JP2022543576A - ステロイド誘導体調節因子の塩及び結晶形態 - Google Patents

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Abstract

本発明は、ステロイド誘導体調節因子、特に式(I)TIFF2022543576000186.tif69169の化合物、その塩及び結晶形態、その調製方法、治療有効量の結晶形態を含む医薬組成物、並びにうつ病、痙攣、パーキンソニズム及び神経系疾患の処置におけるGABAA受容体調節因子としてのその用途に関する。

Description

本発明は、薬物合成の分野に属し、特に、ステロイド誘導体調節因子の塩、その結晶形態、それを調製するための方法、及びその使用に関する。
GABAA受容体は、細胞膜上の化学的にゲートされたチャネルであり、イオン受容体に属する。GABAA受容体は、神経系内に広く分布しており、抑制性神経伝達物質GABA(γ-アミノ酪酸)と結合して塩素イオンチャネルを開放させ、ニューロンの抑制を引き起こす。GABAA受容体調節因子(テトラヒドロプロゲステロン)は、GABAA受容体の正の調節因子である。テトラヒドロプロゲステロンとシナプス内のGABAA受容体調節因子との結合は、この受容体上の塩素イオンチャネルの開放頻度を増加させ、塩素イオンの内部流れを増加させることにより、Phasic電流を増加させ、迅速な抑制効果を達成し、神経興奮性を低減し、抗不安及び抗うつ効果を達成する。テトラヒドロプロゲステロンとシナプス外のGABAA受容体との結合は、持続性塩素イオン電流を発生させ、長期持続的な抑制効果を仲介する。テトラヒドロプロゲステロンはまた、脳由来神経栄養因子(BDNF)の含有量を増やし、海馬ニューロンの再生を促進し、神経保護作用を果たすことにより、不安及びうつの症状を改善することもできるが、具体的な作用機構については、まだ明らかではない。
大うつ病性障害(MDD)は、一般的で慢性的な再発性疾患である。それによって引き起こされる負担及び悪影響はますます深刻になっている。過去40年間、抗うつ薬の研究と臨床応用は大きく発展してきた。しかし、ほとんどの抗うつ薬(フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、フルボキサミン、シタロプラム等)は、作用が発現するまで2～4週間かかる。大うつ病性障害、特に自殺傾向のある患者の臨床処置では、即時の迅速な臨床処置が必要になることが多いため、即効性抗うつ薬の開発が急務である。
過去20年間、うつ病処置の研究開発にはほとんど革新がなかった。GABAA受容体調節因子の開発目標は、MDDの処置レジメンを変更することにより、患者の期待を変えることである。開発に成功すれば、GABAA受容体調節因子は、20数年内で最初にうつ病の処置に真に新しい作用機序を提供する最初の薬剤になる可能性がある。現在、Sage Therapeutics社及びMarinus社等を含む海外の製薬会社は、GABAA受容体調節因子の開発にあらゆる努力をしている。
GABAA受容体調節因子に関連する公開された特許出願には、WO2003077919、WO2014169833、WO2016061537、WO2015180679及びWO2015027227が含まれる。
GABAA受容体調節因子は、医薬業界において人気のある標的として、良好な応用の見通しがある。
第1に、GABAA受容体調節因子は、大うつ病性障害(MDD)に適用することができる。中国でのMDDの年間発生率が約2%であり、巨大な潜在的な市場がある。
第2に、従来の抗うつ薬は、効果が現れるまでに長い時間(通常は3～4週間)かかり、失敗率が高く、最大40%であり、長期間の投薬が必要である。GABAA受容体調節因子は、24時間以内に有意な抗うつ作用を果たすことができ、その効果は数日から2週間続く可能性がある。
第3に、GABAA受容体調節因子は、1日1回経口投与されるMDD患者の処置ニーズを満たすことができる。
Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co., Ltd.のPCT特許出願(PCT/CN2019/074134及びPCT/CN2019/074108)は、一連のステロイド誘導体調節因子の構造を開示している。その後の研究開発において、容易に加工、濾過、及び乾燥することができる製品を得て、便利な貯蔵及び長期安定性等の特徴を実現するために、本発明は上記物質の塩について包括的な研究を行い、最適な塩及び結晶形態を得ることに専念している。
WO2003077919 WO2014169833 WO2016061537 WO2015180679 WO2015027227 PCT/CN2019/074134 PCT/CN2019/074108
大うつ病性障害、特に自殺傾向のある患者の臨床処置では、即時の迅速な臨床処置が必要になることが多いため、即効性抗うつ薬の開発が急務である。
本発明の目的は、式(Ia)に示されるような構造を有する、式(Ia):
Figure 2022543576000002
(式中:
X1は、CR1及びNからなる群から選択され、好ましくはNであり;
X2は、CR2及びNからなる群から選択され;
X3は、CR3及びNからなる群から選択され;
X4は、CR4及びNからなる群から選択され;
R1及びR2はそれぞれ、水素、重水素、シアノ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、C1～8アルキル、C1～8ハロアルキル、C1～8アルコキシ、C1～8ヒドロキシアルキル、シアノ置換C1～8アルキル、C3～8シクロアルキル、シアノ置換C3～8シクロアルキル、3～8員のヘテロシクリル、C6～10アリール、及び5～10員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され;
R3及びR4はそれぞれ、水素、重水素、シアノ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、C1～8アルキル、C1～8ハロアルキル、C1～8アルコキシ、C1～8ヒドロキシアルキル、シアノ置換C1～8アルキル、C3～8シクロアルキル、シアノ置換C3～8シクロアルキル、3～8員のヘテロシクリル、C6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、-(CH2)nRa、-(CH2)nORa、-(CH2)nSRa、-(CH2)nC(O)Ra、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)(=NH)Ra、-C(O)ORa及び-C(O)O(CH2)nNRaRbからなる群から独立して選択され、ここで、C1～8アルキル、C2～8アルケニル、C2～8アルキニル、C1～8ハロアルキル、C1～8ヒドロキシアルキル、シアノ置換C1～8アルキル、C1～8アルコキシ、C3～8シクロアルキル、シアノ置換C3～8シクロアルキル、3～8員のヘテロシクリル、C6～10アリール、及び5～10員のヘテロアリールは、それぞれ任意選択で更に置換することができ;
R5及びR6はそれぞれ、水素、重水素、シアノ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、C1～8アルキル、C2～8アルケニル、C2～8アルキニル、C1～8ハロアルキル、C1～8アルコキシ、C1～8ヒドロキシアルキル、シアノ置換C1～8アルキル、C1～8アルキルチオ、C3～8シクロアルキル、シアノ置換C3～8シクロアルキル、3～8員のヘテロシクリル、C6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、-(CH2)nRa、-(CH2)nORa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、及び-(CH2)nNRaRbからなる群から独立して選択され、ここで、C1～8アルキル、C2～8アルケニル、C2～8アルキニル、C1～8ハロアルキル、C1～8ヒドロキシアルキル、シアノ置換C1～8アルキル、C1～8アルコキシ、C3～8シクロアルキル、シアノ置換C3～8シクロアルキル、3～8員のヘテロシクリル、C6～10アリール、及び5～10員のヘテロアリールは、それぞれ任意選択で更に置換することができ;
又は、R5及びR6は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3～8シクロアルキル若しくは3～8員のヘテロシクリルを形成しており、ここで、C3～8シクロアルキル及び3～8員のヘテロシクリルは、それぞれ任意選択で更に置換することができ;
R5及びR6は、同時に水素ではなく;
Ra及びRbはそれぞれ、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、C1～8アルキル、C1～8アルコキシ、C1～8ヒドロキシアルキル、C1～8重水素化アルキル、C1～8ハロアルキル、C3～8シクロアルキル、3～8員のヘテロシクリル、C6～10アリール、及び5～10員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、C1～8アルキル、C1～8重水素化アルキル、C1～8ハロアルキル、C3～8シクロアルキル、3～8員のヘテロシクリル、C6～10アリール、及び5～10員のヘテロアリールは、それぞれ任意選択で更に置換することができ;
Mは無機酸又は有機酸であり、ここで、無機酸は、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ヨウ化水素酸及びリン酸からなる群から選択され、有機酸は、2,5-ジヒドロキシ安息香酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、アセトヒドロキサム酸、アジピン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、安息香酸、4-アセチルアミノ安息香酸、4-アミノ安息香酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、カンファースルホン酸、アスパラギン酸、カンファー酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、エリソルビン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、ピログルタミン酸、酒石酸、ラウリル硫酸、ジベンゾイル酒石酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクトン酸、ゲンチシン酸、グルタル酸、2-ケトグルタル酸、グリコール酸、ヒプリン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ラウリン酸、カンファー酸、マレイン酸、マロン酸、D-酒石酸、パモ酸、メタンスルホン酸、1,5-ナフタレンジスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、エンボン酸、プロピオン酸、サリチル酸、4-アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、チオシアン酸、ウンデシレン酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸及びL-リンゴ酸からなる群から選択され;
yは、0、1、2、及び3からなる群から選択され;
nは、0から6までの整数である)の酸付加塩を提供することである。
本発明の好ましい実施形態では、式(Ia)の酸付加塩において:
R1及びR2はそれぞれ、水素、シアノ、ハロゲン、C1～6アルキル及びC3～6シクロアルキル、好ましくは水素、シアノ、ハロゲン、C1～3アルキル及びC3～6シクロアルキルからなる群から独立して選択され;
R3及びR4はそれぞれ、水素、シアノ、ハロゲン、ニトロ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6ヒドロキシアルキル、シアノ置換C1～6アルキル、C3～6シクロアルキル、シアノ置換C3～6シクロアルキル、5又は6員のヘテロアリール、-(CH2)nSRa、-(CH2)nC(O)Ra、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)(=NH)Ra、-C(O)ORa及び-C(O)O(CH2)nNRaRbからなる群から独立して選択され;
R5は、水素、シアノ、ハロゲン、ニトロ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6ヒドロキシアルキル、シアノ置換C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C1～6アルキルチオ、C3～6シクロアルキル、シアノ置換C3～6シクロアルキル、3～6員のヘテロシクリル、C6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、-(CH2)nRa、-(CH2)nORa、-S(O)2Ra及び-(CH2)nNRaRbからなる群から選択され、ここで、5～10員のヘテロアリールは、任意選択で更に置換することができ;
R6は、水素、ハロゲン、シアノ、C1～6アルキル及びC1～6ハロアルキル、好ましくは水素、ハロゲン、シアノ、C1～3アルキル及びC1～3ハロアルキルからなる群から選択され;
又は、R5及びR6は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3～8シクロアルキルを形成しており、ここで、C3～8シクロアルキルは、任意選択で更に置換することができ;
R5及びR6は、同時に水素ではなく;
Ra及びRbはそれぞれ、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1～6アルキル、3～6員のヘテロシクリル及び5～10員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、C1～6アルキル、3～6員のヘテロシクリル及び5～10員のヘテロアリールは、それぞれ任意選択で更に置換することができ;
Mは、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸、メタンスルホン酸、1,5-ナフタレンジスルホン酸及びp-トルエンスルホン酸からなる群から選択され;
yは、1及び2からなる群から選択され;
nは、0から3までの整数である。
本発明の好ましい実施形態では、式(Ia)の酸付加塩において:
R1及びR2はそれぞれ、水素、フッ素、塩素、シアノ、メチル、シクロプロピルからなる群から独立して選択され;
R3及びR4はそれぞれ、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1～3アルキル、シアノ置換C1～3アルキル、ハロゲン置換C1～3アルキル、C1～3ヒドロキシアルキル、C3～6シクロアルキル、シアノ置換C3～6シクロアルキル、オキサゾリル、-C(O)Ra、-SC1～3アルキル、-S(O)C1～3アルキル、-S(O)2C1～3アルキル、-C(O)OC1～3アルキル、-S(O)(=NH)C1～3アルキル、及び-C(O)O(CH2)nN(CH3)C1～3アルキル、並びに好ましくは、水素、フッ素、塩素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シアノ置換シクロプロピル、シアノ置換イソプロピル、ヒドロキシイソプロピル、オキサゾリル、-C(O)Ra、-SCH3、-S(O)CH3、-S(O)2CH3、-C(O)OCH2CH3、-S(O)(=NH)CH3及び-C(O)O(CH2)2NCH3(CH3)からなる群から独立して選択され;
R5は、水素、ハロゲン、シアノ、C1～3アルキル、C1～3ハロアルキル、C1～3アルコキシ、C1～3ヒドロキシアルキル、シアノ置換C1～3アルキル、C3～6シクロアルキル、シアノ置換C3～6シクロアルキル、3～6員の窒素含有ヘテロシクリル、C6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C1～3アルキルチオ、-(CH2)nRa、-(CH2)nORa、-S(O)2Ra及び-(CH2)nN(Ra)2、並びに好ましくは、水素、フッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、メチル置換ピラゾリル、フェニル、-SCH3、-(CH2)nRa、-NC(CH3)2、-S(O)2C(CH3)2及び-CH2N(CH3)2からなる群から選択され;
R6は、水素、フッ素、シアノ、メチル、エチル、及びトリフルオロメチルからなる群から選択され;
又は、R5及びR6は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3～6シクロアルキル、好ましくはシクロプロピルを形成しており、ここで、シクロプロピルは、フッ素によって任意選択で置換されており;
Raは、水素、ニトロ、C1～3アルキル、アゼチジニル及びピロリジニルからなる群から選択され、ここで、アゼチジニル及びピロリジニルは、それぞれハロゲン、好ましくはフッ素によって任意選択で置換されており;
Mは、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、臭化水素酸、硝酸及び1,5-ナフタレンジスルホン酸からなる群から選択され、好ましくはメタンスルホン酸であり;
yは0、1、又は2であり;
nは、0、1、及び2からなる群から選択される。
本発明の好ましい実施形態では、式(Ia)の酸付加塩は、式(IIa):
Figure 2022543576000003
に示されるような構造を有する。
本発明の好ましい実施形態では、式(Ia)の酸付加塩は、式(IIIa):
Figure 2022543576000004
(式中:
R7及びR8はそれぞれ、水素、フッ素、塩素、臭素及びメチル、好ましくは水素及びフッ素からなる群から独立して選択される)に示されるような構造を有する。
本発明の好ましい実施形態では、式(Ia)の酸付加塩は、式(IVa):
Figure 2022543576000005
に示されるような構造を有する。
本発明の好ましい実施形態では、式(Ia)の酸付加塩は、式(Va):
Figure 2022543576000006
に示されるような構造を有する。
本発明の好ましい実施形態では、式(Ia)の酸付加塩は、以下:
Figure 2022543576000007
Figure 2022543576000008
Figure 2022543576000009
Figure 2022543576000010
Figure 2022543576000011
のような構造を有する。
本発明の好ましい実施形態では、式(Ia)の酸付加塩は、式(VIa):
Figure 2022543576000012
に示されるような構造を有し、
Mはメタンスルホン酸であり、yは1である。
本発明の好ましい実施形態では、式(Ia)の化合物は、式(VIa)の化合物が非晶質であるということを特徴とする。
本発明の目的は、式(I):
Figure 2022543576000013
(式中:
X1は、CR1及びNからなる群から選択され、好ましくはNであり;
X2は、CR2及びNからなる群から選択され;
X3は、CR3及びNからなる群から選択され;
X4は、CR4及びNからなる群から選択され;
R1及びR2はそれぞれ、水素、重水素、シアノ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、C1～8アルキル、C1～8ハロアルキル、C1～8アルコキシ、C1～8ヒドロキシアルキル、シアノ置換C1～8アルキル、C3～8シクロアルキル、シアノ置換C3～8シクロアルキル、3～8員のヘテロシクリル、C6～10アリール、及び5～10員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され;
R3及びR4はそれぞれ、水素、重水素、シアノ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、C1～8アルキル、C1～8ハロアルキル、C1～8アルコキシ、C1～8ヒドロキシアルキル、シアノ置換C1～8アルキル、C3～8シクロアルキル、シアノ置換C3～8シクロアルキル、3～8員のヘテロシクリル、C6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、-(CH2)nRa、-(CH2)nORa、-(CH2)nSRa、-(CH2)nC(O)Ra、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)(=NH)Ra、-C(O)ORa及び-C(O)O(CH2)nNRaRbからなる群から独立して選択され、ここで、C1～8アルキル、C2～8アルケニル、C2～8アルキニル、C1～8ハロアルキル、C1～8ヒドロキシアルキル、シアノ置換C1～8アルキル、C1～8アルコキシ、C3～8シクロアルキル、シアノ置換C3～8シクロアルキル、3～8員のヘテロシクリル、C6～10アリール、及び5～10員のヘテロアリールは、それぞれ任意選択で更に置換することができ;
R5及びR6はそれぞれ、水素、重水素、シアノ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、C1～8アルキル、C2～8アルケニル、C2～8アルキニル、C1～8ハロアルキル、C1～8アルコキシ、C1～8ヒドロキシアルキル、シアノ置換C1～8アルキル、C1～8アルキルチオ、C3～8シクロアルキル、シアノ置換C3～8シクロアルキル、3～8員のヘテロシクリル、C6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、-(CH2)nRa、-(CH2)nORa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、及び-(CH2)nNRaRbからなる群から独立して選択され、ここで、C1～8アルキル、C2～8アルケニル、C2～8アルキニル、C1～8ハロアルキル、C1～8ヒドロキシアルキル、シアノ置換C1～8アルキル、C1～8アルコキシ、C3～8シクロアルキル、シアノ置換C3～8シクロアルキル、3～8員のヘテロシクリル、C6～10アリール、及び5～10員のヘテロアリールは、それぞれ任意選択で更に置換することができ;
又は、R5及びR6は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3～8シクロアルキル若しくは3～8員のヘテロシクリルを形成しており、ここで、C3～8シクロアルキル及び3～8員のヘテロシクリルは、それぞれ任意選択で更に置換することができ;
R5及びR6は、同時に水素ではなく;
Ra及びRbはそれぞれ、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、C1～8アルキル、C1～8アルコキシ、C1～8ヒドロキシアルキル、C1～8重水素化アルキル、C1～8ハロアルキル、C3～8シクロアルキル、3～8員のヘテロシクリル、C6～10アリール、及び5～10員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、C1～8アルキル、C1～8重水素化アルキル、C1～8ハロアルキル、C3～8シクロアルキル、3～8員のヘテロシクリル、C6～10アリール、及び5～10員のヘテロアリールは、それぞれ任意選択で更に置換することができ;
Mは無機酸又は有機酸であり、ここで、無機酸は、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ヨウ化水素酸及びリン酸からなる群から選択され、有機酸は、2,5-ジヒドロキシ安息香酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、アセトヒドロキサム酸、アジピン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、安息香酸、4-アセチルアミノ安息香酸、4-アミノ安息香酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、カンファースルホン酸、アスパラギン酸、カンファー酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、エリソルビン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、ピログルタミン酸、酒石酸、ラウリル硫酸、ジベンゾイル酒石酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクトン酸、ゲンチシン酸、グルタル酸、2-ケトグルタル酸、グリコール酸、ヒプリン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ラウリン酸、カンファー酸、マレイン酸、マロン酸、D-酒石酸、パモ酸、メタンスルホン酸、1,5-ナフタレンジスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、エンボン酸、プロピオン酸、サリチル酸、4-アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、チオシアン酸、ウンデシレン酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸及びL-リンゴ酸からなる群から選択され;
xは、0、1、2、及び3からなる群から選択され;
nは、0から6までの整数である)
に示されるような構造を有する、式(I)の化合物の結晶形態を提供することである。
本発明の好ましい実施形態では、式(I)の化合物の結晶形態は、
R1及びR2はそれぞれ、水素、シアノ、ハロゲン、C1～6アルキル及びC3～6シクロアルキル、好ましくは水素、シアノ、ハロゲン、C1～3アルキル及びC3～6シクロアルキルからなる群から独立して選択され;
R3及びR4はそれぞれ、水素、シアノ、ハロゲン、ニトロ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6ヒドロキシアルキル、シアノ置換C1～6アルキル、C3～6シクロアルキル、シアノ置換C3～6シクロアルキル、5又は6員のヘテロアリール、-(CH2)nSRa、-(CH2)nC(O)Ra、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)(=NH)Ra、-C(O)ORa及び-C(O)O(CH2)nNRaRbからなる群から独立して選択され;
R5は、水素、シアノ、ハロゲン、ニトロ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6ヒドロキシアルキル、シアノ置換C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C1～6アルキルチオ、C3～6シクロアルキル、シアノ置換C3～6シクロアルキル、3～6員のヘテロシクリル、C6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、-(CH2)nRa、-(CH2)nORa、-S(O)2Ra及び-(CH2)nNRaRbからなる群から選択され、ここで、5～10員のヘテロアリールは、任意選択で更に置換することができ;
R6は、水素、ハロゲン、シアノ、C1～6アルキル及びC1～6ハロアルキル、好ましくは水素、ハロゲン、シアノ、C1～3アルキル及びC1～3ハロアルキルからなる群から選択され;
又は、R5及びR6は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3～8シクロアルキルを形成しており、ここで、C3～8シクロアルキルは、任意選択で更に置換することができ;
R5及びR6は、同時に水素ではなく;
Ra及びRbはそれぞれ、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1～6アルキル、3～6員のヘテロシクリル及び5～10員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、C1～6アルキル、3～6員のヘテロシクリル及び5～10員のヘテロアリールは、それぞれ任意選択で更に置換することができ;
Mは、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸、メタンスルホン酸、1,5-ナフタレンジスルホン酸及びp-トルエンスルホン酸からなる群から選択され;
xは、1及び2からなる群から選択され;
nは、0から3までの整数である、ということを特徴とする。
本発明の好ましい実施形態では、式(I)の化合物の結晶形態は、
R1及びR2はそれぞれ、水素、フッ素、塩素、シアノ、メチル、シクロプロピルからなる群から独立して選択され;
R3及びR4はそれぞれ、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1～3アルキル、シアノ置換C1～3アルキル、ハロゲン置換C1～3アルキル、C1～3ヒドロキシアルキル、C3～6シクロアルキル、シアノ置換C3～6シクロアルキル、オキサゾリル、-C(O)Ra、-SC1～3アルキル、-S(O)C1～3アルキル、-S(O)2C1～3アルキル、-C(O)OC1～3アルキル、-S(O)(=NH)C1～3アルキル、及び-C(O)O(CH2)nN(CH3)C1～3アルキル、並びに好ましくは、水素、フッ素、塩素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シアノ置換シクロプロピル、シアノ置換イソプロピル、ヒドロキシイソプロピル、オキサゾリル、-C(O)Ra、-SCH3、-S(O)CH3、-S(O)2CH3、-C(O)OCH2CH3、-S(O)(=NH)CH3及び-C(O)O(CH2)2NCH3(CH3)からなる群から独立して選択され;
R5は、水素、ハロゲン、シアノ、C1～3アルキル、C1～3ハロアルキル、C1～3アルコキシ、C1～3ヒドロキシアルキル、シアノ置換C1～3アルキル、C3～6シクロアルキル、シアノ置換C3～6シクロアルキル、3～6員の窒素含有ヘテロシクリル、C6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C1～3アルキルチオ、-(CH2)nRa、-(CH2)nORa、-S(O)2Ra及び-(CH2)nN(Ra)2、並びに好ましくは、水素、フッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、メチル置換ピラゾリル、フェニル、-SCH3、-(CH2)nRa、-NC(CH3)2、-S(O)2C(CH3)2及び-CH2N(CH3)2からなる群から選択され;
R6は、水素、フッ素、シアノ、メチル、エチル、及びトリフルオロメチルからなる群から選択され;
又は、R5及びR6は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3～6シクロアルキル、好ましくはシクロプロピルを形成しており、ここで、シクロプロピルは、ハロゲンで、好ましくはフッ素によって任意選択で置換されており;
Raは、水素、ニトロ、C1～3アルキル、アゼチジニル及びピロリジニルからなる群から選択され、ここで、アゼチジニル及びピロリジニルは、それぞれハロゲン、好ましくはフッ素によって任意選択で置換されており;
Mは、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、臭化水素酸、硝酸及び1,5-ナフタレンジスルホン酸からなる群から選択され、及び好ましくはメタンスルホン酸であり;
xは0、1、又は2であり;
nは、0、1、及び2からなる群から選択される、ということを特徴とする。
本発明の好ましい実施形態では、式(I)の化合物の結晶形態は、式(II):
Figure 2022543576000014
に示されるような構造を有する。
本発明の好ましい実施形態では、式(I)の化合物の結晶形態は、式(III):
Figure 2022543576000015
(式中:
R7及びR8はそれぞれ、水素、フッ素、塩素、臭素及びメチル、好ましくは水素及びフッ素からなる群から独立して選択される)に示されるような構造を有する。
本発明の好ましい実施形態では、式(I)の化合物の結晶形態は、式(IV):
Figure 2022543576000016
に示されるような構造を有する。
本発明の好ましい実施形態では、式(I)の化合物の結晶形態は、式(V):
Figure 2022543576000017
に示されるような構造を有する。
本発明の好ましい実施形態では、式(I)の化合物の結晶形態において、化合物の構造は以下:
Figure 2022543576000018
Figure 2022543576000019
Figure 2022543576000020
Figure 2022543576000021
Figure 2022543576000022
の通りである。
本発明の好ましい実施形態では、式(I)の化合物の結晶形態は、式(VI):
Figure 2022543576000023
に示されるような構造を有する。
本発明の更に好ましい実施形態は、xが0であり、式(VI)の化合物が遊離塩基の結晶形態であることを特徴とする。
本発明の更に好ましい実施形態は、xが1、2及び3からなる群から選択される場合、式(VI)の化合物が結晶形態の塩であり、好ましくはxが1であることを特徴とする。
本発明の更に好ましい実施形態は、式(VI)の化合物が水和物又は無水物であることを特徴とする、式(VI)の化合物の遊離塩基の結晶形態である。
本発明の目的はまた、式(I)の化合物又は式(Ia)の化合物の結晶形態を調製するための方法を提供することであり、具体的には、以下の工程:
1)ストック溶液の調製:一般式の化合物の遊離塩基を有機溶媒中に溶解して透明なストック溶液を得て、溶液の濃度は、好ましくは50～100mg/mL、より好ましくは100mg/mLである;
2)対イオン酸溶液の調製:対イオン酸を有機溶媒又は水に加えて、透明な対イオン酸溶液を得る;有機溶媒は、好ましくはエタノールであり、濃度は、好ましくは1.2～2.2mol/Lである;
3)化合物の塩の調製:ストック溶液を対イオン酸溶液に加えて透明な塩溶液を得、塩溶液を一晩撹拌して固体を沈殿させ、次に濾過し、濾過ケーキを真空中で乾燥させ、式(I)の化合物の塩を得る;真空温度は、好ましくは40℃であり、対イオン酸の量は、好ましくは0.6～1.2当量である;
を含み、
ここで:
有機溶媒は、88%アセトン、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ジクロロメタン、アセトン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ヘプタン、メチルtert-ブチルエーテル、イソプロピルエーテル、及びN,N-ジメチルホルムアミドからなる群から選択され;好ましくは酢酸エチル及びエタノールであり;
対イオン酸は、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、2,5-ジヒドロキシ安息香酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、アセトヒドロキサム酸、アジピン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、安息香酸、4-アセチルアミノ安息香酸、4-アミノ安息香酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、カンファースルホン酸、アスパラギン酸、カンファー酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、エリソルビン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、ピログルタミン酸、D-酒石酸、パモ酸、ラウリル硫酸、ジベンゾイル酒石酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクトン酸、ゲンチシン酸、グルタル酸、2-ケトグルタル酸、グリコール酸、ヒプリン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ラウリン酸、カンファー酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、1,5-ナフタレンジスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、エンボン酸、プロピオン酸、サリチル酸、4-アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、チオシアン酸、ウンデシレン酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸及びL-リンゴ酸からなる群から選択される。
本発明の目的はまた、式(I)の化合物又は式(Ia)の化合物の結晶形態を調製するための方法を提供することであり、具体的には、以下の工程:
1)請求項20で得られた遊離塩基又は酸付加塩の適切な量を秤量し、続いて良溶媒を加え、混合物を溶解するまで加熱する工程と;
2)数時間撹拌した後、濁りが現れるまで貧溶媒を滴加する工程と;
3)混合物を撹拌及び冷却し、続いて結晶を沈殿させて標的生成物を得る工程と
を含み;
ここで:
良溶媒は、88%アセトン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、アセトン、及びテトラヒドロフランからなる群から選択され;好ましくは酢酸エチルであり;
有機溶媒は、88%アセトン、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ジクロロメタン、アセトン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ヘプタン、メチルtert-ブチルエーテル、イソプロピルエーテル、及びN,N-ジメチルホルムアミドからなる群から選択され;好ましくはテトラヒドロフラン及びエタノールであり;使用時に良溶媒と有機溶液は混和性があり;
貧溶媒は、n-ヘプタン、メチルtert-ブチルエーテル及びイソプロピルエーテルからなる群から選択され;好ましくは、n-ヘプタン及びメチルtert-ブチルエーテルであり;貧溶媒、良溶媒、及び有機溶液は、使用時に混和性があり;本発明の好ましい実施形態では、式(VI)の化合物の結晶形態は、遊離塩基の結晶形態I(実施例40の遊離塩基の結晶形態I)であり、ここで、xは0であり、結晶形態は、遊離塩基の結晶形態Iであり、そのX線粉末回折パターンは、2θ(±0.2°)で16.7の回折ピーク、又は2θ(±0.2°)で12.6の回折ピーク、又は2θ(±0.2°)で17.4の回折ピーク、又は2θ(±0.2°)で7.3の回折ピーク、又は2θ(±0.2°)で20.2の回折ピーク、又は2θ(±0.2°)で20.6の回折ピーク、又は2θ(±0.2°)で11.9の回折ピーク、又は2θ(±0.2°)で11.1の回折ピーク、又は2θ(±0.2°)で23.9の回折ピーク、又は2θ(±0.2°)で21.9の回折ピーク、又は2θ(±0.2°)で38.4の回折ピークを有し;好ましくは、上記の回折ピークのうちの任意の3～11個、又は5～8個、又は6～8個を含み、より好ましくは、上記の回折ピークのうちの任意の3、6、8、10又は11個を含む。
本発明の好ましい実施形態では、実施例40の遊離塩基の結晶形態IのX線粉末回折パターンは、2θ(±0.2°)で16.7、12.6及び17.4の回折ピークを有し、2θ(±0.2°)で7.3、20.2、20.6、11.9、11.1、23.9、21.9及び38.4での1つ又は複数の回折ピークを任意選択で更に含む。
好ましくは、結晶形態のX線粉末回折パターンは、2θ(±0.2°)で16.7、12.6、17.4、7.3、20.2及び20.6の回折ピークを有する。
更に好ましくは、結晶形態のX線粉末回折パターンは、2θ(±0.2°)で16.7、12.6、17.4、7.3、20.2、20.6、11.9及び11.1の回折ピークを有する。
なお更に好ましくは、結晶形態のX線粉末回折パターンは、2θ(±0.2°)で16.7、12.6、17.4、7.3、20.2、20.6、11.9、11.1、23.9及び21.9の回折ピークを有する。
より更に好ましくは、結晶形態のX線粉末回折パターンは、2θ(±0.2°)で16.7、12.6、17.4、7.3、20.2、20.6、11.9、11.1、23.9、21.9及び38.4の回折ピークを有する。
本発明の好ましい実施形態では、式(VI)の化合物の結晶形態は、遊離塩基の結晶形態I(すなわち、実施例40の遊離塩基の結晶形態I)であり、そのX線粉末回折パターンは、2θ(±0.2°)で16.7、12.6及び14.6の回折ピークを有し、好ましくは2θ(±0.2°)で7.3、13.2、17.4、19.4、20.2及び20.6の回折ピークを有し、より好ましくは2θ(±0.2°)で9.2、11.1、11.9、19.6、22.3及び25.5の回折ピークを有する。
Cu-Kα線を使用して、2θ角度と面間隔d値で表される特性X線回折ピークを表1に示す。
Figure 2022543576000024
本発明の式(VI)の化合物は、遊離塩基化合物の結晶形態I(すなわち、実施例40の遊離塩基の結晶形態I)であり、そのX線粉末回折パターンは、実質的に図1に示す通りである。
本発明の式(VI)の化合物は、遊離塩基化合物の結晶形態I(すなわち、実施例40の遊離塩基の結晶形態I)であり、そのDSCスペクトルは、151.4±0.5℃で吸熱ピークを有し、TGAスペクトルは、40～150℃で0.36%の質量損失を示しており、このことは残留溶媒がほとんどないことを示している。そのDSCスペクトルは、120℃前に熱効果を示さず、TGAスペクトルは、120℃前に質量損失を示さず、このことは、遊離塩基の結晶形態Iに結晶水がないことを示している。具体的には、そのTGA-DSCスペクトルは、実質的に図2に示す通りである。
本発明の式(VI)の化合物は、遊離塩基化合物の結晶形態I(すなわち、実施例40の遊離塩基の結晶形態I)であり、そのDVSスペクトルは、実質的に図8に示す通りである。
本発明の好ましい実施形態では、式(VI)の化合物の酸付加塩、並びにその水和物形態、立体異性体、薬学的に許容される塩及び結晶形態(式中、xは0である)は、遊離塩基の結晶形態II(すなわち、実施例40の遊離塩基の結晶形態II)であり、X線粉末回折パターンは、2θ(±0.2°)で11.7、13.4、13.6、16.6、及び18.9の回折ピークを有し、更に、2θ(±0.2°)で9.5、10.1、14.7、19.3の回折ピークを有し、より更に2θ(±0.2°)で19.6、20.6、20.9、21.6、22.1、22.5、22.7、及び24.4の回折ピークを有する。
本発明の式(VI)の化合物は、遊離塩基の結晶形態II(すなわち、実施例40の遊離塩基の結晶形態II)であり、Cu-Kα線を使用して、2θ角度と面間隔d値で表される特性X線回折ピークを表2に示す。
Figure 2022543576000025
本発明の式(VI)の化合物は、遊離塩基の結晶形態II(すなわち、実施例40の遊離塩基の結晶形態II)であり、そのX線粉末回折パターンは、実質的に図3に示す通りである。
本発明の式(VI)の化合物は、遊離塩基の結晶形態II(すなわち、実施例40の遊離塩基の結晶形態II)であり、そのDSCスペクトルは、193.5±0.5℃で吸熱ピークを有し、TGAスペクトルは、40～150℃で0.32%の質量損失を示しており、このことは残留溶媒がほとんどないことを示している。そのDSCスペクトルは、120℃前に熱効果を示さず、TGAスペクトルは、120℃前に質量損失を示さず、このことは、遊離塩基の結晶形態IIに結晶水がないことを示している。具体的には、そのTGA-DSCスペクトルは、実質的に図4に示す通りである。
本発明の式(VI)の化合物は、遊離塩基の結晶形態II(すなわち、実施例40の遊離塩基の結晶形態II)であり、そのDVSスペクトルは、実質的に図9に示す通りである。
本発明の好ましい実施形態では、式(VI)の化合物の酸付加塩、並びにその水和物形態、立体異性体、薬学的に許容される塩及び結晶形態(式中、xは0である)は、遊離塩基の結晶形態III(すなわち、実施例40の遊離塩基の結晶形態III)であり、X線粉末回折パターンは、2θ(±0.2°)で10.0、11.7、13.7、16.6、18.9及び19.2の回折ピークを有し、更に、2θ(±0.2°)で9.5、10.1、14.7、19.3の回折ピークを有し、より更に2θ(±0.2°)で13.4、19.6、20.6、20.9、22.0、22.7、23.4及び25.6の回折ピークを有する。
本発明の式(I)の化合物は、遊離塩基の結晶形態III(すなわち、実施例40の遊離塩基の結晶形態III)であり、Cu-Kα線を使用して、2θ角度と面間隔d値で表される特性X線回折ピークを表3に示す。
Figure 2022543576000026
本発明の式(VI)の化合物は、遊離塩基の結晶形態III(すなわち、実施例40の遊離塩基の結晶形態III)であり、そのX線粉末回折パターンは、実質的に図5に示す通りである。
本発明の式(VI)の化合物は、遊離塩基の結晶形態III(すなわち、実施例40の遊離塩基の結晶形態III)であり、そのDSCスペクトルは、206.4±0.5℃で吸熱ピークを有し、TGAスペクトルは、40～150℃で0.29%の質量損失を示しており、このことは残留溶媒がほとんどないことを示している。そのDSCスペクトルは、120℃前に熱効果を示さず、TGAスペクトルは、120℃前に質量損失を示さず、このことは、遊離塩基の結晶形態IIIに結晶水がないことを示している。そのTGA-DSCスペクトルは、実質的に図6に示す通りである。
本発明の式(VI)の化合物は、遊離塩基の結晶形態III(すなわち、実施例40の遊離塩基の結晶形態III)であり、そのDVSスペクトルは、実質的に図10に示す通りである。
本発明の好ましい実施形態では、式(VI)の化合物の酸付加塩、並びにその水和物形態、立体異性体、薬学的に許容される塩及び結晶形態(式中、Mはメタンスルホン酸であり、xは1である)は、メシレートのの結晶形態(すなわち、実施例40のメシレートの結晶形態)であり、X線粉末回折パターンは、2θ(±0.2°)で112.5、13.5、19.4、及び19.9の回折ピークを有し、更に、2θ(±0.2°)で15.1、15.8、16.5、17.3、18.7、及び23.1の回折ピークを有し、より更に2θ(±0.2°)で11.1、11.5、13.9、18.5、21.3、21.7、26.5、及び28.9の回折ピークを有する。
本発明の式(VI)の化合物は、メシレート(すなわち、実施例40のメシレート)であり、Cu-Kα線を使用して、2θ角度と面間隔d値で表される特性X線回折ピークを表4に示す。
Figure 2022543576000027
本発明の式(VI)の化合物は、メシレート(すなわち、実施例40のメシレート)であり、そのX線粉末回折パターンは、実質的に図7に示す通りである。
本発明の目的はまた、治療有効量の式(Ia)の酸付加塩、及び1つ又は複数の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供することである。
本発明の目的はまた、GABAA受容体調節因子医薬の調製における、式(Ia)の化合物又はそれを含む医薬組成物の使用を提供することである。
本発明の目的はまた、治療有効量の式(I)の化合物の結晶形態、及び1つ又は複数の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供することである。
本発明の目的はまた、式(I)、
Figure 2022543576000028
(式中:
X1は、CR1及びNからなる群から選択され、好ましくはNであり;
X2は、CR2及びNからなる群から選択され;
X3は、CR3及びNからなる群から選択され;
X4は、CR4及びNからなる群から選択され;
R1及びR2はそれぞれ、水素、重水素、シアノ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、C1～8アルキル、C1～8ハロアルキル、C1～8アルコキシ、C1～8ヒドロキシアルキル、シアノ置換C1～8アルキル、C3～8シクロアルキル、シアノ置換C3～8シクロアルキル、3～8員のヘテロシクリル、C6～10アリール、及び5～10員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され;
R3及びR4はそれぞれ、水素、重水素、シアノ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、C1～8アルキル、C1～8ハロアルキル、C1～8アルコキシ、C1～8ヒドロキシアルキル、シアノ置換C1～8アルキル、C3～8シクロアルキル、シアノ置換C3～8シクロアルキル、3～8員のヘテロシクリル、C6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、-(CH2)nRa、-(CH2)nORa、-(CH2)nSRa、-(CH2)nC(O)Ra、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)(=NH)Ra、-C(O)ORa及び-C(O)O(CH2)nNRaRbからなる群から独立して選択され、ここで、C1～8アルキル、C2～8アルケニル、C2～8アルキニル、C1～8ハロアルキル、C1～8ヒドロキシアルキル、シアノ置換C1～8アルキル、C1～8アルコキシ、C3～8シクロアルキル、シアノ置換C3～8シクロアルキル、3～8員のヘテロシクリル、C6～10アリール、及び5～10員のヘテロアリールは、それぞれ任意選択で更に置換することができ;
R5及びR6はそれぞれ、水素、重水素、シアノ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、C1～8アルキル、C2～8アルケニル、C2～8アルキニル、C1～8ハロアルキル、C1～8アルコキシ、C1～8ヒドロキシアルキル、シアノ置換C1～8アルキル、C1～8アルキルチオ、C3～8シクロアルキル、シアノ置換C3～8シクロアルキル、3～8員のヘテロシクリル、C6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、-(CH2)nRa、-(CH2)nORa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、及び-(CH2)nNRaRbからなる群から独立して選択され、ここで、C1～8アルキル、C2～8アルケニル、C2～8アルキニル、C1～8ハロアルキル、C1～8ヒドロキシアルキル、シアノ置換C1～8アルキル、C1～8アルコキシ、C3～8シクロアルキル、シアノ置換C3～8シクロアルキル、3～8員のヘテロシクリル、C6～10アリール、及び5～10員のヘテロアリールは、それぞれ任意選択で更に置換することができ;
又は、R5及びR6は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3～8シクロアルキル若しくは3～8員のヘテロシクリルを形成しており、ここで、C3～8シクロアルキル及び3～8員のヘテロシクリルは、それぞれ任意選択で更に置換することができ;
R5及びR6は、同時に水素ではなく;
Ra及びRbはそれぞれ、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、C1～8アルキル、C1～8アルコキシ、C1～8ヒドロキシアルキル、C1～8重水素化アルキル、C1～8ハロアルキル、C3～8シクロアルキル、3～8員のヘテロシクリル、C6～10アリール、及び5～10員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、C1～8アルキル、C1～8重水素化アルキル、C1～8ハロアルキル、C3～8シクロアルキル、3～8員のヘテロシクリル、C6～10アリール、及び5～10員のヘテロアリールは、それぞれ任意選択で更に置換することができ;
Mは無機酸又は有機酸であり、ここで、無機酸は、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ヨウ化水素酸及びリン酸からなる群から選択され、有機酸は、2,5-ジヒドロキシ安息香酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、アセトヒドロキサム酸、アジピン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、安息香酸、4-アセチルアミノ安息香酸、4-アミノ安息香酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、カンファースルホン酸、アスパラギン酸、カンファー酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、エリソルビン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、ピログルタミン酸、酒石酸、ラウリル硫酸、ジベンゾイル酒石酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクトン酸、ゲンチシン酸、グルタル酸、2-ケトグルタル酸、グリコール酸、ヒプリン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ラウリン酸、カンファー酸、マレイン酸、マロン酸、D-酒石酸、パモ酸、メタンスルホン酸、1,5-ナフタレンジスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、エンボン酸、プロピオン酸、サリチル酸、4-アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、チオシアン酸、ウンデシレン酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸及びL-リンゴ酸からなる群から選択され;
xは、0、1、2、及び3からなる群から選択され;
nは、0から6までの整数である)
の化合物を含む医薬組成物を提供することである。
本発明の好ましい実施形態では、医薬組成物は、
R1及びR2はそれぞれ、水素、シアノ、ハロゲン、C1～6アルキル及びC3～6シクロアルキル、好ましくは水素、シアノ、ハロゲン、C1～3アルキル及びC3～6シクロアルキルからなる群から独立して選択され;
R3及びR4はそれぞれ、水素、シアノ、ハロゲン、ニトロ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ヒドロキシアルキル、シアノ置換C1～6アルキル、C3～6シクロアルキル、シアノ置換C3～6シクロアルキル、5又は6員のヘテロアリール、-(CH2)nSRa、-(CH2)nC(O)Ra、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)(=NH)Ra、-C(O)ORa及び-C(O)O(CH2)nNRaRbからなる群から独立して選択され;
R5は、水素、シアノ、ハロゲン、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6ヒドロキシアルキル、シアノ置換C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C1～6アルキルチオ、C3～6シクロアルキル、シアノ置換C3～6シクロアルキル、3～6員のヘテロシクリル、C6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、-(CH2)nRa、-(CH2)nORa、-S(O)2Ra及び-(CH2)nNRaRbからなる群から選択され、ここで、5～10員のヘテロアリールは、任意選択で更に置換することができ;
R6は、水素、ハロゲン、シアノ、C1～6アルキル及びC1～6ハロアルキル、好ましくは水素、ハロゲン、シアノ、C1～3アルキル及びC1～3ハロアルキルからなる群から選択され;
又は、R5及びR6は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3～8シクロアルキルを形成しており、ここで、C3～8シクロアルキルは、任意選択で更に置換することができ;
R5及びR6は、同時に水素ではなく;
Ra及びRbはそれぞれ、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1～6アルキル、3～6員のヘテロシクリル及び5～10員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、C1～6アルキル、3～6員のヘテロシクリル及び5～10員のヘテロアリールは、それぞれ任意選択で更に置換することができ;
Mは、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸、メタンスルホン酸、1,5-ナフタレンジスルホン酸及びp-トルエンスルホン酸からなる群から選択され;
xは、1及び2からなる群から選択され;
nは、0から3までの整数である、ということを特徴とする。
本発明の好ましい実施形態では、R1及びR2はそれぞれ、水素、フッ素、塩素、シアノ、メチル、シクロプロピルからなる群から独立して選択され;
R3及びR4はそれぞれ、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1～3アルキル、シアノ置換C1～3アルキル、ハロゲン置換C1～3アルキル、C1～3ヒドロキシアルキル、C3～6シクロアルキル、シアノ置換C3～6シクロアルキル、オキサゾリル、-C(O)Ra、-SC1～3アルキル、-S(O)C1～3アルキル、-S(O)2C1～3アルキル、-C(O)OC1～3アルキル、-S(O)(=NH)C1～3アルキル、及び-C(O)O(CH2)nN(CH3)C1～3アルキル、並びに好ましくは、水素、フッ素、塩素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シアノ置換シクロプロピル、シアノ置換イソプロピル、ヒドロキシイソプロピル、オキサゾリル、-C(O)Ra、-SCH3、-S(O)CH3、-S(O)2CH3、-C(O)OCH2CH3、-S(O)(=NH)CH3及び-C(O)O(CH2)2NCH3(CH3)からなる群から独立して選択され;
R5は、水素、ハロゲン、シアノ、C1～3アルキル、C1～3ハロアルキル、C1～3アルコキシ、C1～3ヒドロキシアルキル、シアノ置換C1～3アルキル、C3～6シクロアルキル、シアノ置換C3～6シクロアルキル、3～6員の窒素含有ヘテロシクリル、C6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C1～3アルキルチオ、-(CH2)nRa、-(CH2)nORa、-S(O)2Ra及び-(CH2)nN(Ra)2、並びに好ましくは、水素、フッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、メチル置換ピラゾリル、フェニル、-SCH3、-(CH2)nRa、-NC(CH3)2、-S(O)2C(CH3)2及び-CH2N(CH3)2からなる群から選択され;
R6は、水素、フッ素、シアノ、メチル、エチル、及びトリフルオロメチルからなる群から選択され;
又は、R5及びR6は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3～6シクロアルキル、好ましくはシクロプロピルを形成しており、ここで、シクロプロピルは、ハロゲンで、好ましくはフッ素によって任意選択で置換されており;
Raは、水素、ニトロ、C1～3アルキル、アゼチジニル及びピロリジニルからなる群から選択され、ここで、アゼチジニル及びピロリジニルは、それぞれハロゲン、好ましくはフッ素によって任意選択で置換されており;
Mは、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、臭化水素酸、硝酸及び1,5-ナフタレンジスルホン酸、及び好ましくはメタンスルホン酸からなる群から選択され;
xは0、1、又は2であり;
nは、0、1、及び2からなる群から選択される。
本発明の好ましい実施形態では、式(I)の化合物の構造は、式(II):
Figure 2022543576000029
に示されるようなものである。
本発明の好ましい実施形態では、式(I)の化合物の構造は、式(III):
Figure 2022543576000030
(式中、R7及びR8はそれぞれ、水素、フッ素、塩素、臭素及びメチル、好ましくは水素及びフッ素からなる群から独立して選択される)
に示されるようなものである。
本発明の好ましい実施形態では、式(I)の化合物の構造は、式(IV):
Figure 2022543576000031
に示されるようなものである。
本発明の好ましい実施形態では、式(I)の化合物の構造は、式(V):
Figure 2022543576000032
に示されるようなものである。
本発明の好ましい実施形態では、式(I)の化合物は、
Figure 2022543576000033
Figure 2022543576000034
Figure 2022543576000035
Figure 2022543576000036
Figure 2022543576000037
からなる群から選択される。
本発明の好ましい実施形態では、それは式(VI):
Figure 2022543576000038
(式中、xは、0、1、及び2からなる群から選択される)の化合物である。
本発明の好ましい実施形態では、医薬組成物は、注射又は経口調製物であり、好ましくは錠剤又はカプセルである。
本発明の好ましい実施形態では、単位用量は、1～200mg、好ましくは5～200mg、更に好ましくは10～100mg、より好ましくは10～50mgである。
本発明の好ましい実施形態では、単位用量は、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、150mg等、好ましくは1～50mg、又は好ましくは1～30mgであり得る。
本発明の目的はまた、GABAA受容体調節因子医薬の調製における、式(I)の化合物の結晶形態又は請求項29に記載の医薬組成物の使用を提供することである。
本発明の目的はまた、式(VI)の化合物の結晶形態、及び1つ又は複数の薬学的に許容される担体を提供することである。
本発明の目的はまた、GABAA受容体調節因子医薬の調製における、式(VI)の化合物の結晶形態又は請求項31に記載の医薬組成物の使用を提供することである。
本発明の好ましい実施形態では、GABAA受容体調節因子医薬の医薬組成物は中枢神経系(CNS)関連疾患の処置に使用され、CNS関連疾患は、睡眠障害、気分障害、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶及び/又は認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害及び/又は離脱症候群、又は耳鳴からなる群から選択される、
式(VI)の遊離塩基の結晶形態I(すなわち、実施例40の遊離塩基の結晶形態I)のXRPDパターンである。 式(VI)の遊離塩基の結晶形態I(すなわち、実施例40の遊離塩基の結晶形態I)のTGA-DSCスペクトルである。 式(VI)の遊離塩基の結晶形態II(すなわち、実施例40の遊離塩基の結晶形態II)のXRPDパターンである。 式(VI)の遊離塩基の結晶形態II(すなわち、実施例40の遊離塩基の結晶形態II)のTGA-DSCスペクトルである。 式(VI)の遊離塩基の結晶形態III(すなわち、実施例40の遊離塩基の結晶形態III)のXRPDパターンである。 式(VI)の遊離塩基の結晶形態III(すなわち、実施例40の遊離塩基の結晶形態III)のTGA-DSCスペクトルである。 式(VI)のメシレート(すなわち、実施例40のメシレート)のXRPDパターンである。 式(VI)の遊離塩基の結晶形態I(すなわち、実施例40の遊離塩基の結晶形態I)のDVSスペクトルである。 式(VI)の遊離塩基の結晶形態II(すなわち、実施例40の遊離塩基の結晶形態II)のDVSスペクトルである。 式(VI)の遊離塩基の結晶形態III(すなわち、実施例40の遊離塩基の結晶形態III)のDVSスペクトルである。 式(VI)の遊離塩基の結晶形態I(すなわち、実施例40の遊離塩基の結晶形態I)の単結晶構造の概略図である。
特に明記しない限り、本明細書及び特許請求の範囲で使用される用語は、以下に記載される意味を有する。
「アルキル」という用語は、1～20個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖基である飽和脂肪族炭化水素基を指し、好ましくは1～8個の炭素原子を含むアルキルであり、より好ましくは1～6個の炭素原子を含むアルキルであり、最も好ましくは1～3個の炭素原子を含むアルキルである。非限定的な例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、n-ヘキシル、1-エチル-2-メチルプロピル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2-エチルブチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、2,3-ジメチルブチル、n-ヘプチル、2-メチルヘキシル、3-メチルヘキシル、4-メチルヘキシル、5-メチルヘキシル、2,3-ジメチルペンチル、2,4-ジメチルペンチル、2,2-ジメチルペンチル、3,3-ジメチルペンチル、2-エチルペンチル、3-エチルペンチル、n-オクチル、2,3-ジメチルヘキシル、2,4-ジメチルヘキシル、2,5-ジメチルヘキシル、2,2-ジメチルヘキシル、3,3-ジメチルヘキシル、4,4-ジメチルヘキシル、2-エチルヘキシル、3-エチルヘキシル、4-エチルヘキシル、2-メチル-2-エチルペンチル、2-メチル-3-エチルペンチル、n-ノニル、2-メチル-2-エチルヘキシル、2-メチル-3-エチルヘキシル、2,2-ジエチルペンチル、n-デシル、3,3-ジエチルヘキシル、2,2-ジエチルヘキシル、及びそれらの種々の分岐鎖異性体が挙げられる。アルキル基は、置換又は非置換であり得る。置換される場合、置換基は、任意の利用可能な結合点で置換することができる。置換基は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、オキソ、カルボキシ及びアルコキシカルボニルからなる基から独立して選択される1つ又は複数の基である。本発明のアルキルは、好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、ハロアルキル、重水素化アルキル、アルコキシ置換アルキル及びヒドロキシ置換アルキルからなる群から選択される。
「アルキレン」という用語は、水素原子が更に置換されたアルキルを指し、例えば、「メチレン」は、-CH2-を指し、「エチレン」は、-(CH2)2-を指し、「プロピレン」は、-(CH2)3-を指し、「ブチレン」は-(CH2)4-を指す、等である。上記の置換基は、異なる炭素原子に結合して炭素鎖を形成することができ、又は1つの炭素原子に結合してシクロアルキルを形成することができる。「アルケニル」という用語は、少なくとも2つの炭素原子及び少なくとも1つの炭素-炭素二重結合からなる上記で定義されたアルキル、例えば、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-、2-又は3-ブテニル等を指す。アルケニル基は、置換又は非置換であり得る。置換される場合、置換基は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、及びヘテロシクリルチオからなる基から独立して選択される1つ又は複数の基である。
「シクロアルキル」という用語は、3～20個の炭素原子、好ましくは3～8個の炭素原子、より好ましくは3～6個の炭素原子を有する飽和又は部分的に不飽和の単環式又は多環式炭化水素置換基を指す。単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクチル等が挙げられる。多環式シクロアルキルとしては、スピロ環、縮合環又は架橋環を有するシクロアルキルが挙げられる。シクロアルキルは、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル及びシクロヘプチルである。
「ヘテロシクリル」という用語は、3～20員の飽和又は部分的に不飽和の単環式又は多環式炭化水素基を指し、ここで、1つ又は複数の環原子は、N、O、及びS(O)m(mは0から2の整数)からなる群から選択されるヘテロ原子であり、ただし、環内で-O-O-、-O-S-、又は-S-S-を除き、残りの環原子は炭素原子である。好ましくは、ヘテロシクリルは、3～12個の環原子を有し、1～4個の原子、より好ましくは、3～8個の環原子、最も好ましくは3～8個の環原子がヘテロ原子である。単環式ヘテロシクリルの非限定的な例としては、ピロリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフランリル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニル、ピラニル等、が挙げられ、好ましくは、テトラヒドロフラニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、ピペラジニル及びピラニルである。多環式ヘテロシクリルとしては、スピロ環、縮合環又は架橋環を有するヘテロシクリルが挙げられる。スピロ環、縮合環又は架橋環を有するヘテロシクリルは、単結合を介して他の基に任意選択で結合するか、又は環上の任意の2つ以上の原子を介して他のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールに更に結合する。ヘテロシクリルは、任意選択で置換又は非置換であり得る。置換される場合、置換基は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、オキソ、カルボキシ及びアルコキシカルボニルからなる基から独立して選択される1つ又は複数の基である。
「アリール」という用語は、共役π電子系を有する、6～14員の全炭素単環式環又は多環式縮合環(すなわち、系内の各環が隣接する炭素原子対を系内の別の環と共有する)を指し、好ましくは、6～10員のアリールであり、例えば、フェニル及びナフチルである。アリールは、より好ましくはフェニルである。アリール環を、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はシクロアルキルの環に縮合させることができ、親構造に結合した環はアリール環である。その非限定的な例としては、
Figure 2022543576000039
が挙げられる。
アリールは、置換又は非置換であり得る。置換される場合、置換基は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、カルボキシ及びアルコキシカルボニルからなる基から独立して選択される1つ又は複数の基である。
「ヘテロアリール」という用語は、O、S、及びNからなる群から選択される1～4個のヘテロ原子を有する5～14員のヘテロ芳香族系を指す。ヘテロアリールは、好ましくは5～10員のヘテロアリールであり、より好ましくは5又は6員のヘテロアリールであり、例えば、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラジニル等、好ましくは、トリアゾリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル又はピリミジニル、チアゾリル、並びにより好ましくは、トリアゾリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル及びピリミジニル、である。ヘテロアリール環を、アリール、ヘテロシクリル又はシクロアルキルの環に縮合させることができ、親構造に結合した環はヘテロアリール環である。その非限定的な例としては、
Figure 2022543576000040
が挙げられる。
ヘテロアリールは、任意選択で置換又は非置換であり得る。置換される場合、置換基は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、カルボキシ及びアルコキシカルボニルからなる基から独立して選択される1つ又は複数の基である。
「アルコキシ」という用語は、-O-(アルキル)又は-O-(非置換シクロアルキル)基を指し、ここで、アルキルは上記で定義された通りである。アルコキシは、好ましくは1～8個の炭素原子を有するアルコキシであり、より好ましくは1～6個の炭素原子を有するアルコキシであり、最も好ましくは1～3個の炭素原子を有するアルコキシである。アルコキシの非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシが挙げられる。アルコキシは、任意選択で置換又は非置換であり得る。置換される場合、置換基は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、カルボキシ及びアルコキシカルボニルからなる基から独立して選択される1つ又は複数の基である。
「ハロアルキル」は、1つ又は複数のハロゲンで置換されたアルキル基を指し、ここで、アルキルは上記で定義された通りである。
「ハロアルコキシ」は、1つ又は複数のハロゲンで置換されたアルコキシ基を指し、ここで、アルコキシは上記で定義された通りである。
「ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシによって置換されたアルキル基を指し、ここで、アルキルは上記で定義された通りである。
「アルケニル」は、アルケン基としても知られるアルケニル鎖を指し、これは、好ましくは2～8個の炭素原子を有するアルケニル、より好ましくは2～6個の炭素原子を有するアルケニル、最も好ましくは2～3個の炭素原子を有するアルケニルである。アルケニルは、他の関連基、例えばアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、カルボキシ又はアルコキシカルボニルによって更に置換することができる。
「アルキニル」は、(CH≡C-)を指し、これは、好ましくは2～8個の炭素原子を有するアルキニル、より好ましくは2～6個の炭素原子を有するアルキニル、そして最も好ましくは2～3個の炭素原子を有するアルキニルである。アルキニルは、他の関連基、例えばアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、カルボキシ又はアルコキシカルボニルによって更に置換することができる。
「ヒドロキシ」は、-OH基を指す。
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を指す。
「アミノ」は、-NH2基を指す。
「シアノ」は、-CN基を指す。
「ニトロ」は-NO2基を指す。
「カルボキシ」は、-C(O)OH基を指す。
例として、「XはA、B、又はCからなる群から選択される」、「XはA、B、及びCからなる群から選択される」、「XはA、B、又はCである」、「XはA、B、及びC」等のさまざまな表現は、同じ意味を表し、つまり、Xは、A、B、及びCのいずれか1つ又は複数であり得る。
「任意選択の」又は「任意選択で」とは、後で説明する事象又は状況が発生する可能性があるが、発生する必要はないことを意味し、そのような説明には、事象又は状況が発生するか又は発生しない状況が含まれる。
「置換された」とは、対応する数の置換基によって独立して置換された、基中の1又は複数の水素原子、好ましくは最多5個、より好ましくは1～3個の水素原子を指す。言うまでもなく、置換基は可能な化学的位置にのみ存在する。当業者であれば、過度の努力なしに、実験又は理論によって置換が可能であるか不可能であるかを決定することができる。例えば、遊離水素を有するアミノ又はヒドロキシと不飽和結合(オレフィン等)を有する炭素原子との組み合わせは不安定である可能性がある。
「立体異性」には、幾何異性(cis-trans異性)、光学異性、及び立体配座異性が含まれる。
本発明の水素原子は、その同位体重水素で置換することができる。本発明の実施例の化合物中の水素原子のいずれも、重水素原子で置換することができる。
「医薬組成物」は、本発明による1つ又は複数の化合物又はその生理学的/薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグと、他の化学成分、及び生理学的/薬学的に許容される担体及び賦形剤等の他の成分との混合物を指す。医薬組成物の目的は、生物への化合物の投与を促進することであり、これにより、生物学的活性を発揮するように活性成分の吸収が助長される。
「薬学的に許容される塩」は、哺乳動物において安全かつ有効であり、所望の生物学的活性を有する、本発明の化合物の塩を指す。
「TGA」は、熱重量分析(TGA)試験を指す。
「DSC」は、示差走査熱量測定(DSC)試験を指す。
「DVS」は、動的蒸気収着(DVS)試験を指す。
「XRPD」は、X線粉末回折(XRPD)試験を指す。
「HPLC」は、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)試験を指す。
「PK」は、薬物動態(PK)試験を指す。
本発明は、以下の実施例を参照して更に説明されるが、これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものと考えるべきではない。
1.1 実験機器
1.1.1 物理的及び化学的試験機器のいくつかのパラメータ
Figure 2022543576000041
1.2 機器及び液相分析条件
1.2.1 機器及びデバイス
Figure 2022543576000042
1.2.2 クロマトグラフィー条件
クロマトグラフィーカラム:Agilent ZORBAX(登録商標)Bonus-RP (3.5μm、4.6*150mm)
流速:1.0mL/分
カラム温度:40℃
検出波長:230nm
注入量:10.0μL
実行時間:30分
希釈剤:メタノール-水(v/v、3:1)
移動相:A:水(0.05%トリフルオロ酢酸);B:アセトニトリル(0.05%トリフルオロ酢酸)
Figure 2022543576000043
遊離塩基の調製
(実施例1)
1-(2-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-ヒドロキシ-2,6a-ジメチルオクタデカヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2-a]フェナントレン-7-イル)-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリルの調製
Figure 2022543576000044
工程1:2-ブロモ-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-ヒドロキシ-2,6a-ジメチルオクタデカヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2-a]フェナントレン-7-イル)エタン-1-オンの調製
Figure 2022543576000045
1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-ヒドロキシ-2,6a-ジメチルオクタデカヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2-a]フェナントレン-7-イル)エタン-1-オン(70mg、0.21mmol)を、メタノール(3mL)中に溶解した。溶液に臭化水素を一滴加えた後、液体臭素(41mg、0.25mmol)を加え、反応溶液を室温で1時間撹拌した。反応溶液に水(20mL)を加え、酢酸エチル(20mL×2)で水相を抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物(87mg、収率:100%、粗製)を得て、これを次の工程で直接使用した。
工程2:1-(2-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-ヒドロキシ-2,6a-ジメチルオクタデカヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2-a]フェナントレン-7-イル)-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリルの調製
Figure 2022543576000046
2-ブロモ-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-ヒドロキシ-2,6a-ジメチルオクタデカヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2-a]フェナントレン-7-イル)エタン-1-オン(87mg、0.21mmol)、1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(59mg、0.64mmol)及び炭酸カリウム(145mg、1.05mmol)を、テトラヒドロフラン(2mL)中に溶解して、得られた反応溶液を室温で一晩撹拌した。反応溶液を濾過し、濾液を濃縮した。得られた粗生成物を高速液体クロマトグラフィーにより精製して、1-(2-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-ヒドロキシ-2,6a-ジメチルオクタデカヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2-a]フェナントレン-7-イル)-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(33mg、収率:37%)を得た。
MS m/z (ESI): 404.2 [M-H2O+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 5.24-5.13 (m, 2H), 2.84 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 1.98 - 1.92 (m, 1H), 1.87 - 1.77 (m, 4H), 1.76 - 1.66 (m, 3H), 1.57 - 1.51 (m, 1H), 1.46 - 1.24 (m, 15H), 1.12 - 1.02 (m, 1H), 1.00 - 0.96 (m, 1H), 0.78 (s, 3H), 0.54 - 0.46 (m, 1H).
(実施例2)
1-(2-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-ヒドロキシ-2,6a-ジメチルオクタデカヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2-a]フェナントレン-7-イル)-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル
Figure 2022543576000047
2-ブロモ-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-ヒドロキシ-2,6a-ジメチルオクタデカヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2-a]フェナントレン-7-イル)エタン-1-オン(80mg、0.19mmol)、1H-ピラゾール-3-カルボニトリル(55mg、0.58mmol)及び炭酸カリウム(131mg、0.95mmol)を、テトラヒドロフラン(3mL)中に溶解して、得られた反応溶液を室温で一晩撹拌した。反応溶液を濾過し、濾液を濃縮した。得られた粗生成物を高速液体クロマトグラフィーにより精製して、1-(2-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-ヒドロキシ-2,6a-ジメチルオクタデカヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2-a]フェナントレン-7-イル)-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル(34.7mg、収率:42%)を得た。
MS m/z (ESI): 404.2 [M-H2O+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.29 - 5.13 (m, 2H), 2.83 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 1.97 - 1.92 (m, 1H), 1.86 - 1.79 (m, 4H), 1.73 - 1.64 (m, 3H), 1.58 - 1.52 (m, 1H), 1.43 - 1.27 (m, 15H), 1.12 - 0.96 (m, 2H), 0.79 (s, 3H), 0.53 - 0.44 (m, 1H).
(実施例3)
1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-ヒドロキシ-2,6a-ジメチルオクタデカヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2-a]フェナントレン-7-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)エタン-1-オン
Figure 2022543576000048
工程1:1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-ヒドロキシ-2,6a-ジメチルオクタデカヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2-a]フェナントレン-7-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)エタン-1-オンの調製
Figure 2022543576000049
2-ブロモ-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-ヒドロキシ-2,6a-ジメチルオクタデカヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2-a]フェナントレン-7-イル)エタン-1-オン(60mg、0.15mmol)、4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール(60mg、0.44mmol)及び炭酸カリウム(104mg、0.75mmol)を、テトラヒドロフラン(3mL)中に溶解して、得られた反応溶液を室温で一晩撹拌した。反応溶液を濾過し、濾液を濃縮した。得られた粗生成物を高速液体クロマトグラフィーにより精製して、1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-ヒドロキシ-2,6a-ジメチルオクタデカヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2-a]フェナントレン-7-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)エタン-1-オン(22.2mg、収率:33%)を得た。
MS m/z (ESI): 465.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 5.25 - 5.09 (m, 2H), 2.83 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.00 - 1.91 (m, 1H), 1.89 - 1.79 (m, 4H), 1.78 - 1.65 (m, 3H), 1.58 - 1.52 (m, 1H), 1.47 - 1.22 (m, 15H), 1.15 - 0.95 (m, 2H), 0.79 (s, 3H), 0.52 - 0.44 (m, 1H).
(実施例4)
1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-ヒドロキシ-2,6a-ジメチルオクタデカヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2-a]フェナントレン-7-イル)-2-(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)エタン-1-オン
Figure 2022543576000050
工程1:1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-ヒドロキシ-2,6a-ジメチルオクタデカヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2-a]フェナントレン-7-イル)-2-(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)エタン-1-オンの調製
Figure 2022543576000051
2-ブロモ-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-ヒドロキシ-2,6a-ジメチルオクタデカヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2-a]フェナントレン-7-イル)エタン-1-オン(80mg、0.2mmol)、3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール(80mg、0.6mmol)及び炭酸カリウム(138mg、1.0mmol)を、テトラヒドロフラン(5mL)中に溶解して、得られた反応溶液を室温で一晩撹拌した。反応溶液を濾過し、濾液を濃縮した。得られた粗生成物を高速液体クロマトグラフィーにより精製して、1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-ヒドロキシ-2,6a-ジメチルオクタデカヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2-a]フェナントレン-7-イル)-2-(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)エタン-1-オン(17mg、収率:18%)を得た。
MS m/z (ESI): 447.3 [M-H2O+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.27 - 5.13 (m, 2H), 2.83 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 1.89 - 1.76 (m, 4H), 1.75 - 1.61 (m, 3H), 1.58 - 1.50 (m, 1H), 1.50 - 1.21 (m, 15H), 1.13 - 0.96 (m, 2H), 0.79 (s, 3H), 0.52 - 0.45 (m, 1H).
(実施例5及び6)
1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-ヒドロキシ-2,6a-ジメチルオクタデカヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2-a]フェナントレン-7-イル)-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)エタン-1-オン(5)
1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-ヒドロキシ-2,6a-ジメチルオクタデカヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2-a]フェナントレン-7-イル)-2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)エタン-1-オン(6)
Figure 2022543576000052
工程1:1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-ヒドロキシ-2,6a-ジメチルオクタデカヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2-a]フェナントレン-7-イル)-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)エタン-1-オン(5)及び1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-ヒドロキシ-2,6a-ジメチルオクタデカヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2-a]フェナントレン-7-イル)-2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)エタン-1-オン(6)の調製
Figure 2022543576000053
2-ブロモ-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-ヒドロキシ-2,6a-ジメチルオクタデカヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2-a]フェナントレン-7-イル)エタン-1-オン(80mg、0.19mmol)、1H-1,2,3-トリアゾール(40mg、0.58mmol)及び炭酸カリウム(131mg、0.95mmol)を、テトラヒドロフラン(3mL)中に溶解して、得られた反応溶液を室温で一晩撹拌した。反応溶液を濾過し、濾液を濃縮した。得られた粗生成物を高速液体クロマトグラフィーにより精製して、1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-ヒドロキシ-2,6a-ジメチルオクタデカヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2-a]フェナントレン-7-イル)-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)エタン-1-オン(5)(9.2mg、収率:12%)及び1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-ヒドロキシ-2,6a-ジメチルオクタデカヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2-a]フェナントレン-7-イル)-2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)エタン-1-オン(6)(17.8mg、収率:23%)を得た。
実施例5:
MS m/z (ESI): 380.3 [M-H2O+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (s, 2H), 5.55 - 5.36 (m, 2H), 2.82 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 1.99 - 1.92 (m, 1H), 1.87 - 1.74 (m, 4H), 1.73 - 1.52 (m, 5H), 1.47 - 1.26 (m, 14H), 1.14 - 0.98 (m, 2H), 0.84 (s, 3H), 0.52 - 0.43 (m, 1H).
実施例6:
MS m/z (ESI): 398.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 5.52 - 5.35 (m, 2H), 2.87 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 2.02 - 1.92 (m, 1H), 1.89 - 1.78 (m, 4H), 1.76 - 1.65 (m, 3H), 1.59 - 1.52 (m, 1H), 1.48 - 1.23 (m, 15H), 1.15 - 0.98 (m, 2H), 0.80 (s, 3H), 0.56 - 0.45 (m, 1H).
(実施例7及び8)
1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-ヒドロキシ-2,6a-ジメチルオクタデカヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2-a]フェナントレン-7-イル)-2-(2H-テトラゾール-2-イル)エタン-1-オン(7)
1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-ヒドロキシ-2,6a-ジメチルオクタデカヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2-a]フェナントレン-7-イル)-2-(1H-テトラゾール-1-イル)エタン-1-オン(8)
Figure 2022543576000054
工程1:1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-ヒドロキシ-2,6a-ジメチルオクタデカヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2-a]フェナントレン-7-イル)-2-(2H-テトラゾール-2-イル)エタン-1-オン(7)及び1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-ヒドロキシ-2,6a-ジメチルオクタデカヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2-a]フェナントレン-7-イル)-2-(1H-テトラゾール-1-イル)エタン-1-オン(8)の調製
Figure 2022543576000055
2-ブロモ-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-ヒドロキシ-2,6a-ジメチルオクタデカヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2-a]フェナントレン-7-イル)エタン-1-オン(50mg、0.12mmol)、1H-テトラゾール(26mg、0.37mmol)及び炭酸カリウム(83mg、0.6mmol)を、テトラヒドロフラン(3mL)中に溶解して、得られた反応溶液を室温で一晩撹拌した。反応溶液を濾過し、濾液を濃縮した。得られた粗生成物を高速液体クロマトグラフィーにより精製して、1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-ヒドロキシ-2,6a-ジメチルオクタデカヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2-a]フェナントレン-7-イル)-2-(2H-テトラゾール-2-イル)エタン-1-オン(7)(11.6mg、収率:24%)及び1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-ヒドロキシ-2,6a-ジメチルオクタデカヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2-a]フェナントレン-7-イル)-2-(1H-テトラゾール-1-イル)エタン-1-オン(8)(4.4mg、収率:9%)を得た。
実施例7:
MS m/z (ESI): 381.2 [M-H2O+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.58 (s, 1H), 5.74 - 5.62 (m, 2H), 2.88 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 1.97 - 1.91 (m, 1H), 1.87 - 1.79 (m, 4H), 1.75 - 1.64 (m, 3H), 1.58 - 1.55 (m, 1H), 1.45 - 1.35 (m, 7H), 1.34 - 1.24 (m, 8H), 1.14 - 1.01 (m, 2H), 0.85 (s, 3H), 0.56 - 0.48 (m, 1H).
実施例8:
MS m/z (ESI): 399.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.77 (s, 1H), 5.57 - 5.39 (m, 2H), 2.90 (s, 1H), 2.00 - 1.91 (m, 1H), 1.88 - 1.79 (m, 4H), 1.76 - 1.65 (m, 3H), 1.59 - 1.56 (m, 1H), 1.46 - 1.37 (m, 7H), 1.35 - 1.24 (m, 8H), 1.13 - 0.99 (m, 2H), 0.79 (s, 3H), 0.58 - 0.49 (m, 1H).
(実施例9)
1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R)-3-ヒドロキシ-3,13,15-トリメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル
Figure 2022543576000056
工程1:(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R)-3-ヒドロキシ-3,13,15-トリメチルヘキサデカヒドロ-17H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-オン
Figure 2022543576000057
3.0Mの臭化メチルマグネシウム(8.5mL、25.5mmol)及び20mLの無水テトラヒドロフランを、乾燥した100mL丸底フラスコに加えた。反応系を窒素でパージし、0℃に冷却した。ヨウ化第一銅(3.94g、20.7mmol)を加え、次に反応溶液を0℃で1時間撹拌した。(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチル-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14-テトラデカヒドロ-17H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-オン(2g、6.9mmol)を、10mlの無水テトラヒドロフランに溶解し、得られた溶液をゆっくりと反応系に滴加した。反応溶液を3時間撹拌し、TLCは反応が完了したことを示した。飽和塩化アンモニウム溶液を加えて反応をクエンチし、反応溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発により濃縮乾固させた。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)で精製して、(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R)-3-ヒドロキシ-3,13,15-トリメチルヘキサデカヒドロ-17H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-オン(1.56g、収率:75%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.51-2.42 (m, 2H), 2.24 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 1.89-1.63 (m, 7H), 1.54-1.18 (m, 16H), 1.10 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 1.03 (s, 3H).
工程2:(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,E)-17-エチリデン-3,13,15-トリメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-オール
Figure 2022543576000058
エチルトリフェニルホスホニウムブロミド(18.5g、505mmol)を、無水ジメチルスルホキシド(50mL)中に溶解し、反応系を窒素でパージした。水素化ナトリウム(2.0g、50mmol)を加え、次に反応溶液を室温で1時間撹拌した。(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R)-3-ヒドロキシ-3,13,15-トリメチルヘキサデカヒドロ-17H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-オン(1.52g、5mmol)を加え、次に、反応溶液を100℃で一晩撹拌した。反応溶液を室温に冷却した。反応溶液に水(200mL)を加えて反応をクエンチし、水相を酢酸エチル(200mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル:50/1～3/1)で精製して、(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,E)-17-エチリデン-3,13,15-トリメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-オール(1.37g、収量:86%)を得た。
工程3:(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-17-((R)-1-ヒドロキシエチル)-3,13,15-トリメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-オール
Figure 2022543576000059
(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,E)-17-エチリデン-3,13,15-トリメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-オール(1.37g、4.33mmol)を、無水テトラヒドロフラン(50mL)に溶解させ、溶液を0℃に冷却し、次にBH3/THF(43mL、43mmol)を滴加した。反応溶液を室温で3時間撹拌し、TLCは反応が完了したことを示した。反応溶液を0℃に冷却した後、3M NaOH水溶液(40mL)をゆっくりと加え、続いてH2O2(30mL)を加えた。反応溶液を室温で2時間撹拌し、TLCは反応が完了したことを示した。酢酸エチル(50mL)を加えた後、反応溶液を飽和Na2S2O3水溶液(30mL)及び水(30mL)で連続して洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物(1.37g)を得て、これを次の工程で直接使用した。
工程4:1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-ヒドロキシ-3,13,15-トリメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)エタン-1-オン
Figure 2022543576000060
(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-17-((R)-1-ヒドロキシエチル)-3,13,15-トリメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-オール(1.37g、粗製)を、ジクロロメタン(30mL)に溶解した。PCC(1.8g、8.66mmol)を加え、次に反応溶液を室温で2時間撹拌した。反応溶液を濾過し、有機相を濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル:1/1)で精製して、1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-ヒドロキシ-3,13,15-トリメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)エタン-1-オン(780mg、2段階の収率:54.3%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.49 (dd, J = 8.8, 10.4 Hz, 1H), 2.14-2.03 (m, 5H), 1.95-1.79 (m, 5H), 1.69-1.06 (m, 18H), 0.96 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.78 (s, 3H).
工程5:2-ブロモ-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-ヒドロキシ-3,13,15-トリメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)エタン-1-オン
Figure 2022543576000061
1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-ヒドロキシ-3,13,15-トリメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)エタン-1-オン(333mg、1mmol)を、メタノール(10mL)に溶解した。溶液に臭化水素を一滴加えた後、液体臭素(176mg、1.1mmol)を加え、反応溶液を室温で1時間撹拌した。反応溶液に水(20mL)を加え、酢酸エチル(20mL×2)で水相を抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物(413mg、粗製)を得て、これを次の工程で直接使用した。
工程6:1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R)-3-ヒドロキシ-3,13,15-トリメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル
Figure 2022543576000062
2-ブロモ-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-ヒドロキシ-3,13,15-トリメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)エタン-1-オン(82mg、0.2mmol)、1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(28mg、0.3mmol)及び炭酸カリウム(54mg、0.3mmol)を、無水テトラヒドロフラン(5mL)中に溶解し、得られた反応溶液を室温で一晩撹拌した。反応溶液を濾過し、濾液を濃縮した。得られた粗生成物を高速液体クロマトグラフィーにより精製して、1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R)-3-ヒドロキシ-3,13,15-トリメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(41mg、収率:48%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 5.01 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 2.62-2.48 (m, 1H), 2.30-2.06 (m, 3H), 2.04-1.75 (m, 7H), 1.75-1.04 (m, 15H), 0.99 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.84 (s, 3H).
MS m/z (ESI): 424.6 [M+H]+.
(実施例14)
2-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-ヒドロキシ-2,6a-ジメチルオクタデカヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2-a]フェナントレン-7-イル)エタン-1-オン
Figure 2022543576000063
実施例5に従って、2-ブロモ-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-ヒドロキシ-2,6a-ジメチルオクタデカヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2-a]フェナントレン-7-イル)エタン-1-オン及び4-クロロ-1H-ピラゾールを出発物質として使用し、したがって、2-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-ヒドロキシ-2,6a-ジメチルオクタデカヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2-a]フェナントレン-7-イル)エタン-1-オン(21.9mg、収率:26%)が得られた。
MS m/z (ESI): 431.2 [M+H]+
MS m/z (ESI): 431.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.45 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 5.17 - 5.01 (m, 2H), 2.81 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 1.99 - 1.91 (m, 1H), 1.86 - 1.79 (m, 3H), 1.77 - 1.62 (m, 3H), 1.57 - 1.49 (m, 3H), 1.44 - 1.20 (m, 14H), 1.12 - 0.96 (m, 2H), 0.78 (s, 3H), 0.51 - 0.44 (m, 1H).
(実施例24及び25)
3-シクロプロピル-1-(2-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-ヒドロキシ-2,6a-ジメチルオクタデカヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2-a]フェナントレン-7-イル)-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(24)
5-シクロプロピル-1-(2-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-ヒドロキシ-2,6a-ジメチルオクタデカヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2-a]フェナントレン-7-イル)-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(25)
Figure 2022543576000064
実施例5に従って、2-ブロモ-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-ヒドロキシ-2,6a-ジメチルオクタデカヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2-a]フェナントレン-7-イル)エタン-1-オン及び5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-カルボニトリルを出発物質として使用し、したがって、3-シクロプロピル-1-(2-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-ヒドロキシ-2,6a-ジメチルオクタデカヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2-a]フェナントレン-7-イル)-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(24)(19.2mg、収率:21%)及び5-シクロプロピル-1-(2-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-ヒドロキシ-2,6a-ジメチルオクタデカヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2-a]フェナントレン-7-イル)-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(25)(3.0mg、収率:3.3%)が得られた。
実施例24:
MS m/z (ESI): 462.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.73 (s, 1H), 5.14 - 4.98 (m, 2H), 2.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 2.05 - 1.89 (m, 2H), 1.86 - 1.78 (m, 4H), 1.75 - 1.64 (m, 3H), 1.58 - 1.52 (m, 2H), 1.46 - 1.33 (m, 7H), 1.33 - 1.20 (m, 7H), 1.14 - 0.92 (m, 6H), 0.76 (s, 3H), 0.53 - 0.43 (m, 1H).
実施例25:
MS m/z (ESI): 462.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.69 (s, 1H), 5.33 - 5.13 (m, 2H), 2.85 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 2.00 - 1.92 (m, 1H), 1.86 - 1.79 (m, 3H), 1.76 - 1.62 (m, 4H), 1.60 - 1.51 (m, 2H), 1.45 - 1.34 (m, 7H), 1.34 - 1.22 (m, 7H), 1.17 - 0.94 (m, 7H), 0.81 (s, 3H), 0.54 - 0.45 (m, 1H).
(実施例28及び29)
1-(2-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-ヒドロキシ-2,6a-ジメチルオクタデカヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2-a]フェナントレン-7-イル)-2-オキソエチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(28)
1-(2-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-ヒドロキシ-2,6a-ジメチルオクタデカヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2-a]フェナントレン-7-イル)-2-オキソエチル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(29)
Figure 2022543576000065
実施例5に従って、2-ブロモ-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-ヒドロキシ-2,6a-ジメチルオクタデカヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2-a]フェナントレン-7-イル)エタン-1-オン及び3-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニトリルを出発物質として使用し、したがって、実施例28及び実施例29の混合物(およそ3:1)(25.9mg、白色固体、収率:39.3%)が得られた。混合物を分取クロマトグラフィーにより更に分離して、1-(2-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-ヒドロキシ-2,6a-ジメチルオクタデカヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2-a]フェナントレン-7-イル)-2-オキソエチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(28)及び1-(2-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-ヒドロキシ-2,6a-ジメチルオクタデカヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2-a]フェナントレン-7-イル)-2-オキソエチル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(29)を得た。
実施例37A MS m/z (ESI): 436.3[M+H]+
実施例37B MS m/z (ESI): 436.3[M+H]+
(実施例30)
2-(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-ヒドロキシ-2,6a-ジメチルオクタデカヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2-a]フェナントレン-7-イル)エタン-1-オン
Figure 2022543576000066
実施例5に従って、2-ブロモ-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-ヒドロキシ-2,6a-ジメチルオクタデカヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2-a]フェナントレン-7-イル)エタン-1-オン及び4-フルオロピラゾールを出発物質として使用し、したがって、2-(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-ヒドロキシ-2,6a-ジメチルオクタデカヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2-a]フェナントレン-7-イル)エタン-1-オン(6.2mg、白色固体、収率:7.7%)が得られた。
MS m/z (ESI): 415.2[M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 2.80 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.01-1.93 (m, 2H), 1.85-1.80 (m, 3H), 1.73-1.61 (m, 6H), 1.41-1.32 (m, 9H), 1.27 (s, 3H), 1.12-1.02 (m, 2H), 0.99-0.96 (m, 1H), 0.78 (s, 3H), 0.50-0.44 (m, 1H).
(実施例35)
エチル1-(2-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-ヒドロキシ-2,6a-ジメチルオクタデカヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2-a]フェナントレン-7-イル)-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート
Figure 2022543576000067
実施例5に従って、2-ブロモ-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-ヒドロキシ-2,6a-ジメチルオクタデカヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2-a]フェナントレン-7-イル)エタン-1-オン及びエチル1H-ピラゾール-4-カルボキシレートを出発物質として使用し、したがって、エチル1-(2-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-ヒドロキシ-2,6a-ジメチルオクタデカヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2-a]フェナントレン-7-イル)-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート(29.6mg、白色固体、収率:43%)が得られた。
MS m/z (ESI): 469.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (s, 2H), 5.32 - 4.99 (m, 2H), 4.36 - 4.24 (m, 2H), 2.83 (s, 1H), 1.99 - 1.92 (m, 1H), 1.87 - 1.79 (m, 3H), 1.72 - 1.52 (m, 6H), 1.49 - 1.16 (m, 17H), 1.14 - 0.96 (m, 2H), 0.83 (s, 3H), 0.53 - 0.44 (m, 1H).
(実施例39)
1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-ヒドロキシ-3,13,15-トリフルオロヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)エタン-1-オン
Figure 2022543576000068
2-ブロモ-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-ヒドロキシ-3,13,15-トリメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)エタン-1-オン(82mg、0.2mmol)、4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール(41mg、0.3mmol)及び炭酸カリウム(54mg、0.3mmol)を、無水テトラヒドロフラン(5mL)中に溶解し、得られた反応溶液を室温で一晩撹拌した。反応溶液を濾過し、濾液を濃縮した。得られた粗生成物を高速液体クロマトグラフィーにより精製して、1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-ヒドロキシ-3,13,15-トリフルオロヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)エタン-1-オン(24.6mg、収率:26%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (s, 2H), 5.00 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 16 Hz, 1H), 2.58-2.54 (m, 1H), 1.88-1.83 (m, 2H), 1.69-1.58 (m, 5H), 1.50-1.25 (m, 19H), 0.98 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 0.85 (s, 3H).
MS m/z (ESI): 467.3 [M+H]+
(実施例40)
1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-ヒドロキシ-3,13,15-トリメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル
Figure 2022543576000069
工程1:1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-ヒドロキシ-3,13,15-トリメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボニトリルの調製
Figure 2022543576000070
実施例5に従って、2-ブロモ-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-ヒドロキシ-3,13,15-トリメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)エタン-1-オンを出発物質として使用し、したがって、1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-ヒドロキシ-3,13,15-トリメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル(12.5mg、収率:20.2%)が得られた。
MS m/z (ESI): 424.1[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.07 - 4.84 (m, 2H), 2.55 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 2.33 - 1.06 (m, 25H), 0.98 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.84 (s, 3H).
(実施例41及び42)
1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-ヒドロキシ-3,13,15-トリメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)エタン-1-オン(41)
1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-ヒドロキシ-3,13,15-トリメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)エタン-1-オン(42)
Figure 2022543576000071
工程1:1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-ヒドロキシ-3,13,15-トリメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)エタン-1-オン及び1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-ヒドロキシ-3,13,15-トリメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)エタン-1-オンの調製
Figure 2022543576000072
実施例5に従って、2-ブロモ-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-ヒドロキシ-3,13,15-トリメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)エタン-1-オンを出発物質として使用し、したがって、1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-ヒドロキシ-3,13,15-トリメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)エタン-1-オン(9.5mg、収率:16.3%)及び1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-ヒドロキシ-3,13,15-トリメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)エタン-1-オン(13mg、収率:22.3%)が得られた。
実施例41:
MS m/z (ESI): 400.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (s, 2H), 5.29 - 5.15 (m, 2H), 2.52 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.17 - 1.29 (m, 24H), 1.15 - 1.05 (m, 1H), 0.97 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.87 (s, 3H).
実施例42:
MS m/z (ESI): 400.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.77 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 5.32 - 5.02 (m, 2H), 2.60 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 2.30 - 2.12 (m, 2H), 1.99 - 1.27 (m, 22H), 1.17 - 1.06 (m, 1H), 0.99 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.84 (s, 3H)
(実施例43)
1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-ヒドロキシ-3,13,15-トリメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-(5-メチル-2H-テトラゾール-2-イル)エタン-1-オン
Figure 2022543576000073
工程1:1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-ヒドロキシ-3,13,15-トリメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-(5-メチル-2H-テトラゾール-2-イル)エタン-1-オンの調製
Figure 2022543576000074
実施例5に従って、2-ブロモ-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-ヒドロキシ-3,13,15-トリメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)エタン-1-オンを出発物質として使用し、したがって、1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-ヒドロキシ-3,13,15-トリメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-(5-メチル-2H-テトラゾール-2-イル)エタン-1-オン(4.7mg、収率:7%)が得られた。
MS m/z (ESI): 415.3[M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.36 (s, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.27 - 2.11 (m, 2H), 2.00 -198 (m, 1H), 1.87 - 1.83 (m, 5H), 1.77 - 1.57 (m, 6H), 1.52 - 1.30 (m, 12H), 1.11 (s, 2H), 0.98 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.88 (s, 3H).
(実施例44)
1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-ヒドロキシ-3,13,15-トリメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-(2H-テトラゾール-2-イル)エタン-1-オン
Figure 2022543576000075
2-ブロモ-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-ヒドロキシ-3,13,15-トリメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)エタン-1-オン(82mg、0.2mmol)、2H-テトラゾール(21mg、0.3mmol)及び炭酸カリウム(54mg、0.3mmol)を、無水テトラヒドロフラン(5mL)中に溶解し、得られた反応溶液を室温で一晩撹拌した。反応溶液を濾過し、濾液を濃縮した。得られた粗生成物を高速液体クロマトグラフィーにより精製して、1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-ヒドロキシ-3,13,15-トリメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-(2H-テトラゾール-2-イル)エタン-1-オン(15.7mg、収率:20%)を得た。
MS m/z (ESI): 401.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 2.62-2.58 (m, 1H), 1.89-1.84 (m, 2H), 1.70-1.26 (m, 23H), 0.99 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 0.88 (s, 3H).
(実施例47)
3-シクロプロピル-1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-ヒドロキシ-3,13,15-トリメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル
Figure 2022543576000076
工程1:3-シクロプロピル-1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-ヒドロキシ-3,13,15-トリメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリルの調製
Figure 2022543576000077
実施例5に従って、2-ブロモ-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-ヒドロキシ-3,13,15-トリメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)エタン-1-オンを出発物質として使用し、したがって、3-シクロプロピル-1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-ヒドロキシ-3,13,15-トリメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(30mg、収率:41%)が得られた。
MS m/z (ESI): 464.3[M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (s, 1H), 4.82 (q, J = 17.9 Hz, 2H), 2.51 - 2.46 (m, 1H), 2.27 - 2.18 (m, 1H), 2.19 - 2.08 (m, 1H), 2.04 - 1.91 (m, 2H), 1.90 - 1.80 (m, 4H), 1.68 - 1.60 (m, 4H), 1.57 (s, 3H), 1.51 - 1.29 (m, 8H), 1.18 - 1.03 (m, 3H), 1.02 - 0.95 (m, 7H), 0.82 (s, 3H).
(実施例48)
1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S)-15-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル
Figure 2022543576000078
工程1:(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S)-15-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-17H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-オン
Figure 2022543576000079
1.0Mの臭化シクロプロピルマグネシウム(12.7mL、12.7mmol)及び20mLの無水テトラヒドロフランを、乾燥した100mL丸底フラスコに加えた。反応系を窒素でパージし、0℃に冷却した。ヨウ化第一銅(1.97g、10.4mmol)を加え、次に反応溶液を0℃で1時間撹拌した。(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチル-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14-テトラデカヒドロ-17H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-オン(1g、3.5mmol)を、10mlの無水テトラヒドロフランに溶解し、得られた溶液をゆっくりと反応系に滴加した。反応溶液を3時間撹拌し、TLCは反応が完了したことを示した。飽和塩化アンモニウム溶液を加えて反応をクエンチし、反応溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発により濃縮乾固させた。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(溶出液:石油エーテル/酢酸エチル=2/1)で精製して、(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S)-15-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-17H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-オン(1.11g、96%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.45-2.30 (m, 2H), 1.85-1.76 (m, 9H), 1.59-1.52 (m, 5H), 1.59-1.27 (m, 12H), 1.11-0.98 (m, 1H), 0.67-0.64 (m, 1H), 0.47-0.43 (m, 1H), 0.22-0.18 (m, 1H), 0.09-0.07 (m, 1H).
工程2:(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,E)-15-シクロプロピル-17-エチリデン-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-オール
Figure 2022543576000080
エチルトリフェニルホスホニウムブロミド(12.5g、33mmol)を、無水ジメチルスルホキシド(50mL)中に溶解し、反応系を窒素でパージした。水素化ナトリウム(1.32g、33mmol)を加え、次に反応溶液を室温で1時間撹拌した。(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S)-15-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-17H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-オン(1.1g、3.3mmol)を加え、次に反応溶液を60℃で一晩撹拌した。反応溶液を室温に冷却した。反応溶液に水(200mL)を加えて反応を停止し、水相を酢酸エチル(200mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル:50/1～3/1)で精製して、(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,E)-15-シクロプロピル-17-エチリデン-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-オール(0.67g、収量:59%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.15-5.09 (m, 1H), 2.45-2.38 (m, 1H), 2.38-2.18 (m, 2H), 1.90-1.07 (m, 28H), 0.86-0.78 (m, 1H), 0.56-0.50 (m, 1H), 0.38-0.32 (m, 1H), 0.12-0.02 (m, 2H).
工程3:(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-シクロプロピル-17-((R)-1-ヒドロキシエチル)-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-オール
Figure 2022543576000081
(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,E)-15-シクロプロピル-17-エチリデン-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-オール(0.67g、1.96mmol)を無水テトラヒドロフラン(20mL)に溶解した。溶液を0℃に冷却し、次にBH3/THF(9.8mL、9.8mmol)をを滴加した。反応溶液を室温で3時間撹拌し、TLCは反応が完了したことを示した。反応液を0℃に冷却した後、3M NaOH水溶液(10mL)をゆっくりと加え、続いて30%過酸化水素(8mL)を加えた。反応溶液を室温で2時間撹拌し、TLCは反応が完了したことを示した。酢酸エチル(50mL)を加えた後、反応溶液を飽和Na2S2O3水溶液(30mL)及び水(30mL)で連続して洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物(0.71g)を得て、これを次の工程で直接使用した。
工程4:1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)エタン-1-オン
Figure 2022543576000082
(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-シクロプロピル-17-((R)-1-ヒドロキシエチル)-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-オール(0.71g、粗製)をジクロロメタン(20mL)に溶解した。クロロクロム酸ピリジニウム(1.27g、5.88mmol)を加え、次に反応溶液を室温で2時間撹拌した。反応溶液を濾過し、有機相を濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル:1/1)で精製して、1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)エタン-1-オン(480mg、2段階の収率:68.3%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.45-2.40 (m, 1H), 2.18-2.10 (m, 4H), 1.99-1.03 (m, 24H), 0.84-0.79 (m, 4H), 0.60-0.53 (m, 1H), 0.43-0.38 (m, 1H), 0.14-0.02 (m, 2H).
工程5:2-ブロモ-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)エタン-1-オン
Figure 2022543576000083
1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)エタン-1-オン(107mg、0.3mmol)をメタノール(5mL)中に溶解した。溶液に臭化水素を一滴加えた後、液体臭素(56mg、0.35mmol)を加え、反応液を室温で1時間撹拌した。反応溶液に水(20mL)を加え、酢酸エチル(20mL×2)で水相を抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物(120mg、粗製)を得て、これを次の工程で直接使用した。
工程6:1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S)-15-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル
Figure 2022543576000084
1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)エタン-1-オン(60mg、0.14mmol)、1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(28mg、0.3mmol)及び炭酸カリウム(54mg、0.3mmol)を無水テトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、得られた反応溶液を室温で一晩撹拌した。反応溶液を濾過し、濾液を濃縮した。得られた粗生成物を高速液体クロマトグラフィーにより精製して、1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S)-15-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(31mg、収率:49%)を得た。
MS m/z (ESI): 450.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 5.02 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.51-2.47 (m, 1H), 2.09-1.71 (m, 9H), 1.48-1.10 (m, 16H), 0.90 (s, 3H), 0.83-0.79 (m, 1H), 0.62-0.58 (m, 1H), 0.45-0.40 (m, 1H), 0.14-0.11 (m, 1H), 0.05-0.02 (m, 1H).
(実施例49)
1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル
Figure 2022543576000085
工程1:1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボニトリルの調製
Figure 2022543576000086
実施例3に従って、1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)エタン-1-オンを出発物質として使用し、したがって、1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル(20mg、収率20%)が得られた。
MS m/z (ESI): 432.2[M-H2O +H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.98 (dd, J = 40.0, 17.8 Hz, 2H), 2.52 - 2.45 (m, 1H), 2.24 - 2.13 (m, 1H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 2H), 1.90 - 1.82 (m, 2H), 1.75 - 1.66 (m, 2H), 1.54 - 1.23 (m, 16H), 1.18 - 1.05 (m, 2H), 0.93 - 0.79 (m, 4H), 0.63 - 0.55 (m, 1H), 0.45 - 0.37 (m, 1H), 0.18 - 0.09 (m, 1H), 0.08 - 0.01 (m, 1H).
(実施例50及び51)
1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)エタン-1-オン(50)
1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)エタン-1-オン(51)
Figure 2022543576000087
工程1:1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)エタン-1-オン及び1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)エタン-1-オンの調製
Figure 2022543576000088
実施例3に従って、1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)エタン-1-オンを出発物質として使用し、したがって、1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)エタン-1-オン(7.6mg、収率:7.8%)及び1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)エタン-1-オン(11.6mg、収率:11.9%)が得られた。
実施例50:
MS m/z (ESI): 408.3[M-H2O +H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 2.49 - 2.42 (m, 1H), 2.23 - 2.14 (m, 1H), 2.10 - 1.94 (m, 3H), 1.91 - 1.81 (m, 3H), 1.75 - 1.66 (m, 2H), 1.48 - 1.24 (m, 15H), 1.17 - 1.04 (m, 2H), 0.94 (s, 3H), 0.86 - 0.76 (m, 1H), 0.63 - 0.54 (m, 1H), 0.45 - 0.38 (m, 1H), 0.14 - 0.01 (m, 2H).
実施例51:
MS m/z (ESI): 426.3[M +H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 5.22 (dd, J = 47.1, 17.8 Hz, 2H), 2.59 - 2.50 (m, 1H), 2.25 - 2.15 (m, 1H), 2.14 - 1.98 (m, 2H), 1.96 - 1.79 (m, 3H), 1.76 - 1.58 (m, 6H), 1.56 - 1.25 (m, 12H), 1.22 - 1.04 (m, 2H), 0.91 (s, 3H), 0.87 - 0.77 (m, 1H), 0.62 - 0.55 (m, 1H), 0.47 - 0.36 (m, 1H), 0.18 - 0.02 (m, 2H).
(実施例52)
1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-(5-メチル-2H-テトラゾール-2-イル)エタン-1-オン
Figure 2022543576000089
工程1:1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-(5-メチル-2H-テトラゾール-2-イル)エタン-1-オンの調製
Figure 2022543576000090
実施例3に従って、1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)エタン-1-オンを出発物質として使用し、したがって、1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-(5-メチル-2H-テトラゾール-2-イル)エタン-1-オン(8.5mg、収率:9%)が得られた。
MS m/z (ESI): 441.3[M +H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.36 (s, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.54 - 2.47 (m, 1H), 2.25 - 2.15 (m, 1H), 2.13 - 1.95 (m, 3H), 1.92 - 1.79 (m, 3H), 1.77 - 1.66 (m, 2H), 1.50 - 1.24 (m, 15H), 1.18 - 1.05 (m, 2H), 0.94 (s, 3H), 0.87 - 0.78 (m, 1H), 0.63 - 0.55 (m, 1H), 0.45 - 0.37 (m, 1H), 0.17 - 0.02 (m, 2H).
(実施例59)
1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-エチル-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル
Figure 2022543576000091
工程1:(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R)-15-エチル-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-17H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-オン
Figure 2022543576000092
テトラヒドロフラン(15mL)を100mL3つ口フラスコに加え、次に臭化エチルマグネシウム(10mL、1M、10mmol)を窒素雰囲気下で0℃にて加え、続いてヨウ化第一銅(1.6g、8.4mmol)を加えた。反応溶液を、0℃で1時間撹拌した。(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチル-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14-テトラデカヒドロ-17H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-オン(800mg、2.8mmol)をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、得られた溶液を反応溶液にゆっくりと滴加し、次に0℃で4時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応をクエンチし、反応溶液を酢酸エチル(20mL)で抽出した。有機相を水を生理食塩水(10mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発により濃縮乾固させた。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル:3/1)で精製して、(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R)-15-エチル-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-17H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-オン(750mg、収率:84.9%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.37 - 2.30 (m, 1H), 2.15 - 2.02 (m, 2H), 1.91 - 1.31 (m, 17H), 1.27 (s, 3H), 1.24 - 1.03 (m, 4H), 0.98 (s, 3H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
工程2:(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R)-15-エチル-17-エチリデン-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-オール
Figure 2022543576000093
ジメチルスルホキシド(20mL)を100mL3つ口フラスコに加え、次に臭化エチルトリフェニルホスホニウム(8.7g、23.5mmol)を窒素雰囲気下で加えた。水素化ナトリウム(60%)(940mg、23.5mmol)をバッチで加え、反応溶液を室温で1時間撹拌した。(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R)-15-エチル-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-17H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-オン(750mg、2.35mmol)をジメチルスルホキシド(5mL)に溶解し、得られた溶液を反応溶液にゆっくりと滴加し、次に窒素雰囲気下で、80℃にて5時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応をクエンチし、反応溶液を酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機相を水を生理食塩水(20mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発により濃縮乾固させた。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル:3/1)で精製して、(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R)-15-エチル-17-エチリデン-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-オール(580mg、収率:71.7%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.22 - 5.06 (m, 1H), 2.54 - 2.39 (m, 1H), 2.28 - 2.09 (m, 2H), 1.96 - 1.80 (m, 4H), 1.78 - 1.59 (m, 6H), 1.55 - 1.33 (m, 11H), 1.26 (s, 3H), 1.20 - 1.08 (m, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
工程3:(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17R)-15-エチル-17-(1-ヒドロキシエチル)-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-オール
Figure 2022543576000094
実施例71のステップ3に従って、(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R)-15-エチル-17-エチリデン-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-オールを出発物質として使用し、したがって、(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17R)-15-エチル-17-(1-ヒドロキシエチル)-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-オール(600mg、収率:98.1%)が得られた。
工程4:1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-エチル-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)エタン-1-オン
Figure 2022543576000095
実施例71のステップ4に従って、(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17R)-15-エチル-17-(1-ヒドロキシエチル)-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-オールを出発物質として使用し、したがって、1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-エチル-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)エタン-1-オン(500mg、収率:83.8%)が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.00 - 1.30 (m, 20H), 1.28 (s, 3H), 1.25 - 1.00 (m, 4H), 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.73 (s, 3H).
工程5:2-ブロモ-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-エチル-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)エタン-1-オン
Figure 2022543576000096
実施例71のステップ5に従って、1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-エチル-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)エタン-1-オンを出発物質として使用し、したがって、2-ブロモ-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-エチル-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)エタン-1-オン(500mg、収率:81.4%)が得られた。
工程6:1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-エチル-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル
Figure 2022543576000097
実施例71のステップ6に従って、2-ブロモ-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-エチル-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)エタン-1-オンを出発物質として使用し、したがって、1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-エチル-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(24mg、収率:38.8%)が得られた。
MS m/z (ESI): 438.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 5.08 - 4.78 (m, 2H), 2.58 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.07 - 1.29 (m, 20H), 1.28 (s, 3H), 1.27 - 1.06 (m, 4H), 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.79 (s, 3H).
(実施例68)
2-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-ヒドロキシ-3,13,15-トリメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)エタン-1-オン
Figure 2022543576000098
工程1:2-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-ヒドロキシ-3,13,15-トリメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)エタン-1-オンの調製
Figure 2022543576000099
実施例5に従って、2-ブロモ-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-ヒドロキシ-3,13,15-トリメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)エタン-1-オンを出発物質として使用し、したがって、2-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-ヒドロキシ-3,13,15-トリメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)エタン-1-オン(10mg、収率:14%)が得られた。
MS m/z (ESI): 433.3[M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.86 (q, J = 17.9 Hz, 2H), 2.61 - 2.44 (m, 1H), 2.30 - 2.07 (m, 2H), 2.02 - 1.91 (m, 1H), 1.86 - 1.80 (m, 4H), 1.76 - 1.57 (m, 4H), 1.51 - 1.38 (m, 6H), 1.37 - 1.20 (m, 6H), 1.20 - 1.03 (m, 2H), 0.98 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.83 (s, 3H).
(実施例69)
1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-ヒドロキシ-2,6a-ジメチルオクタデカヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2-a]フェナントレン-7-イル)-2-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)エタン-1-オン
Figure 2022543576000100
実施例5に従って、2-ブロモ-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-ヒドロキシ-2,6a-ジメチルオクタデカヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2-a]フェナントレン-7-イル)エタン-1-オン及び4-メチルピラゾールを出発物質として使用し、したがって、1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-ヒドロキシ-2,6a-ジメチルオクタデカヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2-a]フェナントレン-7-イル)-2-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)エタン-1-オン(12.6mg、白色固体、収率:15.7%)が得られた。
MS m/z (ESI): 411.3[M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 5.23( m, 2H), 2.83 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.98-1.85 (m, 2H), 1.83-1.69 (m, 9H), 1.60-1.56 (m, 1H), 1.40-1.27 (m, 12H), 1.09-1.01 (m, 2H), 0.80 (s, 3H), 0.48-0.45 (m , 1H).
(実施例70)
1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-ヒドロキシ-2,6a-ジメチルオクタデカヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2-a]フェナントレン-7-イル)-2-(1H-イミダゾール-1-イル)エタン-1-オン
Figure 2022543576000101
実施例63に従って、2-ブロモ-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-ヒドロキシ-2,6a-ジメチルオクタデカヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2-a]フェナントレン-7-イル)エタン-1-オン及びイミダゾールを出発物質として使用し、したがって、1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-ヒドロキシ-2,6a-ジメチルオクタデカヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2-a]フェナントレン-7-イル)-2-(1H-イミダゾール-1-イル)エタン-1-オン(23.3mg、白色固体、収率:34.4%)が得られた。
MS m/z (ESI): 397.2[M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.98-4.87 (m, 2H), 2.82 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 1.94-1.91(m, 1H), 1.85-1.81( m, 4H), 1.70-1.53 (m, 10H), 1.41-1.28 (m, 9H), 1.13-0.95 (m, 2H), 0.78 (s, 3H), 0.52-0.46 (m, 1H).
(実施例71)
1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-ヒドロキシ-2,6a-ジメチルオクタデカヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2-a]フェナントレン-7-イル)-2-(5-メチル-1H-テトラゾール-1-イル)エタン-1-オン
Figure 2022543576000102
実施例5に従って、2-ブロモ-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-ヒドロキシ-2,6a-ジメチルオクタデカヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2-a]フェナントレン-7-イル)エタン-1-オン及び5-メチル-1H-4-テトラゾールを出発物質として使用し、したがって、1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-ヒドロキシ-2,6a-ジメチルオクタデカヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2-a]フェナントレン-7-イル)-2-(5-メチル-1H-テトラゾール-1-イル)エタン-1-オン(19mg、白色固体、収率:23.5%)が得られた。
MS m/z (ESI): 413.2[M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.58 (dd, J1 = 17.6 Hz, J2 = 7.6 Hz, 2H), 2.86 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.96-1.93 (m, 1H), 1.89-1.61 (m, 8H), 1.55-1.22 (m, 14H), 1.14-0.97 (m, 3H), 0.84 (s, 3H), 0.47-0.53 (m, 1H).
(実施例72)
2-(4-(アゼチジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-ヒドロキシ-2,6a-ジメチルオクタデカヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2-a]フェナントレン-7-イル)エタン-1-オン
Figure 2022543576000103
実施例5に従って、2-ブロモ-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-ヒドロキシ-2,6a-ジメチルオクタデカヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2-a]フェナントレン-7-イル)エタン-1-オン及びアゼチジン-1-イル(1H-ピラゾール-4-イル)メタノンを出発物質として使用し、したがって、2-(4-(アゼチジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-ヒドロキシ-2,6a-ジメチルオクタデカヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2-a]フェナントレン-7-イル)エタン-1-オン(10.0mg、収率:14.3%)が得られた。
MS m/z (ESI): 480.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 - 7.80 (m, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 1H), 5.20 - 5.05 (m, 2H), 4.53 - 4.10 (m, 4H), 2.82 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 2.44 - 2.31 (m, 2H), 1.98 - 1.90 (m, 1H), 1.86 - 1.79 (m, 3H), 1.74 - 1.64 (m, 3H), 1.57 - 1.53 (m, 2H), 1.44 - 1.24 (m, 15H), 1.13 - 0.97 (m, 2H), 0.79 (s, 3H), 0.51 - 0.44 (m, 1H).
(実施例73)
1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-ヒドロキシ-2,6a-ジメチルオクタデカヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2-a]フェナントレン-7-イル)-2-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)エタン-1-オン
Figure 2022543576000104
実施例5に従って、2-ブロモ-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-ヒドロキシ-2,6a-ジメチルオクタデカヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2-a]フェナントレン-7-イル)エタン-1-オン及び4-ニトロ-1H-ピラゾールを出発物質として使用し、したがって、1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-ヒドロキシ-2,6a-ジメチルオクタデカヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2-a]フェナントレン-7-イル)-2-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)エタン-1-オン(32.5mg、収率:60%)が得られた。
MS m/z (ESI): 424.2 [M+H-H2O]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.20 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 5.26 - 5.09 (m, 2H), 2.85 (s, 1H), 1.98 - 1.91 (m, 1H), 1.87 - 1.79 (m, 4H), 1.74 - 1.65 (m, 3H), 1.56 - 1.52 (m, 2H), 1.47 - 1.35 (m, 7H), 1.34 - 1.24 (m, 7H), 1.13 - 0.97 (m, 2H), 0.79 (s, 3H), 0.55 - 0.47 (m, 1H).
(実施例80)
3-シクロプロピル-1-(2-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-ヒドロキシ-2,6a-ジメチルオクタデカヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2-a]フェナントレン-7-イル)-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル
Figure 2022543576000105
工程1:3-シクロプロピル-1-(2-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-ヒドロキシ-2,6a-ジメチルオクタデカヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2-a]フェナントレン-7-イル)-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリルの調製
Figure 2022543576000106
実施例5に従って、2-ブロモ-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-ヒドロキシ-2,6a-ジメチルオクタデカヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2-a]フェナントレン-7-イル)エタン-1-オンを出発物質として使用し、したがって、3-シクロプロピル-1-(2-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-ヒドロキシ-2,6a-ジメチルオクタデカヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2-a]フェナントレン-7-イル)-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(19.2mg、収率:21%)が得られた。
MS m/z (ESI): 462.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (s, 1H), 5.13 - 4.95 (m, 2H), 2.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 2.04 - 1.89 (m, 2H), 1.86 - 1.79 (m, 3H), 1.76 - 1.63 (m, 3H), 1.58 - 1.49 (m, 3H), 1.46 - 1.21 (m, 14H), 1.12 - 0.93 (m, 6H), 0.76 (s, 3H), 0.51 - 0.43 (m, 1H).
(実施例81)
1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-ヒドロキシ-2,6a-ジメチルオクタデカヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2-a]フェナントレン-7-イル)-2-(4-(メチルチオ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタン-1-オン
Figure 2022543576000107
工程1:1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-ヒドロキシ-2,6a-ジメチルオクタデカヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2-a]フェナントレン-7-イル)-2-(4-(メチルチオ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタン-1-オンの調製
Figure 2022543576000108
実施例5に従って、2-ブロモ-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-ヒドロキシ-2,6a-ジメチルオクタデカヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2-a]フェナントレン-7-イル)エタン-1-オンを出発物質として使用し、したがって、1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-ヒドロキシ-2,6a-ジメチルオクタデカヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2-a]フェナントレン-7-イル)-2-(4-(メチルチオ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタン-1-オン(8.7mg、収率:16%)が得られた。
MS m/z (ESI): 443.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 5.17 - 5.00 (m, 2H), 2.81 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.99 - 1.91 (m, 1H), 1.88 - 1.76 (m, 4H), 1.73 - 1.63 (m, 3H), 1.55 - 1.50 (m, 1H), 1.43 - 1.18 (m, 15H), 1.12 - 0.97 (m, 2H), 0.79 (s, 3H), 0.50 - 0.41 (m, 1H).
(実施例82及び83)
1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-ヒドロキシ-2,6a-ジメチルオクタデカヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2-a]フェナントレン-7-イル)-2-(4-(メチルスルフィニル)-1H-ピラゾール-1-イル)エタン-1-オン(82)
1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-ヒドロキシ-2,6a-ジメチルオクタデカヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2-a]フェナントレン-7-イル)-2-(4-(メチルスルホニル)-1H-ピラゾール-1-イル)エタン-1-オン(83)
Figure 2022543576000109
工程1:1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-ヒドロキシ-2,6a-ジメチルオクタデカヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2-a]フェナントレン-7-イル)-2-(4-(メチルスルフィニル)-1H-ピラゾール-1-イル)エタン-1-オン及び1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-ヒドロキシ-2,6a-ジメチルオクタデカヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2-a]フェナントレン-7-イル)-2-(4-(メチルスルホニル)-1H-ピラゾール-1-イル)エタン-1-オンの調製
Figure 2022543576000110
1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-ヒドロキシ-2,6a-ジメチルオクタデカヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2-a]フェナントレン-7-イル)-2-(4-(メチルチオ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタン-1-オン(80mg、0.18mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解し、溶液を-78℃に冷却した。m-クロロペルオキシ安息香酸(55mg、0.27mmol)を加え、反応溶液を1時間撹拌した。水(10mL)を加え、次に反応溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発により濃縮乾固させた。得られた粗生成物を高速液体クロマトグラフィーにより精製して、1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-ヒドロキシ-2,6a-ジメチルオクタデカヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2-a]フェナントレン-7-イル)-2-(4-(メチルスルフィニル)-1H-ピラゾール-1-イル)エタン-1-オン(17.2mg、収率:20%)及び1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-ヒドロキシ-2,6a-ジメチルオクタデカヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2-a]フェナントレン-7-イル)-2-(4-(メチルスルホニル)-1H-ピラゾール-1-イル)エタン-1-オン(20.4mg、収率:25%)を得た。
実施例82:
MS m/z (ESI): 441.3 [M-H2O+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 5.30 - 5.09 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.85 - 2.82 (m, 1H), 1.98 - 1.90 (m, 1H), 1.87 - 1.78 (m, 3H), 1.75 - 1.50 (m, 8H), 1.47 - 1.21 (m, 12H), 1.13 - 0.96 (m, 2H), 0.79 (s, 3H), 0.54 - 0.45 (m, 1H).
実施例83:
MS m/z (ESI): 457.2 [M-H2O+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 5.26 - 5.10 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.85 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 1.98 - 1.91 (m, 1H), 1.87 - 1.79 (m, 3H), 1.76 - 1.64 (m, 3H), 1.59 - 1.52 (m, 1H), 1.50 - 1.18 (m, 16H), 1.15 - 0.96 (m, 2H), 0.79 (s, 3H), 0.55 - 0.46 (m, 1H).
(実施例84)
1-(2-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-ヒドロキシ-2,6a-ジメチルオクタデカヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2-a]フェナントレン-7-イル)-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボニトリル
Figure 2022543576000111
工程1:1-(2-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-ヒドロキシ-2,6a-ジメチルオクタデカヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2-a]フェナントレン-7-イル)-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボニトリルの調製
Figure 2022543576000112
実施例5に従って、2-ブロモ-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-ヒドロキシ-2,6a-ジメチルオクタデカヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2-a]フェナントレン-7-イル)エタン-1-オンを出発物質として使用し、したがって、1-(2-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-ヒドロキシ-2,6a-ジメチルオクタデカヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2-a]フェナントレン-7-イル)-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボニトリル(18.0mg、収率:31.8%)が得られた。
MS m/z (ESI): 429.2 [M-H2O+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 (s, 1H), 5.38 (q, J = 18.0 Hz, 2H), 2.87 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 1.97 - 1.91 (m, 1H), 1.88 - 1.75 (m, 4H), 1.76 - 1.64 (m, 3H), 1.58 - 1.51 (m, 1H), 1.48 - 1.26 (m, 15H), 1.15 - 0.99 (m, 2H), 0.83 (s, 3H), 0.58 - 0.48 (m, 1H).
(実施例85)
1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-ヒドロキシ-2,6a-ジメチルオクタデカヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2-a]フェナントレン-7-イル)-2-(4-(オキサゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エタン-1-オン
Figure 2022543576000113
工程1:1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-ヒドロキシ-2,6a-ジメチルオクタデカヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2-a]フェナントレン-7-イル)-2-(4-(オキサゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エタン-1-オンの調製
Figure 2022543576000114
実施例5に従って、2-ブロモ-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-ヒドロキシ-2,6a-ジメチルオクタデカヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2-a]フェナントレン-7-イル)エタン-1-オンを出発物質として使用し、したがって、1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-ヒドロキシ-2,6a-ジメチルオクタデカヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2-a]フェナントレン-7-イル)-2-(4-(オキサゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エタン-1-オン(16.0mg、収率:14%)が得られた。
MS m/z (ESI): 464.3 [M +H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.27 - 5.13 (m, 2H), 2.85 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.01 - 1.93 (m, 1H), 1.87 - 1.65 (m, 11H), 1.58 - 1.50 (m, 1H), 1.44 - 1.22 (m, 11H), 1.14 - 0.98 (m, 2H), 0.81 (s, 3H), 0.53 - 0.44 (m, 1H).
(実施例86)
1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-ヒドロキシ-3,13,15-トリフルオロヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)エタン-1-オン
Figure 2022543576000115
工程1:1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-ヒドロキシ-3,13,15-トリフルオロヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)エタン-1-オン
Figure 2022543576000116
実施例5に従って、2-ブロモ-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-ヒドロキシ-3,13,15-トリメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)エタン-1-オンを出発物質として使用し、したがって、1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-ヒドロキシ-3,13,15-トリフルオロヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)エタン-1-オン(20.5mg、収率:30.1%)が得られた。
MS m/z (ESI): 467.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 - 7.43 (m, 1H), 6.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.14 - 4.85 (m, 2H), 2.54 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 2.26 - 2.08 (m, 2H), 2.02 - 1.93 (m, 1H), 1.90 - 1.79 (m, 4H), 1.74 -1.59 (m, 3H), 1.57 - 1.19 (m, 14H), 1.21 - 1.04 (m, 1H), 0.98 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.84 (s, 3H).
(実施例87)
2-(4-(アゼチジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-ヒドロキシ-3,13,15-トリメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)エタン-1-オン
Figure 2022543576000117
工程1:2-(4-(アゼチジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-ヒドロキシ-3,13,15-トリメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)エタン-1-オンの調製
Figure 2022543576000118
実施例5に従って、2-ブロモ-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-ヒドロキシ-3,13,15-トリメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)エタン-1-オンを出発物質として使用し、したがって、2-(4-(アゼチジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-ヒドロキシ-3,13,15-トリメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)エタン-1-オン(12.0mg、収率:21%)が得られた。
MS m/z (ESI): 482.3[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (s, 2H), 5.00 - 4.77 (m, 2H), 4.38-4.25 (m, 4H), 2.54 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.43 - 2.32 (m, 2H), 2.26 - 2.08 (m, 2H), 1.98-1.96 (m, 1H), 1.88-1.83 (m, 3H), 1.69-1.62(m, 5H), 1.48-1.42 (m, 4H), 1.38-1.26 (m, 9H), 1.16-1.07 (m, 2H), 0.98 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.84 (s, 3H).
(実施例88)
3-クロロ-1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-ヒドロキシ-3,13,15-トリメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル
Figure 2022543576000119
工程1:3-クロロ-1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-ヒドロキシ-3,13,15-トリメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリルの調製
Figure 2022543576000120
実施例5に従って、2-ブロモ-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-ヒドロキシ-3,13,15-トリメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)エタン-1-オンを出発物質として使用し、したがって、生成物3-クロロ-1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-ヒドロキシ-3,13,15-トリメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(37mg、収率:55.3%)が得られた。
MS m/z (ESI): 456.2[M-H]-.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (s, 1H), 5.03 - 4.75 (m, 2H), 2.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.31 - 2.13 (m, 2H), 1.93 - 1.06 (m, 23H), 0.99 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.83 (s, 3H).
(実施例89)
1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-ヒドロキシ-3,13,15-トリメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボニトリル
Figure 2022543576000121
工程1:1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-ヒドロキシ-3,13,15-トリメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボニトリルの調製
Figure 2022543576000122
実施例5に従って、2-ブロモ-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-ヒドロキシ-3,13,15-トリメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)エタン-1-オンを出発物質として使用し、したがって、生成物1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-ヒドロキシ-3,13,15-トリメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボニトリル(18mg、収率27.5%)が得られた。
MS m/z (ESI): 447.2[M-H]-.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.20 (s, 1H), 5.23 - 5.07 (m, 2H), 2.68 - 2.52 (m, 1H), 2.28 - 1.36 (m, 21H), 1.28 (s, 3H), 1.18 - 1.08 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.88 (s, 3H).
(実施例90)
1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-エチル-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル
Figure 2022543576000123
工程1:1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-エチル-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボニトリルの調製
Figure 2022543576000124
実施例5に従って、2-ブロモ-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-エチル-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)エタン-1-オンを出発物質として使用し、したがって、生成物1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-エチル-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル(16mg、収率:25.9%)が得られた。
MS m/z (ESI): 438.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.22 - 4.78 (m, 2H), 2.57 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.15 - 1.30 (m, 20H), 1.28 (s, 3H), 1.16 - 1.03 (m, 4H), 0.84 (t, J= 7.3 Hz, 3H), 0.79 (s, 3H).
(実施例91)
1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-エチル-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)エタン-1-オン
Figure 2022543576000125
工程1:1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-エチル-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)エタン-1-オンの調製
Figure 2022543576000126
実施例5に従って、2-ブロモ-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-エチル-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)エタン-1-オンを出発物質として使用し、したがって、生成物1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-エチル-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)エタン-1-オン(23mg、収率:33.9%)が得られた。
MS m/z (ESI): 481.3[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (d, J =4.0Hz, 1H), 6.59 (d, J = 4.0 Hz 1H), 5.07 - 4.89 (m, 2H), 2.56 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 2.20 - 1.29 (m, 20H),1.28 (s, 3H), 1.27 - 1.03 (m, 4H),0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.80 (s, 3H).
(実施例92)
1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-エチル-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-(5-メチル-2H-テトラゾール-2-イル)エタン-1-オン
Figure 2022543576000127
工程1:1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-エチル-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-(5-メチル-2H-テトラゾール-2-イル)エタン-1-オンの調製
Figure 2022543576000128
実施例5に従って、2-ブロモ-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-エチル-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)エタン-1-オンを出発物質として使用し、したがって、生成物1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-エチル-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-(5-メチル-2H-テトラゾール-2-イル)エタン-1-オン(13.5mg、収率:22.3%)が得られた。
MS m/z (ESI): 429.3[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.39 - 5.29 (m, 2H), 2.63 - 2.57 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.10 - 1.30 (m, 20H), 1.28 (s, 3H), 1.27 - 1.05 (m, 4H), 0.87 - 0.81 (m, 6H).
(実施例93及び94)
1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-エチル-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)エタン-1-オン(93)
1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-エチル-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)エタン-1-オン(94)
Figure 2022543576000129
工程1:1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-エチル-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)エタン-1-オン及び1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-エチル-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)エタン-1-オンの調製
Figure 2022543576000130
実施例5に従って、2-ブロモ-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-エチル-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)エタン-1-オンを出発物質として使用し、したがって、生成物1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-エチル-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)エタン-1-オン(17mg、収率:29.1%)及び1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-エチル-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)エタン-1-オン(9.2mg、収率:15.7%)が得られた。
実施例93:
MS m/z (ESI): 414.3[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 5.37 - 5.09 (m, 2H), 2.62 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.28 - 1.20 (m, 25H), 1.16 - 1.05 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.80 (s, 3H).
実施例94:
MS m/z (ESI): 414.3[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (s, 2H), 5.28 - 5.20 (m, 2H), 2.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 1.99 - 1.23 (m, 25H), 1.13 - 1.06 (m, 2H), 0.88 - 0.78 (m, 6H).
(実施例95)
1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-エチル-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボニトリル
Figure 2022543576000131
工程1:1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-エチル-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボニトリルの調製
Figure 2022543576000132
実施例5に従って、2-ブロモ-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-エチル-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)エタン-1-オンを出発物質として使用し、したがって、生成物1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-エチル-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボニトリル(5mg、収率:9.2%)が得られた。
MS m/z (ESI): 463.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 (s, 1H), 5.29 - 5.02 (m, 2H), 2.61 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 2.24 - 1.34 (m, 19H), 1.28 (s, 3H), 1.26 - 1.02 (m, 5H), 0.92 - 0.76 (m, 6H).
(実施例96)
1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボニトリル
Figure 2022543576000133
工程1:1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボニトリルの調製
Figure 2022543576000134
実施例3に従って、1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)エタン-1-オンを出発物質として使用し、したがって、1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボニトリル(19.6mg、収率:18%)が得られた。
MS m/z (ESI): 473.2[M- H]-
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20 (s, 1H), 5.24 - 5.09 (m, 2H), 2.58 - 2.50 (m, 1H), 2.26 - 2.07 (m, 2H), 2.06 - 1.95 (m, 2H), 1.90 - 1.80 (m, 2H), 1.78 - 1.66 (m, 2H), 1.58 - 1.22 (m, 16H), 1.19 - 1.06 (m, 2H), 0.94 (s, 3H), 0.87 - 0.78 (m, 1H), 0.64 - 0.56 (m, 1H), 0.45 - 0.39 (m, 1H), 0.18 - 0.02 (m, 2H).
(実施例97)
1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)エタン-1-オン
Figure 2022543576000135
工程1:1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)エタン-1-オンの調製
Figure 2022543576000136
実施例3に従って、1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)エタン-1-オンを出発物質として使用し、したがって、1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)エタン-1-オン(18.0mg、収率:23%)が得られた。
MS m/z (ESI): 491.3[M- H]-
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.08 - 4.90 (m, 2H), 2.53 - 2.42 (m, 1H), 2.24 - 1.94 (m, 4H), 1.91 - 1.79 (m, 3H), 1.78 - 1.66 (m, 2H), 1.52 - 1.22 (m, 15H), 1.18 - 1.02 (m, 2H), 0.91 (s, 3H), 0.88 - 0.76 (m, 1H), 0.65 - 0.54 (m, 1H), 0.48 - 0.36 (m, 1H), 0.18 - 0.00 (m, 2H).
(実施例98)
1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-(2H-テトラゾール-2-イル)エタン-1-オン
Figure 2022543576000137
工程1:1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-(2H-テトラゾール-2-イル)エタン-1-オンの調製
Figure 2022543576000138
実施例3に従って、1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)エタン-1-オンを出発物質として使用し、したがって、1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-(2H-テトラゾール-2-イル)エタン-1-オン(12.9mg、収率:13.2%)が得られた。
MS m/z (ESI): 409.3[M-H2O+ H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 2.58 - 2.47 (m, 1H), 2.24 - 1.94 (m, 4H), 1.93 - 1.80 (m, 3H), 1.77 - 1.66 (m, 2H), 1.50 - 1.21 (m, 15H), 1.18 - 1.06 (m, 2H), 0.95 (s, 3H), 0.87 - 0.78 (m, 1H), 0.64 - 0.55 (m, 1H), 0.46 - 0.38 (m, 1H), 0.17 - 0.01 (m, 2H).
(実施例99)
3-クロロ-1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル
Figure 2022543576000139
工程1:3-クロロ-1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリルの調製
Figure 2022543576000140
実施例5に従って、1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)エタン-1-オンを出発物質として使用し、したがって、3-クロロ-1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(13.5mg、収率:17.4%)が得られた。
MS m/z (ESI): 482.2[M- H]-
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (s, 1H), 5.01 - 4.76 (m, 2H), 2.55 - 2.41 (m, 1H), 2.22 - 1.94 (m, 4H), 1.91 - 1.77 (m, 3H), 1.76 - 1.66 (m, 2H), 1.56 - 1.24 (m, 15H), 1.18 - 1.04 (m, 2H), 0.90 (s, 3H), 0.87 - 0.75 (m, 1H), 0.64 - 0.53 (m, 1H), 0.46 - 0.38 (m, 1H), 0.17 - 0.02 (m, 2H).
(実施例100)
1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-エチル-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-(2H-テトラゾール-2-イル)エタン-1-オン
Figure 2022543576000141
工程1:1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-エチル-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-(2H-テトラゾール-2-イル)エタン-1-オンの調製
Figure 2022543576000142
実施例3に従って、2-ブロモ-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-エチル-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)エタン-1-オンを出発物質として使用し、したがって、生成物1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-エチル-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-(2H-テトラゾール-2-イル)エタン-1-オン(11mg、白色固体、収率:18.8%)が得られた。
MS m/z (ESI): 397.2[M-H2O+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 5.50 - 5.41 (m, 2H), 2.62 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 2.29 - 1.30 (m, 20H), 1.28 (s, 3H), 1.27 - 1.05 (m, 4H), 0.85 - 0.82 (m, 6H).
(実施例103)
(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,16R,17S)-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチル-17-(2-(4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)アセチル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-16-カルボニトリル
Figure 2022543576000143
工程1:(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,16R,17S)-17-(2-ブロモアセチル)-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-16-カルボニトリルの調製
Figure 2022543576000144
(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,16R,17S)-17-アセチル-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-16-カルボニトリル(120mg、0.349mmol)を、メタノール(3mL)に溶解した。液体臭素(83mg、0.524mmol)及び臭化水素滴を加え、次に反応溶液を室温で5時間撹拌した。水(30mL)を加えた後、反応液を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固して、(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,16R,17S)-17-(2-ブロモアセチル)-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-16-カルボニトリル(140mg、粗生成物)を得た。
工程2:(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,16R,17S)-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチル-17-(2-(4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール)-1-イル)アセチル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-16-カルボニトリルの調製
Figure 2022543576000145
(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,16R,17S)-17-(2-ブロモアセチル)-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-16-カルボニトリル(100mg、0.23mmol)、4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール(63mg、0.46mmol)、炭酸カリウム(95mg、0.69mmol)及びテトラヒドロフラン(5mL)の混合物を、室温で16時間撹拌した。水(20mL)を加えた後、反応液を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固し、得られた粗生成物を高速液体クロマトグラフィーにより精製して、(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,16R,17S)-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチル-17-(2-(4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)アセチル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-16-カルボニトリル(25mg、収率:23%)を得た。
MS m/z (ESI): 478.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 5.01 (dd, J = 77.6, 18.0 Hz, 2H), 3.65 - 3.36 (m, 1H), 2.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.18 - 2.04 (m, 2H), 1.89 - 1.71 (m, 5H), 1.69-1.60 (m, 5H), 1.46-1.39 (m, 5H), 1.32-1.25 (m, 5H), 1.24 - 1.03 (m, 3H), 0.65 (s, 3H).
化合物の生物学的アッセイ及び評価
本発明は、本発明の範囲を限定することを意図しない以下の試験例と組み合わせて、以下で更に説明される。
1. 本発明の化合物のGABAA受容体結合能アッセイ
1.1 実験の目的:この試験例の目的は、GABA-A受容体へのイオンチャネルブロッカー(tert-ブチルビシクロホスホロチオネート(TBPS))の結合をアロステリックに阻害する化合物の能力を測定することである。
Figure 2022543576000146
1.2 実験手順
1.2.1 大脳皮質細胞膜の抽出:
1. 雄型Sprague-Dawleyラットの大脳皮質を単離した。
2. 事前に冷却した0.32Mのスクロース溶液(100mLあたり1錠のプロテアーゼ阻害剤を加えた)を大脳皮質に加えた(スクロース溶液の量は大脳皮質の体積の10倍であった)。混合物を50mLのガラス製組織ホモジナイザーによりバッチで粉砕し、十分に混合した。
3. 混合物を1,500g、4℃で10分間遠心分離にかけ、上清を回収した。
4. 混合物を20,000g、4℃で30分間遠心分離にかけ、上清を廃棄した。
5. 沈殿物を、事前に冷却したリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で再懸濁した(100mLあたり1錠のプロテアーゼ阻害剤を加えた)。ラットあたり平均4mLのPBSを加え、混合物をガラス製組織ホモジナイザーにより十分に混合した。
6. 混合物を10,000g、4℃で10分間遠心分離にかけ、上清を廃棄した。
7. 工程5と6を3回繰り返した。
8. 最後に、沈殿物を4倍量のPBSで再懸濁した。得られた溶液を分注し、液体窒素で凍結し、-80℃で保存した。
9. タンパク質濃度は、ビシンコニン酸(BCA)法で測定した。
1.2.2 35S-TBPS結合アッセイ
1. 230μLのPBSを、1.1mL容積のウェルプレートの各ウェルに加えた。
2. 60μLの大脳皮質細胞膜(5μg/μL)溶液を各ウェルに加え、混合物をよく混合した。
3. 試験化合物(ウェルあたり3μL)を加え、プレートを25℃で5分間インキュベートした。DMSO濃度は1%であった。初期化合物濃度は1μMであり、勾配で3倍希釈を行い、合計8つの勾配及び2つの複製を得た。1%DMSOを陰性対照として使用し、10μMのP026-2を陽性対照として使用した。
4. GABAを、5μMの最終濃度で加え、25℃で5分間インキュベートした。1mM GABA溶液を配合し、1.5μLの溶液を各ウェルに加えた。
5. 35S-TBPSを、2nMの最終濃度で加えた。同位体母液の濃度は9.7μMであった。PBSで100倍に希釈した後、6μLの希釈同位体溶液を各ウェルに加えた。
6. プレートを4℃で20時間インキュベートした。
7. FilterMate GF/Cプレートを0.5%PEIで前処理し、4℃で1時間インキュベートした。
8. FilterMate GF/Cプレートを、Universal Harvesterで2回、各回50mL PBSにより洗浄した。
9. 反応溶液をGF/Cプレートに移し、各ウェルを900μLのPBSで4回洗浄した。
10. 洗浄したGF/Cプレートを55℃に置き、10分間乾燥させた。
11. 40μLのシンチレーション溶液を各ウェルに加え、CPM値をTopCountで読み取った。
1.2.3 実験データ処理方法:
実験では、CPM(計数/分)値を、TopCountで読み取った。高対照(DMSO)及び低対照(10μMの陽性化合物)実験群の測定値に従って、%阻害を、以下の式に基づいて計算した:
%阻害=100×(CPM高対照-CPM試料)/(CPM高対照-CPM低対照)
化合物のIC50を、以下の4パラメータ非線形論理式に従って計算した:
Y=下限+(上限-下限)/(1+10^((LogIC50-X)*ヒル勾配))、
式中、
Xは化合物濃度の対数を表し、
Yは、%阻害を表す。
TBPS結合活性に対する本発明の化合物の効果を、上記の試験によって判定し、測定されたIC50値を表5に示す。
Figure 2022543576000147
結論 本発明の実施例の化合物は、TBPS結合活性に対して有意な阻害効果を有する。
2. Balb/Cマウスでの薬物動態アッセイ
2.1 試験目的:
Balb/Cマウスを、試験動物として使用した。実施例1～4、7、9、39～41、44、48～52、59、73、88～91、93～94、96及び98の化合物が5mg/kgの用量で経口投与されたマウス(血漿及び脳組織)における薬物動態学的挙動を研究した。
2.2 試験スキーム
2.2.1 試験化合物:
出願人によって調製された、本発明の実施例1～4、7、9、39～41、44、48～52、59、73、88～90、93～94、96及び98の化合物。
2.2.2 試験動物:
雄型Balb/Cマウスを、Shanghai Jiesijie Laboratory Animal Co., LTD社から証明書番号:SCXK (Shanghai) 2013-0006 N0.311620400001794で購入した。
2.2.3 投与
各群には24匹の雄型Balb/Cマウスがいた。一晩絶食させた後、5mg/kgの投与用量及び10mL/kgの投与量の試験化合物を用いてBalb/Cマウスにp.o.投与した。
2.2.4 試料収集:
投与前及び投与後0、0.5、1、2、4、6、8及び24時間に、心臓から0.2mlの血液を採取した。試料をEDTA-K2チューブに保存し、4℃、6000 rpmで6分間遠心分離にかけ、血漿を分離した。血漿試料を、-80℃で保存した。マウスをCO2で屠殺し、脳組織全体を取り出し、秤量し、2mLの遠心管に入れ、-80℃で保存した。
2.2.5 試料プロセス:
1)160μLのアセトニトリルを40μLの血漿試料に加えて沈殿させた後、混合物を3500×gで5～20分間遠心分離にかけた。
2)内部標準(100ng/mL)を含有する90μLのアセトニトリルを、30μLの血漿及び脳ホモジネート試料に加えて沈殿させた後、混合物を13000rpmで8分間遠心分離にかけた。
3)70μLの処理済み上清を採取し、70μLの水に加え、10分間ボルテックスにより混合した。20μLの混合物を採取して、LC/MS/MSで試験化合物の濃度を分析した。LC/MS/MS分析機器:AB Sciex API 4000 Qtrap。
2.2.6 液体クロマトグラフィー分析
・液体クロマトグラフィー条件:Shimadzu LC-20AD pump
・クロマトグラフィーカラム:Agilent ZORBAX XDB-C18 (50×2.1mm、3.5μm)
・移動相:溶出液Aは水中の0.1%ギ酸であり、溶出液Bはアセトニトリルであった。
・流速:0.4mL/分
・溶出時間:0～4.0分、溶出液は、次の通りである:
Figure 2022543576000148
2.3. 試験結果及び分析
薬物動態の主パラメータを、WinNonlin 6.1によって計算した。マウスでの薬物動態実験の結果を、以下の表6に示す:
Figure 2022543576000149
Figure 2022543576000150
表中のマウスにおける薬物動態実験の結果から、本発明の実施例の化合物は良好な代謝特性を示し、曝露AUC及び最大血中薬物濃度Cmaxの両方が良好に機能したことが分かる。既存の化合物SAGE-217と比較して、本発明の化合物は、マウスにおける曝露を有意に増加させることができるが、最大耐量は、SAGE-217のそれと同等か又はそれ以上である。したがって、本発明の化合物は、良好な耐性、広い安全ウィンドウ、及び高い安全性を有する。
3. マウスでの強制水泳モデルにおけるインビボ薬力学的実験
3.1 実験の目的:
化合物の抗うつ効果を、マウスでの強制水泳モデルによって評価した。
3.2 実験の主な機器及び試薬
3.2.1 機器
強制水泳装置(LBehv-FSC-4、Shanghai Jiliang Software Technology Co., Ltd社)。
3.2.2 試薬
カルボキシメチルセルロースナトリウム(CMC-Na、SLBV9664、Sigma社)
Tween 80(BCBV8843、Sigma社)
3.2.3 試験化合物
出願人によって調製された、本発明の実施例1～3、実施例9、実施例40、実施例41、実施例48～52、実施例90及び実施例98の化合物。
3.3 実験手順
3.3.1 適応:
雄型ICRマウス(25～35g)を、強制水泳試験の前に3日間実験環境に適応させた。
3.3.2 群分け及び管理:
実験計画によれば、マウスを、実験の前日に体重に応じてランダムに群分けし、各群には12匹のマウスがいた。試験前に、各実施例の化合物を、マウスの薬物動態実験において、脳内でのそのTmaxに従って胃内投与した。
それぞれ:
1)モデル群(0.5%CMC-Na-1%Tween80溶液、経口、10mL/kg);
2)実施例1～3、実施例40、実施例41、実施例48～51、実施例90及び実施例98の化合物(10mg/kg、経口、10mL/kg);実施例9及び実施例52(5mg/kg、p.o.、5mL/kg)。
投与するとき、各実施例の化合物を、0.5%CMC-Na+1%Tween80溶液に所望の濃度まで懸濁させた。
3.3.2 強制水泳試験:
投与の0.5～1時間後、ICRマウスを強制水泳装置(透明なガラス製ドラム(水深18cm、水温25～26℃)、タンクごとに1匹のマウス)に入れ、6分間強制水泳させた。強制水泳装置により、6分間全体のICRマウスの浮遊時間を記録し、後半の4分間のデータをデータ分析に使用した。水泳実験の直後にマウスを取り出し、拭いて乾かし、マウスの元のケージに戻した。
注:不動時間を判定する基準は、マウスが水中でもがかず、浮いた状態であり、頭部を水面上に保持するために細かな手足のみが動くことである。
3.4 データ分析
浮遊時間パーセンテージ=100*浮遊時間/240秒。
3.5 試験データ:
Figure 2022543576000151
3.6 実験結果
以上の結果から、本出願の実施例の化合物は、強制水泳マウスの累積不動時間を大幅に短縮し、有意な抗うつ効果を有することが分かる。
実施例2、実施例40、実施例41、実施例49、実施例50、実施例90及び実施例98の化合物の後半4分間の不動時間は、モデル群のそれと比較して非常に有意に異なっていた。
4. マウスのPTZ誘発てんかんモデルにおけるインビボ薬力学的試験
4.1 試験目的:
CD-1マウスにおけるPTZ誘発てんかんモデルを確立し、このモデルを使用して、実施例2、実施例40、実施例41及び実施例52の化合物の抗てんかん効果を評価した。
4.2 試験方法
4.2.1 試験動物
50匹の雄型CD-1マウスをBeijing Vital River Laboratory Animal Technology Co.Ltd社から購入した。試験動物は、実験前の7日間、上Shanghai ChemPartner Co., Ltd社の第3ビルの動物室で適応させた。試験日の動物の平均体重は32.2±0.2グラムであった。飼育環境:5匹/ケージ、室温23±2℃、12/12時間の明暗サイクル、餌及び水の自由摂取。
マウスは試験日にランダムに群分けして実験に用いた。
4.2.2 試験化合物
実施例2、実施例40、実施例41及び実施例52の化合物(出願人によって調製された)。試験化合物を4℃で冷蔵庫内に保存した。
Figure 2022543576000152
4.2.3 試験機器
・1mlの針付き滅菌使い捨て注射器(purchased from Zhejiang Kangdelai Medical Devices Co., Ltdから購入)
・ピペット:Eppendorf Research Plus(100～1000μL)
・ボルテックスミキサー:Kylin-Bell Vortex 5
・超音波機器:JL-360超音波洗浄器
・てんびん:METTLER TOLEDO XS204精密てんびん
・てんびん:METTLER TOLEDO XS6002S電子てんびん
・プレキシガラスボックス:25cm長*15cm幅*15cm高、1つの側壁が不透明である、Suzhou Fengshi Laboratory Animal Equipment Co., Ltd社によりカスタムメイドされたもの。
・3-チャネルタイマー:Oregon/Model NO.WB-388。
4.2.4 試験動物群分け
1)ビヒクル/PTZ:0.5% CMC-Na+1% Tween-80(10ml/kg、p.o.)、PTZ投与の0.5時間前に投与された、PTZ(120ml/kg、s.c.)、実験の前に投与された;
2)3mg/kgの実施例の化合物/PTZ:実施例2、実施例40、実施例41及び実施例52の化合物(3mg/kg、10ml/kg、p.o.)、PTZ投与の0.5時間前に投与された、PTZ(120ml/kg、s.c.)、実験の前に投与された。
4.3 実験手順
4.3.1 溶媒の配合
1)0.5% CMC-NA+1% Tween-80(投与体積:10mL/kg):
1gのカルボキシメチルセルロースナトリウムを正確に秤量して250mLの溶媒ボトルに加え、次に150mLの再蒸留水を加えた。混合物を電磁撹拌器で室温にて4時間撹拌して、均一で透明な溶液を得た。2mLのTween-80をゆっくりと加え、混合物を室温で3時間撹拌して、均一で透明な溶液を得た。溶液をゆっくりと200mLメスフラスコに移し、200mLの定体積になるように再蒸留水を加えた。溶液を250mLの溶媒ボトルに移し、電磁撹拌器で1時間撹拌して、均一で透明な溶液を得た。
2)30%ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン
30.6122gのヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン(純度:98%)を正確に秤量して100mLの溶媒ボトルに加え、次に60mLの再蒸留水を加えた。混合物をボルテックスで3分間混合し、超音波で室温で15分間処理して、均一で透明な溶液を得た。再蒸留水を100mLの定体積になるように加え、ボルテックスで1分間混合し、室温で5分間超音波で処理して、均一で透明な溶液を得た。
4.3.2 試験化合物の配合
1)12mg/mL PTZ(用量:120mg/kg、投与量:10mL/kg):
248 mgのPTZを正確に秤量して40mLの褐色のフラスコに加え、次に20.667mLの生理食塩水を加えた。混合物をボルテックスで2分間混合し、超音波で室温で2分間処理して、均一で透明な溶液を得た(濃度:12mg/mL)。
2)0.3mg/mLの実施例5又は実施例23の化合物(用量:3mg/kg;投与量:10mL/kg):
一定量の0.5%CMC-Na+1%Tween-80を取り、一定量の実施例5又は実施例23の化合物を含有するフラスコに加えた。混合物をボルテックスで3分間混合し、超音波で室温で15分間処理して、均一な懸濁液(濃度:0.3mg/mL)を得た。
4.3.3 試験方法
1)試験動物を、試験の1時間前に操作室に移して環境に適応させた。
2)動物をランダムに群分けし、印を付け、体重を測定した;
3)実施例2、実施例40、実施例41及び実施例52の化合物を、PTZ投与の1時間前にそれぞれ投与するか、又は0.5%CMC-Na+1%Tween-80、実施例2、実施例40、実施例41及び実施例52の化合物を、PTZ投与の0.5時間前にそれぞれ投与した。
4)実験観察前にPTZ(120mg/kg)を皮下投与し、この時点を観察開始点として記録した。
5)PTZ投与後、動物を直ちに観察ボックスに入れ、30分間観察し、以下の:a)1回目の間代発作までの潜伏期間、b)1回目の全身性強直間代発作までの潜伏期間、c)間代発作の回数、d)全身性強直間代発作の回数、e)動物が死亡した時間を、記録し、6)動物が30分間の観察期間中に発作を起こさなかった場合、潜伏期間を1800秒として記録し、発症回数を0として記録した。
・間代発作:動物の全身性間代発作は3秒より長く続き、転倒を伴う;
・強直間代発作:手足は体に対して90°になるようにまっすぐに伸びる。
6)投与後に薬物によって引き起こされる可能性のある副作用が観察され、記録され、これは4つのレベルに分けることができる:
・なし:正常
・軽度の鎮静
・中程度の鎮静
・重度の鎮静
7)試験を、午前12時から午後16時30分まで実施した。
4.4 環境への適応
試験動物を、試験の1時間前に操作室に移して環境に適応させた。
4.5 群分け及び投与:
2)マウスをランダムに群分けし、印を付け、体重を測定した;群あたり10匹のマウス。試験化合物を、PTZ投与の30～60分前に10mL/kgの投与量で経口投与した。
4.6 PTZモデル化及び試験
実験観察前にPTZ(120mg/kg)を皮下投与し、この時点を観察開始点として記録した;PTZ投与後、動物を直ちに観察ボックスに入れ、30分間観察し、以下の:a)1回目の間代発作までの潜伏期間、b)1回目の全身性強直間代発作までの潜伏期間、c)間代発作の回数、d)全身性強直間代発作の回数、e)動物が死亡した時間を、記録した。動物が30分間の観察期間中に発作を起こさなかった場合、潜伏期間を1800秒として記録し、発症回数を0として記録した。
4.7 データ分析
すべての測定データを、平均±SEMとして表し、Prism6.0統計ソフトウェアで分析した。
4.8 試験データ:
Figure 2022543576000153
4.9 実験結果
実施例の化合物によって、対照群と比較して、間代発作及び全身性強直間代発作の潜伏期間が有意に延長され、間代発作及び全身性強直間代発作の回数が減少した。実施例の化合物は、動物の60%～100%を死から保護し、死の潜伏期間を有意に延長し、良好な抗てんかん効果を有する可能性がある。
5. GABAA受容体に対する本発明の化合物の正の調節効果
5.1 実験の目的:
この試験実施例の目的は、電気生理学的手動パッチクランプ法により、GABAA受容体に対する化合物の正の調節効果を判定することである。
5.2 実験機器
手動パッチクランプシステムHEKA EPC10 USBシグナル増幅器及びデジタル変換システム(HEKA Electronics社、Germanyから購入)、遠心分離機(Eppendorf社等)、二酸化炭素インキュベーター(Thermo社等から購入)、生物学的安全キャビネット(Thermo社等)、ピペット(Eppendorf社等から購入)。
5.3 実験方法:
この実験で使用された細胞は、ヒトGABAA受容体α1、β2及びγ2サブユニットcDNAでトランスフェクトされ、正常なGABAA受容体機能を安定して示したHEK293T細胞株に由来ししていた。細胞を、DMEM培地(Invitrogen社から購入)を含む培養皿で増殖させ、37℃、5%CO2のインキュベーターで培養した。電気生理学的実験の前に、細胞を培養皿に置かれた丸いガラススライドに移し、上記と同じ培地及び同じ培養条件下で増殖させた。各円形スライドガラス上の細胞の密度は、ほとんどの細胞が独立していて個別であるという要件を満たす必要がある。
各試験化合物をDMSOで勾配希釈してストック溶液を得て、次に細胞外液で1,000倍希釈して最終試験濃度を得た。各濃度の化合物溶液中のDMSOの最終濃度は0.1%であった。実験では、手動パッチクランプシステムHEKA EPC10 USBシグナル増幅器及びデジタル変換システムを使用して、全細胞電流を記録した。表面にHEK293T GABAA細胞が増殖した丸いスライドガラスを培養皿から取り出し、倒立顕微鏡下の電気生理学的記録タンクに入れた。記録タンクを、細胞外液で継続的に灌流した。実験中、全細胞電流記録技術を使用して、GABAAチャネルの塩化物電流を記録した。1μM GABAを使用して、初期対照として各セルのGABAAチャネルの塩化物電流を活性化させた。1μM GABAは薬物灌流システムを介して細胞に作用してGABAAチャネルの塩化物電流を誘導し、作用時間は約3～5秒であり、電流値を初期対照値として使用した。試験濃度の化合物を灌流させ、2～5分間インキュベートした。1μM GABA溶液(試験濃度の化合物と混合)を細胞に与えて、1μM GABAによって誘導される電流に対する試験化合物の増強効果を観察した。細胞の状態が安定である場合、試験化合物を同じ細胞に低濃度から高濃度まで作用させて、誘導電流の増強効果を記録した。
5.4 実験データの処理方法:
実験データを、HEKA Patchmaster、Microsoft Excel、及びGraphpad Prismが提供するデータ分析ソフトウェアによって分析した。
5.5 実験的結論:
上記のスキームに従って得られたインビトロ細胞活性試験における本発明の化合物の生物学的活性を表10に示す:
Figure 2022543576000154
結論 本発明の実施例の化合物はGABA-A電流に対して明らかな正の調節効果を有する。
化合物の塩及び結晶形態に関するスクリーニング研究
1. 式(VI)の遊離塩基の異なる結晶形態の調製
1.1 遊離塩基の結晶形態Iの調製
20.5gの実施例40の遊離塩基化合物(純度:約95%)を125mLの酢酸エチルに溶解し、得られた溶液を還流して透明にした。125mLのn-ヘプタンを滴加し、添加プロセス中に粒状の固体が沈殿した。混合物を油浴中で自然に20℃に冷却し、次に10～20℃で1時間撹拌した。混合物を濾過し、フィルターケーキを乾燥させて、16.7gの白色固体を得た。検出及び分析後、固体は遊離塩基の結晶形態Iであり、図1に示すXRPDパターン、図2に示すTGA-DSCスペクトル、及び図8に示すDVSスペクトルを有していた。
1.2 遊離塩基の結晶形態IIの調製
0.2gの実施例40の遊離塩基の結晶形態Iを、20mLの乾燥したきれいなガラスフラスコに加え、160℃に5分間加熱し、試料を採取した。検出及び分析後、試料は遊離塩基の結晶形態IIであり、図3に示すXRPDパターン、図4に示すTGA-DSCスペクトル、及び図9に示すDVSスペクトルを有していた。
1.3 遊離塩基の結晶形態IIIの調製
17.5gの実施例40の遊離塩基化合物(純度:約86%)を96mLの酢酸エチルに溶解し、得られた溶液を還流して透明にした。96mLのn-ヘプタンを滴加した。添加プロセス中に凝結性固体が沈殿し、沈殿速度は迅速であった。混合物を油浴中で自然に20℃に冷却し、次に10～20℃で1時間撹拌した。混合物を濾過し、フィルターケーキを乾燥させて、12.1gの白色凝結性固体を得た。検出及び分析後、固体は遊離塩基の結晶形態IIIであり、図5に示すXRPDパターン、図6に示すTGAスペクトル、及び図10に示すDSCスペクトルを有していた。
2. 複合塩形態の結晶形態のスクリーニング
2.1 実験の目的:
自然蒸発、溶液結晶化、貧溶媒結晶化等の結晶化法により、異なる対イオン酸を用いて結晶形態の異なる塩を調製した。
2.2 実験機器
Figure 2022543576000155
2.3 式(VI)の化合物の塩形態のスクリーニング
実施例40の遊離塩基50mgに(1mLピペットにより)0.5mLの良溶媒を加え、得られた混合物を超音波に供して遊離塩基の溶液(濃度:100mg/mL)を得た。対応する対イオン酸を秤量し(対イオン酸の量は1～1.2当量)、それぞれ200μLの同じ良溶媒(1mLピペット)で溶解させた。対イオン酸を、撹拌しながら遊離塩基の懸濁液にそれぞれ加え、一晩撹拌した。沈殿がなかった場合は、貧溶媒を加えて沈殿を引き起こした。混合物を高速で遠心分離し、上清を除去し、得られた固体沈殿物を40℃で真空乾燥させて、化合物の対応する塩を得た。
上記の良溶媒は、メタノール、エタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、及び1,4-ジオキサン、並びに好ましくは酢酸エチル及びエタノールからなる群から選択された。
上記の貧溶媒は、ヘプタン、メチルtert-ブチルエーテル、トルエン、イソプロピルエーテル、及び酢酸エチル、好ましくはメチルtert-ブチルエーテル及びイソプロピルエーテルからなる群から選択された。
使用時に、良溶媒と低溶媒は混和性があった。
Figure 2022543576000156
3. 溶解度実験
3.1 実験の目的:
化合物の遊離塩基及び塩の水への溶解度、絶食状態模擬胃液(FaSGF)、絶食状態模擬腸液(FaSSIF)及び摂食状態模擬腸液(FeSSIF)を比較して、結晶形態と塩のドラッガビ(druggability)リティを評価するための基準を提供する。
3.2 実験スキーム:
実施例40の遊離塩基の約2～3mgの結晶形態I、II及びIIIを秤量し、1mLの絶食状態模擬胃液(FaSSGF)、絶食状態模擬腸液(FaSSIF)、摂食状態模擬腸液(FeSSIF)、及び純水にそれぞれ懸濁し、24時間振とうさせた。37℃での化合物の熱力学的溶解度を、外部標準法によるHPLCを使用して決定した。
3.3 実験結果
3.3.1 実施例40の遊離塩基の結晶形態I、II及びIIIの溶解度の結果は、以下の表11に示されている通りである。
Figure 2022543576000157
4つの媒体における実施例40の遊離塩基の結晶形態I、II及びIIIの溶解度の結果から、実施例40の遊離塩基の3つの結晶形態の溶解度が低いことが分かり、遊離塩基の結晶形態Iの溶解度が最も低く、このことは、遊離塩基の結晶形態Iが現在の温度条件下で最も安定な結晶形態であることを示している。
4. 吸湿性実験
4.1 実験の目的:
化合物の結晶形態及び塩のスクリーニング、製造及び貯蔵の基礎を提供するために、異なる相対湿度条件下での実施例40の遊離塩基の結晶形態I、II及びIIIの吸湿性を調査した。
4.2 実験スキーム:
10～15mgの実施例40の遊離塩基を、DVSの試料チャンバーに入れた。DVSを実施し、同時に80%RHでの化合物の蒸気収着質量増加パーセンテージを記録した。
4.3 機器パラメータ:
DVS実験パラメータは、以下の通りである。
Figure 2022543576000158
4.4 実験結果
4.4.1 実施例40の遊離塩基の結晶形態I、II及びIIIの吸湿性の結果は、以下の表12に示されている通りである:
Figure 2022543576000159
実施例40の遊離塩基の結晶形態I、II及びIIIは、吸湿性を有さなかった。
5. 遊離塩基のさまざまな結晶形態の競合実験
5.1 実験の目的:
安定な結晶形態を選択するために、実施例40の遊離塩基の結晶形態I、II及びIIIの間の安定性を調査した。
5.2 実験スキーム:
約20mgの実施例40の遊離塩基の結晶形態I、II及びIIIの複数の部分を正確に秤量し、等量で対に混合した。メチルtert-ブチルエーテルとn-ヘプタンをそれぞれ加え、得られた混合物を40℃で7日間撹拌した。混合物を高速で遠心分離し、上清を除去し、得られた固体沈殿物を40℃にてオーブン内で真空乾燥させて、XRPDによって特徴付けた。
5.3 実験結果
4.4.1 実施例40の遊離塩基の結晶形態I、II及びIIIの競合結果は、以下の表13に示されている通りである:
Figure 2022543576000160
表の結果から、実施例40の遊離塩基の結晶形態I、II及びIIIは、n-ヘプタンにほとんど不溶性であり、結晶形態変換は起こらなかったことが分かり;メチルtert-ブチルエーテルでは、他の2つの結晶形態が最終的に結晶形態Iに変換され、遊離塩基の結晶形態Iが安定な結晶形態であることを示している。
6. 固体安定性実験
6.1 実験の目的:
化合物の製造及び貯蔵の基礎を提供するために、高温、高湿度及び強光等の影響因子下での実施例40の遊離塩基の候補結晶形態I、II及びIIIの物理化学的安定性を調査した。
6.2 実験スキーム:
約5mgの実施例40の遊離塩基の結晶形態Iを正確に秤量し、60℃のオーブン(密閉)若しくはライトボックス(5000±500ルクス、密閉)に入れるか、又は室温/90%RH(飽和KNO3水溶液、開放)又は高温及び高湿度(50℃/75%RH、飽和塩化ナトリウム水溶液、開放)に置き、それぞれ5日間及び10日間調査した。遊離塩基の関連物質変化を、クロマトグラフィーピーク面積正規化法によって計算した。
6.3 実験結果
1)実施例40の遊離塩基の結晶形態Iの物理化学的安定性の結果は、以下の表14に示されている通りである:
Figure 2022543576000161
遊離塩基の結晶形態Iを、高温、高湿度、及び光の影響因子下に10日間置いた後、不純物は増加せず、遊離塩基の結晶形態Iが良好な物理化学的安定性を有することを示している。
7. 結晶形態安定性実験
7.1 実験の目的:
高温、高湿度、及び強光等の影響因子下での実施例40の遊離塩基の結晶形態Iの結晶形態安定性を調査した。
7.2 実験スキーム:
約5mgの実施例40の遊離塩基の結晶形態Iを正確に秤量し、光、40℃、60℃、25℃/RH75%又は25℃/RH90%の影響因子下に、それぞれ5、10及び30日間置いた。X線粉末回折アッセイを実施し、得られたデータを初期データと比較した。
7.3 実験結果
1)実施例40の遊離塩基の結晶形態Iの結晶形態安定性の結果は、以下の表15に示されている通りである:
Figure 2022543576000162
結果は、さまざまな影響因子下で、X線粉末回折アッセイデータが初期データと一致していることを示している。結晶形態変換は起こらなかった、このことは、遊離塩基の結晶形態Iが安定であることを示している。当業者は、結晶形態の一般的な回折角誤差が±0.2°の範囲内にあることを知っていることを、強調すべきである。本発明の範囲内にない結晶形態の個々のピークは、そのような結晶形態が新しい結晶形態であることを意味するものではない。当業者は、個々のピークに違いがある場合、結晶形態が依然として本発明の結晶形態に属することを知っている。
8. 単結晶培養
8.1 実験の目的:
単結晶を培養して、実施例40の遊離塩基の構造を解明した。
8.2 実験スキーム:
約20mgの実施例40の遊離塩基を1.5mLのガラスフラスコに加え、それに1mLのトルエンを加えた。混合物を50℃に加熱して化合物を溶解し、0.45μmの有機ナイロン膜に通して濾過した。得られた濾液を50℃に予熱したきれいなガラスフラスコに入れ、室温でゆっくりと冷却した。約1日後、無色の結晶粒子、すなわち実施例40の遊離塩基の結晶形態Iの単結晶が沈殿した。
8.3 実験結果
実施例40の遊離塩基の結晶形態Iの単結晶データを、以下の表16に示す。
Figure 2022543576000163
単結晶の結果は次のことを示している:
実施例40の自由塩基の結晶形態Iの単結晶の単位胞構造は直交しており、各単位胞は4つの分子を含有し、単結晶特性決定で最適化されたキラル分子配置は、化学合成の理論的構造と一致している。単結晶データから適合されたXRDパターンは、実施例40の遊離塩基の結晶形態Iのパターンと一致しており、室温で形成された実施例40の単結晶が遊離塩基の結晶形態Iであることを示している。具体的な構造を図11に示す。

Claims (18)

  1. 以下の構造:
    Figure 2022543576000164
     (式中:
    X1は、CR1及びNからなる群から選択され、好ましくはNであり;
    X2は、CR2及びNからなる群から選択され;
    X3は、CR3及びNからなる群から選択され;
    X4は、CR4及びNからなる群から選択され;
    R1及びR2はそれぞれ、水素、重水素、シアノ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、C1～8アルキル、C1～8ハロアルキル、C1～8アルコキシ、C1～8ヒドロキシアルキル、シアノ置換C1～8アルキル、C3～8シクロアルキル、シアノ置換C3～8シクロアルキル、3～8員のヘテロシクリル、C6～10アリール、及び5～10員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され;
    R3及びR4はそれぞれ、水素、重水素、シアノ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、C1～8アルキル、C1～8ハロアルキル、C1～8アルコキシ、C1～8ヒドロキシアルキル、シアノ置換C1～8アルキル、C3～8シクロアルキル、シアノ置換C3～8シクロアルキル、3～8員のヘテロシクリル、C6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、-(CH2)nRa、-(CH2)nORa、-(CH2)nSRa、-(CH2)nC(O)Ra、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)(=NH)Ra、-C(O)ORa及び-C(O)O(CH2)nNRaRbからなる群から独立して選択され、ここで、C1～8アルキル、C2～8アルケニル、C2～8アルキニル、C1～8ハロアルキル、C1～8ヒドロキシアルキル、シアノ置換C1～8アルキル、C1～8アルコキシ、C3～8シクロアルキル、シアノ置換C3～8シクロアルキル、3～8員のヘテロシクリル、C6～10アリール、及び5～10員のヘテロアリールは、それぞれ任意選択で更に置換することができ;
    R5及びR6はそれぞれ、水素、重水素、シアノ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、C1～8アルキル、C2～8アルケニル、C2～8アルキニル、C1～8ハロアルキル、C1～8ヒドロキシアルキル、シアノ置換C1～8アルキル、C1～8アルコキシ、C1～8アルキルチオ、C3～8シクロアルキル、シアノ置換C3～8シクロアルキル、3～8員のヘテロシクリル、C6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、-(CH2)nRa、-(CH2)nORa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、及び-(CH2)nNRaRbからなる群から独立して選択され、ここで、C1～8アルキル、C2～8アルケニル、C2～8アルキニル、C1～8ハロアルキル、C1～8ヒドロキシアルキル、シアノ置換C1～8アルキル、C1～8アルコキシ、C3～8シクロアルキル、シアノ置換C3～8シクロアルキル、3～8員のヘテロシクリル、C6～10アリール、5～10員のヘテロアリールは、それぞれ任意選択で更に置換することができ;
    又は、R5及びR6は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3～8シクロアルキル又は3～8員のヘテロシクリルを形成しており、ここで、C3～8シクロアルキル及び3～8員のヘテロシクリルは、それぞれ任意選択で更に置換することができ;
    R5及びR6は、同時に水素ではなく;
    Ra及びRbはそれぞれ、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、C1～8アルキル、C1～8アルコキシ、C1～8ヒドロキシアルキル、C1～8重水素化アルキル、C1～8ハロアルキル、C3～8シクロアルキル、3～8員のヘテロシクリル、C6～10アリール、及び5～10員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、C1～8アルキル、C1～8重水素化アルキル、C1～8ハロアルキル、C3～8シクロアルキル、3～8員のヘテロシクリル、C6～10アリール、及び5～10員のヘテロアリールは、それぞれ任意選択で更に置換することができ;
    Mは無機酸又は有機酸であり、ここで、無機酸は、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ヨウ化水素酸及びリン酸からなる群から選択され、有機酸は、2,5-ジヒドロキシ安息香酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、アセトヒドロキサム酸、アジピン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、安息香酸、4-アセチルアミノ安息香酸、4-アミノ安息香酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、カンファースルホン酸、アスパラギン酸、カンファー酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、エリソルビン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、ピログルタミン酸、酒石酸、ラウリル硫酸、ジベンゾイル酒石酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクトン酸、ゲンチシン酸、グルタル酸、2-ケトグルタル酸、グリコール酸、ヒプリン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ラウリン酸、カンファー酸、マレイン酸、マロン酸、D-酒石酸、パモ酸、メタンスルホン酸、1,5-ナフタレンジスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、エンボン酸、プロピオン酸、サリチル酸、4-アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、チオシアン酸、ウンデシレン酸、トリフルオロ酢酸、p-トルエンスルホン酸及びL-リンゴ酸からなる群から選択され;
    yは、1、2、及び3からなる群から選択され;
    nは、0から6までの整数であり;
    好ましくは、式中:
    R1及びR2はそれぞれ、水素、シアノ、ハロゲン、C1～6アルキル及びC3～6シクロアルキル、好ましくは水素、シアノ、ハロゲン、C1～3アルキル及びC3～6シクロアルキルからなる群から独立して選択され;
    R3及びR4はそれぞれ、水素、シアノ、ハロゲン、ニトロ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6ヒドロキシアルキル、シアノ置換C1～6アルキル、C3～6シクロアルキル、シアノ置換C3～6シクロアルキル、5又は6員のヘテロアリール、-(CH2)nSRa、-(CH2)nC(O)Ra、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)(=NH)Ra、-C(O)ORa及び-C(O)O(CH2)nNRaRbからなる群から独立して選択され;
    R5は、水素、シアノ、ハロゲン、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6ヒドロキシアルキル、シアノ置換C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C1～6アルキルチオ、C3～6シクロアルキル、シアノ置換C3～6シクロアルキル、3～6員のヘテロシクリル、C6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、-(CH2)nRa、-(CH2)nORa、-S(O)2Ra及び-(CH2)nNRaRbからなる群から選択され、ここで、5～10員のヘテロアリールは、任意選択で更に置換することができ;
    R6は、水素、ハロゲン、シアノ、C1～6アルキル及びC1～6ハロアルキル、好ましくは水素、ハロゲン、シアノ、C1～3アルキル及びC1～3ハロアルキルからなる群から選択され;
    又は、R5及びR6は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3～8シクロアルキルを形成しており、ここで、C3～8シクロアルキルは、任意選択で更に置換することができ;
    R5及びR6は、同時に水素ではなく;
    Ra及びRbはそれぞれ、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1～6アルキル、3～6員のヘテロシクリル及び5～10員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、C1～6アルキル、3～6員のヘテロシクリル及び5～10員のヘテロアリールは、それぞれ任意選択で更に置換することができ;
    Mは、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸、メタンスルホン酸、1,5-ナフタレンジスルホン酸及びp-トルエンスルホン酸からなる群から選択され;
    yは、1及び2からなる群から選択され;
    nは、0から3までの整数であり;
    更に好ましくは、式中:
    R1及びR2はそれぞれ、水素、フッ素、塩素、シアノ、メチル、及びシクロプロピルからなる群から独立して選択され;
    R3及びR4はそれぞれ、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1～3アルキル、シアノ置換C1～3アルキル、ハロゲン置換C1～3アルキル、C1～3ヒドロキシアルキル、C3～6シクロアルキル、シアノ置換C3～6シクロアルキル、オキサゾリル、-C(O)Ra、-SC1～3アルキル、-S(O)C1～3アルキル、-S(O)2C1～3アルキル、-C(O)OC1～3アルキル、-S(O)(=NH)C1～3アルキル、及び-C(O)O(CH2)nN(CH3)C1～3アルキル、並びに好ましくは、水素、フッ素、塩素、シアノ、ニトロ、メチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シアノ置換シクロプロピル、シアノ置換イソプロピル、ヒドロキシイソプロピル、オキサゾリル、-C(O)Ra、-SCH3、-S(O)CH3、-S(O)2CH3、-C(O)OCH2CH3、-S(O)(=NH)CH3及び-C(O)O(CH2)2NCH3(CH3)からなる群から独立して選択され;
    R5は、水素、ハロゲン、シアノ、C1～3アルキル、C1～3ハロアルキル、C1～3アルコキシ、C1～3ヒドロキシアルキル、シアノ置換C1～3アルキル、C3～6シクロアルキル、シアノ置換C3～6シクロアルキル、3～6員の窒素含有ヘテロシクリル、C6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C1～3アルキルチオ、-(CH2)nRa、-(CH2)nORa、-S(O)2Ra及び-(CH2)nN(Ra)2、並びに好ましくは、水素、フッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、メチル置換ピラゾリル、フェニル、-SCH3、-(CH2)nRa、-NC(CH3)2、-S(O)2C(CH3)2及び-CH2N(CH3)2からなる群から選択され;
    R6は、水素、フッ素、シアノ、エチル、及びトリフルオロメチルからなる群から選択され;
    又は、R5及びR6は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3～6シクロアルキル、好ましくはシクロプロピルを形成しており、ここで、シクロプロピルは、ハロゲンで、好ましくはフッ素によって任意選択で置換されており;
    Raは、水素、ニトロ、C1～3アルキル、アゼチジニル及びピロリジニルからなる群から選択され、ここで、アゼチジニル及びピロリジニルは、それぞれハロゲン、好ましくはフッ素によって任意選択で置換されており;
    Mは、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、臭化水素酸、硝酸及び1,5-ナフタレンジスルホン酸からなる群から選択され、好ましくはメタンスルホン酸であり;
    yは1又は2であり;
    nは、0、1、及び2からなる群から独立して選択される)
    を有する、式(Ia)の酸付加塩。
  2. 式(IIa):
    Figure 2022543576000165
     に示される構造を有する;
    又は式(IIIa):
    Figure 2022543576000166
     (式中:
    R7及びR8はそれぞれ、水素、フッ素、塩素、臭素及びメチル、好ましくは水素及びフッ素からなる群から独立して選択される)に示される構造を有する;
    又は式(IVa):
    Figure 2022543576000167
     に示される構造を有する;
    又は式(Va):
    Figure 2022543576000168
     に示される構造を有する、請求項1に記載の酸付加塩。
  3. その構造が、以下:
    Figure 2022543576000169
    Figure 2022543576000170
    Figure 2022543576000171
    Figure 2022543576000172
    Figure 2022543576000173
     の通りであることを特徴とする、請求項1又は2に記載の酸付加塩。
  4. 結晶性又は非晶質であることを特徴とする、請求項1から3のいずれか一項に記載の酸付加塩。
  5. 以下の構造:
    Figure 2022543576000174
     (式中:
    X1は、CR1及びNからなる群から選択され、好ましくはNであり;
    X2は、CR2及びNからなる群から選択され;
    X3は、CR3及びNからなる群から選択され;
    X4は、CR4及びNからなる群から選択され;
    R1及びR2はそれぞれ、水素、重水素、シアノ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、C1～8アルキル、C1～8ハロアルキル、C1～8アルコキシ、C1～8ヒドロキシアルキル、シアノ置換C1～8アルキル、C3～8シクロアルキル、シアノ置換C3～8シクロアルキル、3～8員のヘテロシクリル、C6～10アリール、及び5～10員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され;
    R3及びR4はそれぞれ、水素、重水素、シアノ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、C1～8アルキル、C1～8ハロアルキル、C1～8アルコキシ、C1～8ヒドロキシアルキル、シアノ置換C1～8アルキル、C3～8シクロアルキル、シアノ置換C3～8シクロアルキル、3～8員のヘテロシクリル、C6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、-(CH2)nRa、-(CH2)nORa、-(CH2)nSRa、-(CH2)nC(O)Ra、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)(=NH)Ra、-C(O)ORa及び-C(O)O(CH2)nNRaRbからなる群から独立して選択され、ここで、C1～8アルキル、C2～8アルケニル、C2～8アルキニル、C1～8ハロアルキル、C1～8ヒドロキシアルキル、シアノ置換C1～8アルキル、C1～8アルコキシ、C3～8シクロアルキル、シアノ置換C3～8シクロアルキル、3～8員のヘテロシクリル、C6～10アリール、及び5～10員のヘテロアリールは、それぞれ任意選択で更に置換することができ;
    R5及びR6はそれぞれ、水素、重水素、シアノ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、C1～8アルキル、C2～8アルケニル、C2～8アルキニル、C1～8ハロアルキル、C1～8ヒドロキシアルキル、シアノ置換C1～8アルキル、C1～8アルコキシ、C1～8アルキルチオ、C3～8シクロアルキル、シアノ置換C3～8シクロアルキル、3～8員のヘテロシクリル、C6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、-(CH2)nRa、-(CH2)nORa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、及び-(CH2)nNRaRbからなる群から独立して選択され、ここで、C1～8アルキル、C2～8アルケニル、C2～8アルキニル、C1～8ハロアルキル、C1～8ヒドロキシアルキル、シアノ置換C1～8アルキル、C1～8アルコキシ、C3～8シクロアルキル、シアノ置換C3～8シクロアルキル、3～8員のヘテロシクリル、C6～10アリール、及び5～10員のヘテロアリールは、それぞれ任意選択で更に置換することができ;
    又は、R5及びR6は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3～8シクロアルキル又は3～8員のヘテロシクリルを形成しており、ここで、C3～8シクロアルキル及び3～8員のヘテロシクリルは、それぞれ任意選択で更に置換することができ;
    R5及びR6は、同時に水素ではなく;
    Ra及びRbはそれぞれ、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、C1～8アルキル、C1～8アルコキシ、C1～8ヒドロキシアルキル、C1～8重水素化アルキル、C1～8ハロアルキル、C3～8シクロアルキル、3～8員のヘテロシクリル、C6～10アリール、及び5～10員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、C1～8アルキル、C1～8重水素化アルキル、C1～8ハロアルキル、C3～8シクロアルキル、3～8員のヘテロシクリル、C6～10アリール、及び5～10員のヘテロアリールは、それぞれ任意選択で更に置換することができ;
    Mは無機酸又は有機酸であり、ここで、無機酸は、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ヨウ化水素酸及びリン酸からなる群から選択され、有機酸は、2,5-ジヒドロキシ安息香酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、アセトヒドロキサム酸、アジピン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、安息香酸、4-アセチルアミノ安息香酸、4-アミノ安息香酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、カンファースルホン酸、アスパラギン酸、カンファー酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、エリソルビン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、ピログルタミン酸、酒石酸、ラウリル硫酸、ジベンゾイル酒石酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクトン酸、ゲンチシン酸、グルタル酸、2-ケトグルタル酸、グリコール酸、ヒプリン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ラウリン酸、マレイン酸、マロン酸、D-酒石酸、パモ酸、メタンスルホン酸、1,5-ナフタレンジスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、エンボン酸、プロピオン酸、サリチル酸、4-アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、チオシアン酸、ウンデシレン酸、トリフルオロ酢酸、p-トルエンスルホン酸及びL-リンゴ酸からなる群から選択され;
    xは、0、1、2、及び3からなる群から選択され;
    nは、0から6までの整数であり;
    好ましくは、式中:
    R1及びR2はそれぞれ、水素、シアノ、ハロゲン、C1～6アルキル及びC3～6シクロアルキル、好ましくは水素、シアノ、ハロゲン、C1～3アルキル及びC3～6シクロアルキルからなる群から独立して選択され;
    R3及びR4はそれぞれ、水素、シアノ、ハロゲン、ニトロ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6ヒドロキシアルキル、シアノ置換C1～6アルキル、C3～6シクロアルキル、シアノ置換C3～6シクロアルキル、5又は6員のヘテロアリール、-(CH2)nSRa、-(CH2)nC(O)Ra、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)(=NH)Ra、-C(O)ORa及び-C(O)O(CH2)nNRaRbからなる群から独立して選択され;
    R5は、水素、シアノ、ハロゲン、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6ヒドロキシアルキル、シアノ置換C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C1～6アルキルチオ、C3～6シクロアルキル、シアノ置換C3～6シクロアルキル、3～6員のヘテロシクリル、C6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、-(CH2)nRa、-(CH2)nORa、-S(O)2Ra及び-(CH2)nNRaRbからなる群から選択され、ここで、5～10員のヘテロアリールは、任意選択で更に置換することができ;
    R6は、水素、ハロゲン、シアノ、C1～6アルキル及びC1～6ハロアルキル、好ましくは水素、ハロゲン、シアノ、C1～3アルキル及びC1～3ハロアルキルからなる群から選択され;
    又は、R5及びR6は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3～8シクロアルキルを形成しており、ここで、C3～8シクロアルキルは、任意選択で更に置換することができ;
    R5及びR6は、同時に水素ではなく;
    Ra及びRbはそれぞれ、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1～6アルキル、3～6員のヘテロシクリル及び5～10員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、C1～6アルキル、3～6員のヘテロシクリル及び5～10員のヘテロアリールは、それぞれ任意選択で更に置換することができ;
    Mは、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸、メタンスルホン酸、1,5-ナフタレンジスルホン酸及びp-トルエンスルホン酸からなる群から選択され;
    xは、0、1、及び2からなる群から選択され;
    nは、0から3までの整数であり;
    更に好ましくは、式中:
    R1及びR2はそれぞれ、水素、フッ素、塩素、シアノ、メチル、及びシクロプロピルからなる群から独立して選択され;
    R3及びR4はそれぞれ、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1～3アルキル、シアノ置換C1～3アルキル、ハロゲン置換C1～3アルキル、C1～3ヒドロキシアルキル、C3～6シクロアルキル、シアノ置換C3～6シクロアルキル、オキサゾリル、-C(O)Ra、-SC1～3アルキル、-S(O)C1～3アルキル、-S(O)2C1～3アルキル、-C(O)OC1～3アルキル、-S(O)(=NH)C1～3アルキル、及び-C(O)O(CH2)nN(CH3)C1～3アルキル、並びに好ましくは、水素、フッ素、塩素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シアノ置換シクロプロピル、シアノ置換イソプロピル、ヒドロキシイソプロピル、オキサゾリル、-C(O)Ra、-SCH3、-S(O)CH3、-S(O)2CH3、-C(O)OCH2CH3、-S(O)(=NH)CH3及び-C(O)O(CH2)2NCH3(CH3)からなる群から独立して選択され;
    R5は、水素、ハロゲン、シアノ、C1～3アルキル、C1～3ハロアルキル、C1～3アルコキシ、C1～3ヒドロキシアルキル、シアノ置換C1～3アルキル、C3～6シクロアルキル、シアノ置換C3～6シクロアルキル、3～6員の窒素含有ヘテロシクリル、C6～10アリール、5～10員のヘテロアリール、C1～3アルキルチオ、-(CH2)nRa、-(CH2)nORa、-S(O)2Ra及び-(CH2)nN(Ra)2、並びに好ましくは、水素、フッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、メチル置換ピラゾリル、フェニル、-SCH3、-(CH2)nRa、-NC(CH3)2、-S(O)2C(CH3)2及び-CH2N(CH3)2からなる群から選択され;
    R6は、水素、フッ素、シアノ、メチル、エチル、及びトリフルオロメチルからなる群から選択され;
    又は、R5及びR6は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3～6シクロアルキル、好ましくはシクロプロピルを形成しており、ここで、シクロプロピルは、ハロゲンで、好ましくはフッ素によって任意選択で置換されており;
    Raは、水素、ニトロ、C1～3アルキル、アゼチジニル及びピロリジニルからなる群から選択され、ここで、アゼチジニル及びピロリジニルは、それぞれハロゲン、好ましくはフッ素によって任意選択で置換されており;
    Mは、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、臭化水素酸、硝酸及び1,5-ナフタレンジスルホン酸からなる群から選択され、好ましくはメタンスルホン酸であり;
    xは0、1、又は2であり;
    nは、0、1、及び2からなる群から選択される)
    を有する、式(I)の化合物の結晶形態。
  6. 化合物の構造が、式(II):
    Figure 2022543576000175
     に示されるものであり;
    又は化合物の構造が、式(III):
    Figure 2022543576000176
     (式中:
    R7及びR8はそれぞれ、水素、フッ素、塩素、臭素及びメチル、好ましくは水素及びフッ素からなる群から独立して選択される)に示されるものであり;
    又は化合物の構造が、式(IV):
    Figure 2022543576000177
     に示されるものであり;
    又は化合物の構造が、式(V):
    Figure 2022543576000178
     に示されるものであることを特徴とする、請求項5に記載の結晶形態。
  7. 化合物の構造が、以下:
    Figure 2022543576000179
    Figure 2022543576000180
    Figure 2022543576000181
    Figure 2022543576000182
    Figure 2022543576000183
     の通りであることを特徴とする、請求項5又は6に記載の結晶形態。
  8. 化合物の構造が、式(VI):
    Figure 2022543576000184
     に示されるものであることを特徴とする、請求項5から7のいずれか一項に記載の結晶形態。
  9. xが0であるか、又はxが1、2及び3からなる群から選択されることを特徴とする、請求項8に記載の結晶形態。
  10. 式(VI)の化合物が水和物又は無水物であることを特徴とする、請求項8又は9に記載の結晶形態。
  11. 化合物の構造が、式(VI):
    Figure 2022543576000185
     に示されるものであり、
    式中、xは0であり、結晶形態は、遊離塩基の結晶形態Iであり、そのX線粉末回折パターンは、2θ(±0.2°)で16.7の回折ピーク、又は2θ(±0.2°)で12.6の回折ピーク、又は2θ(±0.2°)で17.4の回折ピーク、又は2θ(±0.2°)で7.3の回折ピーク、又は2θ(±0.2°)で20.2の回折ピーク、又は2θ(±0.2°)で20.6の回折ピーク、又は2θ(±0.2°)で11.9の回折ピーク、又は2θ(±0.2°)で11.1の回折ピーク、又は2θ(±0.2°)で23.9の回折ピーク、又は2θ(±0.2°)で21.9の回折ピーク、又は2θ(±0.2°)で38.4の回折ピークを有し;好ましくは、上記の回折ピークのうちの任意の3～11個、又は5～8個、又は6～8個を含み、より好ましくは、上記の回折ピークのうちの任意の3、6、8、10又は11個を含み;
    例えば:
    結晶形態のX線粉末回折パターンは、2θ(±0.2°)で16.7、12.6及び17.4の回折ピークを有し、2θ(±0.2°)で7.3、20.2、20.6、11.9、11.1、23.9、21.9及び38.4での1つ又は複数の回折ピークを任意選択で更に含み;
    好ましくは、結晶形態のX線粉末回折パターンは、2θ(±0.2°)で16.7、12.6、17.4、7.3、20.2及び20.6の回折ピークを有し;
    更に好ましくは、結晶形態のX線粉末回折パターンは、2θ(±0.2°)で16.7、12.6、17.4、7.3、20.2、20.6、11.9及び11.1の回折ピークを有し;
    なお更に好ましくは、結晶形態のX線粉末回折パターンは、2θ(±0.2°)で16.7、12.6、17.4、7.3、20.2、20.6、11.9、11.1、23.9及び21.9の回折ピークを有し;
    また更に好ましくは、結晶形態のX線粉末回折パターンは、2θ(±0.2°)で16.7、12.6、17.4、7.3、20.2、20.6、11.9、11.1、23.9、21.9及び38.4の回折ピークを有し;
    より更に好ましくは、結晶形態のX線粉末回折パターンは、実質的に図1に示す通りであり;
    或いは、
    式中、xは0であり、結晶形態は、遊離塩基の結晶形態IIであり、そのX線粉末回折パターンは、2θ(±0.2°)で11.7、13.4、13.6、16.6及び18.9の回折ピークを有し;好ましくは更に2θ(±0.2°)で9.5、10.1、14.7、及び19.3の回折ピークを有し;より好ましくは更に2θ(±0.2°)で19.6、20.6、20.9、21.6、22.1、22.5、22.7及び24.4の回折ピークを有し;更に好ましくは、そのX線粉末回折パターンは、実質的に図3に示す通りであり;
    或いは、
    式中、xは0であり、結晶形態は、遊離塩基の結晶形態IIIであり、そのX線粉末回折パターンは、2θ(±0.2°)で10.0、11.7、13.7、16.6、18.9及び19.2の回折ピークを有し、好ましくは更に2θ(±0.2°)で13.4、19.6、20.6、20.9、22.0、22.7、23.4及び25.6の回折ピークを有し;更に好ましくは、そのX線粉末回折パターンは、実質的に図5に示す通りであり;
    或いは、
    式中、Mはメタンスルホン酸であり、xは1であり、そのX線粉末回折パターンは、2θ(±0.2°)で12.5、13.5、19.4、及び19.9の回折ピークを有し、好ましくは更に2θ(±0.2°)で15.1、15.8、16.5、17.3、18.7、及び23.1の回折ピークを有し、より好ましくは更に2θ(±0.2°)で11.1、11.5、13.9、18.5、21.3、21.7、26.5、及び28.9の回折ピークを有し;更に好ましくは、そのX線粉末回折パターンは、実質的に図7に示す通りであることを特徴とする、請求項5から7のいずれか一項に記載の結晶形態。
  12. 結晶形態のDSCスペクトルが、151.4±0.5℃で吸熱ピークを有し;
    又は結晶形態のDSCスペクトルが、193.5±0.5℃で吸熱ピークを有し;
    又は結晶形態のDSCスペクトルが、206.4±0.5℃で吸熱ピークを有することを特徴とする、請求項5から7のいずれか一項に記載の結晶形態。
  13. 請求項5から12のいずれか一項に記載の化合物の結晶形態を調製するための方法であって、具体的には、以下の工程:
    1)請求項22で得られた遊離塩基又は酸付加塩の適切な量を秤量し、続いて良溶媒を加え、混合物を溶解するまで加熱する工程と;
    2)数時間撹拌した後、濁りが現れるまで貧溶媒を滴加する工程と;
    3)混合物を撹拌及び冷却し、続いて結晶を沈殿させて標的生成物を得る工程と
    を含み;
    好ましくは:
    前記良溶媒は、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ジクロロメタン、アセトン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、n-ヘプタン、メチルtert-ブチルエーテル、イソプロピルエーテル、及びN,N-ジメチルホルムアミド;好ましくは88%アセトン、テトラヒドロフラン及びエタノールからなる群から選択され;
    前記貧溶媒は、n-ヘプタン、メチルtert-ブチルエーテル及びイソプロピルエーテル;好ましくは、n-ヘプタン及びメチルtert-ブチルエーテルからなる群から選択される、方法。
  14. 請求項1から4のいずれか一項に記載の治療有効量の式(Ia)の酸付加塩又は請求項5から12のいずれか一項に記載の治療有効量の式(I)の化合物の結晶形態、及び1つ又は複数の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  15. 注射又は経口調製物であり、好ましくは錠剤又はカプセルであることを特徴とする、請求項14に記載の医薬組成物。
  16. 単位用量が、1～200mg、好ましくは5～200mg、更に好ましくは10～100mg、より好ましくは10～50mgである、請求項14に記載の医薬組成物。
  17. GABAA受容体調節因子によって媒介される関連疾患を処置するための医薬の調製における、請求項1から4のいずれか一項に記載の式(Ia)の化合物の酸付加塩、請求項5から12のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の結晶形態又は請求項14から16のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
  18. 前記GABAA受容体調節因子によって媒介される関連疾患が中枢神経系(CNS)関連疾患であり;前記CNS関連疾患は、睡眠障害、気分障害、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶障害、認知障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害及び/又は離脱症候群、又は耳鳴からなる群から選択される、請求項17に記載の使用。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5232917A (en) * 1987-08-25 1993-08-03 University Of Southern California Methods, compositions, and compounds for allosteric modulation of the GABA receptor by members of the androstane and pregnane series
ATE195654T1 (de) * 1994-02-14 2000-09-15 Euro Celtique Sa Androstane und pregnane zur allosterischen modulation des gaba-rezeptors
CN1652786A (zh) 2002-03-13 2005-08-10 麦克公司 作为雄激素受体调节剂的氟代4－氮杂甾体衍生物
CA2852057C (en) * 2011-10-14 2022-06-07 Sage Therapeutics, Inc. 3,3-disubstituted 19-nor pregnane compounds, compositions, and uses thereof for the treatment of cns related disorders
SG10201802389SA (en) 2013-04-17 2018-04-27 Sage Therapeutics Inc 19-nor c3,3-disubstituted c21-n-pyrazolyl steroids and methods of use thereof
PT3035940T (pt) 2013-08-23 2019-01-28 Sage Therapeutics Inc Esteroides neuroativos, composições e seus usos
PL3705488T3 (pl) 2014-05-29 2022-12-05 Sage Therapeutics, Inc. Sterydy neuroaktywne, kompozycje i ich zastosowania
EP3753927B1 (en) 2014-10-16 2023-07-19 Sage Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating cns disorders
WO2016084790A1 (ja) * 2014-11-25 2016-06-02 第一三共株式会社 ヒドロナフトキノリン誘導体
US20190233465A1 (en) * 2016-07-11 2019-08-01 Sage Therapeutics, Inc. C7, c12, and c16 substituted neuroactive steroids and their methods of use
CN115974954A (zh) * 2016-08-23 2023-04-18 萨奇治疗股份有限公司 19-去甲c3,3-二取代的c21-n-吡唑基类固醇的晶体
MA51046A (fr) * 2017-12-08 2021-03-17 Sage Therapeutics Inc Dérivés de 21-[4-cyano-pyrazol-1-yl]-19-nor-pregan-3. alpha-ol-20-one deutérés pour le traitement de troubles du snc
US20210101928A1 (en) * 2017-12-22 2021-04-08 Sage Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating cns disorders
CN114085260B (zh) * 2018-02-11 2023-10-20 江苏豪森药业集团有限公司 甾族类衍生物调节剂、其制备方法和应用
US20210139530A1 (en) * 2018-02-11 2021-05-13 Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co., Ltd. Steroid derivative regulators, method for preparing the same, and uses thereof

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