TW202302576A - 含哌嗪多環類衍生物的鹽及晶型及其製備方法和應用 - Google Patents

含哌嗪多環類衍生物的鹽及晶型及其製備方法和應用 Download PDF

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Abstract

本發明關於一種含哌嗪多環類衍生物的鹽及晶型及其製備方法和應用。具體關於一種具有通式(I)化合物及其立體異構的鹽、其鹽的晶型、製備方法和含有治療有效量的該晶型的醫藥組成物，及其作為G蛋白耦聯受體調節劑在治療或預防中樞神經系統疾病和/或精神疾病的用途。

Description

含哌嗪多環類衍生物的鹽及晶型及其製備方法和應用
本發明屬於生物醫藥領域，具體關於一種含哌嗪多環類衍生物的鹽及晶型及其製備方法和應用。
多巴胺D3受體是G蛋白耦聯受體家族成員，是多巴胺受體的一種亞型，與多巴胺D2和D4受體同屬D2樣抑制性受體，與DA結合後，藉由抑制G-蛋白降低cAMP水平。D3受體主要分佈於中腦邊緣系統，特別是與運動功能無關的伏隔核、嗅結節和calleja島，高活性D3受體調節劑可能會有很好的抗精神分裂活性。D3受體與情緒、認知、精神、成癮等關係密切，可較好改善精神分裂症患者的陰性症狀。D3受體可能是藉由調節乙醯膽鹼的釋放和調節谷胺酸受體起到對認知的調控作用，部分激動D3受體起到改善認知的作用。
5-羥色胺2A受體(5-HT2A)受體是G蛋白耦聯受體家族成員，是5-HT受體的一種主要的興奮性受體亞型，在中樞及外周均有分佈，與精神、情緒、學習與記憶等密切相關，高活性5-HT2A受體抑制劑具有顯著的抗精神分裂症作用，並能降低錐體外束的副作用。
精神分裂症是患病率最高的一種精神病，病程緩慢，容易反復發作、加重或惡化，對患者及患者家屬所造成了嚴重的疾病負擔和不良後果。精神病患者會出現妄想，幻覺，思想語言和行為紊亂等陽性症狀，無情緒和表情，言語貧乏，缺乏愉悅感等陰性症狀以及認知障礙等症狀。雖然在過去的幾十年中，抗精神分裂症藥物的研發和臨床應用有了很大發展，但傳統抗精神病藥(一代)(氟哌啶醇、氟哌利多、甲硫噠嗪等)及非典型抗精神病藥(二代)(氯氮平、利培酮、奧氮平、阿立哌唑等)都是對陽性症狀治療效果較好，對陰性症狀和認知障礙改善效果不理想，所以急需開發不僅能夠改善陽性症狀，也能改善陰性症狀和認知障礙的抗精神分裂症的藥物。高活性多巴胺D3受體調節劑對精神分裂症患者的陰性症狀、陽性症狀和認知障礙均有改善作用，且無第一代和第二代抗精神類藥物的錐體外束和體重增加等副作用。
D3受體拮抗劑或部分激動劑，對改善精神分裂症的陽性症狀、陰性症狀及認知功能障礙具有良好的療效。國際申請WO2007093540、WO2009013212A2、WO2010031735A1和WO2012117001A1報導了D3受體和5HT2A雙調節劑化合物，但其中的化合物對D3受體和5HT2A的結合活性Ki大部分都在10nM以上；江蘇恒宜專利WO2014086098A1報導了D3選擇性抑制劑，但未有5HT2A的結合活性研究；由Gedeon Richter公司開發的D3拮抗劑Cariprazine已於2015年上市，申請了國際專利WO2005012266A1，Cariprazine具有較強的D3受體激動劑活性，用於精神分裂症的治療對陰性症狀具有優於現有藥物的顯著優勢，但Cariprazine對5-HT2A受體的抑制活性較弱，導致其具有較嚴重的錐體外系(ESP)副作用，因此迫切需要開發具有高活性的D3受體調節劑，同時能具 有優化的5HT2A的結合活性，以降低錐體外系副作用同時提高對精神分裂症陰性症狀和認知改善的效果。
本發明化合物不僅具有強效的D3受體激動活性，而且對5-HT2A抑制活性顯著優於Cariprazine，臨床預計具有良好的精神分裂症陰性症狀等治療療效並能顯著減低EPS副作用的發生風險。
PCT專利(申請號：PCT/CN2020/124609)和中國專利(申請號：202080006212.4)中公開了一系列四員環類衍生物調節劑的結構，在後續的研發中，為了改善產物的溶解度和穩定性，尋求適合的便於儲存、產品長期穩定、生物利用度高的晶體，本發明對上述化合物的鹽型及鹽的晶型進行了全面的研究。
專利PCT/CN2020/124609和CN202080006212.4所涉及的所有內容均以引證的方式添加到本發明中。
本發明的目的在於提供通式(I)所示化合物或其立體異構體的鹽及其晶型，通式(I)結構如下所示：
Figure 111116021-A0202-12-0003-4
其中，
Ra各自獨立地選自氫、氘或C1-6烷基；
R1選自氫、氘、氰基、鹵素、C1-6烷基、C1-6羥烷基或C1-6烷氧基；
R2選自氫、氘、氰基、鹵素、C1-6烷基、C1-6羥烷基或C1-6烷氧基；
或者，R1和R2及其所連接的碳原子一起鏈接形成5-6員雜芳基，其中該5-6員雜芳基，視需要進一步被選自氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12員環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R3選自氫、氘或C1-6烷基；
R4選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12員環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基、-(CH2)n1Ra、-(CH2)n1C(O)Ra、-(CH2)n1C(O)NRaRb、-C(O)(CHRa)n1Rb、-C(O)NRa(CH2)n1Rb、-(CH2)n1S(O)2Ra、-(CH2)n1S(O)2NRaRb或-(CH2)n1C(O)ORa，該胺基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C1-6鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12員環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基，視需要進一步被選自氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12員環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
或者，R3和R4及其所連接的氮原子一起鏈接形成3-6員雜環基或5-6員雜芳基，該3-6員雜環基和5-6員雜芳基，視需要地進一步被選自氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12員環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
Ra和Rb各自獨立地選自氫、氘、胺基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基，該胺基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基，視需要進一步被選氘、鹵素、羥基、氰基、側氧基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12員環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
其中，酸式鹽中的酸為無機酸或有機酸，較佳地，該無機酸選自鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、氫氟酸、氫碘酸或磷酸；有機酸選自2,5-二羥基苯甲酸、1-羥基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙醯氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、4-胺基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環已烷胺基磺酸、樟腦磺酸、天門冬胺酸、樟腦酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷胺酸、異抗壞血酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、焦谷胺酸、酒石酸、十二烷基硫酸、二苯甲醯酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、蟻酸、富馬酸、半乳糖酸、龍膽酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、羥乙基磺酸、乳糖酸、抗壞血酸、天冬胺酸、月桂酸、樟腦酸、馬來酸、丙二酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、煙酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、丙酸、水楊酸、4-胺基水楊酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、帕莫酸、甲酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、苯磺酸、對甲基苯磺酸或L-蘋果酸；
x為0、1、2或3。
n為0、1或2；且
n1為0、1、2或3。
本發明的進一步還關於該通式(I)所示化合物或其立體異構體的酸式鹽的晶型。
在本發明進一步佳的實施方式中，該通式(I)所示的化合物或其立體異構體進一步如通式(Ia)或通式(Ib)所示：
Figure 111116021-A0202-12-0006-5
在本發明進一步佳的實施方式中，該通式(I)所示的化合物或其立體異構體進一步如通式(II)所示：
Figure 111116021-A0202-12-0006-6
其中，
Ra選自氫、氘或C1-6烷基；較佳氫、氘或甲基。
在本發明進一步佳的實施方式中，該通式(II)所示的化合物或其立體異構體進一步如通式(IIa)或通式(IIb)所示：
Figure 111116021-A0202-12-0006-7
在本發明進一步佳的實施方式中，該R1選自氫、氘、鹵素或C1-3烷基；較佳氟、氯或溴；
R2選自氫、氘、鹵素或C1-3烷基；較佳氟、氯或溴；
或者，R1和R2及其所連接的碳原子一起鏈接形成5-6員含硫雜芳基；
較佳R1和R2及其所連接的碳原子一起鏈接形成噻吩基。
在本發明進一步佳的實施方式中，該R3選自氫、氘或C1-3烷基；
在本發明進一步佳的實施方式中，該R3選自氫、氘或甲基；
在本發明進一步佳的實施方式中，該R4選自氫、氘、C1-6烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、-(CH2)n1Ra、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb、-C(O)(CHRa)n1Rb、-C(O)NRa(CH2)n1Rb、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb或-C(O)ORa，該C1-6烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基和5-10員雜芳基，視需要進一步被選自氘、氰基、鹵素、羥基、C1-6烷基和C1-6烷氧基中的一個或多個取代基所取代；
或者，R3和R4鏈接形成一個3-8員雜環基或5-14員雜芳基，該3-8員雜環基和5-10員雜芳基，視需要進一步被選自鹵素、胺基、氰基、羥基、側氧基、硫基、C1-6烷基、C3-8烷氧基、C3-8鹵烷氧基和C3-8羥烷基中的一個或多個取代基所取代；
Ra和Rb各自獨立地選自氫、氘、胺基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基，該胺基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基，視需要進一步被選鹵素、羥基、氰基、側氧基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；且
n1為0、1、2或3。
在本發明進一步佳的實施方式中，通式(II)所示化合物或其立體異構體的酸式鹽或其晶型，進一步如通式(III)所示：
Figure 111116021-A0202-12-0008-8
其中，
R5選自胺基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、C6-10苯基、3-8員雜環基或5-10員雜芳基，該胺基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、C6-10苯基、3-8員雜環基和5-10員雜芳基，視需要地，進一步被氫、氘、鹵素、羥基、氰基、側氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6羥烷基中的一個或多個取代基所取代；
較佳地，R5選自氫、胺基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-8環烷基、C6-10芳基、含一個氮或氧原子3-8員雜環基或含1-3個選自氮、氧或硫原子的5-10員雜芳基，該胺基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-8環烷基、C6-10芳基、含一個氮或氧原子3-8員雜環基或含1-3個選自氮、氧或硫原子的5-10員雜芳基，視需要進一步被氘、鹵素、羥基、氰基、側氧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基和C1-3羥烷基中的一個或多個取代基所取代；
更佳地，R5選自氫、胺基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-8環烷基、苯基、環氧乙烷基、環硫乙烷基、氮雜環丙烷基、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并三唑基、喹啉基或異喹啉基，該胺基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-8環烷基、苯基、環氧乙烷基、環硫乙烷基、氮雜環丙 烷基、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并三唑基、喹啉基或異喹啉基，視需要進一步被氘、鹵素、羥基、氰基、側氧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基和C1-3羥烷基中的一個或多個取代基所取代；
進一步佳地，R5選自以下基團：H-、(CH3)2N-、CH3NH-、CH3-、CH3O-、CH3CH2-、CH3CH2NH-、CH3CH2N(CH3)-、(CH3)2C(OH)-、(CH3)2C(OH)CH2-、CH3OCH2-、
Figure 111116021-A0202-12-0009-9
Figure 111116021-A0202-12-0009-11
、
Figure 111116021-A0202-12-0009-12
、
Figure 111116021-A0202-12-0009-13
、
Figure 111116021-A0202-12-0009-14
、
Figure 111116021-A0202-12-0009-15
或
Figure 111116021-A0202-12-0009-16
；且
v為0或1。
在本發明進一步佳的實施方式中，該通式(III)所示的化合物或其立體異構體的酸式鹽或其晶型，進一步如通式(IIIa)或通式(IIIb)所示：
Figure 111116021-A0202-12-0009-10
在本發明進一步佳的實施方式中，該通式(I)所示的化合物或其立體異構體的酸式鹽或其晶型，選自以下化合物：
Figure 111116021-A0202-12-0010-17
Figure 111116021-A0202-12-0011-19
Figure 111116021-A0202-12-0012-20
在本發明進一步佳的實施方式中，任一通式和任一化合物或其立體異構體的酸式鹽，該酸式鹽選自硝酸鹽、磷酸鹽、丁二酸鹽、醋酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯甲酸鹽、帕莫酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、蘋果酸鹽、鹽酸鹽、馬來酸鹽、苯磺酸鹽、羥乙基磺酸鹽、1,5-萘二磺酸鹽、酒石酸鹽、己二酸鹽、硫酸鹽、對甲苯磺酸鹽、氫溴酸鹽、草酸鹽、富馬酸鹽、甲酸鹽、馬尿酸鹽、月桂酸鹽或硬脂酸鹽；
較佳硝酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、草酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、丁二酸鹽、醋酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯甲酸鹽、 帕莫酸鹽、丙二酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、苯磺酸鹽、富馬酸鹽、馬尿酸鹽、羥乙基磺酸鹽、1,5-萘二磺酸鹽、酒石酸鹽或己二酸鹽；
進一步佳鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、草酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、甲磺酸鹽、1,5-萘二磺酸鹽、醋酸鹽或硝酸鹽。
在本發明進一步佳的實施方式中，化合物N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)噁唑-2-甲醯胺的酸式鹽，其中酸式鹽選自硝酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、草酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、丁二酸鹽、醋酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯甲酸鹽、帕莫酸鹽、丙二酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、苯磺酸鹽、富馬酸鹽、馬尿酸鹽、羥乙基磺酸鹽、1,5-萘二磺酸鹽、酒石酸鹽或己二酸鹽；較佳鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、草酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、甲磺酸鹽、1,5-萘二磺酸鹽、富馬酸鹽、醋酸鹽或硝酸鹽。
在本發明進一步佳的實施方式中，任意通式所示的化合物或其立體異構體的酸式鹽，該酸的個數為0.5~2，較佳0.5、1、1.5或2，更佳0.5、1或2。
在本發明進一步佳的實施方式中，任意通式所示的化合物或其立體異構體的酸式鹽，該酸式鹽為水合物或無水物，較佳無水合物；當酸式鹽為水合物時，水的個數為0.5~3，較佳0.5、1、1.5、2、2.5或3，更佳0.5、1或2。
在本發明進一步佳的實施方式中，化合物N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)噁唑-2-甲醯胺的酸式鹽，該酸式鹽為鹽酸鹽，且鹽酸的個數為1。
在本發明進一步佳的實施方式中，該化合物N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)噁唑-2-甲醯胺的酸式鹽為晶型，選自鹽酸鹽晶型、醋酸鹽晶型、硝酸鹽晶型、草酸鹽晶型、氫溴酸鹽晶型、硫酸鹽晶型、苯磺 酸鹽晶型、對甲苯磺酸鹽晶型、甲磺酸鹽晶型、1,5-萘二磺酸鹽晶型、草酸鹽晶型、羥乙基磺酸鹽晶型、馬來酸鹽晶型、磷酸鹽晶型、乙烷磺酸鹽晶型、丙二酸鹽晶型、富馬酸鹽晶型、檸檬酸鹽晶型、蘋果酸鹽晶型、馬尿酸鹽晶型或丁二酸鹽晶型；
較佳鹽酸鹽晶型、對甲苯磺酸鹽晶型、硫酸鹽晶型、草酸鹽晶型、甲磺酸鹽晶型、1,5-萘二磺酸鹽晶型、醋酸鹽晶型、硝酸鹽晶型、富馬酸鹽晶型或氫溴酸鹽晶型。
在本發明進一步佳的實施方式中，該化合物N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)噁唑-2-甲醯胺的酸式鹽的晶型，其中酸的個數為0.5~2，較佳0.5、1、1.5或2，更佳0.5、1或2。
在本發明進一步佳的實施方式中，該化合物N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)噁唑-2-甲醯胺的酸式鹽的晶型，該酸式鹽為水合物或無水物，較佳無水合物；當酸式鹽為水合物時，水的個數為0.5~3，較佳0.5、1、1.5、2、2.5或3，更佳0.5、1或2。
在本發明進一步佳的實施方式中，該化合物N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)噁唑-2-甲醯胺的酸式鹽的晶型，該酸式鹽為鹽酸鹽，且鹽酸的個數為1。
在本發明進一步佳的實施方式中，該化合物N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)噁唑-2-甲醯胺的酸式鹽的晶型，該酸式鹽的晶型為水合物或無水物；較佳無水合物；當酸式鹽晶型為水合物時，水的個數為0.5~3；較佳0.5、1、1.5、2、2.5或3；更佳0.5、1或2；進一步的，水合物中的水為管道水或結晶水或其兩者的結合。
在本發明較佳的實施方式中，提供一種N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)噁唑-2-甲醯胺(實施例12A)的鹽及其鹽的晶型，化合物的結構如下：
Figure 111116021-A0202-12-0015-21
在本發明進一步佳的實施方式中，化合物實施例12A的鹽酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在23.9±0.2°處具有衍射峰；或者在19.3±0.2°處具有衍射峰；或者在22.8±0.2°處具有衍射峰；或者在18.7±0.2°處具有衍射峰；或者在17.1±0.2°處具有衍射峰；或者在17.7±0.2°處具有衍射峰；或者在15.1±0.2°處具有衍射峰；或者在25.8±0.2°處具有衍射峰；或者在22.3±0.2°處具有衍射峰；或者在21.0±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射峰中的任意2-5處、或者3-5處、或者3-6處、或者3-8處、或者5-8處、或者6-8處，更佳包含其中任意6處、7處或8處；
較佳地，鹽酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜至少包含位於2 θ為23.9±0.2°、22.8±0.2°、19.3±0.2°和18.7±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中2處，更佳包含3處；視需要的，進一步還可以包含2 θ為17.1±0.2°、17.7±0.2°、15.1±0.2°、25.8±0.2°和21.0±0.2°中的至少一處，較佳包含其中2處、3處、4處或5處；
例如，鹽酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：
23.9±0.2°和19.3±0.2°處，
或者，17.7±0.2°和22.8±0.2°處，
或者，18.7±0.2°和17.1±0.2°處，
或者，23.9±0.2°、19.3±0.2°和22.8±0.2°處，
或者，17.7±0.2°、19.3±0.2°和18.7±0.2°處，
或者，18.7±0.2°、23.9±0.2°和15.1±0.2°處，
或者，23.9±0.2°、19.3±0.2°、17.1±0.2°和15.1±0.2°處，
或者，23.9±0.2°、17.7±0.2°、19.3±0.2°和22.8±0.2°處，
或者，22.8±0.2°、19.3±0.2°、25.8±0.2°和21.0±0.2°處，
或者，23.9±0.2°、19.3±0.2°、22.8±0.2°、25.8±0.2°和21.0±0.2°處，
或者，23.9±0.2°、19.3±0.2°、22.8±0.2°、25.8±0.2°和21.0±0.2°處，
或者，23.9±0.2°、19.3±0.2°、22.8±0.2°、17.1±0.2°和25.8±0.2°處，
或者，23.9±0.2°、22.8±0.2°、19.3±0.2°、18.7±0.2°、17.1±0.2°和15.1±0.2°處，
或者，18.7±0.2°、19.3±0.2°、22.8±0.2°、17.1±0.2°、17.7±0.2°和15.1±0.2°處，
或者，19.3±0.2°、22.8±0.2°、17.1±0.2°、17.7±0.2°、25.8±0.2°和15.1±0.2°處，
或者，23.9±0.2°、19.3±0.2°、22.8±0.2°、18.7±0.2°、17.1±0.2°和15.1±0.2°處，
或者，18.7±0.2°、19.3±0.2°、22.8±0.2°、17.1±0.2°、15.1±0.2°、21.0±0.2°和25.8±0.2°處；
更佳的，鹽酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜視需要還包含位於2 θ為22.3±0.2°、31.3±0.2°、25.4±0.2°、23.4±0.2°、31.9±0.2°、32.7±0.2°和21.7±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處、或者4-5處、或者6-7處；進一步佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、7處；
例如，鹽酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：
23.9±0.2°、22.8±0.2°、19.3±0.2°、17.7±0.2°、22.3±0.2°、31.3±0.2°、25.4±0.2°和23.4±0.2°處，
或者，23.9±0.2°、18.7±0.2°、19.3±0.2°、22.8±0.2°、17.1±0.2°、17.7±0.2°、15.1±0.2°、23.4±0.2°和21.7±0.2°處，
或者，23.9±0.2°、18.7±0.2°、19.3±0.2°、22.8±0.2°、17.1±0.2°、17.7±0.2°、15.1±0.2°、23.4±0.2°、22.3±0.2°和21.7±0.2°處；
進一步佳地，鹽酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2 θ為23.9±0.2°、22.8±0.2°、19.3±0.2°、18.7±0.2°、17.1±0.2°、17.7±0.2°、15.1±0.2°、25.8±0.2°、21.0±0.2°、22.3±0.2°、31.3±0.2°、25.4±0.2°、23.4±0.2°、31.9±0.2°、32.7±0.2°、21.7±0.2°、12.4±0.2°、26.6±0.2°和24.7±0.2°中的一處或多處具有衍射峰；較佳的，包含其中視需要的4處、5處、6處、8處、10處有衍射峰；
例如，鹽酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：
23.9±0.2°、22.8±0.2°、19.3±0.2°和18.7±0.2°處，
或者，23.9±0.2°、22.8±0.2°、17.1±0.2°和17.7±0.2°處，
或者，22.8±0.2°、19.3±0.2°、18.7±0.2°和17.1±0.2°處，
或者，19.3±0.2°、18.7±0.2°、17.1±0.2°、和25.8±0.2°處，
或者，23.9±0.2°、22.8±0.2°、19.3±0.2°、18.7±0.2°、17.1±0.2°和17.7±0.2°處，
或者，22.8±0.2°、19.3±0.2°、18.7±0.2°、17.7±0.2°、15.1±0.2°和25.8±0.2°處，
或者，23.9±0.2°、22.8±0.2°、17.1±0.2°、17.7±0.2°、21.0±0.2°和22.3±0.2°處，
或者，19.3±0.2°、18.7±0.2°、15.1±0.2°、25.8±0.2°、21.0±0.2°和22.3±0.2°處，
或者，23.9±0.2°、22.8±0.2°、19.3±0.2°、18.7±0.2°、17.1±0.2°、17.7±0.2°、15.1±0.2°和25.8±0.2°處，
或者，19.3±0.2°、18.7±0.2°、17.1±0.2°、17.7±0.2°、15.1±0.2°、25.8±0.2°、21.0±0.2°和22.3±0.2°處，
或者，22.8±0.2°、19.3±0.2°、18.7±0.2°、17.1±0.2°、17.7±0.2°、15.1±0.2°、25.8±0.2°和21.0±0.2°處，
或者，23.9±0.2°、18.7±0.2°、17.1±0.2°、17.7±0.2°、21.0±0.2°、22.3±0.2°、26.6±0.2°和24.7±0.2°處，
或者，23.9±0.2°、22.8±0.2°、19.3±0.2°、18.7±0.2°、17.1±0.2°、17.7±0.2°、15.1±0.2°、25.8±0.2°、21.0±0.2°和22.3±0.2°處，
或者，22.8±0.2°、19.3±0.2°、18.7±0.2°、17.1±0.2°、17.7±0.2°、15.1±0.2°、25.8±0.2°、21.0±0.2°、12.4±0.2°和24.7±0.2°處，
或者，19.3±0.2°、18.7±0.2°、17.1±0.2°、17.7±0.2°、15.1±0.2°、25.8±0.2°、21.0±0.2°、22.3±0.2°、31.3±0.2°和25.4±0.2°處，
或者，23.9±0.2°、18.7±0.2°、17.1±0.2°、17.7±0.2°、15.1±0.2°、25.8±0.2°、21.0±0.2°、22.3±0.2°、31.3±0.2°和25.4±0.2°處，
或者，22.8±0.2°、19.3±0.2°、18.7±0.2°、17.1±0.2°、17.7±0.2°、15.1±0.2°、25.8±0.2°、21.0±0.2°、22.3±0.2°和31.3±0.2°處，
或者，23.9±0.2°、22.8±0.2°、19.3±0.2°、18.7±0.2°、17.1±0.2°、17.7±0.2°、15.1±0.2°、25.8±0.2°、21.0±0.2°、22.3±0.2°、31.3±0.2°和25.4±0.2°處，
或者，22.8±0.2°、19.3±0.2°、18.7±0.2°、17.1±0.2°、17.7±0.2°、15.1±0.2°、25.8±0.2°、21.0±0.2°、22.3±0.2°、31.3±0.2°、26.6±0.2°和24.7±0.2°處。
使用Cu-K α輻射，以2 θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵衍射峰如表1所示。
表1
Figure 111116021-A0202-12-0019-22
本發明所述化合物的實施例12A鹽酸鹽晶型A，其X-射線粉末衍射圖譜基本如圖1所示，其DSC圖譜基本如圖2所示，其TGA圖譜基本如圖3所示。
在本發明進一步佳的實施方式中，實施例12A的鹽酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜在18.4±0.2°處具有衍射峰；或者在14.9±0.2°處具有衍射峰； 或者在26.4±0.2°處具有衍射峰；或者在17.1±0.2°處具有衍射峰；或者在21.1±0.2°處具有衍射峰；或者在25.1±0.2°處具有衍射峰；或者在28.0±0.2°處具有衍射峰；或者在7.5±0.2°處具有衍射峰；或者在14.2±0.2°處具有衍射峰；或者在13.0±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射峰中的任意2-5處、或者3-5處、或者3-6處、或者3-8處、或者5-8處、或者6-8處，更佳包含其中任意6處、7處或8處；
較佳地，鹽酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜至少包含位於2 θ為18.4±0.2°、26.4±0.2°、25.1±0.2°和14.9±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中2處，更佳包含3處；視需要的，進一步還可以包含2 θ為17.1±0.2°、21.1±0.2°、28.0±0.2°、14.2±0.2°和13.0±0.2°中的至少一處，較佳包含其中2處、3處、4處或5處，
例如，鹽酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：
14.9±0.2°和26.4±0.2°處，
或者，18.4±0.2°和17.1±0.2°處，
或者，21.1±0.2°和25.1±0.2°處，
或者，14.9±0.2°、26.4±0.2°和17.1±0.2°處，
或者，18.4±0.2°、26.4±0.2°和25.1±0.2°處，
或者，21.1±0.2°、28.0±0.2°和14.2±0.2°處，
或者，14.9±0.2°、26.4±0.2°、28.0±0.2°和14.2±0.2°處，
或者，14.9±0.2°、18.4±0.2°、26.4±0.2°和17.1±0.2°處，
或者，18.4±0.2°、21.1±0.2°、26.4±0.2°和25.1±0.2°處，
或者，14.9±0.2°、26.4±0.2°、17.1±0.2°、28.0±0.2°和14.2±0.2°處，
或者，18.4±0.2°、26.4±0.2°、17.1±0.2°、25.1±0.2°和28.0±0.2°處，
或者，21.1±0.2°、26.4±0.2°、17.1±0.2°、25.1±0.2°和28.0±0.2°處，
或者，14.9±0.2°、18.4±0.2°、26.4±0.2°、17.1±0.2°、28.0±0.2°和14.2±0.2°處，
或者，21.1±0.2°、26.4±0.2°、17.1±0.2°、25.1±0.2°、13.0±0.2°和28.0±0.2°處，
或者，18.4±0.2°、26.4±0.2°、17.1±0.2°、25.1±0.2°、28.0±0.2°和14.2±0.2°處，
或者，21.1±0.2°、26.4±0.2°、17.1±0.2°、25.1±0.2°、28.0±0.2°和14.2±0.2°處，
或者，21.1±0.2°、26.4±0.2°、17.1±0.2°、25.1±0.2°、14.2±0.2°、13.0±0.2°和28.0±0.2°處；
更佳的，鹽酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜視需要還包含位於2 θ為23.1±0.2°、7.5±0.2°、19.2±0.2°、28.5±0.2°、20.3±0.2°、30.2±0.2°和29.5±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處、或者4-5處、或者6-7處；進一步佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、7處，
例如，鹽酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：
14.9±0.2°、18.4±0.2°、21.1±0.2°、26.3±0.2°、17.1±0.2°、25.1±0.2°、7.5±0.2°和8.5±0.2°處，
或者，14.9±0.2°、18.4±0.2°、21.1±0.2°、26.3±0.2°、17.1±0.2°、25.1±0.2°、7.5±0.2°、8.5±0.2°和13.0±0.2°處，
或者，14.9±0.2°、18.4±0.2°、21.1±0.2°、26.3±0.2°、17.1±0.2°、25.1±0.2°、7.5±0.2°、8.5±0.2°、13.0±0.2°和14.2±0.2°處；
進一步佳地，鹽酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2 θ為18.4±0.2°、14.9±0.2°、26.4±0.2°、25.1±0.2°、17.1±0.2°、21.1±0.2°、28.0±0.2°、14.2±0.2°、 13.0±0.2°、23.1±0.2°、7.5±0.2°、19.2±0.2°、28.5±0.2°、20.3±0.2°、29.5±0.2°、30.2±0.2°、8.5±0.2°和35.5±0.2°的一處或多處具有衍射峰；較佳的，包含其中視需要的4處、5處、6處、8處、10處有衍射峰；
例如，鹽酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：
14.9±0.2°、18.4±0.2°、21.1±0.2°和26.4±0.2°處，
或者，14.9±0.2°、18.4±0.2°、17.1±0.2°和25.1±0.2°處，
或者，14.9±0.2°、18.4±0.2°、21.1±0.2°、26.4±0.2°、17.1±0.2°、25.1±0.2°處，
或者，18.4±0.2°、26.4±0.2°、17.1±0.2°、28.0±0.2°、7.5±0.2°和8.5±0.2°處，
或者，14.9±0.2°、18.4±0.2°、21.1±0.2°、26.4±0.2°、17.1±0.2°、25.1±0.2°、28.0±0.2°和7.5±0.2°處，
或者，14.9±0.2°、21.1±0.2°、17.1±0.2°、25.1±0.2°、28.0±0.2°、7.5±0.2°、8.5±0.2°和13.0±0.2°處，
或者，14.9±0.2°、18.4±0.2°、21.1±0.2°、26.4±0.2°、17.1±0.2°、25.1±0.2°、28.0±0.2°、7.5±0.2°、8.5±0.2°和13.0±0.2°處，
或者，18.4±0.2°、26.4±0.2°、28.0±0.2°、7.5±0.2°、8.5±0.2°、13.0±0.2°、14.2±0.2°、18.1±0.2°、18.7±0.2°、23.1±0.2°和25.3±0.2°處；
使用Cu-K α輻射，以2 θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵衍射峰如表2所示。
表2
Figure 111116021-A0202-12-0023-23
本發明所述化合物的鹽酸鹽晶型B，其X-射線粉末衍射圖譜基本如圖4所示。
在本發明進一步佳的實施方式中，化合物實施例12A的對甲苯磺酸鹽晶型A，酸的個數為1，其X-射線粉末衍射圖譜在20.1±0.2°處具有衍射峰；或者在18.7±0.2°處具有衍射峰；或者在19.5±0.2°處具有衍射峰；或者在5.3±0.2°處具有衍射峰；或者在21.2±0.2°處具有衍射峰；或者在18.3±0.2°處具有衍射峰；或者在11.9±0.2°處具有衍射峰；或者在15.1±0.2°處具有衍射峰；或者在15.9±0.2° 處具有衍射峰；或者在32.0±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射峰中的任意2-5處、或者3-5處、或者3-6處、或者3-8處、或者5-8處、或者6-8處，更佳包含其中任意6處、7處或8處；
較佳地，對甲苯磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜至少包含位於2 θ為20.1±0.2°、18.7±0.2°、19.5±0.2°和5.3±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中2處，更佳包含3處；視需要的，進一步還可以包含2 θ為21.2±0.2°、18.3±0.2°、11.9±0.2°、15.1±0.2°和15.9±0.2°中的至少一處，較佳包含其中2處、3處、4處或5處，
例如，對甲苯磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：
18.7±0.2°和20.1±0.2°處，
或者，18.7±0.2°和21.2±0.2°處，
或者，20.1±0.2°和18.3±0.2°處，
或者，18.7±0.2°、20.1±0.2°和21.2±0.2°處，
或者，18.3±0.2°、20.1±0.2°和18.7±0.2°處，
或者，20.1±0.2°、19.5±0.2°和11.9±0.2°處，
或者，18.7±0.2°、20.1±0.2°、21.2±0.2°和11.9±0.2°處，
或者，18.7±0.2°、18.3±0.2°、20.1±0.2°和21.2±0.2°處，
或者，18.3±0.2°、21.2±0.2°、20.1±0.2°和5.3±0.2°處，
或者，18.7±0.2°、20.1±0.2°、21.2±0.2°、18.3±0.2°和11.9±0.2°處，
或者，18.7±0.2°、20.1±0.2°、21.2±0.2°、18.3±0.2°和15.1±0.2°處，
或者，20.1±0.2°、18.7±0.2°、19.5±0.2°、5.3±0.2°和21.2±0.2°處，
或者，18.7±0.2°、18.3±0.2°、20.1±0.2°、21.2±0.2°、15.1±0.2°和11.9±0.2°處，
或者，20.1±0.2°、19.5±0.2°、5.3±0.2°、21.2±0.2°、15.1±0.2°和15.9±0.2°處，
或者，20.1±0.2°、18.7±0.2°、19.5±0.2°、5.3±0.2°、21.2±0.2°和18.3±0.2°處，
或者，20.1±0.2°、18.7±0.2°、21.2±0.2°、18.3±0.2°、15.1±0.2°和15.9±0.2°處，
或者，19.5±0.2°、5.3±0.2°、21.2±0.2°、18.3±0.2°、11.9±0.2°和15.1±0.2°和處；
更佳的，對甲苯磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜視需要還包含位於2 θ為32.0±0.2°、22.2±0.2°、23.7±0.2°、20.5±0.2°、25.8±0.2°、15.5±0.2°和21.7±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處、或者4-5處、或者6-8處；進一步佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、7處、8處，
例如，對甲苯磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：
18.7±0.2°、18.3±0.2°、22.2±0.2°、20.1±0.2°、21.7±0.2°、23.7±0.2°、11.9±0.2°和19.5±0.2°處，
或者，18.7±0.2°、18.3±0.2°、22.2±0.2°、20.1±0.2°、21.7±0.2°、23.7±0.2°、11.9±0.2°、19.5±0.2°和15.9±0.2°處，
或者，18.7±0.2°、18.3±0.2°、22.2±0.2°、20.1±0.2°、21.7±0.2°、23.7±0.2°、11.9±0.2°、19.5±0.2°、15.9±0.2°和32.0±0.2°處；
進一步佳地，對甲苯磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2 θ為20.1±0.2°、18.7±0.2°、19.5±0.2°、5.3±0.2°、21.2±0.2°、18.3±0.2°、11.9±0.2°、15.9±0.2°、15.1±0.2°、32.0±0.2°、22.2±0.2°、23.7±0.2°、20.5±0.2°、25.8±0.2°和15.5±0.2° 中的一處或多處具有衍射峰；較佳的，包含其中視需要的4處、5處、6處、8處、10處有衍射峰；
例如，對甲苯磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：
18.7±0.2°、18.3±0.2°、21.2±0.2°和20.1±0.2°處，
或者，18.7±0.2°、18.3±0.2°、21.2±0.2°和25.8±0.2°處，
或者，18.7±0.2°、18.3±0.2°、21.2±0.2°、20.1±0.2°、22.2±0.2°、25.8±0.2°處，
或者，20.1±0.2°、18.7±0.2°、19.5±0.2°、5.3±0.2°、21.2±0.2°和18.3±0.2°處，
或者，20.1±0.2°、18.7±0.2°、19.5±0.2°、5.3±0.2°、21.2±0.2°、18.3±0.2°、11.9±0.2°和15.9±0.2°處，
或者，18.7±0.2°、19.5±0.2°、5.3±0.2°、21.2±0.2°、18.3±0.2°、11.9±0.2°、15.9±0.2°和15.1±0.2°處，
或者，20.1±0.2°、18.7±0.2°、19.5±0.2°、5.3±0.2°、21.2±0.2°、18.3±0.2°、11.9±0.2°、15.9±0.2°、15.1±0.2°和32.0±0.2°處，
或者，18.7±0.2°、19.5±0.2°、5.3±0.2°、21.2±0.2°、18.3±0.2°、11.9±0.2°、15.9±0.2°、15.1±0.2°、32.0±0.2°、22.2±0.2°、25.8±0.2°和15.5±0.2°處。
使用Cu-K α輻射，以2 θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵衍射峰如表3所示。
表3
Figure 111116021-A0202-12-0027-24
本發明所述化合物的對甲苯磺酸鹽晶型A，其X-射線粉末衍射圖譜基本如圖5所示。
在本發明進一步佳的實施方式中，化合物實施例12A的對甲苯磺酸鹽晶型B，酸的個數為1，其X-射線粉末衍射圖譜在5.0±0.2°處具有衍射峰；或者在11.8±0.2°處具有衍射峰；或者在14.9±0.2°處具有衍射峰；或者在15.5±0.2°處具有衍射峰；或者在18.8±0.2°處具有衍射峰；或者在20.0±0.2°處具有衍射峰；或者在19.1±0.2°處具有衍射峰；或者在23.7±0.2°處具有衍射峰；或者在20.9±0.2°處具有衍射峰；或者在20.5±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射峰中的任意2- 5處、或者3-5處、或者3-6處、或者3-8處、或者5-8處、或者6-8處，更佳包含其中任意6處、7處或8處；
較佳地，對甲苯磺酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜至少包含位於2 θ為5.0±0.2°、14.9±0.2°、15.5±0.2°和11.8±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中2處，更佳包含3處；視需要的，進一步還可以包含2 θ為18.8±0.2°、20.0±0.2°、19.1±0.2°、23.7±0.2°、20.9±0.2°中的至少一處，較佳包含其中2處、3處、4處或5處，
例如，對甲苯磺酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：
11.8±0.2°和14.9±0.2°處，
或者，5.0±0.2°和15.5±0.2°處，
或者，20.0±0.2°和19.1±0.2°處，
或者，11.8±0.2°、14.9±0.2°和15.5±0.2°處，
或者，5.0±0.2°、14.9±0.2°和19.1±0.2°處，
或者，20.0±0.2°、23.7±0.2°和18.8±0.2°處，
或者，11.8±0.2°、14.9±0.2°、23.7±0.2°和18.8±0.2°處，
或者，11.8±0.2°、5.0±0.2°、14.9±0.2°和15.5±0.2°處，
或者，5.0±0.2°、20.0±0.2°、14.9±0.2°和19.1±0.2°處，
或者，11.8±0.2°、14.9±0.2°、15.5±0.2°、23.7±0.2°和18.8±0.2°處，
或者，5.0±0.2°、14.9±0.2°、15.5±0.2°、19.1±0.2°和23.7±0.2°處，
或者，20.0±0.2°、14.9±0.2°、15.5±0.2°、19.1±0.2°和23.7±0.2°處，
或者，11.8±0.2°、5.0±0.2°、14.9±0.2°、15.5±0.2°、23.7±0.2°和18.8±0.2°處，
或者，20.0±0.2°、14.9±0.2°、15.5±0.2°、19.1±0.2°、20.9±0.2°和23.7±0.2°處，
或者，5.0±0.2°、14.9±0.2°、15.5±0.2°、19.1±0.2°、23.7±0.2°和18.8±0.2°處，
或者，20.0±0.2°、14.9±0.2°、15.5±0.2°、19.1±0.2°、23.7±0.2°和18.8±0.2°處，
或者，20.0±0.2°、14.9±0.2°、15.5±0.2°、19.1±0.2°、18.8±0.2°、20.9±0.2°和23.7±0.2°處；
更佳的，對甲苯磺酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜視需要還包含位於2 θ為20.5±0.2°、17.5±0.2°、28.8±0.2°、21.8±0.2°、29.1±0.2°、18.4±0.2°和26.5±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處、或者4-5處、或者6-8處；進一步佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、7處、8處，
例如，對甲苯磺酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：
11.8±0.2°、5.0±0.2°、20.0±0.2°、14.9±0.2°、15.5±0.2°、19.1±0.2°、18.8±0.2°和28.8±0.2°處，
或者，11.8±0.2°、5.0±0.2°、20.0±0.2°、14.9±0.2°、15.5±0.2°、19.1±0.2°、18.8±0.2°、28.8±0.2°和29.1±0.2°處，
或者，11.8±0.2°、5.0±0.2°、20.0±0.2°、14.9±0.2°、15.5±0.2°、19.1±0.2°、18.8±0.2°、28.8±0.2°、29.1±0.2°和26.5±0.2°處；
進一步佳地，對甲苯磺酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2 θ為5.0±0.2°、14.9±0.2°、15.5±0.2°、11.8±0.2°、18.8±0.2°、20.0±0.2°、19.1±0.2°、23.7±0.2°、20.9±0.2°、20.5±0.2°、17.5±0.2°、28.8±0.2°、21.8±0.2°、29.1±0.2°和18.4±0.2° 中的一處或多處具有衍射峰；較佳的，包含其中視需要的4處、5處、6處、8處、10處有衍射峰；
例如，對甲苯磺酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：
11.8±0.2°、5.0±0.2°、20.0±0.2°和14.9±0.2°處，
或者，11.8±0.2°、5.0±0.2°、15.5±0.2°和19.1±0.2°處，
或者，11.8±0.2°、5.0±0.2°、20.0±0.2°、14.9±0.2°、15.5±0.2°、19.1±0.2°處，
或者，5.0±0.2°、14.9±0.2°、15.5±0.2°、23.7±0.2°、18.8±0.2°和28.8±0.2°處，
或者，11.8±0.2°、5.0±0.2°、20.0±0.2°、14.9±0.2°、15.5±0.2°、19.1±0.2°、23.7±0.2°和18.8±0.2°處，
或者，11.8±0.2°、20.0±0.2°、15.5±0.2°、19.1±0.2°、23.7±0.2°、18.8±0.2°、28.8±0.2°和29.1±0.2°處，
或者，111.8±0.2°、5.0±0.2°、20.0±0.2°、14.9±0.2°、15.5±0.2°、19.1±0.2°、23.7±0.2°、18.8±0.2°、28.8±0.2°和29.1±0.2°處，
或者，5.0±0.2°、14.9±0.2°、15.5±0.2°、11.8±0.2°、18.8±0.2°、20.0±0.2°、19.1±0.2°、23.7±0.2°、20.9±0.2°、20.5±0.2°和17.5±0.2°處：
使用Cu-K α輻射，以2 θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵衍射峰如表4所示。
表4
Figure 111116021-A0202-12-0031-25
本發明所述化合物實施例12A的對甲苯磺酸鹽晶型B，其X-射線粉末衍射圖譜基本如圖6所示。
在本發明進一步佳的實施方式中，化合物實施例12A的氫溴酸鹽晶型A，酸的個數為1，其X-射線粉末衍射圖譜在25.8±0.2°處具有衍射峰；或者在18.1±0.2°處具有衍射峰；或者在18.7±0.2°處具有衍射峰；或者在11.3±0.2°處具有衍射峰；或者在17.8±0.2°處具有衍射峰；或者在14.0±0.2°處具有衍射峰；或者在14.6±0.2°處具有衍射峰；或者在24.4±0.2°處具有衍射峰；或者在28.3±0.2°處具有衍射峰；或者在20.8±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射峰中的任意2-5處、 或者3-5處、或者3-6處、或者3-8處、或者5-8處、或者6-8處，更佳包含其中任意6處、7處或8處；
較佳地，氫溴酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜至少包含位於2 θ為25.8±0.2°、18.1±0.2°、18.7±0.2°和11.3±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中2處，更佳包含3處；視需要的，進一步還可以包含2 θ為17.8±0.2°、14.0±0.2°、14.6±0.2°、24.4±0.2°和28.3±0.2°中的至少一處，較佳包含其中2處、3處、4處或5處，
例如，氫溴酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：
25.8±0.2°和18.1±0.2°處，
或者，18.1±0.2°和11.3±0.2°處，
或者，18.1±0.2°和18.7±0.2°處，
或者，14.0±0.2°、14.6±0.2°和25.8±0.2°處，
或者，11.3±0.2°、14.6±0.2°和18.7±0.2°處，
或者，18.1±0.2°、11.3±0.2°和17.8±0.2°處，
或者，14.0±0.2°、14.6±0.2°、11.3±0.2°和17.8±0.2°處，
或者，14.0±0.2°、11.3±0.2°、14.6±0.2°和25.8±0.2°處，
或者，11.3±0.2°、18.1±0.2°、14.6±0.2°和18.7±0.2°處，
或者，14.0±0.2°、14.6±0.2°、25.8±0.2°、11.3±0.2°和17.8±0.2°處，
或者，11.3±0.2°、14.6±0.2°、25.8±0.2°、18.7±0.2°和28.3±0.2°處，
或者，18.1±0.2°、14.6±0.2°、25.8±0.2°、18.7±0.2°和28.3±0.2°處，
或者，14.0±0.2°、11.3±0.2°、14.6±0.2°、25.8±0.2°、28.3±0.2°和17.8±0.2°處，
或者，18.1±0.2°、14.6±0.2°、25.8±0.2°、18.7±0.2°、24.4±0.2°和28.3±0.2°處，
或者，11.3±0.2°、14.6±0.2°、25.8±0.2°、18.7±0.2°、18.1±0.2°和17.8±0.2°處，
或者，18.1±0.2°、14.6±0.2°、25.8±0.2°、18.7±0.2°、11.3±0.2°和17.8±0.2°處，
或者，18.1±0.2°、14.6±0.2°、25.8±0.2°、18.7±0.2°、17.8±0.2°、24.4±0.2°和28.3±0.2°處；
更佳的，氫溴酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜視需要還包含位於2 θ為27.5±0.2°、23.4±0.2°、25.5±0.2°、22.7±0.2°、19.3±0.2°、21.2±0.2°和29.4±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處、或者4-5處、或者6-8處；進一步佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、7處、8處；
例如，氫溴酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：
25.8±0.2°、18.1±0.2°、18.7±0.2°、11.3±0.2°、17.8±0.2°、14.0±0.2°、14.6±0.2°和27.5±0.2°處，
或者，25.8±0.2°、18.1±0.2°、18.7±0.2°、17.8±0.2°、14.0±0.2°、27.5±0.2°、23.4±0.2°、25.5±0.2°和22.7±0.2°處，
或者，18.1±0.2°、18.7±0.2°和11.3±0.2°、24.4±0.2°、28.3±0.2°、25.5±0.2°、22.7±0.2°、19.3±0.2°、21.2±0.2°和29.4±0.2°處；
進一步佳地，氫溴酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2 θ為25.8±0.2°、18.1±0.2°、18.7±0.2°、11.3±0.2°、17.8±0.2°、14.6±0.2°、14.0±0.2°、24.4±0.2°、28.3±0.2°、20.8±0.2°、27.5±0.2°、23.4±0.2°、25.5±0.2°、22.7±0.2°和19.3±0.2°中的一處或多處具有衍射峰；較佳的，包含其中視需要的4處、5處、6處、8處、10處有衍射峰；
例如，氫溴酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：
14.0±0.2°、11.3±0.2°、18.1±0.2°和14.6±0.2°處，
或者，14.0±0.2°、11.3±0.2°、25.8±0.2°和18.7±0.2°處，
或者，14.0±0.2°、11.3±0.2°、18.1±0.2°、14.6±0.2°、25.8±0.2°、18.7±0.2°處，
或者，11.3±0.2°、14.6±0.2°、25.8±0.2°、19.3±0.2°、17.8±0.2°和20.8±0.2°處，
或者，14.0±0.2°、11.3±0.2°、18.1±0.2°、14.6±0.2°、25.8±0.2°、18.7±0.2°、19.3±0.2°和17.8±0.2°處，
或者，14.0±0.2°、18.1±0.2°、25.8±0.2°、18.7±0.2°、19.3±0.2°、17.8±0.2°、20.8±0.2°和22.7±0.2°處，
或者，14.0±0.2°、11.3±0.2°、18.1±0.2°、14.6±0.2°、25.8±0.2°、18.7±0.2°、19.3±0.2°、17.8±0.2°、20.8±0.2°和22.7±0.2°處，
或者，25.8±0.2°、18.1±0.2°、18.7±0.2°、11.3±0.2°、17.8±0.2°、14.6±0.2°、14.0±0.2°、24.4±0.2°、28.3±0.2°、20.8±0.2°和27.5±0.2°處。
使用Cu-K α輻射，以2 θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵衍射峰如表5所示。
表5
Figure 111116021-A0202-12-0035-26
本發明所述化合物的氫溴酸鹽晶型A，其X-射線粉末衍射圖譜基本如圖7所示。
在本發明進一步佳的實施方式中，化合物實施例12A的草酸鹽晶型A，酸的個數為1，其X-射線粉末衍射圖譜在21.2±0.2°處具有衍射峰；或者在19.7±0.2°處具有衍射峰；或者在25.6±0.2°處具有衍射峰；或者在20.4±0.2°處具有衍射峰；或者在9.1±0.2°處具有衍射峰；或者在18.7±0.2°處具有衍射峰；或者在18.0±0.2°處具有衍射峰；或者在26.0±0.2°處具有衍射峰；或者在11.7±0.2°處具有 衍射峰；或者在23.4±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射峰中的任意2-5處、或者3-5處、或者3-6處、或者3-8處、或者5-8處、或者6-8處，更佳包含其中任意6處、7處或8處；
較佳地，草酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜至少包含位於2 θ為21.2±0.2°、25.6±0.2°、20.4±0.2°和19.7±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中2處，更佳包含3處；視需要的，進一步還可以包含2 θ為9.1±0.2°、18.7±0.2°、18.0±0.2°、26.0±0.2°和23.4±0.2°中的至少一處，較佳包含其中2處、3處、4處或5處，
例如，草酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：
19.7±0.2°和21.2±0.2°處，
或者，9.1±0.2°和20.4±0.2°處，
或者，25.6±0.2°和18.7±0.2°處，
或者，19.7±0.2°、21.2±0.2°和20.4±0.2°處，
或者，9.1±0.2°、21.2±0.2°和18.7±0.2°處，
或者，25.6±0.2°、20.4±0.2°和9.1±0.2°處，
或者，19.7±0.2°、21.2±0.2°、20.4±0.2°和18.7±0.2°處，
或者，19.7±0.2°、9.1±0.2°、21.2±0.2°和20.4±0.2°處，
或者，9.1±0.2°、25.6±0.2°、21.2±0.2°和18.7±0.2°處，
或者，19.7±0.2°、21.2±0.2°、20.4±0.2°、18.7±0.2°和18.0±0.2°處，
或者，9.1±0.2°、21.2±0.2°、20.4±0.2°、18.7±0.2°和18.0±0.2°處，
或者，25.6±0.2°、21.2±0.2°、20.4±0.2°、18.7±0.2°和26.0±0.2°處，
或者，19.7±0.2°、9.1±0.2°、21.2±0.2°、20.4±0.2°、18.7±0.2°和18.0±0.2°處，
或者，25.6±0.2°、21.2±0.2°、20.4±0.2°、18.7±0.2°、23.4±0.2°和19.7±0.2°處，
或者，9.1±0.2°、21.2±0.2°、20.4±0.2°、18.7±0.2°、19.7±0.2°和14.2±0.2°處，
或者，25.6±0.2°、21.2±0.2°、20.4±0.2°、18.7±0.2°、19.7±0.2°和9.1±0.2°處，
或者，25.6±0.2°、21.2±0.2°、20.4±0.2°、18.7±0.2°、18.0±0).2°、23.4±0.2°和19.7±0.2°處；
更佳的，草酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜視需要還包含位於2 θ為11.7±0.2°、23.9±0.2°、29.1±0.2°、14.2±0.2°、29.4±0.2°、17.3±0.2°和28.3±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處、或者4-5處、或者6-7處；進一步佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、7處，
例如，草酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：
19.7±0.2°、9.1±0.2°、25.6±0.2°、21.2±0.2°、20.4±0.2°、18.7±0.2°、14..2±0.2°和29.4±0.2°處，
或者，19.7±0.2°、9.1±0.2°、25.6±0.2°、21.2±0.2°、20.4±0.2°、18.7±0.2°、14.2±0.2°、11.7±0.2°和23.9±0.2°處，
或者，19.7±0.2°、9.1±0.2°、25.6±0.2°、21.2±0.2°、20.4±0.2°、18.7±0.2°、14.2±0.2°、11.7±0.2°、29.4±0.2°和23.9±0.2°處；
進一步佳地，草酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2 θ為21.2±0.2°、19.7±0.2°、25.6±0.2°、20.4±0.2°、9.1±0.2°、18.7±0.2°、18.0±0.2°、26.0±0.2°、23.4±0.2°、11.7±0.2°、23.9±0.2°、14.2±0.2°、29.1±0.2°、29.4±0.2°和17.3±0.2°的一處或多處具有衍射峰；較佳的，包含其中視需要的4處、5處、6處、8處、10處有衍射峰；
例如，草酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：
19.7±0.2°、9.1±0.2°、25.6±0.2°和21.2±0.2°處，
或者，19.7±0.2°、9.1±0.2°、20.4±0.2°和18.7±0.2°處，
或者，19.7±0.2°、9.1±0.2°、25.6±0.2°、21.2±0.2°、20.4±0.2°、18.7±0.2°處，
或者，9.1±0.2°、21.2±0.2°、20.4±0.2°、11.7±0.2°、14.2±0.2°和18.0±0.2°處，
或者，19.7±0.2°、9.1±0.2°、25.6±0.2°、21.2±0.2°、20.4±0.2°、18.7±0.2°、11.7±0.2°和14.2±0.2°處，
或者，19.7±0.2°、25.6±0.2°、20.4±0.2°、18.7±0.2°、11.7±0.2°、14.2±0.2°、18.0±0.2°和23.4±0.2°處，
或者，19.7±0.2°、9.1±0.2°、25.6±0.2°、21.2±0.2°、20.4±0.2°、18.7±0.2°、11.7±0.2°、14.2±0.2°、18.0±0.2°和23.4±0.2°處，
或者，9.1±0.2°、21.2±0.2°、11.7±0.2°、14.2±0.2°、18.0±0.2°、23.4±0.2°、23.9±0.2°、26.0±0.2°、29.1±0.2°和29.4±0.2°處；
使用Cu-K α輻射，以2 θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵衍射峰如表6所示。
表6
Figure 111116021-A0202-12-0039-27
本發明所述化合物的草酸鹽晶型A，其X-射線粉末衍射圖譜基本如圖8所示。
在本發明進一步佳的實施方式中，實施例12A的硫酸鹽晶型A，酸的個數為1，其X-射線粉末衍射圖譜在11.0±0.2°處具有衍射峰；或者在17.9±0.2°處具有衍射峰；或者在21.9±0.2°處具有衍射峰；或者在24.9±0.2°處具有衍射峰；或者在18.9±0.2°處具有衍射峰；或者在19.6±0.2°處具有衍射峰；或者在23.0±0.2°處具有衍射峰；或者在14.7±0.2°處具有衍射峰；或者在27.6±0.2°處具有衍射峰；或者在13.4±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射峰中的任意2-5處、或者3-5 處、或者3-6處、或者3-8處、或者5-8處、或者6-8處，更佳包含其中任意6處、7處或8處；
較佳地，硫酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜至少包含位於2 θ為11.0±0.2°、21.9±0.2°、24.9±0.2°和17.9±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中2處，更佳包含3處；視需要的，進一步還可以包含2 θ為14.7±0.2°、18.9±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°和27.6±0.2°中的至少一處，較佳包含其中2處、3處、4處或5處，
例如，硫酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：
17.9±0.2°和21.9±0.2°處，
或者，11.0±0.2°和24.9±0.2°處，
或者，14.7±0.2°和18.9±0.2°處，
或者，17.9±0.2°、21.9±0.2°和24.9±0.2°處，
或者，11.0±0.2°、21.9±0.2°和18.9±0.2°處，
或者，14.7±0.2°、19.6±0.2°和11.0±0.2°處，
或者，17.9±0.2°、21.9±0.2°、19.6±0.2°和11.0±0.2°處，
或者，17.9±0.2°、11.0±0.2°、21.9±0.2°和24.9±0.2°處，
或者，11.0±0.2°、14.7±0.2°、21.9±0.2°和18.9±0.2°處，
或者，17.9±0.2°、21.9±0.2°、24.9±0.2°、19.6±0.2°和11.0±0.2°處，
或者，11.0±0.2°、21.9±0.2°、24.9±0.2°、18.9±0.2°和19.6±0.2°處，
或者，14.7±0.2°、21.9±0.2°、24.9±0.2°、18.9±0.2°和19.6±0.2°處，
或者，17.9±0.2°、11.0±0.2°、21.9±0.2°、24.9±0.2°、19.6±0.2°和11.0±0.2°處，
或者，14.7±0.2°、21.9±0.2°、24.9±0.2°、18.9±0.2°、23.0±0.2°和19.6±0.2°處，
或者，11.0±0.2°、21.9±0.2°、24.9±0.2°、18.9±0.2°、19.6±0.2°和14.7±0.2°處，
或者，14.7±0.2°、21.9±0.2°、24.9±0.2°、18.9±0.2°、19.6±0.2°和23.0±0.2°處，
或者，14.7±0.2°、21.9±0.2°、24.9±0.2°、18.9±0.2°、23.0±0.2°、27.6±0.2°和19.6±0.2°處；
更佳的，硫酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜視需要還包含位於2 θ為13.4±0.2°、30.1±0.2°、20.8±0.2°、22.5±0.2°、16.0±0.2°、33.6±0.2°和31.3±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處，或者4-5處，或者6-7處；進一步佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、7處，
例如，硫酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：
17.9±0.2°、11.0±0.2°、14.7±0.2°、21.9±0.2°、24.9±0.2°、18.9±0.2°、16.0±0.2°和13.4±0.2°處，
或者，117.9±0.2°、11.0±0.2°、14.7±0.2°、21.9±0.2°、24.9±0.2°、18.9±0.2°、16.0±0.2°、13.4±0.2°和20.8±0.2°處，
或者，17.9±0.2°、11.0±0.2°、14.7±0.2°、21.9±0.2°、24.9±0.2°、18.9±0.2°、19.6±0.2°、13.4±0.2°、20.8±0.2°和16.0±0.2°處；
進一步佳地，硫酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2 θ為11.0±0.2°、21.9±0.2°、24.9±0.2°、17.9±0.2°、18.9±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、14.7±0.2°、27.6±0.2°、13.4±0.2°、30.1±0.2°、20.8±0.2°、22.5±0.2°、16.0±0.2°和33.6±0.2°的一處或多處具有衍射峰；較佳的，包含其中視需要的4處、5處、6處、8處、10處有衍射峰；
例如，硫酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：
17.9±0.2°、11.0±0.2°、14.7±0.2°和21.9±0.2°處，
或者，17.9±0.2°、11.0±0.2°、24.9±0.2°和18.9±0.2°處，
或者，17.9±0.2°、11.0±0.2°、14.7±0.2°、21.9±0.2°、24.9±0.2°、18.9±0.2°處，
或者，11.0±0.2°、21.9±0.2°、24.9±0.2°、19.6±0.2°、16.0±0.2°和13.4±0.2°處，
或者，17.9±0.2°、11.0±0.2°、14.7±0.2°、21.9±0.2°、24.9±0.2°、18.9±0.2°、19.6±0.2°和16.0±0.2°處，
或者，17.9±0.2°、14.7±0.2°、24.9±0.2°、18.9±0.2°、19.6±0.2°、16.0±0.2°、13.4±0.2°和20.8±0.2°處，
或者，17.9±0.2°、11.0±0.2°、14.7±0.2°、21.9±0.2°、24.9±0.2°、18.9±0.2°、19.6±0.2°、16.0±0.2°、13.4±0.2°和20.8±0.2°處，
或者，11.0±0.2°、21.9±0.2°、19.6±0.2°、14.7±0.2°、13.4±0.2°、20.8±0.2°、16.0±0.2°、23.0±0.2°、27.6±0.2°和30.1±0.2°處。
使用Cu-K α輻射，以2 θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵衍射峰如表7所示。
表7
Figure 111116021-A0202-12-0043-28
本發明所述化合物實施例12A的硫酸鹽晶型A，其X-射線粉末衍射圖譜基本如圖9所示。
在本發明進一步佳的實施方式中，實施例12A的甲磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在21.2±0.2°處具有衍射峰；或者在14.7±0.2°處具有衍射峰；或者在21.4±0.2°處具有衍射峰；或者在25.4±0.2°處具有衍射峰；或者在20.1±0.2°處具有衍射峰；或者在17.1±0.2°處具有衍射峰；或者在22.5±0.2°處具有衍射峰；或者在13.1±0.2°處具有衍射峰；或者在23.8±0.2°處具有衍射峰；或者在20.6±0.2°處具有衍射峰；；較佳包含上述衍射峰中的任意2-5處，或者3-5處、 或者3-6處、或者3-8處、或者5-8處、或者6-8處，更佳包含其中任意6處、7處或8處；
較佳地，甲磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜至少包含位於2 θ為21.2±0.2°、21.4±0.2°、25.4±0.2°和14.7±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中2處，更佳包含3處；視需要的，進一步還可以包含2 θ為20.1±0.2°、17.1±0.2°、22.5±0.2°、13.1±0.2°和23.8±0.2°中的至少一處，較佳包含其中2處、3處、4處或5處，
例如，甲磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：
14.7±0.2°和21.4±0.2°處，
或者，21.2±0.2°和25.4±0.2°處，
或者，13.1±0.2°和17.1±0.2°處，
或者，14.7±0.2°、21.4±0.2°和25.4±0.2°處，
或者，21.2±0.2°、21.4±0.2°和17.1±0.2°處，
或者，13.1±0.2°、20.1±0.2°和22.5±0.2°處，
或者，14.7±0.2°、21.4±0.2°、20.1±0.2°和22.5±0.2°處，
或者，14.7±0.2°、21.2±0.2°、21.4±0.2°和25.4±0.2°處，
或者，21.2±0.2°、13.1±0.2°、21.4±0.2°和17.1±0.2°處，
或者，14.7±0.2°、21.4±0.2°、25.4±0.2°、20.1±0.2°和22.5±0.2°處，
或者，21.2±0.2°、21.4±0.2°、25.4±0.2°、17.1±0.2°和20.1±0.2°處，
或者，13.1±0.2°、21.4±0.2°、25.4±0.2°、17.1±0.2°和20.1±0.2°處，
或者，14.7±0.2°、21.2±0.2°、21.4±0.2°、25.4±0.2°、20.1±0.2°和22.5±0.2°處，
或者，13.1±0.2°、21.4±0.2°、25.4±0.2°、17.1±0.2°、14.7±0.2°和20.61±0.2°處，
或者，21.2±0.2°、21.4±0.2°、25.4±0.2°、17.1±0.2°、20.1±0.2°和22.5±0.2°處，
或者，13.1±0.2°、21.4±0.2°、25.4±0.2°、17.1±0.2°、20.1±0.2°和22.5±0.2°處，
或者，13.1±0.2°、21.4±0.2°、25.4±0.2°、17.1±0.2°、23.8±0.2°、14.7±0.2°和20.6±0.2°處；
更佳的，甲磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜視需要還包含位於2 θ為20.6±0.2°、10.7±0.2°、11.4±0.2°、26.4±0.2°、19.0±0.2°、21.6±0.2°和13.7±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處、或者4-5處、或者6-7處；進一步佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、7處，
例如，甲磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：
14.7±0.2°、21.2±0.2°、13.1±0.2°、21.4±0.2°、25.4±0.2°、17.1±0.2°、20.6±0.2°和10.7±0.2°處，
或者，14.7±0.2°、21.2±0.2°、13.1±0.2°、21.4±0.2°、25.4±0.2°、20.6±0.2°、10.7±0.2°、11.4±0.2°和26.4±0.2°處，
或者，14.7±0.2°、21.2±0.2°、13.1±0.2°、21.4±0.2°、25.4±0.2°、17.1±0.2°、26.4±0.2°、19.0±0.2°、21.6±0.2°和13.7±0.2°處；
進一步佳地，甲磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2 θ為21.2±0.2°、21.4±0.2°、25.4±0.2°、14.7±0.2°、20.1±0.2°、17.1±0.2°、20.6±0.2°、13.1±0.2°、23.8±0.2°、20.6±0.2°、10.7±0.2°、11.4±0.2°、26.4±0.2°、19.0±0.2°和21.6±0.2°的一處或多處具有衍射峰；較佳的，包含其中視需要的4處、5處、6處、8處、10處有衍射峰；
例如，甲磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：
14.7±0.2°、21.2±0.2°、13.1±0.2°和21.4±0.2°處，
或者，14.7±0.2°、21.2±0.2°、25.4±0.2°和17.1±0.2°處，
或者，14.7±0.2°、21.2±0.2°、13.1±0.2°、21.4±0.2°和17.1±0.2°處，
或者，21.2±0.2°、21.4±0.2°、25.4±0.2°、20.6±0.2°、22.5±0.2°和23.8±0.2°處，
或者，14.7±0.2°、21.2±0.2°、13.1±0.2°、21.4±0.2°、25.4±0.2°、17.1±0.2°、20.6±0.2°和22.5±0.2°處，
或者，14.7±0.2°、13.1±0.2°、25.4±0.2°、17.1±0.2°、20.6±0.2°、22.5±0.2°、23.8±0.2°和10.7±0.2°處，
或者，14.7±0.2°、21.2±0.2°、13.1±0.2°、21.4±0.2°、25.4±0.2°、17.1±0.2°、20.6±0.2°、22.5±0.2°、23.8±0.2°和10.7±0.2°處，
或者，21.2±0.2°、21.4±0.2°、20.6±0.2°、22.5±0.2°、23.8±0.2°、10.7±0.2°、11.4±0.2°、13.7±0.2°、19.0±0.2和21.6±0.2°處。
使用Cu-K α輻射，以2 θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵衍射峰如表8所示。
表8
Figure 111116021-A0202-12-0047-29
本發明所述化合物的甲磺酸鹽晶型A，其X-射線粉末衍射圖譜基本如圖10所示，其DSC圖譜基本如圖11所示。
在本發明進一步佳的實施方式中，實施例12A的1,5-萘二磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在21.4±0.2°處具有衍射峰；或者在18.0±0.2°處具有衍射峰；或者在22.4±0.2°處具有衍射峰；或者在24.1±0.2°處具有衍射峰；或者在26.0±0.2°處具有衍射峰；或者在10.5±0.2°處具有衍射峰；或者在15.4±0.2°處具有衍射峰；或者在15.6±0.2°處具有衍射峰；或者在23.0±0.2°處具有衍射峰；或者在17.8±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射峰中的任意2-5處、或者3-5處、 或者3-6處、或者3-8處、或者5-8處、或者6-8處，更佳包含其中任意6處、7處或8處；
較佳地，1,5-萘二磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜至少包含位於2 θ為21.4±0.2°、26.0±0.2°、22.4±0.2°和18.0±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中2處，更佳包含3處；視需要的，進一步還可以包含2 θ為24.1±0.2°、10.5±0.2°、15.4±0.2°、15.6±0.2°和23.0±0.2°中的至少一處，較佳包含其中2處、3處、4處或5處，
例如，1,5-萘二磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：
18.0±0.2°和22.4±0.2°處，
或者，21.4±0.2°和24.1±0.2°處，
或者，26.0±0.2°和10.5±0.2°處，
或者，18.0±0.2°、22.4±0.2°和24.1±0.2°處，
或者，21.4±0.2°、22.4±0.2°和10.5±0.2°處，
或者，26.0±0.2°、15.4±0.2°和15.6±0.2°處，
或者，18.0±0.2°、22.4±0.2°、15.4±0.2°和15.6±0.2°處，
或者，18.0±0.2°、21.4±0.2°、22.4±0.2°和24.1±0.2°處，
或者，21.4±0.2°、26.0±0.2°、22.4±0.2°和10.5±0.2°處，
或者，18.0±0.2°、22.4±0.2°、24.1±0.2°、15.4±0.2°和15.6±0.2°處，
或者，21.4±0.2°、22.4±0.2°、24.1±0.2°、10.5±0.2°和15.4±0.2°處，
或者，26.0±0.2°、22.4±0.2°、24.1±0.2°、10.5±0.2°和15.4±0.2°處，
或者，18.0±0.2°、21.4±0.2°、22.4±0.2°、24.1±0.2°、15.4±0.2°和15.6±0.2°處，
或者，26.0±0.2°、22.4±0.2°、24.1±0.2°、10.5±0.2°、18.0±0.2°和15.4±0.2°處，
或者，21.4±0.2°、22.4±0.2°、24.1±0.2°、10.5±0.2°、15.4±0.2°和15.6±0.2°處，
或者，26.0±0.2°、22.4±0.2°、24.1±0.2°、10.5±0.2°、15.4±0.2°和15.6±0.2°處，
或者，26.0±0.2°、22.4±0.2°、24.1±0.2°、10.5±0.2°、23.0±0.2°、18.0±0.2°和15.4±0.2°處；
更佳的，1,5-萘二磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜視需要還包含位於2 θ為17.8±0.2°、25.6±0.2°、25.1±0.2°、17.2±0.2°、19.7±0.2°、20.0±0.2°和20.6±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處、或者4-5處、或者6-7處；進一步佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、7處，
例如，1,5-萘二磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：
18.0±0.2°、21.4±0.2°、26.0±0.2°、22.4±0.2°、24.1±0.2°、10.5±0.2°、15.6±0.2°和23.0±0.2°處，
或者，18.0±0.2°、21.4±0.2°、26.0±0.2°、22.4±0.2°、24.1±0.2°、10.5±0.2°、15.6±0.2°、23.0±0.2°和17.8±0.2°處，
或者，18.0±0.2°、21.4±0.2°、26.0±0.2°、22.4±0.2°、24.1±0.2°、10.5±0.2°、15.6±0.2°、23.0±0.2°、17.8±0.2°和19.7±0.2°處；
進一步佳地，1,5-萘二磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2 θ為21.4±0.2°、22.4±0.2°、24.1±0.2°、18.0±0.2°、26.0±0.2°、10.5±0.2°、15.4±0.2°、15.6±0.2°、23.0±0.2°、17.2±0.2°、17.8±0.2°、19.7±0.2°、20.0±0.2°、20.6±0.2°和25.1±0.2°的一處或多處具有衍射峰；較佳的，包含其中視需要的4處、5處、6處、8處、10處有衍射峰；
例如，1,5-萘二磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：
18.0±0.2°、21.4±0.2°、26.0±0.2°和22.4±0.2°處，
或者，18.0±0.2°、21.4±0.2°、24.1±0.2°和10.5±0.2°處，
或者，18.0±0.2°、21.4±0.2°、26.0±0.2°、22.4±0.2°、24.1±0.2°、10.5±0.2°處，
或者，21.4±0.2°、22.4±0.2°、24.1±0.2°、15.4±0.2°、15.6±0.2°和23.0±0.2°處，
或者，18.0±0.2°、21.4±0.2°、26.0±0.2°、22.4±0.2°、24.1±0.2°、10.5±0.2°、15.4±0.2°和15.6±0.2°處，
或者，18.0±0.2°、26.0±0.2°、24.1±0.2°、10.5±0.2°、15.4±0.2°、15.6±0.2°、23.0±0.2°和17.8±0.2°處，
或者，18.0±0.2°、21.4±0.2°、26.0±0.2°、22.4±0.2°、24.1±0.2°、10.5±0.2°、15.4±0.2°、15.6±0.2°、23.0±0.2°和17.8±0.2°處，
或者，21.4±0.2°、22.4±0.2°、15.4±0.2°、15.6±0.2°、23.0±0.2°、17.2±0.2°、17.8±0.2°、19.7±0.2°、20.0±0.2°、20.6±0.2°和25.1±0.2°處；
使用Cu-K α輻射，以2 θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵衍射峰如表9所示。
表9
Figure 111116021-A0202-12-0051-30
本發明所述化合物的1,5-萘二磺酸鹽晶型A，其X-射線粉末衍射圖譜基本如圖12所示，其DSC圖譜基本如圖13所示。
在本發明進一步佳的實施方式中，實施例12A的硝酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在25.7±0.2°處具有衍射峰；或者在16.3±0.2°處具有衍射峰；或者在18.0±0.2°處具有衍射峰；或者在21.6±0.2°處具有衍射峰；或者在19.8±0.2°處具有衍射峰；或者在24.3±0.2°處具有衍射峰；或者在27.5±0.2°處具有衍射峰；或者在11.9±0.2°處具有衍射峰；或者在23.6±0.2°處具有衍射峰；或者在14.2±0.2° 處具有衍射峰；較佳包含上述衍射峰中的任意2-5處，或者3-5處，或者3-6處，或者3-8處，或者5-8處，或者6-8處，更佳包含其中任意6處、7處或8處；
較佳地，硝酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜至少包含位於2 θ為25.7±0.2°、18.0±0.2°、21.6±0.2°和16.3±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中2處，更佳包含3處；視需要的，進一步還可以包含2 θ為19.8±0.2°、24.3±0.2°、27.5±0.2°、11.9±0.2°和23.6±0.2°中的至少一處，較佳包含其中2處、3處、4處或5處，
例如，硝酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：
16.3±0.2°和18.0±0.2°處，
或者，25.7±0.2°和21.6±0.2°處，
或者，19.8±0.2°和24.3±0.2°處，
或者，16.3±0.2°、18.0±0.2°和21.6±0.2°處，
或者，25.7±0.2°、18.0±0.2°和24.3±0.2°處，
或者，19.8±0.2°、27.5±0.2°和11.9±0.2°處，
或者，16.3±0.2°、18.0±0.2°、27.5±0.2°和11.9±0.2°處，
或者，16.3±0.2°、25.7±0.2°、18.0±0.2°和21.6±0.2°處，
或者，25.7±0.2°、19.8±0.2°、18.0±0.2°和24.3±0.2°處，
或者，16.3±0.2°、18.0±0.2°、21.6±0.2°、27.5±0.2°和11.9±0.2°處，
或者，25.7±0.2°、18.0±0.2°、21.6±0.2°、24.3±0.2°和27.5±0.2°處，
或者，19.8±0.2°、18.0±0.2°、21.6±0.2°、24.3±0.2°和27.5±0.2°處，
或者，16.3±0.2°、25.7±0.2°、18.0±0.2°、21.6±0.2°、27.5±0.2°和11.9±0.2°處，
或者，19.8±0.2°、18.0±0.2°、21.6±0.2°、24.3±0.2°、14.2±0.2°和27.5±0.2°處，
或者，25.7±0.2°、18.0±0.2°、21.6±0.2°、24.3±0.2°、27.5±0.2°和11.9±0.2°處，
或者，19.8±0.2°、18.0±0.2°、21.6±0.2°、24.3±0.2°、27.5±0.2°和11.9±0.2°處，
或者，19.8±0.2°、18.0±0.2°、21.6±0.2°、24.3±0.2°、23.6±0.2°、14.2±0.2°和27.5±0.2°處；
更佳的，硝酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜視需要還包含位於2 θ為14.2±0.2°、12.8±0.2°、13.5±0.2°、22.6±0.2°、21.0±0.2°、24.6±0.2°和25.2±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處、或者4-5處、或者6-7處；進一步佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、7處，
例如，硝酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：
16.3±0.2°、25.7±0.2°、19.8±0.2°、18.0±0.2°、21.6±0.2°、24.3±0.2°、14.2±0.2°和12.8±0.2°處，
或者，16.3±0.2°、25.7±0.2°、19.8±0.2°、18.0±0.2°、21.6±0.2°、24.3±0.2°、14.2±0.2°、12.8±0.2°和13.5±0.2°處，
或者，16.3±0.2°、25.7±0.2°、19.8±0.2°、18.0±0.2°、21.6±0.2°、24.3±0.2°、22.6±0.2°、12.8±0.2°、13.5±0.2°和14.2±0.2°處；
進一步佳地，硝酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2 θ為25.7±0.2°、18.0±0.2°、21.6±0.2°、16.3±0.2°、19.8±0.2°、24.3±0.2°、27.5±0.2°、11.9±0.2°、12.8±0.2°、13.5±0.2°、14.2±0.2°、23.6±0.2°、22.6±0.2°、24.6±0.2°和25.2±0.2°的一處或多處具有衍射峰；較佳的，包含其中視需要的4處、5處、6處、8處、10處有衍射峰；
例如，硝酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：
16.3±0.2°、25.7±0.2°、19.8±0.2°和18.0±0.2°處，
或者，16.3±0.2°、25.7±0.2°、21.6±0.2°和24.3±0.2°處，
或者，16.3±0.2°、25.7±0.2°、19.8±0.2°、18.0±0.2°、21.6±0.2°、24.3±0.2°處，
或者，25.7±0.2°、18.0±0.2°、21.6±0.2°、27.5±0.2°、11.9±0.2°和12.8±0.2°處，
或者，16.3±0.2°、25.7±0.2°、19.8±0.2°、18.0±0.2°、21.6±0.2°、24.3±0.2°、27.5±0.2°和11.9±0.2°處，
或者，16.3±0.2°、19.8±0.2°、21.6±0.2°、24.3±0.2°、27.5±0.2°、11.9±0.2°、12.8±0.2°和13.5±0.2°處，
或者，16.3±0.2°、25.7±0.2°、19.8±0.2°、18.0±0.2°、21.6±0.2°、24.3±0.2°、27.5±0.2°、11.9±0.2°、12.8±0.2°和13.5±0.2°處，
或者，25.7±0.2°、18.0±0.2°、27.5±0.2°、11.9±0.2°、12.8±0.2°、13.5±0.2°、14.2±0.2°、23.6±0.2°、22.6±0.2°、24.6±0.2°和25.2±0.2°處。
使用Cu-K α輻射，以2 θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵衍射峰如表10所示。
表10
Figure 111116021-A0202-12-0055-31
本發明所述化合物的硝酸鹽晶型A，其X-射線粉末衍射圖譜基本如圖14所示，其DSC圖譜基本如圖15所示。
在本發明進一步佳的實施方式中，實施例12A的醋酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在11.2±0.2°處具有衍射峰；或者在16.9±0.2°處具有衍射峰；或者在20.8±0.2°處具有衍射峰；或者在18.7±0.2°處具有衍射峰；或者在13.5±0.2°處具有衍射峰；或者在13.9±0.2°處具有衍射峰；或者在22.3±0.2°處具有衍射峰；或者在24.5±0.2°處具有衍射峰；或者在22.7±0.2°處具有衍射峰；或者在28.2±0.2° 處具有衍射峰；較佳包含上述衍射峰中的任意2-5處、或者3-5處、或者3-6處、或者3-8處、或者5-8處、或者6-8處，更佳包含其中任意6處、7處或8處；
較佳地，醋酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜至少包含位於2 θ為11.2±0.2°、20.8±0.2°、18.7±0.2°和16.9±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中2處，更佳包含3處；視需要的，進一步還可以包含2 θ為13.5±0.2°、13.9±0.2°、22.3±0.2°、24.5±0.2°和22.7±0.2°中的至少一處，較佳包含其中2處、3處、4處或5處，
例如，醋酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：
16.9±0.2°和20.8±0.2°處，
或者，11.2±0.2°和18.7±0.2°處，
或者，13.5±0.2°和13.9±0.2°處，
或者，16.9±0.2°、20.8±0.2°和18.7±0.2°處，
或者，11.2±0.2°、20.8±0.2°和13.9±0.2°處，
或者，13.5±0.2°、22.3±0.2°和24.5±0.2°處，
或者，16.9±0.2°、20.8±0.2°、22.3±0.2°和24.5±0.2°處，
或者，16.9±0.2°、11.2±0.2°、20.8±0.2°和18.7±0.2°處，
或者，11.2±0.2°、13.5±0.2°、20.8±0.2°和13.9±0.2°處，
或者，16.9±0.2°、20.8±0.2°、18.7±0.2°、22.3±0.2°和24.5±0.2°處，
或者，11.2±0.2°、20.8±0.2°、18.7±0.2°、13.9±0.2°和22.3±0.2°處，
或者，13.5±0.2°、20.8±0.2°、18.7±0.2°、13.9±0.2°和22.3±0.2°處，
或者，16.9±0.2°、11.2±0.2°、20.8±0.2°、18.7±0.2°、22.3±0.2°和24.5±0.2°處，
或者，13.5±0.2°、20.8±0.2°、18.7±0.2°、13.9±0.2°、24.5±0.2°和22.3±0.2°處，
或者，11.2±0.2°、20.8±0.2°、18.7±0.2°、13.9±0.2°、22.3±0.2°和24.5±0.2°處，
或者，13.5±0.2°、20.8±0.2°、18.7±0.2°、13.9±0.2°、22.3±0.2°和24.5±0.2°處，
或者，13.5±0.2°、20.8±0.2°、18.7±0.2°、13.9±0.2°、22.7±0.2°、24.5±0.2°和22.3±0.2°處；
更佳的，醋酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜視需要還包含位於2 θ為28.2±0.2°、15.8±0.2°、17.9±0.2°、19.3±0.2°、15.0±0.2°、17.4±0.2°和21.1±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處、或者4-5處、或者6-7處；進一步佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、7處，
例如，醋酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：
16.9±0.2°、11.2±0.2°、13.5±0.2°、20.8±0.2°、18.7±0.2°、13.9±0.2°、24.5±0.2°和15.8±0.2°處，
或者，16.9±0.2°、11.2±0.2°、13.5±0.2°、20.8±0.2°、18.7±0.2°、13.9±0.2°、24.5±0.2°、15.8±0.2°和17.9±0.2°處，
或者，16.9±0.2°、11.2±0.2°、13.5±0.2°、20.8±0.2°、18.7±0.2°、13.9±0.2°、24.5±0.2°、15.8±0.2°、17.9±0.2°和19.3±0.2°處；
進一步佳地，醋酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2 θ為11.2±0.2°、20.8±0.2°、18.7±0.2°、16.9±0.2°、13.5±0.2°、13.9±0.2°、22.3±0.2°、24.5±0.2°、15.8±0.2°、17.9±0.2°、19.3±0.2°、22.7±0.2°、28.2±0.2°、17.4±0.2°和21.1±0.2°的一處或多處具有衍射峰；較佳的，包含其中視需要的4處、5處、6處、8處、10處有衍射峰；
例如，醋酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：
16.9±0.2°、11.2±0.2°、13.5±0.2°和20.8±0.2°處，
或者，16.9±0.2°、11.2±0.2°、18.7±0.2°和13.9±0.2°處，
或者，16.9±0.2°、11.2±0.2°、13.5±0.2°、20.8±0.2°、18.7±0.2°、13.9±0.2°處，
或者，11.2±0.2°、20.8±0.2°、18.7±0.2°、22.3±0.2°、24.5±0.2°和15.8±0.2°處，
或者，16.9±0.2°、11.2±0.2°、13.5±0.2°、20.8±0.2°、18.7±0.2°、13.9±0.2°、22.3±0.2°和24.5±0.2°處，
或者，16.9±0.2°、13.5±0.2°、18.7±0.2°、13.9±0.2°、22.3±0.2°、24.5±0.2°、15.8±0.2°和17.9±0.2°處，
或者，16.9±0.2°、11.2±0.2°、13.5±0.2°、20.8±0.2°、18.7±0.2°、13.9±0.2°、22.3±0.2°、24.5±0.2°、15.8±0.2°和17.9±0.2°處，
或者，11.2±0.2°、20.8±0.2°、22.3±0.2°、24.5±0.2°、15.8±0.2°、17.9±0.2°、19.3±0.2°、22.7±0.2°、28.2±0.2°、17.4±0.2°和21.1±0.2°處；
使用Cu-K α輻射，以2 θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵衍射峰如表11所示。
表11
Figure 111116021-A0202-12-0059-32
本發明所述化合物的醋酸鹽晶型A，其X-射線粉末衍射圖譜基本如圖16所示，其DSC圖譜基本如圖17所示。
在本發明進一步佳的實施方式中，實施例12A的富馬酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在17.8±0.2°處具有衍射峰；或者在18.6±0.2°處具有衍射峰；或者在21.7±0.2°處具有衍射峰；或者在22.7±0.2°處具有衍射峰；或者在16.9±0.2°處具有衍射峰；或者在20.8±0.2°處具有衍射峰；或者在24.3±0.2°處具有衍射峰；或者在24.7±0.2°處具有衍射峰；或者在22.3±0.2°處具有衍射峰；或者在15.8±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射峰中的任意2-5處、或者3-5處、或 者3-6處、或者3-8處、或者5-8處、或者6-8處，更佳包含其中任意6處、7處或8處；
較佳地，富馬酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜至少包含位於2 θ為17.8±0.2°、21.7±0.2°、22.7±0.2°和18.6±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中2處，更佳包含3處；視需要的，進一步還可以包含2 θ為16.9±0.2°、20.8±0.2°、24.3±0.2°、24.7±0.2°和15.8±0.2°中的至少一處，較佳包含其中2處、3處、4處或5處，
例如，富馬酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：
18.6±0.2°和21.7±0.2°處，
或者，17.8±0.2°和22.7±0.2°處，
或者，16.9±0.2°和20.8±0.2°處，
或者，18.6±0.2°、21.7±0.2°和22.7±0.2°處，
或者，17.8±0.2°、21.7±0.2°和20.8±0.2°處，
或者，16.9±0.2°、24.3±0.2°和24.7±0.2°處，
或者，18.6±0.2°、21.7±0.2°、24.3±0.2°和24.7±0.2°處，
或者，18.6±0.2°、17.8±0.2°、21.7±0.2°和22.7±0.2°處，
或者，17.8±0.2°、16.9±0.2°、21.7±0.2°和20.8±0.2°處，
或者，18.6±0.2°、21.7±0.2°、22.7±0.2°、24.3±0.2°和24.7±0.2°處，
或者，17.8±0.2°、21.7±0.2°、22.7±0.2°、20.8±0.2°和24.3±0.2°處，
或者，16.9±0.2°、21.7±0.2°、22.7±0.2°、20.8±0.2°和24.3±0.2°處，
或者，18.6±0.2°、17.8±0.2°、21.7±0.2°、22.7±0.2°、24.3±0.2°和24.7±0.2°處，
或者，16.9±0.2°、21.7±0.2°、22.7±0.2°、20.8±0.2°、15.8±0.2°和24.3±0.2°處，
或者，17.8±0.2°、21.7±0.2°、22.7±0.2°、20.8±0.2°、24.3±0.2°和24.7±0.2°處，
或者，16.9±0.2°、21.7±0.2°、22.7±0.2°、20.8±0.2°、24.3±0.2°和24.7±0.2°處，
或者，16.9±0.2°、21.7±0.2°、22.7±0.2°、20.8±0.2°、22.3±0.2°、15.8±0.2°和24.3±0.2°處；
更佳的，富馬酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜視需要還包含位於2 θ為22.3±0.2°、23.7±0.2°、13.6±0.2°、17.4±0.2°、16.1±0.2°、18.3±0.2°和19.6±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處、或者4-5處、或者5-6處；進一步佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處，
例如，富馬酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：
18.6±0.2°、17.8±0.2°、16.9±0.2°、21.7±0.2°、22.7±0.2°、20.8±0.2°、24.7±0.2°和13.6±0.2°處，
或者，118.6±0.2°、17.8±0.2°、16.9±0.2°、21.7±0.2°、22.7±0.2°、20.8±0.2°、24.7±0.2°、13.6±0.2°和15.8±0.2°處，
或者，18.6±0.2°、17.8±0.2°、16.9±0.2°、21.7±0.2°、22.7±0.2°、20.8±0.2°、24.7±0.2°、13.6±0.2°、15.8±0.2°和22.3±0.2°處；
進一步佳地，富馬酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2 θ為17.8±0.2°、21.7±0.2°、22.7±0.2°、18.6±0.2°、16.9±0.2°、20.8±0.2°、24.3±0.2°、24.7±0.2°、13.6±0.2°、15.8±0.2°、16.1±0.2°、22.3±0.2°、23.7±0.2°、17.4±0.2°和18.3±0.2°的一處或多處具有衍射峰；較佳的，包含其中視需要的4處、5處、6處、8處、10處有衍射峰；
例如，富馬酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：
18.6±0.2°、17.8±0.2°、16.9±0.2°和21.7±0.2°處，
或者，18.6±0.2°、17.8±0.2°、22.7±0.2°和20.8±0.2°處，
或者，18.6±0.2°、17.8±0.2°、16.9±0.2°、21.7±0.2°、22.7±0.2°、20.8±0.2°處，
或者，17.8±0.2°、21.7±0.2°、22.7±0.2°、24.3±0.2°、24.7±0.2°和13.6±0.2°處，
或者，18.6±0.2°、17.8±0.2°、16.9±0.2°、21.7±0.2°、22.7±0.2°、20.8±0.2°、24.3±0.2°和24.7±0.2°處，
或者，18.6±0.2°、16.9±0.2°、22.7±0.2°、20.8±0.2°、24.3±0.2°、24.7±0.2°、13.6±0.2°和15.8±0.2°處，
或者，18.6±0.2°、17.8±0.2°、16.9±0.2°、21.7±0.2°、22.7±0.2°、20.8±0.2°、24.3±0.2°、24.7±0.2°、13.6±0.2°和15.8±0.2°處，
或者，17.8±0.2°、21.7±0.2°、24.3±0.2°、24.7±0.2°、13.6±0.2°、15.8±0.2°、16.1±0.2°、22.3±0.2°和23.7±0.2°處。
使用Cu-K α輻射，以2 θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵衍射峰如表12所示。
表12
Figure 111116021-A0202-12-0063-33
本發明所述化合物的富馬酸鹽晶型A，其X-射線粉末衍射圖譜基本如圖18所示，其DSC圖譜基本如圖19所示。
本發明還提供一種製備通式(I)所示化合物或其立體異構體的酸式鹽或其晶型的方法，具體包括如下步驟：
1)稱取適量的游離鹼，用良性溶劑溶解；
2)稱取適量的反離子酸，用有機溶劑溶解；反離子酸的量較佳1.0~1.5當量；
3)把上述兩種溶液合併，攪拌析出或滴加不良溶劑後攪拌析出；
4)快速離心或靜置吹乾得目標產物；
其中，
該良性溶劑選自丙酮、二氯甲烷、四氫呋喃、甲酸乙酯、乙酸乙酯、2-甲基-四氫呋喃、2-丁酮、正丁醇、1,4-二噁烷、異丁醇、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、正丙醇或第三丁醇中的一種或多種；較佳2-甲基-四氫呋喃、乙酸乙酯、2-丁酮、丙酮或甲酸乙酯中的一種或多種。
該有機溶劑選自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、正己烷、石油醚、苯、甲苯、氯仿、乙腈、四氯化碳、二氯乙烷、四氫呋喃、2-甲基-四氫呋喃、2-丁酮、3-戊酮、庚烷、甲基第三丁基醚、異丙醚、1,4-二噁烷、第三丁醇或N,N-二甲基甲醯胺中的一種或多種；較佳甲醇、乙醇或乙腈中的一種或多種；
上述良性溶劑和有機溶液使用時需互溶；
該不良溶劑選自庚烷、水、甲基第三丁基醚、環己烷、甲苯、異丙醚、乙酸乙酯、丙酮或乙腈中的一種或多種；較佳水、甲基第三丁基醚或異丙醚中的一種或多種；
該反離子酸選自鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、氫氟酸、氫碘酸、磷酸、2,5-二羥基苯甲酸、1-羥基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙醯氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、4-胺基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環己烷胺基磺酸、樟腦磺酸、天門冬胺酸、樟腦酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷胺酸、異抗壞血酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、焦谷胺酸、酒石酸、十二烷基硫酸、二苯甲醯酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、蟻酸、富馬酸、半乳糖酸、龍膽酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、羥乙基磺酸、乳糖酸、抗壞血酸、天冬胺酸、月桂酸、樟腦酸、馬來酸、 丙二酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、煙酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、丙酸、水楊酸、4-胺基水楊酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、帕莫酸、甲酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、苯磺酸、對甲基苯磺酸或L-蘋果酸中的一種或多種；較佳馬來酸、苯磺酸、羥乙基磺酸、1,5-萘二磺酸、酒石酸、己二酸、硫酸、對甲苯磺酸、氫溴酸、草酸、富馬酸、甲酸、馬尿酸、月桂酸、硬脂酸的一種或多種；更佳鹽酸、對甲苯磺酸、硫酸、草酸或氫溴酸中的一種或多種。
本發明還提供一種製備通式(I)所示化合物或其立體異構體的酸式鹽或其晶型的方法，具體包括如下步驟：
1)稱取適量的游離鹼，用不良性溶劑混懸；
2)稱取適量的反離子酸，用有機溶劑溶解；反離子酸的量較佳1.0~1.5當量；
3)將上述溶液加入上述混懸液中，攪拌2小時；
4)快速離心或靜置吹乾得目標產物；
其中，
該不良性溶劑選自乙醇、丙酮、乙酸乙酯、甲酸乙酯、異丙醇、醋酸異丙酯、甲基第三丁基醚、甲醇、乙腈、氯苯、苯、甲苯、正丁醇、異丁醇或3-戊酮；較佳乙醇、乙酸乙酯、異丙醇、醋酸異丙酯中的一種或多種。
該有機溶劑選自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、正己烷、石油醚、苯、甲苯、氯仿、乙腈、四氯化碳、二氯乙烷、四氫呋喃、2-甲基-四氫呋喃、2-丁酮、3-戊酮、庚烷、甲基第三丁基醚、異丙醚、1,4-二噁烷、第三丁醇或N,N-二甲基甲醯胺中的一種或多種；較佳甲醇、乙醇或乙腈中的一種或多種；
上述不良性溶劑和有機溶液使用時需互溶；
該反離子酸選自鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、氫氟酸、氫碘酸、磷酸、2,5-二羥基苯甲酸、1-羥基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙醯氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、4-胺基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環己烷胺基磺酸、樟腦磺酸、天門冬胺酸、樟腦酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷胺酸、異抗壞血酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、焦谷胺酸、酒石酸、十二烷基硫酸、二苯甲醯酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、蟻酸、富馬酸、半乳糖酸、龍膽酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、羥乙基磺酸、乳糖酸、抗壞血酸、天冬胺酸、月桂酸、樟腦酸、馬來酸、丙二酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、煙酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、丙酸、水楊酸、4-胺基水楊酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、帕莫酸、甲酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、苯磺酸、對甲基苯磺酸或L-蘋果酸中的一種或多種；較佳鹽酸、對甲苯磺酸、硫酸、草酸或氫溴酸的一種或多種。
本發明還提供一種製備通式(I)所示化合物或其立體異構體的酸式鹽或其晶型晶型的方法，包括如下步驟：
1)稱取適量的化合物鹽，用不良溶劑混懸，懸浮密度較佳為50~200mg/mL；
2)以上所得混懸液在一定溫度下振搖一定時間，溫度較佳25~50℃，時間較佳1天~15天；
3)將以上混懸液快速離心，去除上清液，剩餘固體放入50℃真空乾燥箱中烘乾至恆重得到目標產物；
其中，
該不良性溶劑選自甲醇、乙醇、二氯甲烷、1,4-二噁烷、乙腈、氯苯、苯、甲苯、丙酮、乙酸乙酯、水、88%丙酮、醋酸異丙酯、3-戊酮、甲酸乙酯、四氫呋喃、2-甲基-四氫呋喃、異丙醇、正丁醇、異丁醇、正丙醇、甲基第三丁基醚、正庚烷、第三丁醇或2-丁酮中的一種或多種。
本發明的目的還在於提供一種藥用組成物，其包括治療有效劑量的以上任一項該化合物及其立體異構體的酸式鹽或其酸式鹽的晶型，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
本發明的目的還在於提供以上所述的化合物及其立體異構體的鹽或其鹽的晶型以及其醫藥組成物在製備G蛋白耦聯受體調節劑，特別地，在製備多巴胺D3受體和5-HT2A受體調節劑藥物中的應用。
本發明的目的還在於提供以上所述醫藥組成物在製備治療或預防中樞神經系統疾病和/或精神疾病或病症的藥物中的用途；該神經系統疾病和/或精神疾病較佳精神分裂症、睡眠障礙、心境障礙、精神分裂症譜系障礙、痙攣性障礙、記憶障礙和/或認知障礙、運動障礙、人格障礙、自閉症譜系障礙、疼痛、外傷性腦損傷、血管疾病、物質濫用障礙和/或戒斷綜合症、耳鳴、抑鬱症、自閉症、老年癡呆症、阿爾茲海默症、癲癇發作、神經痛或戒毒症狀重度抑鬱症和狂躁症等疾病。
圖1為N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)噁唑-2-甲醯胺鹽酸鹽晶型A的XRPD圖示。
圖2為N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)噁唑-2-甲醯胺鹽酸鹽晶型A的DSC圖示。
圖3為N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)噁唑-2-甲醯胺鹽酸鹽晶型A的TGA圖示。
圖4為N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)噁唑-2-甲醯胺鹽酸鹽晶型B的XRPD圖示。
圖5為N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)噁唑-2-甲醯胺對甲苯磺酸鹽晶型A的XRPD圖示。
圖6為N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)噁唑-2-甲醯胺對甲苯磺酸鹽晶型B的XRPD圖示。
圖7為N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)噁唑-2-甲醯胺氫溴酸鹽晶型A的XRPD圖示。
圖8為N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)噁唑-2-甲醯胺草酸鹽晶型A的XRPD圖示。
圖9為N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)噁唑-2-甲醯胺硫酸鹽晶型A的XRPD圖示。
圖10為N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)噁唑-2-甲醯胺甲磺酸鹽晶型A的XRPD圖示。
圖11為N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)噁唑-2-甲醯胺甲磺酸鹽晶型A的DSC圖示。
圖12為N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)噁唑-2-甲醯胺1,5-萘二磺酸鹽晶型A的XRPD圖示。
圖13為N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)噁唑-2-甲醯胺1,5-萘二磺酸鹽晶型A的DSC圖示。
圖14為N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)噁唑-2-甲醯胺硝酸鹽晶型A的XRPD圖示女
圖15為N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)噁唑-2-甲醯胺硝酸鹽晶型A的DSC圖示。
圖16為N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)噁唑-2-甲醯胺醋酸鹽晶型A的XRPD圖示。
圖17為N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)噁唑-2-甲醯胺醋酸鹽晶型A的DSC圖示。
圖18為N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)噁唑-2-甲醯胺富馬酸鹽晶型A的XRPD圖示
圖19為N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)噁唑-2-甲醯胺富馬酸鹽晶型A的DSC圖示。
圖20為N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)噁唑-2-甲醯胺鹽酸鹽的DVS圖譜。
圖21為N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)噁唑-2-甲醯胺游離鹼晶型B的XRPD圖示。
圖22為N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)噁唑-2-甲醯胺游離鹼晶型B的DSC圖示。
圖23為N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)噁唑-2-甲醯胺游離鹼晶型B的TGA圖示。
除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。
術語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至8個碳原子的烷基，更佳1至6個碳原子的烷基，最更佳1至3個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基及其各種支鏈異構體等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基，本發明較佳甲基、乙基、異丙基、 第三丁基、鹵烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基、羥基取代的烷基和氰基取代的烷基。
術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳包含3至8個碳原子，更佳包含3至6個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基，較佳環丙基、環丁基、環己基、環戊基和環庚基。該環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括茚滿基、四氫萘基、苯并環庚烷基等。環烷基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。
術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包含3至12個環原子，其中1~4個是雜原子；更佳包含3至8個環原子；最佳包含3至8個環原子。單環雜環基的非限制性實例包括氧雜環丁烷基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基、吡喃基等，較佳氧雜環丁烷基、吡咯烷酮基、四氫呋喃基、吡唑烷基、嗎啉基、哌嗪基和吡喃基。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基；其中涉 及到的螺環、稠環和橋環的雜環基視需要與其他基團藉由單鍵相連接，或者藉由環上的任意兩個或者兩個以上的原子與其他環烷基、雜環基、芳基和雜芳基進一步并環連接。雜環基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。
術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共享毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至10員，例如苯基和萘基。更佳苯基。該芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環。芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為5至10員，更佳為5員或6員，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、噁二唑、吡嗪基等，較佳為噁唑基、噁二唑、四氮唑、三唑基、噻吩基、咪唑基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基或噻唑基；更佳噁唑基、噁二唑、四氮唑、三唑基、噻吩基、吡啶基、噻唑基和嘧啶基。該雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環。雜芳基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、 烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的環烷基)，其中烷基的定義如上所述。較佳含有1至8個碳原子的烷氧基，更佳1至6個碳原子的烷氧基，最更佳1至3個碳原子的烷氧基。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。烷氧基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“鹵烷基”指被一個或多個鹵素取代的烷基，其中烷基如上所定義。
“鹵烷氧基”指被一個或多個鹵素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定義。
“羥烷基”指被羥基取代的烷基，其中烷基如上所定義。
“烯基”指鏈烯基，又稱烯烴基，其中該烯基可以進一步被其他相關基團取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“羥基”指-OH基團。
“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
“胺基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“THF”指四氫呋喃。
“EtOAc”指乙酸乙酯。
“DMSO”指二甲基亞碸。
“LDA”指二異丙基胺基鋰。
“DMAP”指4-二甲胺基吡啶。
“EtMgBr”指乙基溴化鎂。
“HOSu”指N-羥基琥珀醯亞胺。
“EDCl”指1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽。
“IPA”指異丙醇。
“MeOH”指甲醇。
“EtOH”指乙醇。
“DMF”指N,N-二甲基甲醯胺。
“DIPEA”指N,N-二異丙基乙胺。
“HEPES”指4-羥乙基哌嗪乙磺酸。
“X選自A、B、或C”、“X選自A、B和C”、“X為A、B或C”、“X為A、B和C”等不同用語均表達了相同的意義，即表示X可以是A、B、C中的任意一種或幾種。
“視需要”或“視需要地”意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，所屬技術領域具有通常知識者能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
“立體異構”包含幾何異構(順反異構)、旋光異構、構象異構三類。
本發明所述的氫原子均可被其同位素氘所取代，本發明的實施例化合物中的任一氫原子也均可被氘原子取代。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
X-射線粉末衍射圖譜(XRPD)，是指實驗觀測到的衍射圖或源自其的參數，藉由峰位置(橫坐標)及峰強度(縱坐標)表徵X-射線粉末衍射圖譜。所屬技術領域具有通常知識者能夠理解，其中的實驗誤差取決於儀器的條件、樣品的準備和樣品的純度。特別是，所屬技術領域具有通常知識者公知，X射線衍射圖通常會隨著儀器的條件而有所改變，所屬技術領域具有通常知識者應理解XRPD合適的誤差容限可以為：2 θ±0.5°；2 θ±0.4°；2 θ±0.3°；2 θ±0.2°。特別需要指出的是，X射線衍射圖的相對強度也可能隨著實驗條件的變化而變化，所以峰強度的順序不能作為唯一或決定性因素。另外，由於樣品高度等實驗因素的影響，會造成峰角度的整體偏移，通常允許一定的偏移。因而，所屬技術領域具有 通常知識者可以理解的是，任何具有與本發明圖譜的特徵峰相同或相似的晶型均屬本發明的範疇之內。
“TGA”是指熱重分析(TGA)實驗。
“DSC”是指差示掃描量熱法(DSC)實驗。
“HPLC”是指高效液相色譜(HPLC)實驗。
“PK”是指藥物代謝動力學(PK)實驗。
以下結合實施例進一步描述本發明，但這些實施例並非限制著本發明的範圍。
一、化合物的製備
本發明的化合物結構是藉由核磁共振(NMR)或/和液質聯用色譜(LC-MS)來確定的。NMR化學位移(δ)以百萬分之一(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6 )，氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
液質聯用色譜LC-MS的測定用Agilent 1200 Infinity Series質譜儀。HPLC的測定使用安捷倫1200DAD高壓液相色譜儀(Sunfire C18 150×4.6mm色譜管柱)和Waters 2695-2996高壓液相色譜儀(Gimini C18 150×4.6mm色譜管柱)。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，TLC採用的規格是0.15mm~0.20mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。管柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。
本發明實施例中的起始原料是已知的並且可以在市場上買到，或者可以採用或按照本領域已知的方法來合成。
在無特殊說明的情況下，本發明的所有反應均在連續的磁力攪拌下，在乾燥氮氣或氬氣氛下進行，溶劑為乾燥溶劑，反應溫度單位為攝氏度。
化合物a
3-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-1,1-二甲基脲
Figure 111116021-A0202-12-0077-34
第一步：第三丁基(3-側氧環丁基)胺基甲酸酯
Figure 111116021-A0202-12-0077-35
100mL茄形瓶中依次加入3-側氧環丁烷基羧酸(1.5g，13.2mmol)，三乙胺(2.0mL，14.5mmol)和甲苯(30mL)，在-5℃~0℃下，緩慢加入疊氮磷酸二苯酯(4.0g，14.5mmol)。反應液在0℃下攪拌16小時。在0℃下，飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌(30mLx1)，飽和氯化鈉水溶液洗滌(30mLx1)，有機相經無水硫酸鈉乾燥。後加入第三丁醇(7.5mL，74.8mmol)到有機相中，反應液加熱到100℃攪拌16小時。後反應液旋乾，得到粗品。粗產物用管柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯：5/1)純化得到(3-側氧環丁基)胺基甲酸第三丁酯(500mg，產率：20.5%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.86(s,1H),4.27(s,1H),3.50-3.33(m,2H),3.11-2.97(m,2H),1.46(s,9H).
第二步：2-(3-((第三-丁氧基羰基)胺基)環亞丁基)乙酸甲酯
Figure 111116021-A0202-12-0078-36
50mL茄形瓶中依次加入(3-側氧環丁基)胺基甲酸第三丁酯(450mg，2.43mmol)和甲苯(20mL)，緩慢加入甲氧甲醯基亞甲基三苯基膦(1.22g，3.64mmol)。反應液在氮氣保護下回流16小時，反應液冷卻，旋乾，得到粗品。粗產物用管柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯：6/1)純化得到2-(3-((第三-丁氧基羰基)胺基)環亞丁基)乙酸甲酯(450mg，產率：76.8%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.76-5.66(m,1H),4.80(br,1H),4.24(s,1H),3.69(s,3H),3.63-3.49(m,1H),3.27-3.10(m,1H),3.00-2.86(m,1H),2.82-2.64(m,1H),1.45(s,9H).
第三步：2-(3-((第三-丁氧基羰基)胺基)環丁基)乙酸甲酯
Figure 111116021-A0202-12-0078-37
50mL茄形瓶中依次加入2-(3-((第三-丁氧基羰基)胺基)環亞丁基)乙酸甲酯(450mg，1.9mmol)和甲醇(10mL)，在氮氣保護下，緩慢加入鈀碳(45mg，含10%鈀，含50%水)。反應液在氫氣(1atm)下攪拌5小時，反應液過濾除去溶劑，旋乾，得到粗品2-(3-((第三-丁氧基羰基)胺基)環丁基)乙酸甲酯(450mg)，直接用於下一步。
MS m/z(ESI)：244.2[M+H]+.
第四步：(3-(2-羥乙基)環丁基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 111116021-A0202-12-0078-38
50mL茄形瓶中依次加入2-(3-((第三-丁氧基羰基)胺基)環丁基)乙酸甲酯(450mg，1.9mmol)和乾燥四氫呋喃(10mL)，在0℃和氮氣保護下，緩慢加入四氫鋁鋰(210mg，5.6mmol)。反應液在0℃下攪拌2小時後，飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，直接加入無水硫酸鈉乾燥，攪拌15分鐘。有機相過濾，旋乾，得到粗品(3-(2-羥乙基)環丁基)胺基甲酸第三丁酯(450mg)，粗品直接用於下一步。
MS m/z(ESI)：216.2[M+H]+.
第五步：4-甲基苯磺酸2-(3-((第三-丁氧基羰基)胺基)環丁基)乙酯
Figure 111116021-A0202-12-0079-39
50mL茄形瓶中依次加入(3-(2-羥乙基)環丁基)胺基甲酸第三丁酯(450mg，2.1mmol)，三乙胺(634mg，6.3mmol)和二氯甲烷(10mL)，緩慢加入4-甲苯磺醯氯(438mg，2.3mmol)。反應液在室溫下攪拌過夜，反應液加入二氯甲烷(20mL)，水洗(30mLx1)，有機相乾燥，旋乾，得到粗品。粗產物用管柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯：5/1)純化得到4-甲基苯磺酸2-(3-((第三-丁氧基羰基)胺基)環丁基)乙酯(710mg，產率：84%)。
MS m/z(ESI)：370.2[M+H]+.
第六步：(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 111116021-A0202-12-0079-40
50mL茄形瓶中依次加入4-甲基苯磺酸2-(3-((第三-丁氧基羰基)胺基)環丁基)乙酯(350mg，0.95mmol)，碳酸鉀(392mg，2.84mmol)和乙腈(10mL)，緩慢加入1-(2,3-二氯苯基)哌嗪(219mg，0.95mmol)。反應液加入回流過夜。反應液冷卻，加入二氯甲烷(20mL)，水洗(30mLx3)，有機相乾燥，旋乾，得到粗品。粗產物用管柱層析分離(二氯甲烷/甲醇：50/1)純化得到(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)胺基甲酸第三丁酯(310mg，產率：76%)。
MS m/z(ESI)：428.2[M+H]+.
第七步：3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁烷-1-胺鹽酸鹽
Figure 111116021-A0202-12-0080-41
25mL茄形瓶中依次加入(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)胺基甲酸第三丁酯(310mg，0.72mmol)和乙酸乙酯(2mL)，在0℃下加入鹽酸乙酸乙酯溶液(10mL，4M)。反應液在室溫下攪拌1小時後，旋乾除去溶劑，得到粗品3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁烷-1-胺鹽酸鹽(310mg)，粗品直接用於下一步。
MS m/z(ESI)：328.1[M+H]+.
第八步：3-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-1,1-二甲基脲
Figure 111116021-A0202-12-0080-42
10mL反應瓶中依次加入3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁烷-1-胺鹽酸鹽(50mg，0.11mmol)，三乙胺(69mg，0.69mmol)和二氯甲烷(2mL)，攪拌下加入二甲胺基甲醯氯(18.4mg，0.17mmol)。反應液在室溫下攪拌12小時後，旋乾除去溶劑，得到粗品。粗品經製備HPLC分離，得到3-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-1,1-二甲基脲(11mg，產率：24%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.23-7.10(m,2H),7.08-6.91(m,1H),4.61-3.93(m,2H),3.56-3.02(m,4H),3.03-2.64(m,8H),2.65-2.31(m,3H),2.31-1.21(m,7H).
MS m/z(ESI)：399.2[M+H]+.
化合物b
1-環丙基-3-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)脲
Figure 111116021-A0202-12-0081-43
第一步：1-環丙基-3-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)脲
Figure 111116021-A0202-12-0081-44
將3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁烷-1-胺鹽酸鹽(33mg，0.09mmol)，三乙胺(46mg，0.45mmol)和N'N-羰基二咪唑(22mg，0.16mmol)溶於二氯甲烷(2mL)中。反應液在室溫下攪拌2小時後，原料消失，加入環丙胺(10mg，0.18mmol)，反應液在35℃下攪拌48小時後。溶劑旋乾， 粗品經製備HPLC分離，得到1-環丙基-3-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)脲(12mg，產率：32.2%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.20-7.12(m,2H),6.97(dd,J=7.0,2.4Hz,1H),5.08(dd,J=28.8,7.3Hz,1H),4.64(s,1H),4.43-4.09(m,1H),3.14(s,4H),2.73(s,4H),2.56(ddd,J=16.2,7.4,2.8Hz,2H),2.43(s,3H),2.05(dddd,J=33.4,24.1,16.7,8.5Hz,4H),1.83-1.68(m,2H),1.48(dt,J=9.6,6.0Hz,2H),0.76(q,J=6.3Hz,2H),0.61-0.53(m,2H).
MS m/z(ESI)：411.2[M+H]+.
化合物c
N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-1H-吲哚-2-甲醯胺
Figure 111116021-A0202-12-0082-45
第一步：N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-1H-吲哚-2-甲醯胺
Figure 111116021-A0202-12-0082-46
將3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁烷-1-胺(50mg，0.15mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)，加入1H-吲哚-2-羧酸(30mg，0.18mmol)，HATU(86mg，0.23mmol)和二異丙基乙胺(58mg，0.45mmol)，反應在室溫下攪拌過夜。溶劑旋乾，粗品用高效液相色譜管柱分離，得到N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-1H-吲哚-2-甲醯胺。
MS m/z(ESI)：471.2[M+H]+.
化合物d
3-(3-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-1,1-二甲基脲
Figure 111116021-A0202-12-0083-47
第一步：第三-丁基(3-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)環丁烷)胺基甲酸酯
Figure 111116021-A0202-12-0083-48
50mL茄形瓶中依次加入2-(3-((第三-丁氧基羰基)胺基)環丁基)乙基4-甲基苯磺酸酯(200mg，0.54mmol)，碳酸鉀(224mg，1.62mmol)和乙腈(10mL)，緩慢加入1-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪(118mg，0.54mmol)。反應液加入回流過夜。反應液冷卻，加入二氯甲烷(20mL)，水洗(30mLx3)，有機相乾燥，旋乾，得到粗品。粗產物用管柱層析分離(二氯甲烷/甲醇：50/1)純化得到(3-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)環丁烷)胺基甲酸第三丁酯(120mg，產率：53%)。
MS m/z(ESI)：416.2[M+H]+.
第二步：3-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)環丁烷-1-胺鹽酸鹽
Figure 111116021-A0202-12-0084-49
25mL茄形瓶中依次加入第三-丁基(3-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)環丁烷)胺基甲酸酯(120mg，0.29mmol)和乙酸乙酯(1mL)，在0℃下加入鹽酸乙酸乙酯溶液(6mL，4M)。反應液在室溫下攪拌1小時後，旋乾除去溶劑，得到粗品鹽酸鹽(110mg)，粗品直接用於下一步。
MS m/z(ESI)：316.1[M+H]+.
第三步：3-(3-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-1,1-二甲基脲
Figure 111116021-A0202-12-0084-50
10mL反應瓶中依次加入3-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)環丁烷-1-胺鹽酸鹽(50mg，0.12mmol)，三乙胺(71mg，0.70mmol)和二氯甲烷(2mL)，攪拌下加入二甲胺基甲醯氯(19mg，0.18mmol)。反應液在室溫下攪拌12小時後，旋乾除去溶劑，得到粗品。粗品經製備HPLC分離，得到3-(3-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-1,1-二甲基脲(17mg，產率：37%)。
MS m/z(ESI)：387.2[M+H]+.
實施例1
N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-5-甲基呋喃-2-甲醯胺
Figure 111116021-A0202-12-0085-51
參考化合物a第八步得到N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-5-甲基呋喃-2-甲醯胺(23mg，白色固體，產率：28.3%)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.21-7.12(m,2H),7.01-6.96(m,2H),6.39(dd,J=34.1,8.0Hz,1H),6.11-6.06(m,1H),4.52(dq,J=84.5,8.0Hz,1H),3.23-3.05(m,4H),2.76(s,4H),2.59(td,J=7.4,6.8,2.2Hz,1H),2.48-2.46(m,1H),2.35(s,3H),2.24-2.13(m,2H),2.04-1.97(m,1H),1.84-1.75(m,2H),1.62(qd,J=9.1,2.8Hz,2H).
MS m/z(ESI)：436.1[M+H]+.
實施例2
N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-2-甲氧基乙醯胺
Figure 111116021-A0202-12-0085-52
參考化合物a第八步得到N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-2-甲氧基乙醯胺(29mg，白色固體，產率：33%)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.19-7.12(m,2H),6.97(dd,J=7.0,2.5Hz,1H),6.63(dd,J=42.2,8.2Hz,1H),4.42(dq,J=87.5,7.9Hz,1H),3.86(d,J=4.7Hz,2H),3.42(d,J=2.5Hz,3H),3.22-3.06(m,4H),2.81-2.61(m,4H),2.58-2.52(m,1H),2.45-2.32(m,2H),2.21-2.03(m,2H),2.02-1.91(m,1H),1.79-1.73(m,1H),1.70-1.67(m,1H),1.57-1.49(m,1H).
MS m/z(ESI)：400.1[M+H]+.
實施例3
N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)尼克醯胺
Figure 111116021-A0202-12-0086-53
參考化合物c得到N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)尼克醯胺(25mg，白色固體，產率：29%)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.97(d,J=2.2Hz,1H),8.72(dd,J=4.8,1.8Hz,1H),8.12(dq,J=8.0,2.0Hz,1H),7.44-7.34(m,1H),7.19-7.12(m,2H),6.97(dt,J=7.0,2.7Hz,1H),6.41(dd,J=14.4,7.5Hz,1H),4.85-4.34(m,1H),3.12(t,J=5.0Hz,4H),2.78-2.66(m,4H),2.46-2.39(m,2H),2.27-2.16(m,2H),2.13-2.02(m,1H),1.87-1.79(m,1H),1.79-1.57(m,3H).
MS m/z(ESI)：433.1[M+H]+.
實施例4
N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-2-羥基-2-甲基丙醯胺
Figure 111116021-A0202-12-0086-54
參考化合物c得到N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-2-羥基-2-甲基丙醯胺(32mg，白色固體，產率：30%)。
MS m/z(ESI)：414.1[M+H]+.
實施例5
N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-3-甲氧基吖丁啶-1-甲醯胺
Figure 111116021-A0202-12-0087-55
參考化合物b得到N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-3-甲氧基吖丁啶-1-甲醯胺(22mg，白色固體，產率：23%)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.18-7.12(m,2H),6.96(dd,J=7.1,2.6Hz,1H),4.41-4.22(m,1H),4.21-4.15(m,2H),4.11-4.06(m,2H),3.85-3.78(m,2H),3.29(s,3H),3.16-3.08(m,4H),2.69(s,4H),2.55-2.49(m,1H),2.42-2.35(m,2H),2.11(ddd,J=11.5,7.3,2.9Hz,1H),2.04-1.85(m,2H),1.71(dq,J=32.8,7.8Hz,2H),1.44(td,J=9.2,2.9Hz,1H).
MS m/z(ESI)：441.1[M+H]+.
實施例6
N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-1-羥基環丙烷-1-甲醯胺
Figure 111116021-A0202-12-0087-56
第一步：N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-1-羥基環丙烷-1-甲醯胺
Figure 111116021-A0202-12-0088-57
將3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁烷-1-胺(50mg，0.15mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)，加入1-羥基環丙烷-1-羧酸(18mg，0.18mmol)，HATU(86mg，0.23mmol)和二異丙基乙胺(58mg，0.45mmol)，反應在室溫下攪拌過夜。溶劑旋乾，粗品用高效液相色譜管柱分離，得到N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-1-羥基環丙烷-1-甲醯胺(13mg，白色固體，產率：21%)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.20-7.12(m,2H),7.07(dd,J=28.3,8.0Hz,1H),6.96(dd,J=7.1,2.5Hz,1H),4.38(dq,J=87.6,7.9Hz,1H),3.20-3.05(m,4H),2.72(s,4H),2.56(dd,J=8.9,2.9Hz,1H),2.41(dd,J=9.5,6.3Hz,2H),2.25(d,J=8.4Hz,1H),2.19-2.06(m,2H),1.99(dd,J=14.2,6.4Hz,1H),1.82-1.69(m,2H),1.55(dd,J=9.1,2.9Hz,1H),1.35-1.30(m,2H),1.01(q,J=4.6Hz,2H).
MS m/z(ESI)：412.1[M+H]+.
實施例6A
N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-1-羥基環丙烷-1-甲醯胺
Figure 111116021-A0202-12-0088-58
第一步：N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-1-羥基環丙烷-1-甲醯胺脲
Figure 111116021-A0202-12-0089-59
以中間體1-1為起始原料，參考實施例6反應條件得到N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-1-羥基環丙烷-1-甲醯胺脲。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.20-7.13(m,2H),7.07(d,J=8.0Hz,1H),6.97(dd,J=7.0,2.6Hz,1H),4.56-4.44(m,1H),3.22-3.07(m,4H),2.86-2.66(m,4H),2.50-2.41(m,2H),2.32-2.24(m,1H),2.20-2.05(m,5H),1.84-1.76(m,2H),1.38-1.32(m,2H),1.06-1.00(m,2H).
MS m/z(ESI)：412.1[M+H]+.
實施例6B
N-(順式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-1-羥基環丙烷-1-甲醯胺
Figure 111116021-A0202-12-0089-60
第一步：N-(順式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-1-羥基環丙烷-1-甲醯胺脲
Figure 111116021-A0202-12-0090-61
以中間體1-2為起始原料，參考實施例6反應條件得到N-(順式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-1-羥基環丙烷-1-甲醯胺脲。
MS m/z(ESI)：412.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.24-7.15(m,2H),7.09(d,J=7.8Hz,1H),7.02-6.98(m,1H),4.36-4.25(m,1H),3.33(s,4H),3.18-2.95(m,3H),2.73-2.65(m,2H),2.63-2.54(m,2H),2.05-1.89(m,4H),1.71-1.59(m,3H),1.36-1.30(m,2H),1.06-1.00(m,2H).
實施例7
N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)噻唑-2-甲醯胺
Figure 111116021-A0202-12-0090-62
第一步：N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)噻唑-2-甲醯胺
Figure 111116021-A0202-12-0090-63
將3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁烷-1-胺(50mg，0.15mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)，加入噻唑-2-甲酸(23mg，0.18mmol)，HATU(86mg，0.23mmol)和二異丙基乙胺(58mg，0.45mmol)，反應在室溫下攪拌過夜。溶 劑旋乾，粗品用高效液相色譜管柱分離，得到N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)噻唑-2-甲醯胺(21mg，白色固體，產率：32%)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.86(dd,J=3.1,1.5Hz,1H),7.57(d,J=3.1Hz,1H),7.40(dd,J=42.4,8.2Hz,1H),7.20-7.12(m,2H),7.01-6.93(m,1H),4.73-4.28(m,1H),3.18-3.03(m,4H),2.78-2.54(m,6H),2.44-2.35(m,2H),2.24-2.19(m,1H),2.10-1.98(m,1H),1.81-1.75(m,1H),1.71-1.65(m,2H).
MS m/z(ESI)：439.1[M+H]+.
實施例7A
N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)噻唑-2-甲醯胺
Figure 111116021-A0202-12-0091-64
第一步：N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)噻唑-2-甲醯胺
Figure 111116021-A0202-12-0091-65
以中間體1-1為起始原料，參考實施例7反應條件得到N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)噻唑-2-甲醯胺(21mg，白色固體，產率：32%)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.86(d,J=3.1Hz,1H),7.57(d,J=3.1Hz,1H),7.45(d,J=8.0Hz,1H),7.21-7.13(m,2H),7.00-6.95(m,1H),4.74-4.59(m,1H),3.18-3.02(m, 4H),2.79-2.58(m,4H),2.47-2.38(m,2H),2.35-2.27(m,1H),2.25-2.18(m,4H),1.87-1.77(m,2H).
MS m/z(ESI)：439.1[M+H]+.
實施例8
N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-3-羥基-3-甲基丁醯胺
Figure 111116021-A0202-12-0092-66
參考化合物c得到N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-3-羥基-3-甲基丁醯胺(21mg，白色固體，產率：20%)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.21-7.13(m,2H),6.96(dd,J=7.0,2.7Hz,1H),6.08(dd,J=21.6,7.5Hz,1H),4.51-4.19(m,2H),3.10(d,J=6.2Hz,4H),2.76-2.62(m,4H),2.56(ddd,J=8.9,5.9,2.7Hz,1H),2.42-2.36(m,2H),2.29(d,J=6.4Hz,2H),2.05-1.96(m,3H),1.72(dq,J=28.0,7.6Hz,2H),1.51(td,J=9.1,2.8Hz,1H),1.27(d,J=2.2Hz,6H).
MS m/z(ESI)：428.1[M+H]+.
實施例9
N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-2-(5-甲基噁唑-2-基)乙醯胺
Figure 111116021-A0202-12-0092-67
參考化合物c得到N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-2-(5-甲基噁唑-2-基)乙醯胺(15mg，白色固體，產率：16%)。
MS m/z(ESI)：451.1[M+H]+.
實施例10
N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-2-(3-甲基異噻唑-5-基)乙醯胺
Figure 111116021-A0202-12-0093-68
參考化合物c得到N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-2-(3-甲基異噻唑-5-基)乙醯胺(26mg，白色固體，產率：28%)。
MS m/z(ESI)：451.1[M+H]+.
實施例11
N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)環丙磺醯胺
Figure 111116021-A0202-12-0093-69
第一步：N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)環丙磺醯胺
Figure 111116021-A0202-12-0093-70
將3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁烷-1-胺鹽酸鹽(40mg，0.11mmol)，三乙胺(44mg，0.44mmol)和環丙磺醯氯(31mg，0.22mmol)溶於二氯甲烷(2mL)中，反應液在室溫下攪拌12小時後，溶劑旋乾，粗品經 製備HPLC分離，得到N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)環丙磺醯胺(15mg，產率：31.6%)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.20-7.10(m,2H),7.00-6.92(m,1H),4.75-4.60(m,1H),4.14-3.73(m,1H),3.09(s,4H),2.67(s,4H),2.62-2.49(m,2H),2.42-2.29(m,3H),2.25-1.89(m,5H),1.79-1.54(m,4H),1.16(d,J=4.8Hz,2H),0.99(q,J=6.8Hz,2H).
MS m/z(ESI)：432.0[M+H]+。
實施例12
N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)噁唑-2-甲醯胺
Figure 111116021-A0202-12-0094-71
第一步：N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)噁唑-2-甲醯胺
Figure 111116021-A0202-12-0094-72
將3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁烷-1-胺(50mg，0.15mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)，加入噁唑-2-羧酸(20mg，0.18mmol)，HATU(86mg，0.23mmol)和二異丙基乙胺(58mg，0.45mmol)，反應在室溫下攪拌過夜。溶劑旋乾，粗品用高效液相色譜管柱分離，得到N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)噁唑-2-甲醯胺(13mg，白色固體，產率：21%)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.79(d,J=1.9Hz,1H),7.24-7.14(m,4H),6.98(m,2.0Hz,1H),4.68-4.59(m,0.4H),4.48-4.38(m,0.7H),3.26-3.15(m,4H),2.98-2.81(m,3H),2.64-2.56(m,3H),2.22(t,J=7.0Hz,2H),2.07-1.99(m,1H),1.89-1.80(m,2H),1.75-1.67(m,2H).
MS m/z(ESI)：423.1M+H]+.
實施例12A和實施例12B
N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)噁唑-2-甲醯胺(12A)
N-(順式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)噁唑-2-甲醯胺(12B)
Figure 111116021-A0202-12-0095-73
實施例12經拆分製備得到N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)噁唑-2-甲醯胺(12A)與N-(順式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)噁唑-2-甲醯胺(12B)。
手性製備條件：
Figure 111116021-A0202-12-0095-74
實施例12A：t R =2.473min
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.79(s,1H),7.24-7.20(m,2H),7.17-7.11(m,2H),6.97(dd,J=6.4,3.1Hz,1H),4.69-4.58(m,1H),3.16-3.02(m,4H),2.76-2.58(m,4H),2.41-2.36(m,2H),2.36-2.28(m,1H),2.24-2.17(m,4H),1.82-1.73(m,2H).
MS m/z(ESI)：423.1M+H]+.
實施例12B：t R =1.782min
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.79(s,1H),7.22(s,1H),7.19-7.10(m,3H),6.97(dd,J=7.0,2.5Hz,1H),4.49-4.37(m,1H),3.28-3.03(m,4H),2.84-2.67(m,3H),2.67-2.54(m,3H),2.53-2.35(m,2H),2.15-2.02(m,1H),1.75-1.63(m,4H).
MS m/z(ESI)：423.1M+H]+.
實施例13
N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-4-甲基異噻唑-5-甲醯胺
Figure 111116021-A0202-12-0096-75
參考化合物c得到N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-4-甲基異噻唑-5-甲醯胺。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.16(s,1H),7.23-7.09(m,2H),7.05-6.91(m,1H),6.75-6.51(m,1H),4.70-4.33(m,1H),3.41-3.00(m,4H),2.90-2.54(m,4H),2.54-2.40(m,2H),2.34(s,3H),2.26-2.02(m,3H),1.91-1.58(m,4H).
MS m/z(ESI)：437.1[M+H]+.
實施例13A
N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-4-甲基異噻唑-5-甲醯胺
Figure 111116021-A0202-12-0097-78
Figure 111116021-A0202-12-0097-77
以中間體1-1為起始原料，參考化合物c反應條件得到N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-4-甲基異噻唑-5-甲醯胺(13A)(21mg，白色固體，產率：25%).
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.17(s,1H),7.22-7.09(m,2H),7.02-6.90(m,1H),6.71(d,J=7.5Hz,1H),4.69-4.54(m,1H),3.30-3.00(m,4H),2.86-2.58(m,4H),2.53-2.39(m,2H),2.34(s,3H),2.33-2.27(m,1H),2.26-2.12(m,4H),1.91-1.72(m,2H).
MS m/z(ESI)：437.1[M+H]+.
實施例13B
N-(順式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-4-甲基異噻唑-5-甲醯胺
Figure 111116021-A0202-12-0097-79
Figure 111116021-A0202-12-0098-80
以中間體1-2為起始原料，參考化合物c反應條件得到N-(順式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-4-甲基異噻唑-5-甲醯胺(35B)。
MS m/z(ESI)：437.1[M+H]+.
實施例14
N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-3-甲基異噻唑-5-甲醯胺
Figure 111116021-A0202-12-0098-81
參考化合物c得到N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-3-甲基異噻唑-5-甲醯胺(21mg，白色固體，產率：32%)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.21-7.11(m,2H),7.02-6.93(m,1H),6.77-6.57(m,2H),4.69-4.33(m,1H),3.30-3.01(m,4H),2.89-2.56(m,5H),2.49-2.38(m,2H),2.36(s,3H),2.27-2.15(m,1H),2.10-1.99(m,1H),1.87-1.57(m,4H).
MS m/z(ESI)：437.0[M+H]+.
實施例15
N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)異噻唑-5-甲醯胺
Figure 111116021-A0202-12-0098-82
參考化合物c得到N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)異噻唑-5-甲醯胺(14mg，白色固體，產率：22%)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.46(d,J=1.6Hz,1H),7.21-7.11(m,2H),7.06-6.87(m,2H),6.84-6.77(m,1H),4.70-4.34(m,1H),3.24-3.01(m,4H),2.76-2.57(m,5H),2.46-2.35(m,2H),2.34-2.14(m,2H),2.11-1.99(m,1H),1.83-1.59(m,3H).
MS m/z(ESI)：423.0[M+H]+.
實施例15A
N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)異噻唑-5-甲醯胺
Figure 111116021-A0202-12-0099-83
Figure 111116021-A0202-12-0099-84
以中間體1-1為起始原料，參考化合物c反應條件得到N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)異噻唑-5-甲醯胺(37A)(白色固體)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.34(d,J=1.8Hz,1H),7.22-7.11(m,2H),6.98(dd,J=6.7,2.9Hz,1H),6.91(d,J=1.9Hz,1H),6.78(d,J=7.6Hz,1H),4.70-4.57(m,1H),3.28-3.02(m,4H),2.86-2.56(m,4H),2.50-2.39(m,2H),2.39-2.30(m,1H),2.28-2.14(m,4H),1.88-1.76(m,2H).
MS m/z(ESI)：423.2[M+H]+.
實施例16
N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-2-甲基噁唑-5-甲醯胺
Figure 111116021-A0202-12-0100-85
參考化合物c得到N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-2-甲基噁唑-5-甲醯胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.55(s,1H),7.16(dd,J=7.2,4.3Hz,2H),6.96(dd,J=6.6,2.8Hz,1H),6.28(d,J=7.7Hz,1H),4.47-4.32(m,1H),3.09(s,4H),2.68-2.58(m,7H),2.41-2.33(m,2H),2.18(td,J=20.3,12.2Hz,2H),2.02(dd,J=15.7,8.3Hz,1H),1.78(dd,J=15.3,7.6Hz,1H),1.71-1.55(m,3H).
MS m/z(ESI)：437.1[M+H]+.
實施例17
N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)異噻唑-3-甲醯胺
Figure 111116021-A0202-12-0100-86
參考化合物c得到N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)異噻唑-3-甲醯胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.33(d,J=1.7Hz,1H),7.19-7.14(m,2H),7.02-6.93(m,1H),6.91(d,J=1.6Hz,1H),4.48-4.64(m,1H),3.29-3.11(m,4H),2.79-2.60(m,4H),2.45-2.39(m,2H),2.26-2.22(m,2H),2.05-2.01(m,1H),1.76-1.60(m,4H).
MS m/z(ESI)：423.1[M+H]+.
實施例17A
N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)異噻唑-3-甲醯胺
Figure 111116021-A0202-12-0101-189
Figure 111116021-A0202-12-0101-190
以中間體1-1為起始原料，參考化合物c反應條件得到N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)異噻唑-3-甲醯胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.46(d,J=1.4Hz,1H),7.22-7.17(m,2H),7.00(d,J=6.8Hz,2H),6.81(d,J=1.4Hz,1H),4.64(dd,J=15.1,7.5Hz,1H),3.29(s,4H),2.79-2.77(m,4H),2.36(s,2H),2.24(d,J=7.0Hz,2H),2.01(s,1H),1.60(s,4H).
MS m/z(ESI)：423.1[M+H]+.
實施例18
N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-2-甲基噁唑-4-甲醯胺
Figure 111116021-A0202-12-0101-191
參考化合物c得到N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-2-甲基噁唑-4-甲醯胺(白色固體)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.06(d,J=1.6Hz,1H),7.17-7.13(m,2H),7.05-6.90(m,2H),4.66-4.36(m,1H),3.19-3.05(m,4H),2.74-2.63(m,3H),2.64-2.53(m,2H),2.50-2.46(m,3H),2.42-2.34(m,2H),2.21-2.13(m,1H),2.08-1.94(m,1H),1.68-1.60(m,4H).
MS m/z(ESI)：437.1M+H]+.
實施例18A
N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-2-甲基噁唑-4-甲醯胺
Figure 111116021-A0202-12-0102-192
Figure 111116021-A0202-12-0102-193
以中間體1-1為起始原料，參考化合物c反應條件得到N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-2-甲基噁唑-4-甲醯胺。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.06(s,1H),7.20-7.11(m,2H),7.05-6.92(m,2H),4.67-4.54(m,1H),3.19-3.06(m,4H),2.76-2.63(m,4H),2.48(s,3H),2.44-2.41(m,2H),2.21-2.11(m,5H),1.84-1.75(m,2H).
MS m/z(ESI)：437.1M+H]+.
實施例19
N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)喹啉-5-甲醯胺
Figure 111116021-A0202-12-0103-194
參考化合物c第一步得到N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)喹啉-5-甲醯胺(35mg，白色固體)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.96(dd,J=4.2,1.7Hz,1H),8.76(d,J=8.7Hz,1H),8.25-8.16(m,1H),7.75-7.67(m,2H),7.51-7.45(m,1H),7.16(dd,J=7.0,2.0Hz,2H),7.03-6.95(m,1H),6.29-6.15(m,1H),4.84-4.52(m,1H),3.23-3.05(m,4H),2.80-2.67(m,4H),2.52-2.41(m,2H),2.35-2.04(m,3H),1.70-1.57(m,4H).
MS m/z(ESI)：483.1M+H]+.
實施例19A
N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)喹啉-5-甲醯胺
Figure 111116021-A0202-12-0103-196
Figure 111116021-A0202-12-0103-195
以中間體1-1為起始原料，參考化合物c反應條件得到N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)喹啉-5-甲醯胺。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.96(dd,J=4.3,1.7Hz,1H),8.76(d,J=8.6Hz,1H),8.25-8.14(m,1H),7.69(d,J=5.0Hz,2H),7.47(dd,J=8.6,4.2Hz,1H),7.19-7.14(m,2H),6.98(dd,J=7.2,2.4Hz,1H),6.29(d,J=7.5Hz,1H),4.84-4.71(m,1H),3.22-3.14 (m,4H),2.94-2.88(m,1H),2.86-2.74(m,4H),2.56-2.50(m,2H),2.32-2.26(m,2H),2.25-2.18(m,2H),1.93-1.84(m,2H).
MS m/z(ESI)：483.1M+H]+.
實施例20
1-環丙基-3-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-1-甲基脲
Figure 111116021-A0202-12-0104-197
參考化合物a第八步得到1-環丙基-3-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-1-甲基脲(43mg，白色固體，產率：33%)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.22-7.11(m,2H),7.03-6.92(m,1H),5.32(dd,J=36.5,7.6Hz,1H),4.45-4.10(m,1H),3.25-3.02(m,4H),2.88(d,J=1.7Hz,3H),2.82-2.57(m,4H),2.57-2.51(m,1H),2.47-2.32(m,3H),2.24-2.10(m,1H),2.08-1.90(m,1H),2.06-1.75(m,2H),1.50-1.39(m,1H),0.88-0.78(m,2H),0.75-0.67(m,2H).
MS m/z(ESI)：425.1[M+H]+.
實施例21
1-氰基-N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)環丙烷-1-甲醯胺
Figure 111116021-A0202-12-0104-198
參考化合物c第一步得到1-氰基-N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)環丙烷-1-甲醯胺(31mg，白色固體)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.19-7.12(m,2H),7.00-6.94(m,1H),6.56-6.36(m,1H),4.54-4.17(m,1H),3.21-3.02(m,4H),2.79-2.60(m,4H),2.57-2.53(m,1H),2.43-2.36(m,2H),2.18-2.12(m,1H),2.06-1.95(m,1H),1.68-1.65(m,3H),1.63-1.56(m,3H),1.51-1.45(m,2H).
MS m/z(ESI)：421.1M+H]+.
實施例22
(R)-N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-2-羥基-2-甲基丙醯胺
Figure 111116021-A0202-12-0105-199
第一步：(R)-4-(2,3-二氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸第三丁酯
Figure 111116021-A0202-12-0105-200
以1-溴-2,3-二氯苯和(R)-3-甲基哌嗪-1-羧酸第三丁酯為原料參考化合物a第一步得到第三-丁基(R)-4-(2,3-二氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(600mg，黃色固體，產率：32.6%)。
MS m/z(ESI)：345.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.26-7.21(m,1H),7.21-7.11(m,1H),7.11-6.94(m,1H),3.99-3.00(m,7H),1.49(s,9H),0.91(d,J=6.3Hz,3H).
第二步：(R)-1-(2,3-二氯苯基)-2-甲基哌嗪
Figure 111116021-A0202-12-0106-201
以(R)-4-(2,3-二氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸第三-酯為原料參考化合物a第二步得到(R)-1-(2,3-二氯苯基)-2-甲基哌嗪(420mg，黃色固體，產率：98.8%)。
MS m/z(ESI)：245.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ 7.36-7.29(m,1H),7.27-7.16(m,2H),3.60-3.44(m,1H),3.42-3.27(m,2H),3.21-3.13(m,2H),3.02-2.81(m,2H),0.88(d,J=6.3Hz,3H).
第三步：(R)-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙基)環丁烷-1-胺
Figure 111116021-A0202-12-0106-202
參考化合物a第六步、第七步得到(R)-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙基)環丁烷-1-胺(280mg)。
MS m/z(ESI)：342.1[M+H]+.
第四步：(R)-N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-2-羥基-2-甲基丙醯胺
Figure 111116021-A0202-12-0106-203
參考實施例4得到(R)-N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-2-羥基-2-甲基丙醯胺(18mg)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.25-7.20(m,1H),7.16(t,J=7.9Hz,1H),7.10-7.04(m,1H),6.91-6.75(m,1H),4.49-4.14(m,1H),3.47-3.34(m,1H),3.21-3.13(m,1H),2.91-2.82(m,1H),2.83-2.68(m,2H),2.59-2.48(m,2H),2.38-2.31(m,2H),2.24-2.12(m,2H),2.11-1.93(m,2H),1.82-1.73(m,1H),1.70-1.65(m,1H),1.56-1.46(m,2H),1.44(d,J=2.4Hz,6H),0.90(d,J=6.2Hz,3H).
MS m/z(ESI)：428.1[M+H]+.
實施例23
(R)-N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-胺基甲酸第三丁酯
Figure 111116021-A0202-12-0107-204
參考實施例22得到(R)-N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯。
MS m/z(ESI)：441.3[M+H]+.
實施例24
3-(3-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-1-乙基-1-甲基脲
Figure 111116021-A0202-12-0107-205
以1-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪為原料參考化合物d得到3-(3-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-1-乙基-1-甲基脲。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.55(d,J=8.0Hz,1H),7.40(d,J=3.7Hz,2H),7.31-7.26(m,1H),6.90(d,J=7.6Hz,1H),4.54-4.09(m,2H),3.41-3.15(m,6H),2.85(d,J=4.0Hz,3H),2.82-2.63(m,4H),2.59-2.51(m,1H),2.48-2.35(m,2H),2.28-2.07(m,1H),2.07-1.87(m,2H),1.85-1.62(m,2H),1.53-1.40(m,1H),1.22-1.02(m,3H).
MS m/z(ESI)：401.2[M+H]+.
實施例25
N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)-1,4-重氮基庚環-1-基)乙基)環丁基)呋喃-2-甲醯胺
Figure 111116021-A0202-12-0108-206
實施例25的合成參考實施例12。
MS m/z(ESI)：436.2[M+H]+.
二、生物學測試評價
以下結合測試例進一步描述解釋本發明，但這些實施例並非意味著限制本發明的範圍。
一、放射性配體受體結合實驗
測試例1、本發明化合物對多巴胺D3受體結合能力的測定
1.實驗目的：
該測試例的目的是測量化合物和多巴胺D3受體的親和力。
2.實驗儀器和試劑：
2.1 實驗儀器：
渦旋混合器(IKA；MS3 basic)
電熱恆溫培養箱(上海一恒；DHP-9032)
微板振動篩(VWR；12620-928)
TopCount(PerkinElmer；NTX)
Universal Harvester(PerkinElmer；UNIFILTER-96)
2.2 實驗試劑和耗材：
[3H]-甲基螺哌隆(PerkinElmer；NET856250UC)
人多巴胺D3受體膜(PerkinElmer；ES-173-M400UA)
GR 103691(Sigma；162408-66-4)
ULTIMA GOLD(Perkin Elmer；77-16061)
96孔圓底盤1.1mL(Perkin Elmer；P-DW-11-C)
UNIFILTER-96 GF/B過濾盤(PerkinElmer；6005174)
聚乙烯亞胺
分支的(Sigma；408727)
離心管(BD，352096；352070)
加樣槽(JET BIOFIL；LTT001050)
移液槍頭(Axygen；T-300-R-S，T-200-Y-R-S，T-1000-B-R-S)
氯化鎂(Sigma，7786-30-3)
Tris-base(Sigma，77-86-1)
HCl(Beijing XingJing Precision Chemical Technology CO.,LTD)。
3.實驗方法：
實驗緩衝液：50mM Tris-HCl pH 7.4,10mm MgCl2.；洗液：50mM Tris-HCl pH 7.4，4℃存儲；0.5% PEI溶液：0.5g PEI溶解於n 100mL ddH2O，4℃儲存備用。
在96孔-試驗板中加入5μL待測化合物(0.005nM-100nM，共10個濃度)及100μL緩衝液。每孔中加入1μL細胞膜及300μL緩衝液，600rpm震盪5min。每孔加入100μL緩衝液與[3H]-甲基螺哌隆(終濃度為0.5nM)的混合液到反應體系中，600rpm震盪5min，27℃孵育30min。將加入0.5%PEI預先孵育1h的UNIFILTER-96 GF/B過濾盤用1ml/孔緩衝液洗滌2次，並將細胞膜混懸液加入UNIFILTER-96 GF/B過濾盤，並洗滌4次，55℃孵育10min，每孔加入40μL ULTIMA GOLD，進行液閃計數。
4.實驗數據處理方法：
藉由TopCount讀取CPM(Counts per minute)值。根據High control(DMSO對照物)和Low control(100nM陽性化合物)實驗組的讀值計算的百分比抑制[3H]-甲基螺哌隆結合的數據{%抑制率=(CPMsample-CPMlow control)/(CPMhigh control-CPMlow control)×100}。化合物的濃度經過反應體系稀釋3倍後的10個濃度為100nM至0.005nM。使用GraphPad prism擬合百分比抑制率和十點濃度數據至參數非線性邏輯公式計算出化合物的IC50值。
5.實驗結果：
本發明中化合物對D3結合活性藉由以上的試驗進行測定，測得的IC50值見表13。
表13本發明中化合物對D3結合活性IC50
Figure 111116021-A0202-12-0111-207
6.實驗結論：
本發明化合物與多巴胺受體D3具有良好的親和力。
測試例2、本發明化合物對5-HT2A受體結合能力的測定
1.實驗目的：
該測試例的目的是測量化合物和5-HT2A受體的親和力。
2.實驗儀器和試劑：
2.1 儀器：
渦旋混合器(IKA；MS3 basic)
電熱恆溫培養箱(上海一恒；DHP-9032)
微板振動篩(VWR；12620-928)
TopCount(PerkinElmer；NTX)
Universal Harvester(PerkinElmer；UNIFILTER-96)
2.2 實驗試劑和耗材：
[3H]-酮色林(PerkinElmer NET791)
Human Dopamine 5-HT2A Receptor membrane(PerkinElmer)
ULTIMA GOLD(Perkin Elmer；77-16061)
96孔圓底盤1.1mL(Perkin Elmer；P-DW-11-C)
UNIFILTER-96 GF/B過濾盤(PerkinElmer；6005174)
聚乙烯亞胺，分支(Sigma；408727)
離心管(BD，352096；352070)
加樣槽(JET BIOFIL；LTT001050)
移液槍頭(Axygen；T-300-R-S，T-200-Y-R-S，T-1000-B-R-S)
氯化鎂(Sigma，7786-30-3)
氯化鈣(Sigma)
Tris-base(Sigma，77-86-1)
HCl(Beijing XingJing Precision Chemical Technology CO.,LTD)
L-抗壞血酸(Tianjin Guangfu)
3.實驗方法：
實驗緩衝液：50mM Tris-HCl pH 7.4,4mM CaCl2.；洗液：50mM Tris-HCl pH 7.4，4℃存儲；0.5% PEI溶液：0.5g PEI溶解於100mL ddH2O，4℃儲存備用
在96孔-試驗板中加入5μL待測化合物(0.005nM-100nM，共10個濃度)及100μL緩衝液。每孔中加入1.5μL細胞膜及300μL緩衝液。600rpm震盪5min。每孔中加入100μL緩衝液與[3H]-酮色林(終濃度為2nM)的混合液到反應體系中，600rpm震盪5min，27℃孵育30min。將加入0.5%PEI預先孵育1h的UNIFILTER-96 GF/B過濾盤用1mL/孔緩衝液洗滌2次，並將細胞膜混懸液加入UNIFILTER-96 GF/B過濾盤，並洗滌4次，55℃孵育10min。每孔加入40μL ULTIMA GOLD，進行液閃計數。
4.實驗數據處理方法：
藉由TopCount讀取CPM(Counts per minute)值，根據High control(DMSO對照物)和Low control(100nM陽性化合物)實驗組的讀值計算的百分比抑制[3H]-酮色林結合的數據{%抑制率=(CPMsample-CPMlow control)/(CPMhigh control-CPMlow control)×100}，化合物的濃度經過反應體系稀釋3倍後的10個濃度為100nM至0.005nM，使用GraphPad prism擬合百分比抑制率和十點濃度數據至參數非線性邏輯公式計算出化合物的IC50值。
5.實驗結果：
本發明中化合物對5-HT2A結合活性藉由以上的試驗進行測定，測得的IC50值見表14。
表14本發明中化合物對5-HT2A結合能力的IC50值
Figure 111116021-A0202-12-0114-208
6.實驗結論：
以上數據顯示，本發明化合物對5-HT2A具有良好的親和力。
二、細胞功能實驗
測試例1、本發明化合物在穩定表達D3受體細胞對cAMP含量影響的測定
1.實驗目的：
測量化合物對D3受體的激活作用。
2.實驗儀器和試劑：
2.1 儀器：
384孔-試驗板(Perkin Elmer；6007680)
96-孔 錐形圓底PP Plt天然無RNASE/Dnase盤(ThermoFisher；249944)
EnVision(Perkin Elmer)。
2.2 試劑：
胎牛血清(Gibco，10999141)
Ham's F-12K(Kaighn's)培養基(Hyclone；SH30526.01)
青黴素-鏈黴素，液體(Gibco；15140122)
G418(invitrogen；0131-027)
Porskolin(Selleck，S2449)
BSA安定劑(Perkin Elmer；CR84-100)
cAMP kit(Cisbio；62AM4PEC)
IBMX(Sigma；I5879)
HEPES(Gibco；15630080)
HBSS(Gibco；14025076)
TrypLE(ThermoFisher；12604021)。
3.實驗方法：
1.緩衝液製備：1* HBSS+20mM HEPES+0.1% BSA+500μM IBMX。
完全培養基：Ham's F12K+10%胎牛血清+1*青黴素鏈黴素+400μg/mLG418。
2.將CHO-D3細胞株培養於37℃，5% CO2環境下的完全培養基中；TrypLE消化處理後將細胞重新懸浮於實驗buffer中，種到384細胞培養板中，接種密度8000每孔。
3.準備實驗buffer：1*HBSS，0.1%BSA，20mM HEPES及500μM IBMX；將化合物用緩衝液稀釋；每孔加入2.5μL的化合物，37℃培養10分鐘；用實驗緩衝液將forskolin稀釋至8μM(8*)；加入2.5μL稀釋好的8* forskolin，於37℃孵育30分鐘；凍融cAMP-d2和Anti-cAMP-Eu3+，用lysis buffer將其稀釋20倍；加入10μL cAMP-d2至實驗孔，然後加入10μL Anti-cAMP-Eu3+至實驗孔中；將反應板於室溫200g離心30s，25℃靜置1h後，利用Envision收集數據
實驗數據處理方法：
1)Z’因子=1-3*(SDMax+SDMin)/(MeanMax-MeanMin)；
2)CVMax=(SDMax/MeanMax)*100%；
3)CVMin=(SDMin/MeanMin)*100%；
4)S/B=信號/背景；
5)利用GraphPad非線性擬合公式計算化合物EC50：
Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogEC50-X)*HillSlope))
X：化合物濃度log值；Y：激活%
4.實驗結果：
Figure 111116021-A0202-12-0117-209
Figure 111116021-A0202-12-0118-210
5.實驗結論：
從表中數據可以看出，本發明所示的實施例化合物在穩定表達D3受體細胞對cAMP影響實驗中顯示出良好的激動活性。
測試例2、本發明化合物在穩定表達5-HT2A受體細胞中對鈣離子流動能力影響的測定
1.實驗目的：
測量化合物對5-HT2A受體的抑制作用。
2.實驗儀器和試劑：
2.1 儀器：
384孔-試驗板(Corning；3712)；
FLIPR(Molecular Devices)。
2.2 試劑：
DMEM(Invitrogen；11965)；
胎牛血清(Biowest；S1810-500)；
透析血清(S-FBS-AU-065；Serana)；
青黴素及鏈黴素(Biowest；L0022-100)；
潮黴素B(CABI℃ HEM，400052)；
Matrigel(BD；354230)；
DMSO(Sigma；D2650)；
HBSS(Invitrogen；14065)；
HEPES(Invitrogen；15630080)；
Probenecid(Sigma；P8761)；
BSA(renview；FA016)；
TrypLE(ThermoFisher；12604021)。
3.實驗方法：
1)緩衝液製備：1 x HBSS，20mM HEPES，2.5mM probenecid(probenecid為400mM stock in 1M NaOH)，0.1% BSA。實驗當天新鮮加入Probenecid和BSA。實驗緩衝液包括染料緩衝液和化合物稀釋緩衝液等。
2)細胞培養基：Ham's F-12K+10%胎牛血清+600ug/ml潮黴素B+1*青黴素及鏈黴素；接種培養基：Ham's F-12K+10%透析血清；Assay buffer：1 x HBSS+20mM HEPES；細胞株：Flp-In-CHO-5HT2A stable pool。
3)細胞株培養於完全培養基，於37℃，5% CO2至70%-90%融合度。用TrypLE消化後，以1×104個細胞/well的密度播種到384孔-試驗板孵育16-24小時(至少過夜)。
4)凍融20X Component A至室溫，用實驗緩衝液將其稀釋至2X工作濃度含5mM Probenecid，置於室溫待用。
5)取出細胞培養板，室溫靜置10min，利用Apricot和實驗緩衝液將FBS的濃度稀釋至0.03%，最終剩20μL於3764培養板中，隨後加入20μL 2X Component A含5mM Probenecid至各實驗孔中，200g，RT離心3-5sec，於37℃孵育2hr。
6)DMSO配製陽性對照化合物和待測化合物工作液(6X)。
7)取出細胞培養板於室溫靜置10分鐘；加入10μL步驟5中的6X化合物工作液至384孔細胞培養板相應實驗孔中，於室溫孵育30分鐘。
8)用實驗緩衝液將5HT稀釋至6nM(6X)，轉移50μL至384孔板(Corning,3657)，置於室溫待用。使用FLIPR Tetra加入10ul稀釋好的5HT至各實驗孔中，讀取數值。
4.實驗數據處理方法：
藉由FLIPR讀取鈣信號值。實驗中每個採樣時間點的計算後的輸出結果是340/510nm與380/510nm波長信號的比值。最大值減去最小值的計算來源自比值信號曲線。使用GraphPad prism擬合百分比抑制率和十點濃度數據至參數非線性邏輯公式計算出化合物的IC50值。
5.實驗結果：
Figure 111116021-A0202-12-0121-211
Figure 111116021-A0202-12-0122-212
6.實驗結論：
從表中數據可以看出，本發明實施例化合物在穩定表達5-HT2A細胞功能鈣流試驗中顯示出良好的抑制活性。
三、Balb/C小鼠藥物代謝動力學測定
1.研究目的：
以Balb/C小鼠為受試動物，研究本發明實施例化合物，在5mg/kg劑量下口服給藥在小鼠體內(血漿和腦組織)的藥物代謝動力學行為。
2.實驗方案：
2.1 實驗藥品：
本發明實施例化合物，自製。
2.2 實驗動物：
Balb/C Mouse每組12隻，雄性，上海傑思捷實驗動物有限公司，動物生產許可證號(SCXK(滬)2013-0006 N0.311620400001794)。
2.3 製劑處方：
0.5%CMC-Na(1%Tween80)，超聲溶解，配製為澄清溶液或均一混懸液。
2.4 給藥：
Balb/C小鼠每組12隻，雄性；禁食一夜後分別p.o.，劑量為5mg/kg，給藥體積10mL/kg。
2.5 樣品採集：
小鼠給藥前和給藥後，在1、2、4、8和24小時，採用CO2處死，心臟採血0.2mL，置於EDTA-K2試管中，4℃ 6000rpm離心6min分離血漿，於-80℃保存；全腦組織取出稱重後，置於2mL離心管中，於-80℃保存。
2.6 樣品處理：
1)血漿樣品40uL加入160uL乙腈沉澱，混合後3500×g離心5~20分鐘。
2)血漿和腦勻漿樣品30μL加入90μL含內標(100ng/mL)乙腈沉澱，混合後13000rpm離心8分鐘。
3)取處理後上清溶液70uL加入70μL水，渦旋混合10分鐘，隨後取20μL進行LC/MS/MS分析待測化合物的濃度，LC/MS/MS分析儀器：AB Sciex API 4000 Qtrap。
2.7 液相分析：
●液相條件：Shimadzu LC-20AD泵
●色譜管柱：Agilent ZORBAX XDB-C18(50×2.1mm,3.5μm)移動相：A液為0.1%甲酸水溶液，B液為乙腈
●流速：0.4mL/min
●沖提時間：0-4.0分鐘，沖提液如下：
Figure 111116021-A0202-12-0124-213
3.實驗結果與分析：
藥物代謝動力學主要參數用WinNonlin 6.1計算得到，小鼠藥物代謝實驗結果見下表17所示：
表17：小鼠藥物代謝實驗結果
Figure 111116021-A0202-12-0125-214
Figure 111116021-A0202-12-0126-215
4.實驗結論：
從表中小鼠藥物代謝實驗結果可以看出：本發明實施例化合物表現出良好的代謝性質，暴露量AUC和最大血藥濃度Cmax都表現良好。
四、大鼠主動逃避實驗藥效模型
1.實驗目的
利用大鼠主動逃避實驗藥效模型評價化合物的抗精神分裂作用。
2.實驗儀器與試劑
2.1 儀器：
Figure 111116021-A0202-12-0126-216
2.2 試劑：
Figure 111116021-A0202-12-0126-217
2.3 受試化合物
本發明實施例化合物，自製。
3.實驗動物：
Figure 111116021-A0202-12-0127-218
4.溶媒和化合物配製：
4.1 溶媒(0.5%CMC-Na+1%Tween80)
稱取一定質量(如1.0g)的CMC-Na於玻璃瓶中，加入一定體積(如200mL)的純化水，攪拌使其分散均勻，根據溶液體積加入1%(v/v)的Tween80，攪拌過夜得到澄清、均勻的澄清溶液，2-8℃保存備用。
4.2 化合物配製：
稱取處方量的化合物加入處方體積的0.5%CMC-Na+1%Tween80溶液，給藥前配製，2-8℃保存，4天內使用。
化合物溶液配製及給藥時均需計算實際樣品量，折算公式如下：化合物實際樣品量=理論稱樣量*純度/鹽係數。
5.實驗操作：
動物到達實驗設施後，適應一週後開始實驗。
5.1 藥效模型建立：
5.1.1 動物放入穿梭箱，適應5秒後開始給予10秒的聲音和光照刺激；
5.1.2 如果動物在10秒聲音和光照刺激下躲避至另一側，則不會進行電擊，記錄為主動逃避(avoids)，單次訓練結束；
5.1.3 如果10秒聲音和光照刺激結束後，動物未移動至另一側，則給予電擊，電流強度為0.6mA，持續時間為10秒，電擊持續的10秒內若動物逃至另一側，電擊停止，記錄為被動逃避(escapes)，單次訓練結束；
5.1.4 如果動物在電擊的10秒內一直未躲避，則電擊停止，記錄為逃避失敗(escape failures)，單次訓練結束；
5.1.5 每隻動物每天訓練30次，訓練結束後，放回籠中，共訓練6天。
5.2 Baseline測試及分組
化合物篩選測試的前一天，需要進行baseline測試，測試流程同5.1.1~5.1.3，baseline測試次數為20次，主動逃避次數達到16次(80%)的動物根據主動逃避次數進行分組，每組10隻；第一組口服給予溶媒，其餘組按照實驗設計給予相應的受試化合物。
5.3 化合物篩選測試
測試開始前一小時給藥，給藥方式為口服，5mL/kg；
測試流程同5.1.1~5.1.4，測試次數為20次。
6.數據處理
軟體採集以下數據用於數據分析：
動物的主動逃避次數(avoids)；
動物逃避失敗的次數(escape failures)；
動物被動逃避的潛伏期(escape latency)；
所有計量資料均以均數±標準誤(Mean±SEM)表示，採用Graphpad 6統計軟體中作檢驗分析，差異的顯著性以p<0.05被認為有顯著性差異。
7.實驗結果
Figure 111116021-A0202-12-0129-219
8.實驗結論
以上數據可知，本發明實施例化合物在大鼠主動逃避實驗藥效模型中表現出較好的作用，表示其具有抗精神分裂症的作用。
三、化合物的鹽及鹽的晶型研究
所屬技術領域具有通常知識者所熟知的是，上述實施例化合物被證明具有顯著抑制D3/5HT2A結合的藥理藥效活性時，其藥學上可接受的鹽往往會具有同樣的藥理藥效活性。在此基礎上，發明人進一步研究了相應化合物的鹽型及晶型理化性質，但下述具體鹽型或晶型的製備與表徵並不代表對本發明保護範圍範圍的限定，所屬技術領域具有通常知識者可以以本發明為基礎，藉由常規的成鹽或析晶手段獲得本發明化合物更多的鹽型和晶體，這些鹽型和晶體均為本發明所保護的方案。具體如下：
1.實驗儀器
1.1 物理化學檢測儀器的一些參數
Figure 111116021-A0202-12-0130-220
1.2 儀器和液相分析條件
1.2.1 儀器與設備
Figure 111116021-A0202-12-0131-221
1.2.2 色譜條件
色譜管柱：ZORBAX(SB-C8，3.5μm，4.6*75mm)
流速：1.5mL/min
管柱溫：40℃
檢測波長：251nm
進樣體積：5.0μL
運行時間：15min
稀釋劑：DMSO
流動相：A：水(0.05%三氟乙酸)；B：乙腈(0.05%三氟乙酸)
Figure 111116021-A0202-12-0131-222
2.化合物鹽型的研究
2.1 化合物N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)噁唑-2-甲醯胺(實施例12A)的鹽型研究
2.1.1 實驗目的：
選擇不同的反離子酸，檢測哪些反離子酸可以與化合物成鹽。
2.1.2 實驗步驟：
1)儀器：
Figure 111116021-A0202-12-0132-223
2)操作程序
採用揮發法成鹽型
稱取游離鹼10mg，加200μL四氫呋喃，室溫條件下分別加入不同的反離子酸，將溶劑揮發至乾。若反應過程中產生固體，則將懸浮液離心，所得固體置於50℃真空乾燥；若揮發法鹽型篩選實驗中得到的產物為油狀物或凝膠，則向其中加入200μL的乙酸乙酯，室溫條件下攪拌4小時，將得到的懸浮液離心，去除上清液取固體50℃真空乾燥。結果如下表19所示：
表19
Figure 111116021-A0202-12-0133-224
揮發法和懸浮法製備鹽型
稱取游離鹼10mg，加200μL丙酮，室溫條件下分別加入不同的反離子酸，將溶劑揮發至乾。若有固體則50℃真空乾燥過夜；若揮發法鹽型篩選實驗中得到的產物為油狀物或凝膠，則向其中加入200μL的其他溶劑，室溫條件下攪拌4小時，將得到的懸浮液離心，去除上清液取固體50℃真空乾燥過夜。結果如下表20所示：
Figure 111116021-A0202-12-0134-225
懸浮反應結晶法進行鹽型研究
稱取10mg游離鹼化合物，加入100μL有機溶劑至懸浮狀態，室溫條件下按照1：1.2莫耳比加入相應的酸，攪拌反應4d，離心，取固體50℃真空乾燥。結果如下表21所示：
Figure 111116021-A0202-12-0134-226
2.1.3 鹽的穩定性研究
稱取N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)噁唑-2-甲醯胺的鹽酸鹽和對甲苯磺酸鹽1mg左右，分別在光照(5000lux)、高溫(60℃)、高濕(92.5%RH)、高溫高濕(50℃ 75%RH)條件下放置5天、10天後加稀釋劑DMSO配製成含鹽濃度約為1mg/mL的溶液。
採用色譜峰面積歸一化法，計算有關物質變化。HPLC有關物質測定方法如下表所示：穩定性結果見下表。
Figure 111116021-A0202-12-0135-227
穩定性結果見下表22和表23：
Figure 111116021-A0202-12-0136-228
Figure 111116021-A0202-12-0136-229
穩定性結果表明，N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)噁唑-2-甲醯胺鹽酸鹽在高溫、光照、高濕、高溫高濕實驗條件下穩定性良好，雜質無顯著增長，對甲苯磺酸鹽在高溫、高濕及高溫高濕條件下雜質無明顯變化。
2.1.4 鹽的引濕性研究
藥物的引濕性是指在一定溫度濕度下該藥物吸收水分能力或程度的特性。實驗採用動態水分吸附儀(DVS)來表徵藥物在不同濕度條件下的吸收水分能力。儀器參數詳見下表。
Figure 111116021-A0202-12-0137-230
N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)噁唑-2-甲醯胺鹽酸鹽的引濕性測試結果如圖20所示。
實驗結果表明：N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)噁唑-2-甲醯胺的鹽酸鹽略有引濕性。
2.1.5 鹽酸鹽在不同介質中的溶解度
稱量1.0mg的化合物到2mL的玻璃瓶中，然後分別加入1mL的溶解介質中，置於電熱恆溫震盪水槽上振盪過夜，溫度設為37℃，24小時後將樣品溶液 用0.45μm混合水纖濾膜過濾後取續濾液，用HPLC測試其含量，HPLC檢測方法參見“穩定性研究條件”。
鹽酸鹽在不同緩衝溶液介質中的溶解度如下表24所示。
表24鹽酸鹽和游離鹼在不同pH緩衝液中的溶解度
Figure 111116021-A0202-12-0138-231
結果表明，N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)噁唑-2-甲醯胺鹽酸鹽的溶解度存在pH依賴性，在酸性條件下溶解性更好，在中性或鹼性條件下溶解較差，幾乎不溶；成鹽後在水中溶解度較游離鹼有較大提高。
3.化合物鹽的晶型研究
3.1 化合物N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)噁唑-2-甲醯胺(實施例12A)鹽的晶型研究
3.1.1 實驗目的：
選擇不同的反離子酸，藉由合適的結晶方法，檢測哪些反離子酸可以形成化合物鹽的晶型。
3.1.2 實驗步驟：
1)儀器和設備
Figure 111116021-A0202-12-0139-232
2)游離鹼晶型B的製備
化合物N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)噁唑-2-甲醯胺經管柱層析(流動相：DCM/MeOH=10：1)，凍乾後得到晶型B。經檢測分析，其有如下如圖21所示的XRPD圖、如圖22所示的DSC圖及如圖23所示的TGA圖。
3)鹽的晶型研究
I、揮發法
稱取228mg游離鹼晶型B，加四氫呋喃溶劑18mL，溶清，分別取1mL置玻璃瓶中，加入不同的反離子酸(鹼：酸=1：1.2的莫耳反應比)，然後室溫敞 口揮發溶劑，無定型或成油的，各加200μL乙酸乙酯打漿。結果如下表25所示：
表25
Figure 111116021-A0202-12-0140-233
II、以不同溶劑溶析或混懸成鹽結晶
1)稱取10mg游離鹼晶型B，加甲醇溶劑200μL，分別加入反離子酸(鹼：酸=1：1.2的莫耳反應比)25℃進行反應，結果如下表26所示：
Figure 111116021-A0202-12-0141-234
2)稱取85mg游離鹼晶型B，加入乙酸乙酯至溶清，加入不同的反離子酸(鹼：酸=1：1.2的莫耳反應比)25℃進行反應，結果如下表27所示：
Figure 111116021-A0202-12-0141-235
3.1.3 實驗結果
化合物N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)噁唑-2-甲醯胺用不同結晶方法，得到有晶型的鹽為鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、氫溴酸 鹽、草酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、1,5-萘二磺酸鹽、硝酸鹽、醋酸鹽和富馬酸鹽。各自命名為鹽酸鹽晶型A、鹽酸鹽晶型B、對甲苯磺酸鹽晶型A、對甲苯磺酸鹽晶型B、氫溴酸鹽晶型A、草酸鹽晶型A、硫酸鹽晶型A、甲磺酸鹽晶型A、1,5-萘二磺酸鹽晶型A、硝酸鹽晶型A、醋酸鹽晶型A和富馬酸鹽晶型A。
3.2 化合物N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)噁唑-2-甲醯胺(實施例12A)的鹽的多晶篩選
3.2.1 實驗目的：
根據鹽型篩選的結果，選擇合適的結晶方法，篩選鹽的不同晶型。
3.2.2 實驗步驟：
1)儀器和設備
Figure 111116021-A0202-12-0142-236
2)操作程序
I、鹽酸晶型的製備
鹽酸晶型A的製備：
稱取300mg游離鹼晶型B，加入6mL甲醇，50℃加熱攪拌溶清，向體系中緩慢加入851μL1.0M鹽酸的甲醇溶液，加酸的同時析出大量白色固體，過濾後真空乾燥，得到鹽酸鹽晶型A。經檢測分析，其具有如圖1所示的XRPD圖、如圖2所示的DSC圖及如圖3所示的TGA圖。
鹽酸晶型B的製備：
稱取300mg游離鹼晶型B，加入4mL乙酸乙酯，升溫至50℃，按1：1.2的莫耳向其中加入6mol/L的鹽酸乙醇溶液，析出白色固體，冷卻至室溫攪拌1小時後過濾，固體在50℃條件真空乾燥過夜後，測定固體的PXRD，得到鹽酸鹽晶型B。經檢測分析，其具有如圖4所示的XRPD圖。
II、對甲苯磺酸鹽晶型的製備
對甲苯磺酸鹽晶型A的製備
稱取228mg游離鹼晶型B，加四氫呋喃溶劑18mL，溶清，取1mL置玻璃瓶中，向體系中緩慢加入36μL1.0M對甲苯磺酸的甲醇溶液，然後室溫敞口揮發溶劑，得到對甲苯磺酸鹽晶型A。經檢測分析，其有如圖5所示的XRPD圖。
對甲苯磺酸鹽晶型B的製備
稱取85mg游離鹼晶型B，加乙酸乙酯溶劑3mL，溶清，向體系中緩慢加入240μL1.0M對甲苯磺酸的甲醇溶液，加酸的同時析出大量白色固體，過濾後真空乾燥，得到對甲苯磺酸鹽晶型B。經檢測分析，其具有如圖6所示的XRPD圖。
III、氫溴酸鹽晶型A的製備
稱取228mg游離鹼晶型B，加四氫呋喃溶劑18mL，溶清，取1mL置玻璃瓶中，向體系中緩慢加入36μL1.0M氫溴酸的甲醇溶液，然後室溫敞口揮發溶劑，得到油狀或凝膠狀物，加入200μL乙酸乙酯打漿4h後析出固體，離心後真空乾燥，得到氫溴酸鹽晶型A。經檢測分析，其有如圖7所示的XRPD圖。
IV、草酸鹽晶型A的製備
稱取228mg游離鹼晶型B，加四氫呋喃溶劑18mL，溶清，取1mL置玻璃瓶中，向體系中緩慢加入36μL1.0M草酸的甲醇溶液，然後室溫敞口揮發溶劑，得到油狀或凝膠狀物，加入200μL乙酸乙酯打漿4h後析出固體，離心後真空乾燥，得到草酸鹽晶型A。經檢測分析，其有如圖8所示的XRPD圖。
V、硫酸鹽晶型A的製備
稱取228mg游離鹼晶型B，加四氫呋喃溶劑18mL，溶清，取1mL置玻璃瓶中，向體系中緩慢加入36μL 1.0M硫酸的甲醇溶液，然後室溫敞口揮發溶劑，得到油狀或凝膠狀物，加入200μL乙酸乙酯打漿4h後析出固體，離心後真空乾燥，得到硫酸鹽晶型A。經檢測分析，其有如下如圖9所示的XRPD圖。
VI、甲磺酸鹽晶型A的製備
稱取250mg游離鹼晶型B，加入5mL丙酮，室溫條件下溶液澄清。取200μL溶液至2mL樣品瓶中，並按照鹼：酸=1：1.2的莫耳反應比加入28.3μL的1M甲磺酸乙醇溶液，所得澄清溶液室溫敞口揮發溶劑，得到凝膠，向其中加200μL乙酸乙酯溶清，繼續揮發溶劑，將得到的油狀物加入100μL甲醇，50℃條件下溶解，並向其中加入400μL異丙醚。所得固體室溫真空乾燥48h。經檢測分析，其有如圖10所示的XRPD圖和如圖11所示的DSC圖譜。
VII、1,5-萘二磺酸鹽晶型A的製備
稱取250mg游離鹼晶型B，加入5mL丙酮，室溫條件下溶液澄清。取200μL溶液至2mL樣品瓶中，室溫下加入226μL的0.125M 1,5-萘二磺酸鹽乙醇溶液，將得到的懸浮液攪拌1h後過濾，所得固體室溫真空乾燥48h後得到1,5-萘二磺酸鹽晶型A。經檢測分析，其有如圖12所示的XRPD圖和如圖13所示的DSC圖譜。
VIII、硝酸鹽晶型A的製備
稱取250mg游離鹼晶型B，加入5mL丙酮，室溫條件下溶液澄清。取200μL溶液至2mL樣品瓶中，並按照鹼：酸=1：1.2的莫耳反應比加入28.3μL的1M硝酸乙醇溶液，所得澄清溶液室溫敞口揮發溶劑，得到凝膠，向其中加200μL乙酸乙酯溶清，繼續揮發溶劑，將得到的油狀物加入100μL甲醇，50℃條件下溶解，並向其中加入400μL異丙醚。所得固體室溫真空乾燥48h。經檢測分析，其有如圖14所示的XRPD圖和如圖15所示的DSC圖譜。
IX、醋酸鹽晶型A的製備
稱取10mg游離鹼晶型B，加入100μL異丙醇或異丙醚至懸浮狀態，室溫條件下按照1：1.2莫耳比加入1M醋酸甲醇溶液28.3μL，攪拌反應4d，離心，取固體50℃真空乾燥。經檢測分析，其有如圖16所示的XRPD圖和如圖17所示的DSC圖譜。
X、富馬酸鹽晶型A的製備
稱取10mg游離鹼晶型B，加入100μL異丙醚至懸浮狀態，室溫條件下按照1：1.2莫耳比加入0.25M富馬酸乙醇溶液28.3μL，攪拌反應4d，離心，取固體50℃真空乾燥。經檢測分析，其有如圖18所示的XRPD圖和如圖19所示的DSC圖譜。
4.固體穩定性實驗
4.1 實驗目的：
考察化合物N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)噁唑-2-甲醯胺的鹽晶型在光照5000lx、高溫60℃、高濕92.5%RH、高溫高濕50℃ 75%RH條件下的物理化學穩定性，為晶型篩選與化合物晶型貯存提供依據。
4.2 實驗方案：
取不同鹽晶型約1mg，於光照5000lx、高溫60℃、高濕92.5%RH、高溫高濕50℃ 75%RH條件下，考察5天、10天，用HPLC，外標法測定鹽的含量，並採用色譜峰面積歸一化法計算有關物質的變化。
4.3 實驗結果：
1)N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)噁唑-2-甲醯胺鹽的晶型的物理化學穩定性結果如下表28所示：
Figure 111116021-A0202-12-0146-237
4.4 實驗結論：
穩定性結果表明，不同鹽的晶型穩定性不同，鹽酸鹽晶型A在各個條件下均穩定，無顯著性雜質增加；對甲苯磺酸鹽晶型B在光照條件下，單雜增加顯著，其它條件下均較穩定。
4.5 壓力轉晶試驗
取鹽酸鹽晶型A適量，調整壓片機至最大壓力，壓制成片後進行PXRD表徵，結果表明受壓力前後晶型A未發生轉晶。
4.6 研磨粉碎轉晶試驗
取鹽酸鹽晶型A適量，置研缽中研磨5min後進行PXRD表徵，結果表明研磨前後晶型A未發生轉晶。
5 引濕性實驗
5.1 實驗目的
考察N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)噁唑-2-甲醯胺鹽酸鹽晶型A在不同相對濕度條件下的引濕性，為化合物晶型篩選與貯存提供依據。
5.2 實驗方案：
將化合物鹽酸鹽晶型A置於不同相對濕度的飽和水蒸氣中，使化合物與水蒸氣達到動態平衡，並計算平衡後化合物吸濕增重的百分數。
5.3 實驗結果：
5.3.1 化合物鹽酸鹽晶型A的引濕性。
鹽酸鹽晶型A在RH80%條件下吸濕增重0.509%；經0-95%相對濕度條件下吸濕與解吸濕循環2次，鹽酸鹽晶型A的XRPD譜圖未發生改變，即晶型未轉變。
5.4 實驗結論：
鹽酸鹽晶型A略有引濕性，但在潮濕環境下晶型穩定。
6.晶型熱力學穩定實驗
6.1 實驗目的：
藉由多晶篩選及晶型競爭性試驗，找到熱力學比較穩定的鹽晶型。
6.2 實驗方案：
選擇有一定溶解度的有機溶劑，將N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)噁唑-2-甲醯胺鹽酸鹽晶型A懸浮於溶劑體系中，分別室溫和50℃攪拌打漿1周後，離心，棄掉上清液，固體在50℃條件真空乾燥(-0.1Mpa)過夜後，測定固體的XRPD，並與原料化合物鹽的XRPD比較。
6.3 實驗結果：
鹽酸鹽晶型A打漿之後的結果如表29所示：
Figure 111116021-A0202-12-0149-238
6.4 實驗結論：
鹽酸鹽晶型A藉由不同溶劑進行打漿後晶型未發生改變，因此鹽酸鹽晶型A為熱力學穩定的晶型。
7.鹽型定量
7.1 實驗目的：
藉由HPLC-ELSD試驗，對鹽型中結合酸個數進行定量。
7.2 實驗方案：
稱取適量NaCl，用稀釋劑乙腈-水(50：50)分別配製成不同濃度的系列線性溶液；稱取不同批次N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)噁唑-2-甲醯胺鹽酸鹽晶型A適量，用稀釋劑乙腈-水(50：50)分別配製成含鹽酸鹽2mg/mL的溶液。
取上述溶液過濾線性溶液及鹽酸鹽樣品，過濾後進HPLC-ELSD，ELSD方法如下表所示：
Figure 111116021-A0202-12-0150-239
7.3 實驗結果：按外標法計算鹽酸鹽中鹽酸的含量，鹽酸鹽定量結果見表30
Figure 111116021-A0202-12-0151-240
8.大鼠藥物代謝動力學研究
8.1 實驗目的：
藉由動物PK研究，比較N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)噁唑-2-甲醯胺游離鹼晶型B與鹽酸鹽晶型A的大鼠藥物代謝參數。
8.2 實驗儀器和試劑：
8.2.1 儀器：
Figure 111116021-A0202-12-0151-241
8.2.2 試劑：
Figure 111116021-A0202-12-0152-242
8.3.實驗動物：
Figure 111116021-A0202-12-0152-243
8.4 受試化合物：
N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)噁唑-2-甲醯胺游離鹼晶型B和鹽酸鹽晶型A。
8.5 實驗方案：
將游離鹼晶型B與鹽酸鹽晶型A，用含0.5%的HPMC(羥丙基甲基纖維素)K4M的水溶液混懸均勻後，灌胃，大鼠給藥，平行三隻大鼠，給藥劑量為游離鹼晶型B：30mg/kg，鹽酸鹽晶型A：30mg/kg、100mg/kg，化合物的量全部折算成相同游離鹼的量。
8.6 實驗結果：
游離鹼晶型B和鹽酸鹽晶型A的大鼠PK實驗結果如表31所示：
Figure 111116021-A0202-12-0153-244
8.7 實驗結論：
表中數據可知，鹽酸鹽晶型A與其游離鹼晶型B相比，在大鼠體內的體內暴露量有所提高，且在100mg/kg與30mg/kg劑量下，在大鼠體內的暴露量成劑量關係。
9.鹽酸鹽30天的晶型穩定性研究
檢測N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)噁唑-2-甲醯胺鹽酸鹽在60℃(閉口)、40℃ &RH75%(敞口)、25℃/RH92.5%(敞口)以及光照(5000±500Lux)4個條件下30天的穩定性，為藥品的製劑生產、包裝、貯存、運輸條件提供科學依據。
稱取鹽酸鹽晶型A 2mg左右，分別在光照(5000lux)、高溫(60℃)、高濕(92.5%RH)、高溫高濕(40℃ &75%RH)條件下放置30天。加入稀釋劑80%甲醇溶液配製成含鹽酸鹽約為0.5mg/mL的溶液，超聲30min使其溶清， 取1mL過濾測HPLC，HPLC分析方法見“2.3.4”，按照峰面積歸一化法計算有關物質含量，結果見下表32。
表32 鹽酸鹽穩定性實驗條件下30天的HPLC數據
Figure 111116021-A0202-12-0154-245
根據HPLC和PXRD結果，鹽酸鹽晶型A在30天內未發生晶型變化，雜質也未明顯增加，表明鹽酸鹽晶型A30天的穩定性良好。
Figure 111116021-A0202-11-0002-3

Claims (19)

  1. 一種通式(I)所示化合物或其立體異構體的酸式鹽，
    Figure 111116021-A0202-13-0001-246
    其中，
    Ra各自獨立地選自氫、氘或C1-6烷基；
    R1選自氫、氘、氰基、鹵素、C1-6烷基、C1-6羥烷基或C1-6烷氧基；
    R2選自氫、氘、氰基、鹵素、C1-6烷基、C1-6羥烷基或C1-6烷氧基；
    或者，R1和R2及其所連接的碳原子一起鏈接形成5-6員雜芳基，該5-6員雜芳基，視需要進一步被選自氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12員環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    R3選自氫、氘或C1-6烷基；
    R4選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12員環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基、-(CH2)n1Ra、-(CH2)n1C(O)Ra、-(CH2)n1C(O)NRaRb、-C(O)(CHRa)n1Rb、-C(O)NRa(CH2)n1Rb、-(CH2)n1S(O)2Ra、-(CH2)n1S(O)2NRaRb或-(CH2)n1C(O)ORa，該胺基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C1-6鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12員環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基，視需要進一步被選自氘、鹵素、胺基、硝 基、羥基、氰基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12員環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    或者，R3和R4及其所連接的氮原子一起鏈接形成3-6員雜環基或5-6員雜芳基，該3-6員雜環基和5-6員雜芳基，視需要地進一步被選自氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12員環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    Ra和Rb各自獨立地選自氫、氘、胺基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基，該胺基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基，視需要進一步被選氘、鹵素、羥基、氰基、側氧基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12員環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    其中，酸式鹽中的酸為無機酸或有機酸；較佳地，無機酸選自鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、氫氟酸、氫碘酸或磷酸；有機酸選自2,5-二羥基苯甲酸、1-羥基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙醯氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、4-胺基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環己烷胺基磺酸、樟腦磺酸、天門冬胺酸、樟腦酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷胺酸、異抗壞血酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、焦谷胺酸、酒石酸、十二烷基硫酸、二苯甲醯酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、蟻酸、富馬酸、半乳糖酸、龍膽酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、羥乙基磺酸、乳糖酸、抗壞血 酸、天冬胺酸、月桂酸、樟腦酸、馬來酸、丙二酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、煙酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、丙酸、水楊酸、4-胺基水楊酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、帕莫酸、甲酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、苯磺酸、對甲基苯磺酸或L-蘋果酸；
    x為0、1、2或3；
    n為0、1或2；且
    n1為0、1、2或3。
  2. 如請求項1所述的酸式鹽，其中，通式(I)進一步如通式(Ia)或通式(Ib)所示：
    Figure 111116021-A0202-13-0003-247
  3. 如請求項1所述的酸式鹽，其中，通式(I)進一步如通式(II)所示：
    Figure 111116021-A0202-13-0003-248
    其中，
    Ra選自氫、氘或C1-6烷基；較佳氫、氘或甲基。
  4. 如請求項3所述的酸式鹽，其中，通式(II)進一步如通式(IIa)或通式(IIb)所示：
    Figure 111116021-A0202-13-0004-249
  5. 如請求項1至4中任一項所述的酸式鹽，其中，
    R1選自氫、氘、鹵素或C1-3烷基；較佳氟、氯或溴；
    R2選自氫、氘、鹵素或C1-3烷基；較佳氟、氯或溴；
    或者，R1和R2及其所連接的碳原子一起鏈接形成5-6員含硫雜芳基；較佳噻吩基。
  6. 如請求項1至4中任一項所述的酸式鹽，其中，
    R3選自氫、氘或C1-3烷基；較佳氫、氘或甲基；
    R4選自氫、氘、C1-6烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、-(CH2)n1Ra、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb、-C(O)(CHRa)n1Rb、-C(O)NRa(CH2)n1Rb、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb或-C(O)ORa，該C1-6烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基和5-10員雜芳基，視需要進一步被選自氘、氰基、鹵素、羥基、C1-6烷基和C1-6烷氧基中的一個或多個取代基所取代；
    或者，R3和R4鏈接形成一個3-8員雜環基或5-14員雜芳基，該3-8員雜環基和5-14員雜芳基，視需要進一步被選自鹵素、胺基、氰基、羥基、側氧基、硫基、C1-6烷基、C3-8烷氧基、C3-8鹵烷氧基和C3-8羥烷基中的一個或多個取代基所取代；
    Ra和Rb各自獨立地選自氫、氘、胺基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基，該胺基、C1-6 烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基，視需要進一步被選鹵素、羥基、氰基、側氧基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；且
    n1為0、1、2或3。
  7. 如請求項3所述的酸式鹽，其中，通式(II)進一步如通式(III)所示：
    Figure 111116021-A0202-13-0005-250
    其中，
    R5選自氫、胺基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、C6-10芳基、3-8員雜環基或5-10員雜芳基，該胺基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、C6-10苯基、3-8員雜環基和5-10員雜芳基，視需要地，進一步被氘、鹵素、羥基、氰基、側氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6羥烷基中的一個或多個取代基所取代；
    較佳地，R5選自氫、胺基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-8環烷基、C6-10芳基、含一個氮或氧原子3-8員雜環基或含1-3個選自氮、氧或硫原子的5-10員雜芳基，該胺基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-8環烷基、C6-10芳基、含一個氮或氧原子3-8員雜環基或含1-3個選自氮、氧或硫原子的5-10員雜芳基，視需要進一步被氘、鹵素、羥基、氰基、側氧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基和C1-3羥烷基中的一個或多個取代基所取代；
    更佳地，R5選自氫、胺基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-8環烷基、苯基、環氧乙烷基、環硫乙烷基、氮雜環丙烷基、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并三唑基、喹啉基或異喹啉基，該胺基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-8環烷基、苯基、環氧乙烷基、環硫乙烷基、氮雜環丙烷基、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并三唑基、喹啉基或異喹啉基，視需要進一步被氘、鹵素、羥基、氰基、側氧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基和C1-3羥烷基中的一個或多個取代基所取代；
    進一步佳地，R5選自以下基團：
    H-、(CH3)2N-、CH3NH-、CH3-、CH3O-、CH3CH2-、CH3CH2NH-、CH3CH2N(CH3)-、(CH3)2C(OH)-、(CH3)2C(OH)CH2-、CH3OCH2-、
    Figure 111116021-A0202-13-0006-252
    、
    Figure 111116021-A0202-13-0006-253
    、
    Figure 111116021-A0202-13-0006-254
    、
    Figure 111116021-A0202-13-0006-255
    、
    Figure 111116021-A0202-13-0006-256
    、
    Figure 111116021-A0202-13-0006-251
    Figure 111116021-A0202-13-0007-257
    Figure 111116021-A0202-13-0007-258
    或
    Figure 111116021-A0202-13-0007-259
    ；且
    v為0或1。
  8. 如請求項7所述的酸式鹽，其中，通式(III)進一步如通式(IIIa)或通式(IIIb)所示：
    Figure 111116021-A0202-13-0007-260
  9. 如請求項1至8中任一項所述的酸式鹽，其中，通式(I)選自以下化合物：
    Figure 111116021-A0202-13-0007-261
    Figure 111116021-A0202-13-0008-262
    Figure 111116021-A0202-13-0009-263
    Figure 111116021-A0202-13-0010-264
  10. 如請求項1至9中任一項所述的酸式鹽，其中，酸式鹽選自硝酸鹽、磷酸鹽、丁二酸鹽、醋酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯甲酸鹽、帕莫酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、蘋果酸鹽、鹽酸鹽、馬來酸鹽、苯磺酸鹽、羥乙基磺酸鹽、1,5-萘二磺酸鹽、酒石酸鹽、己二酸鹽、硫酸鹽、對甲苯磺酸鹽、氫溴酸鹽、草酸鹽、富馬酸鹽、甲酸鹽、馬尿酸鹽、月桂酸鹽或硬脂酸鹽；
    較佳硝酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、草酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、丁二酸鹽、醋酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯甲酸鹽、帕莫酸鹽、丙二酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、苯磺酸鹽、富馬酸鹽、馬尿酸鹽、羥乙基磺酸鹽、1,5-萘二磺酸鹽、酒石酸鹽或己二酸鹽；
    更佳鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、草酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、甲磺酸鹽、1,5-萘二磺酸鹽、富馬酸鹽、醋酸鹽或硝酸鹽。
  11. 如請求項1至10中任一項所述的酸式鹽，其中，為化合物N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)噁唑-2-甲醯胺的酸式鹽，其中酸式鹽的酸選自硝酸、鹽酸、硫酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、硫酸、氫溴酸、磷酸、丁二酸、醋酸、乙烷磺酸、苯甲酸、帕莫酸、丙二酸、蘋果酸、馬來酸、苯磺酸、富馬酸、馬尿酸、羥乙基磺酸、1,5-萘二磺酸、酒石酸鹽或己二酸；
    較佳鹽酸、對甲苯磺酸、草酸、硫酸、氫溴酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸、醋酸、富馬酸或硝酸。
  12. 如請求項1至11中任一項所述的酸式鹽，其中，酸的個數為0.5~2，較佳0.5、1、1.5或2，更佳0.5、1或2。
  13. 如請求項12所述的酸式鹽，其中，酸式鹽為鹽酸鹽，且鹽酸的個數為1。
  14. 如請求項1至13中任一項所述的酸式鹽，其中，該酸式鹽為晶型，較佳為水合物或無水物，更佳無水物；
    當為水合物時，水的個數為0.5~3，較佳0.5、1、1.5、2、2.5或3，更佳0.5、1或2；進一步佳地，水合物中的水為管道水或結晶水或其兩者的結合。
  15. 如請求項14所述的酸式鹽，其中，其為N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)噁唑-2-甲醯胺的酸式鹽晶型，包括鹽酸鹽晶型A、鹽酸鹽晶型B、對甲苯磺酸鹽晶型A、對甲苯磺酸鹽晶型B、氫溴酸鹽晶型A、草酸鹽晶型A、硫酸鹽晶型A、甲磺酸鹽晶型A、1,5-萘二磺酸鹽晶型A、硝酸鹽晶型A、醋酸鹽晶型A和富馬酸鹽晶型A，其中，
    鹽酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在23.9±0.2°處具有衍射峰；或者在19.3±0.2°處具有衍射峰；或者在22.8±0.2°處具有衍射峰；或者在18.7±0.2°處具有衍射峰；或者在17.1±0.2°處具有衍射峰；或者在17.7±0.2°處具有衍射峰；或者在15.1±0.2°處具有衍射峰；或者在25.8±0.2°處具有衍射峰；或者在21.0±0.2°處具有衍射峰；或者在22.3±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射峰中的任意2-5處，或者3-5處，或者3-6處，或者3-8處，或者5-8處，或者6-8處，更佳包含其中任意6處、7處或8處；
    較佳地，鹽酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜至少包含位於2 θ為23.9±0.2°、22.8±0.2°、19.3±0.2°和18.7±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中2處，更佳 包含3處；視需要的，進一步還可以包含2 θ為17.1±0.2°、17.7±0.2°、15.1±0.2°、25.8±0.2°和21.0±0.2°中的至少一處，較佳包含其中2處、3處、4處或5處；
    例如，鹽酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：
    23.9±0.2°和19.3±0.2°處，
    或者，17.7±0.2°和22.8±0.2°處，
    或者，18.7±0.2°和17.1±0.2°處，
    或者，23.9±0.2°、19.3±0.2°和22.8±0.2°處，
    或者，17.7±0.2°、19.3±0.2°和18.7±0.2°處，
    或者，23.9±0.2°、18.7±0.2°和15.1±0.2°處，
    或者，23.9±0.2°、19.3±0.2°、17.1±0.2°和15.1±0.2°處，
    或者，23.9±0.2°、17.7±0.2°、19.3±0.2°和22.8±0.2°處，
    或者，22.8±0.2°、19.3±0.2°、25.8±0.2°和21.0±0.2°處，
    或者，23.9±0.2°、19.3±0.2°、22.8±0.2°、25.8±0.2°和21.0±0.2°處，
    或者，23.9±0.2°、19.3±0.2°、22.8±0.2°、17.1±0.2°和25.8±0.2°處，
    或者，18.7±0.2°、19.3±0.2°、22.8±0.2°、17.1±0.2°和17.7±0.2°處，
    或者，23.9±0.2°、22.8±0.2°、19.3±0.2°、18.7±0.2°、17.1±0.2°和15.1±0.2°處，
    或者，18.7±0.2°、19.3±0.2°、22.8±0.2°、17.1±0.2°、17.7±0.2°和15.1±0.2°處，
    或者，19.3±0.2°、22.8±0.2°、17.1±0.2°、17.7±0.2°、25.8±0.2°和15.1±0.2°處，
    或者，23.9±0.2°、19.3±0.2°、22.8±0.2°、18.7±0.2°、17.1±0.2°和15.1±0.2°處，
    或者，18.7±0.2°、19.3±0.2°、22.8±0.2°、17.1±0.2°、15.1±0.2°、21.0±0.2°和25.8±0.2°處；
    更佳的，鹽酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜視需要還包含位於2 θ為22.3±0.2°、31.3±0.2°、25.4±0.2°、23.4±0.2°、31.9±0.2°、32.7±0.2°和21.7±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處、或者4-5處、或者6-7處；進一步佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、7處；
    例如，鹽酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：
    23.9±0.2°、22.8±0.2°、19.3±0.2°、17.7±0.2°、22.3±0.2°、31.3±0.2°、25.4±0.2°和23.4±0.2°處，
    或者，23.9±0.2°、18.7±0.2°、19.3±0.2°、22.8±0.2°、17.1±0.2°、17.7±0.2°、15.1±0.2°、23.4±0.2°和21.7±0.2°處，
    或者，23.9±0.2°、18.7±0.2°、19.3±0.2°、22.8±0.2°、17.1±0.2°、17.7±0.2°、15.1±0.2°、23.4±0.2°、22.3±0.2°和21.7±0.2°處；
    進一步佳地，鹽酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2 θ為23.9±0.2°、22.8±0.2°、19.3±0.2°、18.7±0.2°、17.1±0.2°、17.7±0.2°、15.1±0.2°、25.8±0.2°、21.0±0.2°、22.3±0.2°、31.3±0.2°、25.4±0.2°、23.4±0.2°、31.9±0.2°、32.7±0.2°、21.7±0.2°、12.4±0.2°、26.6±0.2°和24.7±0.2°中的一處或多處具有衍射峰；較佳的，包含其中視需要的4處、5處、6處、8處、10處有衍射峰；
    例如，鹽酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：
    23.9±0.2°、22.8±0.2°、19.3±0.2°和18.7±0.2°處，
    或者，23.9±0.2°、22.8±0.2°、17.1±0.2°和17.7±0.2°處，
    或者，23.9±0.2°、22.8±0.2°、19.3±0.2°、18.7±0.2°、17.1±0.2°和17.7±0.2°處，
    或者，22.8±0.2°、19.3±0.2°、18.7±0.2°、17.7±0.2°、15.1±0.2°和25.8±0.2°處，
    或者，23.9±0.2°、22.8±0.2°、19.3±0.2°、18.7±0.2°、17.1±0.2°、17.7±0.2°、15.1±0.2°和25.8±0.2°處，
    或者，19.3±0.2°、18.7±0.2°、17.1±0.2°、17.7±0.2°、15.1±0.2°、25.8±0.2°、21.0±0.2°和22.3±0.2°處，
    或者，23.9±0.2°、22.8±0.2°、19.3±0.2°、18.7±0.2°、17.1±0.2°、17.7±0.2°、15.1±0.2°、25.8±0.2°、21.0±0.2°和22.3±0.2°處，
    或者，22.8±0.2°、19.3±0.2°、18.7±0.2°、17.1±0.2°、17.7±0.2°、15.1±0.2°、25.8±0.2°、21.0±0.2°、22.3±0.2°和31.3±0.2°處；
    最佳地，鹽酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜基本如圖1所示，或其DSC圖譜基本如圖2所示，或其TGA圖譜基本如圖3所示；
    鹽酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜在18.4±0.2°處具有衍射峰；或者在14.9±0.2°處具有衍射峰；或者在26.4±0.2°處具有衍射峰；或者在17.1±0.2°處具有衍射峰；或者在21.1±0.2°處具有衍射峰；或者在25.1±0.2°處具有衍射峰；或者在28.0±0.2°處具有衍射峰；或者在7.5±0.2°處具有衍射峰；或者在14.2±0.2°處具有衍射峰；或者在13.0±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射峰中的任意2-5處、或者3-5處、或者3-6處、或者3-8處、或者5-8處、或者6-8處，更佳包含其中任意6處、7處或8處；
    較佳地，鹽酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜至少包含位於2 θ為18.4±0.2°、26.4±0.2°、25.1±0.2°和14.9±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中2處，更佳包含3處；視需要的，進一步還可以包含2 θ為17.1±0.2°、21.1±0.2°、28.0±0.2°、14.2±0.2°和13.0±0.2°中的至少一處，較佳包含其中2處、3處、4處或5處；
    例如，鹽酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：
    14.9±0.2°和26.4±0.2°處，
    或者，18.4±0.2°和17.1±0.2°處，
    或者，21.1±0.2°和25.1±0.2°處，
    或者，14.9±0.2°、26.4±0.2°和17.1±0.2°處，
    或者，18.4±0.2°、26.4±0.2°和25.1±0.2°處，
    或者，21.1±0.2°、28.0±0.2°和14.2±0.2°處，
    或者，14.9±0.2°、26.4±0.2°、28.0±0.2°和14.2±0.2°處，
    或者，14.9±0.2°、18.4±0.2°、26.4±0.2°和17.1±0.2°處，
    或者，18.4±0.2°、21.1±0.2°、26.4±0.2°和25.1±0.2°處，
    或者，14.9±0.2°、26.4±0.2°、17.1±0.2°、28.0±0.2°和14.2±0.2°處，
    或者，18.4±0.2°、26.4±0.2°、17.1±0.2°、25.1±0.2°和28.0±0.2°處，
    或者，21.1±0.2°、26.4±0.2°、17.1±0.2°、25.1±0.2°和28.0±0.2°處，
    或者，14.9±0.2°、18.4±0.2°、26.4±0.2°、17.1±0.2°、28.0±0.2°和14.2±0.2°處，
    或者，21.1±0.2°、26.4±0.2°、17.1±0.2°、25.1±0.2°、13.0±0.2°和28.0±0.2°處，
    或者，18.4±0.2°、26.4±0.2°、17.1±0.2°、25.1±0.2°、28.0±0.2°和14.2±0.2°處，
    或者，21.1±0.2°、26.4±0.2°、17.1±0.2°、25.1±0.2°、28.0±0.2°和14.2±0.2°處，
    或者，21.1±0.2°、26.4±0.2°、17.1±0.2°、25.1±0.2°、14.2±0.2°、13.0±0.2°和28.0±0.2°處；
    更佳的，鹽酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜視需要還包含位於2 θ為23.1±0.2°、7.5±0.2°、19.2±0.2°、28.5±0.2°、20.3±0.2°、30.2±0.2°和29.5±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處、或者4-5處、或者6-7處；進一步佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、7處；
    例如，鹽酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：
    14.9±0.2°、18.4±0.2°、21.1±0.2°、26.3±0.2°、17.1±0.2°、25.1±0.2°、7.5±0.2°和8.5±0.2°處，
    或者，14.9±0.2°、18.4±0.2°、21.1±0.2°、26.3±0.2°、17.1±0.2°、25.1±0.2°、7.5±0.2°、8.5±0.2°和13.0±0.2°處，
    或者，14.9±0.2°、18.4±0.2°、21.1±0.2°、26.3±0.2°、17.1±0.2°、25.1±0.2°、7.5±0.2°、8.5±0.2°、13.0±0.2°和14.2±0.2°處；
    進一步佳地，鹽酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2 θ為18.4±0.2°、14.9±0.2°、26.4±0.2°、25.1±0.2°、17.1±0.2°、21.1±0.2°、28.0±0.2°、14.2±0.2°、13.0±0.2°、23.1±0.2°、7.5±0.2°、19.2±0.2°、28.5±0.2°、20.3±0.2°、29.5±0.2°、30.2±0.2°、8.5±0.2°和35.5±0.2°的一處或多處具有衍射峰；較佳的，包含其中視需要的4處、5處、6處、8處、10處有衍射峰；
    例如，鹽酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：
    14.9±0.2°、18.4±0.2°、21.1±0.2°和26.4±0.2°處，
    或者，14.9±0.2°、18.4±0.2°、17.1±0.2°和25.1±0.2°處，
    或者，14.9±0.2°、18.4±0.2°、21.1±0.2°、26.4±0.2°、17.1±0.2°、25.1±0.2°處，
    或者，18.4±0.2°、26.4±0.2°、17.1±0.2°、28.0±0.2°、7.5±0.2°和8.5±0.2°處，
    或者，14.9±0.2°、18.4±0.2°、21.1±0.2°、26.4±0.2°、17.1±0.2°、25.1±0.2°、28.0±0.2°和7.5±0.2°處，
    或者，14.9±0.2°、21.1±0.2°、17.1±0.2°、25.1±0.2°、28.0±0.2°、7.5±0.2°、8.5±0.2°和13.0±0.2°處，
    或者，14.9±0.2°、18.4±0.2°、21.1±0.2°、26.4±0.2°、17.1±0.2°、25.1±0.2°、28.0±0.2°、7.5±0.2°、8.5±0.2°和13.0±0.2°處，
    或者，18.4±0.2°、26.4±0.2°、28.0±0.2°、7.5±0.2°、8.5±0.2°、13.0±0.2°、14.2±0.2°、18.1±0.2°、18.7±0.2°、23.1±0.2°和25.3±0.2°處；
    最佳地，鹽酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜基本如圖4所示；
    對甲苯磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在20.1±0.2°處具有衍射峰；或者在18.7±0.2°處具有衍射峰；或者在19.5±0.2°處具有衍射峰；或者在5.3±0.2°處具有衍射峰；或者在21.2±0.2°處具有衍射峰；或者在18.3±0.2°處具有衍射峰；或者在11.9±0.2°處具有衍射峰；或者在15.1±0.2°處具有衍射峰；或者在15.9±0.2°處具有衍射峰；或者在32.0±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射峰中的任意2-5處、或者3-5處、或者3-6處、或者3-8處、或者5-8處、或者6-8處，更佳包含其中任意6處、7處或8處；
    較佳地，對甲苯磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜至少包含位於2 θ為20.1±0.2°、18.7±0.2°、19.5±0.2°和5.3±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中2處，更佳包含3處；視需要的，進一步還可以包含2 θ為21.2±0.2°、18.3±0.2°、11.9±0.2°、15.1±0.2°和15.9±0.2°中的至少一處，較佳包含其中2處、3處、4處或5處；
    例如，對甲苯磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：
    18.7±0.2°和20.1±0.2°處，
    或者，18.7±0.2°和21.2±0.2°處，
    或者，20.1±0.2°和18.3±0.2°處，
    或者，18.7±0.2°、20.1±0.2°和21.2±0.2°處，
    或者，18.3±0.2°、20.1±0.2°和18.7±0.2°處，
    或者，20.1±0.2°、19.5±0.2°和11.9±0.2°處，
    或者，18.7±0.2°、20.1±0.2°、21.2±0.2°和11.9±0.2°處，
    或者，18.7±0.2°、18.3±0.2°、20.1±0.2°和21.2±0.2°處，
    或者，18.3±0.2°、21.2±0.2°、20.1±0.2°和5.3±0.2°處，
    或者，18.7±0.2°、20.1±0.2°、21.2±0.2°、18.3±0.2°和11.9±0.2°處，
    或者，18.7±0.2°、20.1±0.2°、21.2±0.2°、18.3±0.2°和15.1±0.2°處，
    或者，20.1±0.2°、18.7±0.2°、19.5±0.2°、5.3±0.2°和21.2±0.2°處，
    或者，18.7±0.2°、18.3±0.2°、20.1±0.2°、21.2±0.2°、15.1±0.2°和11.9±0.2°處，
    或者，20.1±0.2°、19.5±0.2°、5.3±0.2°、21.2±0.2°、15.1±0.2°和15.9±0.2°處，
    或者，20.1±0.2°、18.7±0.2°、19.5±0.2°、5.3±0.2°、21.2±0.2°和18.3±0.2°處，
    或者，20.1±0.2°、18.7±0.2°、21.2±0.2°、18.3±0.2°、15.1±0.2°和15.9±0.2°處，
    或者，19.5±0.2°、5.3±0.2°、21.2±0.2°、18.3±0.2°、11.9±0.2°和15.1±0.2°和處；
    更佳的，對甲苯磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜視需要還包含位於2 θ為32.0±0.2°、22.2±0.2°、23.7±0.2°、20.5±0.2°、25.8±0.2°、15.5±0.2°和21.7±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處、或者4-5處、或者6-8處；進一步佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、7處、8處；
    例如，對甲苯磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：
    18.7±0.2°、18.3±0.2°、22.2±0.2°、20.1±0.2°、21.7±0.2°、23.7±0.2°、11.9±0.2°和19.5±0.2°處，
    或者，18.7±0.2°、18.3±0.2°、22.2±0.2°、20.1±0.2°、21.7±0.2°、23.7±0.2°、11.9±0.2°、19.5±0.2°和15.9±0.2°處，
    或者，18.7±0.2°、18.3±0.2°、22.2±0.2°、20.1±0.2°、21.7±0.2°、23.7±0.2°、11.9±0.2°、19.5±0.2°、15.9±0.2°和32.0±0.2°處；
    進一步佳地，對甲苯磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2 θ為20.1±0.2°、18.7±0.2°、19.5±0.2°、5.3±0.2°、21.2±0.2°、18.3±0.2°、11.9±0.2°、15.9±0.2°、15.1±0.2°、32.0±0.2°、22.2±0.2°、23.7±0.2°、20.5±0.2°、25.8±0.2°和15.5±0.2°中的一處或多處具有衍射峰；較佳的，包含其中視需要的4處、5處、6處、8處、10處有衍射峰；
    例如，對甲苯磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：
    18.7±0.2°、18.3±0.2°、21.2±0.2°和20.1±0.2°處，
    或者，18.7±0.2°、18.3±0.2°、21.2±0.2°和25.8±0.2°處，
    或者，18.7±0.2°、18.3±0.2°、21.2±0.2°、20.1±0.2°、22.2±0.2°、25.8±0.2°處，
    或者，20.1±0.2°、18.7±0.2°、19.5±0.2°、5.3±0.2°、21.2±0.2°和18.3±0.2°處，
    或者，20.1±0.2°、18.7±0.2°、19.5±0.2°、5.3±0.2°、21.2±0.2°、18.3±0.2°、11.9±0.2°和15.9±0.2°處，
    或者，18.7±0.2°、19.5±0.2°、5.3±0.2°、21.2±0.2°、18.3±0.2°、11.9±0.2°、15.9±0.2°和15.1±0.2°處，
    或者，20.1±0.2°、18.7±0.2°、19.5±0.2°、5.3±0.2°、21.2±0.2°、18.3±0.2°、11.9±0.2°、15.9±0.2°、15.1±0.2°和32.0±0.2°處，
    或者，18.7±0.2°、19.5±0.2°、5.3±0.2°、21.2±0.2°、18.3±0.2°、11.9±0.2°、15.9±0.2°、15.1±0.2°、32.0±0.2°、22.2±0.2°、25.8±0.2°和15.5±0.2°處；
    最佳地，對甲苯磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜基本如圖5所示；
    對甲苯磺酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜在5.0±0.2°處具有衍射峰；或者在11.8±0.2°處具有衍射峰；或者在14.9±0.2°處具有衍射峰；或者在15.5±0.2°處具有衍射峰；或者在18.8±0.2°處具有衍射峰；或者在20.0±0.2°處具有衍射峰；或者在19.1±0.2°處具有衍射峰；或者在23.7±0.2°處具有衍射峰；或者在20.9±0.2°處具有衍射峰；或者在20.5±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射峰中的任意2-5處、或者3-5處、或者3-6處、或者3-8處、或者5-8處、或者6-8處，更佳包含其中任意6處、7處或8處；
    較佳地，對甲苯磺酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜至少包含位於2 θ為5.0±0.2°、14.9±0.2°、15.5±0.2°和11.8±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中2處，更佳包含3處；視需要的，進一步還可以包含2 θ為18.8±0.2°、20.0±0.2°、19.1±0.2°、23.7±0.2°、20.9±0.2°中的至少一處，較佳包含其中2處、3處、4處或5處；
    例如，對甲苯磺酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：
    11.8±0.2°和14.9±0.2°處，
    或者，5.0±0.2°和15.5±0.2°處，
    或者，20.0±0.2°和19.1±0.2°處，
    或者，11.8±0.2°、14.9±0.2°和15.5±0.2°處，
    或者，5.0±0.2°、14.9±0.2°和19.1±0.2°處，
    或者，20.0±0.2°、23.7±0.2°和18.8±0.2°處，
    或者，11.8±0.2°、14.9±0.2°、23.7±0.2°和18.8±0.2°處，
    或者，11.8±0.2°、5.0±0.2°、14.9±0.2°和15.5±0.2°處，
    或者，5.0±0.2°、20.0±0.2°、14.9±0.2°和19.1±0.2°處，
    或者，11.8±0.2°、14.9±0.2°、15.5±0.2°、23.7±0.2°和18.8±0.2°處，
    或者，5.0±0.2°、14.9±0.2°、15.5±0.2°、19.1±0.2°和23.7±0.2°處，
    或者，20.0±0.2°、14.9±0.2°、15.5±0.2°、19.1±0.2°和23.7±0.2°處，
    或者，11.8±0.2°、5.0±0.2°、14.9±0.2°、15.5±0.2°、23.7±0.2°和18.8±0.2°處，
    或者，20.0±0.2°、14.9±0.2°、15.5±0.2°、19.1±0.2°、20.9±0.2°和23.7±0.2°處，
    或者，5.0±0.2°、14.9±0.2°、15.5±0.2°、19.1±0.2°、23.7±0.2°和18.8±0.2°處，
    或者，20.0±0.2°、14.9±0.2°、15.5±0.2°、19.1±0.2°、23.7±0.2°和18.8±0.2°處，
    或者，20.0±0.2°、14.9±0.2°、15.5±0.2°、19.1±0.2°、18.8±0.2°、20.9±0.2°和23.7±0.2°處；
    更佳的，對甲苯磺酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜視需要還包含位於2 θ為20.5±0.2°、17.5±0.2°、28.8±0.2°、21.8±0.2°、29.1±0.2°、18.4±0.2°和26.5±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處、或者4-5處、或者6-8處；進一步佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、7處、8處；
    例如，對甲苯磺酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：
    11.8±0.2°、5.0±0.2°、20.0±0.2°、14.9±0.2°、15.5±0.2°、19.1±0.2°、18.8±0.2°和28.8±0.2°處，
    或者，11.8±0.2°、5.0±0.2°、20.0±0.2°、14.9±0.2°、15.5±0.2°、19.1±0.2°、18.8±0.2°、28.8±0.2°和29.1±0.2°處，
    或者，11.8±0.2°、5.0±0.2°、20.0±0.2°、14.9±0.2°、15.5±0.2°、19.1±0.2°、18.8±0.2°、28.8±0.2°、29.1±0.2°和26.5±0.2°處；
    進一步佳地，對甲苯磺酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2 θ為5.0±0.2°、14.9±0.2°、15.5±0.2°、11.8±0.2°、18.8±0.2°、20.0±0.2°、19.1±0.2°、23.7±0.2°、20.9±0.2°、20.5±0.2°、17.5±0.2°、28.8±0.2°、21.8±0.2°、29.1±0.2°和18.4±0.2°中的一處或多處具有衍射峰；較佳的，包含其中視需要的4處、5處、6處、8處、10處有衍射峰；
    例如，對甲苯磺酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：
    11.8±0.2°、5.0±0.2°、20.0±0.2°和14.9±0.2°處，
    或者，11.8±0.2°、5.0±0.2°、15.5±0.2°和19.1±0.2°處，
    或者，11.8±0.2°、5.0±0.2°、20.0±0.2°、14.9±0.2°、15.5±0.2°、19.1±0.2°處，
    或者，5.0±0.2°、14.9±0.2°、15.5±0.2°、23.7±0.2°、18.8±0.2°和28.8±0.2°處，
    或者，11.8±0.2°、5.0±0.2°、20.0±0.2°、14.9±0.2°、15.5±0.2°、19.1±0.2°、23.7±0.2°和18.8±0.2°處，
    或者，11.8±0.2°、20.0±0.2°、15.5±0.2°、19.1±0.2°、23.7±0.2°、18.8±0.2°、28.8±0.2°和29.1±0.2°處，
    或者，11.8±0.2°、5.0±0.2°、20.0±0.2°、14.9±0.2°、15.5±0.2°、19.1±0.2°、23.7±0.2°、18.8±0.2°、28.8±0.2°和29.1±0.2°處，
    或者，5.0±0.2°、14.9±0.2°、15.5±0.2°、11.8±0.2°、18.8±0.2°、20.0±0.2°、19.1±0.2°、23.7±0.2°、20.9±0.2°、20.5±0.2°和17.5±0.2°處；
    最佳的，對甲苯磺酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜基本如圖6所示；
    氫溴酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在25.8±0.2°處具有衍射峰；或者在18.1±0.2°處具有衍射峰；或者在18.7±0.2°處具有衍射峰；或者在11.3±0.2°處具有衍射峰；或者在17.8±0.2°處具有衍射峰；或者在14.0±0.2°處具有衍射峰；或者在14.6±0.2°處具有衍射峰；或者在24.4±0.2°處具有衍射峰；或者在28.3±0.2°處具有衍射峰；或者在20.8±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射峰中的任意2-5處、或者3-5處、或者3-6處、或者3-8處、或者5-8處、或者6-8處，更佳包含其中任意6處、7處或8處；
    較佳地，氫溴酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜至少包含位於2 θ為25.8±0.2°、18.1±0.2°、18.7±0.2°和11.3±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中2處，更佳包含3處；視需要的，進一步還可以包含2 θ為17.8±0.2°、14.0±0.2°、14.6±0.2°、24.4±0.2°和28.3±0.2°中的至少一處，較佳包含其中2處、3處、4處或5處；
    例如，氫溴酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：
    25.8±0.2°和18.1±0.2°處，
    或者，18.1±0.2°和11.3±0.2°處，
    或者，18.1±0.2°和18.7±0.2°處，
    或者，14.0±0.2°、14.6±0.2°和25.8±0.2°處，
    或者，11.3±0.2°、14.6±0.2°和18.7±0.2°處，
    或者，18.1±0.2°、11.3±0.2°和17.8±0.2°處，
    或者，14.0±0.2°、14.6±0.2°、11.3±0.2°和17.8±0.2°處，
    或者，14.0±0.2°、11.3±0.2°、14.6±0.2°和25.8±0.2°處，
    或者，11.3±0.2°、18.1±0.2°、14.6±0.2°和18.7±0.2°處，
    或者，14.0±0.2°、14.6±0.2°、25.8±0.2°、11.3±0.2°和17.8±0.2°處，
    或者，11.3±0.2°、14.6±0.2°、25.8±0.2°、18.7±0.2°和28.3±0.2°處，
    或者，18.1±0.2°、14.6±0.2°、25.8±0.2°、18.7±0.2°和28.3±0.2°處，
    或者，14.0±0.2°、11.3±0.2°、14.6±0.2°、25.8±0.2°、28.3±0.2°和17.8±0.2°處，
    或者，18.1±0.2°、14.6±0.2°、25.8±0.2°、18.7±0.2°、24.4±0.2°和28.3±0.2°處，
    或者，11.3±0.2°、14.6±0.2°、25.8±0.2°、18.7±0.2°、18.1±0.2°和17.8±0.2°處，
    或者，18.1±0.2°、14.6±0.2°、25.8±0.2°、18.7±0.2°、11.3±0.2°和17.8±0.2°處，
    或者，18.1±0.2°、14.6±0.2°、25.8±0.2°、18.7±0.2°、17.8±0.2°、24.4±0.2°和28.3±0.2°處；
    更佳的，氫溴酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜視需要還包含位於2 θ為27.5±0.2°、23.4±0.2°、25.5±0.2°、22.7±0.2°、19.3±0.2°、21.2±0.2°和29.4±0.2°和中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處、或者4-5處、或者6-8處；進一步佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、7處、8處；
    例如，氫溴酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：
    25.8±0.2°、18.1±0.2°、18.7±0.2°、11.3±0.2°、17.8±0.2°、14.0±0.2°、14.6±0.2°和27.5±0.2°處，
    或者，25.8±0.2°、18.1±0.2°、18.7±0.2°、17.8±0.2°、14.0±0.2°、27.5±0.2°、23.4±0.2°、25.5±0.2°和22.7±0.2°處，
    或者，18.1±0.2°、18.7±0.2°和11.3±0.2°、24.4±0.2°、28.3±0.2°、25.5±0.2°、22.7±0.2°、19.3±0.2°、21.2±0.2°和29.4±0.2°處；
    進一步佳地，氫溴酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2 θ為25.8±0.2°、18.1±0.2°、18.7±0.2°、11.3±0.2°、17.8±0.2°、14.6±0.2°、14.0±0.2°、24.4±0.2°、28.3±0.2°、20.8±0.2°、27.5±0.2°、23.4±0.2°、25.5±0.2°、22.7±0.2°和19.3±0.2°和中的一處或多處具有衍射峰；較佳的，包含其中視需要的4處、5處、6處、8處、10處有衍射峰；
    例如，氫溴酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：
    14.0±0.2°、11.3±0.2°、18.1±0.2°和14.6±0.2°處，
    或者，14.0±0.2°、11.3±0.2°、25.8±0.2°和18.7±0.2°處，
    或者，14.0±0.2°、11.3±0.2°、18.1±0.2°、14.6±0.2°、25.8±0.2°、18.7±0.2°處，
    或者，11.3±0.2°、14.6±0.2°、25.8±0.2°、19.3±0.2°、17.8±0.2°和20.8±0.2°處，
    或者，14.0±0.2°、11.3±0.2°、18.1±0.2°、14.6±0.2°、25.8±0.2°、18.7±0.2°、19.3±0.2°和17.8±0.2°處，
    或者，14.0±0.2°、18.1±0.2°、25.8±0.2°、18.7±0.2°、19.3±0.2°、17.8±0.2°、20.8±0.2°和22.7±0.2°處，
    或者，14.0±0.2°、11.3±0.2°、18.1±0.2°、14.6±0.2°、25.8±0.2°、18.7±0.2°、19.3±0.2°、17.8±0.2°、20.8±0.2°和22.7±0.2°處，
    或者，25.8±0.2°、18.1±0.2°、18.7±0.2°、11.3±0.2°、17.8±0.2°、14.6±0.2°、14.0±0.2°、24.4±0.2°、28.3±0.2°、20.8±0.2°和27.5±0.2°處；
    最佳的，氫溴酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜基本如圖7所示；
    草酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在21.2±0.2°處具有衍射峰；或者在19.7±0.2°處具有衍射峰；或者在25.6±0.2°處具有衍射峰；或者在20.4±0.2°處具有衍射峰；或者在9.1±0.2°處具有衍射峰；或者在18.7±0.2°處具有衍射峰；或者在18.0±0.2°處具有衍射峰；或者在26.0±0.2°處具有衍射峰；或者在11.7±0.2°處具有衍射峰；或者在23.4±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射峰中的任意2-5處、或者3-5處、或者3-6處、或者3-8處、或者5-8處、或者6-8處，更佳包含其中任意6處、7處或8處；
    較佳地，草酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜至少包含位於2 θ為21.2±0.2°、25.6±0.2°、20.4±0.2°和19.7±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中2處，更佳包含3處；視需要的，進一步還可以包含2 θ為9.1±0.2°、18.7±0.2°、18.0±0.2°、26.0±0.2°和23.4±0.2°中的至少一處，較佳包含其中2處、3處、4處或5處；
    例如，草酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：
    19.7±0.2°和21.2±0.2°處，
    或者，9.1±0.2°和20.4±0.2°處，
    或者，25.6±0.2°和18.7±0.2°處，
    或者，19.7±0.2°、21.2±0.2°和20.4±0.2°處，
    或者，9.1±0.2°、21.2±0.2°和18.7±0.2°處，
    或者，25.6±0.2°、20.4±0.2°和9.1±0.2°處，
    或者，19.7±0.2°、21.2±0.2°、20.4±0.2°和18.7±0.2°處，
    或者，19.7±0.2°、9.1±0.2°、21.2±0.2°和20.4±0.2°處，
    或者，9.1±0.2°、25.6±0.2°、21.2±0.2°和18.7±0.2°處，
    或者，19.7±0.2°、21.2±0.2°、20.4±0.2°、18.7±0.2°和18.0±0.2°處，
    或者，9.1±0.2°、21.2±0.2°、20.4±0.2°、18.7±0.2°和18.0±0.2°處，
    或者，25.6±0.2°、21.2±0.2°、20.4±0.2°、18.7±0.2°和26.0±0.2°處，
    或者，19.7±0.2°、9.1±0.2°、21.2±0.2°、20.4±0.2°、18.7±0.2°和18.0±0.2°處，
    或者，25.6±0.2°、21.2±0.2°、20.4±0.2°、18.7±0.2°、23.4±0.2°和19.7±0.2°處，
    或者，9.1±0.2°、21.2±0.2°、20.4±0.2°、18.7±0.2°、19.7±0.2°和23.4±0.2°處，
    或者，25.6±0.2°、21.2±0.2°、20.4±0.2°、18.7±0.2°、19.7±0.2°和9.1±0.2°處，
    或者，25.6±0.2°、21.2±0.2°、20.4±0.2°、18.7±0.2°、18.0±0.2°、23.4±0.2°和19.7±0.2°處；
    更佳的，草酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜視需要還包含位於2 θ為11.7±0.2°、23.9±0.2°、29.1±0.2°、14.2±0.2°、29.4±0.2°、17.3±0.2°和28.3±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處、或者4-5處、或者6-7處；進一步佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、7處；
    例如，草酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：
    19.7±0.2°、9.1±0.2°、25.6±0.2°、21.2±0.2°、20.4±0.2°、18.7±0.2°、14.2±0.2°和29.4±0.2°處，
    或者，19.7±0.2°、9.1±0.2°、25.6±0.2°、21.2±0.2°、20.4±0.2°、18.7±0.2°、14.2±0.2°、11.7±0.2°和23.9±0.2°處，
    或者，19.7±0.2°、9.1±0.2°、25.6±0.2°、21.2±0.2°、20.4±0.2°、18.7±0.2°、14.2±0.2°、11.7±0.2°、29.4±0.2°和23.9±0.2°處；
    進一步佳地，草酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2 θ為21.2±0.2°、19.7±0.2°、25.6±0.2°、20.4±0.2°、9.1±0.2°、18.7±0.2°、18.0±0.2°、26.0±0.2°、23.4±0.2°、11.7±0.2°、23.9±0.2°、14.2±0.2°、29.1±0.2°、29.4±0.2°和17.3±0.2°的一處或多處具有衍射峰；較佳的，包含其中視需要的4處、5處、6處、8處、10處有衍射峰；
    例如，草酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：
    19.7±0.2°、9.1±0.2°、25.6±0.2°和21.2±0.2°處，
    或者，19.7±0.2°、9.1±0.2°、20.4±0.2°和18.7±0.2°處，
    或者，19.7±0.2°、9.1±0.2°、25.6±0.2°、21.2±0.2°、20.4±0.2°、18.7±0.2°處，
    或者，9.1±0.2°、21.2±0.2°、20.4±0.2°、11.7±0.2°、14.2±0.2°和18.0±0.2°處，
    或者，19.7±0.2°、9.1±0.2°、25.6±0.2°、21.2±0.2°、20.4±0.2°、18.7±0.2°、11.7±0.2°和14.2±0.2°處，
    或者，19.7±0.2°、25.6±0.2°、20.4±0.2°、18.7±0.2°、11.7±0.2°、14.2±0.2°、18.0±0.2°和23.4±0.2°處，
    或者，19.7±0.2°、9.1±0.2°、25.6±0.2°、21.2±0.2°、20.4±0.2°、18.7±0.2°、11.7±0.2°、14.2±0.2°、18.0±0.2°和23.4±0.2°處，
    或者，9.1±0.2°、21.2±0.2°、11.7±0.2°、14.2±0.2°、18.0±0.2°、23.4±0.2°、23.9±0.2°、26.0±0.2°、29.1±0.2°和29.4±0.2°處；
    最佳地，草酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜基本如圖8所示；
    硫酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在11.0±0.2°處具有衍射峰；或者在17.9±0.2°處具有衍射峰；或者在21.9±0.2°處具有衍射峰；或者在24.9±0.2°處具有衍射峰；或者在18.9±0.2°處具有衍射峰；或者在19.6±0.2°處具有衍射峰；或者在 23.0±0.2°處具有衍射峰；或者在14.7±0.2°處具有衍射峰；或者在27.6±0.2°處具有衍射峰；或者在13.4±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射峰中的任意2-5處、或者3-5處、或者3-6處、或者3-8處、或者5-8處、或者6-8處，更佳包含其中任意6處、7處或8處；
    較佳地，硫酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜至少包含位於2 θ為11.0±0.2°、21.9±0.2°、24.9±0.2°和17.9±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中2處，更佳包含3處；視需要的，進一步還可以包含2 θ為14.7±0.2°、18.9±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°和27.6±0.2°中的至少一處，較佳包含其中2處、3處、4處或5處；
    例如，硫酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：
    17.9±0.2°和21.9±0.2°處，
    或者，11.0±0.2°和24.9±0.2°處，
    或者，14.7±0.2°和18.9±0.2°處，
    或者，17.9±0.2°、21.9±0.2°和24.9±0.2°處，
    或者，11.0±0.2°、21.9±0.2°和18.9±0.2°處，
    或者，14.7±0.2°、19.6±0.2°和11.0±0.2°處，
    或者，17.9±0.2°、21.9±0.2°、19.6±0.2°和11.0±0.2°處，
    或者，17.9±0.2°、11.0±0.2°、21.9±0.2°和24.9±0.2°處，
    或者，11.0±0.2°、14.7±0.2°、21.9±0.2°和18.9±0.2°處，
    或者，17.9±0.2°、21.9±0.2°、24.9±0.2°、19.6±0.2°和11.0±0.2°處，
    或者，11.0±0.2°、21.9±0.2°、24.9±0.2°、18.9±0.2°和19.6±0.2°處，
    或者，14.7±0.2°、21.9±0.2°、24.9±0.2°、18.9±0.2°和19.6±0.2°處，
    或者，17.9±0.2°、11.0±0.2°、21.9±0.2°、24.9±0.2°、19.6±0.2°和11.0±0.2°處，
    或者，14.7±0.2°、21.9±0.2°、24.9±0.2°、18.9±0.2°、23.0±0.2°和19.6±0.2°處，
    或者，11.0±0.2°、21.9±0.2°、24.9±0.2°、18.9±0.2°、19.6±0.2°和14.7±0.2°處，
    或者，14.7±0.2°、21.9±0.2°、24.9±0.2°、18.9±0.2°、19.6±0.2°和23.0±0.2°處，
    或者，14.7±0.2°、21.9±0.2°、24.9±0.2°、18.9±0.2°、23.0±0.2°、27.6±0.2°和19.6±0.2°處；
    更佳的，硫酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜視需要還包含位於2 θ為13.4±0.2°、30.1±0.2°、20.8±0.2°、22.5±0.2°、16.0±0.2°、33.6±0.2°和31.3±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處、或者4-5處、或者6-7處；進一步佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、7處；
    例如，硫酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：
    17.9±0.2°、11.0±0.2°、14.7±0.2°、21.9±0.2°、24.9±0.2°、18.9±0.2°、16.0±0.2°和13.4±0.2°處，
    或者，17.9±0.2°、11.0±0.2°、14.7±0.2°、21.9±0.2°、24.9±0.2°、18.9±0.2°、16.0±0.2°、13.4±0.2°和20.8±0.2°處，
    或者，17.9±0.2°、11.0±0.2°、14.7±0.2°、21.9±0.2°、24.9±0.2°、18.9±0.2°、19.6±0.2°、13.4±0.2°、20.8±0.2°和16.0±0.2°處；
    進一步佳地，硫酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2 θ為11.0±0.2°、21.9±0.2°、24.9±0.2°、17.9±0.2°、18.9±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、14.7±0.2°、27.6±0.2°、13.4±0.2°、30.1±0.2°、20.8±0.2°、22.5±0.2°、16.0±0.2°和33.6±0.2°的一處或多處具有衍射峰；較佳的，包含其中視需要的4處、5處、6處、8處、10處有衍射峰；
    例如，硫酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：
    17.9±0.2°、11.0±0.2°、14.7±0.2°和21.9±0.2°處，
    或者，17.9±0.2°、11.0±0.2°、24.9±0.2°和18.9±0.2°處，
    或者，17.9±0.2°、11.0±0.2°、14.7±0.2°、21.9±0.2°、24.9±0.2°、18.9±0.2°處，
    或者，11.0±0.2°、21.9±0.2°、24.9±0.2°、19.6±0.2°、16.0±0.2°和13.4±0.2°處，
    或者，17.9±0.2°、11.0±0.2°、14.7±0.2°、21.9±0.2°、24.9±0.2°、18.9±0.2°、19.6±0.2°和16.0±0.2°處，
    或者，17.9±0.2°、14.7±0.2°、24.9±0.2°、18.9±0.2°、19.6±0.2°、16.0±0.2°、13.4±0.2°和20.8±0.2°處，
    或者，17.9±0.2°、11.0±0.2°、14.7±0.2°、21.9±0.2°、24.9±0.2°、18.9±0.2°、19.6±0.2°、16.0±0.2°、13.4±0.2°和20.8±0.2°處，
    或者，11.0±0.2°、21.9±0.2°、19.6±0.2°、14.7±0.2°、13.4±0.2°、20.8±0.2°、16.0±0.2°、23.0±0.2°、27.6±0.2°和30.1±0.2°處；
    最佳地，硫酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜基本如圖9所示；
    甲磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在21.2±0.2°處具有衍射峰；或者在14.7±0.2°處具有衍射峰；或者在21.4±0.2°處具有衍射峰；或者在25.4±0.2°處具有衍射峰；或者在20.1±0.2°處具有衍射峰；或者在17.1±0.2°處具有衍射峰；或者在22.5±0.2°處具有衍射峰；或者在13.1±0.2°處具有衍射峰；或者在23.8±0.2°處具有衍射峰；或者在20.6±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射峰中的任意2-5處、或者3-5處、或者3-6處、或者3-8處、或者5-8處、或者6-8處，更佳包含其中任意6處、7處或8處；
    較佳地，甲磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜至少包含位於2 θ為21.2±0.2°、21.4±0.2°、25.4±0.2°和14.7±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中 2處，更佳包含3處；視需要的，進一步還可以包含2 θ為20.1±0.2°、17.1±0.2°、22.5±0.2°、13.1±0.2°和23.8±0.2°中的至少一處，較佳包含其中2處、3處、4處或5處；
    例如，甲磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：
    14.7±0.2°和21.4±0.2°處，
    或者，21.2±0.2°和25.4±0.2°處，
    或者，13.1±0.2°和17.1±0.2°處，
    或者，14.7±0.2°、21.4±0.2°和25.4±0.2°處，
    或者，21.2±0.2°、21.4±0.2°和17.1±0.2°處，
    或者，13.1±0.2°、20.1±0.2°和22.5±0.2°處，
    或者，14.7±0.2°、21.4±0.2°、20.1±0.2°和22.5±0.2°處，
    或者，14.7±0.2°、21.2±0.2°、21.4±0.2°和25.4±0.2°處，
    或者，21.2±0.2°、13.1±0.2°、21.4±0.2°和17.1±0.2°處，
    或者，14.7±0.2°、21.4±0.2°、25.4±0.2°、20.1±0.2°和22.5±0.2°處，
    或者，21.2±0.2°、21.4±0.2°、25.4±0.2°、17.1±0.2°和20.1±0.2°處，
    或者，13.1±0.2°、21.4±0.2°、25.4±0.2°、17.1±0.2°和20.1±0.2°處，
    或者，14.7±0.2°、21.2±0.2°、21.4±0.2°、25.4±0.2°、20.1±0.2°和22.5±0.2°處，
    或者，13.1±0.2°、21.4±0.2°、25.4±0.2°、17.1±0.2°、14.7±0.2°和20.1±0.2°處，
    或者，21.2±0.2°、21.4±0.2°、25.4±0.2°、17.1±0.2°、20.1±0.2°和22.5±0.2°處，
    或者，13.1±0.2°、21.4±0.2°、25.4±0.2°、17.1±0.2°、20.1±0.2°和22.5±0.2°處，
    或者，13.1±0.2°、21.4±0.2°、25.4±0.2°、17.1±0.2°、23.8±0.2°、14.7±0.2°和20.1±0.2°處；
    更佳的，甲磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜視需要還包含位於2 θ為20.6±0.2°、10.7±0.2°、11.4±0.2°、26.4±0.2°、19.0±0.2°、21.6±0.2°和13.7±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處、或者4-5處、或者6-7處；進一步佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、7處；
    例如，甲磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：
    14.7±0.2°、21.2±0.2°、13.1±0.2°、21.4±0.2°、25.4±0.2°、17.1±0.2°、20.6±0.2°和10.7±0.2°處，
    或者，14.7±0.2°、21.2±0.2°、13.1±0.2°、21.4±0.2°、25.4±0.2°、20.6±0.2°、10.7±0.2°、11.4±0.2°和26.4±0.2°處，
    或者，14.7±0.2°、21.2±0.2°、13.1±0.2°、21.4±0.2°、25.4±0.2°、17.1±0.2°、26.4±0.2°、19.0±0.2°、21.6±0.2°和13.7±0.2°處；
    進一步佳地，甲磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2 θ為21.2±0.2°、21.4±0.2°、25.4±0.2°、14.7±0.2°、20.1±0.2°、17.1±0.2°、22.5±0.2°、13.1±0.2°、23.8±0.2°、20.6±0.2°、10.7±0.2°、11.4±0.2°、26.4±0.2°、19.0±0.2°和21.6±0.2°的一處或多處具有衍射峰；較佳的，包含其中視需要的4處、5處、6處、8處、10處有衍射峰；
    例如，甲磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：
    14.7±0.2°、21.2±0.2°、13.1±0.2°和21.4±0.2°處，
    或者，14.7±0.2°、21.2±0.2°、25.4±0.2°和17.1±0.2°處，
    或者，14.7±0.2°、21.2±0.2°、13.1±0.2°、21.4±0.2°和17.1±0.2°處，
    或者，21.2±0.2°、21.4±0.2°、25.4±0.2°、20.6±0.2°、22.5±0.2°和23.8±0.2°處，
    或者，14.7±0.2°、21.2±0.2°、13.1±0.2°、21.4±0.2°、25.4±0.2°、17.1±0.2°、20.6±0.2°和22.5±0.2°處，
    或者，14.7±0.2°、13.1±0.2°、25.4±0.2°、17.1±0.2°、20.6±0.2°、22.5±0.2°、23.8±0.2°和10.7±0.2°處，
    或者，14.7±0.2°、21.2±0.2°、13.1±0.2°、21.4±0.2°、25.4±0.2°、17.1±0.2°、20.6±0.2°、22.5±0.2°、23.8±0.2°和10.7±0.2°處，
    或者，21.2±0.2°、21.4±0.2°、20.6±0.2°、22.5±0.2°、23.8±0.2°、10.7±0.2°、11.4±0.2°、13.7±0.2°、19.0±0.2和21.6±0.2°處；
    最佳地，甲磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜基本如圖10所示，或其DSC圖譜基本如圖11所示；
    1,5-萘二磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在21.4±0.2°處具有衍射峰；或者在18.0±0.2°處具有衍射峰；或者在22.4±0.2°處具有衍射峰；或者在24.1±0.2°處具有衍射峰；或者在26.0±0.2°處具有衍射峰；或者在10.5±0.2°處具有衍射峰；或者在15.4±0.2°處具有衍射峰；或者在15.6±0.2°處具有衍射峰；或者在23.0±0.2°處具有衍射峰；或者在17.8±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射峰中的任意2-5處、或者3-5處、或者3-6處、或者3-8處、或者5-8處、或者6-8處，更佳包含其中任意6處、7處或8處；
    較佳地，1,5-萘二磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜至少包含位於2 θ為21.4±0.2°、26.0±0.2°、22.4±0.2°和18.0±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中 2處，更佳包含3處；視需要的，進一步還可以包含2 θ為24.1±0.2°、10.5±0.2°、15.4±0.2°、15.6±0.2°和23.0±0.2°中的至少一處，較佳包含其中2處、3處、4處或5處；
    例如，1,5-萘二磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：
    18.0±0.2°和22.4±0.2°處，
    或者，21.4±0.2°和24.1±0.2°處，
    或者，26.0±0.2°和10.5±0.2°處，
    或者，18.0±0.2°、22.4±0.2°和24.1±0.2°處，
    或者，21.4±0.2°、22.4±0.2°和10.5±0.2°處，
    或者，26.0±0.2°、15.4±0.2°和15.6±0.2°處，
    或者，18.0±0.2°、22.4±0.2°、15.4±0.2°和15.6±0.2°處，
    或者，18.0±0.2°、21.4±0.2°、22.4±0.2°和24.1±0.2°處，
    或者，21.4±0.2°、26.0±0.2°、22.4±0.2°和10.5±0.2°處，
    或者，18.0±0.2°、22.4±0.2°、24.1±0.2°、15.4±0.2°和15.6±0.2°處，
    或者，21.4±0.2°、22.4±0.2°、24.1±0.2°、10.5±0.2°和15.4±0.2°處，
    或者，26.0±0.2°、22.4±0.2°、24.1±0.2°、10.5±0.2°和15.4±0.2°處，
    或者，18.0±0.2°、21.4±0.2°、22.4±0.2°、24.1±0.2°、15.4±0.2°和15.6±0.2°處，
    或者，26.0±0.2°、22.4±0.2°、24.1±0.2°、10.5±0.2°、18.0±0.2°和15.4±0.2°處，
    或者，21.4±0.2°、22.4±0.2°、24.1±0.2°、10.5±0.2°、15.4±0.2°和15.6±0.2°處，
    或者，26.0±0.2°、22.4±0.2°、24.1±0.2°、10.5±0.2°、15.4±0.2°和15.6±0.2°處，
    或者，26.0±0.2°、22.4±0.2°、24.1±0.2°、10.5±0.2°、23.0±0.2°、18.0±0.2°和15.4±0.2°處；
    更佳的，1,5-萘二磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜視需要還包含位於2 θ為17.8±0.2°、25.6±0.2°、25.1±0.2°、17.2±0.2°、19.7±0.2°、20.0±0.2°和20.6±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處、或者4-5處、或者6-7處；進一步佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、7處；
    例如，1,5-萘二磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：
    18.0±0.2°、21.4±0.2°、26.0±0.2°、22.4±0.2°、24.1±0.2°、10.5±0.2°、15.6±0.2°和23.0±0.2°處，
    或者，18.0±0.2°、21.4±0.2°、26.0±0.2°、22.4±0.2°、24.1±0.2°、10.5±0.2°、15.6±0.2°、23.0±0.2°和17.8±0.2°處，
    或者，18.0±0.2°、21.4±0.2°、26.0±0.2°、22.4±0.2°、24.1±0.2°、10.5±0.2°、15.6±0.2°、23.0±0.2°、17.8±0.2°和19.7±0.2°處；
    進一步佳地，1,5-萘二磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2 θ為21.4±0.2°、22.4±0.2°、24.1±0.2°、18.0±0.2°、26.0±0.2°、10.5±0.2°、15.4±0.2°、15.6±0.2°、23.0±0.2°、17.2±0.2°、17.8±0.2°、19.7±0.2°、20.0±0.2°、20.6±0.2°和25.1±0.2°的一處或多處具有衍射峰；較佳的，包含其中視需要的4處、5處、6處、8處、10處有衍射峰；
    例如，1,5-萘二磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：
    18.0±0.2°、21.4±0.2°、26.0±0.2°和22.4±0.2°處，
    或者，18.0±0.2°、21.4±0.2°、24.1±0.2°和10.5±0.2°處，
    或者，18.0±0.2°、21.4±0.2°、26.0±0.2°、22.4±0.2°、24.1±0.2°、10.5±0.2°處，
    或者，21.4±0.2°、22.4±0.2°、24.1±0.2°、15.4±0.2°、15.6±0.2°和23.0±0.2°處，
    或者，18.0±0.2°、21.4±0.2°、26.0±0.2°、22.4±0.2°、24.1±0.2°、10.5±0.2°、15.4±0.2°和15.6±0.2°處，
    或者，18.0±0.2°、26.0±0.2°、24.1±0.2°、10.5±0.2°、15.4±0.2°、15.6±0.2°、23.0±0.2°和17.8±0.2°處，
    或者，18.0±0.2°、21.4±0.2°、26.0±0.2°、22.4±0.2°、24.1±0.2°、10.5±0.2°、15.4±0.2°、15.6±0.2°、23.0±0.2°和17.8±0.2°處，
    或者，21.4±0.2°、22.4±0.2°、15.4±0.2°、15.6±0.2°、23.0±0.2°、17.2±0.2°、17.8±0.2°、19.7±0.2°、20.0±0.2°、20.6±0.2°和25.1±0.2°處；
    最佳地，1,5-萘二磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜基本如圖12所示，或其DSC圖譜基本如圖13所示；
    硝酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在25.7±0.2°處具有衍射峰；或者在16.3±0.2°處具有衍射峰；或者在18.0±0.2°處具有衍射峰；或者在21.6±0.2°處具有衍射峰；或者在19.8±0.2°處具有衍射峰；或者在24.3±0.2°處具有衍射峰；或者在27.5±0.2°處具有衍射峰；或者在11.9±0.2°處具有衍射峰；或者在23.6±0.2°處具有衍射峰；或者在14.2±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射峰中的任意2-5處、或者3-5處、或者3-6處、或者3-8處、或者5-8處、或者6-8處，更佳包含其中任意6處、7處或8處；
    較佳地，硝酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜至少包含位於2 θ為25.7±0.2°、18.0±0.2°、21.6±0.2°和16.3±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中2處，更佳 包含3處；視需要的，進一步還可以包含2 θ為19.8±0.2°、24.3±0.2°、27.5±0.2°、11.9±0.2°和23.6±0.2°中的至少一處，較佳包含其中2處、3處、4處或5處；
    例如，硝酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：
    16.3±0.2°和18.0±0.2°處，
    或者，25.7±0.2°和21.6±0.2°處，
    或者，19.8±0.2°和24.3±0.2°處，
    或者，16.3±0.2°、18.0±0.2°和21.6±0.2°處，
    或者，25.7±0.2°、18.0±0.2°和24.3±0.2°處，
    或者，19.8±0.2°、27.5±0.2°和11.9±0.2°處，
    或者，16.3±0.2°、18.0±0.2°、27.5±0.2°和11.9±0.2°處，
    或者，16.3±0.2°、25.7±0.2°、18.0±0.2°和21.6±0.2°處，
    或者，25.7±0.2°、19.8±0.2°、18.0±0.2°和24.3±0.2°處，
    或者，16.3±0.2°、18.0±0.2°、21.6±0.2°、27.5±0.2°和11.9±0.2°處，
    或者，25.7±0.2°、18.0±0.2°、21.6±0.2°、24.3±0.2°和27.5±0.2°處，
    或者，19.8±0.2°、18.0±0.2°、21.6±0.2°、24.3±0.2°和27.5±0.2°處，
    或者，16.3±0.2°、25.7±0.2°、18.0±0.2°、21.6±0.2°、27.5±0.2°和11.9±0.2°處，
    或者，19.8±0.2°、18.0±0.2°、21.6±0.2°、24.3±0.2°、14.2±0.2°和27.5±0.2°處，
    或者，25.7±0.2°、18.0±0.2°、21.6±0.2°、24.3±0.2°、27.5±0.2°和11.9±0.2°處，
    或者，19.8±0.2°、18.0±0.2°、21.6±0.2°、24.3±0.2°、27.5±0.2°和11.9±0.2°處，
    或者，19.8±0.2°、18.0±0.2°、21.6±0.2°、24.3±0.2°、23.6±0.2°、14.2±0.2°和27.5±0.2°處；
    更佳的，硝酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜視需要還包含位於2 θ為14.2±0.2°、12.8±0.2°、13.5±0.2°、22.6±0.2°、21.0±0.2°、24.6±0.2°和25.2±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處、或者4-5處、或者6-7處；進一步佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、7處；
    例如，硝酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：
    16.3±0.2°、25.7±0.2°、19.8±0.2°、18.0±0.2°、21.6±0.2°、24.3±0.2°、14.2±0.2°和12.8±0.2°處，
    或者，16.3±0.2°、25.7±0.2°、19.8±0.2°、18.0±0.2°、21.6±0.2°、24.3±0.2°、14.2±0.2°、12.8±0.2°和13.5±0.2°處，
    或者，16.3±0.2°、25.7±0.2°、19.8±0.2°、18.0±0.2°、21.6±0.2°、24.3±0.2°、22.6±0.2°、12.8±0.2°、13.5±0.2°和14.2±0.2°處；
    進一步佳地，硝酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2 θ為25.7±0.2°、18.0±0.2°、21.6±0.2°、16.3±0.2°、19.8±0.2°、24.3±0.2°、27.5±0.2°、11.9±0.2°、12.8±0.2°、13.5±0.2°、14.2±0.2°、23.6±0.2°、22.6±0.2°、24.6±0.2°和25.2±0.2°的一處或多處具有衍射峰；較佳的，包含其中視需要的4處、5處、6處、8處、10處有衍射峰；
    例如，硝酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：
    16.3±0.2°、25.7±0.2°、19.8±0.2°和18.0±0.2°處，
    或者，16.3±0.2°、25.7±0.2°、21.6±0.2°和24.3±0.2°處，
    或者，16.3±0.2°、25.7±0.2°、19.8±0.2°、18.0±0.2°、21.6±0.2°、24.3±0.2°處，
    或者，25.7±0.2°、18.0±0.2°、21.6±0.2°、27.5±0.2°、11.9±0.2°和12.8±0.2°處，
    或者，16.3±0.2°、25.7±0.2°、19.8±0.2°、18.0±0.2°、21.6±0.2°、24.3±0.2°、27.5±0.2°和11.9±0.2°處，
    或者，16.3±0.2°、19.8±0.2°、21.6±0.2°、24.3±0.2°、27.5±0.2°、11.9±0.2°、12.8±0.2°和13.5±0.2°處，
    或者，16.3±0.2°、25.7±0.2°、19.8±0.2°、18.0±0.2°、21.6±0.2°、24.3±0.2°、27.5±0.2°、11.9±0.2°、12.8±0.2°和13.5±0.2°處，
    或者，25.7±0.2°、18.0±0.2°、27.5±0.2°、11.9±0.2°、12.8±0.2°、13.5±0.2°、14.2±0.2°、23.6±0.2°、22.6±0.2°、24.6±0.2°和25.2±0.2°處；
    最佳地，硝酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜基本如圖14所示，或其DSC圖譜基本如圖15所示；
    醋酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在11.2±0.2°處具有衍射峰；或者在16.9+0.2°處具有衍射峰；或者在20.8±0.2°處具有衍射峰；或者在18.7±0.2°處具有衍射峰；或者在13.5±0.2°處具有衍射峰；或者在13.9±0.2°處具有衍射峰；或者在22.3±0.2°處具有衍射峰；或者在24.5±0.2°處具有衍射峰；或者在22.7±0.2°處具有衍射峰；或者在28.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射峰中的任意2-5處、或者3-5處、或者3-6處、或者3-8處、或者5-8處、或者6-8處，更佳包含其中任意6處、7處或8處；
    較佳地，醋酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜至少包含位於2 θ為11.2±0.2°、20.8±0.2°、18.7±0.2°和16.9±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中2處，更佳包含3處；視需要的，進一步還可以包含2 θ為13.5±0.2°、13.9±0.2°、22.3±0.2°、24.5±0.2°和22.7±0.2°中的至少一處，較佳包含其中2處、3處、4處或5處；
    例如，醋酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：
    16.9±0.2°和20.8±0.2°處，
    或者，11.2±0.2°和18.7±0.2°處，
    或者，13.5±0.2°和13.9±0.2°處，
    或者，16.9±0.2°、20.8±0.2°和18.7±0.2°處，
    或者，11.2±0.2°、20.8±0.2°和13.9±0.2°處，
    或者，13.5±0.2°、22.3±0.2°和24.5±0.2°處，
    或者，16.9±0.2°、20.8±0.2°、22.3±0.2°和24.5±0.2°處，
    或者，16.9±0.2°、11.2±0.2°、20.8±0.2°和18.7±0.2°處，
    或者，11.2±0.2°、13.5±0.2°、20.8±0.2°和13.9±0.2°處，
    或者，16.9±0.2°、20.8±0.2°、18.7±0.2°、22.3±0.2°和24.5±0.2°處，
    或者，11.2±0.2°、20.8±0.2°、18.7±0.2°、13.9±0.2°和22.3±0.2°處，
    或者，13.5±0.2°、20.8±0.2°、18.7±0.2°、13.9±0.2°和22.3±0.2°處，
    或者，16.9±0.2°、11.2±0.2°、20.8±0.2°、18.7±0.2°、22.3±0.2°和24.5±0.2°處，
    或者，13.5±0.2°、20.8±0.2°、18.7±0.2°、13.9±0.2°、24.5±0.2°和22.3±0.2°處，
    或者，11.2±0.2°、20.8±0.2°、18.7±0.2°、13.9±0.2°、22.3±0.2°和24.5±0.2°處，
    或者，13.5±0.2°、20.8±0.2°、18.7±0.2°、13.9±0.2°、22.3±0.2°和24.5±0.2°處，
    或者，13.5±0.2°、20.8±0.2°、18.7±0.2°、13.9±0.2°、22.7±0.2°、24.5±0.2°和22.3±0.2°處；
    更佳的，醋酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜視需要還包含位於2 θ為28.2±0.2°、15.8±0.2°、17.9±0.2°、19.3±0.2°、15.0±0.2°、17.4±0.2°和21.1±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處、或者4-5處、或者6-7處；進一步佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、7處；
    例如，醋酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：
    16.9±0.2°、11.2±0.2°、13.5±0.2°、20.8±0.2°、18.7±0.2°、13.9±0.2°、24.5±0.2°和15.8±0.2°處，
    或者，16.9±0.2°、11.2±0.2°、13.5±0.2°、20.8±0.2°、18.7±0.2°、13.9±0.2°、24.5±0.2°、15.8±0.2°和17.9±0.2°處，
    或者，16.9±0.2°、11.2±0.2°、13.5±0.2°、20.8±0.2°、18.7±0.2°、13.9±0.2°、24.5±0.2°、15.8±0.2°、17.9±0.2°和19.3±0.2°處；
    進一步佳地，醋酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2 θ為11.2±0.2°、20.8±0.2°、18.7±0.2°、16.9±0.2°、13.5±0.2°、13.9±0.2°、22.3±0.2°、24.5±0.2°、15.8±0.2°、17.9±0.2°、19.3±0.2°、22.7±0.2°、28.2±0.2°、17.4±0.2°和21.1±0.2°的一處或多處具有衍射峰；較佳的，包含其中視需要的4處、5處、6處、8處、10處有衍射峰；
    例如，醋酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：
    16.9±0.2°、11.2±0.2°、13.5±0.2°和20.8±0.2°處，
    或者，16.9±0.2°、11.2±0.2°、18.7±0.2°和13.9±0.2°處，
    或者，16.9±0.2°、11.2±0.2°、13.5±0.2°、20.8±0.2°、18.7±0.2°、13.9±0.2°處，
    或者，11.2±0.2°、20.8±0.2°、18.7±0.2°、22.3±0.2°、24.5±0.2°和15.8±0.2°處，
    或者，16.9±0.2°、11.2±0.2°、13.5±0.2°、20.8±0.2°、18.7±0.2°、13.9±0.2°、22.3±0.2°和24.5±0.2°處，
    或者，16.9±0.2°、13.5±0.2°、18.7±0.2°、13.9±0.2°、22.3±0.2°、24.5±0.2°、15.8±0.2°和17.9±0.2°處，
    或者，16.9±0.2°、11.2±0.2°、13.5±0.2°、20.8±0.2°、18.7±0.2°、13.9±0.2°、22.3±0.2°、24.5±0.2°、15.8±0.2°和17.9±0.2°處，
    或者，11.2±0.2°、20.8±0.2°、22.3±0.2°、24.5±0.2°、15.8±0.2°、17.9±0.2°、19.3±0.2°、22.7±0.2°、28.2±0.2°、17.4±0.2°和21.1±0.2°處；
    最佳地，醋酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜基本如圖16所示，或其DSC圖譜基本如圖17所示；
    富馬酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在17.8±0.2°處具有衍射峰；或者在18.6±0.2°處具有衍射峰；或者在21.7±0.2°處具有衍射峰；或者在22.7±0.2°處具有衍射峰；或者在16.9±0.2°處具有衍射峰；或者在20.8±0.2°處具有衍射峰；或者在24.3±0.2°處具有衍射峰；或者在24.7±0.2°處具有衍射峰；或者在22.3±0.2°處具有衍射峰；或者在15.8±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射峰中的任意2-5處、或者3-5處、或者3-6處、或者3-8處、或者5-8處、或者6-8處，更佳包含其中任意6處、7處或8處；
    較佳地，富馬酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜至少包含位於2 θ為17.8±0.2°、21.7±0.2°、22.7±0.2°和18.6±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中2處，更佳包含3處；視需要的，進一步還可以包含2 θ為16.9±0.2°、20.8±0.2°、24.3±0.2°、24.7±0.2°和15.8±0.2°中的至少一處，較佳包含其中2處、3處、4處或5處；
    例如，富馬酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：
    18.6±0.2°和21.7±0.2°處，
    或者，17.8±0.2°和22.7±0.2°處，
    或者，16.9±0.2°和20.8±0.2°處，
    或者，18.6±0.2°、21.7±0.2°和22.7±0.2°處，
    或者，17.8±0.2°、21.7±0.2°和20.8±0.2°處，
    或者，16.9±0.2°、24.3±0.2°和24.7±0.2°處，
    或者，18.6±0.2°、21.7±0.2°、24.3±0.2°和24.7±0.2°處，
    或者，18.6±0.2°、17.8±0.2°、21.7±0.2°和22.7±0.2°處，
    或者，17.8±0.2°、16.9±0.2°、21.7±0.2°和20.8±0.2°處，
    或者，18.6±0.2°、21.7±0.2°、22.7±0.2°、24.3±0.2°和24.7±0.2°處，
    或者，17.8±0.2°、21.7±0.2°、22.7±0.2°、20.8±0.2°和24.3±0.2°處，
    或者，16.9±0.2°、21.7±0.2°、22.7±0.2°、20.8±0.2°和24.3±0.2°處，
    或者，18.6±0.2°、17.8±0.2°、21.7±0.2°、22.7±0.2°、24.3±0.2°和24.7±0.2°處，
    或者，16.9±0.2°、21.7±0.2°、22.7±0.2°、20.8±0.2°、15.8±0.2°和24.3±0.2°處，
    或者，17.8±0.2°、21.7±0.2°、22.7±0.2°、20.8±0.2°、24.3±0.2°和24.7±0.2°處，
    或者，16.9±0.2°、21.7±0.2°、22.7±0.2°、20.8±0.2°、24.3±0.2°和24.7±0.2°處，
    或者，16.9±0.2°、21.7±0.2°、22.7±0.2°、20.8±0.2°、22.3±0.2°、15.8±0.2°和24.3±0.2°處；
    更佳的，富馬酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜視需要還包含位於2 θ為22.3±0.2°、23.7±0.2°、13.6±0.2°、17.4±0.2°、16.1±0.2°、18.3±0.2°和19.6±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處、或者4-5處、或者5-6處；進一步佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處；
    例如，富馬酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：
    18.6±0.2°、17.8±0.2°、16.9±0.2°、21.7±0.2°、22.7±0.2°、20.8±0.2°、24.7±0.2°和13.6±0.2°處，
    或者，18.6±0.2°、17.8±0.2°、16.9±0.2°、21.7±0.2°、22.7±0.2°、20.8±0.2°、24.7±0.2°、13.6±0.2°和15.8±0.2°處，
    或者，18.6±0.2°、17.8±0.2°、16.9±0.2°、21.7±0.2°、22.7±0.2°、20.8±0.2°、24.7±0.2°、13.6±0.2°、15.8±0.2°和22.3±0.2°處；
    進一步佳地，富馬酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2 θ為17.8±0.2°、21.7±0.2°、22.7±0.2°、18.6±0.2°、16.9±0.2°、20.8±0.2°、24.3±0.2°、24.7±0.2°、13.6±0.2°、15.8±0.2°、16.1±0.2°、22.3±0.2°、23.7±0.2°、17.4±0.2°和18.3±0.2°的一處或多處具有衍射峰；較佳的，包含其中視需要的4處、5處、6處、8處、10處有衍射峰；
    例如，富馬酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ為以下位置處有衍射峰：
    18.6±0.2°、17.8±0.2°、16.9±0.2°和21.7±0.2°處，
    或者，18.6±0.2°、17.8±0.2°、22.7±0.2°和20.8±0.2°處，
    或者，18.6±0.2°、17.8±0.2°、16.9±0.2°、21.7±0.2°、22.7±0.2°、20.8±0.2°處，
    或者，17.8±0.2°、21.7±0.2°、22.7±0.2°、24.3±0.2°、24.7±0.2°和13.6±0.2°處，
    或者，18.6±0.2°、17.8±0.2°、16.9±0.2°、21.7±0.2°、22.7±0.2°、20.8±0.2°、24.3±0.2°和24.7±0.2°處，
    或者，18.6±0.2°、16.9±0.2°、22.7±0.2°、20.8±0.2°、24.3±0.2°、24.7±0.2°、13.6±0.2°和15.8±0.2°處，
    或者，18.6±0.2°、17.8±0.2°、16.9±0.2°、21.7±0.2°、22.7±0.2°、20.8±0.2°、24.3±0.2°、24.7±0.2°、13.6±0.2°和15.8±0.2°處，
    或者，17.8±0.2°、21.7±0.2°、24.3±0.2°、24.7±0.2°、13.6±0.2°、15.8±0.2°、16.1±0.2°、22.3±0.2°和23.7±0.2°處；
    最佳地，富馬酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜基本如圖18所示，或其DSC圖譜基本如圖19所示。
  16. 一種製備如請求項1至13中任一項所述的酸式鹽或如請求項14或15所述的酸式鹽晶型的方法，具體包括如下步驟：
    1)稱取適量的游離鹼，用良性溶劑溶解；
    2)稱取適量的反離子酸，用有機溶劑溶解；
    3)把上述兩種溶液合併，攪拌析出或滴加不良溶劑後攪拌析出；
    4)快速離心或靜置吹乾得目標產物；
    較佳地，
    良性溶劑選自丙酮、二氯甲烷、四氫呋喃、甲酸乙酯、乙酸乙酯、2-甲基-四氫呋喃、2-丁酮、正丁醇、1,4-二噁烷、異丁醇、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、正丙醇或第三丁醇中的一種或多種；較佳2-甲基-四氫呋喃、乙酸乙酯、2-丁酮、丙酮或甲酸乙酯中的一種或多種；
    有機溶劑選自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、正己烷、石油醚、苯、甲苯、氯仿、乙腈、四氯化碳、二氯乙烷、四氫呋喃、2-甲基-四氫呋喃、2-丁酮、3-戊酮、庚烷、甲基第三丁基醚、異丙醚、1,4-二噁烷、第三丁醇或N,N-二甲基甲醯胺中的一種或多種；較佳甲醇、乙醇或乙腈中的一種或多種；
    上述良性溶劑和有機溶液使用時需互溶；
    不良溶劑選自庚烷、水、甲基第三丁基醚、環己烷、甲苯、異丙醚、乙酸乙酯、丙酮或乙腈中的一種或多種；較佳水、甲基第三丁基醚或異丙醚中的一種或多種；
    或者，具體包括如下步驟：
    1)稱取適量的游離鹼，用不良性溶劑混懸；
    2)稱取適量的反離子酸，用有機溶劑溶解；
    3)將上述溶液加入上述混懸液中，攪拌；
    4)快速離心或靜置吹乾得目標產物；
    較佳地，
    不良性溶劑選自乙醇、丙酮、乙酸乙酯、甲酸乙酯、異丙醇、醋酸異丙酯、甲基第三丁基醚、甲醇、乙腈、氯苯、苯、甲苯、正丁醇、異丁醇或3-戊酮；較佳乙醇、乙酸乙酯、異丙醇、醋酸異丙酯中的一種或多種；
    有機溶劑選自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、正己烷、石油醚、苯、甲苯、氯仿、乙腈、四氯化碳、二氯乙烷、四氫呋喃、2-甲基-四氫呋喃、2-丁酮、3-戊酮、庚烷、甲基第三丁基醚、異丙醚、1,4-二噁烷、第三丁醇或N,N-二甲基甲醯胺中的一種或多種；較佳甲醇、乙醇或乙腈中的一種或多種；
    上述良性溶劑和有機溶液使用時需互溶；
    或者，具體包括如下步驟：
    1)稱取適量的化合物酸式鹽，用不良溶劑混懸，振搖；
    2)將以上混懸液快速離心，去除上清液，乾燥得目標產物；
    較佳地，
    不良性溶劑選自甲醇、乙醇、二氯甲烷、1,4-二噁烷、乙腈、氯苯、苯、甲苯、丙酮、乙酸乙酯、水、88%丙酮、醋酸異丙酯、3-戊酮、甲酸乙酯、四氫呋喃、2-甲基-四氫呋喃、異丙醇、正丁醇、異丁醇、正丙醇、甲基第三丁基醚、正庚烷、第三丁醇或2-丁酮中的一種或多種；
    反離子酸或酸式鹽的酸選自鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、氫氟酸、氫碘酸、磷酸、2,5-二羥基苯甲酸、1-羥基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙醯氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、4-胺基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環己烷胺基磺酸、樟腦磺酸、天門冬胺酸、樟腦酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷胺酸、異抗壞血酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、焦谷胺酸、酒石酸、十二烷基硫酸、二苯甲醯酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、蟻酸、富馬酸、半乳糖酸、龍膽酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、羥乙基磺酸、乳糖酸、抗壞血酸、天冬胺酸、月桂酸、樟腦酸、馬來酸、丙二酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、煙酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、丙酸、水楊酸、4-胺基水楊酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、帕莫酸、甲酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、苯磺酸、對甲基苯磺酸或L-蘋果酸中的一種或多種；較佳鹽酸、對甲苯磺酸、硫酸、草酸或氫溴酸的一種或多種。
  17. 一種醫藥組成物，其包括治療有效劑量的如請求項1至13中任一項所述的酸式鹽或如請求項14或15所述的酸式鹽晶型，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
  18. 一種如請求項1至13中任一項所述的酸式鹽或如請求項14或15所述的酸式鹽晶型、或如請求項17所述的醫藥組成物在製備G蛋白耦聯受體調節劑，特別地，在製備多巴胺D3受體和5-HT2A受體調節劑藥物中的應用。
  19. 一種如請求項1至13中任一項所述的酸式鹽或如請求項14或15所述的酸式鹽晶型、或如請求項17所述的醫藥組成物在製備治療或預防中樞神經系統疾病和/或精神疾病或病症的藥物中的用途；該神經系統疾病和/或精神疾病較佳精神分裂症、睡眠障礙、心境障礙、精神分裂症譜系障礙、痙攣性障礙、記憶障礙和/或認知障礙、運動障礙、人格障礙、自閉症譜系障礙、疼痛、外傷性腦損傷、血管疾病、物質濫用障礙和/或戒斷綜合症、耳鳴、抑鬱症、自閉症、老年癡呆症、阿爾茲海默症、癲癇發作、神經痛或戒毒症狀重度抑鬱症和狂躁症。
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