CN118027131A - 一种甾族类衍生物调节剂的盐及其晶型 - Google Patents

一种甾族类衍生物调节剂的盐及其晶型 Download PDF

Info

Publication number
CN118027131A
CN118027131A CN202311706375.5A CN202311706375A CN118027131A CN 118027131 A CN118027131 A CN 118027131A CN 202311706375 A CN202311706375 A CN 202311706375A CN 118027131 A CN118027131 A CN 118027131A
Authority
CN
China
Prior art keywords
acid
alkyl
cyano
substituted
cycloalkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202311706375.5A
Other languages
English (en)
Inventor
李宗斌
匡远卓
呙临松
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Shanghai Hansoh Biomedical Co Ltd
Original Assignee
Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Shanghai Hansoh Biomedical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd, Shanghai Hansoh Biomedical Co Ltd filed Critical Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Publication of CN118027131A publication Critical patent/CN118027131A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种甾族类衍生物调节剂的盐及其晶型。具体涉及一种具有通式(I)的化合物、其盐和晶型、制备方法和含有治疗有效量的该晶型的药物组合物以及其作为GABAA受体调节剂在治疗抑郁症、惊厥、帕金森和神经系统疾病的应用。

Description

一种甾族类衍生物调节剂的盐及其晶型
本发明是中国专利申请号为202080004621.0，发明名称为“一种甾族类衍生物调节剂的盐及其晶型”，国际申请日为2020年8月5日的进入中国的PCT专利申请的分案申请。
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种甾族类衍生物调节剂的盐及其晶型的制备方法和应用。
背景技术
GABAA受体是细胞膜上的化学门控通道，属于离子型受体。广泛分布于神经系统内，可与抑制性神经递质GABA(γ-氨基丁酸)结合，导致氯离子通道开放，引起神经元的抑制。GABAA受体调节剂(四氢孕酮)是GABAA受体的正性调节剂。四氢孕酮与突触内GABAA受体调节剂结合后能够增加该受体上的氯离子通道开放频率，是氯离子内流增加，从而增加Phasic电流，产生快速抑制效应，降低神经兴奋性，从而产生抗焦虑抗抑郁作用；四氢孕酮与突触外GABAA受体结合，产生一种持续性氯离子电流，介导了一种持久的持续性的抑制效应。四氢孕酮还可以增加神经营养因子(BDNF)的含量，促进海马神经元再生，产生神经保护作用，从而改善焦虑抑郁症状，但具体作用机制尚未明确。
重度抑郁症(MDD)是一种常见的，慢性复发性疾病，它所导致的疾病负担和不良后果越来越严重。虽然在过去的40年，抗抑郁药的研发和临床应用有了很大发展，但大多数抗抑郁药(氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普兰等)的起效需2～4周，而重度抑郁症特别是由自杀倾向的抑郁症病人的临床处理往往需要及时和迅速，所以急需开发快速起效的抗抑郁药物。
过去二十年来，抑郁症治疗的发现和发展方面几乎没有什么创新，GABAA受体调节剂的发展目标是通过改变MDD的治疗方案来改变患者的期待。如果研制成功，GABAA受体调节剂有可能成为二十多年来第一个为治疗抑郁症提供真正新作用机制的药物。目前包括Sage Therapeutics和Marinus等公司在内的国外药企正在全力进行GABAA受体调节剂的开发。
现已公开的GABAA受体调节剂专利申请包括：WO2003077919、WO2014169833、WO2016061537、WO2015180679和WO2015027227。
GABAA受体调节剂作为药物在医药行业热门的靶点，目前具有良好的应用前景，
其一：GABAA受体调节剂可应用于重度抑郁症(MDD)，MDD中国每年的发病率约为2％，具有巨大的市场潜力。
其二：现有的抗抑郁药起效慢，常需3～4周，且失败率高，可达40％，需要长期用药。GABAA受体调节剂可在24小时内产生显著的抗抑郁作用，用药效果长达数天至两周。
其三：GABAA受体调节剂可以满足MDD患者每日一次的口服治疗需求。
江苏豪森药业集团有限公司的PCT专利(申请号：PCT/CN2019/074134和PCT/CN2019/074108)中公开了一系列甾族类衍生物调节剂的结构，在后续的研发中，为了产物易于处理、过滤和干燥，寻求适合的便于储存、产品长期稳定等特点，本发明对上述物质的盐进行了全面的研究，致力于得到最适合的盐和晶型。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(Ia)所示的酸加成盐，其结构如式(Ia)所示:
其中：
X1选自CR1或N，优选N；
X2选自CR2或N；
X3选自CR3或N；
X4选自CR4或N；
R1和R2各自独立的选自氢、氘、氰基、卤素、硝基、氨基、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、C1-8羟烷基、氰基取代的C1-8烷基、C3-8环烷基、氰基取代的C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；
R3和R4各自独立的选自氢、氘、氰基、卤素、硝基、氨基、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、C1-8羟烷基、氰基取代的C1-8烷基、C3-8环烷基、氰基取代的C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-(CH2)nRa、-(CH2)nORa、-(CH2)nSRa、-(CH2)nC(O)Ra、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)(＝NH)Ra、-C(O)ORa或-C(O)O(CH2)nNRaRb，所述的C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、C1-8羟烷基、氰基取代的C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、氰基取代的C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基任选的进一步可以被取代；
R5和R6各自独立的选自氢、氘、氰基、卤素、硝基、氨基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、C1-8羟烷基、氰基取代的C1-8烷基、C1-8烷硫基、C3-8环烷基、氰基取代的C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-(CH2)nRa、-(CH2)nORa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-(CH2)nNRaRb，所述的C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、C1-8羟烷基、氰基取代的C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、氰基取代的C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的进一步可以被取代；
或者，R5、R6与其所连的碳原子形成一个C3-8环烷基或3-8元杂环基，所述的C3-8环烷基和3-8元杂环基，任选的进一步可以被取代；
其中，R5和R6不同时为氢；
Ra和Rb各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、硝基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8羟烷基、C1-8氘代烷基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的C1-8烷基、C1-8氘代烷基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基任选的进一步可以被取代；
M为无机酸或有机酸，其中所述无机酸选自盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸或磷酸，所述有机酸选自2,5-二羟基苯甲酸、1-羟基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙酰氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、樟脑磺酸、天门冬氨酸、樟脑酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、异抗坏血酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、焦谷氨酸、酒石酸、十二烷基硫酸、二苯甲酰酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、蚁酸、富马酸、半乳糖酸、龙胆酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、羟乙基磺酸、乳糖酸、抗坏血酸、天冬氨酸、月桂酸、樟脑酸、马来酸、丙二酸、D-酒石酸、帕莫酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸和L-苹果酸；且
y选自0、1、2或3；
n为0～6的整数。
在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(Ia)所示的酸加成盐，其中：
R1和R2各自独立的选自氢、氰基、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基，优选氢、氰基、卤素、C1-3烷基、C3-6环烷基；
R3和R4各自独立的选自氢、氰基、卤素、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、氰基取代的C3-6环烷基、5或6元杂芳基、-(CH2)nSRa、-(CH2)nC(O)Ra、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)(＝NH)Ra、-C(O)ORa或-C(O)O(CH2)nNRaRb；
R5选自氢、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-6环烷基、氰基取代的C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-(CH2)nRa、-(CH2)nORa、-S(O)2Ra、-(CH2)nNRaRb，所述的5-10元杂芳基，任选的进一步可以被取代；
R6选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基，优选氢、卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基；
或者，R5、R6与其所连的碳原子形成一个C3-8环烷基，所述的C3-8环烷基任选的进一步可以被取代；
其中，R5和R6不同时为氢；
Ra和Rb各自独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、3-6元杂环基或5-10元杂芳基，所述的C1-6烷基、3-6元杂环基和5-10元杂芳基，任选的进一步可以被取代；
M选自盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、磷酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸和对甲基苯磺酸；且
y选自1或2；
n为0～3的整数。
在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(Ia)所示的酸加成盐，其中：
R1和R2各自独立的选自氢、氟、氯、氰基、甲基或环丙基；
R3和R4各自独立的选自氢、卤素、氰基、硝基、C1-3烷基、氰基取代的C1-3烷基、卤素取代的C1-3烷基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、氰基取代的C3-6环烷基、噁唑基、-C(O)Ra、-SC1-3烷基、-S(O)C1-3烷基、-S(O)2C1-3烷基、-C(O)OC1-3烷基、-S(O)(＝NH)C1-3烷基或-C(O)O(CH2)nN(CH3)C1-3烷基，优选氢、氟、氯、氰基、硝基、三氟甲基、环丙基、氰基取代的环丙基、氰基取代的异丙基、羟基异丙基、噁唑基、-C(O)Ra、-SCH3、-S(O)CH3、-S(O)2CH3、-C(O)OCH2CH3、-S(O)(＝NH)CH3或-C(O)O(CH2)2NCH3(CH3)；
R5选自氢、卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、氰基取代的C3-6环烷基、3-6元含氮杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C1-3烷硫基、-(CH2)nRa、-(CH2)nORa、-S(O)2Ra、-(CH2)nN(Ra)2，优选氢、氟、氯、氰基、甲基、乙基、异丙基、氟甲基、三氟甲基、甲氧基、环丙基、环丁基、甲基取代的吡唑基、苯基、-SCH3、-(CH2)nRa、-NC(CH3)2、-S(O)2C(CH3)2或-CH2N(CH3)2；
R6选自氢、氟、氰基、甲基、乙基或三氟甲基；
或者，R5、R6与其所连的碳原子形成C3-6环烷基，优选一个环丙基，所述的环丙基任选的被氟取代；
Ra选自氢、硝基、C1-3烷基、氮杂环丁烷或吡咯烷基，所述的氮杂环丁烷和吡咯烷基任选的被卤素取代，优选被氟取代；
M选自盐酸、硫酸、甲磺酸、对甲基苯磺酸、氢溴酸、硝酸或1,5萘二磺酸，优选甲磺酸；
y为0、1或2；
n选自0、1或2。
在本发明一个优选的实施方案中，所述通式(Ia)所示的酸加成盐，其结构如式(IIa)所示：
在本发明一个优选的实施方案中，所述通式(Ia)所示的酸加成盐，其结构如式(IIIa)所示：
其中：
R7和R8各自独立的选自氢、氟、氯、溴或甲基；优选氢和氟。
在本发明一个优选的实施方案中，所述通式(Ia)所示的酸加成盐，其结构如式(IVa)所示：
在本发明一个优选的实施方案中，所述通式(Ia)所示的酸加成盐，其结构如式(Va)所示：
在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(Ia)所示的酸加成盐，其中，化合物结构如下：
在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(Ia)所示的酸加成盐，其化合物结构如式(VIa)所示：
M为甲磺酸，y为1。
在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(Ia)所示的化合物，其特征在于，所述的式(VIa)化合物为无定型。
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示化合物的晶型，其结构如式(I)所示：
其中：
X1选自CR1或N，优选N；
X2选自CR2或N；
X3选自CR3或N；
X4选自CR4或N；
R1和R2各自独立的选自氢、氘、氰基、卤素、硝基、氨基、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、C1-8羟烷基、氰基取代的C1-8烷基、C3-8环烷基、氰基取代的C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；
R3和R4各自独立的选自氢、氘、氰基、卤素、硝基、氨基、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、C1-8羟烷基、氰基取代的C1-8烷基、C3-8环烷基、氰基取代的C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-(CH2)nRa、-(CH2)nORa、-(CH2)nSRa、-(CH2)nC(O)Ra、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)(＝NH)Ra、-C(O)ORa或-C(O)O(CH2)nNRaRb，所述的C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、C1-8羟烷基、氰基取代的C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、氰基取代的C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基任选的进一步可以被取代；
R5和R6各自独立的选自氢、氘、氰基、卤素、硝基、氨基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、C1-8羟烷基、氰基取代的C1-8烷基、C1-8烷硫基、C3-8环烷基、氰基取代的C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-(CH2)nRa、-(CH2)nORa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-(CH2)nNRaRb，所述的C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、C1-8羟烷基、氰基取代的C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、氰基取代的C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的进一步可以被取代；
或者，R5、R6与其所连的碳原子形成一个C3-8环烷基或3-8元杂环基，所述的C3-8环烷基和3-8元杂环基，任选的进一步可以被取代；
其中，R5和R6不同时为氢；
Ra和Rb各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、硝基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8羟烷基、C1-8氘代烷基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的C1-8烷基、C1-8氘代烷基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的进一步可以被取代；
M为无机酸或有机酸，其中所述无机酸选自盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸或磷酸，所述有机酸选自2,5-二羟基苯甲酸、1-羟基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙酰氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、樟脑磺酸、天门冬氨酸、樟脑酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、异抗坏血酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、焦谷氨酸、酒石酸、十二烷基硫酸、二苯甲酰酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、蚁酸、富马酸、半乳糖酸、龙胆酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、羟乙基磺酸、乳糖酸、抗坏血酸、天冬氨酸、月桂酸、樟脑酸、马来酸、丙二酸、D-酒石酸、帕莫酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸和L-苹果酸；且
x选自0、1、2或3；
n为0～6的整数。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述通式(I)所示化合物的晶型，其特征在于，
R1和R2各自独立的选自氢、氰基、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基，优选氢、氰基、卤素、C1-3烷基、C3-6环烷基；
R3和R4各自独立的选自氢、氰基、卤素、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、氰基取代的C3-6环烷基、5或6元杂芳基、-(CH2)nSRa、-(CH2)nC(O)Ra、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)(＝NH)Ra、-C(O)ORa或-C(O)O(CH2)nNRaRb；
R5选自氢、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-6环烷基、氰基取代的C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-(CH2)nRa、-(CH2)nORa、-S(O)2Ra、-(CH2)nNRaRb，所述的5-10元杂芳基，任选的进一步可以被取代；
R6选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基，优选氢、卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基；
或者，R5、R6与其所连的碳原子形成一个C3-8环烷基，所述的C3-8环烷基任选的进一步可以被取代；
其中，R5和R6不同时为氢；
Ra和Rb各自独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、3-6元杂环基或5-10元杂芳基，所述的C1-6烷基、3-6元杂环基和5-10元杂芳基，任选的进一步可以被取代；
M选自盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、磷酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸和对甲基苯磺酸；且
x选自1或2；
n为0～3的整数。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述通式(I)所示化合物的晶型，其特征在于，
R1和R2各自独立的选自氢、氟、氯、氰基、甲基或环丙基；
R3和R4各自独立的选自氢、卤素、氰基、硝基、C1-3烷基、氰基取代的C1-3烷基、卤素取代的C1-3烷基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、氰基取代的C3-6环烷基、噁唑基、-C(O)Ra、-SC1-3烷基、-S(O)C1-3烷基、-S(O)2C1-3烷基、-C(O)OC1-3烷基、-S(O)(＝NH)C1-3烷基或-C(O)O(CH2)nN(CH3)C1-3烷基，优选氢、氟、氯、氰基、硝基、三氟甲基、环丙基、氰基取代的环丙基、氰基取代的异丙基、羟基异丙基、噁唑基、-C(O)Ra、-SCH3、-S(O)CH3、-S(O)2CH3、-C(O)OCH2CH3、-S(O)(＝NH)CH3或-C(O)O(CH2)2NCH3(CH3)；
R5选自氢、卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、氰基取代的C3-6环烷基、3-6元含氮杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C1-3烷硫基、-(CH2)nRa、-(CH2)nORa、-S(O)2Ra、-(CH2)nN(Ra)2，优选氢、氟、氯、氰基、甲基、乙基、异丙基、氟甲基、三氟甲基、甲氧基、环丙基、环丁基、甲基取代的吡唑基、苯基、-SCH3、-(CH2)nRa、-NC(CH3)2、-S(O)2C(CH3)2或-CH2N(CH3)2；
R6选自氢、氟、氰基、甲基、乙基或三氟甲基；
或者，R5、R6与其所连的碳原子形成一个C3-6环烷基，优选环丙基，所述的环丙基任选的被卤素取代，优选被氟取代；
Ra选自氢、硝基、C1-3烷基、氮杂环丁烷或吡咯烷基，所述的氮杂环丁烷和吡咯烷基任选的被卤素取代，优选被氟取代；
M选自盐酸、硫酸、甲磺酸、对甲基苯磺酸、氢溴酸、硝酸或1,5萘二磺酸，优选甲磺酸；
x为0、1或2；
n选自0、1或2。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述通式(I)所示化合物的晶型，其结构如通式(II)所示：
/>
在本发明的一个优选实施例方案中，所述通式(I)所示化合物的晶型，其结构如通式(III)所示：
其中：
R7和R8各自独立的选自氢、氟、氯、溴或甲基；优选氢和氟。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述通式(I)所示化合物的晶型，其结构如通式(IV)所示：
在本发明的一个优选实施例方案中，所述通式(I)所示化合物的晶型，其结构如通式(V)所示：
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(I)所示化合物的晶型，其化合物结构如下：
/>
/>
/>
/>
在本发明的一个优选实施例方案中，所述通式(I)所示化合物的晶型，其结构如通式(VI)所示：
在本发明的一个进一步优选实施例方案中，其特征在于，x为0，所述的式(VI)化合物为自由碱的晶型；
在本发明的一个进一步优选实施例方案中，其特征在于，x选自1、2或3时，所述的式(VI)化合物为盐的晶型，优选x为1。
在本发明的一个进一步优选实施例方案中，其为式(VI)化合物的自由碱晶型，其特征在于，所述的式(VI)化合物为水合物或无水物。
本发明的目的还在于提供一种通式(I)所示化合物晶型或通式(Ia)所示化合物的制备方法，具体包括如下步骤：
1)储备液制备：取通式化合物自由碱，加入有机溶剂溶解，得到澄清储备液溶液，溶液浓度为优选为50～100mg/mL，更优选100mg/mL；
2)反离子酸溶液制备：把反离子酸加入有机溶剂或水中，得到澄清的反离子酸溶液；有机溶剂优选为乙醇，浓度优选为1.2～2.2mol/L；
3)化合物盐制备：将储备液加入到反离子酸溶液中，得澄清盐溶液，搅拌过夜后，有固体沉淀析出，过滤，滤饼于真空干燥后得到通式(I)所示化合物的盐；真空温度优选40℃，反离子酸的量优选0.6～1.2当量；
其中：
所述的有机溶剂选自88％丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、甲苯、乙腈、四氢呋喃、庚烷、甲基叔丁基醚、异丙醚或N，N-二甲基甲酰胺；优选乙酸乙酯和乙醇；
所述的反离子酸选自盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、磷酸、2,5-二羟基苯甲酸、1-羟基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙酰氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、樟脑磺酸、天门冬氨酸、樟脑酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、异抗坏血酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、焦谷氨酸、D-酒石酸、帕莫酸、十二烷基硫酸、二苯甲酰酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、蚁酸、富马酸、半乳糖酸、龙胆酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、羟乙基磺酸、乳糖酸、抗坏血酸、天冬氨酸、月桂酸、樟脑酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸和L-苹果酸。
本发明的目的还在于提供一种通式(I)所示化合物的晶型或通式(Ia)所示化合物的制备方法，具体包括如下步骤：
1)称取适量的自由碱或权利要求20制备得到的酸加成盐，加入良性溶剂，加热至溶解；
2)搅拌数小时后，滴加不良溶剂直至出现浑浊；
3)搅拌、降温析晶得到目标产物；
其中：
所述的良性溶剂选自88％丙酮、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、二氯甲烷、丙酮或四氢呋喃；优选乙酸乙酯；
所述的有机溶剂选自88％丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、甲苯、乙腈、四氢呋喃、正庚烷、甲基叔丁基醚、异丙醚或N,N-二甲基甲酰胺；优选四氢呋喃和乙醇；上述良性溶剂和有机溶液使用时需互溶；
所述的不良溶剂选自正庚烷、甲基叔丁基醚或异丙醚；优选正庚烷和甲基叔丁基醚；上述不良溶剂与良性溶剂及有机溶液使用时需互溶；在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(VI)化合物晶型为自由碱晶型I(即实施例40的自由碱晶型I)，其中x为0，所述晶型为自由碱晶型I，其X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为16.7处具有衍射峰，或者在12.6处具有衍射峰，或者在17.4处具有衍射峰，或者在7.3处具有衍射峰，或者在20.2处具有衍射峰，或者在20.6处具有衍射峰，或者在11.9处具有衍射峰，或者在11.1处具有衍射峰，或者在23.9处具有衍射峰，或者在21.9处具有衍射峰，或者在38.4处具有衍射峰；优选包含上述衍射峰中的任意3-11处，或者5-8处，或者6-8处，更优选包含其中任意3处、6处、8处、10处或11处；
在本发明的一个优选实施例方案中，实施例40的自由碱晶型Ide X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为16.7、12.6和17.4处具有衍射峰，任选的进一步还包括7.3、20.2、20.6、11.9、11.1、23.9、21.9和38.4中的一条或多条衍射峰，
优选地，所述晶型的X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为16.7、12.6、17.4、7.3、20.2和20.6处具有衍射峰，
进一步优选地，所述晶型的X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为16.7、12.6、17.4、7.3、20.2、20.6、11.9和11.1处具有衍射峰，
再进一步优选的，所述晶型的X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为16.7、12.6、17.4、7.3、20.2、20.6、11.9、11.1、23.9和21.9处具有衍射峰，
更进一步优选的，所述晶型的X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为16.7、12.6、17.4、7.3、20.2、20.6、11.9、11.1、23.9、21.9和38.4处具有衍射峰；
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(VI)化合物晶型为自由碱晶型I(即实施例40的自由碱晶型I)，X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为16.7、12.6和14.6处具有衍射峰，优选在2θ(±0.2°)为7.3、13.2、17.4、19.4、20.2和20.6处具有衍射峰，更优选在2θ(±0.2°)为9.2、11.1、11.9、19.6、22.3和25.5处具有衍射峰。
使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表1所示。
表1
/>
本发明所述通式(VI)所示化合物，其为自由碱化合物的晶型I(即实施例40的自由碱晶型I)，其X-射线粉末衍射图谱基本如图1所示。
本发明所述通式(VI)所示化合物，其为自由碱化合物的晶型I(即实施例40的自由碱晶型I)，其DSC图谱在151.4±0.5℃处具有吸热峰，TGA图谱显示在40-150℃失重0.36％，几乎无溶剂残留，其DSC在120℃前无热效应并且TGA图谱在120℃前无失重，说明自由碱晶型I中不含结晶水，具体地，其TGA-DSC图谱基本如图2所示。
本发明所述的通式(VI)所示化合物，其为自由碱化合物的晶型I(即实施例40的自由碱晶型I)，其DVS图谱基本如图8所示。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(VI)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中x为0，其自由碱晶型II(即实施例40的自由碱晶型II)，X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为11.7，13.4，13.6、16.6和18.9处具有衍射峰；进一步还包含在2θ(±0.2°)为9.5，10.1，14.7，19.3处具有衍射峰；更进一步还包含在2θ(±0.2°)为19.6，20.6，20.9，21.6，22.1，22.5，22.7和24.4处具有衍射峰。
本发明所述通式(VI)所示化合物，其为自由碱晶型II(即实施例40的自由碱晶型II)，使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表2所示。
表2
/>
本发明所述的通式(VI)所示化合物，其为自由碱晶型II(即实施例40的自由碱晶型II)，其X-射线粉末衍射图谱基本如图3所示。
本发明所述的通式(VI)所示化合物，其为自由碱晶型II(即实施例40的自由碱晶型II)，其DSC图谱在193.5±0.5℃处具有吸热峰，TGA图谱显示其从40到150℃失重0.32％，基本没有溶剂残留，其DSC在120℃前无热效应并且TGA图谱在120℃前无失重，说明自由碱晶型II中不含结晶水；其TGA-DSC图谱基本如图4所示
本发明所述的通式(VI)所示化合物，其为自由碱晶型II(即实施例40的自由碱晶型II)，其DVS图谱基本如图9所示。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(VI)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中x为0，其自由碱晶型III(即实施例40的自由碱晶型III)，X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为10.0，11.7，13.7，16.6，18.9和19.2处具有衍射峰；进一步还包含在2θ(±0.2°)为13.4，19.6，20.6，20.9，22.0，22.7，23.4和25.6处具有衍射峰。
本发明所述通式(I)所示化合物，其为自由碱晶型III(即实施例40的自由碱晶型III)，使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表3所示
表3
/>
本发明所述的通式(VI)所示化合物，其为自由碱晶型III(即实施例40的自由碱晶型III)，其X-射线粉末衍射图谱基本如图5所示。
本发明所述的通式(VI)所示化合物，其为自由碱晶型III(即实施例40的自由碱晶型III)，其DSC图谱在206.4±0.5℃处具有吸热峰，TGA图谱显示其从40到150℃失重0.29％，基本没有溶剂残留，其DSC在120℃前无热效应并且TGA图谱在120℃前无失重，说明自由碱晶型III中不含结晶水；其TGA-DSC图谱基本如图6所示。
本发明所述的通式(VI)所示化合物，其为自由碱晶型III(即实施例40的自由碱晶型III)，其DVS图谱基本如图10所示。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(VI)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中M为甲磺酸，x为1，其甲磺酸盐晶型(即实施例40的甲磺酸盐晶型)，X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为12.5，13.5，19.4和19.9处具有衍射峰；进一步还包含在2θ(±0.2°)为15.1，15.8，16.5，17.3，18.7和23.1处具有衍射峰；更进一步还包含在2θ(±0.2°)为11.1，11.5，13.9，18.5，21.3，21.7，26.5和28.9处具有衍射峰。
本发明所述通式(VI)所示化合物，其为甲磺酸盐(即实施例40的甲磺酸盐)，使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表4所示
表4
/>
本发明所述的通式(VI)所示化合物，其为甲磺酸盐(即实施例40的甲磺酸盐)，其X-射线粉末衍射图谱基本如图7所示。
本发明的目的还在于提供了一种药物组合物，其含有治疗有效量的所述式(Ia)所示酸加成盐，以及一种或多种药学上可接受的载体。
本发明的目的还在于提供了所述式(Ia)所示通式化合物及所述的药物组合物在制备用于制备治疗GABAA受体调节剂药物中的应用。
本发明的目的还在于提供了一种药物组合物，其含有治疗有效量的所述式(I)所示通式化合物的晶型，以及一种或多种药学上可接受的载体。
本发明的目的还在于提供了一种药物组合物，其含有式(I)化合物，
其中：
X1选自CR1或N，优选N；
X2选自CR2或N；
X3选自CR3或N；
X4选自CR4或N；
R1和R2各自独立的选自氢、氘、氰基、卤素、硝基、氨基、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、C1-8羟烷基、氰基取代的C1-8烷基、C3-8环烷基、氰基取代的C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；
R3和R4各自独立的选自氢、氘、氰基、卤素、硝基、氨基、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、C1-8羟烷基、氰基取代的C1-8烷基、C3-8环烷基、氰基取代的C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-(CH2)nRa、-(CH2)nORa、-(CH2)nSRa、-(CH2)nC(O)Ra、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)(＝NH)Ra、-C(O)ORa或-C(O)O(CH2)nNRaRb，所述的C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、C1-8羟烷基、氰基取代的C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、氰基取代的C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的进一步可以被取代；
R5和R6各自独立的选自氢、氘、氰基、卤素、硝基、氨基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、C1-8羟烷基、氰基取代的C1-8烷基、C1-8烷硫基、C3-8环烷基、氰基取代的C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-(CH2)nRa、-(CH2)nORa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-(CH2)nNRaRb，所述的C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、C1-8羟烷基、氰基取代的C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、氰基取代的C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的进一步可以被取代；
或者，R5、R6与其所连的碳原子形成一个C3-8环烷基或3-8元杂环基，所述的C3-8环烷基和3-8元杂环基，任选的进一步可以被取代；
其中，R5和R6不同时为氢；
Ra和Rb各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、硝基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8羟烷基、C1-8氘代烷基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的C1-8烷基、C1-8氘代烷基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的进一步可以被取代；
M为无机酸或有机酸，其中所述无机酸选自盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸或磷酸，所述有机酸选自2,5-二羟基苯甲酸、1-羟基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙酰氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、樟脑磺酸、天门冬氨酸、樟脑酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、异抗坏血酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、焦谷氨酸、酒石酸、十二烷基硫酸、二苯甲酰酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、蚁酸、富马酸、半乳糖酸、龙胆酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、羟乙基磺酸、乳糖酸、抗坏血酸、天冬氨酸、月桂酸、樟脑酸、马来酸、丙二酸、D-酒石酸、帕莫酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸和L-苹果酸；且
x选自0、1、2或3；
n为0～6的整数。
在本发明的一个优选实施例方案中,所述的药物组合物其特征在于，
R1和R2各自独立的选自氢、氰基、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基，优选氢、氰基、卤素、C1-3烷基、C3-6环烷基；
R3和R4各自独立的选自氢、氰基、卤素、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、氰基取代的C3-6环烷基、5或6元杂芳基、-(CH2)nSRa、-(CH2)nC(O)Ra、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)(＝NH)Ra、-C(O)ORa或-C(O)O(CH2)nNRaRb；
R5选自氢、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-6环烷基、氰基取代的C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-(CH2)nRa、-(CH2)nORa、-S(O)2Ra、-(CH2)nNRaRb，所述的5-10元杂芳基，任选的进一步可以被取代；
R6选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基，优选氢、卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基；
或者，R5、R6与其所连的碳原子形成一个C3-8环烷基，所述的C3-8环烷基任选的进一步可以被取代；
其中，R5和R6不同时为氢；
Ra和Rb各自独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、3-6元杂环基或5-10元杂芳基，所述的C1-6烷基、3-6元杂环基和5-10元杂芳基，任选的进一步可以被取代；
M选自盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、磷酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸和对甲基苯磺酸；且
x选自1或2；
n为0～3的整数。
在本发明的一个优选实施例方案中，R1和R2各自独立的选自氢、氟、氯、氰基、甲基或环丙基；
R3和R4各自独立的选自氢、卤素、氰基、硝基、C1-3烷基、氰基取代的C1-3烷基、卤素取代的C1-3烷基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、氰基取代的C3-6环烷基、噁唑基、-C(O)Ra、-SC1-3烷基、-S(O)C1-3烷基、-S(O)2C1-3烷基、-C(O)OC1-3烷基、-S(O)(＝NH)C1-3烷基或-C(O)O(CH2)nN(CH3)C1-3烷基，优选氢、氟、氯、氰基、硝基、三氟甲基、环丙基、氰基取代的环丙基、氰基取代的异丙基、羟基异丙基、噁唑基、-C(O)Ra、-SCH3、-S(O)CH3、-S(O)2CH3、-C(O)OCH2CH3、-S(O)(＝NH)CH3或-C(O)O(CH2)2NCH3(CH3)；
R5选自氢、卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、氰基取代的C3-6环烷基、3-6元含氮杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C1-3烷硫基、-(CH2)nRa、-(CH2)nORa、-S(O)2Ra、-(CH2)nN(Ra)2，优选氢、氟、氯、氰基、甲基、乙基、异丙基、氟甲基、三氟甲基、甲氧基、环丙基、环丁基、甲基取代的吡唑基、苯基、-SCH3、-(CH2)nRa、-NC(CH3)2、-S(O)2C(CH3)2或-CH2N(CH3)2；
R6选自氢、氟、氰基、甲基、乙基或三氟甲基；
或者，R5、R6与其所连的碳原子形成一个C3-6环烷基，优选环丙基，所述的环丙基任选的被被卤素取代，优选被氟取代；
Ra选自氢、硝基、C1-3烷基、氮杂环丁烷或吡咯烷基，所述的氮杂环丁烷和吡咯烷基，任选的被卤素取代，优选被氟取代；
M选自盐酸、硫酸、甲磺酸、对甲基苯磺酸、氢溴酸、硝酸或1,5萘二磺酸，优选甲磺酸；
x为0、1或2；
n选自0、1或2。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述式(I)化合物的结构如式(II)所示：
在本发明的一个优选实施例方案中，所述式(I)化合物的结构如式(III)所示：
其中，R7和R8各自独立的选自氢、氟、氯、溴或甲基；优选氢和氟。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述式(I)化合物的结构如式(IV)所示：
在本发明的一个优选实施例方案中，所述式(I)化合物的结构如式(V)所示：
在本发明的一个优选实施例方案中，式(I)选自如下化合物：
/>
/>
/>
/>
在本发明的一个优选实施例方案中，为式(VI)化合物：
其中，x选自0、1或2。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述药物组合物为注射剂或口服制剂，优选片剂或胶囊剂。
在本发明的一个优选实施例方案中，单位剂量为1-200mg，优选5-200mg，进一步优选10-100mg，更优选10-50mg。
在本发明的一个优选实施例方案中，单位剂量可以为1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、150mg等，优选为1-50mg，或者优选为1-30mg。
本发明的目的还在于提供了所述式(I)所示通式化合物晶型以及权利要求29所述的药物组合物在制备治疗GABAA受体调节剂药物中的应用。
本发明的目的还在于提供了所述式(VI)所示化合物的晶型，以及一种或多种药学上可接受的载体。
本发明的目的还在于提供了所述式(VI)所示化合物的晶型，以及权利要求31所述的药物组合物在制备治疗GABAA受体调节剂药物中的应用。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的GABAA受体调节剂药物的药物组合物在治疗CNS相关疾病中的应用；所述CNS相关的病症选自：睡眠障碍、心境障碍、精神分裂症谱系障碍、痉挛性障碍、记忆障碍和/或认知障碍、运动障碍、人格障碍、自闭症谱系障碍、疼痛、外伤性脑损伤、血管疾病、物质滥用障碍和/或戒断综合征或耳鸣。
附图说明
图1为式(VI)自由碱晶型I(即实施例40的自由碱晶型I)的XRPD图示。
图2为式(VI)自由碱晶型I(即实施例40的自由碱晶型I)的TGA-DSC图示。
图3为式(VI)自由碱晶型II(即实施例40的自由碱晶型II)的XRPD图示。
图4为式(VI)自由碱晶型II(即实施例40的自由碱晶型II)的TGA-DSC图示。
图5为式(VI)自由碱晶型III(即实施例40的自由碱晶型III)的XRPD图示。
图6为式(VI)自由碱晶型III(即实施例40的自由碱晶型III)的TGA-DSC图示。
图7为式(VI)甲磺酸盐(即实施例40的甲磺酸盐)的XRPD图示。
图8为式(VI)自由碱晶型I(即实施例40的自由碱晶型I)的DVS图示。
图9为式(VI)自由碱晶型II(即实施例40的自由碱晶型II)的DVS图示。
图10为式(VI)自由碱晶型III(即实施例40的自由碱晶型III)的DVS图示。
图11为式(VI)自由碱晶型I(即实施例40的自由碱晶型I)的单晶结构图示。
具体实施方式
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至8个碳原子的烷基，更优选1至6个碳原子的烷基，最更优选1至3个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基及其各种支链异构体等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基，本发明优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羟基取代的烷基。
术语“亚烷基”是指烷基的一个氢原子进一步被取代，例如：“亚甲基”指-CH2-、“亚乙基”指-(CH2)2-、“亚丙基”指-(CH2)3-、“亚丁基”指-(CH2)4-等，上述取代基可以连接在不同的碳原子形成碳链，也可以连接在一个碳原子上形成环烷基。术语“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至8个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基，优选环丙基、环丁基、环己基、环戊基和环庚基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至8个环原子；最优选包含3至8个环原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基等，优选四氢呋喃基、吡唑烷基、吗啉基、哌嗪基和吡喃基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基；其中涉及到的螺环、稠环和桥环的杂环基任选与其他基团通过单键相连接，或者通过环上的任意两个或者两个以上的原子与其他环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步并环连接；杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，更优选为5元或6元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为三唑基、噻吩基、咪唑基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更有选三唑基、吡咯基、噻吩基、噻唑基和嘧啶基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。优选含有1至8个碳原子的烷氧基，更优选1至6个碳原子的烷氧基，最更优选1至3个碳原子的烷氧基。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“烯基”指链烯基，又称烯烃基，优选含有2至8个碳原子的烯基，更优选2至6个碳原子的烯基，最更优选2至3个碳原子的烯基；其中所述的烯基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“炔基”指(CH≡C-)，优选含有2至8个碳原子的炔基，更优选2至6个碳原子的炔基，最更优选2至3个碳原子的炔基。其中所述的炔基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“羟基”指-OH基团。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“氨基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“羧基”指-C(O)OH。
“X选自A、B、或C”、“X选自A、B和C”、“X为A、B或C”、“X为A、B和C”等不同用语均表达了相同的意义，即表示X可以是A、B、C中的任意一种或几种。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“立体异构”包含几何异构(顺反异构)、旋光异构、构象异构三类。
本发明所述的氢原子均可被其同位素氘所取代，本发明涉及的实施例化合物中的任一氢原子也均可被氘原子取代。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
“TGA”是指热重分析(TGA)实验。
“DSC”是指差示扫描量热法(DSC)实验。
“DVS”是指动态水分吸附(DVS)实验。
“XRPD”是指X-射线粉末衍射(XRPD)实验。
“HPLC”是指高效液相色谱(HPLC)实验。
“PK”是指药物代谢动力学(PK)实验。
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
1.1实验仪器
1.1.1物理化学检测仪器的一些参数
1.2仪器和液相分析条件
1.2.1仪器与设备
仪器名称 型号
分析天平 Sartorius BSA224S-CW
分析天平 Mettler-Toledo XPR2
纯水机 Milli-Q Plus，Millipore
高效液相色谱仪 Agilent1260
泵 Agilent G1311B
进样器 G1329B
柱温箱 G1316A
检测器 G1315D
动态水分吸附仪 SMS Intrinsic
1.2.2色谱条件
色谱柱：AgilentBonus-RP(3.5μm，4.6*150mm)
流速：1.0mL/min
柱温：40℃
检测波长：230nm
进样体积：10.0μL
运行时间：30min
稀释剂：甲醇-水(v/v，3:1)
流动相：A：水(0.05％三氟乙酸)；B：乙腈(0.05％三氟乙酸)
洗脱时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0.0 60 40
20.0 5 95
25.0 5 95
25.1 60 40
30 60 40
自由碱的制备
实施例1
1-(2-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-羰基乙基)-1H-吡唑-4-甲腈的制备
第一步：2-溴-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)乙烷-1-酮的制备
将1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)乙烷-1-酮(70mg,0.21mmol)溶于甲醇(3mL)，加入一滴溴化氢，再加入液溴(41mg,0.25mmol)，反应在室温下搅拌1小时。加入水(20mL)，水相用乙酸乙酯(20mL x 2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得粗品(87mg,产率：100％，粗品)，直接用于下一步反应。
第二步：1-(2-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-羰基乙基)-1H-吡唑-4-甲腈的制备
将2-溴-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)乙烷-1-酮(87mg,0.21mmol)，1H-吡唑-4-甲腈(59mg,0.64mmol)和碳酸钾(145mg,1.05mmol)溶于四氢呋喃(2mL)，反应在室温下搅拌过夜。反应液过滤，滤液浓缩，粗品用高效液相色谱柱分离，得到1-(2-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-羰基乙基)-1H-吡唑-4-甲腈(33mg，产率：37％)。
MS m/z(ESI):404.2[M-H2O+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(s,1H),7.82(s,1H),5.24-5.13(m,2H),2.84(d,J＝2.7Hz,1H),1.98–1.92(m,1H),1.87–1.77(m,4H),1.76–1.66(m,3H),1.57–1.51(m,1H),1.46–1.24(m,15H),1.12–1.02(m,1H),1.00–0.96(m,1H),0.78(s,3H),0.54–0.46(m,1H).
实施例2
1-(2-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-羰基乙基)-1H-吡唑-3-甲腈
将2-溴-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)乙烷-1-酮(80mg,0.19mmol)，1H-吡唑-3-甲腈(55mg,0.58mmol)和碳酸钾(131mg,0.95mmol)溶于四氢呋喃(3mL)，反应在室温下搅拌过夜。反应液过滤，滤液浓缩，粗品用高效液相色谱柱分离，得到1-(2-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-羰基乙基)-1H-吡唑-3-甲腈(34.7mg，产率：42％)。
MS m/z(ESI):404.2[M-H2O+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(d,J＝2.4Hz,1H),6.74(d,J＝2.4Hz,1H),5.29–5.13(m,2H),2.83(d,J＝2.9Hz,1H),1.97–1.92(m,1H),1.86–1.79(m,4H),1.73–1.64(m,3H),1.58–1.52(m,1H),1.43–1.27(m,15H),1.12–0.96(m,2H),0.79(s,3H),0.53–0.44(m,1H)。
实施例3
1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-酮
第一步：1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-酮的制备
将2-溴-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)乙烷-1-酮(60mg,0.15mmol)，4-(三氟甲基)-1H-吡唑(60mg,0.44mmol)和碳酸钾(104mg,0.75mmol)溶于四氢呋喃(3mL)，反应在室温下搅拌过夜。反应液过滤，滤液浓缩，粗品用高效液相色谱柱分离，得到1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-酮(22.2mg，产率：33％)。
MS m/z(ESI):465.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(s,1H),7.73(s,1H),5.25–5.09(m,2H),2.83(d,J＝3.6Hz,1H),2.00–1.91(m,1H),1.89–1.79(m,4H),1.78–1.65(m,3H),1.58–1.52(m,1H),1.47–1.22(m,15H),1.15–0.95(m,2H),0.79(s,3H),0.52–0.44(m,1H).
实施例4
1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-酮
第一步：1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-酮的制备
将2-溴-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)乙烷-1-酮(80mg,0.2mmol)，3-(三氟甲基)-1H-吡唑(80mg,0.6mmol)和碳酸钾(138mg,1.0mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，反应在室温下搅拌过夜。反应液过滤，滤液浓缩，粗品用高效液相色谱柱分离，得到1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-酮(17mg，产率：18％)。
MS m/z(ESI):447.3[M-H2O+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(d,J＝1.9Hz,1H),6.60(d,J＝1.9Hz,1H),5.27–5.13(m,2H),2.83(d,J＝3.7Hz,1H),1.99–1.90(m,1H),1.89–1.76(m,4H),1.75–1.61(m,3H),1.58–1.50(m,1H),1.50–1.21(m,15H),1.13–0.96(m,2H),0.79(s,3H),0.52–0.45(m,1H).
实施例5和实施例6
1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)乙烷-1-酮(5)
1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙烷-1-酮(6)
第一步1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)乙烷-1-酮(5)和1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙烷-1-酮(6)的制备
将2-溴-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)乙烷-1-酮(80mg,0.19mmol)，1H-1,2,3-三唑(40mg,0.58mmol)和碳酸钾(131mg,0.95mmol)溶于四氢呋喃(3mL)，反应在室温下搅拌过夜。反应液过滤，滤液浓缩，粗品用高效液相色谱柱分离，得到1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)乙烷-1-酮(5)(9.2mg，产率：12％)；1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙烷-1-酮(6)(17.8mg，产率：23％)。
实施例5：
MS m/z(ESI):380.3[M-H2O+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(s,2H),5.55–5.36(m,2H),2.82(d,J＝4.1Hz,1H),1.99–1.92(m,1H),1.87–1.74(m,4H),1.73–1.52(m,5H),1.47–1.26(m,14H),1.14–0.98(m,2H),0.84(s,3H),0.52–0.43(m,1H)。
实施例6：
MS m/z(ESI):398.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(s,1H),7.66(s,1H),5.52–5.35(m,2H),2.87(d,J＝3.9Hz,1H),2.02–1.92(m,1H),1.89–1.78(m,4H),1.76–1.65(m,3H),1.59–1.52(m,1H),1.48–1.23(m,15H),1.15–0.98(m,2H),0.80(s,3H),0.56–0.45(m,1H).
实施例7和实施例8
1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并
[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-(2H-四唑-2-基)乙烷-1-酮(7)
1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并
[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-(1H-四唑-1-基)乙烷-1-酮(8)
第一步1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-(2H-四唑-2-基)乙烷-1-酮(7)和1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-(1H-四唑-1-基)乙烷-1-酮(8)的制备
将2-溴-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)乙烷-1-酮(50mg,0.12mmol)，1H-四唑(26mg,0.37mmol)和碳酸钾(83mg,0.6mmol)溶于四氢呋喃(3mL)，反应在室温下搅拌过夜。反应液过滤，滤液浓缩，粗品用高效液相色谱柱分离，得到1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-(2H-四唑-2-基)乙烷-1-酮(7)(11.6mg，产率：24％)和1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-(1H-四唑-1-基)乙烷-1-酮(8)(4.4mg，产率：9％)。
实施例7：
MS m/z(ESI):381.2[M-H2O+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(s,1H),5.74–5.62(m,2H),2.88(d,J＝3.8Hz,1H),1.97–1.91(m,1H),1.87–1.79(m,4H),1.75–1.64(m,3H),1.58–1.55(m,1H),1.45–1.35(m,7H),1.34–1.24(m,8H),1.14–1.01(m,2H),0.85(s,3H),0.56–0.48(m,1H)。
实施例8：
MS m/z(ESI):399.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.77(s,1H),5.57–5.39(m,2H),2.90(s,1H),2.00–1.91(m,1H),1.88–1.79(m,4H),1.76–1.65(m,3H),1.59–1.56(m,1H),1.46–1.37(m,7H),1.35–1.24(m,8H),1.13–0.99(m,2H),0.79(s,3H),0.58–0.49(m,1H)。
实施例9
1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1H-吡唑-4-甲腈
第一步：(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-17H-环戊二烯并[a]菲-17-酮
干燥的100mL圆底烧瓶中加入3.0M的甲基溴化镁(8.5mL,25.5mmol)和20毫升无水四氢呋喃，体系置换氮气并冷却至零度。碘化亚铜(3.94g,20.7mmol)加入反应体系，反应于0℃条件下搅拌1小时。(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3-羟基-3,13-二甲基-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14-十四氢-17H-环戊二烯并[a]菲-17-酮(2g,6.9mmol)溶于10毫升无水四氢呋喃中缓慢滴入反应体系，反应继续搅拌3小时，TLC显示反应完全，饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相使用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，粗产物用柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝2：1冲洗)得到(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-17H-环戊二烯并[a]菲-17-酮(1.56g,产率：75％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.51-2.42(m,2H),2.24(d,J＝17.6Hz,1H),1.89-1.63(m,7H),1.54-1.18(m,16H),1.10(d,J＝7.6Hz,3H),1.03(s,3H).
第二步：(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,E)-17-亚乙基-3,13,15-三甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-酚
将乙基三苯基溴化膦(18.5g,50mmol)溶于无水二甲亚砜(50mL)，置换氮气，加入钠氢(2.0g,50mmol)，反应室温搅拌1小时，加入(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-17H-环戊二烯并[a]菲-17-酮(1.52g,5mmol)，反应在100℃下搅拌过夜。反应冷却至室温，加水(200mL)淬灭反应，水相用乙酸乙酯(200mL x 2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得粗品用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯：50/1～3/1)纯化得到(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,E)-17-亚乙基-3,13,15-三甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-酚(1.37g,产率：86％)。
第三步：(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-17-((R)-1-羟基乙基)-3,13,15-三甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-酚
将(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,E)-17-亚乙基-3,13,15-三甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-酚(1.37g,4.33mmol)溶于无水四氢呋喃(50mL)，冷却至0℃，滴加BH3/THF(43mL,43mmol)。反应在室温搅拌3小时，TLC显示反应完全。反应冷却至0℃，缓慢加入3MNaOH水溶液(40mL)，再加入H2O2(30mL)，反应在室温搅拌2小时，TLC显示反应完全。加入乙酸乙酯(50mL)，用饱和Na2S2O3水溶液(30mL)洗，再用水(30mL)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得粗品(1.37g)，直接用于下一步反应。
第四步：1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮
将(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-17-((R)-1-羟基乙基)-3,13,15-三甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-酚(1.37g,粗品)溶于二氯甲烷(30mL)，加入PCC(1.8g,8.66mmol)，反应在室温搅拌2小时。反应液过滤，有机相浓缩，得粗品用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯：1/1)纯化得到1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(780mg,两部产率：54.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.49(dd,J＝8.8,10.4Hz,1H),2.14-2.03(m,5H),1.95-1.79(m,5H),1.69-1.06(m,18H),0.96(d,J＝7.2Hz,3H),0.78(s,3H).
第五步：2-溴-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮
将1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(333mg,1mmol)溶于甲醇(10mL)，加入一滴溴化氢，再加入液溴(176mg,1.1mmol)，反应在室温下搅拌1小时。加入水(20mL)，水相用乙酸乙酯(20mL x 2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得粗品(413mg,粗品)，直接用于下一步反应。
第六步：1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1H-吡唑-4-甲腈
将2-溴-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(82mg,0.2mmol)，1H-吡唑-4-甲腈(28mg,0.3mmol)和碳酸钾(54mg,0.3mmol)溶于无水四氢呋喃(5mL)，反应在室温下搅拌过夜，反应液过滤，滤液浓缩，粗品用高效液相色谱柱分离，得到1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1H-吡唑-4-甲腈(41mg，产率：48％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(s,1H),7.81(s,1H),5.01(d,J＝17.9Hz,1H),4.90(d,J＝17.9Hz,1H),2.62-2.48(m,1H),2.30-2.06(m,3H),2.04-1.75(m,7H),1.75-1.04(m,15H),0.99(d,J＝7.1Hz,3H),0.84(s,3H).
MS m/z(ESI):424.6[M+H]+.
实施例14
2-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)乙烷-1-酮
以2-溴-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)乙烷-1-酮和4-氯-1H-吡唑为底物参考实施例5，得到2-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)乙烷-1-酮(21.9mg，产率：26％)。
MS m/z(ESI):431.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(d,J＝11.8Hz,2H),5.17–5.01(m,2H),2.81(d,J＝3.5Hz,1H),1.99–1.91(m,1H),1.86–1.79(m,3H),1.77–1.62(m,3H),1.57–1.49(m,3H),1.44–1.20(m,14H),1.12–0.96(m,2H),0.78(s,3H),0.51–0.44(m,1H)。
实施例24和实施例25
3-环丙基-1-(2-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-羰基乙基)-1H-吡唑-4-甲腈(24)
5-环丙基-1-(2-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-羰基乙基)-1H-吡唑-4-甲腈(25)
以2-溴-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bbR,8cR,10aR)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)乙烷-1-酮和5-环丙基-1H-吡唑-4-甲腈为底物，参考实施例5得到3-环丙基-1-(2-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-羰基乙基)-1H-吡唑-4-甲腈(24)(19.2mg，产率：21％)；5-环丙基-1-(2-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-羰基乙基)-1H-吡唑-4-甲腈(25)(3.0mg，产率：3.3％)。
实施例24：
MS m/z(ESI):462.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(s,1H),5.14–4.98(m,2H),2.80(d,J＝2.2Hz,1H),2.05–1.89(m,2H),1.86–1.78(m,4H),1.75–1.64(m,3H),1.58–1.52(m,2H),1.46–1.33(m,7H),1.33–1.20(m,7H),1.14–0.92(m,6H),0.76(s,3H),0.53–0.43(m,1H)。
实施例25：
MS m/z(ESI):462.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(s,1H),5.33–5.13(m,2H),2.85(d,J＝3.8Hz,1H),2.00–1.92(m,1H),1.86–1.79(m,3H),1.76–1.62(m,4H),1.60–1.51(m,2H),1.45–1.34(m,7H),1.34–1.22(m,7H),1.17–0.94(m,7H),0.81(s,3H),0.54–0.45(m,1H)。
实施例28和实施例29
1-(2-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-羰基乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲腈(28)
1-(2-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-羰基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲腈(29)
以2-溴-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)乙烷-1-酮和3-甲基-1H-吡唑-4-甲腈为原料参考实施例5，实施例28和实施例29的混合物(约为3：1)(25.9mg,白色固体，产率：39.3％)。进一步通过制备色谱拆分得到1-(2-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-羰基乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲腈(28)与1-(2-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-羰基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲腈(29)。
实施例37A：MS m/z(ESI):436.3[M+H]+
实施例37B：MS m/z(ESI):436.3[M+H]+
实施例30
2-(4-氟-1H-吡唑-1-基)-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)乙烷-1-酮
以2-溴-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)乙烷-1-酮和4-氟吡唑为原料参考实施例5，得到2-(4-氟-1H-吡唑-1-基)-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)乙烷-1-酮(6.2mg,白色固体，产率：7.7％)。
MS m/z(ESI):415.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(d,J＝4.0Hz,1H),7.32(d,J＝4.0Hz,1H),5.03(d,J＝3.6Hz,2H),2.80(d,J＝3.6Hz,1H),2.01-1.93(m,2H),1.85-1.80(m,3H),1.73-1.61(m,6H),1.41-1.32(m,9H),1.27(s,3H),1.12-1.02(m,2H),0.99-0.96(m,1H),0.78(s,3H),0.50-0.44(m,1H).
实施例35
1-(2–((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙基[4,5]环戊二烯并[1,2-a]]菲-7-基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
以2-溴-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)乙烷-1-酮和乙基1H-吡唑-4-羧酸酯为底物参考实施例5，得到1-(2-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙基[4,5]环戊二烯并[1,2-a]]菲-7-基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(29.6mg,白色固体，产率：43％)。
MS m/z(ESI):469.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(s,2H),5.32–4.99(m,2H),4.36–4.24(m,2H),2.83(s,1H),1.99–1.92(m,1H),1.87–1.79(m,3H),1.72–1.52(m,6H),1.49–1.16(m,17H),1.14–0.96(m,2H),0.83(s,3H),0.53–0.44(m,1H)。
实施例39
1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-酮
将2-溴-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(82mg,0.2mmol)，4-(三氟甲基)-1H-吡唑(41mg,0.3mmol)和碳酸钾(54mg,0.3mmol)溶于无水四氢呋喃(5mL)，反应在室温下搅拌过夜。反应液过滤，滤液浓缩，粗品用高效液相色谱柱分离，得到1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-酮(24.6mg，产率：26％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(s,2H),5.00(d,J＝16Hz,1H),4.90(d,J＝16Hz,1H),2.58-2.54(m,1H),1.88-1.83(m,2H),1.69-1.58(m,5H),1.50-1.25(m,19H),0.98(d,J＝8.0Hz,3H),0.85(s,3H).
MS m/z(ESI):467.3[M+H]+
实施例40
1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1H-吡唑-3-甲腈
第一步：1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1H-吡唑-3-甲腈的制备
以2-溴-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为原料参考实例5得1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1H-吡唑-3-甲腈(12.5mg，产率：20.2％)。
MS m/z(ESI):424.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(d,J＝2.4Hz,1H),6.73(d,J＝2.4Hz,1H),5.07–4.84(m,2H),2.55(t,J＝8.1Hz,1H),2.33–1.06(m,25H),0.98(d,J＝7.0Hz,3H),0.84(s,3H).
实施例41和实施例42
1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)乙烷-1-酮(41)
1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙烷-1-酮(42)
第一步：1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)乙烷-1-酮和1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙烷-1-酮的制备
以2-溴-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为原料参考实例5得1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)乙烷-1-酮(9.5mg，产率16.3％)和1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙烷-1-酮(13mg，产率22.3％)。
实施例41：
MS m/z(ESI):400.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(s,2H),5.29–5.15(m,2H),2.52(t,J＝8.0Hz,1H),2.17–1.29(m,24H),1.15–1.05(m,1H),0.97(d,J＝7.0Hz,3H),0.87(s,3H).
实施例42：
MS m/z(ESI):400.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(s,1H),7.65(s,1H),5.32–5.02(m,2H),2.60(t,J＝9.1Hz,1H),2.30–2.12(m,2H),1.99–1.27(m,22H),1.17–1.06(m,1H),0.99(d,J＝6.9Hz,3H),0.84(s,3H)
实施例43
1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(5-甲基-2H-四唑-2-基)乙烷-1-酮
第一步：1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(5-甲基-2H-四唑-2-基)乙烷-1-酮的制备
以2-溴-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为原料参考实施例5得1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(5-甲基-2H-四唑-2-基)乙烷-1-酮(4.7mg，产率：7％)。
MS m/z(ESI):415.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.36(s,2H),2.57(s,3H),2.27–2.11(m,2H),2.00–198(m,1H),1.87–1.83(m,5H),1.77–1.57(m,6H),1.52–1.30(m,12H),1.11(s,2H),0.98(d,J＝7.0Hz,3H),0.88(s,3H).
实施例44
1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(2H-四唑-2-基)乙烷-1-酮
将2-溴-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(82mg,0.2mmol)，2H-四唑(21mg,0.3mmol)和碳酸钾(54mg,0.3mmol)溶于无水四氢呋喃(5mL)，反应在室温下搅拌过夜。反应液过滤，滤液浓缩，粗品用高效液相色谱柱分离，得到1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(2H-四唑-2-基)乙烷-1-酮(15.7mg，产率：20％)。
MS m/z(ESI):401.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(s,1H),4.46(s,2H),2.62-2.58(m,1H),1.89-1.84(m,2H),1.70-1.26(m,23H),0.99(d,J＝8.0Hz,3H),0.88(s,3H).
实施例47
3-环丙基-1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1H-吡唑-4-甲腈
第一步：3-环丙基-1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1H-吡唑-4-甲腈的制备
以2-溴-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为原料参考实施例5得3-环丙基-1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1H-吡唑-4-甲腈(30mg，产率：41％)。
MS m/z(ESI):464.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(s,1H),4.82(q,J＝17.9Hz,2H),2.51–2.46(m,1H),2.27–2.18(m,1H),2.19–2.08(m,1H),2.04–1.91(m,2H),1.90–1.80(m,4H),1.68–1.60(m,4H),1.57(s,3H),1.51–1.29(m,8H),1.18–1.03(m,3H),1.02–0.95(m,7H),0.82(s,3H).
实施例48
1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S)-15-环丙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1H-吡唑-4-甲腈
第一步：(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S)-15-环丙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-17H-环戊二烯并[a]菲-17-酮
干燥的100mL圆底烧瓶中加入1.0M的环丙基溴化镁(12.7mL,12.7mmol)和20mL无水四氢呋喃，体系置换氮气并冷却至0℃。碘化亚铜(1.97g,10.4mmol)加入反应体系，反应于0℃条件下搅拌1小时。(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3-羟基-3,13-二甲基-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14-十四氢-17H-环戊二烯并[a]菲-17-酮(1g,3.5mmol)溶于10毫升无水四氢呋喃中缓慢滴入反应体系。反应继续搅拌3小时。TLC显示反应完全，饱和氯化铵淬灭反应。乙酸乙酯萃取。有机相使用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，粗产物用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝2/1冲洗)得到(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S)-15-环丙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-17H-环戊二烯并[a]菲-17-酮(1.11g,96％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.45-2.30(m,2H),1.85-1.76(m,9H),1.59-1.52(m,5H),1.59-1.27(m,12H),1.11-0.98(m,1H),0.67-0.64(m,1H),0.47-0.43(m,1H),0.22-0.18(m,1H),0.09-0.07(m,1H).
第二步：(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,E)-15-环丙基-17-亚乙基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-酚
将乙基三苯基溴化膦(12.5g,33mmol)溶于无水二甲亚砜(50mL)，置换氮气，加入钠氢(1.32g,33mmol)，反应室温搅拌1小时，加入(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S)-15-环丙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-17H-环戊二烯并[a]菲-17-酮(1.1g,3.3mmol)，反应在60℃下搅拌过夜。反应冷却至室温，加水(200mL)淬灭反应，水相用乙酸乙酯(200mL x 2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得粗品用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯：50/1～3/1)纯化得到(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,E)-15-环丙基-17-亚乙基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-酚(0.67g,59％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.15-5.09(m,1H),2.45-2.38(m,1H),2.38-2.18(m,2H),1.90-1.07(m,28H),0.86-0.78(m,1H),0.56-0.50(m,1H),0.38-0.32(m,1H),0.12-0.02(m,2H).
第三步：(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-环丙基-17-((R)-1-羟基乙基)-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-酚
将(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,E)-15-环丙基-17-亚乙基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-酚(0.67g,1.96mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)，冷却至0℃，滴加BH3/THF(9.8mL,9.8mmol)。反应在室温搅拌3小时，TLC显示反应完全。反应冷却至0℃，缓慢加入3M NaOH水溶液(10mL)，再加入30％双氧水(8mL)，反应在室温搅拌2小时，TLC显示反应完全。加入乙酸乙酯(50mL)，用饱和Na2S2O3水溶液(30mL)洗，再用水(30mL)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得粗品(0.71g)直接用于下一步反应。
第四步：1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-环丙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮
将(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-环丙基-17-((R)-1-羟基乙基)-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-酚(0.71g,crude)溶于二氯甲烷(20mL)，加入氯铬酸吡啶鎓盐(1.27g,5.88mmol)，反应在室温搅拌2小时。反应液过滤，有机相浓缩，得粗品用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯：1/1)纯化得到1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-环丙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(480mg,两步产率：68.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.45-2.40(m,1H),2.18-2.10(m,4H),1.99-1.03(m,24H),0.84-0.79(m,4H),0.60-0.53(m,1H),0.43-0.38(m,1H),0.14-0.02(m,2H).
第五步：2-溴-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-环丙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮
将1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-环丙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(107mg,0.3mmol)溶于甲醇(5mL)，加入一滴溴化氢，再加入液溴(56mg,0.35mmol)，反应在室温下搅拌1小时。加入水(20mL)，水相用乙酸乙酯(20mL x 2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得粗品(120mg,粗品)，直接用于下一步反应。
第六步：1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S)-15-环丙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1H-吡唑-4-甲腈
/>
将1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-环丙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(60mg,0.14mmol)，1H-吡唑-4-甲腈(28mg,0.3mmol)和碳酸钾(54mg,0.3mmol)溶于无水四氢呋喃(5mL)，反应在室温下搅拌过夜。反应液过滤，滤液浓缩，粗品用高效液相色谱柱分离，得到1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S)-15-环丙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1H-吡唑-4-甲腈(31mg，产率：49％)。
MS m/z(ESI):450.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(s,1H),7.81(s,1H),5.02(d,J＝16.0Hz,1H),4.92(d,J＝16.0Hz,1H),2.51-2.47(m,1H),2.09-1.71(m,9H),1.48-1.10(m,16H),0.90(s,3H),0.83-0.79(m,1H),0.62-0.58(m,1H),0.45-0.40(m,1H),0.14-0.11(m,1H),0.05-0.02(m,1H).
实施例49
1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-环丙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢
-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1H-吡唑-3-甲腈
第一步：1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-环丙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1H-吡唑-3-甲腈的制备
以1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-环丙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为原料参考实施例3得1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-环丙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1H-吡唑-3-甲腈(20mg，产率20％)。
MS m/z(ESI):432.2[M-H2O+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(d,J＝2.4Hz,1H),6.73(d,J＝2.4Hz,1H),4.98(dd,J＝40.0,17.8Hz,2H),2.52–2.45(m,1H),2.24–2.13(m,1H),2.11–2.03(m,1H),2.04–1.95(m,2H),1.90–1.82(m,2H),1.75–1.66(m,2H),1.54–1.23(m,16H),1.18–1.05(m,2H),0.93–0.79(m,4H),0.63–0.55(m,1H),0.45–0.37(m,1H),0.18–0.09(m,1H),0.08–0.01(m,1H).
实施例50和实施例51
1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-环丙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)乙烷-1-酮(50)
1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-环丙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙烷-1-酮(51)
第一步：1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-环丙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)乙烷-1-酮和1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-环丙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙烷-1-酮的制备
以1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-环丙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为原料参考实施例3得1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-环丙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)乙烷-1-酮(7.6mg，产率7.8％)和1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-环丙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙烷-1-酮(11.6mg，产率11.9％)。
实施例50：
MS m/z(ESI):408.3[M-H2O+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(s,2H),5.24(s,2H),2.49–2.42(m,1H),2.23–2.14(m,1H),2.10–1.94(m,3H),1.91–1.81(m,3H),1.75–1.66(m,2H),1.48–1.24(m,15H),1.17–1.04(m,2H),0.94(s,3H),0.86–0.76(m,1H),0.63–0.54(m,1H),0.45–0.38(m,1H),0.14–0.01(m,2H).
实施例51：
MS m/z(ESI):426.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(s,1H),7.67(s,1H),5.22(dd,J＝47.1,17.8Hz,2H),2.59–2.50(m,1H),2.25–2.15(m,1H),2.14–1.98(m,2H),1.96–1.79(m,3H),1.76–1.58(m,6H),1.56–1.25(m,12H),1.22–1.04(m,2H),0.91(s,3H),0.87–0.77(m,1H),0.62–0.55(m,1H),0.47–0.36(m,1H),0.18–0.02(m,2H).
实施例52
1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-环丙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(5-甲基-2H-四唑-2-基)乙烷-1-酮
第一步：1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-环丙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(5-甲基-2H-四唑-2-基)乙烷-1-酮的制备
以1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-环丙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为原料参考实施例3得1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-环丙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(5-甲基-2H-四唑-2-基)乙烷-1-酮(8.5mg，产率9％)。
MS m/z(ESI):441.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.36(s,2H),2.57(s,3H),2.54–2.47(m,1H),2.25–2.15(m,1H),2.13–1.95(m,3H),1.92–1.79(m,3H),1.77–1.66(m,2H),1.50–1.24(m,15H),1.18–1.05(m,2H),0.94(s,3H),0.87–0.78(m,1H),0.63–0.55(m,1H),0.45–0.37(m,1H),0.17–0.02(m,2H).
实施例59
1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-乙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1H-吡唑-4-甲腈
第一步：(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R)-15-乙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-17H-环戊二烯并[a]菲-17-酮
/>
100mL三口瓶中加入四氢呋喃(15mL)，在0℃氮气保护下加入乙基溴化镁(10mL，1M,10mmol)，然后加入碘化亚铜(1.6g，8.4mmol)，反应液在0℃下搅拌1小时。然后将(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3-羟基-3,13-二甲基-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14-十四氢-17H-环戊二烯并[a]菲-17-酮(800mg，2.8mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，并慢慢滴加至反应液中，反应液在0℃下继续搅拌4小时。反应液用饱和氯化铵水溶液萃灭，用乙酸乙酯(20mL)萃取，食盐水洗涤(10mLx3)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗产物用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯：3/1)纯化得到(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R)-15-乙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-17H-环戊二烯并[a]菲-17-酮(750mg,产率：84.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.37–2.30(m,1H),2.15–2.02(m,2H),1.91–1.31(m,17H),1.27(s,3H),1.24–1.03(m,4H),0.98(s,3H),0.90(t,J＝7.3Hz,3H).
第二步：(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R)-15-乙基-17-亚乙基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-酚
100mL三口瓶中加入二甲基亚砜(20mL)，氮气保护下加入乙基三苯基溴化膦(8.7g，23.5mmol)，然后分批加入氢化钠(60％)(940mg，23.5mmol)，反应液在室温下搅拌1小时。然后将(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R)-15-乙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-17H-环戊二烯并[a]菲-17-酮(750mg，2.35mmol)溶于二甲基亚砜(5mL)，并慢慢滴加至反应液中，反应液在氮气保护下在80℃下继续搅拌5小时。反应液冷却至室温用饱和氯化铵水溶液萃灭，用乙酸乙酯(50mL)萃取，食盐水洗涤(20mLx3)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗产物用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯：3/1)纯化得到(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R)-15-乙基-17-亚乙基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-酚(580mg,产率：71.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.22–5.06(m,1H),2.54–2.39(m,1H),2.28–2.09(m,2H),1.96–1.80(m,4H),1.78–1.59(m,6H),1.55–1.33(m,11H),1.26(s,3H),1.20–1.08(m,3H),1.05(s,3H),0.82(t,J＝7.3Hz,3H).
第三步：(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17R)-15-乙基-17-(1-羟基乙基)-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-酚
以(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R)-15-乙基-17-亚乙基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-酚为原料参考实例71第三步得(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17R)-15-乙基-17-(1-羟基乙基)-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-酚(600mg，产率98.1％)。
第四步：1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-乙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮
以(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17R)-15-乙基-17-(1-羟基乙基)-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-酚为原料参考实例71第四步得1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-乙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(500mg，产率：83.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.51(t,J＝8.0Hz,1H),2.12(s,3H),2.00–1.30(m,20H),1.28(s,3H),1.25–1.00(m,4H),0.84(t,J＝7.2Hz,3H),0.73(s,3H).
第五步：2-溴-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-乙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮
以1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-乙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为原料参考实例71第五步得2-溴-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-乙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(500mg，产率：81.4％)。
第六步：1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-乙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1H-吡唑-4-甲腈
以2-溴-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-乙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为原料参考实例71第六步得1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-乙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1H-吡唑-4-甲腈(24mg，产率38.8％)。
MS m/z(ESI):438.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(s,1H),7.81(s,1H),5.08–4.78(m,2H),2.58(t,J＝8.0Hz,1H),2.07–1.29(m,20H),1.28(s,3H),1.27–1.06(m,4H),0.85(t,J＝7.3Hz,3H),0.79(s,3H).
实施例68
2-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮
第一步：2-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮的制备
以2-溴-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为原料参考实施例5得2-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(10mg，产率：14％)。
MS m/z(ESI):433.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(s,1H),7.41(s,1H),4.86(q,J＝17.9Hz,2H),2.61–2.44(m,1H),2.30–2.07(m,2H),2.02–1.91(m,1H),1.86–1.80(m,4H),1.76–1.57(m,4H),1.51–1.38(m,6H),1.37–1.20(m,6H),1.20–1.03(m,2H),0.98(d,J＝7.1Hz,3H),0.83(s,3H).
实施例69
1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4，5]环戊二烯并[1，2-a]菲-7-基)-2-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-酮
以2-溴-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)乙烷-1-酮和4-甲基吡唑为原料参考实施例5，得到1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-酮(12.6mg，白色固体,产率:15.7％)。
MS m/z(ESI):411.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(s,1H),7.26(s,1H),5.23(m,2H),2.83(d,J＝4.4Hz,1H),2.13(s,3H),1.98-1.85(m,2H),1.83-1.69(m,9H),1.60-1.56(m,1H),1.40-1.27(m,12H),1.09-1.01(m,2H),0.80(s,3H),0.48-0.45(m,1H).
实施例70
1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙烷-1-酮
以2-溴-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)乙烷-1-酮和咪唑为原料参考实施例63，得到1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙烷-1-酮(23.3mg，白色固体，产率：34.4％)。
MS m/z(ESI):397.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(s,1H),7.12(s,1H),6.88(s,1H),4.98-4.87(m,2H),2.82(d,J＝2.8Hz,1H),1.94-1.91(m,1H),1.85-1.81(m,4H),1.70-1.53(m,10H),1.41-1.28(m,9H),1.13-0.95(m,2H),0.78(s,3H),0.52-0.46(m,1H).
实施例71
1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-(5-甲基-1H-四唑-1-基)乙烷-1-酮
以2-溴-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)乙烷-1-酮和5-甲基-1H-4-四唑为原料参考实施例5，得到1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-(5-甲基-1H-四唑-1-基)乙烷-1-酮(19mg,白色固体,产率:23.5％)。
MS m/z(ESI):413.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.58(dd,J1＝17.6Hz,J2＝7.6Hz,2H),2.86(d,J＝4.0Hz,1H),2.57(s,3H),1.96-1.93(m,1H),1.89-1.61(m,8H),1.55-1.22(m,14H),1.14-0.97(m,3H),0.84(s,3H),0.47-0.53(m,1H).
实施例72
2-(4-(吖丁啶-1-羰基)-1H-吡唑-1-
基)-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)乙烷-1-酮
以2-溴-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)乙烷-1-酮和吖丁啶-1-基(1H-吡唑-4-基)甲酮为底物参考实施例5，得到2-(4-(吖丁啶-1-羰基)-1H-吡唑-1-基)-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)乙烷-1-酮(10.0mg,产率：14.3％)。
MS m/z(ESI):480.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85–7.80(m,1H),7.80–7.74(m,1H),5.20–5.05(m,2H),4.53–4.10(m,4H),2.82(d,J＝3.3Hz,1H),2.44–2.31(m,2H),1.98–1.90(m,1H),1.86–1.79(m,3H),1.74–1.64(m,3H),1.57–1.53(m,2H),1.44–1.24(m,15H),1.13–0.97(m,2H),0.79(s,3H),0.51–0.44(m,1H)。
实施例73
1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-酮
/>
以2-溴-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)乙烷-1-酮和4-硝基-1H-吡唑为底物参考实施例5，得到1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-酮(32.5mg，产率：60％)。
MS m/z(ESI):424.2[M+H-H2O]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(s,1H),8.09(s,1H),5.26–5.09(m,2H),2.85(s,1H),1.98–1.91(m,1H),1.87–1.79(m,4H),1.74–1.65(m,3H),1.56–1.52(m,2H),1.47–1.35(m,7H),1.34–1.24(m,7H),1.13–0.97(m,2H),0.79(s,3H),0.55–0.47(m,1H)。
实施例80
3-环丙基-1-(2-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-羰基乙基)-1H-吡唑-4-甲腈
第一步：3-环丙基-1-(2-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-羰基乙基)-1H-吡唑-4-甲腈的制备
以2-溴-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)乙烷-1-酮为底物参考实施例5，得到3-环丙基-1-(2-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-羰基乙基)-1H-吡唑-4-甲腈(19.2mg，产率：21％)。
MS m/z(ESI):462.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(s,1H),5.13–4.95(m,2H),2.80(d,J＝2.2Hz,1H),2.04–1.89(m,2H),1.86–1.79(m,3H),1.76–1.63(m,3H),1.58–1.49(m,3H),1.46–1.21(m,14H),1.12–0.93(m,6H),0.76(s,3H),0.51–0.43(m,1H).
实施例81
1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-(4-(甲硫基)-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-酮
第一步：1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-(4-(甲硫基)-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-酮的制备
以2-溴-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)乙烷-1-酮为底物参考实施例5，得到1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-(4-(甲硫基)-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-酮(8.7mg，产率：16％)。
MS m/z(ESI):443.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(s,1H),7.45(s,1H),5.17–5.00(m,2H),2.81(d,J＝3.8Hz,1H),2.35(s,3H),1.99–1.91(m,1H),1.88–1.76(m,4H),1.73–1.63(m,3H),1.55–1.50(m,1H),1.43–1.18(m,15H),1.12–0.97(m,2H),0.79(s,3H),0.50–0.41(m,1H).
实施例82和实施例83
1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-(4-(甲基亚硫酰基<亚磺酰>)-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-酮(82)
1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-(4-(甲磺酰)-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-酮(83)
第一步：1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-(4-(甲基亚硫酰基<亚磺酰>)-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-酮和1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-(4-(甲磺酰)-1H-吡唑-1-基)乙烷
-1-酮的制备
1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-(4-(甲硫基)-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-酮(80mg，0.18mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，冷却至-78℃，加入间氯过氧苯甲酸(55mg,0.27mmol),反应搅拌一小时。反应液中加入水(10mL),用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗，分离有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗品用高效液相色谱柱分离，得到1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-(4-(甲基亚硫酰基<亚磺酰>)-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-酮(17.2mg，产率：20％)和1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-(4-(甲磺酰)-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-酮(20.4mg，产率：25％)
实施例82：
MS m/z(ESI):441.3[M-H2O+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(s,1H),7.83(s,1H),5.30–5.09(m,2H),2.91(s,3H),2.85–2.82(m,1H),1.98–1.90(m,1H),1.87–1.78(m,3H),1.75–1.50(m,8H),1.47–1.21(m,12H),1.13–0.96(m,2H),0.79(s,3H),0.54–0.45(m,1H).
实施例83：
MS m/z(ESI):457.2[M-H2O+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(s,1H),7.87(s,1H),5.26–5.10(m,2H),3.14(s,3H),2.85(d,J＝2.7Hz,1H),1.98–1.91(m,1H),1.87–1.79(m,3H),1.76–1.64(m,3H),1.59–1.52(m,1H),1.50–1.18(m,16H),1.15–0.96(m,2H),0.79(s,3H),0.55–0.46(m,1H).
实施例84
1-(2-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-羰基乙基)-1H-吡唑-3,5-二甲腈
第一步：1-(2-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-羰基乙基)-1H-吡唑-3,5-二甲腈的制备
以2-溴-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)乙烷-1-酮为底物参考实施例5，得到1-(2-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-羰基乙基)-1H-吡唑-3,5-二甲腈(18.0mg，产率：31.8％)。
MS m/z(ESI):429.2[M-H2O+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21(s,1H),5.38(q,J＝18.0Hz,2H),2.87(d,J＝3.0Hz,1H),1.97–1.91(m,1H),1.88–1.75(m,4H),1.76–1.64(m,3H),1.58–1.51(m,1H),1.48–1.26(m,15H),1.15–0.99(m,2H),0.83(s,3H),0.58–0.48(m,1H).
实施例85
1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-(4-(噁唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-酮
第一步：1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-(4-(噁唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-酮的制备
以2-溴-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)乙烷-1-酮为底物参考实施例5，得到1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-(4-(噁唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-酮(16.0mg，产率：14％)。
MS m/z(ESI):464.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(s,1H),7.79(s,1H),7.73(s,1H),7.13(s,1H),5.27–5.13(m,2H),2.85(d,J＝4.0Hz,1H),2.01–1.93(m,1H),1.87–1.65(m,11H),1.58–1.50(m,1H),1.44–1.22(m,11H),1.14–0.98(m,2H),0.81(s,3H),0.53–0.44(m,1H).
实施例86
1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-酮
第一步：1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-酮
以2-溴-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为原料参考实例5得1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-酮(20.5mg，产率30.1％)。
MS m/z(ESI):467.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49–7.43(m,1H),6.59(d,J＝2.4Hz,1H),5.14–4.85(m,2H),2.54(t,J＝8.1Hz,1H),2.26–2.08(m,2H),2.02–1.93(m,1H),1.90–1.79(m,4H),1.74–1.59(m,3H),1.57–1.19(m,14H),1.21–1.04(m,1H),0.98(d,J＝7.0Hz,3H),0.84(s,3H).
实施例87
2-(4-(吖丁啶-1-羰基)-1H-吡唑-1-基)-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮
第一步：2-(4-(吖丁啶-1-羰基)-1H-吡唑-1-基)-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮的制备
以2-溴-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为原料参考实例5得2-(4-(吖丁啶-1-羰基)-1H-吡唑-1-基)-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(12.0mg，产率21％)。
MS m/z(ESI):482.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(s,2H),5.00–4.77(m,2H),4.38-4.25(m,4H),2.54(t,J＝7.6Hz,1H),2.43–2.32(m,2H),2.26–2.08(m,2H),1.98-1.96(m,1H),1.88-1.83(m,3H),1.69-1.62(m,5H),1.48-1.42(m,4H),1.38–1.26(m,9H),1.16-1.07(m,2H),0.98(d,J＝7.0Hz,3H),0.84(s,3H).
实施例88
3-氯-1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1H-吡唑-4-甲腈
第一步：3-氯-1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1H-吡唑-4-甲腈的制备
以2-溴-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为原料参考实例5得产品3-氯-1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1H-吡唑-4-甲腈(37mg，产率55.3％)。
MS m/z(ESI):456.2[M-H]-.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(s,1H),5.03–4.75(m,2H),2.54(t,J＝8.0Hz,1H),2.31–2.13(m,2H),1.93–1.06(m,23H),0.99(d,J＝7.1Hz,3H),0.83(s,3H).
实施例89
1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1H-吡唑-3,5-二甲腈
第一步：1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1H-吡唑-3,5-二甲腈的制备
以2-溴-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为原料参考实例5得产品1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1H-吡唑-3,5-二甲腈(18mg，产率27.5％)。
MS m/z(ESI):447.2[M-H]-.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20(s,1H),5.23–5.07(m,2H),2.68–2.52(m,1H),2.28–1.36(m,21H),1.28(s,3H),1.18–1.08(m,1H),1.00(d,J＝6.9Hz,3H),0.88(s,3H).
实施例90
1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-乙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1H-吡唑-3-甲腈
第一步：1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-乙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1H-吡唑-3-甲腈的制备
以2-溴-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-乙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为原料参考实例5得产品1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-乙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1H-吡唑-3-甲腈(16mg，产率：25.9％)。
MS m/z(ESI):438.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(d,J＝2.5Hz,1H),6.73(d,J＝2.4Hz,1H),5.22–4.78(m,2H),2.57(t,J＝8.0Hz,1H),2.15–1.30(m,20H),1.28(s,3H),1.16–1.03(m,4H),0.84(t,J＝7.3Hz,3H),0.79(s,3H).
实施例91
1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-乙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-酮
第一步：1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-乙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-酮的制备
以2-溴-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-乙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为原料参考实例5得产品1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-乙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-酮(23mg，产率：33.9％)。
MS m/z(ESI):481.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(d,J＝4.0Hz,1H),6.59(d,J＝4.0Hz 1H),5.07–4.89(m,2H),2.56(t,J＝9.3Hz,1H),2.20–1.29(m,20H),1.28(s,3H),1.27–1.03(m,4H),0.84(t,J＝7.3Hz,3H),0.80(s,3H).
实施例92
1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-乙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(5-甲基-2H-四唑-2-基)乙烷-1-酮
第一步：1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-乙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(5-甲基-2H-四唑-2-基)乙烷-1-酮的制备
以2-溴-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-乙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为原料参考实例5得产品1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-乙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(5-甲基-2H-四唑-2-基)乙烷-1-酮(13.5mg，产率：22.3％)。
MS m/z(ESI):429.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.39–5.29(m,2H),2.63–2.57(m,1H),2.56(s,3H),2.10–1.30(m,20H),1.28(s,3H),1.27–1.05(m,4H),0.87–0.81(m,6H).
实施例93和实施例94
1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-乙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙烷-1-酮(93)
1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-乙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)乙烷-1-酮(94)
第一步：1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-乙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙烷-1-酮和1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-乙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)乙烷-1-酮的制备
以2-溴-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-乙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为原料参考实例5得产品1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-乙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙烷-1-酮(17mg，产率：29.1％)和1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-乙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)乙烷-1-酮(9.2mg，产率：15.7％)。
实施例93：
MS m/z(ESI):414.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(s,1H),7.67(s,1H),5.37–5.09(m,2H),2.62(t,J＝9.2Hz,1H),2.28–1.20(m,25H),1.16–1.05(m,2H),0.85(t,J＝7.3Hz,3H),0.80(s,3H).
实施例94：
MS m/z(ESI):414.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(s,2H),5.28–5.20(m,2H),2.54(t,J＝8.0Hz,1H),1.99–1.23(m,25H),1.13–1.06(m,2H),0.88–0.78(m,6H).
实施例95
1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-乙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-
环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1H-吡唑-3,5-二甲腈
第一步：1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-乙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1H-吡唑-3,5-二甲腈的制备
以2-溴-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-乙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为原料参考实例5得产品1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-乙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1H-吡唑-3,5-二甲腈(5mg，产率：9.2％)。
MS m/z(ESI):463.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21(s,1H),5.29–5.02(m,2H),2.61(t,J＝9.3Hz,1H),2.24–1.34(m,19H),1.28(s,3H),1.26–1.02(m,5H),0.92–0.76(m,6H).
实施例96
1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-环丙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢
-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1H-吡唑-3,5-二甲腈
第一步：1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-环丙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1H-吡唑-3,5-二甲腈的制备
以1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-环丙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为原料参考实施例3得1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-环丙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1H-吡唑-3,5-二甲腈(19.6mg，产率：18％)。
MS m/z(ESI):473.2[M-H]-
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20(s,1H),5.24–5.09(m,2H),2.58–2.50(m,1H),2.26–2.07(m,2H),2.06–1.95(m,2H),1.90–1.80(m,2H),1.78–1.66(m,2H),1.58–1.22(m,16H),1.19–1.06(m,2H),0.94(s,3H),0.87–0.78(m,1H),0.64–0.56(m,1H),0.45–0.39(m,1H),0.18–0.02(m,2H).
实施例97
1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-环丙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-酮
第一步：1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-环丙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-酮的制备
以1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-环丙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为原料参考实施例3得1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-环丙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-酮(18.0mg，产率：23％)。
MS m/z(ESI):491.3[M-H]-
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(d,J＝2.0Hz,1H),6.59(d,J＝2.0Hz,1H),5.08–4.90(m,2H),2.53–2.42(m,1H),2.24–1.94(m,4H),1.91–1.79(m,3H),1.78–1.66(m,2H),1.52–1.22(m,15H),1.18–1.02(m,2H),0.91(s,3H),0.88–0.76(m,1H),0.65–0.54(m,1H),0.48–0.36(m,1H),0.18–0.00(m,2H).
实施例98
1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-环丙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(2H-四唑-2-基)乙烷-1-酮
第一步：1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-环丙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(2H-四唑-2-基)乙烷-1-酮的制备
以1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-环丙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为原料参考实施例3得1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-环丙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(2H-四唑-2-基)乙烷-1-酮(12.9mg，产率：13.2％)。
MS m/z(ESI):409.3[M-H2O+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(s,1H),5.46(s,2H),2.58–2.47(m,1H),2.24–1.94(m,4H),1.93–1.80(m,3H),1.77–1.66(m,2H),1.50–1.21(m,15H),1.18–1.06(m,2H),0.95(s,3H),0.87–0.78(m,1H),0.64–0.55(m,1H),0.46–0.38(m,1H),0.17–0.01(m,2H).
实施例99
3-氯-1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-环丙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1H-吡唑-4-甲腈
第一步：3-氯-1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-环丙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1H-吡唑-4-甲腈的制备
以1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-环丙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为原料参考实施例5得3-氯-1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-环丙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1H-吡唑-4-甲腈(13.5mg，产率：17.4％)。
MS m/z(ESI):482.2[M-H]-
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(s,1H),5.01–4.76(m,2H),2.55–2.41(m,1H),2.22–1.94(m,4H),1.91–1.77(m,3H),1.76–1.66(m,2H),1.56–1.24(m,15H),1.18–1.04(m,2H),0.90(s,3H),0.87–0.75(m,1H),0.64–0.53(m,1H),0.46–0.38(m,1H),0.17–0.02(m,2H).
实施例100
1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-乙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(2H-四唑-2-基)乙烷-1-酮
第一步：1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-乙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(2H-四唑-2-基)乙烷-1-酮的制备
以2-溴-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-乙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为原料参考实例3得产品1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-乙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(2H-四唑-2-基)乙烷-1-酮(11mg，白色固体，产率：18.8％)。
MS m/z(ESI):397.2[M-H2O+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(s,1H),5.50–5.41(m,2H),2.62(t,J＝8.5Hz,1H),2.29–1.30(m,20H),1.28(s,3H),1.27–1.05(m,4H),0.85–0.82(m,6H).
实施例103
(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,16R,17S)-3-羟基-3,13-二甲基-17-(2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酰基)十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-16-甲腈
第一步：(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,16R,17S)-17-(2-溴乙酰基)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-16-甲腈的制备
将(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,16R,17S)-17-乙酰基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-16-甲腈(120mg,0.349mmol)溶解在甲醇(3mL)中，然后加入液溴(83mg,0.524mmol)和氢溴酸一滴，然后在室温搅拌5小时，向反应液中加水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)，合并有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干，得到(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,16R,17S)-17-(2-溴乙酰基)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-16-甲腈(140mg,粗品)。
第二步：(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,16R,17S)-3-羟基-3,13-二甲基-17-(2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酰基)十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-16-甲腈的制备
将(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,16R,17S)-17-(2-溴乙酰基)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-16-甲腈(100mg,0.23mmol)，4-(三氟甲基)-1H-吡唑(63mg,0.46mmol)，碳酸钾(95mg,0.69mmol)和四氢呋喃(5mL)的混合物在室温搅拌16小时，向反应液中加水(20mL)，然后用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)，合并有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干，粗品用高效液相色谱柱分离，得到(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,16R,17S)-3-羟基-3,13-二甲基-17-(2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酰基)十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-16-甲腈(25mg，产率：23％)。
MS m/z(ESI):478.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(s,1H),7.74(s,1H),5.01(dd,J＝77.6,18.0Hz,2H),3.65–3.36(m,1H),2.96(d,J＝8.7Hz,1H),2.18–2.04(m,2H),1.89–1.71(m,5H),1.69-1.60(m,5H),1.46-1.39(m,5H),1.32-1.25(m,5H),1.24–1.03(m,3H),0.65(s,3H).
化合物生物学测试评价
以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
1.本发明化合物对GABAA受体结合能力的测定
1.1实验目的：该测试例的目的是测量化合物变构抑制离子通道阻滞剂(TBPS)和GABA-A受体结合的能力。
实验仪器：
1.2实验步骤
1.2.1大脑皮层细胞膜提取：
1.分离雄性Sprague-Dawley Rat的大脑皮层。
2.加入大鼠大脑皮层10倍体积预冷的0.32M蔗糖溶液(每100mL加一片蛋白酶抑制剂)，用50mL玻璃组织匀浆器分批碾碎，混匀。
3. 1,500g，4℃离心10min，收集上清。
4. 20,000g，4℃离心30min，弃上清。
5.用预冷的PBS(每100mL加一片蛋白酶抑制剂)将沉淀重悬，平均每只大鼠加4mLPBS，用玻璃组织匀浆器混匀。
6. 10,000g，4℃离心10min，弃上清。
7.重复步骤5-6三次。
8.最终用4倍体积的PBS将沉淀重悬，分装，液氮速冻，存放-80℃。
9.选用BCA法测蛋白浓度。
1.2.2 35S-TBPS binding assay
1.1.1mL深孔板中每孔加入230ul PBS。
2.每孔加入60ul大脑皮层细胞膜(5ug/ul)溶液，混匀。
3.加入待测化合物(每孔3ul)，25℃孵育5min。DMSO浓度为1％，化合物初始浓度为1uM，3倍梯度稀释，共8个梯度，2个重复，1％DMSO作为阴性对照，10uM P026-2做阳性对照。
4.加入GABA，终浓度为5uM，25℃孵育5min。配制1mM GABA溶液，每孔加1.5uL。
5.加入35S-TBPS，终浓度为2nM。同位素母液浓度为9.7uM，用PBS稀释100倍后，每孔加入6uL稀释的同位素溶液。
6.4℃孵育20h。
7.FilterMate GF/C板用0.5％PEI预处理，4℃孵育1h。
8.用Universal Harvester洗FilterMate GF/C板2次，每次50mL PBS。
9.将反应液转移到GF/C板上后每孔用900uL PBS洗4次。
10.洗后的GF/C板放置于55℃干燥10min。
11.每孔加40uL闪烁液，用TopCount读取CPM值。
1.2.3实验数据处理方法:
实验中由TopCount读取CPM(counts per minute)值，根据High control(DMSO)和Low control(10uM阳性化合物)实验组的读值按如下公式计算％inhibition：
％Inhibition＝100x(CPMHigh control-CPMSample)/(CPMHigh control–CPMLow control)
依据如下4参数非线性逻辑公式计算化合物的IC50：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope)),
其中：
X是log of compound concentration
Y是％Inhibition
本发明中化合物对TBPS结合活性通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见表5。
表5：本发明中化合物对TBPS结合活性性抑制IC50
/>
结论：本发明实施例化合物对TBPS结合活性具有明显的抑制作用。
2.Balb/C小鼠药代动力学测定
2.1研究目的：
以Balb/C小鼠为受试动物，研究化合物实施例1～4、7、9、39～41、44、48～52、59、73、88～91、93～94、96和98在5mg/kg剂量下口服给药在小鼠体内(血浆和脑组织)的药代动力学行为。
2.2试验方案
2.2.1试验药品：
本发明实施例1～4、7、9、39～41、44、48～52、59、73、88～90、93～94、96和98，自制。
2.2.2试验动物：
Balb/C Mouse，雄性，上海杰思捷实验动物有限公司，动物生产许可证号(SCXK(沪)2013-0006N0.311620400001794)。
2.2.3给药：
每组Balb/C小鼠24只，雄性；禁食一夜后分别p.o.，剂量为5mg/kg，给药体积10mL/kg。
2.2.4样品采集：
小鼠给药前和给药后，在0、0.5、1、2、4、6、8和24小时，采用CO2处死，心脏采血0.2mL，置于EDTA-K2试管中，4℃ 6000rpm离心6min分离血浆，于-80℃保存；全脑组织取出称重后，置于2mL离心管中，于-80℃保存。
2.2.5样品处理：
1)血浆样品40uL加入160uL乙腈沉淀，混合后3500×g离心5～20分钟。
2)血浆和脑匀浆样品30μL加入90μL含内标(100ng/mL)乙腈沉淀,混合后13000rpm离心8分钟。
3)取处理后上清溶液70uL加入70μL水，涡旋混合10分钟，随后取20μL进行LC/MS/MS分析待测化合物的浓度，LC/MS/MS分析仪器：AB SciexAPI 4000Qtrap。
2.2.6液相分析
·液相条件：Shimadzu LC-20AD泵
·色谱柱：Agilent ZORBAX XDB-C18(50×2.1mm,3.5μm)
·移动相：A液为0.1％甲酸水溶液，B液为乙腈
·流速：0.4mL/min
·洗脱时间：0-4.0分钟，洗脱液如下：
2.3试验结果与分析
药代动力学主要参数用WinNonlin 6.1计算得到，小鼠药代实验结果见下表6所示：
表6：小鼠药代实验结果
/>
/>
从表中小鼠药代实验结果可以看出：本发明实施例化合物表现出良好的代谢性质，暴露量AUC和最大血药浓度Cmax都表现良好。相比于现有化合物SAGE-217，能够显著提升在小鼠体内的暴露量，但是最大耐受剂量与SAGE-217相当甚至更优，因此本发明化合物耐受性好，安全窗宽，安全性更高。
3.小鼠强迫游泳模型体内药效实验
3.1实验目的
利用小鼠强迫游泳模型评价化合物的抗抑郁作用。
3.2实验主要仪器和试剂
3.2.1仪器
强迫游泳装置(JLBehv-FSC-4，上海吉量软件科技有限公司)
3.2.2试剂
羧甲基纤维素钠(CMC-Na，SLBV9664，Sigma)
Tween 80(BCBV8843，Sigma)
3.2.3受试化合物
本发明实施例化合物实施例1～3、实施例9、实施例40、实施例41、实施例48～52、实施例90和实施例98，自制。
3.3实验步骤
3.3.1适应：
雄性ICR小鼠(25～35g)在强迫游泳测试前将动物在实验环境中适应3天。3.3.2分组给药：
根据实验设计，在实验前一天根据小鼠的体重随机分组，每组12只小鼠，测试前根据小鼠药代动力学实验中各实施例化合物在脑中的Tmax时间灌胃给药。
分别为：
1)模型组(0.5％CMC-Na-1％Tween 80溶液，p.o.，10mL/kg)；
2)实施例化合物实施例1～3、实施例40、实施例41、实施例48～51、实施例90和实施例98(10mg/kg，p.o，10mL/kg)；实施例9和实施例52(5mg/kg，p.o.，5mL/kg)；
给药时，各实施例化合物均以0.5％CMC-Na-1％+Tween 80溶液混悬至所需浓度。
3.3.2强迫游泳测试：
给药0.5-1h后，将ICR小鼠放入强迫游泳装置中[透明玻璃圆桶中(水深18厘米，水温25～26℃)每缸1只]强迫游泳6分钟，强迫游泳装置记录整个6分钟内ICR小鼠漂浮的时间，后4分钟的数据用于数据分析。游泳实验结束后，立即取出小鼠，擦干小鼠身上水并放回原来笼中。
注：判定不动时间的标准是小鼠在水中停止挣扎，呈漂浮状态，仅有细小的肢体运动以保持头部浮在水面上。
3.4数据分析
漂浮时间百分比＝100*漂浮时间/240s。
3.5试验数据：
表7：小鼠强迫游泳实验结果
实施例编号 剂量(mpk) 均数(静止,s) 均数(，静止％)
Vehicle / 163.70 68.22
实施例1 10 130.22 54.26
实施例2 10 68.39 28.50
实施例3 10 143.81 59.93
实施例9 5 138.22 57.60
实施例40 10 84.90 35.30
实施例41 10 85.8 35.75
实施例48 10 134.21 55.92
实施例49 10 85.77 35.74
实施例50 10 70.96 29.57
实施例51 5 73.72 30.72
实施例52 5 91.21 38.00
实施例90 10 88.61 36.92
实施例98 5 80.5 33.54
3.6实验结果
从上述结果中可以看出，本专利的实验各实施例可明显缩短小鼠强迫游泳累计不动时间，具有明显抗抑郁作用；
其中，实施例2、实施例40、实施例41、实施例49、实施例50、实施例90和实施例98与模型组相比，后4分钟的不动时间具有极显著性差异。
4.PTZ诱导小鼠癫痫模型体内药效试验
4.1试验目的
建立PTZ诱导CD-1小鼠癫痫模型，并利用该模型评价化合物实施例2，实施例40，实施例41和实施例52的抗癫痫作用。
4.2试验方法
4.2.1试验动物
50只雄性CD-1小鼠，购自北京维通利华实验动物有限公司。实验动物在送达上海睿智化学有限公司三号楼动物房，并适应7天后开展正式实验。测试当天动物平均体重为32.2±0.2克。饲养环境为5只/笼饲养，室温23±2℃，12/12小时昼夜明暗交替，食物和水自由摄取。
试验当天随机分组用于实验。
4.2.2受试化合物
受试化合物实施例2，实施例40，实施例41和实施例52(自制)，受试药品均在冰箱中4℃保存。
表8：供试品信息
4.2.3试验器械
·1毫升带针无菌一次性注射器(购自浙江康德莱医疗器械有限公司)
·移液枪：Eppendorf Research Plus(100-1000μL)
·Vortex涡旋仪：Kylin-Bell Vortex 5
·超声仪：JL-360型超声波清洗器
·天平：METTLER TOLEDO XS204精密天平
·天平：METTLER TOLEDO XS6002S电子天平
·有机玻璃盒：25厘米长*15厘米宽*15厘米高，一边侧壁为不透光设计，苏州冯
氏实验动物设备有限公司特殊定制；
·3通道计时器：Oregon/Model NO.WB-388。
4.2.4试验动物分组
1)Vehicle/PTZ：0.5％CMC-Na+1％Tween-80(10ml/kg，p.o.)，给予PTZ前0.5hr；
PTZ(120ml/kg，s.c.)，实验前给药；
2)3mg/kg实施例化合物/PTZ：实施例2，实施例40，实施例41和实施例52(3mg/kg，
10ml/kg，p.o.)，给予PTZ前0.5hr；PTZ(120ml/kg，s.c.)，实验前给药。
4.3实验步骤
4.3.1溶剂配制
1)0.5％CMC-NA+1％Tween-80(给药体积：10mL/kg)：
精密称取1g羧甲基纤维素钠加入250mL溶剂瓶中，并加入150mL双蒸水，磁力搅拌器常温搅拌4小时，即获得均一澄清溶液。再慢慢加2mL吐温-80继续常温搅拌3小时，并获得澄清均一溶液。将该溶液缓慢转移到200mL定容瓶中，加入双蒸水并定容至200mL，转移至250mL溶剂瓶磁力搅拌器继续搅拌1小时，得到均一澄清溶液。
2)30％羟丙基-β-环糊精：
精密称取30.6122g羟丙基-β-环糊精(纯度：98％)加入100mL溶剂瓶中，并加入60mL双蒸水，涡旋仪涡旋3分钟，并室温超声15分钟即获得均一澄清溶液。然后再加入双蒸水定容至100mL，涡旋仪涡旋1分钟然后室温超声5分钟，得到均一澄清溶液。
4.3.2待测化合物配制
1)12mg/mL PTZ(剂量：120mg/kg；给药体积：10mL/kg):
精密称取248mgPTZ置于40mL棕色试剂瓶中，加入20.667mL的生理盐水，涡旋仪涡旋2分钟后常温超声2分钟，即获得均一澄清溶液(浓度:12mg/mL)。
2)0.3mg/mL的实施例5和实施例23(剂量：3mg/kg；给药体积：10mL/kg)：
量取一定量的0.5％CMC-Na+1％Tween80，加入一定量装有实施例5和实施例23的试剂瓶中，涡旋仪涡旋3分钟后常温超声15分钟，即获得均一混悬溶液(浓度：0.3mg/mL)。
4.3.3试验方法
1)测试前1小时将实验动物转入操作间适应环境；
2)随机分组并标记称重；
3)PTZ给药前1小时分别给予实施例2，实施例40，实施例41和实施例52，或PTZ给药前0.5小时分别给予0.5％CMC-NA+1％Tween-80、实施例2，实施例40，实施例41和实施例52；
4)实验观察前通过皮下给予PTZ(120mg/kg)，并将此时间点记录为观察开始点；
5)PTZ给药后立即把动物置于观察箱中并观察30分钟，同时记录动物出现a)第一次阵挛发作的潜伏期，b)第一次全身强直性阵挛发作的潜伏期，c)阵挛发作的次数，d)全身强直性阵挛发作的次数，e)出现动物死亡的时间,6)如动物在30min观察期中未出现癫痫发作，则潜伏期记为1800sec，发作次数记为0。
·阵发性痉挛(Clonic seizure):动物全身肌阵挛并持续3s以上，并伴有跌倒；
·强直性阵挛(Tonic seizure)：四肢伸直，与身体呈90°；
6)给药后观察记录药物可能诱导的副作用，可分为四个级别：
·无：正常
·轻度镇静(Mild sedation)
·中度镇静(Moderate sedation)
·重度镇静(Severe sedation)
7)测试时间为12:00am至16:30pm。
4.4适应环境
测试前1小时将实验动物转入操作间适应环境；
4.5分组给药
随机分组并标记称重；每组10只小鼠。PTZ给药前30-60分钟，分别口服给予待测化合物，给药体积为10mL/kg。
4.6PTZ造模及测试
实验观察前通过皮下给予PTZ(120mg/kg)，并将此时间点记录为观察开始点；PTZ给药后立即把动物置于观察箱中并观察30分钟，同时记录动物出现：a)第一次阵挛发作的潜伏期，b)第一次全身强直性阵挛发作的潜伏期，c)阵挛发作的次数，d)全身强直性阵挛发作的次数，e)出现动物死亡的时间。如动物在30min观察期中未出现癫痫发作，则潜伏期记为1800sec，发作次数记为0。
4.7数据分析
所有计量资料均以均数±标准误(Mean±SEM)表示，采用Prism 6.0统计软件中作检验分析数据。
4.8试验数据：
表9：小鼠癫痫模型体内药效实验结果
4.9实验结果
相对于对照组，实验各实施例显著性延长阵挛发作和全身强直性阵挛发作的潜伏期及发作次数；可以保护60％～100％的动物免遭死亡，显著延长死亡潜伏期，具有较好的抗癫痫作用。
5、本发明化合物对GABAA受体的正向调节作用
5.1实验目的：
该测试例的目的是通过电生理手动膜片钳方法检测化合物对GABAA受体的正向调节作用。
5.2实验仪器：
手动膜片钳系统HEKA EPC10 USB信号放大器及数字转换系统(购自德国HEKAElectronics)、离心机(Eppendorf公司等)、二氧化碳培养箱(购自Thermo公司等)、生物安全柜(Thermo公司等)，移液器(购自Eppendorf公司等)。
5.3实验方法：
本实验所使用的细胞来自转染有人类GABAA受体α1,β2及γ2亚基cDNA后稳定表达正常GABAA受体功能的HEK293T细胞系，细胞生长于DMEM培养液(购自Invitrogen)的培养皿中，并在37℃、含5％CO2的培养箱中进行培养。电生理实验之前细胞被转移到放置于培养皿中的圆形玻璃片上，并在以上相同的培养液及培养条件下生长，每个圆形玻片上细胞的密度需要达到绝大多数细胞是独立、单个的要求。
用DMSO以梯度稀释的方式稀释成各自化合物测试的贮备液，再用细胞外液千倍稀释成最终的测试浓度，各浓度化合物溶液中DMSO的最终浓度都为0.1％。实验采用手动膜片钳系统HEKA EPC10 USB信号放大器及数字转换系统作全细胞电流记录，表面生长有HEK293T GABAA细胞的圆形玻片从培养皿中取出后被放置于倒置显微镜下的电生理记录槽内，记录槽内以细胞外液作持续灌流。实验中采用全细胞电流记录技术记录GABAA通道的氯离子电流，1μM的GABA被用来激活每个细胞的GABAA通道的氯离子电流作为初始对照。1μM的GABA通过药物灌流系统作用于细胞上诱导出GABAA通道的氯离子电流，作用时间大约为3至5秒，其电流大小作为初始对照值，随后灌流孵育测试浓度化合物2至5分钟，再给予1μM的GABA溶液(混有测试浓度化合物)作用于细胞以观察测试化合物对1μM的GABA所诱导电流的增强效果。当细胞状态稳定时，测试化合物将由低到高浓度作用于同一细胞，记录诱导电流的增强效果。
5.4实验数据处理方法：
试验数据由HEKA Patchmaster，Microsoft Excel以及Graphpad Prism提供的数据分析软件进行分析。
5.5实验结论：
通过以上方案得出本发明所示的化合物在体外细胞活性测试试验中的生物活性如表10所示：
表10：GABA-A电流正向调节的EC50(nM)值
实施例编号 EC50：nM 实施例编号 EC50：nM
9 60 86 74
40 57 88 49
41 130 89 43
52 150 96 84
结论：本发明实施例化合物对GABA-A电流具有明显的正向调节作用。
化合物盐与晶型的筛选研究
1.式(VI)自由碱不同晶型的制备
1.1自由碱晶型I制备：
取20.5g实施例40自由碱化合物(纯度～95％)溶于125mL乙酸乙酯中，回流溶清。滴加125mL正庚烷，滴加过程中会析出颗粒状固体。油浴中自然冷却到20℃，再在10～20℃搅拌1小时，过滤，抽干得16.7g白色固体，经检测分析，其为自由碱晶型I，具有如图1所示的XRPD图、如图2所示的TGA-DSC图及如图8所示的DVS图。
1.2自由碱晶型II制备：
取0.2g实施例40自由晶型I到20mL干燥洁净玻璃瓶中，加热到160℃，维持5分钟，取样，经检测分析，其为自由碱晶型II，具有如图3所示的XRPD图、如图4所示的TGA-DSC图及如图9所示的DVS图。
1.3自由碱晶型III制备：
取17.5g实施例40自由碱化合物(纯度～86％)溶于96mL乙酸乙酯，回流溶清。滴加96mL正庚烷。滴加过程中会析出絮状固体，且析出速度快。油浴中自然冷却到20℃，再在10～20℃搅拌1小时，过滤，抽干得12.1g白色絮状固体，经检测分析，其为自由碱晶型III，具有如图5所示的XRPD图、如图6所示的TGA图及如图10所示的DSC图。
2.化合物盐型晶型筛选
2.1实验目的：
选择不同的反离子酸，采用自然挥干、溶液结晶或反溶剂等结晶方法，制备具有晶型的不同盐。
2.2实验仪器：
仪器名称 型号 厂家
分析天平 BSA224S-CW 赛多利斯
分析天平 XPR2 梅特勒托利多
超声波清洗仪 SK5200LHC 上海科导超声仪器
移液枪 5000μL,1000μL,200μL,20μL Eppendorf
2.3化合物式(VI)的盐型筛选
取实施例40自由碱50mg，加入良溶剂0.5mL(使用1mL移液器)，超声，得到游离碱的溶液，浓度为：100mg/mL。同时称量对应的反离子酸(反离子酸加入量为1-1.2当量)，分别用200μL(使用1mL移液器)的相同良溶剂去溶解，然后在在搅拌条件下将反离子酸分别加入到游离碱的悬浮液中，搅拌过夜，若无沉淀析出，则加入反溶剂，析出的沉淀，快速离心，去除上清液，得到的固体沉淀40℃真空干燥后得到相应化合物的盐。
上述良性溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷、1,4-二氧六环，优选乙酸乙酯和乙醇。
上述不良溶剂选自庚烷、甲基叔丁基醚、甲苯、异丙醚、乙酸乙酯；优选甲基叔丁基醚和异丙醚。
其中使用良溶剂和不良溶剂时需互溶。
表11：实施例40的盐型筛晶型选实验结果
3.溶解度实验
3.1实验目的：
比较化合物自由碱及盐在水、人工模拟胃液(FaSGF)、禁食人工模拟肠液(FaSSIF)及非禁食人工模拟肠液(FeSSIF)等媒介中溶解度大小，为晶型及盐型可成药性评估提供依据。
3.2实验方案：
称量约2～3mg实施例40自由碱晶型I、II、III分别混悬到1mL人工模拟胃液(FaSSGF)、禁食人工模拟肠液(FaSSIF)、非禁食人工模拟肠液(FeSSIF)以及纯水中振摇24小时，用HPLC，外标法测定化合物在37℃下的热力学溶解度。3.3实验结果：
3.3.1实施例40的自由碱晶型I、II、III的溶解度结果如下表12所示：
表12：实施例40的自由碱和盐的晶型溶解度实验结果
从实施例40的自由碱晶型I，II，III在四个媒介中溶解度结果可以看出，实施例40的自由碱三个晶型的溶解度均比较低，自由碱晶型I的最低，说明自由碱晶型I在当前温度条件下为最稳定晶型。
4.引湿性实验
4.1实验目的：
考察实施例40自由碱晶型I、II、III在不同相对湿度条件下的引湿性，为化合物晶型和盐型筛选以及生产和贮存提供依据。
4.2实验方案：
将10-15mg实施例40自由碱置于DVS的样品室中，运行DVS，同时记录化合物在80％RH下的吸湿增重百分数。
4.3仪器参数：
DVS实验参数如下：
测量温度 25℃
质量变化率 dm/dt＝0.02％,
稳定时间 最小10min，最大180min
干燥时间 0％RH下平衡120min
RH(％)测量梯度 10％
RH(％)测量范围 0-95-0％
循环次数 2
4.4实验结果：
4.4.1实施例40的自由碱晶型I、II、III的引湿性结果如下表13所示：
表13：实施例40自由碱不同晶型的引湿性实验结果
序号 自由碱 引湿性(25℃/80％RH) 图例
1 晶型I 0.07％ 8
2 晶型II 0.03％ 9
3 晶型III 0.10％ 10
实施例40的自由碱晶型I、II、III均无引湿性。
5.自由碱不同晶型竞争性实验
5.1实验目的：
考察实施例40自由碱晶型I、II、III之间的稳定性，从而选出稳定晶型。
5.2实验方案：
准确称量多份实施例40自由碱I、II、III约20mg，两两等量混合，分别加入甲基叔丁基醚和正庚烷，在40℃下搅拌7天后，快速离心，去除上清液，固体沉淀在40℃烘箱中真空干燥后进行XRPD表征。
5.3实验结果：
实施例40自由碱I、II、III晶型竞争性结果如下表14所示：
表14：实施例40自由碱不同晶型的竞争性试验结果
由表中结果可知：实施例40自由碱晶型I、II、III在正庚烷中几乎不溶，未发生晶型转变；在甲基叔丁基醚溶液中，其他两种晶型最终都转为晶型I，说明自由碱晶型I为稳定晶型。
6.固体稳定性实验
6.1实验目的：
考察候选化合物实施例40自由碱I、II、III在高温、高湿、强光照等影响因素条件下的物理化学稳定性，为化合物生产和贮存提供依据。
6.2实验方案：
准确称量实施例40自由碱晶型I约5mg，分别密闭置于60℃烘箱、光照箱(5000±500lux)中，敞口置于室温/90％RH(饱和KNO3水溶液)和高温高湿(50℃/75％RH，饱和氯化钠水溶液)下考察5天与10天，采用色谱峰面积归一化法计算自由碱的有关物质变化。
6.3实验结果：
1)实施例40自由碱晶型I物理化学稳定性结果如下表15所示，
表15实施例40自由碱的稳定性实验结果
自由碱晶型I的在高温，高湿，光照等影响因素条件下放置10天后，杂质没有增加，显示其有着良好的物理化学稳定性。
7.晶型稳定性实验
7.1实验目的：
考察实施例40自由碱晶型I在高温、高湿、强光照等影响因素条件下的晶型稳定性。
7.2实验方案：
准确称量实施例40自由碱晶型I约5mg，分别在影响因素光照、40℃、60℃、25℃/RH75％、25℃/RH90％条件下放样5天、10天和30天，然后进行X-射线粉末衍射检测，并与原数据进行比较。
7.3实验结果：
1)实施例40自由碱晶型I晶型稳定性结果如下表16所示，
表16实施例40自由碱晶型I的晶型稳定性实验结果
结果表明，不同影响因素条件下X-射线粉末衍射检测数据与初始数据一致，未发生晶型转变，说明书自由碱晶型I稳定。需要强调的是，本领域普通技术人员公知的是，晶型普遍的衍射角误差在±0.2°的范围内，个别峰不在本发明限定的范围内不代表其为新晶型，本领域技术人员应当知晓个别峰的差异实质也属于本发明的晶型。
8.单晶培养
8.1实验目的：
通过单晶培养，解析实施例40自由碱的结构。
8.2实验方案：
称量约20mg的实施例40自由碱到1.5mL的玻璃瓶中，加入1mL的甲苯加热至50℃溶解化合物，用0.45μm的有机尼龙滤膜去过滤，所得滤液置于50℃预热过的干净玻璃瓶中，室温下缓慢降温，大约1天左右即可析出颗粒无色晶体，即实施例40自由碱晶型I的单晶。
8.3实验结果：
实施例40自由碱晶型I的单晶数据如下表17所示：
表17：实施例40自由碱晶型I的单晶数据
单晶结果显示：
实施例40自由碱晶型I单晶晶胞结构为正交系，每个晶胞中含有4个分子，用单晶表征优化的手性分子构型与化学合成的理论结构一致；单晶数据拟合的XRD谱图与实施例40自由碱晶型I一致，表明实施例40室温下形成的单晶为自由碱晶型I，具体结构见图11。

Claims (14)

1.一种通式(I)所示化合物的晶型，其结构如下所示：
其中：
X1选自CR1或N，优选N，
X2选自CR2或N，
X3选自CR3或N，
X4选自CR4或N，
R1和R2各自独立的选自氢、氘、氰基、卤素、硝基、氨基、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、C1-8羟烷基、氰基取代的C1-8烷基、C3-8环烷基、氰基取代的C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，
R3和R4各自独立的选自氢、氘、氰基、卤素、硝基、氨基、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、C1-8羟烷基、氰基取代的C1-8烷基、C3-8环烷基、氰基取代的C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-(CH2)nRa、-(CH2)nORa、-(CH2)nSRa、-(CH2)nC(O)Ra、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)(＝NH)Ra、-C(O)ORa或-C(O)O(CH2)nNRaRb，所述的C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、C1-8羟烷基、氰基取代的C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、氰基取代的C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的进一步可以被取代，
R5和R6各自独立的选自氢、氘、氰基、卤素、硝基、氨基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、C1-8羟烷基、氰基取代的C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷硫基、C3-8环烷基、氰基取代的C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-(CH2)nRa、-(CH2)nORa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-(CH2)nNRaRb，所述的C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、C1-8羟烷基、氰基取代的C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、氰基取代的C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的进一步可以被取代，
或者，R5、R6与其所连的碳原子形成一个C3-8环烷基或3-8元杂环基，所述的C3-8环烷基和3-8元杂环基，任选的进一步可以被取代，
其中，R5和R6不同时为氢，
Ra和Rb各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、硝基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8羟烷基、C1-8氘代烷基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的C1-8烷基、C1-8氘代烷基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的进一步可以被取代，
M为无机酸或有机酸，其中所述无机酸选自盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸或磷酸，所述有机酸选自2,5-二羟基苯甲酸、1-羟基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙酰氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、樟脑磺酸、天门冬氨酸、樟脑酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、异抗坏血酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、焦谷氨酸、酒石酸、十二烷基硫酸、二苯甲酰酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、蚁酸、富马酸、半乳糖酸、龙胆酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、羟乙基磺酸、乳糖酸、抗坏血酸、天冬氨酸、月桂酸、马来酸、丙二酸、D-酒石酸、帕莫酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、对甲基苯磺酸和L-苹果酸，且
x选自0、1、2或3，
n为0～6的整数；
优选地，其中：
R1和R2各自独立的选自氢、氰基、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基，优选氢、氰基、卤素、C1-3烷基、C3-6环烷基，
R3和R4各自独立的选自氢、氰基、卤素、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、氰基取代的C3-6环烷基、5或6元杂芳基、-(CH2)nSRa、-(CH2)nC(O)Ra、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)(＝NH)Ra、-C(O)ORa或-C(O)O(CH2)nNRaRb，
R5选自氢、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-6环烷基、氰基取代的C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-(CH2)nRa、-(CH2)nORa、-S(O)2Ra、-(CH2)nNRaRb，所述的5-10元杂芳基，任选的进一步可以被取代，
R6选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基，优选氢、卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基，
或者，R5、R6与其所连的碳原子形成一个C3-8环烷基，所述的C3-8环烷基任选的进一步可以被取代，
其中，R5和R6不同时为氢，
Ra和Rb各自独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、3-6元杂环基或5-10元杂芳基，所述的C1-6烷基、3-6元杂环基和5-10元杂芳基，任选的进一步可以被取代，
M选自盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、磷酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸和对甲基苯磺酸，且
x选自0、1或2，
n为0～3的整数；
进一步优选地，其中：
R1和R2各自独立的选自氢、氟、氯、氰基、甲基或环丙基，
R3和R4各自独立的选自氢、卤素、氰基、硝基、C1-3烷基、氰基取代的C1-3烷基、卤素取代的C1-3烷基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、氰基取代的C3-6环烷基、噁唑基、-C(O)Ra、-SC1-3烷基、-S(O)C1-3烷基、-S(O)2C1-3烷基、-C(O)OC1-3烷基、-S(O)(＝NH)C1-3烷基或-C(O)O(CH2)nN(CH3)C1-3烷基，优选氢、氟、氯、氰基、硝基、三氟甲基、环丙基、氰基取代的环丙基、氰基取代的异丙基、羟基异丙基、噁唑基、-C(O)Ra、-SCH3、-S(O)CH3、-S(O)2CH3、-C(O)OCH2CH3、-S(O)(＝NH)CH3或-C(O)O(CH2)2NCH3(CH3)，
R5选自氢、卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、氰基取代的C3-6环烷基、3-6元含氮杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C1-3烷硫基、-(CH2)nRa、-(CH2)nORa、-S(O)2Ra、-(CH2)nN(Ra)2，优选氢、氟、氯、氰基、甲基、乙基、异丙基、氟甲基、三氟甲基、甲氧基、环丙基、环丁基、甲基取代的吡唑基、苯基、-SCH3、-(CH2)nRa、-NC(CH3)2、-S(O)2C(CH3)2或-CH2N(CH3)2，
R6选自氢、氟、氰基、甲基、乙基或三氟甲基，
或者，R5、R6与其所连的碳原子形成一个C3-6环烷基，优选环丙基，所述的环丙基任选的被卤素取代，优选被氟取代，
Ra选自氢、硝基、C1-3烷基、氮杂环丁烷或吡咯烷基，所述的氮杂环丁烷和吡咯烷基，任选的被卤素取代，优选被氟取代，
M选自盐酸、硫酸、甲磺酸、对甲基苯磺酸、氢溴酸、硝酸或1,5萘二磺酸，优选甲磺酸，
x为0、1或2，
n选自0、1或2。
2.根据权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述化合物结构如式(V)所示：
3.根据权利要求1-2任一项所述的晶型，所述化合物结构如下：
4.根据权利要求1-3任一项所述的晶型，其特征在于，所述化合物结构如通式(VI)所示：
5.根据权利要求4所述的晶型，其特征在于，x为0；或x选自1、2或3。
6.根据权利要求4或5所述的晶型，其特征在于，所述的式(VI)化合物为水合物或无水物。
7.一种药物组合物，其含有通式(VI)化合物：
M选自盐酸、硫酸、甲磺酸、对甲基苯磺酸、氢溴酸、硝酸或1,5萘二磺酸，优选甲磺酸；
x为0、1或2。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含通式(VI)化合物的自由碱晶型I，以及一种或多种药学上可接受的载体：
其中x为0，其X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为16.7处具有衍射峰，或者在12.6处具有衍射峰，或者在17.4处具有衍射峰，或者在7.3处具有衍射峰，或者在20.2处具有衍射峰，或者在20.6处具有衍射峰，或者在11.9处具有衍射峰，或者在11.1处具有衍射峰，或者在23.9处具有衍射峰，或者在21.9处具有衍射峰，或者在38.4处具有衍射峰；优选包含上述衍射峰中的任意3-11处，或者5-8处，或者6-8处，更优选包含其中任意3处、6处、8处、10处或11处，
例如：
所述晶型的X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为16.7、12.6和17.4处具有衍射峰，或者所述晶型的X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为16.7和12.6处具有衍射峰；任选的进一步还包括7.3、20.2、20.6、11.9、11.1、23.9、21.9和38.4中的一条或多条衍射峰，
优选地，所述晶型的X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为16.7、12.6、17.4、7.3、20.2和20.6处具有衍射峰，
更优选地，所述晶型的X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为16.7、12.6、17.4、7.3、20.2、20.6、11.9和11.1处具有衍射峰，
进一步优选的，所述晶型的X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为16.7、12.6、17.4、7.3、20.2、20.6、11.9、11.1、23.9和21.9处具有衍射峰，
再进一步优选地，所述晶型的X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为16.7、12.6、17.4、7.3、20.2、20.6、11.9、11.1、23.9、21.9和38.4处具有衍射峰，
更进一步优选地，所述晶型的X-射线粉末衍射图谱基本如图1所示；
或者，所述药物组合物包含通式(VI)化合物的自由碱晶型II，以及一种或多种药学上可接受的载体：
其中x为0，其X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为11.7，13.4，13.6、16.6和18.9处具有衍射峰；
优选地，进一步还包含在2θ(±0.2°)为9.5，10.1，14.7，19.3处具有衍射峰；
更优选地，进一步还包含在2θ(±0.2°)为19.6，20.6，20.9，21.6，22.1，22.5，22.7和24.4处具有衍射峰；
进一步优选地，其X-射线粉末衍射图谱基本如图3所示；
或者，所述药物组合物包含通式(VI)化合物的自由碱晶型III，以及一种或多种药学上可接受的载体：
其中x为0，其X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为10.0，11.7，13.7，16.6，18.9和19.2处具有衍射峰；
优选地，进一步还包含在2θ(±0.2°)为13.4，19.6，20.6，20.9，22.0，22.7，23.4和25.6处具有衍射峰；
更优选地，其X-射线粉末衍射图谱基本如图5所示；
或者，所述药物组合物包含通式(VI)化合物的甲磺酸晶型，以及一种或多种药学上可接受的载体：
其中M为甲磺酸，x为1，其X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为12.5，13.5，19.4和19.9处具有衍射峰；
优选地，进一步还包含在2θ(±0.2°)为15.1，15.8，16.5，17.3，18.7和23.1处具有衍射峰；
更优选地，进一步还包含在2θ(±0.2°)为11.1，11.5，13.9，18.5，21.3，21.7，26.5和28.9处具有衍射峰；
进一步优选地，其X-射线粉末衍射图谱基本如图7所示。
9.根据权利要求7或8所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为注射剂或口服制剂，优选片剂或胶囊剂。
10.根据权利要求7或8所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的单位剂量为5-200mg，优选10-100mg，更优选10-50mg。
11.制备权利要求1-7任意一项所述晶型的方法，具体包括如下步骤：
1)称取适量的自由碱或酸加成盐，加入良性溶剂，加热至溶解；
2)搅拌数小时后，滴加不良溶剂直至出现浑浊；
3)搅拌、降温析晶得到目标产物；
优选地，
所述的良性溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、甲苯、乙腈、四氢呋喃、正庚烷、甲基叔丁基醚、异丙醚或N,N-二甲基甲酰胺；优选88％丙酮、四氢呋喃和乙醇；
所述的不良溶剂选自正庚烷、甲基叔丁基醚或异丙醚；优选正庚烷和甲基叔丁基醚。
12.权利要求1～6任意一项所述的晶型、权利要求7～10任意一项所述的药物组合物在制备治疗GABAA受体调节剂介导的相关疾病药物中的应用。
13.根据权利要求12所述的应用，其中所述的GABAA受体调节剂介导的相关疾病为CNS相关的疾病；所述CNS相关的疾病选自睡眠障碍、心境障碍、精神分裂症谱系障碍、痉挛性障碍、记忆障碍、认知障碍、运动障碍、人格障碍、自闭症谱系障碍、疼痛、外伤性脑损伤、血管疾病、物质滥用障碍和/或戒断综合征或耳鸣。
14.一种通式(VI)化合物的自由碱晶型I在制备抗抑郁药物中的应用，
其中x为0，其X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为16.7处具有衍射峰，或者在12.6处具有衍射峰，或者在17.4处具有衍射峰，或者在7.3处具有衍射峰，或者在20.2处具有衍射峰，或者在20.6处具有衍射峰，或者在11.9处具有衍射峰，或者在11.1处具有衍射峰，或者在23.9处具有衍射峰，或者在21.9处具有衍射峰，或者在38.4处具有衍射峰；优选包含上述衍射峰中的任意3-11处，或者5-8处，或者6-8处，更优选包含其中任意3处、6处、8处、10处或11处，
例如：
所述晶型的X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为16.7、12.6和17.4处具有衍射峰，或者所述晶型的X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为16.7和12.6处具有衍射峰；任选的进一步还包括7.3、20.2、20.6、11.9、11.1、23.9、21.9和38.4中的一条或多条衍射峰，
优选地，所述晶型的X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为16.7、12.6、17.4、7.3、20.2和20.6处具有衍射峰，
更优选地，所述晶型的X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为16.7、12.6、17.4、7.3、20.2、20.6、11.9和11.1处具有衍射峰，
进一步优选的，所述晶型的X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为16.7、12.6、17.4、7.3、20.2、20.6、11.9、11.1、23.9和21.9处具有衍射峰，
再进一步优选地，所述晶型的X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为16.7、12.6、17.4、7.3、20.2、20.6、11.9、11.1、23.9、21.9和38.4处具有衍射峰，
更进一步优选地，所述晶型的X-射线粉末衍射图谱基本如图1所示；
或者，一种通式(VI)化合物的自由碱晶型II在制备抗抑郁药物中的应用,
其中x为0，其X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为11.7，13.4，13.6、16.6和18.9处具有衍射峰；
优选地，进一步还包含在2θ(±0.2°)为9.5，10.1，14.7，19.3处具有衍射峰；
更优选地，进一步还包含在2θ(±0.2°)为19.6，20.6，20.9，21.6，22.1，22.5，22.7和24.4处具有衍射峰；
进一步优选地，其X-射线粉末衍射图谱基本如图3所示；
或者，一种通式(VI)化合物的自由碱晶型III在制备抗抑郁药物中的应用，
其中x为0，其X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为10.0，11.7，13.7，16.6，18.9和19.2处具有衍射峰；
优选地，进一步还包含在2θ(±0.2°)为13.4，19.6，20.6，20.9，22.0，22.7，23.4和25.6处具有衍射峰；
更优选地，其X-射线粉末衍射图谱基本如图5所示；
或者，一种通式(VI)化合物的甲磺酸晶型在制备抗抑郁药物中的应用,
其中M为甲磺酸，x为1，其X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为12.5，13.5，19.4和19.9处具有衍射峰；
优选地，进一步还包含在2θ(±0.2°)为15.1，15.8，16.5，17.3，18.7和23.1处具有衍射峰；
更优选地，进一步还包含在2θ(±0.2°)为11.1，11.5，13.9，18.5，21.3，21.7，26.5和28.9处具有衍射峰；
进一步优选地，其X-射线粉末衍射图谱基本如图7所示。
CN202311706375.5A 2019-08-07 2020-08-05 一种甾族类衍生物调节剂的盐及其晶型 Pending CN118027131A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2019107266598 2019-08-07
CN201910726659 2019-08-07
CN202080004621.0A CN112638928B (zh) 2019-08-07 2020-08-05 一种甾族类衍生物调节剂的盐及其晶型
PCT/CN2020/107061 WO2021023213A1 (zh) 2019-08-07 2020-08-05 一种甾族类衍生物调节剂的盐及其晶型

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202080004621.0A Division CN112638928B (zh) 2019-08-07 2020-08-05 一种甾族类衍生物调节剂的盐及其晶型

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN118027131A true CN118027131A (zh) 2024-05-14

Family

ID=74503872

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202080004621.0A Active CN112638928B (zh) 2019-08-07 2020-08-05 一种甾族类衍生物调节剂的盐及其晶型
CN202311706375.5A Pending CN118027131A (zh) 2019-08-07 2020-08-05 一种甾族类衍生物调节剂的盐及其晶型

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202080004621.0A Active CN112638928B (zh) 2019-08-07 2020-08-05 一种甾族类衍生物调节剂的盐及其晶型

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20220275020A1 (zh)
EP (1) EP4011897A4 (zh)
JP (1) JP2022543576A (zh)
KR (1) KR20220066262A (zh)
CN (2) CN112638928B (zh)
TW (1) TW202114698A (zh)
WO (1) WO2021023213A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20230124916A (ko) * 2020-11-25 2023-08-28 세이지 테라퓨틱스, 인크. Cns 장애를 치료하기 위한 조성물 및 방법

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5232917A (en) * 1987-08-25 1993-08-03 University Of Southern California Methods, compositions, and compounds for allosteric modulation of the GABA receptor by members of the androstane and pregnane series
ATE195654T1 (de) * 1994-02-14 2000-09-15 Euro Celtique Sa Androstane und pregnane zur allosterischen modulation des gaba-rezeptors
CN1652786A (zh) 2002-03-13 2005-08-10 麦克公司 作为雄激素受体调节剂的氟代4－氮杂甾体衍生物
CA2852057C (en) * 2011-10-14 2022-06-07 Sage Therapeutics, Inc. 3,3-disubstituted 19-nor pregnane compounds, compositions, and uses thereof for the treatment of cns related disorders
SG10201802389SA (en) 2013-04-17 2018-04-27 Sage Therapeutics Inc 19-nor c3,3-disubstituted c21-n-pyrazolyl steroids and methods of use thereof
PT3035940T (pt) 2013-08-23 2019-01-28 Sage Therapeutics Inc Esteroides neuroativos, composições e seus usos
PL3705488T3 (pl) 2014-05-29 2022-12-05 Sage Therapeutics, Inc. Sterydy neuroaktywne, kompozycje i ich zastosowania
EP3753927B1 (en) 2014-10-16 2023-07-19 Sage Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating cns disorders
WO2016084790A1 (ja) * 2014-11-25 2016-06-02 第一三共株式会社 ヒドロナフトキノリン誘導体
US20190233465A1 (en) * 2016-07-11 2019-08-01 Sage Therapeutics, Inc. C7, c12, and c16 substituted neuroactive steroids and their methods of use
CN115974954A (zh) * 2016-08-23 2023-04-18 萨奇治疗股份有限公司 19-去甲c3,3-二取代的c21-n-吡唑基类固醇的晶体
MA51046A (fr) * 2017-12-08 2021-03-17 Sage Therapeutics Inc Dérivés de 21-[4-cyano-pyrazol-1-yl]-19-nor-pregan-3. alpha-ol-20-one deutérés pour le traitement de troubles du snc
US20210101928A1 (en) * 2017-12-22 2021-04-08 Sage Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating cns disorders
CN114085260B (zh) * 2018-02-11 2023-10-20 江苏豪森药业集团有限公司 甾族类衍生物调节剂、其制备方法和应用
US20210139530A1 (en) * 2018-02-11 2021-05-13 Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co., Ltd. Steroid derivative regulators, method for preparing the same, and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
US20220275020A1 (en) 2022-09-01
EP4011897A1 (en) 2022-06-15
KR20220066262A (ko) 2022-05-24
TW202114698A (zh) 2021-04-16
EP4011897A4 (en) 2024-02-21
CN112638928B (zh) 2023-12-22
CN112638928A (zh) 2021-04-09
JP2022543576A (ja) 2022-10-13
WO2021023213A1 (zh) 2021-02-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN110709409B (zh) 一种甾族类衍生物调节剂及其制备方法和应用
JP2020518662A (ja) 化合物の結晶多形、その製造方法及び用途
CN109963842A (zh) 苯并咪唑类化合物激酶抑制剂及其制备方法和应用
TWI718113B (zh) 吡啶甲醯胺類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
CN113999277B (zh) 甾族类衍生物调节剂、其制备方法和应用
CN107001356B (zh) 用于神经退化性疾病的中氮茚衍生物
WO2020156312A1 (zh) 一种多环类衍生物调节剂、其制备方法和应用
TW202214626A (zh) 雌激素受體調節劑化合物及其用途
CN112638928B (zh) 一种甾族类衍生物调节剂的盐及其晶型
WO2020244539A1 (zh) 吡啶酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN107207476B (zh) 吲哚和氮杂吲哚衍生物及其用于神经退化性疾病中的用途
CN111635373B (zh) 多环磺酰胺类RORγ调节剂
WO2021233133A1 (zh) 用作ret激酶抑制剂的化合物及其应用
TW202128161A (zh) 用於靶向病原性血管之化合物及方法
CN102171219A (zh) 吡啶衍生物的晶型
WO2023274280A1 (zh) 一种联苯类衍生物抑制剂的晶型及其制备方法
WO2024022433A1 (zh) Prmt5抑制剂
RU2803499C1 (ru) Регуляторы производных стероидов, способ их получения и их применение
CN117242058A (zh) 含哌嗪多环类衍生物的盐及晶型及其制备方法和应用
TW202340167A (zh) 含硫異吲哚啉類衍生物的晶型
WO2024037608A1 (zh) Prmt5抑制剂
TW202311260A (zh) 含有亞磺醯亞胺基的atr抑制劑化合物
CN116751186A (zh) 一种雌激素受体调节剂的制备及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination