JP3516955B2 - シリル化アセチルコリンエステラーゼ阻害剤 - Google Patents

シリル化アセチルコリンエステラーゼ阻害剤

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JP3516955B2 JP51897494A JP51897494A JP3516955B2 JP 3516955 B2 JP3516955 B2 JP 3516955B2 JP 51897494 A JP51897494 A JP 51897494A JP 51897494 A JP51897494 A JP 51897494A JP 3516955 B2 JP3516955 B2 JP 3516955B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明はフッ素化されたシリル化芳香族化合物類、そ
の中間体類、及び中枢神経系でのコリン作動性伝達の欠
損に関連する病気の処置への使用法、並びにそれらの製
法に関する。
本発明化合物類は次の式Ｉ、 と、その立体異性体類又は混合物、及び製薬上受入れら
れるその塩類を含めてなる。
式中、ＺとZ'の各々は独立にＨ又はＦであるが、但し
ＺとZ'の少なくとも一方はＦであることを条件としてい
る。
であり、 ＸはＨ、Br、Cl、Ｆ、又はCF3であり、 ＹはＨ、OH、（C1-6）アルキル、−（CH2）mOR5、ヒ
ドロキシ（C1-6）アルキル、−（CH2）nNR6R6'、アジ
ド、CN、CO2R4、COR6、SO3H、Br、Cl、Ｆ、NO2、又は−
（CH2）n'SiR1'R2'R3'であるが、但しＺとZ'の両方がＦ
の時は、ＹはＨ又はＦであることを条件とし、 R1、R2、R3、R1'、R2'及びR3'は各々独立にC1-10アル
キル又は（CH2）n"アリールであり、 R4はＨ、（C1-10）アルキル、フェニル、ベンジル、
又はフェネチルであり、 R5はＨ、（C1-10）アルキル、ベンジル、又はフェネ
チルであり、 R6とR6'は独立に水素又はC1-10アルキルであり、 ｍは整数０、１、２、３、又は４であり、かつ ｎ、n'及びn"は各々独立に整数０、１、又は２であ
る。
本発明の化合物は、変性痴呆症の処置等の本発明の化
合物のアセチルコリンエステラーゼ阻害性に応答する症
状を有する患者の処置に使用される。
「（C1-6）アルキル」は及び「（C1-10）アルキル」
という用語は、それぞれ、１〜６個の炭素原子及び１〜
10個の炭素原子を含有する直鎖、又は分枝鎖のアルキル
基を意味し、限定されるものではないが、それらにはメ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブ
チル、イソ−ブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−
ペンチル、１−メチルブチル、2,2−ジメチルブチル、
２−メチルペンチル、2,2−ジメチルプロピル、ｎ−ヘ
キシル、…等が含まれる。同様に、用語「CH2）ｎ」又
は「（CH2）ｍ」という用語は分枝鎖又は直鎖のアルキ
レン鎖を表わす。
「ヒドロキシ（C1-6）アルキル」は１−３個のヒドロ
キシ置換基をもった（C1-6）アルキル基を意味してい
る。アルファ位置（フェニルに直接結合された炭素原子
に結合される位置）に１個のみのヒドロキシ置換基があ
るのが好ましい。
「Ts」又は「トシル」は を意味する。
トシル誘導体は を意味し、ここでＲはC1-6アルキレンである。
「アリール」は炭素環状部分と複素環部分の両方を包
含し、このうちフェニル、ピリジル、インドリル、イン
ダゾリル、フリル及びチエニルが主として興味がもたれ
るものである。これらの部分は位置異性体類、例えば２
−、３−、又は４−ピリジル、２−又は３−フリル及び
チエニル、１−、２−、又は３−インドリル、又は１−
及び３−インダゾイル、並びにフリルとチエニル部分の
ジヒドロ及びテトラヒドロ類似体類を包含する。また、
用語「アリール」に含まれるものとして、ペンタレニ
ル、インデニル、ナフタレニル、アズレニル、ヘプタレ
ニル、アセナフチレニル、フルオレニル、フェナレニ
ル、フェナンスレニル、アントラセニル、アセフェナン
スリレニル、アセアンスリレニル、トリフェニレニル、
ピレニル、クリセニル、及びナフタセニルのような融合
炭素環部分がある。また、他の複素環基、例えば２−又
は３−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−又は３−ナフト［2,
3−ｂ］チエニル、２−又は３−チアンスレニル、2H−
ピラン−３−（又は４−又は５−）イル、１−イソベン
ゾフラニル、2H−クロメニル−３−イル、２−又は３−
フェノキサチイニル、２−又は３−ピロリル、４−又は
３−ピラゾリル、２−ピラジニル、２−ピリミジニル、
３−ピリダジニル、２−インドリジニル、１−イソイン
ドリル、4H−キノリジン−２−イル、３−イソキノリ
ル、２−キノリル、１−フタラジニル、1,8−ナフチル
ジニル、２−キノキサリニル、２−キナゾリニル、３−
シノリニル、２−プテリジニル、4aH−カルバゾール−
２−イル、２−カルバゾリル、β−カルボリン−３−イ
ル、３−フェナンスリジニル、２−アクリジニル、２−
ペリミジニル、１−フェナジニル、３−イソチアゾリ
ル、２−フェノチアジニル、３−イソキサゾリル、２−
フェノキサジニル、３−イソクロマニル、７−クロマニ
ル、２−ピロリン−３−イル、２−イミダゾリジニル、
２−イミダゾリン−４−イル、２−ピラゾリジニル、３
−プラゾリン−３−イル、２−ピペリジル、２−ピペラ
ジニル、１−インドリニル、１−イソインドリニル、３
−モルホリニル、ベンゾ［ｈ］イソキノリニル、及びベ
ンゾ［ｂ］フラニルも用語「アリール」の範囲に含ま
れ、これはそれらの位置異性体類を包含するが、但し複
素環部分は窒素原子を通して直接に結合できない。アリ
ール基は未置換であるか、又はC1-6アルキル、ハロアル
キル、アルコキシ、チオアルコキシ、アミノアルキルア
ミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロ、メルカプ
ト、ニトロ、カルボキサルデヒド、カルボキシ、カルボ
アルコキシ、及びカルボキサミドから独立に選ばれる１
個、２個、又は３個の置換基で置換できる。
R1、R2、R3、R1'、R2'、及びR3'は各々独立に、C1-10
アルキル又は（CH2）n"アリールから選ばれ、これは例
えばR1がベンジルで、R2がメチルでありうることを意味
している。換言すれば、R1、R2、R3、R1'、R2'、又は
R3'のいずれも同じ部分である必要はないが、ただし同
じ場合もありうる。
式Ｉ化合物類の「立体異性体類」は、空間での原子の
方向のみが異なっているような個々の分子のすべての異
性体類に対する一般的な用語である。これは鏡像異性体
（エナンチオマー）、幾何学異性体（シス／トラン
ス）、及び互いに鏡像ではない一つより多くのキラル中
心をもった化合物類の異性体類（ジアステレオマー）の
いずれかが化合物に適用可能である時は、これらを包含
する。
式Ｉ化合物類の製薬上受入れられる塩類は、無毒性の
有機又は無機酸類、例えば以下の酸類から形成される塩
類を包含する。塩酸、臭化水素酸、スルホン酸、硫酸、
リン酸、硝酸、マレイン酸、フマール酸、安息香酸、ア
スコルビン酸、パモイックアシッド、コハク酸、メタン
スルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、クエン酸、
乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、桂皮酸、パルミチン酸、
イタコン酸、及びベンゼンスルホン酸。
用語「患者」は温血動物、例えばラット、ハツカネズ
ミ、犬、猫、モルモット、霊長類、及びヒトを指す。患
者を「処置」するとは、患者の病気や症状を予防ないし
軽減することを意味している。
本明細書で使用される用語の「変性痴呆症」は、老人
性痴呆、初老期痴呆、アルツハイマー型の変性痴呆症
（アルツハイマー病を含む）、及び短期長期の記憶損傷
がある場合の漸進的悪化性の器官精神症侯群を意味して
いる。変性痴呆症は軽症（労働や社会活動は損われる
が、一人暮しができる程度）、中程度（ある程度の監督
が必要）、重要（絶えず監督する必要があるもの）であ
りうる。
短期記憶の欠損は新しい情報を学ぶことができない状
態であり、例えば患者が５分後に三つの対象を記憶でき
ないことによって示される。長期の記憶欠損は、過去に
知っていた情報を思い出せないことであり、例えば生れ
た場所、住所、職業、昨日起きたことなど、過去の個人
的な情報を思い出せないこと、あるいは一般的に知られ
た事実を思い出せないことである。典型的には、抽象的
思考の欠損、判断力の欠損、人格の変化、又はより高等
な皮質機能のその他の乱れがある。
式Ｉ化合物類の調製は、多様な置換基の特殊な組合せ
に応じて種々の方法がある。以下の反応経路は、これら
の化合物類をつくるための一つの道筋のみを例示してい
る。他の類似の化学反応と手順も利用でき、当業者に知
られている。
反応経路Ａ Ｘ＝X'又はCF3で、X'＝Ｈ、Br、Cl、又はＦで、R1、
R2、R3及びＱが前定義の通りである、サブ一般式II を造る すべての置換基は、他に注意がなければ、すでに定義
されたとおりである。全出発材料は市販のものか、又は
当業者が容易に調製できるものである。
段階Aa:A1→A2 反応は、ジエチルエーテルやテトラヒドロフランのよ
うな適当な溶媒中で、混合物の還流温度で、マグネシウ
ム１当量の存在下に、４−ブロモ−１−フルオロベンゼ
ンをClSiR1R2R3で処理するものである。シリル誘導体の
ClSiR1R2R3は、テトラクロロシラン（SiCl4）と適当なR
1、R2及びR3置換基の有機マグネシウムハライド誘導体
での連続アルキル化から得られる。例えば、SiCl4をR1M
gハライドと反応させて、R1SiCl3化合物類をつくり、こ
れをR2Mgハライドと反応させて、R1R2SiCl2化合物をつ
くり、これをR3Mgハライドと反応させて、R1R2R3SiCl化
合物類をつくる。
段階Ab:A2→A3 ４−フルオロトリアルキルシリルフェニル化合物類を
そのリチウム塩類に転化するには、テトラヒドロフラン
中でアルキルリチウム試薬と−50℃で反応させ、次にこ
れらの中間体類を所望の生成物に転化するには、２当量
の適当なエステル（XCF2CO2R、Ｒは好ましくはエチル又
はメチルで、Ｘは任意適当なハロゲン）又は酸リチウム
塩（XCF2CO2Li）と反応させ、続いて塩化アンモニウム
水溶液で加水分解を行なう。
段階Ac:A3→A4 ケトン類は、好ましくはエタノール中で水素化テトラ
ホウ素ナトリウム又は水素化シアノホウ素ナトリウムを
使用し、続いて塩化アンモニウム水溶液での加水分解に
よってアルコールに転化される。
段階Ad:A4→A5 アルコール類は、ジクロロメタンのような溶媒中で、
トリエチルアミンの存在下に、塩化アシル（ClCOR4）で
エステル化されるのが好ましい。
段階Ae:A2→A6 段階Abに従って、リチウム塩中間体を二酸化炭素と反
応させると、カルボン酸を生ずる。
段階Af:A6→A7 酸類をテトラヒドロフラン中で、トリエチルアミン又
はＮ−メチルモルホリンの存在下に、イソブチルクロロ
フォルメートと反応させると、混合無水物を生ずる。無
水物にモル当量のN,O−ジメチルヒドロキシアミンを添
加すると、ジメチルヒドロキサミン酸誘導体を生ずる。
段階Ag:A7→A8 ジメチルヒドロキサミン酸誘導体類は、不活性溶媒、
好ましくはジエチルエーテル中で、好ましくはヨウ化ペ
ンタフルオロエチルをメチルリチウム−臭化リチウム錯
体と接触させて現場発生させたペンタフルオロエチル陰
イオンでの処理によって、ペンタフルオロケトン類に転
化される。加水分解は塩化アンモニウム水溶液で行なわ
れる。
反応経路Ａの段階組合せについて、後で次のように参
照がなされる。
Sa＝段階Ab＋Ac＋Ad Sb＝段階Ae＋Af＋Ag＋Ac＋Ad 反応経路Ｂ Ｘ＝X'又はCF3 X'＝Ｈ、Br、Cl、又はF; YB＝OH、NH2、NR6R'6、NO2、N3、CN、SO3H、CO2R4、B
r、Cl、Ｆ、又はOR5である、サブ一般式IIIをもった化
合物の調製 段階Ba:B1（A6）→B2 カルボン酸A6を還流温度で過剰量の塩化チオニルと反
応させると、塩化アシルを生じ、これを０℃でアセトン
水中でナトリウムアジドと反応させると、アシルアジド
を生じ、これを還流温度でベンゼン又はトルエン中で加
熱し、還流温度で塩酸処理すると、アミン塩酸塩B2を生
ずる。
段階Bb:B2→B3 アミン塩酸塩B2を水酸化ナトリウム水溶液で遊離アミ
ンに転化し、次に２当量のアルキルリチウム、続いてジ
エチルエーテル又はテトラヒドロフラン中で−60℃で、
２当量のクロロトリメチルシランで処理すると、ビスト
リメチルシリル化アミン類B3を生ずる。
段階Ab:B3→B4→B5 B3からB4への転化、次にB5への転化は、すでに述べた
段階AbとAcによって行なわれる。
段階Ad':B5→B6 段階Adに述べた手順に従って、生ずるエステルを塩酸
規定液で処理する。
段階Bc:B6→B7及びB17→B18 YB＝Cl、CN、又はN3の時：アミン塩酸塩（B6とB17）
を水中で亜硝酸ナトリウムで処理すると、ジアゾニウム
塩を生じ、これを塩化第一銅と一緒に加熱すると、クロ
ロ誘導体類を生ずるか、又はシアン化第一銅で処理する
と、ニトリル誘導体を生じるか、又はナトリウムアジド
で処理するとアジド類を生ずる。
YB＝Brの時：アミン塩酸塩（B6とB17）を重炭酸ナト
リウム水溶液によって遊離アミンに転化する。遊離アミ
ンを臭化水素酸水溶液に溶解し、亜硝酸ナトリウムで処
理し、次に銅粉末で処理すると、ブロマイド誘導体類を
生ずる。
YB＝Ｆ又はNO2の時：アミン塩酸塩（B6とB17）を重炭
酸ナトリウム水溶液によって遊離アミンに転化する。フ
ルオロホウ酸水溶液に溶解した遊離アミンを亜硝酸ナト
リウムで処理する。ジアゾニウムフルオロボレート塩類
を濾過し、乾燥する。次に、これらを加熱すると、フル
オロ誘導体を生ずるか、又は銅粉末の存在下に亜硝酸ナ
トリウムで処理すると、ニトロ誘導体を生ずる。
YB＝OHの時：アミン塩酸塩（B6とB17）の遊離アミン
への転化後、アミンを硫酸水溶液に溶解し、亜硝酸ナト
リウムでジアゾ化し、加熱すると、フェノール誘導体類
を生ずる。
YB＝SO3Hの時：アミン塩酸塩の遊離アミンへの転化
後、アミン類を硫酸とリン酸との水性混合物中に溶解
し、亜硝酸ナトリウムでジアゾ化し、二酸化硫黄で処理
する。反応混合物を水和硫酸第一鉄と銅粉末上に注ぐ
と、スルフィニン酸を生ずる。
段階Bd:B7→B8及びB18→B19 エステル類B7とB18をジメトキシエタン水溶液中で水
酸化リチウムで加水分解すると、アルコール類B8とB19
を生ずる。
段階Be:B8→B9及びB19→B20 アルコール類B8とB19をピリジニウムジクロメート
で、又はジクロロメタン中のデス＝マーチンペリオジナ
ン酸化剤で、又はスエルン反応で酸化させると、ケトン
類B9及びB20を生ずる。
段階Ab'、Ac'及びAg':各々B3→B10;B4→B11;及びB13→B
14 手順Ab、Ac、Agをすでに述べたとおりに使用するが、
但し塩酸一規定数で加水分解を行なう。
段階Bf:B8又はB19→B21 フェノール誘導体類B8又はB19を、水又はアセトン中
の水酸化ナトリウム又はカリウム、又は炭酸ナトリウム
又はカリウムでナトリウム塩又はカリウム塩に転化し、
臭化又はヨウ化アルキルと反応させると、C1-6アルコキ
シ誘導体類を生ずる。
段階Bg:B8又はB19→B23 ニトリル誘導体を塩酸水溶液中で加熱すると酸類（R4
＝Ｈ）を生じ、又は乾燥塩酸で飽和させたアルコールで
の処理に続いて、重炭酸ナトリウム水溶液で加水分解す
ると、エステル類（R4がＨと異なる場合）を生ずる。
反応経路C:サブ一般式IV を造る 段階Ca:C1（A2）→C2 段階Abで述べた手順に従って、リチウム塩をクロロト
リ置換シランで処理すると、ビス−シリル化誘導体C2を
生ずる。
段階Cb:C1→C4 段階Abで述べた手順に従って、リチウム塩をパラホル
ムアルデヒドで処理すると、ベンジルアルコール誘導体
類C4を生ずる。
段階Cc:C4→C5 ベンジルアルコールを三臭化リンで加熱すると、臭化
ベンジル誘導体C5を生ずる。
段階Cd:C1→C8 段階Abに述べた手順に従って、リチウム塩を酸化エチ
レンで処理すると、フェネチルアルコール誘導体類C8を
生ずる。
残りの反応は、すでに述べた段階が使用されることを
示している。
反応経路D:YD＝（C1-6）アルキル、COR6、ヒドロキシ
（C1-6）アルキル、（CH2）nNR6R6'、又は（CH2）mO
R5、Ts＝トシル及びその誘導体類、Ｒ＝（C1-6）アルキ
ルである、 サブ一般式Ｖ を造る ＲはＨ又は（C1-10）アルキルである 段階Da:D1＝A2→D2又はD11 段階Abに述べた手順に従って、リチウム塩をパラホル
ムアルデヒド又はアルデヒド又はケトンで処理すると、
ベンジルアルコール誘導体類D2又はD11を生ずる。
段階Db:D2→D3、及びD11→D14 ベンジルアルコール誘導体類D2又はD11を０℃でピリ
ジン中のｐ−トルエンスルホニルクロライドで処理する
と、トシル誘導体類D3又はD14 段階Dc:D3→D4、及びD14→D15 トシル誘導体類をジ−ｎ−ブチルエーテル中の水素化
リチウムアルミニウムで還元すると、アルキル誘導体類
D4又はD15を生ずる。
段階Dc': その代わりに、非分枝鎖アルキル誘導体類D4は、A
2（段階Abで述べたとおりに調製）のリチウム塩を非置
換臭化又はヨウ化アルキルと反応させることによってつ
くられる。
段階Dd:D2→D6 テトラヒドロフラン中の同じモル量のジエチルアゾジ
カルボキシレートとトリフェニルホスフィンの存在下
に、ベンジルアルコール誘導体D2をフタルイミドと反応
させると、フタルイミド誘導体類を生じ、次にこれをエ
タノール又はメタノール中のヒドラジン水和物で処理す
ると、アミン誘導体D6を生ずる。
段階De:D11→D12 ベンジルアルコール誘導体類D11をトリメチルアルミ
ニウムと一緒に加熱すると、アルキル誘導体D12を生ず
る。
段階Df:D6→D19 アミン誘導体類D6をジクロロメタン中で、トリエチル
アミン１当量を加えたジ−第三−ブチルジカーボネート
と反応させると、Ｎ−Boc誘導体類D19を生ずる。
段階Dg:D19→D20 Ｎ−Boc誘導体類D19をテトラヒドロフラン中の１当量
の水素化ナトリウムと反応させる。ナトリウム塩中間体
をR6のブロモ又はヨード誘導体と反応させ、続いて塩酸
水溶液で加水分解する。アミン誘導体D20は、塩基水溶
液の中和後、遊離塩基として精製される。
段階Dh:D20→D22 段階Bbに従って、アミン誘導体D20を１当量のアルキ
ルリチウム試薬に続いて、１当量のクロロトリメチルシ
ランで処理すると、Ｎ−トリメチルシリルアミン誘導体
D22を生ずる。
段階Di:D20→D21 段階Dgに従って、アミン誘導体D20を１当量の水素化
ナトリウムと１当量のR6のブロモ又はヨード誘導体で処
理し、続いて水で加水分解すると、アミン誘導体D21を
生ずる。
段階Dj:D10（D18）→D24、及びD27→D28 メチルベンジルエーテル誘導体D9（D17）又はD27をジ
クロロメタン中の三臭化ホウ素又はヨウ化トリメチルシ
リルで処理すると、ベンジルアルコール誘導体類D24又
はD28を生ずる。
特定して記載されていないその他の段階は、すでに述
べた段階を使用するものとして、反応経路中に定義され
ている。
反応経路E1:サブ一般式VI を造る。
段階Ca:反応経路Ｃですでに記載された同じ反応が使
用されるが、この反応経路に示す出発材料が使用され
る。
段階Sa、Sb:反応経路E1に示す出発材料を使用して、
反応は反応経路Ａで述べたとおり。
反応経路E2:サブ一般式VII （ｎ＝１又は２） をつくる 上に示す化合物類を使用して、全反応はすでに定義され
たとおり。
反応経路E3:サブ一般式VIII 〔式中YE3＝C1-6アルキル、COR4、ヒドロキシアルキ
ル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、Ｎ−アルキ
ル、又はN,N−ジアルキルアミノアルキル Ts＝トシル又はトシル誘導体 R ＝C1-6アルキル〕をつくる Ｒ＝Ｈ又は（C1-10）アルキル、TS＝トシル又はトシル
誘導体、ｎ＝０、１、又は２、YE3＝R4（CO）、ヒドロ
キシ（C1-6）アルキル、（CH2）nR6R'6 段階Ea:4−フルオロ−１−ブロモベンゼンをジエチル
エーテル又はテトラヒドロフラン中で１当量のマグネシ
ウムと反応させる。このグリニヤール中間体に、パラホ
ルムアルデヒド又はアルデヒド又はケトンを加えると、
ベンジルアルコール誘導体を生ずる。
反応経路H:サブ一般式IX 〔式中、YH＝OH、NH2、NR6R'6、NO2、N3、CN、SO3H、CO
2R4、Br、Cl、Ｆ、又はOR5〕をつくる 反応経路J:サブ一般式Ｘ 〔式中、YJ＝Ｈ又はＦ〕をつくる 段階Ja:2,4−ジフルオロ−１−ブロモベンゼン又は2,
4,5−トリフルオロ−１−ブロモベンゼンを、ジエチル
エーテル又はテトラヒドロフラン中で−78℃で、１当量
のアルキルリチウム試薬で処理する。リチウム塩中間体
を−50℃で、クロロトリ置換シランと反応させると、対
応するシリル化誘導体を生ずる。
段階Sa、Sb:すでに述べたとおりに、反応経路Ｊに示
す化合物類を使用する。
実施例１ 2,2,2−トリフルオロ−１−（３−トリメチルシリル−
６−フルオロ）フェニルエタノン 段階A:4−トリメチルシリル−１−フルオロベンゼン テトラヒドロフラン100ml中の４−ブロモ−１−フル
オロベンゼン17.5g（100mmol）とクロロトリメチルシラ
ン10.86g（100mmol）の溶液を、テトラヒドロフラン50m
l中のマグネシウム2.43g（100mg−原子）に、還流下1.5
時間に滴加する。次に、反応混合物を18時間還流させ、
０℃に冷却し、3N HCl 100mlの添加によって加水分解さ
せる。有機層を分離し、塩水で洗い、MgSO4で乾燥し、
濃縮する。４−トリメチル−１−フルオロベンゼンを蒸
留すると、13.45g（80％）を生ずる。b.p.（沸点）64−
65℃/15mmHg。
段階B:2,2,2−トリフルオロ−１−（３−トリメチル
シリル−６−フルオロ）フェニルエタノン テトラヒドロフラン50mL中の４−トリメチルシリル−
１−フルオロベンゼン8.40g（50mmol）の溶液に、−50
℃でヘキサン中の1.5M n−ブチルリチウム33.33ml（50m
mol）を滴加する。反応混合物を２時間かきまぜ、次に
−78℃に冷却する。テトラヒドロフラン40ml中のエチル
トリフルオロアセテート14.20g（100mmol）の溶液を滴
加し、反応混合物を−78℃で１時間かきまぜる。冷却浴
を除き、温度が０℃に上昇したら、3N HCl 100mlを加え
る。有機層を分離し、塩水で洗い、MgSO4で乾燥し、濃
縮する。シリカゲル上のクロマトグラフィー（石油エー
テル中２％酢酸エチル）に続いて蒸留すると、表題化合
物1.87g（14％）を生じた。b.p.120℃/14mmHg。
実施例２ 2,2,2−トリフルオロ−１−（３−トリメチルシリル−
６−フルオロ）フェニルエタノール エタノール5ml中の2,2,2−トリフルオロ−１−（３−
トリメチルシリル−６−フルオロ）フェニルエタノン0.
67g（2.55mmol）の溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリ
ウム0.97g（2.55mmol）を加える。反応混合物を室温で
１時間かきまぜ、０℃に冷却し、水30ml中の塩化アンモ
ニウム1.64g（30.65mmol）で加水分解させる。粗生成物
をジエチルエーテル（2x30ml）で抽出し、有機層を塩水
で２回洗い、MgSO4で乾燥し、濃縮する。シリカゲル上
のクロマトグラフィ（石油エーテル中５％酢酸エチル）
に続いて蒸留すると、表題化合物0.54g（80％）を生じ
た。b.p.145℃/19mmHg。
実施例３ 2,2,2−トリフルオロ−１−（２−フルオロ−５−ジメ
チルエチルシリル）フェニルエタノン 段階A:4−ジメチルエチルシリル−１−フルオロベン
ゼン 実施例１の段階Ａに述べた手順に従って、表題化合物
は37％の収率で得られる。b.p.85−87℃/17mmHg。
段階B:2,2,2−トリフルオロ−１−（２−フルオロ−
５−ジメチルエチルシリル）フェニルエタノン 実施例１の段階Ｂで述べた手順に従って、表題化合物
は19％の収率で得られる。b.p.135℃/14mmHg。
実施例４ 2,2,2−トリフルオロ−１−（２−フルオロ−３−トリ
メチルシリル）フェニルエタノン 段階A:2−トリメチルシリル−１−フルオロベンゼン テトラヒドロフラン50ml中のフルオロベンゼン4.8g
（50mmol）の溶液に、−50℃でヘキサン中の1.33M n−
ブチルリチウム37.60ml（50mmol）を滴加する。反応混
合物を６時間かきまぜ、その間に温度を−40℃と−50℃
に保持する。溶液にテトラヒドロフラン10ml中のクロロ
トリメチルシラン5.43g（50mmol）を加える。反応混合
物を−50℃で３時間、室温で15時間かけまぜ、水50ml中
の塩化アンモニウム5.35g（100mmol）で加水分解する。
有機層を分離し、塩水で洗い、MgSO4で乾燥し、濃縮す
る。粗材料を真空中で蒸留すると、0.37g（３％）を生
ずる。b.p.42℃/15mmHg。
段階B:2,2,2−トリフルオロ−１−（２−フルオロ−
３−トリメチルシリル）フェニルエタノン 3.5ml中の２−トリメチルシリル−１−フルオロベン
ゼン0.37g（1.6mmol）の溶液に、ヘキサン中の1.6M n−
ブチルリチウムを加える。反応混合物を−50℃で６時間
かきまぜ、−78℃に冷却し、テトラヒドロフラン2ml中
のエチルトリフルオロアセテート0.23g（1.6mmol）の溶
液を加える。反応混合物を−78℃で１時間、室温で15時
間かきまぜ、1N HCl 5mlで加水分解する。有機層を分離
し、塩水で洗い、MgSO4で乾燥し、濃縮する。シリカゲ
ル上のクロマトグラフィ（石油エーテル中５％酢酸エチ
ル）で、表題化合物0.12g（28％）を生じた。
実施例５ 2,2,2−トリフルオロ−１−（2,6−ジフルオロ−３−ト
リメチルシリル）フェニルエタノン 段階A:2,4−ジフルオロ−１−トリメチルシリルベン
ゼン テトラヒドロフラン40ml中の2,4−ジフルオロ−１−
ブロモベンゼン5.8g（30mmol）の溶液に、−78℃でヘキ
サン中1.5M n−ブチルリチウム20ml（30mmol）を滴加す
る。反応混合物を−78℃で10分攪拌する。次にテトラヒ
ドロフラン15ml中のクロロトリメチルシラン3.26g（30m
mol）を滴加し、反応混合物を−60℃と−50℃の間で７
時間攪拌する。反応混合物に水30ml中の塩化アンモニウ
ム4.8g（90mmol）を加え、有機層を分離し、塩水で洗
い、MgSO4で乾燥し、濃縮する。表題化合物は蒸留によ
り精製される。
段階B:2,2,2−トリフルオロ−１−（2,6−ジフルオロ
−３−トリメチルシリル）フェニルエタノン 表題化合物を、実施例４の段階Ｂに述べたとおりに調
製し、蒸留によって精製する。
実施例６ 2,2,2−トリフルオロ−１−（２−フルオロ−３−メト
キシメチル−５−トリメチルシリル）フェニルエタノン 段階A:2−ヒドロキシメチル−５−トリメチルシリル
−１−フルオロベンゼン テトラヒドロフラン20ml中の４−フルオロ−１−トリ
メチルシリルベンゼン3.36g（20mmol）の溶液に、−50
℃でヘキサン中1.5M n−ブチルリチウム13.33ml（20mmo
l）を滴加する。反応混合物を６時間攪拌し、その間温
度を−50℃と−60℃の間に保持した。−78℃でパラホル
ムアルデヒド1.20g（40mmol）を少量ずつ溶液に加え
た。反応混合物を−78℃で１時間、室温で15時間攪拌
し、3N HCl 20mlで加水分解する。有機層を分離し、塩
水で洗い、MgSO4で乾燥し、濃縮する。表題化合物を蒸
留により精製する。
段階B:2−メトキシメチル−５−トリメチルシリル−
１−フルオロベンゼン テトラヒドロフラン10ml中の２−ヒドロキシメチル−
５−トリメチルシリル−１−フルオロベンゼン1.98g（1
0mmol）の溶液を、０℃でテトラヒドロフラン10ml中の
水素化ナトリウム0.24g（10mmol）の混合物に滴加す
る。反応混合物を室温で３時間かきまぜ、０℃に冷却す
る。テトラヒドロフラン10ml中のヨードメタン1.42g（1
0mmol）の溶液を滴加し、反応混合物を室温で15時間か
きまぜる。水10ml中の塩化アンモニウム1.60g（30mmo
l）の溶液を加え、有機層を分離し、塩水で洗い、MgSO4
で乾燥し、濃縮する。表題化合物は蒸留によって精製さ
れる。
段階C:2,2,2−トリフルオロ−１−（２−フルオロ−
３−メトキシメチル−５−トリメチルシリル）フェニル
エタノン 表題化合物は、実施例４の段階Ｂに述べたとおりに調
製される。
実施例７ 2,2,2−トリフルオロ−１−（２−フルオロ−３−ヒド
ロキシメチル−５−トリメチルシリル）フェニルエタノ
ン ジクロロメタン10ml中の2,2,2−トリフルオロ−１−
（２−フルオロ−３−メトキシメチル−５−トリメチル
シリル）フェニルエタノン1.54g（5mmol）の溶液に、−
78℃で、ジクロロメタン中の1M三臭化ホウ素5ml（5mmo
l）を滴加する。冷却浴を除き、反応混合物を室温で１
時間かきまぜる。次に、メタノール2mlを滴加し、続い
で水10mlを加える。有機層を分離し、塩水で洗い、MgSO
4で乾燥し、濃縮する。表題化合物をイソプロパノール
から再結晶化させる。
実施例８ 2,2,2−トリフルオロ−１−（２−フルオロ−３−ｎ−
ブチル−５−トリメチルシリル）フェニルエタノン 段階A:2−ｎ−ブチル−４−トリメチルシリル−１−
フルオロベンゼン テトラヒドロフラン20ml中の４−フルオロ−１−トリ
メチルシリルベンゼン3.36g（20mmol）の溶液に、−50
℃で、ヘキサン中の1.5M n−ブチルリチウム13.33ml（2
0mmol）を滴加する。反応混合物を−40℃と−50℃の間
で４時間かきまぜ、次にテトラヒドロフラン10ml中のｎ
−ヨードブタン3.68g（20mmol）を滴加する。反応混合
物を−40℃と−50℃の間で４時間かきまぜ、冷却浴を除
き、1N HCl 20mlを滴加する。有機層を分離し、塩水で
洗い、MgSO4で乾燥し、濃縮する。表題化合物は、蒸留
によって精製される。
段階B:2,2,2−トリフルオロ−１−（２−フルオロ−
３−ｎ−ブチル−５−トリメチルシリル）フェニルエタ
ノン 表題化合物は、実施例４の段階Ｂに述べたとおりに調
製される。
実施例９ 2,2,2−トリフルオロ−１−（２−フルオロ−３−アミ
ノ−５−トリメチルシリル）フェニルエタノン塩酸塩 段階A:2−フルオロ−５−トリメチルシリル−安息香
酸 テトラヒドロフラン50ml中の４−フルオロ−１−トリ
メチルシリルベンゼン8.4g（50mmol）の溶液に、−60℃
で、ヘキサン中の1.6M n−ブチルリチウム31.25ml（50m
mol）を滴加し、反応混合物を−50℃と−60℃の間で６
時間かきまぜる。次に、反応混合物を過剰量の二酸化炭
素で処理し、冷却浴を除き、水50mlを滴加する。テトラ
ヒドロフランを減圧下に除き、水溶液をｎ−ヘキサン30
mlで２回抽出する。水層を6N HCl 20mlで酸性にし、酢
酸エチル50mlで２回抽出する。有機層を一緒にし、塩水
で洗い、MgSO4で乾燥し、濃縮する。表題化合物をイソ
プロパノールから再結晶化させる。
段階B:2−フルオロ−５−トリメチルシリル−アニリ
ン ２−フルオロ−５−トリメチルシリル−安息香酸2.12
g（10mmol）と塩化チオニル1.78g（15mmol）の混合物を
60℃で２時間加熱する。次に、気体と過剰量の塩化チオ
ニルを減圧下に除去する。アセトン10mlに溶解された粗
材料に、水10ml中のナトリウムアジド6.5g（10mmol）を
滴加し、混合物を０℃で１時間かきまぜる。アセトンを
減圧下に除去し、アシルアジドを酢酸エチルで抽出し
た。有機層をMgSO4で乾燥し、酢酸エチルを減圧下に除
去する。アシルアジドにベンゼン20mlを加え、反応混合
物を還流下に30分かきまぜる。次に、溶液を０℃に冷却
し、濃塩酸10mlを加え、混合物を還流下に30分加熱す
る。ベンゼンと水を減圧下に除去し、塩酸塩をイソプロ
パノールから再結晶化させる。水10mlに溶解された塩
に、1N水酸化ナトリウム10mlを化え、水性混合物を酢酸
エチルで抽出する。有機層を塩水で洗い、MgSO4で乾燥
し、濃縮すると、純粋な２−フルオロ−５−トリメチル
シリル−アニリンが得られる。
段階C:2−フルオロ−５−トリメチルシリル−N,N−
（ビス−トリメチルシリル）アニリン テトラヒドロフラン10ml中の２−フルオロ−５−トリ
メチルシリル−アニリン0.91g（5mmol）の溶液に、０℃
で、ヘキサン中の1.5M n−ブチルリチウム6.67ml（10mm
ol）を滴加し、10分後、テトラヒドロフラン10ml中のク
ロロトリメチルシラン1.08g（10mmol）を加える。冷却
浴を除き、混合物を還流下に１時間かきまぜる。溶媒を
減圧下に除去し、表題化合物を蒸留によって精製する。
段階D:2,2,2−トリフルオロ−１−（２−フルオロ−
３−アミノ−５−トリメチルシリル）フェニルエタノン
塩酸塩 テトラヒドロフラン6ml中の２−フルオロ−５−トリ
メチルシリル−N,N−（ビス−トリメチルシリル）アニ
リン0.98g（3mmol）の溶液に、−60℃で、ヘキサン中の
1.5M n−ブチルリチウム2ml（3mmol）を滴加する。反応
混合物を−50℃と−60℃の間で６時間かきまぜ、−78℃
に冷却し、テトラヒドロフラン6ml中のエチルトリフル
オロアセテート0.85g（6mmol）の溶液を滴加する。反応
混合物を−78℃で１時間、室温で15時間かきまぜ、3N H
Cl 10mlで加水分解する。有機溶媒を減圧下に除去す
る。水層をジエチルエーテルで２回抽出し、6N水酸化ナ
トリウム10mlで塩基性にし、酢酸エチルで２回抽出す
る。酢酸エチル層を一緒にし、塩水で洗い、MgSO4で乾
燥し、濃縮する。粗材料をジエチルエーテルに溶解し、
ジエチルエーテル中のHClの飽和溶液で処理する。塩酸
塩を濾過し、イソプロパノールから再結晶化させる。
アルツハイマー病とその他の老人性の変性病、例えば
老人性痴呆の特長として、大脳皮質中で、アセチルコリ
ンの生合成を担当する酵素のコリンアセチルトランスフ
ェラーゼが選択的に失われるということが、現在、確立
されている。また、記憶の欠損や痴呆症と、コリン作働
性伝達の減少との間に、よい相互関係がある。このよう
に、中枢神経系での損われたコリン作働性伝達は、少な
くとも部分的には、アルツハイマー病と老人性痴呆の症
状に責任がある。これらの結論を支持するものとして、
アセチルコリンの異化作用を予防する化合物類であるフ
ィソスチグミンと1,2,3,4−テトラヒドロ−９−アミノ
アクリジン（THA）のような化合物類は、アルツハイマ
ー病と他の老人性変性病の処置に場所を見いだした。事
実、認識機能の改善がアセチルコリンエステラーゼの阻
害程度に密接に関連していることが認められた。
本発明化合物類は、筋無力症（Myasthenia Gravis）
［J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry 46巻（10号）1983
年、929−935頁、Neurology 42巻（６号）1992年、1153
−1156頁］、有機ホスフェートでの中毒に対する解毒剤
［USP 5,171,750、Int.J.Clin.Pharmacol.Ther.Toxico
l.27巻（８号）1989年、367−387頁］、及び緑内障［Ar
ch.Clin.Exp.Ophthalmol.229巻（３号）、1991年、252
−253頁］など、アセチルコリンエステラーゼの阻害に
応答するその他の症状の処置に有用である。
式Ｉ化合物類は、標準的な生物学的生体内外の試験手
順で立証できるように、アセチルコリンエステラーゼを
阻害できる薬理活性剤である。事実、標準的な実験手順
に基づいて、式Ｉ化合物類がアセチルコリンエステラー
ゼの強力な、選択的、準非可逆的な阻害剤であり、アル
ツハイマー病と老人性痴呆の処置への使用において、先
行技術、特にフィソスチグミンに対する利点を立証でき
ることが示された。一般に化合物類は、好ましいで化合
物では体重kg当たり、約0.01mgないし5mgの投与量範囲
内でアセチルコリンエステラーゼ阻害性を表わす。
薬理学的な最終用途には、式Ｉ化合物類は製薬上受入
れられる酸付加塩の形で投与されるのが好ましい。当
然、化合物類の有効投与量は使用される各化合物の個々
の効力、処置される病気の程度と性質、及び処置を受け
る特定患者に応じて変わる。一般的には、有効な結果は
全身投与で１日当たり体重kg当たり約0.01mgないし約20
mgの適量で化合物を投与することによって達成できる。
療法は低めの投与量で開始すべきである。それ以後の投
与量は固体適量形式、例えばカプセル、錠剤、又は粉末
で、又は液体適量形式、例えば溶液又は懸濁液で経口投
与できる。また、化合物類は滅菌溶液又は懸濁液の形で
非経口注射できる。
本発明方法を実施するには、発明化合物又は製薬上受
入れられるその塩約５〜約90重量％と、製薬担体とを含
めてなる組成物中に活性成分を取り入れるのが好まし
い。「製薬担体」という用語は、動物への内的投与用に
製薬活性化合物類を処方するのに有用で、使用条件下に
実質的に無毒性で非感受性の既知の製薬付形剤を指す。
組成物は錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ
剤、乳濁液、分散液、及び水和剤と起泡性粉末の調製に
ついて既知の手法によって調製でき、特定型の所望の組
成物の調製に有用であることが知られた適当な付形剤を
含有できる。
好ましい投与経路は経口投与である。経口投与には、
式Ｉ化合物類はカプセル、丸薬、錠剤、トローチ剤、ロ
ゼンジ剤、溶融剤、散剤、溶液、懸濁液、又は乳濁液の
ような固体又は液体製剤に処方できる。固体単位適量形
式はカプセル剤でありうる。これは、例えば表面活性
剤、潤滑剤、及び乳糖、庶糖、リン酸カルシウム、及び
トウモロコシ澱粉のような不活性充填剤を含有している
通常の硬殻又は軟殻ゼラチン型のものであり得る。別の
態様では、アラビアゴム、トウモロコシ澱粉、又はゼラ
チンのような結合剤；バレイショ澱粉、アルギン酸、ト
ウモロコシ澱粉、グアーガムのような投与後の錠剤の崩
壊と溶解を助けることを意図した崩壊剤、及び滑石、ス
テアリン酸、又はステアリン酸マグネシウム、ステアリ
ン酸カルシウム、又はステアリン酸亜鉛のように、錠剤
粒剤の流動を改善し、錠剤ダイスや打抜き機への錠剤材
料の接着を予防することを意図した潤滑剤、錠剤の美観
と患者に摂取しやすいことを意図した染料、着色剤、及
び風味剤と組み合わせて、本化合物類を乳糖、庶糖、及
びトウモロコシ澱粉のような慣用の錠剤基剤と一緒に錠
剤化できる。経口液体適量形式用の適当な付形剤は、製
薬上受入れられる表面活性剤、懸濁剤、又は乳化剤を加
えた、又は加えないままの、水とアルコール、例えばエ
タノール、ベンジルアルコール、及びポリエチレンアル
コールを包含する。
本発明の式Ｉ化合物類は、製薬担体を伴った生理学的
に受入れられる増量剤中の化合物の注射可能な適量とし
て非経口的に、すなわち皮下、静脈内、筋肉内、又は腹
膜内に投与できる。担体は、無菌液体又は液体混合物、
例えば水、食塩水、デキストロース水溶液、及び関連の
糖溶液、エタノール、イソプロパノール、又はヘキサデ
シルアルコールのようなアルコール類、プロピレングリ
コールやポリエチレングリコールのようなグリコール
類、2,2−ジメチル−1,3−ジオキソフラン−４−メタノ
ールのようなグリセロールケタール類、ポリエチレング
リコール400のようなエーテル類、油、脂肪酸、脂肪酸
エステル、又はグリセリド、又はアセチル化脂肪酸グリ
セリドに、石鹸や洗剤のような製薬上受入れられる表面
活性剤、ペクチン、カーボマー、メチルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、又はカルボキシメ
チルセルロースのような懸濁剤、又は乳化剤その他の製
薬上受入れられる助剤を加えたもの、又は加えないもの
であり得る。本発明の非経口処方剤に使用できる油類の
例は、石油、動植物、又は合成起源のもの、例えば落花
生油、大豆油、ごま油、綿実油、とうもろこし油、オリ
ーブ油、ペトロラタム、及び鉱油である。適当な脂肪酸
類はオレイン酸、ステアリン酸、及びイソステアリン酸
を包含する。適当な脂肪酸エステル類は、例えばオレイ
ン酸エチルとミリスチン酸イソプロピルである。適当な
石鹸は脂肪酸アルカリ金属、アンモニウム、及びトリエ
タノールアミン塩類を包含し、適当な洗剤は陽イオン洗
剤、例えばジメチルジアルキルアンモニウムハライド
類、アルキルピリジニウムハライド類；陰イオン洗剤、
例えばアルキル、アリール、及びオレフィンスルホネー
ト、アルキル、オレフィン、エーテル、及びモノグリセ
リドスルフェート、及びスルホサクシネート；非イオン
性洗剤、例えば脂肪アミンオキシド、脂肪酸アルカノー
ルアミド、及びポリオキシエチレンポリプロピレン共重
合体；及び両性洗剤、例えばアルキルβ−アミノプロピ
オネート、及び２−アルキルイミダゾリン第四級アンモ
ニウム塩類、並びに混合物類を包含する。本発明の非経
口組成物は、典型的には式Ｉ化合物約0.5〜約25重量％
を溶液中に含有する。防腐剤と緩衝液も有利に使用でき
る。注射部位の刺激を最小限に抑え又は排除するため
に、このような組成物は約12〜約17の親水−親油バラン
ス（HLB）をもった非イオン性表面活性剤を含有でき
る。このような処方剤中の表面活性剤の量は、約５〜約
15重量％の範囲に及んでいる。表面活性剤は、上のHLB
をもった単一成分か、又は所望のHLBをもった二つ以上
の成分の混合物でありうる。非経口処方剤中に使用され
る表面活性剤の例はポリエチレンソルビタン脂肪酸エス
テル類の部類、例えばソルビタンモノオレエート及び、
プロピレンオキシドとプロピレングリコールとの縮合で
形成される疎水性ベースとエチレンオキシドとの高分子
量アダクトである。
本発明化合物類は局所的にも投与できる。これは、好
ましくは経皮吸収を促進することが知られているエタノ
ールやジメチルスルホキシド（DMSO）のような溶媒を使
用して、その他の付形剤を伴って又は伴わずに、単に投
与化合物の溶液をつくることによって達成できる。局所
投与は、貯液型と多孔膜型の、又は固体基材型のパッチ
を使用して達成するのが好ましい。
幾つかの適当な経皮デバイスは、米国特許第3,742,95
1号、第3,797,494号、第3,996,934号、及び第4,031,894
号に記載されている。これらの装置は一般に、その表面
の一方をなしている裏張り材、他方の表面をなしている
活性剤透過性接着剤層、及び両表面間にはさまれた、活
性剤を含有する少なくとも一つの貯液層を含有してい
る。その代わりに、透過性接着剤層全体に分布する複数
のミクロカプセル中に活性剤を含有することができる。
いずれの場合も、活性剤は貯液層又はミクロカプセルか
ら、膜を通して活性剤透過性接着剤層へ持続的に運ばれ
る。この接着剤層は受容者の皮膚又は粘膜に接触してい
る。活性剤が皮膚を通して吸収される場合、活性剤の制
御された所定の流れが受容者に投与される。ミクロカプ
セルの場合、カプセル化剤は膜としても機能しうる。
本発明に従って化合物類を経皮投与する別のデバイス
では、製薬活性化合物は基材の中に含有され、ここから
化合物は所望の緩慢な、一定の制御された速度で運ばれ
る。基材は拡散又は多孔性の流れによる化合物の放出に
対して透過性である。放出は速度調節的である。膜を必
要としないこのような系は、米国特許第3,921,636号に
記載されている。少なくとも２種の放出がこれらの系で
可能である。拡散による放出は、基材が非多孔性の時に
生ずる。製薬上有効な化合物は基材自体の中に溶解し拡
散する。ミクロ多孔性の流れによる放出は、製薬上有効
な化合物が基材の多孔中の液相を通して運ばれる時に生
ずる。
治療剤としての使用に適した化合物類のほとんどのク
ラスがそうであるように、あるサブゼネリックな群やあ
る特定化合物類が好ましい。R1、R2、及びR3が各々メチ
ル又はエチル又はその混合物であるのが好ましい。Ｙは
好ましくは水素、−（CH2）nOR5（ここでR5はC1-10アル
キル）であり、さらに好ましくは、メチル、ヒドロキ
シ、C1-6アルキルであり、より好ましくはアルファ・ヒ
ドロキシ、C1-6アルキル、C1-4アルキル、又は−（C
H2）NNR6R6'（ここでＮは好ましくはゼロ）である。Ｚ
はＦであるのが好ましい。ＱはＣ（Ｏ）又はCH（OH）で
あるのが好ましい。ＹはＦであるのが好ましい。Z'はＨ
であるのが好ましい。
特定的に例示された化合物類以外の特定的に好ましい
化合物類は、以下のように表示される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ホルンスペルガー， ジーン−マリー フランス国 エフ―67210 グリシャイ ム―プレ―モルシャイム ル デ ベル ガー ６ (56)参考文献 特開 平３−38591（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (7)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 ［式中ＺとZ'の各々は独立にＨ又はＦであるが、但しＺ
    とZ'の少なくとも一方はＦであることを条件としてい
    る。 であり、 ＸはＨ、Br、Cl、Ｆ、又はCF3であり、 ＹはＨ、OH、（C1-6）アルキル、−（CH2）mOR5、ヒド
    ロキシ（C1-6）アルキル、−（CH2）nNR6R6'、アジド、
    CN、CO2R4、COR6、SO3H、Br、Cl、Ｆ、NO2又は−（C
    H2）n'SiR1'R2'R3'であるが、但しＺとZ'の両方がＦの
    時は、ＹはＨ又はＦであることを条件とし、 R1、R2、R3、R1'、R2'、及びR3'は各々独立にC1-10アル
    キル又は（CH2）n"アリールであり、 R4はＨ、C1-10アルキル、フェニル、ベンジル、又はフ
    ェネチルであり、 R5はＨ、C1-10アルキル、ベンジル、又はフェネチルで
    あり、 R6とR6'は水素又はC1-10アルキルであり、 ｍは整数０、１、２、３、又は４であり、かつ ｎ、n'及びｎ″は各々独立に整数０、１、又は２であ
    る］の化合物、その立体異性体類又はそれらの混合物、
    及び製薬上受入れられるその塩類。
  2. 【請求項２】R1、R2、R3、R'1、R'2、及びR'3の各々が
    存在する時は、これが独立にメチルである、特許請求の
    範囲第１項に記載の化合物。
  3. 【請求項３】ＺがＦである、特許請求の範囲第１項に記
    載の化合物。
  4. 【請求項４】Z'がＨである、特許請求の範囲第１項に記
    載の化合物。
  5. 【請求項５】ＱがＣ（Ｏ）又はCH（OH）である、特許請
    求の範囲第１項に記載の化合物。
  6. 【請求項６】化合物が2,2,2−トリフルオロ−１−（３
    −トリメチルシリル−６−フルオロ）フェニルエタノ
    ン； 2,2,2−トリフルオロ−１−（３−トリメチルシリル−
    ６−フルオロ）フェニルエタノール； 2,2,2−トリフルオロ−１−（２−フルオロ−５−ジメ
    チルエチルシリル）フェニルエタノン； 2,2,2−トリフルオロ−１−（２−フルオロ−３−トリ
    メチルシリル）フェニルエタノン； 2,2,2−トリフルオロ−１−（2,6−ジフルオロ−３−ト
    リメチルシリル）フェニルエタノン； 2,2,2−トリフルオロ−１−（２−フルオロ−３−メト
    キシメチル−５−トリメチルシリル）フェニルエタノ
    ン； 2,2,2−トリフルオロ−１−（２−フルオロ−３−ヒド
    ロキシメチル−５−トリメチルシリル）フェニルエタノ
    ン； 2,2,2−トリフルオロ−１−（２−フルオロ−３−ｎ−
    ブチル−５−トリメチルシリル）フェニルエタノン；又
    は 2,2,2−トリフルオロ−１−（２−フルオロ−３−アミ
    ノ−５−トリメチルシリル）フェニルエタノン塩酸塩； である、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
  7. 【請求項７】式 ［式中 であり、 X'はＨ、Br、Cl、又はＦであり、 R1、R2及びR3は各々独立にC1-10アルキル又は（CH2）n"
    アリールであり、 R4はＨ、C1-10アルキル、フェニル、ベンジル、又はフ
    ェネチルであり、 ｍは整数０、１、２、３、又は４であり、かつ ｎ″は整数０、１、又は２である］の化合物、その立体
    異性体類又はそれらの混合物、及び製薬上受入れられる
    その塩類の製法であって、 ４−フルオロトリアルキルシリルフェニル化合物 をリチウム塩に転化し、反応体をエステルXCF2CO2R（こ
    こでＸはハライドであり、ＲはC1-6アルキルである）又
    は酸リチウム塩XCF2CO2Liと一緒にし、続いて加水分解
    によって、X'がＨ、Br、Cl又はＦである場合のケトン をつくり、かつケトンをアルコールに加水分解し、続い
    てこれをアシルクロライドClCOR4でエステル化すること
    を含めてなる製法。
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