HU9502406A patent/HUT72736A/hu unknown
- 1994-01-25 KR KR1019950703485A patent/KR100336547B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-01-25 CA CA002154870A patent/CA2154870C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-01-25 JP JP51897494A patent/JP3516955B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-01-25 DE DE69403068T patent/DE69403068T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-25 ES ES94908615T patent/ES2104358T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-25 WO PCT/US1994/000720 patent/WO1994019356A1/en active IP Right Grant
- 1994-02-10 ZA ZA94925A patent/ZA94925B/xx unknown
- 1994-02-11 IL IL10862394A patent/IL108623A0/xx unknown
- 1994-02-15 MX MX9401175A patent/MX9401175A/es not_active Application Discontinuation
-
1995
- 1995-08-15 FI FI953851A patent/FI111461B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-08-15 NO NO953201A patent/NO305517B1/no unknown
-
1997
- 1997-07-16 GR GR970401801T patent/GR3024151T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU6164194A (en) | 1994-09-14 |
| MX9401175A (es) | 1994-08-31 |
| CN1117733A (zh) | 1996-02-28 |
| ATE152725T1 (de) | 1997-05-15 |
| IL108623A0 (en) | 1994-05-30 |
| NO953201D0 (no) | 1995-08-15 |
| CA2154870C (en) | 1998-10-27 |
| CA2154870A1 (en) | 1994-09-01 |
| EP0684951B1 (en) | 1997-05-07 |
| NO953201L (no) | 1995-08-15 |
| ES2104358T3 (es) | 1997-10-01 |
| EP0611769A1 (en) | 1994-08-24 |
| WO1994019356A1 (en) | 1994-09-01 |
| JPH08507059A (ja) | 1996-07-30 |
| NZ262247A (en) | 1996-01-26 |
| GR3024151T3 (en) | 1997-10-31 |
| JP3516955B2 (ja) | 2004-04-05 |
| NO305517B1 (no) | 1999-06-14 |
| ZA94925B (en) | 1994-08-25 |
| DK0684951T3 (da) | 1997-05-26 |
| DE69403068D1 (en) | 1997-06-12 |
| KR100336547B1 (ko) | 2002-11-02 |
| KR960701068A (ko) | 1996-02-24 |
| FI953851A0 (fi) | 1995-08-15 |
| AU672885B2 (en) | 1996-10-17 |
| FI953851A (fi) | 1995-08-15 |
| FI111461B (fi) | 2003-07-31 |
| DE69403068T2 (de) | 1997-12-11 |
| EP0684951A1 (en) | 1995-12-06 |
| CN1043575C (zh) | 1999-06-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT72736A (en) | Process for producing silylated acetylcholin esterase inhibitors | |
| FI84479B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-amino-5-hydroxi-4- -metylpyrimidinderivat. | |
| CA2164303C (en) | Aromatic acetylcholinesterase inhibitors | |
| EP0417584B1 (en) | N-substituted-4-pyrimidinamines and -pyrimidindiamines, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| JPH0422898B2 (hu) | ||
| MX2011002278A (es) | Derivados de triazolo-piridazina sustituidos. | |
| HU207993B (en) | Process for producing 7-substituted hept-6-enic acid derivatives | |
| JPH05396B2 (hu) | ||
| EP1098885B1 (en) | Imidazole compounds and their use as adenosine deaminase inhibitors | |
| EP0291787B1 (en) | Novel substituted silyl alkylene amines | |
| US5523442A (en) | Silylated acetylcholinesterase inhibitors | |
| US5532397A (en) | Substituted silyl alkylene amines | |
| US5382592A (en) | Antimigraine cyclobutenedione derivatives of tryptamines | |
| FR2572075A1 (fr) | Nouveaux derives de la 4-dioxino-(4,5-c)-pyridine et leur procede de preparation | |
| FR2707989A1 (fr) | Nouveaux dérivés de benzylamines silylées, leurs sels, leurs procédés de fabrication et les compositions pharmaceutiques les renfermant. | |
| CA1276178C (en) | Bicyclo-substituted phenylacetonitrile derivatives | |
| FR2628426A1 (fr) | Derives d'indole, procede pour leur preparation et medicaments qui contiennent ces composes | |
| JP2001019676A (ja) | 環状アミノ化合物の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |