JPH08507059A

JPH08507059A - シリル化アセチルコリンエステラーゼ阻害剤

Info

Publication number: JPH08507059A
Application number: JP6518974A
Authority: JP
Inventors: ジィーン−ネオルコラルド，; ジーン−マリーホルンスペルガー，
Original assignee: メレルダウファーマスーティカルズインコーポレイテッド
Priority date: 1993-02-16
Filing date: 1994-01-25
Publication date: 1996-07-30
Anticipated expiration: 2019-04-05
Also published as: MX9401175A; FI953851A0; NO953201L; NO953201D0; IL108623A0; DE69403068T2; KR960701068A; DK0684951T3; AU6164194A; CN1117733A; FI953851A; WO1994019356A1; ES2104358T3; EP0684951B1; GR3024151T3; NO305517B1; ZA94925B; CN1043575C; JP3516955B2; AU672885B2

Abstract

(57)【要約】抗コリンエステラーゼ活性を有するフッ素化シリル化芳香族化合物類、及びこれらの化合物類を使用する変性痴呆症を処置する方法。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称シリル化アセチルコリンエステラーゼ阻害剤本発明はフッ素化されたシリル化芳香族化合物類、その中間体類、及び中枢神経系でのコリン作動性伝達の欠損に関連する病気の処置への使用法、並びにそれらの製法に関する。本発明化合物類は次の式Ｉ、と、その立体異性体類又は混合物、及び製薬上受入れられるその塩類を含めてなる。式中、ＺとＺ’の各々は独立にＨ又はＦであるが、但しＺとＺ’の少なくとも一方はＦであることを条件としている。であり、ＸはＨ、Br、Cl、Ｆ、又はCF₃であり、ＹはＨ、OH、（C_1-6）アルキル、-（CH₂）_mOR₅、ヒドロキシ（C_1-6）アルキル、-（CH₂）_nNR₆R₆'、アジド、CN、CO₂R₄、COR₆、SO₃H、Br、 Cl、Ｆ、NO₂、又は-（CH₂）_n'SiR₁'R₂'R₃'であるが、但しＺとＺ’の両方がＦの時は、ＹはＨ又はＦであることを条件とし、 R₁、R₂、R₃、R₁'、R₂'、及びR₃'は各々独立にC_1-10アルキル又は（CH₂）_n"アリールであり、 R₄はＨ、（C_1-10）アルキル、フェニル、ベンジル、又はフェネチルであり、 R₅はＨ、（C_1-10）アルキル、ベンジル、又はフェネチルであり、 R₆とR₆'は独立に水素又はC_1-10アルキルであり、ｍは整数０、１、２、３、又は４であり、かつｎ、ｎ’及びｎ”は各々独立に整数０、１、又は２である。本発明の化合物は、変性痴呆症の処置等の本発明の化合物のアセチルコリンエステラーゼ阻害性に応答する症状を有する患者の処置に使用される。「（Ｃ_1-6）アルキル」は及び「（Ｃ_1-10）アルキル」という用語は、それぞれ、１〜６個の炭素原子及び１〜10個の炭素原子を含有する直鎖、又は分枝鎖のアルキル基を意味し、限定されるものではないが、それらにはメチル、エチル、 n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、t-ブチル、 n-ベンチル、1-メチルブチル、2,2-ジメチルブチル、2-メチルペンチル、2,2-ジメチルプロピル、n-ヘキシル、…等が含まれる。同様に、用語「CH₂）_n」又は「（CH₂）_m」という用語は分枝鎖又は直鎖のアルキレン鎖を表わす。「ヒドロキシ（Ｃ_1-6）アルキル」は1-3個のヒドロキシ置換基をもった（Ｃ_1- ₆ ）アルキル基を意味している。アルファ位置（フェニルに直接結合された炭素原子に結合される位置）に１個のみのヒドロキシ置換基があるのが好ましい。「Ｔs」又は「トシル」はトシル誘導体はＲはＣ_1-6アルキレンである。「アリール」は炭素環状部分と複素環部分の両方を包含し、このうちフェニル、ピリジル、インドリル、インダゾリル、フリル及びチエニルが主として興味がもたれるものである。これらの部分は位置異性体類、例えは2-、3-、又は4-ピリジル、2-又は3-フリル及びチエニル、1-、2-、又は3-インドリル、又は1-及び3- インダゾイル、並びにフリルとチエニル部分のジヒドロ及びテトラヒドロ類似体類を包含する。また、用語「アリール」に含まれるものとして、ペンタレニル、インデニル、ナフタレニル、アズレニル、ヘブタレニル、アセナフチレニル、フルオレニル、フェナレニル、フェナンスレニル、アントラセニル、アセフェナンスリレニル、アセアンスリレニル、トリフェニレニル、ピレニル、クリセニル、及びナフタセニルのような融合炭素環部分がある。また、他の複素環基、例えば2-又は3-ベンゾ［b］チエニル、2-又は3-ナフト［2,3-b］チエニル、2-又は3-チアンスレニル、2H-ピラン-3-（又は4-又は5-）イル、1-イソベンゾフラニル、2H-クロメニル-3-イル、2-又は3-フェノキサチイニル、2-又は3-ピロリル、4-又は3-ピラゾリル、2-ピラジニル、2-ピリミジニル、3-ピリダジニル、2-インドリジニル、1-イソインドリル、4H-キノリジン-2-イル、3-イソキノリル、2-キノリル、1-フタラジニル、1,8-ナフチリジニル、2-キノキサリニル、2-キナゾリニル、3-シノリニル、2-プテリジニル、4aH-カルバゾール-2-イル、2-カルバゾリル、β-カルボリン-3-イル、3-フェナンスリジニル、2-アクリジニル、2-ペリミジニル、1-フェナジニル、3-イソチアゾリル、2-フェノチアジニル、3-イソキサゾリル、2-フェノキサジニル、3-イソクロマニル、 7-クロマニル、2-ピロリン-3-イル、2-イミダゾリジニル、2-イミダゾリン-4-イル、2-ピラゾリジニル、3-ピラゾリン-3-イル、2-ピペリジル、2-ピペラジニル、1-インドリニル、1-イソインドリニル、3-モルホリニル、ベンゾ［h］イソキノリニル、及びベンゾ［b］フラニルも用語「アリール」の範囲に含まれ、これはそれらの位置異性体類を包含するが、但し複素環部分は窒素原子を通して直接に結合できない。アリール基は未置換であるか、又はＣ_1-6アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、アミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロ、メルカプト、ニトロ、カルボキサルデヒド、カルボキシ、カルボアルコキシ、及びカルボキサミドから独立に選ばれる１個、２個、又は３個の置換基で置換できる。Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₁'、Ｒ₂'、及びＲ₃'は各々独立に、Ｃ_1-10アルキル又は（C H₂）_n"アリールから選ばれ、これは例えばＲ₁がベンジルで、Ｒ₂がメチルでありうることを意味している。換言すれば、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₁'、Ｒ₂'、又はＲ₃' のいずれも同じ部分である必要はないが、ただし同じ場合もありうる。式Ｉ化合物類の「立体異性体類」は、空間での原子の方向のみが異なっているような個々の分子のすべての異性体類に対する一般的な用語である。これは鏡像異性体（エナンチオマー）、幾何学異性体（シス／トランス）、及び互いに鏡像ではない一つより多くのキラル中心をもった化合物類の異性体類（ジアステレオマー）のいずれかが化合物に適用可能である時は、これらを包含する。式Ｉ化合物類の製薬上受入れられる塩類は、無毒性の有機又は無機酸類、例えば以下の酸類から形成される塩類を包含する。塩酸、臭化水素酸、スルホン酸、硫酸、リン酸、硝酸、マレイン酸、フマール酸、安息香酸、アスコルビン酸、バモイックアシッド、コハク酸、メタンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、桂皮酸、パルミチン酸、イタコン酸、及びベンゼンスルホン酸。用語「患者」は温血動物、例えばラット、ハツカネズミ、犬、猫、モルモット、霊長類、及びヒトを指す。患者を「処置」するとは、患者の病気や症状を予防ないし軽減することを意味している。本明細書で使用される用語の「変性痴呆症」は、老人性痴呆、初老期痴呆、アルツハイマー型の変性痴呆症（アルツハイマー病を含む）、及び短期長期の記憶損傷がある場合の漸進的悪化性の器官精神症侯群を意味している。変性痴呆症は軽症（労働や社会活動は損われるが、一人暮しができる程度）、中程度（ある程度の監督が必要）、重症（絶えず監督する必要があるもの）でありうる。短期記憶の欠損は新しい情報を学ぶことができない状態であり、例えば患者が５分後に三つの対象を記憶できないことによって示される。長期の記憶欠損は、過去に知っていた情報を思い出せないことであり、例えば生れた場所、住所、職業、昨日起きたことなど、過去の個人的な情報を思い出せないこと、あるいは一般的に知られた事実を思い出せないことである。典型的には、抽象的思考の欠損、判断力の欠損、人格の変化、又はより高等な皮質機能のその他の乱れがある。式Ｉ化合物類の調製は、多様な置換基の特殊な組合せに応じて種々の方法がある。以下の反応経路は、これらの化合物類をつくるための一つの道筋のみを例示している。他の類似の化学反応と手順も利用でき、当業者に知られている。反応経路ＡＸ＝Ｘ’又はCF₃で、Ｘ’＝Ｈ、Br、Cl、又はＦで、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＱが前定義の通りである、サブ一般式II すべての置換基は、他に注意がなければ、すでに定義されたとおりである。全出発材料は市販のものか、又は当業者が容易に調製できるものである。段階Aa：A₁→A₂ 反応は、ジエチルエーテルやテトラヒドロフランのような適当な溶媒中で、混合物の還流温度で、マグネシウム１当量の存在下に、4-ブロモ-1-フルオロベンゼンをClSiR₁R₂R₃で処理するものである。シリル誘導体のClSiR₁R₂R₃は、テトラクロロシラン（SiCl₄）と適当なＲ₁、Ｒ₂及びＲ₃置換基の有機マグネシウムハライド誘導体での連続アルキル化から得られる。例えば、SiCl₄をR₁Mgハライドと反応させて、R₁SiCl₃化合物類をつくり、これをR₂Mgハライドと反応させて、R₁R₂ SiCl₂化合物をつくり、これをR₃Mgハライドと反応させて、R₁R₂R₃SiCl化合物類をつくる。段階Ab：A₂→A₃ 4-フルオロトリアルキルシリルフェニル化合物類をそのリチウム塩類に転化するには、テトラヒドロフラン中でアルキルリチウム試薬と-50℃で反応させ、次にこれらの中間体類を所望の生成物に転化するには、２当量の適当なエステル（ XCF₂CO₂R、Ｒは好ましくはエチル又はメチルで、Ｘは任意適当なハロゲン）又は酸リチウム塩（XCF₂CO₂Li）と反応させ、続いて塩化アンモニウム水溶液で加水分解を行なう。段階Ac：A₃→A₄ ケトン類は、好ましくはエタノール中で水素化テトラホウ素ナトリウム又は水素化シアノホウ素ナトリウムを使用し、続いて塩化アンモニウム水溶液での加水分解によってアルコールに転化される。段階Ad：A₄→A₅ アルコール類は、ジクロロメタンのような溶媒中で、トリエチルアミンの存在下に、塩化アシル（ClCOR₄）でエステル化されるのが好ましい。段階Ae：A₂→A₆ 段階Ａbに従って、リチウム塩中間体を二酸化炭素と反応させると、カルボン酸を生ずる。段階Af：A₆→A₇ 酸類をテトラヒドロフラン中で、トリエチルアミン又はN-メチルモルホリンの存在下に、イソブチルクロロフォルメートと反応させると、混合無水物を生ずる。無水物にモル当量のN,O-ジメチルヒドロキシアミンを添加すると、ジメチルヒドロキサミン酸誘導体を生ずる。段階Ag：A₇→A₈ ジメチルヒドロキサミン酸誘導体類は、不活性溶媒、好ましくはジエチルエーテル中で、好ましくはヨウ化ペンタフルオロエチルをメチルリチウム−臭化リチウム錯体と接触させて現場発生させたペンタフルオロエチル陰イオンでの処理によって、ペンタフルオロケトン類に転化される。加水分解は塩化アンモニウム水溶液で行なわれる。反応経路Ａの段階組合せについて、後で次のように参照がなされる。 Sa＝段階Ab＋Ac＋Ad Sb＝段階Ae＋Af＋Ag＋Ac＋Ad 反応経路ＢＸ＝Ｘ’又はＣＦ₃ Ｘ’＝Ｈ、Br、Cl、又はＦ；Ｙ^B＝OH、NH₂、NR₆R'₆、NO₂、N₃、CN、SO₃H、CO₂R₄、Br、Cl、F、又はOR₅である、サブ一般式IIIをもった化合物の調製段階Ba：B₁（A₆）→B₂ カルボン酸A₆を還流温度で過剰量の塩化チオニルと反応させると、塩化アシルを生じ、これを０℃でアセトン水中でナトリウムアジドと反応させると、アシルアジドを生じ、これを還琉温度でベンゼン又はトルエン中で加熱し、還流温度で塩酸処理すると、アミン塩酸塩B₂を生ずる。段階Bb：B₂→B₃ アミン塩酸塩B₂を水酸化ナトリウム水溶液で遊離アミンに転化し、次に２当量のアルキルリチウム、続いてジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン中で-60 ℃で、２当量のクロロトリメチルシランで処理すると、ビストリメチルシリル化アミン類B₃を生ずる。段階Ab：B₃→B₄→B₅ B₃からB₄への転化、次にB₅への転化は、すでに述べた段階AbとAcによって行なわれる。段階Ad'：B₅→B₆ 段階Adに述べた手順に従って、生ずるエステルを塩酸規定液で処理する。段階Bc：B₆→B₇及びB₁₇→B₁₈ Y^B=Cl、CN、又はN₃の時：アミン塩酸塩（B₆とB₁₇）を水中で亜硝酸ナトリウムで処理すると、ジアゾニウム塩を生じ、これを塩化第一銅と一緒に加熱すると、クロロ誘導体類を生ずるか、又はシアン化第一銅で処理すると、ニトリル誘導体を生じるか、又はナトリウムアジドで処理するとアジド類を生ずる。 Y^B=Brの時：アミン塩酸塩（B₆とB₁₇）を重炭酸ナトリウム水溶液によって遊離アミンに転化する。遊離アミンを臭化水素酸水溶液に溶解し、亜硝酸ナトリウムで処理し、次に銅粉末で処理すると、プロマイド誘導体類を生ずる。 V^B=F又はNO₂の時：アミン塩酸塩（B₆とB₁₇）を重炭酸ナトリウム水溶液によって遊離アミンに転化する。フルオロホウ酸水溶液に溶解した遊離アミンを亜硝酸ナトリウムで処理する。ジアゾニウムフルオロボレート塩類を濾過し、乾燥する。次に、これらを加熱すると、フルオロ誘導体を生ずるか、又は銅粉末の存在下に亜硝酸ナトリウムで処理すると、ニトロ誘導体を生ずる。 Y^B=OHの時：アミン塩酸塩（B₆とB₁₇）の遊離アミンへの転化後、アミンを硫酸水溶液に溶解し、亜硝酸ナトリウムでジアゾ化し、加熱すると、フェノール誘導体類を生ずる。 Y^B=SO₃Hの時：アミン塩酸塩の遊離アミンへの転化後、アミン類を硫酸とリン酸との水性混合物中に溶解し、亜硝酸ナトリウムでジアゾ化し、二酸化硫黄で処理する。反応混合物を水和硫酸第一鉄と銅粉末上に注ぐと、スルフィニン酸を生ずる。段階Bd：B₇→B₈及びB₁₈→B₁₉ エステル類B₇とB₁₈をジメトキシエタン水溶液中で水酸化リチウムで加水分解すると、アルコール類B₈とB₁₉を生ずる。段階Be：B₈→B₉及びB₁₉→B₂₀ アルコール類B₈とB₁₉をビリジニウムジグロメートで、又はジクロロメタン中のデス=マーチンペリオジナン酸化剤で、又はスエルン反応で酸化させると、ケトン類B₉及びB₂₀を生ずる。段階Ab'、Ac'及びAg'：各々B₃→B₁₀；B₄→B₁₁；及びB₁₃→B₁₄ 手順Ab、Ac、Agをすでに述べたとおりに使用するが、但し塩酸一規定液で加水分解を行なう。段階Bf：Bg又はB₁₉→B₂₁ フェノール誘導体類B₈又はB₁₉を、水又はアセトン中の水酸化ナトリウム又はカリウム、又は炭酸ナトリウム又はカリウムでナトリウム塩又はカリウム塩に転化し、臭化又はヨウ化アルキルと反応させると、Ｃ_1-6アルコキシ誘導体類を生ずる。段階Bg：B₈又はB₁₉→B₂₃ ニトリル誘導体を塩酸水溶液中で加熱すると酸類（R₄=H）を生じ、又は乾燥塩酸で飽和させたアルコールでの処理に続いて、重炭酸ナトリウム水溶液で加水分解すると、エステル類（R₄がHと異なる場合）を生ずる。反応経路Ｃ：サブ一般式IV を造る段階Ca：C₁（A₂）→C₂ 段階Abで述べた手順に従って、リチウム塩をクロロトリ置換シランで処理すると、ビス-シリル化誘導体C₂を生ずる。段階Cb：C₁→C₄ 段階Abで述べた手順に従って、リチウム塩をパラホルムアルデヒドで処理すると、ベンジルアルコール誘導体類C₄を生ずる。段階Cc：C₄→C₅ ベジルアルコールを三臭化リンで加熱すると、臭化ベンジル誘導体C₅を生ずる。段階Cd：C₁→C₈ 段階Abに述べた手順に従って、リチウム塩を酸化エチレンで処理すると、フェネチルアルコール誘導体類C₈を生ずる。残りの反応は、すでに述べた段階が使用されることを示している。反応経路Ｄ： Y^D=（C_1-6）アルキル、COR₆、ヒドロキシ（C_1-6）アルキル、（CH₂）_nNR₆R₆'、又は（CH₂）_mOR₅、 Ts=トシル及びその誘導体類、Ｒ＝（C_1-6）アルキルである、サブ一般式Ｖを造るＲはＨ又は（Ｃ_1-10）アルキルである段階Da：D₁=A₂→D₂又はD₁₁ 段階Abに述べた手順に従って、リチウム塩をパラホルムアルデヒド又はアルデヒド又はケトンで処理すると、ベンジルアルコール誘導体類D₂又はD₁₁を生ずる。段階Db：D₂→D₃、及びD₁₁→D₁₄ ベンジルアルコール誘導体類D₂又はD₁₁を０℃でピリジン中のp-トルエンスルホニルクロライドで処理すると、トシル誘導体類D₃又はD₁₄ 段階Dc：D₃→D₄、及びD₁₄→D₁₅ トシル誘導体類をジ-n-ブチルエーテル中の水素化リチウムアルミニウムで還元すると、アルキル誘導体類D₄又はD₁₅を生ずる。段階Dc'：その代わりに、非分枝鎖アルキル誘導体類D₄は、A₂（段階Abで述べたとおりに調製）のリチウム塩を非置換臭化又はヨウ化アルキルと反応させることによってつくられる。段階Dd：D₂→D₆ テトラヒドロフラン中の同じモル量のジエチルアゾジカルボキシレートとトリフェニルホスフィンの存在下に、ベンジルアルコール誘導体D₂をフタルイミドと反応させると、フタルイミド誘導体類を生じ、次にこれをエタノール又はメタノール中のヒトラジン水和物で処理すると、アミン誘導体D₆を生ずる。段階De：D₁₁→D₁₂ ベンジルアルコール誘導体類D₁₁をトリメチルアルミニウムと一緒に加熱すると、アルキル誘導体D₁₂を生ずる。段階Df：D₆→D₁₉ アミン誘導体類D₆をジクロロメタン中で、トリエチルアミン１当量を加えたジ -第三-ブチルジカーボネートと反応させると、N-Boc誘導体類D₁₉を生ずる。段階Dg：D₁₉→D₂₀ N-Boc誘導体類D₁₉をテトラヒドロフラン中の１当量の水素化ナトリウムと反応させる。ナトリウム塩中間体をR₆のブロモ又はヨード誘導体と反応させ、続いて塩酸水溶液で加水分解する。アミン誘導体D₂₀は、塩基水溶液の中和後、遊離塩基として精製される。段階Dh：D₂₀→D₂₂ 段階Bbに従って、アミン誘導体D₂₀を１当量のアルキルリチウム試薬に続いて、１当量のクロロトリメチルシランで処理すると、N-トリメチルシリルアミン誘導体D₂₂を生ずる。段階Di：D₂₀→D₂₁ 段階Dgに従って、アミン誘導体D₂₀を１当量の水素化ナトリウムと１当量のR₆ のブロモ又はヨード誘導体で処理し、続いて水で加水分解すると、アミン誘導体 D₂₁を生ずる。段階Dj：D₁₀（D₁₈）→D₂₄、及びD₂₇→D₂₈ メチルベンジルエーテル誘導体D₉（D₁₇）又はD₂₇をジクロロメタン中の三臭化ホウ素又はヨウ化トリメチルシリルで処理すると、ベンジルアルコール誘導体類 D₂₄又はD₂₈を生ずる。特定して記載されていないその他の段階は、すでに述べた段階を使用するものとして、反応経路中に定義されている。反応経路Ｅ１：サブ一般式VI を造る。段階Ca：反応経路Ｃですでに記載された同じ反応が使用されるが、この反応経路に示す出発材料が使用される。段階Sa、Sb：反応経路Ｅ１に示す出発材料を使用して、反応は反応経路Ａで述べたとおり。反応経路Ｅ２：サブ一般式VII （ｎ＝１又は２）をつくる上に示す化合物類を使用して、全反応はすでに定義されたとおり。反応経路Ｅ３：サブ一般式VIII 〔式中Y^E3=C_1-6アルキル、COR₄、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、N-アルキル、又はN,N-ジアルキルアミノアルキル Ts=トシル又はトシル誘導体Ｒ=C_1-6アルキル〕をつくるＲ＝H又は（C_1-10）アルキル、TS＝トシル又はトシル誘導体、n=０、１、又は２、Y^E3=R₄（CO）、ヒドロキシ（C_1-6）アルキル、（CH₂）_nR₆R'₆ 段階Ea：4-フルオロ-1-ブロモベンゼンをジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン中で１当量のマグネシウムと反応させる。このグリニヤール中間体に、パラホルムアルデヒド又はアルデヒド又はケトンを加えると、ベンジルアルコール誘導体を生ずる。反応経路Ｈ：サブ一般式IX 〔式中、Y^H=OH、NH₂、NR₆R'₆、NO₂、N₃、CN、SO₃H、CO₂R₄、Br、Cl、F、又はOR₅ 〕をつくる反応経路Ｊ：サブ一般式Ｘ〔式中、Y^J=H又はF〕をつくる段階Ja：2,4-ジフルオロ-1-ブロモベンゼン又は2,4,5-トリフルオロ-1-ブロモベンゼンを、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン中で-78℃で、１当量のアルキルリチウム試薬で処理する。リチウム塩中間体を-50℃で、クロロトリ置換シランと反応させると、対応するシリル化誘導体を生ずる。段階Sa、Sb：すでに述べたとおりに、反応経路Ｊに示す化合物類を使用する。実施例１ 2,2,2-トリフルオロ-1-（3-トリメチルシリル-6-フルオロ）フェニルエタノン段階Ａ：4-トリメチルシリル-1-フルオロベンゼンテトラヒドロフラン100ml中の4-プロモ-1-フルオロベンゼン17.5g（100mmol）とクロロトリメチルシラン10.86g（100mmol）の溶液を、テトラヒドロフラン50m l中のマグネシウム2.43g（100mg-原子）に、還琉下1.5時間に滴加する。次に、反応混合物を18時間還流させ、０℃に冷却し、3N HCl 100mlの添加によって加水分解させる。有機層を分離し、塩水で洗い、MgSO₄で乾燥し、濃縮する。4-トリメチル-1-フルオロベンゼンを蒸留すると、13.45g（80％）を生ずる。b.p.（沸点）64-65℃/15mmHg。段階Ｂ：2,2,2-トリフルオロ-1-（3-トリメチルシリル-6-フルオロ）フェニルエタノンテトラヒドロフラン50mL中の4-トリメチルシリル-1-フルオロベンゼン8.40g（ 50mmol）の溶液に、-50℃でヘキサン中の1.5M n-ブチルリチウム33.33ml（50mmo l）を滴加する。反応混合物を２時間かきまぜ、次に-78℃に冷却する。テトラヒドロフラン40ml中のエチルトリフルオロアセテート14.20g（ 100mmol）の溶液を滴加し、反応混合物を-78℃で１時間かきまぜる。冷却浴を除き、温度が０℃に上昇したら、3N HCl 100mlを加える。有機層を分離し、塩水で洗い、MgSO₄で乾燥し、濃縮する。シリカゲル上のクロマトグラフィ（石油エーテル中２％酢酸エチル）に続いて蒸留すると、表題化合物1.87g（14％）を生じた。b.p．120℃/14mmHg。実施例２ 2,2,2-トリフルオロ-1-（3-トリメチルシリル-6-フルオロ）フェニルエタノールエタノール５ml中の2,2,2-トリフルオロ-1-（3-トリメチルシリル-6-フルオロ）フェニルエタノン0.67g（2.55mmol）の溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム0.97g（2.55mmol）を加える。反応混合物を室温で１時間かきまぜ、０℃に冷却し、水30ml中の塩化アンモニウム1.64g（30.65mmol）で加水分解させる。粗生成物をジエチルエーテル（2x30ml）で抽出し、有機層を塩水で２回洗い、MgSO₄ で乾燥し、濃縮する。シリカゲル上のクロマトグラフィ（石油エーテル中５％酢酸エチル）に続いて蒸留すると、表題化合物0.54g（8 0％）を生じた。b.p．145℃/19mmHg。実施例３ 2,2,2-トリフルオロ-1-（2-フルオロ-5-ジメチルエチルシリル）フェニルエタノン段階Ａ：4-ジメチルエチルシリル-1-フルオロベンゼン実施例１の段階Ａに述べた手順に従って、表題化合物は37％の収率で得られる。b.p．85-87℃/17mmHg。段階Ｂ：2,2,2-トリフルオロ-1-（2-フルオロ-5-ジメチルエチルシリル）フェニルエタノン実施例１の段階Ｂで述べた手順に従って、表題化合物は19％の収率で得られる。b.p．135℃/14mmHg。実施例４ 2,2,2-トリフルオロ-1-（2-フルオロ-3-トリメチルシリル）フェニルエタノン段階Ａ：2-トリメチルシリル-1-フルオロベンゼンテトラヒドロフラン50ml中のフルオロベンゼン4.8g（50mmol）の溶液に、-50 ℃でヘキサン中の1.33M n-ブチルリチウム37.60ml（50mmol）を滴加する。反応混合物を６時間かきまぜ、その間に温度を-40℃と-50℃に保持する。溶液にテトラヒドロフラン10ml中のクロロトリメチルシラン5.43g（50mmol）を加える。反応混合物を-50℃で３時間、室温で15時間かきまぜ、水50ml中の塩化アンモニウム5.35g（100mmol）で加水分解する。有機層を分離し、塩水で洗い、MgSO₄で乾燥し、濃縮する。粗材料を真空中で蒸留すると、0.37g（３％）を生ずる。b.p． 42℃/15mmHg。段階Ｂ：2,2,2-トリフルオロ-1-（2-フルオロ-3-トリメチルシリル）フェニルエタノン 3.5ml中の2-トリメチルシリル-1-フルオロベンゼン0.37g（1.6mmol）の溶液に、ヘキサン中の1.6M n-ブチルリチウムを加える。反応混合物を-50℃で６時間かきまぜ、-78℃に冷却し、テトラヒドロフラン２ml中のエチルトリフルオロアセテート0.23g（1.6mmol）の溶液を加える。反応混合物を-78℃で１時問、室温で15時間かきまぜ、１N HCl ５mlで加水分解する。有機層を分離し、塩水で洗い、MgSO₄で乾燥し、濃縮する。シリカゲル上のクロマトグラフィ（石油エーテル中５％酢酸エチル）で、表題化合物0. 12g（28％）を生じた。実施例５ 2,2,2-トリフルオロ-1-（2,6-ジフルオロ-3-トリメチルシリル）フェニルエタノン段階Ａ：2,4-ジフルオロ-1-トリメチルシリルベンゼンテトラヒドロフラン40ml中の2,4-ジフルオロ-1-ブロモベンゼン5.8g（30mmol ）の溶液に、-78℃でヘキサン中1.5M n-ブチルリチウム20ml（30mmol）を滴加する。反応混合物を-78℃で10分撹拌する。次にテトラヒドロフランl5ml中のクロロトリメチルシラン3.26g（30mmol）を滴加し、反応混合物を-60℃と-50℃の間で７時間撹拌する。反応混合物に水30ml中の塩化アンモニウム4.8g（90mmol）を加え、有機層を分離し、塩水で洗い、MgSO₄で乾燥し、濃縮する。表題化合物は蒸留により精製される。段階Ｂ：2,2,2-トリフルオロ-1-（2,6-ジフルオロ-3-トリメチルシリル）フェニルエタノン表題化合物を、実施例４の段階Ｂに述べたとおりに調製し、蒸留によって精製する。実施例６ 2,2,2-トリフルオロ-1-（2-フルオロ-3-メトキシメチル-5-トリメチルシリル）フェニルエタノン段階Ａ：2-ヒドロキシメチル-5-トリメチルシリル-1-フルオロベンゼンテトラヒドロフラン20ml中の4-フルオロ-1-トリメチルシリルベンゼン3.36g（ 20mmol）の溶液に、-50℃でヘキサン中1.5M n-ブチルリチウム13.33ml（20mmol ）を滴加する。反応混合物を６時間攪拌し、その間温度を-50℃と-60℃の間に保持した。-78℃でパラホルムアルデヒド1.20g（40mmol）を少量ずつ溶液に加えた。反応混合物を-78℃で１時間、室温で15時間攪拌し、3N HCl 20mlで加水分解する。有機層を分離し、塩水で洗い、MgSO₄で乾燥し、濃縮する。表題化合物を蒸留により精製する。段階Ｂ：2-メトキシメチル-5-トリメチルシリル-1-フルオロベンゼンテトラヒドロフラン10ml中の2-ヒドロキシメチル-5-トリメチルシリル-1-フルオロベンゼン1.98g（10mmol）の溶液を、０℃でテトラヒドロフラン10ml中の水素化ナトリウム0.24g（10mmol）の混合物に滴加する。反応混合物を室温で３時間かきまぜ、０℃に冷却する。テトラヒドロフラン10ml中のヨードメタン1.42g （10mmol）の溶液を滴加し、反応混合物を室温で15時間かきまぜる。水10ml中の塩化アンモニウム1.60g（30mmol）の溶液を加え、有機層を分離し、塩水で洗い、MgSO₄で乾燥し、濃縮する。表題化合物は蒸留によって精製される。段階Ｃ：2,2,2-トリフルオロ-1-（2-フルオロ-3-メトキシメチル-5-トリメチルシリル）フェニルエタノン表題化合物は、実施例４の段階Ｂに述べたとおりに調製される。実施例７ 2,2.2-トリフルオロ-1-（2-フルオロ-3-ヒドロキシメチル-5-トリメチルシリル）フェニルエタノンジクロロメタン10ml中の2.2,2-トリフルオロ-1-（2-フルオロ-3-メトキシメチル-5-トリメチルシリル）フェニルエタノン1.54g（５mmol）の溶液に、-78℃で、ジクロロメタン中の１M三臭化ホウ素５ml（５mmol）を滴加する。冷却浴を除き、反応混合物を室温で１時間かきまぜる。次に、メタノール２mlを滴加し、続いて水10mlを加える。有機層を分離し、塩水で洗い、MgSO₄で乾燥し、濃縮する。表題化合物をイソプロパノールから再結晶化させる。実施例８ 2,2.2-トリフルオロ-1-（2-フルオロ-3-n-ブチル-5-トリメチルシリル）フェニルエタノン段階Ａ：2-n-ブチル-4-トリメチルシリル-1-フルオロベンゼンテトラヒドロフラン20ml中の4-フルオロ-1-トリメチルシリルベンゼン3.36g（ 20mmol）の溶液に、-50℃で、ヘキサン中の1.5M n-アチルリチウム13.33ml（20m mol）を滴加する。反応混合物を-40℃と-50℃の間で４時間かきまぜ、次にテトラヒドロフラン10ml中のn-ヨードブタン3.68g（20mmol）を滴加する。反応混合物を-40℃と-50℃の間で４時間かきまぜ、冷却浴を除き、1N HCl 20mlを滴加する。有機層を分離し、塩水で洗い、M gSO₄で乾燥し、濃縮する。表題化合物は、蒸留によって精製される。段階Ｂ：2,2,2-トリフルオロ-1-（2-フルオロ-3-n-ブチル-5-トリメチルシリル）フェニルエタノン表題化合物は、実施例４の段階Ｂに述べたとおりに調製される。実施例９ 2,2,2-トリフルオロ-1-（2-フルオロ-3-アミノ-5-トリメチルシリル）フェニルエタノン塩酸塩段階Ａ：2-フルオロ-5-トリメチルシリル-安息香酸テトラヒドロフラン50ml中の4-フルオロ-1-トリメチルシリルベンゼン8.4g（5 0mmol）の溶液に、-60℃で、ヘキサン中の1.6M n-ブチルリチウム31.25ml（50mm ol）を滴加し、反応混合物を-50℃と-60℃の間で６時間かきまぜる。次に、反応混合物を過剰量の二酸化炭素で処理し、冷却浴を除き、水50mlを滴加する。テトラヒドロフランを減圧下に除き、水溶液をn-ヘキサン30mlで２回抽出する。水層を6N HCl 20mlで酸性にし、酢酸エチル50mlで２回抽出する。有機層を一緒にし、塩水で洗い、MgSO₄で乾燥し、濃縮する。表題化合物をイソプロパノールから再結晶化させる。段階Ｂ：2-フルオロ-5-トリメチルシリル-アニリン 2-フルオロ-5-トリメチルシリル-安息香酸2.12ｇ（10mmol）と塩化チオニル1. 78g（15mmol）の混合物を60℃で２時間加熱する。次に、気体と過剰量の塩化チオニルを減圧下に除去する。アセトン10mlに溶解された粗材料に、水10ml中のナトリウムアジド6.5 g（10 mmol）を滴加し、混合物を0℃で１時間かきまぜる。アセトンを減圧下に除去し、アシルアジドを酢酸エチルで抽出した。有機層をMg SO₄で乾燥し、酢酸エチルを減圧下に除去する。アシルアジドにベンセン20mlを加え、反応混合物を還流下に30分かきまぜる。次に、溶液を０℃に冷却し、濃塩酸10ｍlを加え、混合物を還流下に30分加熱する。ベンゼンと水を減圧下に除去し、塩酸塩をイソプロパノールから再結晶化させる。水10mlに溶解された塩に、 1N水酸化ナトリウム10mlを加え、水性混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を塩水で洗い、MgSO₄で乾燥し、濃縮すると、純粋な2-フルオロ-5-トリメチルシリル-アニリンが得られる。段階Ｃ：2-フルオロ-5-トリメチルシリル-N,N-（ビス- トリメチルシリル）アニリンテトラヒトロフラン10ml中の2-フルオロ-5-トリメチルシリル-アニリン0.91g （5mmol）の溶液に、０℃で、ヘキサン中の1.5M n-ブチルリチウム6.67ｍl（10m mol）を滴加し、10分後、テトラヒドロフラン10ｍl中のクロロトリメチルシラン 1.08 g（10mmol）を加える。冷却浴を除き、混合物を還流下に１時間かきまぜる。溶媒を減圧下に除去し、表題化合物を蒸留によって精製する。段階Ｄ：2,2,2-トリフルオロ-1-（2-フルオロ-3-アミノ-5-トリメチルシリル）フェニルエタノン塩酸塩テトラヒドロフラン６ml中の2-フルオロ-5-トリメチルシリル-N,N-（ビス-トリメチルシリル）アニリン0.98g（3mmol）の溶液に、-60℃で、ヘキサン中の1.5 M n-ブチルリチウム２ml（３mmol）を滴加する。反応混合物を-50℃と-60℃の間で６時間かきまぜ、-78℃に冷却し、テトラヒドロフラン６ml中のエチルトリフルオロアセテート0.85g（6mmol）の溶液を滴加する。反応混合物を-78℃で１時間、室温で15時間かきまぜ、3N HCl 10mlで加水分解する。有機溶媒を減圧下に除去する。水層をジエチルエーテルで２回抽出し、6N水酸化ナトリウム10mlで塩基性にし、酢酸エチルで２回抽出する。酢酸エチル層を一緒にし、塩水で洗い、 MgSO₄で乾燥し、濃縮する。粗材料をジエチルエーテルに溶解し、ジエチルエーテル中のHClの飽和溶液で処理する。塩酸塩を濾過し、イソプロパノールから再結晶化させる。アルツハイマー病とその他の老人性の変性病、例えば老人性痴呆の特長として、大脳皮質中で、アセチルコリンの生合成を担当する酵素のコリンアセチルトランスフェラーゼが選択的に失われるということが、現在、確立されている。また、記憶の欠損や痴呆症と、コリン作働性伝達の減少との間に、よい相互関係がある。このように、中枢神経系での損われたコリン作働性伝達は、少なくとも部分的には、アルツハイマー病と老人性痴呆の症状に責任がある。これらの結論を支持するものとして、アセチルコリンの異化作用を予防する化合物類であるフィソスチグミンと1,2,3,4-テトラヒドロ-9-アミノアクリジン（THA）のような化合物類は、アルツハイマー病と他の老人性変性病の処置に場所を見いだした。事実、認識機能の改善がアセチルコリンエステラーゼの阻害程度に密接に関連していることが認められた。本発明化合物類は、筋無力症（Myasthenia Gravis）［J．Neurol．Neurosurg ．Psychiatry 46巻（10号）1983年、929-935頁、Neurology 42巻（６号）1992年、1153-1156頁］、有機ホスフェートでの中毒に対する解毒剤［USP 5,171,750、 Int．J．Clin．Pharmacol．Ther．Toxicol．27巻（８号）1989年、367-387頁］、及び緑内障［Arch．Clin．Exp．Ophthalmol．229巻（３号）、1991年、252-25 3頁］など、アセチルコリンエステラーゼの阻害に応答するその他の症状の処置に有用である。式Ｉ化合物類は、標準的な生物学的生体内外の試験手順で立証できるように、アセチルコリンエステラーゼを阻害できる薬理活性剤である。事実、標準的な実験手順に基づいて、式Ｉ化合物類がアセチルコリンエステラーゼの強力な、選択的、準非可逆的な阻害剤であり、アルツハイマー病と老人性痴呆の処置への使用において、先行技術、特にフィソスチグミンに対する利点を立証できることが示された。一般に化合物類は、好ましいで化合物では体重kg当たり、約0.01mgないし５mgの投与量範囲内でアセチルコリンエステラーゼ阻害性を表わす。薬理学的な最終用途には、式Ｉ化合物類は製薬上受入れられる酸付加塩の形で投与されるのが好ましい。当然、化合物類の有効投与量は使用される各化合物の個々の効力、処置される病気の程度と性質、及び処置を受ける特定患者に応じて変わる。一般的には、有効な結果は全身投与で１日当たり体重kg当たり約0.01mg ないし約20mgの適量で化合物を投与することによって達成できる。療法は低めの投与量で開始すべきである。それ以後の投与量は固体適量形式、例えはカプセル、錠剤、又は粉末で、又は液体適量形式、例えば溶液又は懸濁液で経口投与できる。また、化合物類は滅菌溶液又は懸濁液の形で非経口注射できる。本発明方法を実施するには、発明化合物又は製薬上受入れられるその塩約５〜約90重量％と、製薬担体とを含めてなる組成物中に活性成分を取り入れるのが好ましい。「製薬担体」という用語は、動物への内的投与用に製薬活性化合物類を処方するのに有用で、使用条件下に実質的に無毒性で非感受性の既知の製薬付形剤を指す。組成物は錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤、乳濁液、分散液、及び水和剤と起泡性粉末の調製について既知の手法によって調製でき、特定型の所望の組成物の調製に有用であることが知られた適当な付形剤を含有できる。好ましい投与経路は経口投与である。経口投与には、式Ｉ化合物類はカプセル、丸薬、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、溶融剤、散剤、溶液、懸濁液、又は乳濁液のような固体又は液体製剤に処方できる。固体単位適量形式はカプセル剤でありうる。これは、例えば表面活性剤、潤滑剤、及び乳糖、庶糖、リン酸カルシウム、及びトウモロコシ澱粉のような不活性充填剤を含有している通常の硬殻又は軟殻ゼラチン型のものであり得る。別の態様では、アラビアゴム、トウモロコシ澱粉、又はゼラチンのような結合剤：バレイショ澱粉、アルギン酸、トウモロコシ澱粉、グアーガムのような投与後の錠剤の崩壊と溶解を助けることを意図した崩壊剤、及び滑石、ステアリン酸、又はステアリシ酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、又はステアリン酸亜鉛のように、錠剤粒剤の流動を改善し、錠剤ダイスや打抜き機への錠剤材料の接着を予防することを意図した潤滑剤、錠剤の美観と患者に摂取しやすいことを意図した染料、着色剤、及び風味剤と組み合わせて、本化合物類を乳糖、庶糖、及びトウモロコシ澱粉のような慣用の錠剤基剤と一緒に錠剤化できる。経口液体適量形式用の適当な付形剤は、製薬上受入れられる表面活性剤、懸濁剤、又は乳化剤を加えた、又は加えないままの、水とアルコール、例えはエタノール、ベンジルアルコール、及びポリエチレンアルコールを包含する。本発明の式Ｉ化合物類は、製薬担体を伴った生理学的に受入れられる増量剤中の化合物の注射可能な適量として非経口的に、すなわち皮下、静脈内、筋肉内、又は腹膜内に投与できる。担体は、無菌液体又は液体混合物、例えば水、食塩水、デキストロース水溶液、及び関連の糖溶液、エターノール、イソプロパノール、又はヘキサデシルアルコールのようなアルコール類、プロピレングリコールやポリエチレングリコールのようなグリコール類、2,2-シメチル-1,3-ジオキソラン-4-メタノールのようなグリセロールケダール類、ポリエチレングリコール400 のようなエーテル類、油、脂肪酸、脂肪酸エステル、又はグリセリド、又はアセチル化脂肪酸グリセリドに、石鹸や洗剤のような製薬上受入れられる表面活性剤、ペクチン、カーボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、又はカルボキシメチルセルロースのような懸濁剤、又は乳化剤その他の製薬上受入れられる助剤を加えたもの、又は加えないものであり得る。本発明の非経口処方剤に使用できる油類の例は、石油、動植物、又は合成起源のもの、例えば落花生油、大豆油、ごま油、綿実油、とうもろこし油、オリーブ油、ペトロラタム、及び鉱油である。適当な脂肪酸類はオレイン酸、ステアリン酸、及びイソステアリン酸を包含する。適当な脂肪酸エステル類は、例えばオレイン酸エチルとミリスチン酸イソプロピルである。適当な石鹸は脂肪酸アルカリ金属、アンモニウム、及びトリエタノールアミン塩類を包含し、適当な洗剤は陽イオン洗剤、例えばジメチルジアルキルアンモニウムハライド類、アルキルピリジニウムハライド類；陰イオン剤、例えばアルキル、アリール、及びオレフィンスルホネート、アルキル、オレフィン、エーテル、及びモノグリセリドスルフェート、及びスルホサクシネート；非イオン性洗剤、例えば脂肪アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド、及びポリオキシエチレンポリプロピレン共重合体：及び両性洗剤、例えばアルキルβ-アミノプロピオネート、及び2-アルキルイミダゾリン第四級アンモニウム塩類、並びに混合物類を包含する。本発明の非経口組成物は、典型的には式Ｉ化合物約0.5〜約25重量％を溶液中に含有する。防腐剤と緩衝液も有利に使用できる。注射部位の刺激を最小限に抑え又は排除するために、このような組成物は約12〜約17の親水-親油バランス（HLB）をもった非イオン性表面活性剤を含有できる。このような処方剤中の表面活性剤の量は、約５〜約15重量％の範囲に及んでいる。表面活性剤は、上のHLBをもった単一成分か、又は所望のHLBをもった二つ以上の成分の混合物でありうる。非経口処方剤中に使用される表面活性剤の例はポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル類の部類、例えばソルビタンモノオレエート及び、プロピレンオキシドとプロピレングリコールとの縮合で形成される疎水性ベースとエチレンオキシドとの高分子量アダクトである。本発明化合物類は局所的にも投与できる。これは、好ましくは経皮吸収を促進することが知られているエタノールやジメチルスルホキシド（DMSO）のような溶媒を使用して、その他の付形剤を伴って又は伴わずに、単に投与化合物の溶液をつくることによって達成できる。局所投与は、貯液型と多孔膜型の、又は固体基材型のバッチを使用して達成するのが好ましい。幾つかの適当な経皮デバイスは、米国特許第3,742,951号、第3,797,494号、第 3,996,934号、及び第4,031,894号に記載されている。これらの装置は一般に、その表面の一方をなしている裏張り材、他方の表面をなしている活性剤透過性接着剤層、及び両表面間にはさまれた、活性剤を含有する少なくとも一つの貯液層を含有している。その代わりに、透過性接着剤層全体に分布する複数のミクロカプセル中に活性剤を含有することができる。いずれの場合も、活性剤は貯液層又はミクロカプセルから、膜を通して活性剤透過性接着剤層へ持続的に運ばれる。この接着剤層は受容者の皮膚又は粘膜に接触している。活性剤が皮膚を通して吸収される場合、活性剤の制御された所定の流れが受容者に投与される。ミクロカプセルの場合、カプセル化剤は膜としても機能しうる。本発明に従って化合物類を経皮投与する別のデバイスでは、製薬活性化合物は基材の中に含有され、ここから化合物は所望の緩慢な、一定の制御された速度で運ばれる。基材は拡散又は多孔性の流れによる化合物の放出に対して透過性である。放出は速度調節的である。膜を必要としないこのような系は、米国特許第3, 921,636号に記載されている。少なくとも２種の放出がこれらの系で可能である。拡散による放出は、基材が非多孔性の時に生ずる。製薬上有効な化合物は基材自体の中に溶解し、拡散する。ミクロ多孔性の流れによる放出は、製薬上有効な化合物が基材の多孔中の液相を通して運ばれる時に生ずる。治療剤としての使用に適した化合物類のほとんどのクラスがそうであるように、あるサブセネリックな群やある特定化合物類が好ましい。R₁、R₂、及びR₃が各々メチル又はエチル又はその混合物であるのが好ましい。Yは好ましくは水素、-（CH₂）_nOR₅（ここでR₅はC_1-10アルキル）であり、さらに好ましくは、メチル、ヒドロキシ、C_1-6アルキルであり、より好ましくはアルファ・ヒドロキシ、C_1-6アルキル、C_1-4アルキル、又は-（CH₂）_NNR₆R₆’（ここで_N は好ましくはゼロ）である。ＺはＦであるのが好ましい。ＱはC（O）又はCH（0H ）であるのが好ましい。ＹはＦであるのが好ましい。Ｚ’はＨであるのが好ましい。特定的に例示された化合物類以外の特定的に好ましい化合物類は、以下のように表示される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ホルンスペルガー，ジーン−マリーフランス国エフ―67210 グリシャイム ―プレ―モルシャイムルデベルガー６

Claims

【特許請求の範囲】１．式［式中ＺとＺ’の各々は独立にＨ又はＦであるが、担しＺとＺ’の少なくとも一方はＦであることを条件としている。であり、ＸはＨ、Br、Cl、Ｆ、又はCF₃であり、ＹはＨ、OH、（C_1-6）アルキル、-（CH₂）_mOR₅、ヒドロキシ（C₁−₆）アルキル、-（CH₂）_nNR₆R₆'、アジド、CN、CO₂R₄、COR₆、SO₃H、Br、Cl、Ｆ、NO₂又は- （CH₂）_n'SiR₁'R₂'R₃'であるが、但しＺとＺ’の両方がＦの時は、ＹはＨ又はＦであることを条件とし、 R₁、R₂、R₃、R₁'、R₂'、及びR₃'は各々独立にC_1-10アルキル又は（CH₂）_n"アリールであり、 R₄はＨ、C_1-10アルキル、フェニル、ベンジル、又はフェネチルであり、 R₅はＨ、C_1-10アルキル、ベンジル、又はフェネチルであり、 R₆とR₆'は水素又はC_1-10アルキルであり、ｍは整数０、１、２、３、又は４であり、かつｎ、ｎ’及びｎ”は各々独立に整数０、１、又は２である］の化合物、その立体異性体類又はそれらの混合物、及び製薬上受入れられるその塩類。２．R₁、R₂、R₃、R'₁、R'₂、及びR'₃の各々が存在する時は、これが独立にメチルである、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。３．ＺがＦである、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。４．Ｚ’がＨである、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。５．ＱがC（O）又はCH（OH）である、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。６．化合物が2,2,2-トリフルオロ-1-（3-トリメチルシリル-6-フルオロ）フェニルエタノン； 2,2,2-トリフルオロ-1-（3-トリメチルシリル-6-フルオロ）フェニルエタノール； 2,2,2-トリフルオロ-1-（2-フルオロ-5-ジメチルエチルシリル）フェニルエタノン； 2,2,2-トリフルオロ-1-（2-フルオロ-3-トリメチルシリル）フェニルエタノン； 2,2,2-トリフルオロ-1-（2,6-ジフルオロ-3-トリメチルシリル）フェニルエタノン； 2,2,2-トリフルオロ-1-（2-フルオロ-3-メトキシメチル-5-トリメチルシリル）フェニルエタノン； 2,2,2-トリフルオロ-1-（2-フルオロ-3-ヒドロキシメチル-5-トリメチルシリル）フェニルエタノン； 2,2,2-トリフルオロ-1-（2-フルオロ-3-n-ブチル-5-トリメチルシリル）フェニルエタノン；又は 2.2,2-トリフルオロ-1-（2-フルオロ-3-アミノ-5-トリメチルシリル）フェニルエタノン塩酸塩；である、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。７．製薬活性化合物として使用される、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。８．変性痴呆症の処置に使用される、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。９．変性痴呆症の処置用の製剤組成物を調製するための、製薬上受入れられる担体と組合せる場合も含めた、特許請求の範囲第１項に記載の化合物の用途。１０．式［式中であり、Ｘ’はＨ、Br、Cl又はＦであり、 R₁、R₂及びR₃は各々独立にC_1-10アルキル又は（CH₂）_n"アリールであり、 R₄はＨ、C_1-10アルキル、フェニル、ベンシル、又はフェネチルであり、ｍは整数０、１、２、３、又は４であり、かつｎ”は整数０、１、又は２である］の化合物、その立体異性体類又はそれらの混合物、及び製薬上受入れられるその塩類の製法であって、 4-フルオロトリアルキルシリルフェニル化合物をリチウム塩に転化し、反応体をエステルXCF₂CO₂R（ここでＸはハライドであり、ＲはＣ_1-6アルキルである）又は酸リチウム塩XCF₂CO₂Liと一緒にし、続いて加水分解によって、Ｘ’がＨ、Br、Cl又はＦである場合のケトンをつくり、かつケトンをアルコールに加水分解し、続いてこれをアシルグロライドClCOR₄でエステル化することを含めてなる製法。