PL156483B1

PL156483B1 - Method of obtaining novel 1h-imidazole derivatives

Info

Publication number: PL156483B1
Application number: PL1987288655A
Authority: PL
Priority date: 1986-11-04
Filing date: 1987-11-02
Publication date: 1992-03-31
Also published as: ATE98640T1; CY1845A; NO874572L; FI874789A0; MY102578A; NO169960C; JP2632877B2; PT86040A; AU592733B2; HU206684B; PT86040B; PL268558A1; IE872963L; EP0269599B1; HK78895A; PL156482B1; NO169960B; AU8059387A; KR880006205A; PL155119B1

Abstract

1. Sposób w ytwarzania nowych pochodnych 1H-im idazolu, o ogólnym wzorze 1, w którym R 1 , R 2 , R 3 i R 5 sa jednakow e lub rózne i oznaczaja atom w odoru lub grupe alkilow a o 1-4 atom ach wegla, R 4 oznacza atom w odoru, grupe alkilow a o 1-4 atom ach wegla lub grupe alkoksylow a o 1-4 ato - mach wegla, zas jeden z podstaw ników Y 1 i Y2 oznacza atom w odoru a drugi oznacza grupe hyd- roksylowa, a takze farm akologicznie dopuszczal- nych soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami, znamienny tym, ze w wodnym kwasnym srodow i- sku poddaje sie hydrolizie 4-[1-(2,2-dimetylo-4H- 1,3-benzodioksyn-6) lub 8(ylo)-alkilo]-1H-im ida- zol o ogólnym wzorze 2, w którym R 1 , R 2 , R 3 , R 4 i R5 m aja wyzej podane znaczenie, jeden z podstaw - ników X 1 i X 2 oznacza atom w odoru a drugi grupe O Z 2 , zas Z 1 i Z 2 razem oznaczaja grupe -C(CH 3)2 -, po czym ewentualnie przeprow adza sie pow staly zwiazek o wzorze 1 w jego farm akologicznie dopu- szczalna sól addycyjna z kwasem. PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych ΙΗ-imidazolu oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, użytecznych jako środki lecznicze.

Z europejskiego opisu patentowego nr 24 829 znane są 4-benzylo-lH-imidazole, których ugrupowanie benzylowe zawiera w pierścieniu fenylowym różne podstawniki, takie jak atom wodoru, chloru, bromu lub fluoru albo grupa metylowa, etylowa, metoksylowa, aminowa, hydroksylowa lub nitrowa. Związki te mają działanie hipotensyjne, przeciwwrzodowe, moczopędne, uśmierzające, przeciwbólowe, przeciwzapalne i uspokajające. W europejskim opisie patentowym nr 58 047 opisano podobne 4-(fenyloalkilo)-lH-imidazole, w których grupa alkilowa ugrupowania fenyloalkilowego zawiera 1-6 atomów węgla, przy czym w większości związków pierścień imidazolowy jest ponadto podstawiony grupą alkilową o 1-7 atomach węgla, grupą fenylową lub grupą benzylową ewentualnie podstawioną. Związki te mają działanie przeciwzakrzepowe, hipotensyjne, bakteriobójcze i przeciwgrzybicze. W europejskim opisie patentowym nr 72615 opisano również podane 4-benzylo-lH-imidazole, w których ugrupowanie benzylowe podstawione jest w pozycji a grupą alkilową. Ugrupowanie benzylowe zawiera w pierścieniu fenylowym różne podstawniki, takie jak atom wodoru lub chlorowca, albo grupa metylowa, etylowa, hydroksylowa, metykosylowa lub metylenodioksylowa pomiędzy dwoma sąsiednimi atomami węgla. Badania farmakologiczne opisane w tym ostatnim opisie patentowym wykazały, że związki te mają działanie hipotensyjne, przeciwzakrzepowe i moczopędne. J. M. Savola, Naunyn-Schmiedeberg z Arch. Pharmacol. 334 (1986), 423-9 [Chem. Abstr. 106, (1987), 95591η- badał na szczurach działanie hipotensyjne i rzadko skurczowe niektórych 4-(fenyloalkilo)-lH-imidazoli podstawionych w pozycjach 2-, 2,3lub 2,6- pierścienia fenylowego grupami metylowymi. Badania te wykazały ponadto, że wprowadzenie w pozycję a grupy hydroksylowej do mostka alkilowego pomiędzy pierścieniem imidazolowym i fenylowym powoduje zawsze zmniejszenie działania hipotensyjnego i rzadkoskuroczowego.

156 483 3

Jednakże w przytoczonych wyżej dokumentach nie ma wzmianki na temat działania przeciwko niedokrwieniu.

Nowe pochodne ΙΗ-imidazolu wytworzone sposobem według wynalazku mają doskonałe działanie przeciwko niedokrwieniu serca, mózgu i tkanek.

Sposobem według wynalazku wytwarza się nowe pochodne ΙΗ-imidazolu o ogólnym wzorze 1, w którym Ri, R2, R3 i Rs są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru lub grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, R4 oznacza atom wodoru, grupę alkilową o 1-4 atomach węgla lub grupę alkoksylową o 1-4 atomach węgla, zaś jeden z podstawników Y1 i Y2 oznacza atom wodoru a drugi oznacza grupę hydroksylową, a także farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne tych związków z kwasami.

Związki o wzorze 1 mogą istnieć albo w postaci racemicznej albo w postaci jednego z dwu enencjomerów, jeśli cząsteczka zawiera jeden asymetryczny atom węgla. Jeśli cząsteczka zawiera dwa asymetryczne atomy węgla związki te mają zazwyczaj postać mieszaniny diastereoizomerów.

Farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne związków o wzorze 1 z kwasami są to przykładowo sole kwasów mineralnych, takich jak kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, azotowy, fosforowy, itp. oraz kwasów organicznych, takich jak kwas octowy, cytrynowy, winylowy, benzoesowy, salicylowy, ,maleinowy, itp.

Reprezentatywnym związkiem wytworzonym sposobem według wynalazku jest np. 3-[( 1H-imidazol-4-ilo)metylo]-2-hydroksybenzenometanol.

Do korzystnych związków należą lH-imidazole o wzorze 1, w którym R1, R2, R4 i Rs oznaczają atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, oraz ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.

Do szczególnie korzystnych związków wytwarzanych sposobem według wynalazku należą: 3-[(lH-imidazol-4-ilo)metylo]-2-hydroksybenzenometanol, 3-[(lH-imidazol-4-ilo)metylo]-6-hydroksybenzenometanol, 3-[l-(lH-imidazol-4-ilo)etylo]-2-hydroksybenzenometanol oraz 3-[(lHimidazol-4-ilo)pentylo]-2-hydroksybenzenometanol.

Sposób wytwarzania nowych pochodnych ΙΗ-imidazolu o ogólnym wzorze 1 polega na tym, że w wodnym kwaśnym środowisku poddaje się hydrolizie 4-[l-(2,2-dimetylo-4H-l,3-benzodioksyn-6) lub 8(-ylo)alkiioj-lH-imida/ol o ogólnym wzorze 2, w którym R1, R2, R3, R4 i Rs mają wyżej podane znaczenie, jeden z podstawników Χ1 i Χ2 oznacza atom wodoru a drugi grupę OZ2, zaś Z1 i Z2 razem oznaczają grupę -C(CH3)2-, po czym ewentualnie przeprowadza się powstały związek o wzorze 1 w jego farmakologicznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem. Hydrolizę prowadzi się za pomocą kwasu mineralnego, takiego jak kwas solny (pH 2-3), w temperaturze 20-100°C w ciągu 1-2 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną alkalizuje się do pH 8-8,6 za pomocą zasady mineralnej, takiej jak wodorotlenek sodowy i wyodrębnia się produkt reakcji przez odsączenie. Produkt przemywa się wodą w celu uwolnienia od soli mineralnych i poddaje rekrystalizacji z odpowiedniego rozpuszczalnika.

Związki o wzorze 1 można przeprowadzać znanymi metodami w ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.

4-[(2,2-dimetylo-4H-l,3-benz.odioksyn-6) lub 8(ydo)-nKdylo]-lH-imidazole o wzorze 2 otrzymuje się przez redukcję znanymi metodami, związku o wzorze 3, w którym R2, R3, Rs, Re, R7, Rs, Y1 i Y2 mają znaczenie podane powyżej a Z1 i Z2 oznaczają razem grupę -C(CH3)2-.

Redukcję tę prowadzi się zazwyczaj bądź w lodowatym kwasie octowym lub w metanolu, w obecności katalizatora, takiego jak np. pallad na węglu, w temperaturze 20-80°C, w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 0,2-0,5 mPa, bądź w ciekłym amoniaku, w obecności metalu alkalicznego, takiego jak lit lub korzystnie sód, oraz pomocniczego rozpuszczalnika, takiego jak toluen lub eter, np. tetrahydrofuran. Atom chloru ewentualnie obecny w pierścieniu fenylowym związków wyjściowych o wzorze 3 (Re = Cl) ulega usunięciu podczas tej redukcji.

Związki o wzorze 3, w którym R6 oznacza atom wodoru, a R7 oznacza grupę C1-C4 alkilową lub grupę dającą się łatwo odszczepić przez redukcję, to jest związki o wzorze 3a, będące również nowymi związkami, można otrzymać jedną z dwóch następujących metod:

a/ Pochodną metaloorganiczną o wzorze 4 poddaje się reakcji 4-(R3-CO)-lH-imidazolem o wzorze 5, zgodnie ze schematem 1, przy czym we wzorach tych R2, R3, R5, Re, Χ1, Χ2, Z1 i Z2 mają

156 483 wyżej podane znaczenie, R.6 oznacza atom wodoru, R7 nie oznacza atomu wodoru, zaś Me oznacza MgBr lub Li.

b/ Keton o wzorze 6 poddaje się reakcji ze związkiem magnezoorganicznym o wzorze 7, zgodnie ze schematem 2, przy czym we wzorach tych R2, Rs, R7, Re, Χ1, Χ2, Z1 i Z2 mają wyżej podane znaczenie, R3 oznacza grupę C1-C4 alkilową, R6 oznacza atom wodoru, R7 nie oznacza atomu wodoru, a Hal oznacza atom chlorowca.

Opisane wyżej reakcje a/ i b/ prowadzi się korzystnie w tetrahydrofuranie w atmosferze obojętnej. W przypadku związków, w których Z1 i Z2 oznaczają razem grupę -CH2-, temperatura egzotermicznej reakcji może osiągnąć 50°C. W przypadku związków, w których Z1 i Z2 oddzielnie oznaczają grupę C1-C2 alkilową a razem grupę -C(CH3)2-, bardziej wrażliwych na działanie ciepła, temperaturę reakcji utrzymuje się zazwyczaj w zakresie 0-20°C, w żadnym razie nie przekraczając 40°C.

Związki o wzorze 3, otrzymane metodami a/ i b/ opisanymi powyżej, w których Rs oznacza atom chloru, można ewentualnie przeprowadzić w odpowiednie związki o wzorze 3, w którym Re oznacza atom wodoru, przez redukcję znanymi metodami.

Pochodne metaloorganiczne o wzorze 4 otrzymuje się znanymi sposobami w reakcji magnezu lub litu z odpowiednimi bromopochodnymi. W przypadku związków, w których Z1 i Z2 oznaczają razem grupę —CH2-, temperatura tworzenia się pochodnej metaloorganicznej o wzorze 4 może sięgać 50°C.W przypadku związków, w których Z1 i Z2 oddzielnie oznaczają grupę —C1-C4 alkilową a razem grupę -C(CH^3)2-, temperaturę reakcji utrzymuje się poniżej 40°C.

Jeśli bromopochodne są bromowanymi 4H-1,3-benzodioksynami (Z1 i Z2 = -CH2-), to można je otrzymać w reakcji paraformaldehydu z odpowiednim bromofenolem, zaś jeśli te pochodne są bromowanymi 2,2-dimetylo-4H-l ,3-benzodioksynami (Z1 i Z2 = -C(CH3)2-), to można je otrzymać w reakcji 2,2-dimetoksypropanu z bromowanym 2-hydroksybenzenometanolem, odpowiednio podstawionym, otrzymanym z odpowiedniego bromofenolu i wodnego roztworu formaldehydu.

Bromopochodne, w których Z1 i Z2 oznaczają grupę C1-C4 alkilową, można otrzymać przez alkilowanie znanymi metodami odpowiednich bromofenoli.

4-(R₅-CO)-lH-imidazole o wzorze 5 można otrzymać, ogólnie biorąc, przez utlenienie odpowiednich lH-imidazolo-4-metanoli za pomocą aktywnego Mn02 metodą opisaną przez J. L. Kelley, S. A. Miller, E. W. McLean (J. Med. Chem. 20, (1977), 721-723).

Ketony o wzorze 6 otrzymuje się przez utlenienie odpowiedniego alkoholu o wzorze 3, w którym R3 i R6 oznaczają atom wodoru, np. działając tlenkiem magnezu w rozpuszczalniku chlorowanym, korzystnie chloroformie, w temperaturze wrzenia. Wyjściowy alkohol o wzorze 3 otrzymuje się metodą a/ opisaną powyżej.

Związki magnezoorganiczne o wzorze 7 otrzymuje się znanym sposobem przez reakcję megnezu z odpowiednim halogenkiem alkilowym.

Związki wyjściowe o wzorze 3, w których R6 i R7 oznaczają atom wodoru, będąc również związkami nowymi, otrzymuje się przez redukcję odpowiedniego związku o wzorze 3, w którym R6 oznacza atom wodoru, a R7 grupę dającą się łatwo odszczepić przez redukcję (np. benzyl lub trifenylometyl). Redukcję można prowadzić w ciekłym amoniaku w obecności sodu. Jednakże kontrola postępu reakcji jest uciążliwa, toteż korzystniejsze jest prowadzenie hydrogenolizy w obecności palladu na węglu, w alkoholu, w temperaturze 20-80°C i w atomasferze wodoru pod ciśnieniem 0,2-0,5 MPa.

Związki wyjściowe o wzorze 3, w którym R6 oznacza grupę C1-C4 alkilową, a R7 atom wodoru, otrzymuje się przez redukcję w alkoholu o wzorze ReOH (R6 = alkil C1-C4) odpowiedniego związku o wzorze 3, w którym R6 oznacza atom wodoru, a R7 oznacza grupę dającą się łatwo odszczepić przez redukcję.

W większości przypadków redukcja ta nie prowadzi wyłącznie do pożądanego związku alkoksylowego o wzorze 3 (R6 = alkilo, R7 = H), lecz otrzymuje się mieszaninę tego związku i odpowiedniego alkoholu o wzorze 3 (Re = R7 = H). Mieszaninę taką stosuje się zazwyczaj w postaci niezmienionej do dalszego etapu usuwania grupy OR6 przez redukcję. Jednakże, jeśli jest to potrzebne, alkohol o wzorze 2 (R6 = R7 — H) i związek alkoksylowy o wzorze 3 (R6 = alkil, R7 = H) można wyodrębnić w stanie czystym, np. poddając mieszaninę chromatografii.

156 483

Ponadto, chlorowodorki alkoholi o wzorze 3 (Re = R7 = H) można łatwo przeprowadzić w chlorowodorki związków alkoksylowych o wzorze 3 (Re = alkil, R? = H) przez zwykłe ogrzewanie w odpowiednim alkoholu o wzorze ReOH.

Jeśli w pierścieniu fenylowym związków wyjściowych o wzorze 3 obecny jest atom chloru (Re = Cl), to zazwyczaj usuwa się go równocześnie z łatwą do usunięcia grupą R7 w trakcie opisanych wyżej reakcji redukcji.

Jak już wyżej wspomniano, pochodne lH-imidazolu o wzorze 1 oraz ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami mają doskonałe działanie przeciw niedokrwieniu serca, mózgu i tkanek. Związki te mogą być więc stosowane między innymi do zapobiegania i leczenia zaburzeń wywołanych ogólnie niedokrwieniem. Wśród tych zaburzeń, dusznica bolesna jest przejawem klinicznym ostrego niedokrwienia mięśnia sercowego, które jest wynikiem chwilowego braku równowagi pomiędzy zapotrzebowaniem mięśnia sercowego na tlen a dostarczeniem tlenu przez krążenie wieńcowe. Ten brak równowagi może prowadzić w ciężkich przypadkach do zawału mięśnia sercowego. Zatem nowe związki są szczególnie przydatne w leczeniu dusznicy bolesnej i zawału mięśnia sercowego. Ponadto stwierdzono, że niektóre z nich mają wyraźne działanie hipotensyjne. Poniżej opisano badania farmakologiczne dowodzące wyżej opisanego działania związków wytworzonych sposobem według wynalazku.

Badaniom farmakologicznym poddano następujące związki: 3-[(lH-imidazol-4-ilo)metylo]2-hydroksybenzenometanol (produkt A), 3-[(lH-imic^£^2^c^^^4-ilo)metylo]-2-hydroksy-5-metylobenzenometanol (produkt B), 3-[(lH-imidaz.ol-4-ilo)metylo]-6-hydroksybenzenometanol (produkt C), 3-[(lH-imidazol-4-ilo)pentylo]-2-hydroksybenzenometanol (produkt D), 3-[(lH-imidazol-4-ilo)etylo]-2-hydroksybenzenometanol (produkt E).

1. Działanie przeciwko niedokrwieniu serca.

1.1. U szczura uśpionego, z otwartą klatką piersiową, podwiązanie wieńcowe wywołuje trwałe niedokrwienie serca (patrz H. Selye i inni, Angiology, 11, (1060), 398-407) które wyraża się zwiększeniem fali R elektrokardiogramu nasierdziowego (patrz L. G. T. Ribeiro i inni, J. Electrocardiol. 12, (1979), 89-95). Miarą działania danego produktu przeciw niedokrwieniu serca jest stopień zmniejszenia wzrostu fali R. W tabeli 1 podano dla produktów poddanych badaniu dawkę (ED20 w mg/kg) powodującą, przy podaniu drogą dożylną grupie 5 szczurów, średnie zmniejszenie o co najmniej 20% wzrostu fali R dla wszystkich zwierząt. Jako substancje porównawcze stosowano następujące produkty:

- propranolol: l-(izopropylcamino)-3-(l-naftyloksy)-2-propanol,

- veraInpil:a[fa-[3-{|2-(3,4-dlmetoksyίenykcCetyll)]-InetyllcaίninoSpr()pyio]-3,4-dimetoksyalfa-metyloetylo)benzenoacetonitryl,

- nifedipinn: ester dimetylowy kwasu l,4-dihydro-2,6-dimetylo-4-(2-nitrofenylo)-3,5-pirydynodikarboksylowego.

Tabela 1

Produkt

A

B

C

D

E propranolol verampil nifedipina

ED20 (mg/kg)

0,006

0,22

0,20

0,26

0,02

9,47

0,32

1,70

1.2. U psa. U żywego psa noszącego wieńcowy obturator (okleuder) pneumatyczny niedrożność wieńcowa powoduje wzrost segmentu ST elektrokardiogramu nasierdziowego. Miarą działania związku przeciw niedokrwieniu jest stopień zmniejszenia wzrostu segmentu ST (P. P. Maroko, E. Braunwald, Circ. 53, (1976, Supll. I), 162-168, E. S. Epstein i inni, Circ. 53, (1976), Suppl. I), 191-197).

156 483

W tabeli 2 podano dla produktów poddanych badaniom dawkę (ED20 w mg/kg) powodującą, po podaniu drogą dożylną grupie 10 zwierząt, średnie zmniejszenie o co najmniej 20% wzrostu segmentu ST dla wszystkich zwierząt.

Tabela 2

Produkt	ED20 (mg/kg)
A	0,002
B	0,02
C	0,02
D	0,03
E	0,0007
propranolol	0,53

Z tabeli 1 i 2 wynika, że produkty wytworzone sposobem według wynalazku są wysoce aktywne i lepsze od substancji porównawczej.

2. Działanie przeciw niedokrwieniu mózgu. Podwiązanie obu tętnic szyjnych u uśpionych maszy powoduje stopniowo śmierć co najmniej połowy zwierząt po upływie 90 minut. W próbie tej, grupie 18 zwierząt, na 30 minut przed podwiązaniem, podano drogą dootrzewną dawkę 0,2 mg/kg związku A rozpuszczonego w 10 ml serum fizjologicznego. Grupa kontrolna, składająca się również z 18 zwierząt, otrzymała w tym samym czasie tylko serum fizjologiczne (wodny roztwór chlorku sodowego o stężeniu 0,9%). Następnie, po upływie 30 i 90 minut od podwiązania, zanotowano liczbę zwierząt, które przeżyły w grupie kontrolnej i w grupie potraktowanej produktem. Otrzymane wyniki zestawiono w tabeli 3.

Tabela 3

Liczba zwierząt żywych

Produkt .	grupa kontrolna	grupa traktowana produktem	Czas (minuty)
A	12/18	17,/18	30
A	9/^18	15,/18	90

Z tabeli wynika, że związek A znacznie zwiększa liczbę zwierząt, które przeżyły w grupie potraktowanej tym związkiem w stosunku do grupy kontrolnej. Ochrona przeprowadzona i obliczona według Abbotta (patrz Finney, Statist. Meth. in Biol. Assay. 2nd Ed. 1964) wyniosła 66% po 90 minutach.

3. Działanie przeciw niedokrwieniu tkanek.

Nagromadzenie się jonów Ca⁺⁺ w niedokrwionych tkankach wskazuje, w fizjopatologii zwierząt na stan dolegliwości komórkowych (patrz. A. D. Sharma i inni, J. Clin. Invest. 72, (1983), 802-818). Długotrwała niedrożność wieńcowa (150 minut) wywołana na uśpionych szczurach, powoduje nagromadzenie się jonów wapniowych ( + 250%) w tkankach strefy martwiczej.

W próbie tej badany związek podano w ciągu 1 minuty, na 10 minut przed niedrożnością wieńcową, grupie co najmniej 6 szczurów, drogą dożylną w dawce 100 mg/kg rozpuszczonej w 0,8 ml serum fizjologicznego. Następnie dokonano natychmiast powolnej perfuzjii badanego związku w dawce 100 mg/kg na godzinę w ciągu 2,5 godzin. Po spreparowaniu strefy martwiczej zmierzono w niej nagromadzenie tkankowe Ca++ za pomocą spektrometrii absorpcyjnej atomowej, według procedury opisanej przez H. Ohhara i innych, (J. Mol. Celi. Cardiol. 14 (1982), 13-20). Grupa kontrolna składająca się z co najmniej 6 szczurów otrzymała tylko serum fizjologiczne.

Aktywność produktu A porównywano z aktywnością verampilu podanego w takich samych warunkach, jednakże zastosowano dawkę 320 mg/kg verampilu zamiast 100 mg/kg.

156 483

W tabeli 4 podano zmniejszenie (w %) średniej ze stężeń jonów Ca⁺⁺ w tkankach niedokrwionych w gru^pie ^potraktowanej ^pro^duk:tem w stosunku ^do ^średniej ze st^ęże^ń jonów Ca⁺⁺ w tkan^kach niedokrwionych grupy kontrolnej. Wyniki podane w tabeli wskazują, że związek A, chociaż podany w dawce 3-krotnie niższej niż verampil, jest ponad 2 razy aktywniejszy w zwalczaniu zwapnienia tkanek strefy martwiczej.

Tabela 4

Produkt	Zmniejszenie stężenia Ca⁺⁺ tkankowego (%)
verampil	18
A	40

4. Toksyczność. Toksyczność produktów wytworzonych sposobem według wynalazku oznaczono z samca myszy NMRI według testu Irwina (S. Irwic, Psychopharmacologia, 13, (1968), 222-257). Wzrastające dawki badanego produktu podawano drogą dootrzewną grupie trzech myszy, do uzyskania dawki śmiertelnej (Dawka powodująca śmierć dwóch z trzech zwierząt w ciągu 48 godzin).

W tabeli 5 podano dawki śmiertelne uzyskane dla produktów wytworzonych sposobem według wynalazku. Z tabeli tej wynika, że są one bardzo mało toksyczne a dawka śmiertelna jest dużo wyższa od dawek aktywnych.

Tabela 5

Produkt	Dawka śmiertelna (mg/kg)
A	204
B	>218
C	613
D	260

Sro^dki farmaceutyczne zawⁱeraj^ące zw^zto wytworzone s^post>em wedto^g wynakzku jak:o substancję czynną można podawać drogą doustną, pozajelitową lub doodbytniczą.

Srod^ki farmaceutyczne do ^podawama ^doustne^go mogą by^ć stale tot) n^p. mogą mmć postać tabletek (powlekanych lub nie), pigułek, drażetek, kapsułek żelatynowych, roztworów, syro^pów, ^itp. Sro^dki do ^podawama ^poząjeHtowego maj^{ą p}osta^ć znanyc^{h p}re^paratć>w ^dla tej ^dro^gipodawania, np. roztworów, zawiesin lub emulsji wodnych bądź olejowych. Kompozycje do podawania doodbytniczego mają zazwyczaj postać czopków.

Preparaty farmaceutyczne takie jak roztwory do wstrzykiwania, zawiesiny do wstrzykiwania, tabletki, krople, czopki itp. wytwarza się sposobami znanymi w farmacji. Związki o wzorze 1 lub ich sole miesza się ze stałym lub ciekłym nośnikiem, nie toksycznym i farmaceutycznie dopuszczalnym oraz ewentualnie ze środkiem dyspergującym, dezintegrującym, stabilizującym itp. W razie potrzeby można dodać środki osładzające, barwniki, itp.

Zawartość procentowa substancji czynnej w środkach farmaceutycznych może zmieniać się w bardzo szerokich granicach, w zależności od pacjenta i drogi podawania, a w szczególności od częstości podawania. Dawkę dzienną można podawać stosując szereg dawek jednostkowych, np. można podawać 0,1 na 1 mg substancji czynnej, w zależności od sposobu podawania. Dawka dzienna może wynosić np. 0,1-160, korzystniej 1-80 mg, przy podawaniu związku drogą dożylną.

Poniżej podano przykłady ilustrujące sposób wytwarzania nowych lH-imidazoli, jak również związków wyjściowych. W przykładach tych widma magnetycznego rezonansu jądrowego (NMR) uzyskano stosując aparat Perkin-Elmera przy 60 MHz, względem tetrametylosilanu jako wzorca wewnętrznego. Przesunięcia chemiczne podano w ppm. Litery s, d, t, q, m i J oznaczają odpowiednio: singlet, dublet, triplet, kwartet, multiplet i stałe sprzężenie w hercach.

Przykład I. Wytwarzanie związków wyjściowych o wzorze 3 (R6 = H, R7 = C1-C4 alkil lub trifenylometyl) metodą a/.

156 483

A. Wytwarzanie bromopochodnych prekursorów związków metaloorganicznych o wzorze 4.

1. 8-Bromo-6-chloro-2,2-dimetylo-4H-1,3-benzodioksyna.

la. 3-Bromo-5-chloro-2-hydroksybenzenometa.nol. 880 mg (4,241 mmoli) 2-bromo-4-chlorofenolu rozpuszczono w 8,21 wodnego roztworu formaldehydu o stężeniu 38% (około 100 moli). Oziębiono w łaźni z lodem po czym dodano porcjami, jednorazowo po 100 g, łącznie 1380gr (24 mole) wodorotlenku potasu. W ciągu 150 minut wprowadzono KOH w temperaturze 18-23°C. Całość mieszano jeszcze w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej, po czym ogrzano stopniowo w łaźni wodnej do temperatury 40°C. Reakcja była lekko egzotermiczna i temperatura ustaliła się przy 45°C. Mieszanie kontynuowano w ciągu 178 godzin w temperaturze 40°C. Mieszaninę reakcyjną oziębiono, dodano do niej 2 litry wody i zakwaszono do pH 3 za pomocą 1420 ml kwasu solnego. Ekstrahowano 2 litrami dichlorometanu, następnie jeszcze 6 razy jednym litrem dichlorometanu. Warstwę organiczną przemyto 2 litrami wody, osuszono nad siarczanem sodu i odparowano rozpuszczalniki pod zmniejszonym ciśnieniem.Otrzymana surowa pozostałość (1490 g) zawierała około 68,8% 3-bromo-5-chloro-2-hydroksybenzenometanolu i około 23,8% nieprzereagowanego 2-bromo-4-chlorofenolu. Mieszaninę tę użyto w postaci nie zmienionej do następnego etapu.

lb. 8-Bromo-6-chloro-2,2-dimetylo-4H-l,3-benzodioksyna. Surową pozostałość (1490 g) z poprzedniego etapu rozpuszczono w 20 litrach toluenu i 4,68 litrach dimetoksypropanu w obecności 296 g montmorylonitu K10 (świeżo odwodnionego przez destylację azeotropową z toluenem). Temperatura mieszaniny wzrosła samorzutnie do 30°C. Całość mieszano w tej temperaturze w ciągu 115 godzin. Mieszaninę poreakcyjną przesączono i usunięto toluen pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono przez destylację próżniową. Uzyskano 527 g 8-bromo-6-chloro-2,2-dimetylo-4H-l,3-benzodioksyny o czystości 90% (analiza metodą chromatografii HPLC). Temperatura wrzenia: 110-112°C/2,6Pa. Wydajność całkowita: 75% (w przeliczeniu na użyty 2-bromo-4-chlorofenol). Widmo NMR (CDCI3): delta 1,55 (6H, m, C/CH3/2), 4,78 (2H, s, CH2), 6,9 (1H, s, ArH), 7,4 (1H, m, ArH).

2. 6-Bromo-2,2-dimetylo-4H-1,3-benzodioksyna.

2a. 5-Bromo-2-hydroksybenzenometanol. Związek ten otrzymano z 4-bromofenolu, postępując jak w punkcie la. Po odparowaniu dichlorometanu użytego do ekstrakcji uzyskano 709g pozostałości, którą chromatografowano przez 1,2 kg krzemionki (eluent: dichlorometan). Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano 602 g pozostałości zawierającej około 50% 5-bromo-2hydroksybenzenometanolu (analiza metodą chromatografii HPLC). Pozostałość tę użyto w postaci nie zmienionej do następnego etapu.

2b. 6-Bromo-2,2-dimet.ylo-4II-1,3-benzodioksyna.

Pozostałość (572 g) uzyskaną w poprzednim etapie rozpuszczono w 12,3 litrach suchego toluenu i 2,94 litrach 2,2-dimetoksypropanu. Dodano 186 g montmorylonitu K10 i mieszano całość w ciągu 25 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przesączono, fazę organiczną przedestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 600 ml toluenu. Roztwór przepuszczono przez kolumnę zawierającą 3 kg aktywnego tlenku glinowego (eluent: 6 litrów toluenu), Eluent odparowano pod,zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 180 g pozostałości, którą przedestylowano pod próżnią. Otrzymano 60g 6-bromo-2,2-dimetylo-4H-l,3-benzodioksyny, temperatura wrzenia 11O-130°C/2,7Pa. Wydajność w przeliczeniu na użyty 4bromofenol wyniosła około 10%.

Widmo NMR (CDCls): delta 1,52 (6H, s, C(CHa)2), 4,80 (2H, s, CH2), 6,71 (1H, d, J = 7,9 Hz, ArH), 7,07-7,5 (2H, m, ArH).

3. 8-Bromo-2,2,6-trifenylo-4H-l,3-benzodioksyna. Związek ten otrzymano metodą opisaną przez Η. E. Katza i D.J. Crama (J. Am. Chem. Soc. 106, (1984), 4977). Wydzielono go w postaci pozostałości, którą użyto bezpośrednio do następnego etapu.

B. Otrzymywanie 4-(R3-CO)-lH-imidazol o wzorze 5 .

1. 1-T rifenylometylo-1 H-imidazolo-4-karboksyaldehyd.

la. l-Trifenylometylo-lH-imidazolo-4-metanol. Związek ten otrzymano metodą opisaną przez J. L. Kelley'a i in. (J. Med. Chem. 20 (1977), 721-723). Wydajność 71,3%. Temperatura topnienia 236°C.

156 483 lb. l-Trifenylometylo-lH-imidazolo-4-karboksyaldehyd. Związek ten otrzymano również metodą opisaną przez J. L. Kelley'a i in. (loc. cit.) z wydajnością 87,5%. Temperatura topnienia 190-198°C.

2. l-Metylo-lH-imidazolo-4-karboksyaldehyd. Związek ten otrzymano metodą opisaną przez G. Lindgrena i in. (J. Met. Chem. 17 (1980), 679).

3. 5-Metylo-l-trifenylometylo-lH-imidazolo-4-karboksyaldehyd.

3a. 5-Metylo-lH-imidazolo-4-metanol.

Związek ten otrzymano z wydajnością 59,3% metodą opisaną w belgijskim opisie patentowym nr 878490.

3b. 5-Metylo-1 -trifenylometylo-1 H-imidazolo-4-metanol.

Do roztworu lOOg (0,673 mola) 5-Metylo-lH-imidazolo-4-metanolu w 1,5 litrach dimetyloformamidu, utrzymywanego w temperaturze 10-14°C, dodano w ciągu 15 minut 230 ml (1,659 mola) trietyloaminy. Następnie wprowadzono w temperaturze 8-11°C roztwór zawierający 192 g (0,69 mola) chlorku trifenylometylu w 2 litrach dimetyloformamidu. Masę reakcyjną mieszano w ciągu 2 godzin, po czym wylano do 14 litrów wody z lodem. Mieszano w ciągu 1 godziny, odsączono wytrącony osad, przemyto go 6 litrami etanolu w temperaturze wrzenia, a frakcję nie rozpuszczoną odsączono na gorąco. W ten sposób otrzymano pierwszy rzut pożądanego produktu (19 g, temperatura topnienia 255-260°C). Alkoholowy przesącz przepuszczono na gorąco przez noryt, po czym zatężono i oziębiono przy mieszaniu. Wykrystalizował drugi rzut produktu, odsączono go, uzyskując 28,3 g o temperaturze topnienia 255-262°C. Przesącz zatężono ostatecznie pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 1 litrze mieszaniny dichlorometan - metanol 95:5. Roztwór oczyszczono przez rozpuszczenie przez kolumnę zawierającą 1,8 kg krzemionki (0,2 - 0,5 mm) eluent: mieszanina dichlorometan - metanol 80:20). Odebrano jeszcze 72,1 g produktu. Łącznie otrzymano 119,4 g produktu zawierającego praktycznie jeden z dwóch izomerów możliwych w pozycjach 4 i 5, a mianowicie 5-Metylo-l-trifenylometylo-lH-imidazolo-4-metanol. Wydajność 50,1%. Otrzymany produkt użyto w postaci nie zmienionej do następnego etapu.

3a. 5-Metylo-l-trifenylometylo-lH-imidazolo-4-karboksyaldehyd.

Roztwór 19 g (0,0536 mola) produktu otrzymanego w poprzednim etapie w 400 ml chloroformu ogrzewano w ciągu 85 minut w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, w obecności 32,65 g (0,375 mola) MnO2. Sole manganu usunięto przez filtrację na dekalicie a przesącz zatężono. Pozostałość przekrystalizowano z 200 ml octanu etylu. Otrzymano pierwszy rzut 4,37 g pożądanego produktu. Drugi rzut 9,43 g produktu otrzymano przez zatężenie ługów pokrystalizacyjnych do objętości 60 ml i krystalizację. Wydajność 73,5%. Temperatura topnienia 195-196°C. Otrzymany produkt zawierał tylko jeden izomer położeniowy.

Analiza dla C24H20N2O (%).

Obliczono: C8U8 H 5,68 N 7,95

Znaleziono: C 81,37 H 6,25 N 7995

4. 1-( 1-T rifenylometylo-1 H-imidazol-4-ilo)-1 -etanon.

4a. Alfa-metylo-l-trifenylometylo-lH-imidazolo-4-metanol. Związek ten otrzymano metodą opisaną przez J. L. Kelley'a i in. (J. Med. Chem. 20 (1977), 721-723).

4b. 1-(1 -Trifenylometylo-lH-imidazol-4-ilo)-l-etanon. Mieszaninę 221,3 g (2,544 moli) dwutlenku manganu i 56,9 g (0,161 mola) alla-met.ylo-1 -trifenylometylo-lH-imidazolo-4- metanolu rozpuszczonego w 2,5 litrach chloroformu ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 90 minut. Roztwór ochłodzono do temperatury 50°C, przesączono i usunięto chloroform przez destylację. Pozostałość rozpuszczono w 400 ml alkoholu izopropylowego i otrzymany roztwór przesączono na gorąco przez noryt. Produkt krystalizował przy ochłodzeniu. Otrzmano 32,8g l-(l-trifenylometylo-lH-imidazol-4-ilo)-l-etanonu. Wydajność 58%. Temperatura topnienia 158-160°C.

Analiza dla C24H20N2O (%).

Obliczono: C 81,82 H 5,68 N 7.95

Znaleziono: C 81^9 H5,65 N 7,90

5. l-(l-Trifenylometylo-lH-ίmidazol-4-ilo)-l-pentanon.

5a. Alfa-n-butylo-1 -trifenylometylo-lH-imidazol-4-metanol.

W atmosferze argonu, dodano powoli roztwór 0,22 mola bromku n-butylomagnezowego w 75 ml tetrahydrofuranu do 67,6 g (0,2 mola) 1 -trifenylometylo-lH-imidazolo-4-karboksy aldehydu

156 483 (otrzymanego jak podano w punkcie lb powyżej) w 500 ml tetrahydrofuranu. Temperaturę mieszaniny utrzymywano przy około 20°C przez chłodzenie w łaźni z lodem. Po zakończeniu wkraplania kontynuowano mieszanie jeszcze w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej, po czym dodano kolejno lig chlorku amonu i 100ml wody. Ekstrahowano dichlorometanem. Fazy organiczne osuszono nad siarczanem sodu, po czym odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przekrystalizowano z mieszaniny octan etylu - eter dietylowy 2:1. Otrzymano 45,8 g alfa-n-butylol-trifenylometylo-lH-imidazolo-4-metanolu. Wydajność 58%. Temperatura wrzenia 119-120°C.

Analiza dla C27H213N2O (%).

Obliczono: C H 7,07 N 7,071

Znaleziono: C 79,13 H 6.82 N 6,65

5b. l-(l-Trifenylometylo-lH-imidazol-4-ilo)-l-pentanon. Związek ten otrzymano postępując jak w przykładzie 4b powyżej i wychodząc z alfa-n-butylo-l-trifenylometylo-lU-imida/olo-4metanolu otrzymanego w etapie poprzednim. Oleistą pozostałość otrzymaną po odparowaniu chloroformu oczyszczono przez chromatografię na krzemionce (eluent: dichlorometan). Otrzymano 39 g l-(l-trifenylometylo-lH-imidazol-3-ilo)-l-pentanonu. Wydajność 85,3%. Temperatura topnienia 115—118°C.

Analiza dla C27H26N2O (%).

Obliczono: C 82,33 H 6,60 N7,ll

Znaleziono: C 8243 H 6,61 N7J4

C. Reakcje pochodnej metaloorganicznej o wzorze 4 z 4-(R3-CO)-lH-imidazolami o wzorze 5.

1. Alfa-(6-chloro-2,2-dimetylo-4H-l,3-benzodioksyn-8-ylo)-l-trifenylometylo-lH-imidazolo-4-metanol.

Do zawiesiny 26,73 g (1 mol + 10% nadmiaru) magnezu w 250 ml bezwodnego tetrahydrofuranu dodano 2 ml dibromoetanu i ogrzewano mieszaninę do temperatury 30°C, celem rozpoczęcia reakcji. Następnie wkroplono w ciągu 150 minut, utrzymując temperaturę poniżej 40°C. 277,5 g (1 mol) 8-bromo-6-chloro-2,2-dimetylo-4H-l,3-benzodioksyny rozpuszczonej w 250 ml tetrahydrofuranu. Związek magnezoorganiczny oziębiono do temperatury 10°C (częściowe wytrącenie) i dodano go do roztworu 338 g (1 mol) l-trifenylcmetylo-lH-imidazolo-4-karbckyaldehydu w 2,8 litra tetrahydrofuranu, oziębionego uprzednio do temperatury 0°C. Podczas wkraplania temperatura mieszaniny wzrastała stopniowo do 20°C. Całość mieszano w tej temperaturze jeszcze w ciągu 1 godziny, po czym dodano 53,5 g (1 mol) chlorku amonu. Mieszano w ciągu 1 godziny, dodano 18 ml wody i mieszano dodatkowo w ciągu 1 godziny. Tetrahydrofuran odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano 5 litrów dichlorometanu. Roztwór przemyto 2 litrami wody z dodatkiem 30 g kwaśnego siarczynu sodu. Oddzielono warstwę wodną i przemyto ją 1 litrem dichlorometanu. Warstwy organiczne przemyto jeszcze raz wodą, po czym osuszono nad siarczanem sodu i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przekrystalizowano z około 4 litrów toluenu w temperaturze 80°C i przesączono na gorąco przez noryt. Otrzymano 335,6 g alfa-(6-chloro-2,2-dimetylo-4H-1,3-benzodioksyn-8-ylo)- 1-trifenylometylolH-imidazolo-4-metanclu zawierającego jedną cząsteczkę toluenu. Temperatura topnienia 120°C, a następnie 188°C.

Analiza dla C33H29CIN2O3 + C7H8 (%).

Obliczono: C 76,81 H 5,78 N 437

Znaleziono: C 74,78 H 5,24 N 4.73

Następujące związki otrzymano metodą opisaną w punkcie 1 powyżej.

2. Alfa-(6-chloro-2,2-dimetylo-4H-13-benzcdioksyn-8-ylo)-l-metylo-lH-imidazolo-4metanol. Jako surowce użyto 8-brcmo-6-chlorc-2,2-dimetylo-4H-l,3-benzcdicksynę i 1-metylolH-imidazolc-4-karbcksyaldehyd. Związek magnezoorganiczny wprowadzono w temperaturze 0°C. Wydajność 63,5%. temperatura topnienia 131-136°C (z octanu etylu).

Analiza dla Ci7Hi7ClN2O3 (%).

Obliczono: C 5835 H 5,51 N 9,08 Cl 11,55

Znaleziono: C 58,47 H 534 N 8,97 Cl 11,^9

3. Alfa-(6-chloro-2,2-dimetylo-4H-l,3-benzodioksyn-8-ylo)-5-metylo 1-trifeny lornety lo-UIimidazclo-4-metancl. Jako surowce użyto 8-bromc-6-chloro-2,2-dimetylo-4H-l,3-benzodicksynę i 3-metylo-l-trifenylometylc-lH-imidazolo-4-karbcksyaldehyd. Związek magnezoorganiczny

156 483 11 wprowadzono w temperaturze 0°C. Wydajność 50%. Temperatura topnienia 100-120°C (z acetonitrylu).

Widmo NMR (CDCb): delta 1,4 (6H, m, CH3-C-CH3), 1,94 (3H, s, CH3), 4,79 (2H, s, CH₂), 5,98 (1H, s, CHOH), 6,65-7,70 (18H, m, ArH + ImH).

4. Alfa-(2,2,6--rimetylo-4H-l,3-benzodioksyn-8-ylo)-l-trifenylometylo-lH-imidazolo-4metanol. Jako surowce użyto 8-bromo-2,2,6-trimetylo-4H-l,3-benzodioksynę i 1-trifenylometylolH-imidazolo-4-karboksyaldehyd. Związek magnezoorganiczny wprowadzono w temperaturze pokojowej. Produkt reakcji oczyszczono przez chromatografię na krzemionce (15pm) (eluent: dichlorometan - metanol 98:2). Wydajność 31%. Temperatura topnienia 205-215°C (z acetonitrylu).

Widmo NMR (CDCb): delta 1,3 (3H, s, CH3-C-CH3), 1,38 (3H, s, CH3-C-CH3), 2,21 (3H, s, CH3), 4,78 (2H, s, CH3), 6,02 (1H, szeroki s, CHOH), 6,72 (2H, m, ImH + OH), 7,0-7,65 (18H, m, ArH + ImH).

5. Alfa-(2,2-dimetylo-4H-1,3-benzodioksyn-6-ylo)- 1-trifenylometylo-1 H-imidazolo-4metanol. Jako surowce użyto 6-bromo-2,2-dimetylo-4H-l,3-benzodioksynę i 1-trifenylometylolH-imidazolo-4-karboksyaldehyd. Reakcję prowadzono w temperaturze poniżej 40°C. Wydajność 54,5%. Temperatura topnienia 155-162°C (z acetonitrylu).

Widmo NMR (DMSO): delta 1,43 (6H, s, CH3-C-CH3), 4,77 (2H, s, CH₂), 5,53 (2H, s, CH I OH), 6,6-7,7 (20H, m, ArH + ImH).

6. Alfa-(6-chloro-2,2-dimetylo-4H-l,3-benzodioksyn-8-ylo)-alfa-metylo-l-trifenylometylolH-imidazolo-4-metanol. Związek magnezoorganiczny sporządzono z 8-bromo-6-chloro-2,2dimetylo-4H-l,3-benzodioksyny, postępując jak w punkcie 1 powyżej. Następnie wprowadzono w ciągu 20 minut, w temperaturze poniżej 25°C, 15 g (0,046 mola) otrzymanego związku magnezoorganicznego do 15 g (0,0426 mola) l-trifenylometylo-llI-imidazol-4-ilo)-l-etanonu w roztworze w 150 ml tetrahydrofuranu. Mieszano w ciągu 165 minut, po czym mieszaninę reakcyjną rozłożono za pomocą 2,5 g chlorku amonu rozpuszczonego w 50 ml wody. Ekstrahowano dichlorometanem. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu i przedestylowano. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię na krzemionce (eluent: mieszanina dichlorometan - metanol 98:2). Otrzymano 5,68g alfa-(6-chloro-2,2-dimetylo-4H-l,3-benzodioksyn-8-ylo)-alfa-metylo-l-trifenylometylo-lH-imidazolo-4-metanolu. Temperatura topnienia 182-184°C (z octanu etylu). Związek ten był identyczny z otrzymanym w przykładzie IIB.

7. Alfa-n-butylo-alfa-(6-chloro-2,2-dimetylo-4H-l,3-benzodioksyn-8-ylo)-l-trifenylometylolH-imidazolo-4-metanol. Związek ten otrzymano podobnie jak związek poprzedni, poddając reakcji związek magnezoorganiczny pochodzący z 8-bromo-6-chloro-2,2-dimetylo-4H-l,3benzodioksyny oraz l-O-triienylometylo-lH-imidazol^-ilobl-pentanon. Wydajność 54,6%. Temperatura topnienia 124°C (z eteru naftowego).

Widmo NMR (CDCb): delta 0,6-3,3 (15H, m, CH4H9 i CH3-C-CH3), 4,26 (1H,szeroki s, OH), 4,78 (2H, s, CH2), 6,7-8,0 (19H, m, ArH + ImH).

8. Alfa-(2,2-dimetylo--H-l,3-benzodioksyn-8-ylo))l-metylo-lH-imidazoło-4-metanc : (chlorowodorek). Prowadzono hydrolizę 15,88 g alfa-(6-chloro-2,2-dimetylo-4H-l,3-benzodioksyn-8ylo)-1 -metylo-1 H-imidazolo-4-metanolu (sporządzonego w punkcie 2 powyżej) rozpuszczonego w 160 ml metanolu w obecności 3g palladu na węglu (10%), pod ciśnieniem wodoru 0,35 MPa w temperaturze 50°C, w ciągu 150 minut. Następnie odsączono katalizator i usunięto rozpuszczalnik. Pozostałość zmieszano z eterem dietylowym, warstwę eterową zdekantowano a otrzymaną ostatecznie pozostałość użyto w postaci niezmienionej do następnego etapu.

Przykład II. Wytwarzanie związków wyjściowych o wzorze 3 (R = H, R7 = C1-C4 alkil lub trifenylometyl) metodą b/.

A. Otrzymywanie ketonów o wzorze 6(6-chloro-2,2-dimetylo-4H-l,3-benzodi.oksyn-8-ylo)-ltrifenylometylo-lH-imidazol-4-ilo/keton. Związek ten otrzymano sposobem opisanym w przykładzie I. B. 4b, stosując jako surowiec alfa-(6-chloro-2,2-dimetylo-4H-l,3-benzodioksyn-8-ylo)-ltrifenylometylo-lH-imidazolo-4-metanol (sporządzony w przykładzie I. C. 1). Wydajność 88% (produkt praktycznie czysty). Temperatura topnienia 200-205°C.

156 483

Analiza dla C33H27CLN2O3 (%).

Obliczono: C 74,08 H 5,05 N 52^4 Cl 6,64

Znaleziono: C 74,17 HI 5,03 N 5222. Cl 6,73

B. Reakcja ketonu o wzorze 6 ze związkiem magnezoorganicznym o wzorze 7. Alfa-(6-chloro2i2-dimetylo-4H-1,3-benzodioksyn-8-ylo)-alfa-metylo-trifenylometylo-1 H-imidazolo-4-metanol. Związek ten otrzymano jak związek poprzedni, stosując jako surowce jodek metylomagnezowy i (6-chloro-2,2-dimetylo-4H-li3-benzodioksyn-8-ylo)-l-trifenylometylo-4H-imidazol-4-ilo/keton. Pozostałość otrzymana po odparowaniu dichlorometanu wykrystalizowała przy mieszaniu z eterem dietylowym. Wydajność 80%. Temperatura topnienia 182-184°C (z octanu etylu).

Analiza dla C34H31CIN2O3 (%).

Obliczono: C 74,11 H 5,63 N 5,08 Cl 6,45

Znaleziono: C 73,98 H 5,65 N 5,00 Cl 5,49

Związek ten był identyczny z otrzymanym w przykładzie I. C. 6.

Przykład III. Wytwarzanie związków wyjściowych o wzorze 3 (Re = H lub C1-C4 alkil, Rz = H).

1. 4-[(2,2-dimetylo-4H-l,3-benzodioksyn-8-ylo) (metoksy)-metylo]-lH-imidazol (chlorowodorek) i alfa-(2,2-dimetylo-4H-l,3-benzodioksyn-8-ylo)-lH-imidazolo-4-metanol (chlorowodorek). Przeprowadzono hydrogenolizę 125,4g (0,23 mola) alfa-(6-chloro-2,2-dimetylo-4H-l,3benzodioksyn-8-ylo)-l-trifenylometylo-lH-imidazolo-4-metanolu (sporządzonego w przykładzie I. C. 1) częściowo rozpuszczonego w 1250 ml metanolu, w obecności 6 g palladu na węglu (10%) i pod początkowym ciśnieniem wodoru 0,27 MPa. Reakcję prowadzono w temperaturze 60°C. Następnie odsączono katalizator przez hyftocel i usunięto metanol pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 100ml metanolu i oziębiono w łaźni lodowej. Wykrystalizowany trifenylometan usunięto przez odsączenie, po czym odparowano przesącz. Otrzymaną pozostałość mieszano w ciągu co najmniej 12 godzin z 650 ml eteru dietylowego. Odsączono osad i przemyto go eterem dietylowym. Otrzymano 64,59 g bezpostaciowego produktu stanowiącego mieszaninę pożądanego alkoholu i pochodnej 0-metylowej w stosunku 35/63 oznaczonym za pomocą widma NMR. Mieszaninę tę użyto w postaci nie zmienionej do następnego etapu. Próbkę 5,36 g otrzymanej mieszaniny przekrystalizowano z 20 ml mieszaniny etanol - eter 1:1. Wyizolowano 1,35 g czystego chlorowodorku alfa-(2,2-dimetylo-4H-1,3-benzodioksyn-8-ylo)- 1H-imidazolo-4etanolu. Produkt ten nie miał wyraźnej temperatury topnienia (rozkład).

Analiza dla C14H16N2O3 (%).

Obliczono: C 56>66 H 540) N 9,44 Cl 11,97

Znaleziono: C 55,8 1 H 5,77 N 8,94 C 111,83

Powstałą podczas hydrogenolizy pochodną 0-metylową oddzielono ze środowiska reakcji, zobojętniono przez dodanie amoniaku i oczyszczono przez chromatografię. Otrzymany 4-[(2,2dimetylo-4H-l,3-benzodioksyn-8-ylo) (metoksy)-metyloj-lH-imidazol przeprowadzono w chlorowodorek przez dodanie metanolowego roztworu chlorowodoru. Temperatura topnienia 150-155°C (rozkład).

Analiza dla Ci5H1sN2O3 (%).

Obliczono: C 57,97 H 6J2 N 9,02 C1U_S43

Znaleziono: ¢58^2 H) 6,08 N 940 C 111.40

2. Alfa-(2,2-dimetylo-4H-l,3-benzodioksyn-8-ylo)-5-metylc-lH-imidazolo-4-metanol (chlorowodorek) i 4-[(2,2-dimetylo-4H-l,3-benzodioksyn-8-ylo) (metoksy)-metylo]-5-metylo-lHimidazol (chlorowodorek). Przeprowadzono hydrogenolizę 17,5 g (0,032 mola) alfa-(6-chloro-2,2dimetylo-4H-l,3-benzodioksyn-8-ylo)-5-metylo-l-trifenylometylo-lH-imidazolo-4-metanolu (sporządzonego w przykładzie I. C. 3.) rozpuszczonego w 300 ml metanolu, w obecności palladu na węglu (10%), pod ciśnieniem wodoru 0,35 MPa, w temperaturze 50°C w ciągu 3 godzin. Następnie odsączono katalizator, usunięto rozpuszczalnik i mieszano pozostałość z eterem dietylowym dla usunięcia trifenylometanu. Pozostałość po zdekantowaniu warstwy eterowej stanowiła, na podstawie widma NMR, mieszaninę zawierającą 65% chlorowodorku pochodnej O-metylowej i 35% chlorowodorku alkoholu. Mieszaninę tę użyto w postaci nie zmienionej do następnego etapu.

3.4-[(2,2,6-trimetylo-4H-l,3-benzodioksyn-8-ylo)(metoksy)-metylo]-lH-imidazoli4-[(2,2,6trimetylo-4H-l,3-benzodioksyn-8-ylo) metylo]-lH-imidazol. Przeprowadzono hydrogenolizę

156 483

9,45g (0,0183 mola) alfa-(2,2,^-^^irim^^t^l⁽^'^^z^l^-l»3-benzodioks;^i^^^·^-^1(^)-1 ^^rifen^lom^t^t^df^-lHdazolo-4-metanolu (sporządzonego w przykładzie I. C. 4.) rozpuszczonego w 300 ml metanolu, w obecności 0,6 g palladu na węglu (10%), w ciągu 4 godzin w temperaturze 80°C, pod ciśnieniem wodoru 0,2 MPa. Następnie odsączono katalizator i usunięto rozpuszczalnik. Otrzymaną pozostałość mieszano z eterem dietylowym dla usunięcia trifenylometanu, po czym chromatografowano z użyciem 700g krzemionki (ΙΟμπι- (eluent: dichlorometan - metanol 95:5). Wyizolowano mieszaninę 40:60 4-[(2,2,6--rimetylo-4H-l,3-benzodioksyn-8-ylo)metylo]-lH-imidazolu i 4-[(2,2,6-trimetylo-4H-1,3-benzodioksyn-8-ylo) (metoksy)metylo]- 1 H-imidazolu, zidentyfikowanego w NMR przez obecność piku odpowiadającego grupie metoksy (DMSO: delta 3,3). Mieszaninę tę użyto w postaci nie zmienionej do następnego etapu.

4. Alfa-(2,2-dimetylo-4H-1,3-benzodioksyn-6-ylo)-1 H-imidazolo-4-metanol.

Postępowano w taki sam sposób jak opisany w punkcie 2 powyżej, lecz stosując do reakcji a(fa-(2,2-dimetylo-4H-1,3-benzodioksyn-6-ylo)-1 -trifenylometylo-^-^dazok^-metanol (sporządzony w przykładzie I. C. 5). Otrzymaną pozostałość chromatografowano na krzemionce (15μιη) (eluent: dichlorometan - metanol 95:5). Wyizolowany alfa-(2,2-dimetylo-4H-l,3-benzodioksynl6-ylo)-ll·^-imidazolo-4-metano( przekrystalizowano z octanem etylu. Temperatura topnienia 96°C.

Analiza dla C14H1-N2O3 (%).

Obliczono: C 64,62 H 6,15 N 10,77

Znaleziono: C 64,37 H 6,40 N 10,68

5. Alfal(2,2-dimetylo-4H-l,3-benzodioksyn-8-ylo)-lH-imidazolo-4-metanoL Do zawiesiny 21,46g (0,04 mola) alfa-(6-chloro-2,2-dimetylo-4H-l,3-benzodioksyn-8-ylo}T-trifenylometylolH-imidazolo-4-metanolu (sporządzonego w przykładzie I. C. 1.) w 2 litrach amoniaku i 200 ml toluenu dodano kawałkami 5,75 g (0,25 mola) sodu. Mieszano w ciągu 40 minut, po czym rozłożono przez dodanie 6,42 g (0,12 mola) chlorku amonu. Dodano 500 ml toluenu zawierającego 10%o metanolu, odpędzono amoniak i dodano 500 ml wody. Warstwę toluenową zdekantowano, osuszono nad siarczanem sodu i przedestylowano. Pozostałość zawierająca trifenylometan rozpuściła się częściowo w 50 ml wody zawierającej 3,3 ml stężonego kwasu solnego. Otrzymaną zawiesinę ekstrahowano eterem. Warstwę wodną doprowadzono do pH 8 przez dodanie kwaśnego węglanu sodu, po czym ekstrahowano dichlorometanem. Następnie oddestylowano rozpuszczalnik. Otrzymano 3,5 g a(fa-(2,2-dimetylo-4H-l,3-benzodioksyn-8-ylo)-lH-imldazolo-4-merano(u. Wydajność 33%. Produkt tworzy chlorowodorek (krystalizujący z mieszaniny etanol - eter 1:1) w postaci szklistej. Temperatura topnienia nie ostra.

Analiza dla C^H^^Oe (%).

Obliczono: C 56,66 H 5,40 N 9,44 Cl 11,97

Znaleziono: C 55,81 H 5,77 N 8,94 Cl 111,83

6. A(fa-n-butylo-alfa-(2,2-dimetylo)-4H-l,3-benzodioksyn-8-ylo)-lH-lmidazo(o-4lmetan(-l.

Postępowano jak w punkcie 1 powyżej, lecz prowadząc reakcję w 80°C i stosując jako związek wyjściowy alfaln-butylo-alfa-(6-ch(oro-2,2ldimetylo-4Hll,jlbenzodioksyn-8-y4(])-ll-rrifeny(ometylo-lH-imidazolo-4-metanol (sporządzony w przykładzie I. C. 7). Po odsączeniu trifenylometanu i odparowaniu metanolu otrzymano produkt, który użyto do następnego etapu.

7. Chlorowodorek alfa-(2,2-dimetylo-4H-l,3-benzodioksyn-8-ylo)-alfa-metylo-lH-imidazolo^-metanol. Postępowano jak w punkcie 2 powyżej, prowadząc reakcję w 20°C i stosując jako związek wyjściowy a(fa-(6-chloro-2,2-dimetylo-4H-l,3-benzodiok.syn-8-yΊo)-alfa-metyll]-l-rrifenylometylo-lH-imidazolo-4-metanol (sporządzony w przykładzie II. B,). Wydajność prawie ilościowa. Temperatura topnienia 85-100°C (rozkład). Po zmieszaniu z eterem etylowym otrzymano próbkę analityczną. Temperatura topnienia 72-90°C (rozkład).

Analiza dla C15H18N2O3 · HC1 (%).

Obliczono: C 57,97 H 61 N 9,01 Cl 11/13

Znaleziono: C 57,94 H 6,95 N 8,12 Cl 9,51

Przykład IV. Wytwarzanie 4-{[l-(2,2-dimetylo-4H-l ,3-benzodioksyn-8 (lub 6)-ylo--alkilo}lH-imidazoli ze związków o wzorze 2.

1. 4-[(2,2-dimetylo-4H-l,3-benzodioksyn-6-ylo)metylo]-lH-imidazol. Prowadzono hydrogenolizę 3,4 g (0,013 mola) alfa-(2,2-dimetylo-4H-l,3-benzodioksyn-6-ylo)-lH-imidazolo-4-metanolu (sporządzonego w przykładzie III. 4) w metanolu w temperaturze 80°C w ciągu 5 godzin, w obecności palladu na węglu (10%) i pod ciśnieniem wodoru 0,28 MPa. Następnie odsączono katalizator i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość chromatografowano na krzemionce (eluent: dichlorometan - metanol 90:10). Otrzymano 3g 4-[(2,2-dimetylo-4H-l,3-benzodioksyn-6-ylo)metylo]-lH-imidazolu. Wydajność 94%. Temperatura topnienia 150-170°C.

Widmo NMR (DMSO): delta 1,45 (6H, s, CH3-C-CH3), 3,78 (2H, s, CH2), 4,77 (2H, s, CH₂), 6,5-7,7 (5H, m, ArH + ImH).

2a. 4-[(2,2-dimetylo-4H-l,3-benzodioksyn-8-ylo)metylo]-lH-imidazol. Do 1 litra ciekłego bezwodnego amoniaku wprowadzono 94,13 g (0,317 mola) chlorowodorku alfa-(2,2-dimetylo-4Hl,3-benzodioksyn-8-ylo)-lH-imidazolo-4-metanolu (sporządzonego w przykładzie III. 1. lub III. 5.). Rozpuszczenie reagenta ułatwiono przez dodanie 1 litra tetrahydrofuranu. Następnie dodano kawałkami 14,6g (0,634 mola) sodu. Po pięciu minutach od zaniku sodu dodano 34 g chlorku amonu i mieszano masę reakcyjną w ciągu 30 minut. Dodano 1,56 litra 10% roztworu metanolu w toluenie. Następnie odpędzono amoniak na łaźni wodnej. Dodano 780 ml wody i oddzielono warstwę organiczną. Warstwę wodną ekstrahowano 2 razy 500 ml toluenu. Warstwy organiczne połączono i przemyto 1 litrem wody, po czym osuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość przekrystalizowano z 900 ml acetonu w temperaturze wrzenia. Otrzymano 57,18 g 4-['(2,2-dimetylo-4H-l J-benzodioksyn^-ylojmetyloj-lHimidazohi o temperaturze topnienia 160-170°C. Wydajność 74,6%.

Analiza dla C14H16N2O2 (%).

Obliczono: C 68,85 H 6,56 N 11,48

Znaleziono: C 69,15 H 6,70 N 11,53

2b. Ten sam produkt otrzymano również z 0,8 g (0,0015 mola) alfa-(6-chloro-2,2-dimetylo4H-l,3-benzodioksyn-8-ylo)-l-trifenylometylo-lH-imidazolo-4-metanolu otrzymanego w przykładzie I. C. 1.) i 0,245 g (0,0106 mola) sodu, postępując jak w przykładzie III. 5. Pozostałość otrzymaną po odparowaniu warstwy toluenowej oczyszczono przez chromatografię na 150g krzemionki (lOpm) (eluent: octan etylu - metanol 95:5). Otrzymano 123 mg produktu zgodnego z wyizolowanym w punkcie 2a powyżej.

Następujące produkty otrzymano metodą opisaną w punkcie 2a powyżej.

3. 4-[(2,2-dimetylo-4H-l,3-benzodioksyn-8-ylo)metyloj-l-metylo-4H-imidazol. Związek ten otrzymano z chlorowodorku alfa-(2,2-dimetylo-4H-l,3-benzodioksyn-8-ylo)-l-metylo-lHimidazolo-4-metanolu (sporządzonego w przykładzie I. C. 8.). Otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na krzemionce (eluent: dichlorometan + metanol 98:2). Wydajność 67%. Temperatura topnienia 67-72°C (z mieszaniny eter izopropylowy - heksan).

Analiza dla C15H18N2O2 (%).

Obliczono: C 69J4 H '7,02 N 10,84

Znaleziono: C 69,93 H 7^4 N 10778

4. 4-[(2,2^dii^^tt^ll^--^IH-l,3-benzodioksyn-8-ylo)metylo]^5^mett^4l^-lH-imidazol. Związek ten otrzymano stosując jako produkt wyjściowy 9,68 g mieszaniny chlorowodorków pochodnej 0metylowej i alkoholowej sporządzonej w przykładzie III. 2. Oczyszczono go przez chromatografię na krzemionce (eluent: dichlorometan + metanol 90:10). Otrzymano 4g produktu. Temperatura topnienia 172-178°C (z dichlorometanu).

Analiza dla C15H18N2O2 (%).

Obliczono: C2 69J4 H 7022 N 10,84

Znaleziono: C2 <57^^5 H 6₅92 N 10,38

5. 4-[(2,2,6-trimetylo-4H-l,3-benzodioksyn-8-ylo)metylo]-5-lH-imidazol. Związek ten otrzymano z 2,3 g mieszaniny zawierającej pochodną 0-metylową sporządzonej w przykładzie III. 3. Wyizolowano 0,9 g produktu. Temperatura topnienia 152-155°C (z octanu etylu).

Analiza dla G5H18N2O2 (%).

Obliczono: C 69/44 H 7,02 N 10,84

Znaleziono: C 69^2 H 70)4 N 10,64

156 483

6.4-[(2,2-dimety lo-4H-l ,3-benzodioksyn-8-ylo)etylo]-1 H-imidazol. Związek ten otrzymano z chlorowodorku alfa-(2,2-dimetylo-4H-1,3-benzodioksyn-8-ylo)-alfa-metylo-1 H-imidazolo-4metanolu (sporządzonego w przykładzie III. 7). Pozostałość uzyskana po odparowaniu toluenu krystalizowała przy mieszaniu z eterem izopropylowym w temperaturze 60°C. Wydajność 60%. Temperatura topnienia 118-130°C.

Analiza dla C15H18N2O2 (%).

Obliczono: C 69,74 Η *7^^2 N 10,84

Znaleziono: C 69,64 H 6,95 N 1(7,72

7. 4-[l-(2,2-dimetylo-4H-l,3-benzodioksyn-8-yIo)pentylo]-lH-imidazol. Związek ten otrzymano przez redukcję alfa-n-biitylo-alfa-(2,2-dimetylo~4H-l,3-benzodioksyn-8-ylo)-lH-imidazolo4-metanolu (sporządzonego w przykładzie III. 6). Wydajność 23,6%. Temperatura topnienia 108-112°C (z cykloheksanu).

Analiza dla C18H24N2O2 (%).

Obliczono: C 72,0 H 8,0 N 9,33

Znaleziono: C 72,08 H 8,15 N 9,32

PrzykładV. Wytwarzanie 3^[l-(lH-miKk^;^^ol-^^ilo)-alkilo]-2 lub 6-(hydroksybenzenometanoli) o wzorze 1.

1. 3-[(lH-imidazol-4-ilo)metylo]-2-hydroksybenzenometanol. 82,83 g (0,339 mola) 4-[(2,2dimetylo-4H-l,3-benzodioksyn-8-ylo)metylo]-lH-imidazolu (sporządzonego w przykładzie IV. 2.) zawieszono w 1645 ml wody (pH = 7,9) i rozpuszczono przez dodanie w ciągu 80 minut 349 ml wodnego IN roztworu kwasu solnego. Po zakończeniu wkraplania pH roztworu wyniosło 2,5. Masę reakcyjną ogrzewano następnie w ciągu 1 godziny w łaźni olejowej w temperaturze 120°C. Oziębiono roztwór, potraktowano go 5 g norytu i przesączono przez hyilocel. Następnie roztwór zalkalizowano przez dodanie 242,5 ml wodnego IN roztworu wodorotlenku sodu (pH = 8,5). Odsączono osad, przemyto go wodą i odciśnięto, a następnie rozpuszczono w 3,3 litrach octanu etylu w obecności norytu i kilku gramów siarczanu sodu. Przesączono, zatężono do objętości 400 ml i pozostawiono do krystalizacji. Otrzymano 55,67 g 3-[(lH-imidazol-4-ilo)metylo]-2hydroksybenzenometanolu. Wydajność 80,4%. Temperatura topnienia 152-155°C.

Analiza dla C11H12N2O2 (%).

Obliczono: C 64,69 H 5,92 N 13,72

Znaleziono: C 65,05 H 5,69 N 13772

Opisaną metodą otrzymano następujące związki:

2. ^^f(l-metylo-lH^^imida^zol^4-ilo)metylo]-2-hydroksvbenzenometanol. Związek ten otrzymano z 7g 4-[(2,2-dimetylo-4H-l,3-benzodioksyn-8-ylo)metylo]-l-metylo-l.H-imidazolu (sporządzonego w przykładzie IV. 3). Otrzymano 5,6 g produktu. Wydajność 73%. Temperatura topnienia 139-144°C (z acetonitrylu).

Analiza dla C12H14N2O2 (%).

Obliczono: C 66,03 H 6,46 N 12,83

Znaleziono: C65,81 H 6,65 N 12,55

3. 3-[(5-metylo-lH-imidazol-4--lo)metylo]-2-hydroksybenzenometanol. Związek ten otrzymano z 4g 4-[(2,2-dimetylo-4H-l,3-benzodioksyn-8-ylo)metylo]-5-metylo-lH-imidazolu (sporządzonego w przykładzie IV. 4). Otrzymano 2,7 g produktu. Wydajność 80%. Temperatura topnienia 126-130°C (z acetonitrylu).

Analiza dla C12H14N2O2 (%).

Obliczono: C 66,03 H 6,40 N 12,83

Znaleziono: C 66,25 H 6,44 N 12,76

4. 3-[(lH-imidazol-4-ilo)metylo]-2-hydroksy-5-metylobenzenometanol. Związek ten otrzymano z 3g 4-[(2,2,6-trimetylo-4H-l73-benzodioksyn-8-ylo)metylo]-lH-imidazolu (sporządzonego w przykładzie IV. 5). Otrzymano 2,4 g produktu. Wydajność 95%. Temperatura topnienia 170-175°C (z rozkładem).

Analiza dla C12H14N2O2 (%).

Obliczono: C 66,03 H 6,46 N 12,83

Znaleziono: C 66,02 H 6,56 N 12,73

156 483

5. 3-[(l-(lH-imidazol-4-ilo)etylo]-2-hydroksybenzenometanol. Związek ten otrzymano przez hydrolizę 4-[l-(2,2-dimetylo-4H-l,3-benzodioksyn-8-ylo)etylo]-lH-imidazolu (sporządzonego w przykładzie IV. 6). Wydajność 60%. Temperatura topnienia 135-136°C.

Analiza dla C12H14N2O2 (%).

Obliczono: C 66,03 H 6,46 N 12,83

Znaleziono: C 65,97 H 6,44 N 12,80

6. 3-[(l-(lH-imidazol-4-ilo)pentylo]l2-hydroksybenzenometanol. Związek ten otrzymano przez hydrolizę 4-[l-(2,2-dimetylo-4H-l,3-benzodioksyn-8-ylo)pentylo]-lH-imidazolu (sporządzonego w przykładzie IV. 7). Wydajność 94%. Temperatura topnienia 93°C.

Analiza dla C15H20N2O2 (%).

Obliczono: C 69,23 H 7,69 N 10,77

Znaleziono: C 69,30 Η 1,10 N 10,81

7. 3-[(lH-imidazol-4-ilo)metylo]-6-hydroksybenzenometanol. Związek ten otrzymano z 4g 4-[(2,2-dimetylo-4H-l,3-benzodioksyn-6-ylo)metylo]-lH-imidazolu (sporządzonego w przykładzie IV. 1). Otrzymano 1,6 g produktu. Wydajność 48%. Temperatura topnienia 149-155°C (z rozkładem).

Analiza dla C11H12N2O2 (%). Obliczono: C 64,70 H 5,88

Znaleziono: C65J1 H (5,11

N 13,72 N 13,45

Schemat 2

156 483

Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 5000 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ΙΗ-imidazolu, o ogólnym wzorze 1, w którym

R-ι, R2, R3 i R5 są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru lub grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, R4 oznacza atom wodoru, grupę alkilową o 1-4 atomach węgla lub grupę alkoksylową o 1-4 atomach węgla, zaś jeden z podstawników Y1 i Y2 oznacza atom wodoru a drugi oznacza grupę hydroksylową, a także farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych tych związków z kwasami, znamienny tym, że w wodnym kwaśnym środowisku poddaje się hydrolizie 4-[ 1-(2,2dimetylo-4H-l,3-benzodioksyn-6) lub 8(ylo)-alkilo]-lH-imidazol o ogólnym wzorze 2, w którym R1, R2, R3, R4 i R5 mają wyżej podane znaczenie, jeden z podstawników Χ1 i Χ2 oznacza atom wodoru a drugi grupę OZ2, zaś Z1 i Z2 razem oznaczają grupę -C(CH3)2-, po czym ewentualnie przeprowadza się powstały związek o wzorze 1 w jego farmakologicznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem. .
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 3-[(lH-imidazol-4ilo)metylo--2-hydroksybenzenometanolu hydrolizuje się 4-[(2,2^<di^^t;y^<^^-^^H^l,3-benzodioksyn-8-ylo)metylo]-1 H-imidazol.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 3-[(lH-imidazol-4ilo)metylo--6-hydroksybenzenometanolu hydrolizuje się 4-[(2,2-dimetylo-4H-l,3-benzodioksyn-6-ylo)metylo|-1 H-imidazol.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 3-[(l-(lH-imida/ol4-ilo)etylo]-2-hydroksybenzenometanolu hydrolizuje się 4-[l-(2,2-dimetylo-4H-l,3-benzodiok.syn-8-ylo)etylo]-1 H-imidazol.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że przypadku wytwarzania 3-[l-(lH-imidazol-4ilo^entylo-^-hydroksybenzenometanolu hydrolizuje się 4-[l-(2,2-dimetylo-4H-l,3-benzodioksyn-8-ylo)-pen tyło]-1 H-imidazol