KR101737388B1 - 치매 치료용 ５－ｈｔ４ 수용체 작용제 - Google Patents

치매 치료용 ５－ｈｔ４ 수용체 작용제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 치매의 치료에 유용한 5-HT4 수용체 작용제 활성 (agonistic activities)을 갖는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 치매 치료용 제약 조성물에 관한 것이다. 추가로 본 발명은 포유동물 대상체를 포함하는 동물 대상체에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물 대상체를 포함하는 동물 대상체에서 치매를 치료하는 방법에 관한 것이다.
[화학식 57]
Figure 112012072904795-pct00057

Description

치매 치료용 ５－ＨＴ４ 수용체 작용제{5-HT4 RECEPTOR AGONISTS FOR THE TREATMENT OF DEMENTIA}
본 발명은 인체의 치료 요법에 사용하기 위한 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 뇌 속의 베타-아밀로이드 펩티드(Abeta)의 증가와 관련되고/되거나 뇌의 시냅스에서의 ACh 수준의 고갈과 관련된 치매를 치료하거나 치매의 발증 또는 진행을 예방하거나 지연시키는데 유용한 선택적 5-HT4 수용체 애고니즘(agonism)을 갖는 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 치매 치료용 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 포유동물 대상체를 포함하는 동물 대상체에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물 대상체를 포함하는 동물 대상체에서 치매를 치료하는 방법에 관한 것이다. 추가로 본 발명은 치료가 필요한 포유동물 대상체를 포함하는 동물 대상체에게 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물 대상체를 포함하는 동물 대상체에서 치매를 치료하는 방법에 관한 것이다.
일반적으로, 5-HT4 수용체 작용제는 각종 질환, 예컨대 위식도역류성 질환, 위장 질환, 위운동 장애, 비궤양성 소화불량, 기능성 소화불량, 과민성장증후군 (IBS), 변비, 소화불량, 식도염, 위식도 질환, 오심, 중추신경계 질환, 알츠하이머병 (AD), 인지장애, 구토, 편두통, 신경 질환, 통증, 심혈관 질환, 예컨대 심부전 및 심장 부정맥, 및 무호흡 증후군의 치료에 유용한 것으로 밝혀져있다. (비특허문헌 1; 비특허문헌 2; 비특허문헌 3; 비특허문헌 4; 비특허문헌 5; 비특허문헌 6; 및 비특허문헌 7 참조).
알츠하이머병은 치매의 가장 만연해있는 형태이다. 이의 진단은 미국 정신과 학회에 의해 발행된 정신 장애의 진단 및 통계 편람 제4판, (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th ed., published by the American Psychiatric Association (DSM-IV))에 기재되어 있다. 이는 임상적으로는 기억 및 일반 인지 기능의 진행성 상실을 특징으로 하고, 병리학적으로는 환자의 피질 및 연관 뇌 영역에서의 세포외 단백질성 반(plague)의 침착을 특징으로 하는 신경변성 질환이다. 과거에, 콜린작동성 가설 및 Abeta 가설 및 타우 가설이 옹호되어 왔으며 광대한 양의 연구가 AD의 원인 메커니즘을 규명하기 위해 각각의 스토리에서 착수되어 있다.
콜린작동성 가설의 기원 이래 20년에 걸쳐, 다수의 연구로부터의 데이터들이 알츠하이머병에서의 치매의 증상에 대한 설명으로서 그의 진실성에 대해 이의를 제기해왔다 (비특허문헌 8). 이들 연구는 학습 및 기억에서의 아세틸콜린 (ACh)의 새로운 역할과 함께, "알츠하이머병의 콜린작동성 가설"을 이끌어 내었다. 따라서 전뇌기저부의 콜린작동성 뉴론의 변성 및 대뇌피질 및 다른 영역에서의 콜린작동성 신경전달물질의 관련된 손실이AD 환자에서 나타나는 인지 기능에서의 퇴화에 상당한 원인이 되는 것으로 제안되었다. 이러한 작용 메커니즘을 토대로, 뇌의 시냅스에서 아세틸콜린의 분해를 억압하는 아세틸콜린 에스테라제 억제제가 AD의 치료약으로서 시판되고 있다.
Abeta는 효소 베타-세크레타제 및 감마-세크레타제를 포함하는 별도의 세포내 단백질분해의 결과를 통해 아밀로이드 전구체 단백질 (APP)로부터 형성된다. 감마-세크레타제에 의해 매개된 단백질 분해의 부위에서의 가변성으로 인해 다양한 쇄 길이의 Abeta, 예를 들어 Abeta(l-38), Abeta (l-40) 및 Abeta (l-42)가 생성된다. 세포외 매질로의 분비 후, Abeta는 초기-가용성의 응집체를 형성하고 이는 AD에서 주요 신경독으로서 널리 생각되고 있고 (비특허문헌 9 참조), 결국 AD 의 병리학적 특징인 불용성 침착물 및 밀집된 노인성 반 (neuritic plaque)을 생성시킨다 (비특허문헌 10). 이러한 가설을 토대로 한 AD 치료법의 수개의 후보가 현재 임상 시험에 있고 AD 환자에서의 일부 효능이 보고되었다 (비특허문헌 11, 비특허문헌 12)
상기 두 메커니즘, 1) 뇌 속의 아세틸콜린 수준의 유도, 및 2) 피질 및 연관 뇌 영역에서의 아밀로이드 반의 침착에 이은 Abeta 생성의 억압은 사람에게서 입증된 AD 치료의 유망한 메커니즘이다. 메커니즘 1)은 아세틸콜린 에스테라제 억제제, 예컨대 시판되는 도네페질, 갈란타민, 및 리바스티그민에 의해 예시된다. 메커니즘 2)는 Abeta 항체 및 세크레타제 억제제와 같은 약물에 의해 예시되고, 그들의 효능은 AD의 임상 연구에 보고되어 있다.
이들 두 메커니즘은 AD 치료에 상이한 효능을 나타내는 것으로 기대된다. 메커니즘 1)은 환자에게서 기억 및 인지 기능을 회복시키는 반면 이는 대증요법(symptomatic therapy)이다. 다른 한편, Abeta 생성의 억압에 의한 메커니즘 2)는 AD 환자가 질병 완화 요법 (disease-modifying therapy)에 관여하게 하는 신경-보호 기능을 가져야 한다. 따라서, 작용 메커니즘 둘 다를 갖는 의약품은 AD 치료에 주목되는 의약품일 될 것이다. 우리가 아는 한, 본 발명은 동물에게서 메커니즘 1) 및 2) 둘 다를 입증한 화합물의 최초 예이다.
특히 AD에서, 5-HT4 애고니즘이 상기에서 언급된 제안된 치료 메커니즘 둘 다를 제공한다는 것이 문헌에 논의되어 있다. 이어서 일부 5-HT4 작용제가 합성되어 있고 비-임상 및 임상 연구가 작용제를 사용함으로써 개시되어 있다. 그러나, 동물 Abeta 감소 연구에서 어떠한 유효한 실시예도 확인되어 있지 않다. 예를 들어, 임상 단계에서 개발된 PRX-03140은 Abeta 감소 경향을 나타낸 반면에 그러한 효능은 동물 모델을 억압하는데 유의적이지 않았다 (비특허문헌 13). RS67333은 세포 배양을 사용하여 Abeta 분비의 억제용으로 시험되었지만 동물에게는 시험되지 않았다 (비특허문헌 14). 따라서, 본 발명은 상기 두 메커니즘을 동물에서 명백하게 입증한 화합물의 최초 예이다.
Bockaert J. et al., TiPs 13; 141-45, 1992 Ford A. P et al., Med. Res. Rev. 13: 633-62, 1993 Gullikson G. W. et al., Drug Dev. Res. 26; 405-17, 1992 Richard M. Eglen et al., TiPs 16; 391-98, 1995 Bockaert J. et al., CNS Drugs 1; 6-15, 1994 Romanelli M. N. et al., Arzheim Forsch./Drug Res., 43; 913-18, 1993 Kaumann A. J. et al., Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol., 344; 150-59, 1991 Francis P et al., J Neurol Neurosurg Psychiatry 66; 137-147, 1999 Gong Y et al., PNAS 100; 10417-22, 2003 Hardy J et al., Science 297; 353-356, 2002 Mount C et al., Nature Medicine 12;780-784, 2006 Siemers ER et al., Clinical Neuropharmacology 30; 317-325, 2007 Shacham S et al., 10th ICAD O3-05-03, 2006 Cho, S et al., Experimental Neurology 203; 274-278, 2007
본 발명의 목적은 인체의 치료 요법에 사용하기 위한 화합물을 제공하는 것이다. 특히, 본 발명은 뇌 속의 Abeta의 증가와 관련되고/되거나 뇌의 시냅스에서의ACh 수준의 고갈과 관련된 치매를 치료하거나 치매의 발증 또는 진행을 예방하거나 지연시키는데 유용한 선택적 5-HT4 수용체 애고니즘을 갖는 화합물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 치매 치료용 제약 조성물, 포유동물 대상체를 포함하는 동물 대상체에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물 대상체를 포함하는 동물 대상체에서 치매를 치료하는 방법, 및 치료가 필요한 포유동물 대상체를 포함하는 동물 대상체에게 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물 대상체를 포함하는 동물 대상체에서 치매를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 요지는 다음과 같다:
[1] 포유동물 대상체를 포함하는 동물 대상체에서 치매 치료용 약제의 제조에서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 용도:
[화학식 1]
Figure 112012072904795-pct00001
상기 식에서,
Het는, 여기에 B가 직접 결합되는, 1개의 질소 원자 및 4 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 헤테로사이클릭기를 나타내고, 상기 헤테로사이클릭기는 치환되지 않거나 치환기 알파1으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되고;
상기 치환기 알파1은 히드록시기, 할로겐 원자 및 아미노기로부터 독립적으로 선택되고;
A는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌기를 나타내고;
B는 공유 결합이거나 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌기를 나타내고;
Ar은 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C4-C6 시클로알킬, -O-C1-C4 알킬, -O-헤테로사이클릴 및 -O-CH2-R2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 아릴을 나타내고; 여기서 상기 C4-C6 시클로알킬은 치환되지 않거나 히드록시, 옥소 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되고;
R2는 트리플루오로메틸, 이소프로필 및 C4-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 상기 C4-C6 시클로알킬은 치환되지 않거나 히드록시, 옥소, C1-C4 알콕시 및 히드록시-C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되고;
X 는 -O-, -S-, -NH-, 또는 -CH2-를 나타내고;
n은 0 또는 1을 나타내고;
m은 0 또는 1을 나타내고;
R은 독립적으로
(i) 옥소기, 히드록시기, 아미노기, 알킬아미노기, 카르복실기 또는 테트라졸기;
(ii) 치환기 알파2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된, 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기, 또는
(iii) 치환되지 않거나 치환기 베타로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된, 3 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로사이클릭기를 나타내고,
상기 치환기 알파2는 히드록시기, 아미노기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 히드록시-치환된 알킬기, 카르복실기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 및 테트라졸기로부터 독립적으로 선택되고;
상기 치환기 베타는 히드록시기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 히드록시-치환된 알킬기, 카르복실기, 아미노기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 아미노-치환된 알킬기, 카르바모일기, 및 테트라졸기로부터 독립적으로 선택되고;
p는 1, 2 또는 3을 나타낸다;
[2] [1]에 있어서,
Het는
[화학식 2]
Figure 112012072904795-pct00002
로부터 선택된 헤테로사이클릭기를 나타내고, 상기 헤테로사이클릭기는 치환되지 않거나 치환기 알파1으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되고;
상기 치환기 알파1은 히드록시기, 및 할로겐 원자로부터 독립적으로 선택되고;
A는 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌기를 나타내고;
B는 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌기를 나타내고;
Ar은
[화학식 3]
Figure 112012072904795-pct00003
(R1a 는 이소프로필기, n-프로필기 또는 시클로펜틸기를 나타내고,
R2a는 메틸기, 불소 원자 또는 염소 원자를 나타낸다);
[화학식 4]
Figure 112012072904795-pct00004
(R1b는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기 또는 할로겐 원자를 나타내고,
R2b는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 나타낸다);
[화학식 5]
Figure 112012072904795-pct00005
(R1c는 C4-C6 시클로알킬, 헤테로사이클릴 및 -CH2-R2c로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 상기 C4-C6 시클로알킬은 치환되지 않거나 히드록시, 옥소 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되고;
R2c는 트리플루오로메틸, 이소프로필 및 C4-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 상기 C4-C6 시클로알킬은 치환되지 않거나 히드록시, 옥소, C1-C4 알콕시 및 히드록시-C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된다);
[화학식 6]
Figure 112012072904795-pct00006
(R1d는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1-C6 알킬기이고;
R2d는 C1-C6 알킬기 또는 C3-C6 시클로알킬기이다);
[화학식 7]
Figure 112012072904795-pct00007
(R1e는 이소프로필기 또는 시클로펜틸기를 나타내고;
R2e는 독립적으로 할로겐 원자 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 나타내고; q는 0, 1, 2, 3 또는 4이다);
[화학식 8]
Figure 112012072904795-pct00008
(R1f는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1-C4 알킬기를 나타내고;
R2f 및 R3f는 독립적으로 메틸 또는 에틸기를 나타내거나, R2f 및 R3f는 함께 C2-C4 알킬렌 브릿지를 형성하여 3 내지 5 원 환을 생성시킨다);
[화학식 9]
Figure 112012072904795-pct00009
(R1g는 C1-C4 알킬기, -CH2-C3-C6-시클로알킬기 또는C3-C6-시클로알킬기를 나타내고;
R2g 는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타낸다);
[화학식 10]
Figure 112012072904795-pct00010
(R1h는 C1-C4 알킬기를 나타내고;
R2h는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고;
Q는 1 또는 2를 나타낸다);
[화학식 11]
Figure 112012072904795-pct00011
[화학식 12]
Figure 112012072904795-pct00012
(R1i는 C1-C4 알킬기를 나타내고;
R2i는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고;
r은 1 또는 2를 나타낸다);
[화학식 13]
Figure 112012072904795-pct00013
(R1j는 C1-C4 알킬기를 나타내고;
R2j 는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타낸다); 또는
[화학식 14]
Figure 112012072904795-pct00014
를 나타내고;
X는 Ar이
[화학식 15]
Figure 112012072904795-pct00015
을 나타내는 경우 -O-를 나타내고;
n은 Ar이
[화학식 16]
Figure 112012072904795-pct00016
을 나타내는 경우 1을 나타내고;
m은 0 또는 1을 나타내고;
R은 독립적으로
(i) 히드록시기, 아미노기, 알킬아미노기, 또는 카르복실기;
(ii) 치환기 알파2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된, 4 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기, 또는
(iii) 치환되지 않거나 치환기 베타로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된, 5 내지 7개의 원자를 갖는 헤테로사이클릭기를 나타내고,
상기 치환기 알파2는 히드록시기, 카르복실기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 및 테트라졸기로부터 독립적으로 선택되고;
상기 치환기 베타는 히드록시기, 카르복실기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 카르바모일기, 및 테트라졸기로부터 독립적으로 선택되고;
p는 1을 나타내는 용도;
[3] [2]에 있어서,
Het가 식
[화학식 17]
Figure 112012072904795-pct00017
의 기를 나타내고, 상기 기는 치환되지 않거나 치환기 알파1으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환되고;
상기 치환기 알파1은 히드록시기로부터 독립적으로 선택되고;
A는 메틸렌기를 나타내고;
B는 메틸렌기를 나타내고;
m은 Ar이
[화학식 18]
Figure 112012072904795-pct00018
를 나타내는 경우 0을 나타내고;
R은 독립적으로
(i) 히드록시기;
(ii) 치환기 알파2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환된, 4 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기, 또는
(iii) 치환되지 않거나 치환기 베타로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환된, 5 내지 6개의 원자를 갖는 헤테로사이클릭기를 나타내고,
상기 치환기 알파2는 히드록시기, 카르복실기, 및 테트라졸기로부터 독립적으로 선택되고;
상기 치환기 베타는 히드록시기, 카르복실기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 및 테트라졸기로부터 독립적으로 선택되고;
p는 1을 나타내는 용도;
[4] [3]에 있어서,
R이 독립적으로 1,4-디히드록시시클로헥실기, 히드록시시클로펜틸기, 히드록시테트라히드로피라닐기, 테트라졸릴테트라히드로피라닐기, 테트라졸릴시클로펜틸기, 피페리디닐기 또는 모르폴리닐기를 나타내는 용도;
[5] [1]에 있어서, 화학식 I의 화합물이
N-((1-((1-(2H-테트라졸-5-일)시클로펜틸)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드;
3-이소프로필-N-((1-(2-메틸-2-(2H-테트라졸-5-일)프로필)피페리딘-4-일)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드;
N-((1-((1-(2H-테트라졸-5-일)시클로펜틸)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2'-옥소스피로[시클로펜탄-1,3'-인돌린]-1'-카르복사미드;
N-((1-((4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드;
5-플루오로-N-((1-((4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미드;
5-클로로-N-((1-((4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미드;
N-((1-((4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1-이소프로필-5-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미드;
N-((1-((트랜스-1,4-디히드록시시클로헥실)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1-이소프로필-5-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미드;
N-((1-((시스-1,4-디히드록시시클로헥실)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1-이소프로필-5-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미드;
5-브로모-N-((1-((4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1-이소프로필-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 옥살레이트;
5-클로로-N-((1-((트랜스-1,4-디히드록시-4-메틸시클로헥실)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1-이소프로필-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드;
5-클로로-N-((1-((트랜스-1-히드록시-4-메톡시시클로헥실)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1-이소프로필-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드;
5-클로로-N-((1-((시스-1-히드록시-4-메톡시시클로헥실)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1-이소프로필-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드;
5-클로로-N-((1-((1-히드록시시클로헥실)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1-이소프로필-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드;
5-클로로-N-((1-(시클로헥실메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1-이소프로필-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드;
5-플루오로-N-((1-((4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1-이소프로필-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드;
5-브로모-N-((1-((4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1-이소프로필-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드;
N-((1-((4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1-이소프로필-5,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드;
5-클로로-N-((1-((4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1-이소프로필-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드;
4-((4-(((4-((트랜스-4-히드록시시클로헥실)옥시)벤조[d]이속사졸-3-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-올;
4-((4-(((4-(((1S,2R)-2-히드록시시클로헥실)옥시)벤조[d]이속사졸-3-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-올;
4-((4-(((4-(((1R,3R)-3-히드록시시클로펜틸)옥시)벤조[d]이속사졸-3-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-올;
4-((4-(((4-(((1S,2R)-2-메톡시시클로펜틸)옥시)벤조[d]이속사졸-3-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-올;
4-((4-(((4-(((1S,2R)-2-히드록시시클로펜틸)옥시)벤조[d]이속사졸-3-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-올;
4-((4-(((4-(((1R,2R)-2-메톡시시클로펜틸)옥시)벤조[d]이속사졸-3-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-올;
4-((4-(((4-(((1R,2R)-2-히드록시시클로펜틸)옥시)벤조[d]이속사졸-3-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-올;
4-((4-(((4-((1-히드록시시클로펜틸)메톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-올;
4-((4-(((4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조[d]이속사졸-3-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-올;
4-((4-(((4-이소부톡시벤조[d]이속사졸-3-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-올;
N-(시스-6-((4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-3-일)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-카르복사미드;
N-(시스-6-(2-히드록시-2-메틸프로필)피페리딘-3-일)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-카르복사미드;
1-시클로부틸-N-(시스-6-[(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸]피페리딘-3-일)-1H-인다졸-3-카르복사미드;
N-((3S,5S)-5-(2-히드록시-2-메틸프로필)피롤리딘-3-일)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-카르복사미드;
5-플루오로-N-((3S,5S)-5-(2-히드록시-2-메틸프로필)피롤리딘-3-일)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-카르복사미드;
N-((3S,5S)-5-[(1-히드록시시클로헥실)메틸]피롤리딘-3-일)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-카르복사미드;
4-아미노-5-클로로-N-((1-((1,4-디히드록시시클로헥실)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2,3-디히드로벤조푸란-7-카르복사미드;
4-아미노-5-클로로-N-((1-((4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2,3-디히드로벤조푸란-7-카르복사미드;
4-아미노-5-클로로-N-((1-((1,4-디히드록시시클로헥실)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-에톡시벤즈아미드;
4-아미노-5-클로로-2-에톡시-N-((1-((4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)벤즈아미드;
4-아미노-5-클로로-N-((1-((1,4-디히드록시시클로헥실)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-메톡시벤즈아미드;
4-아미노-5-클로로-N-((1-((4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-메톡시벤즈아미드;
5-아미노-6-브로모-N-((1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)크로만-8-카르복사미드;
4-아미노-5-클로로-N-((1-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)벤조푸란-7-카르복사미드;
8-아미노-7-클로로-N-((1-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-카르복사미드;
(S)-5-아미노-6-클로로-N-((1-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)크로만-8-카르복사미드;
(S)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-((1-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)벤즈아미드;
(R)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-((1-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)벤즈아미드;
(S)-4-아미노-5-클로로-N-((1-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)벤조푸란-7-카르복사미드;
(R)-4-아미노-5-클로로-N-((1-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)벤조푸란-7-카르복사미드;
(S)-5-아미노-6-클로로-N-((1-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)크로만-8-카르복사미드;
(R)-5-아미노-6-클로로-N-((1-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)크로만-8-카르복사미드;
(S)-8-아미노-7-클로로-N-((1-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-카르복사미드;
(R)-8-아미노-7-클로로-N-((1-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-카르복사미드; 및
4-아미노-5-클로로-N-((1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)벤조푸란-7-카르복사미드,
또는 그의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 용도;
[6] [1]에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염이 치매 또는 그의 증상의 치료 또는 예방에 유용한 것으로 공지된 하나 이상의 추가의 화합물과 병용되는 용도;
[7] 치료학적 유효량의 [1]에서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 치매 치료용 제약 조성물;
[8] [7]에 있어서, 치료학적 유효량의 치매 또는 그의 증상의 치료 또는 예방에 유용한 것으로 공지된 하나 이상의 추가의 화합물을 추가로 포함하는 제약 조성물;
[9] 포유동물 대상체를 포함하는 동물 대상체에게 [1]에서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물 대상체를 포함하는 동물 대상체에서 치매를 치료하는 방법;
[10] [9]에 있어서, 치료학적 유효량의 치매의 치료 또는 예방에 유용한 것으로 공지된 하나 이상의 추가의 화합물을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법;
[11] 치료가 필요한 포유동물 대상체를 포함하는 동물 대상체에게 치료학적 유효량의 [1]에서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 치매를 치료하는 방법;
[12] [11]에 있어서, 치료학적 유효량의 치매의 치료 또는 예방에 유용한 것으로 공지된 하나 이상의 추가의 화합물을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법; 및
[13] 포유동물 대상체를 포함하는 동물 대상체에서 치매의 치료에 사용하기 위한 [1]에서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
본 발명에 이르러 5-HT4 수용체에 강한 친화성을 갖는 본 발명의 화합물이 치매의 치료에 유용한 것으로 밝혀졌다.
즉, 본 발명자들은 상기 언급한 메커니즘 1)을 토대로, 래트 신규 물체 인식 검정 (Novel Object Recognition Test) 및 래트 스코폴아민-유도 자발적 변화 (spontaneous alteration) 모델을 사용하여 본 발명의 상기 화합물이 AD의 치료용으로 바람직한 특성을 갖는 것을 확인하였다. 본 발명의 화합물은 또한 상기 언급한 메커니즘 2)를 토대로, Tg2576 마우스에서 Abeta-펩티드 정량을 사용하여 AD의 치료용으로 바람직한 특성을 갖는 것으로 확인되었다.
따라서 본 발명의 화합물은 치매의 치료에 유용하다.
도 1은 신규 물체 인식 검정의 식별 지수의 개선을 나타내는 그래프이다.
도 2는 자발적 변화(spontaneous alteration)의 회복을 나타내는 그래프이다.
도 3은 Tg2576 마우스에서 Abeta (Abeta1-40 (좌측) 또는 1-42(우측))의 감소를 나타내는 그래프이다.
도 4는 래트 해마에서 ACh 농도 (N=6)를 나타낸 그래프이다.
치매 치료용 본 발명의 화합물은 하기 화학식 I또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 19]
Figure 112012072904795-pct00019
상기 식에서,
Het는, 여기에 B가 직접 결합되는, 1개의 질소 원자 및 4 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 헤테로사이클릭기를 나타내고, 상기 헤테로사이클릭기는 치환되지 않거나 치환기 알파1으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되고;
상기 치환기 알파1은 히드록시기, 할로겐 원자 및 아미노기로부터 독립적으로 선택되고;
A는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌기를 나타내고;
B는 공유 결합이거나 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌기를 나타내고;
Ar은 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C4-C6 시클로알킬, -O-C1-C4 알킬, -O-헤테로사이클릴 및 -O-CH2-R2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 아릴을 나타내고; 여기서 상기 C4-C6 시클로알킬은 치환되지 않거나 히드록시, 옥소 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되고;
R2는 트리플루오로메틸, 이소프로필 및 C4-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 상기 C4-C6 시클로알킬은 치환되지 않거나 히드록시, 옥소, C1-C4 알콕시 및 히드록시-C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되고;
X 는 -O-, -S-, -NH-, 또는 -CH2-를 나타내고;
n은 0 또는 1을 나타내고;
m은 0 또는 1을 나타내고;
R은 독립적으로
(i) 옥소기, 히드록시기, 아미노기, 알킬아미노기, 카르복실기 또는 테트라졸기;
(ii) 치환기 알파2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된, 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기, 또는
(iii) 치환되지 않거나 치환기 베타로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된, 3 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로사이클릭기를 나타내고,
상기 치환기 알파2는 히드록시기, 아미노기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 히드록시-치환된 알킬기, 카르복실기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 및 테트라졸기로부터 독립적으로 선택되고;
상기 치환기 베타는 히드록시기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 히드록시-치환된 알킬기, 카르복실기, 아미노기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 아미노-치환된 알킬기, 카르바모일기, 및 테트라졸기로부터 독립적으로 선택되고;
p는 1, 2 또는 3을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 용매화물, 수화물, 착체, 다형체(polymorph), 프로드럭, 이성체, 및 동위원소-표식된 화합물을 포함한다.
또한, 본 발명은 포유동물 대상체를 포함하는 동물 대상체에게 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 치매를 치료하기 위한 제약 조성물을 제공한다.
추가로, 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 I의 퀴놀론카르복실산 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 치매 치료용 제약 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 치료가 필요한 포유동물 대상체를 포함하는 동물 대상체에게 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 치매를 치료하는 방법을 제공한다. 추가로, 본 발명은 포유동물 대상체를 포함하는 동물 대상체에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물 대상체를 포함하는 동물 대상체에서 치매를 치료하는 방법을 제공한다. 더욱이, 본 발명은 포유동물 대상체를 포함하는 동물 대상체에서 치매 치료용 약제의 제조에서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "동물 대상체"는 포유동물 대상체 또는 비(non)-포유동물 대상체를 포함한다. 적합한 포유동물 대상체의 예에는 제한 없이, 사람, 설치류, 반려 동물, 가축 및 영장류가 포함될 수 있다. 적합한 설치류에는 마우스, 래트, 햄스터, 게르빌루스쥐 및 기니아피그가 포함될 수 있지만 이로써 제한되지 않는다. 적합한 반려 동물에는 고양이, 개, 래빗 및 페럿(ferret)이 포함될 수 있지만 이로써 제한되지 않는다. 적합한 가축에는 말, 염소, 양, 돼지, 소, 라마 및 알파카가 포함될 수 있지만 이로써 제한되지 않는다. 적합한 영장류에는 침팬치, 여우원숭이, 마카크(macaque), 마모셋(marmoset)원숭이, 거미원숭이, 다람쥐원숭이 및 버빗(vervet) 원숭이가 포함될 수 있지만 이로써 제한되지 않는다. 적합한 비-포유동물 대상체의 예에는 제한 없이, 조류, 파충류, 양서류 및 어류가 포함될 수 있다. 조류의 비-제한적 예에는 닭, 칠면조, 오리 및 거위가 포함된다.
용어 "치매"에는 AD 및 뇌 속의 Abeta-펩티드의 증가 및/또는 ACh 수준의 고갈과 관련된 다른 유형의 치매, 예컨대 혈관성 치매, 신경변성 질환-관련 치매, 파킨슨병-관련 치매, 전두측두 치매, 픽 콤플렉스(pick complex), 미만성 루이소체(Diffuse Lewy body)-관련 치매, 외상성 뇌손상- 또는 저산소성 허혈성 손상-관련 치매, 우울증- 또는 정신분열증-관련 치매, 헌팅톤병-관련 치매, HIV-관련 치매가 포함된다. 용어 "치매"에는 또한 상기에서 언급한 질환에서 뇌 속의 Abeta-펩티드의 증가 및/또는 ACh 수준의 고갈과 관련된 임상 증상, 예컨대 인지 기능 장애, 기억 상실 및 행동 변화가 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "Het"의 용어 "헤테로사이클릭"은 1개의 질소 원자 및 4 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 헤테로사이클릭기를 의미하고, 예컨대
[화학식 20]
Figure 112012072904795-pct00020
이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "A"에서의 용어 "알킬렌"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 라디칼을 의미하고, 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, 이소프로필렌, n-부틸렌, 이소부틸렌, sec-부틸렌, tert-부틸렌 등을 포함하지만, 이로써 제한되지 않는다. "A"에서의 "알킬렌"은 바람직하게는 메틸렌기, 에틸렌기 또는 프로필렌기; 더 바람직하게는 메틸렌기 또는 에틸렌기; 가장 바람직하게는 메틸렌기를 나타낸다.
본원에서 사용된 바와 같이, "B"에서의 용어 "알킬렌"은 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 라디칼을 의미하고, 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, 이소프로필렌, n-부틸렌, 이소부틸렌, sec-부틸렌, tert-부틸렌, n-펜틸렌, 이소펜틸렌, sec-펜틸렌, tert-펜틸렌 등을 포함하지만, 이로써 제한되지 않는다. "B"에서의 "알킬렌"은 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌기; 더 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌기; 더더욱 바람직하게는 메틸렌기 또는 에틸렌기; 추가로 더 바람직하게는 메틸렌기를 나타낸다.
본원에서 사용된 바와 같이, "R"에서의 "알킬아미노"의 용어 "알킬"; "치환기 알파2"에서의 "히드록시-치환된 알킬기" 및 "1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기"의 "알킬"; "치환기 베타"에서의 "알킬"; 및 "치환기 베타"에서의 "히드록시-치환된 알킬기" 및 "아미노-치환된 알킬기"의 "알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 라디칼을 의미하고, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 등을 포함하지만, 이로써 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, "R"에서의 용어 "시클로알킬"은 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 알킬기, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "R"에서의 용어 "헤테로사이클릭"은 환 내에 하나 이상의 헤테로원자, 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클릭 환을 의미하고, 아지리디닐, 아제티디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐(모르폴리노 포함), 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라졸릴, 피라졸리닐, 테트라히드로피라닐 등을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료하는"는 이러한 용어가 적용되는 장애 또는 질환, 또는 이러한 장애 또는 질환의 하나 이상의 증상의 발증 또는 진행을 역전, 경감, 억제 또는 예방하는 것을 나타낸다. 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "치료"는 "치료하는"이 바로 상기에서 정의된 바와 같이 치료하는 행위를 나타낸다.
치환기 "R"은 "B기" 및 "R기"를 연결하는 탄소 원자에서 결합될 수 있고, 예컨대 하기와 같은 식이다:
[화학식 21]
Figure 112012072904795-pct00021
화학식 I의 바람직한, 더 바람직한 또는 가장 바람직한 화합물의 각각의 치환기는 하기와 같다:
Het는 바람직하게는
[화학식 22]
Figure 112012072904795-pct00022
로부터 선택된 헤테로사이클릭기를 나타내고, 상기 헤테로사이클릭기는 치환되지 않거나 치환기 알파1으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되고;
Het는 더 바람직하게는 식
[화학식 23]
Figure 112012072904795-pct00023
의 기를 나타내고, 상기 기는 치환되지 않거나 치환기 알파1으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환기로 치환되고;
상기 치환기 알파1은 독립적으로 히드록시기, 및 할로겐 원자로부터 바람직하게 선택되고; 상기 치환기 알파1은 독립적으로 히드록시기로부터 더 바람직하게 선택되고;
A는 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌기를 나타내고; 더 바람직하게는 A는 메틸렌기를 나타내고;
B는 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌기를 나타내고; 더 바람직하게는 B는 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌기를 나타내고; 가장 바람직하게는 B는 메틸렌기를 나타내고;
Ar은 바람직하게는,
[화학식 24]
Figure 112012072904795-pct00024
(R1a 는 이소프로필기, n-프로필기 또는 시클로펜틸기를 나타내고,
R2a는 메틸기, 불소 원자 또는 염소 원자이다);
[화학식 25]
Figure 112012072904795-pct00025
(R1b는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기 또는 할로겐 원자를 나타내고,
R2b는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 나타낸다);
[화학식 26]
Figure 112012072904795-pct00026
(R1c는 C4-C6 시클로알킬, 헤테로사이클릴 및 -CH2-R2c로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 상기 C4-C6 시클로알킬은 치환되지 않거나 히드록시, 옥소 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되고;
R2c는 트리플루오로메틸, 이소프로필 및 C4-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 상기 C4-C6 시클로알킬은 치환되지 않거나 히드록시, 옥소, C1-C4 알콕시 및 히드록시-C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된다);
[화학식 27]
Figure 112012072904795-pct00027
(R1d는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1-C6 알킬기이고;
R2d는 C1-C6 알킬기 또는 C3-C6 시클로알킬기이다);
[화학식 28]
Figure 112012072904795-pct00028
(R1e는 이소프로필기 또는 시클로펜틸기를 나타내고;
R2e는 독립적으로 할로겐 원자 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 나타내고; q는 0, 1, 2, 3 또는 4이다);
[화학식 29]
Figure 112012072904795-pct00029
(R1f는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1-C4 알킬기를 나타내고;
R2f 및 R3f는 독립적으로 메틸 또는 에틸기를 나타내거나, R2f 및 R3f는 함께 C2-C4 알킬렌 브릿지를 형성하여 3 내지 5 원 환을 생성시킨다);
[화학식 30]
Figure 112012072904795-pct00030
(R1g는 C1-C4 알킬기, -CH2-C3-C6-시클로알킬기 또는C3-C6-시클로알킬기를 나타내고;
R2g 는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타낸다);
[화학식 31]
Figure 112012072904795-pct00031
(R1h는 C1-C4 알킬기를 나타내고;
R2h는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고;
q는 1 또는 2를 나타낸다);
[화학식 32]
Figure 112012072904795-pct00032
[화학식 33]
Figure 112012072904795-pct00033
(R1i는 C1-C4 알킬기를 나타내고;
R2i는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고;
r은 1 또는 2를 나타낸다);
[화학식 34]
Figure 112012072904795-pct00034
(R1j는 C1-C4 알킬기를 나타내고;
R2j 는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타낸다); 또는
[화학식 35]
Figure 112012072904795-pct00035
를 나타내고;
X는 Ar이
[화학식 36]
Figure 112012072904795-pct00036
을 나타내는 경우 -O-를 나타내고;
n은 Ar이
[화학식 37]
Figure 112012072904795-pct00037
을 나타내는 경우 바람직하게는 1을 나타내고;
m은 바람직하게는0 또는 1을 나타내고; m은 Ar이
[화학식 38]
Figure 112012072904795-pct00038
을 나타내는 경우 가장 바람직하게는 0을 나타내고;
R은 독립적으로 바람직하게는
(i) 히드록시기, 아미노기, 알킬아미노기, 또는 카르복실기;
(ii) 치환기 알파2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된, 4 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기, 또는
(iii) 치환되지 않거나 치환기 베타로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된, 5 내지 7개의 원자를 갖는 헤테로사이클릭기를 나타내고,
상기 치환기 알파2는 독립적으로 히드록시기, 카르복실기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 및 테트라졸기로부터 바람직하게 선택되고; 상기 치환기 알파2는 독립적으로 히드록시기, 카르복실기, 및 테트라졸기로부터 더 바람직하게 선택되고;
상기 치환기 베타는 독립적으로 히드록시기, 카르복실기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 카르바모일기, 및 테트라졸기로부터 바람직하게 선택되고; 상기 치환기 베타는 히드록시기, 카르복실기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 및 테트라졸기로부터 더 바람직하게 선택되고;
p는 바람직하게는1을 나타내고;
더 바람직하게는 R은 독립적으로
(i) 히드록시기;
(ii) 치환기 알파2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환된, 4 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기, 또는
(iii) 치환되지 않거나 치환기 베타로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환된, 5 내지 6개의 원자를 갖는 헤테로사이클릭기를 나타내고,
상기 치환기 알파2는 히드록시기, 아미노기, 및 테트라졸기로부터 독립적으로 선택되고;
상기 치환기 베타는 히드록시기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 및 테트라졸기로부터 독립적으로 선택되고;
p는 바람직하게는 1을 나타내고;
가장 바람직하게는 R은 독립적으로 1,4-디히드록시시클로헥실기, 히드록시시클로펜틸기, 히드록시테트라히드로피라닐기, 테트라졸릴테트라히드로피라닐기, 테트라졸릴시클로펜틸기, 피페리디닐기 또는 모르폴리닐기를 나타낸다.
가장 바람직한 화합물은
N-((1-((1-(2H-테트라졸-5-일)시클로펜틸)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드;
3-이소프로필-N-((1-(2-메틸-2-(2H-테트라졸-5-일)프로필)피페리딘-4-일)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드;
N-((1-((1-(2H-테트라졸-5-일)시클로펜틸)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2'-옥소스피로[시클로펜탄-1,3'-인돌린]-1'-카르복사미드;
N-((1-((4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드;
5-플루오로-N-((1-((4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미드;
5-클로로-N-((1-((4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미드;
N-((1-((4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1-이소프로필-5-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미드;
N-((1-((트랜스-1,4-디히드록시시클로헥실)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1-이소프로필-5-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미드;
N-((1-((시스-1,4-디히드록시시클로헥실)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1-이소프로필-5-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미드;
5-브로모-N-((1-((4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1-이소프로필-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 옥살레이트;
5-클로로-N-((1-((트랜스-1,4-디히드록시-4-메틸시클로헥실)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1-이소프로필-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드;
5-클로로-N-((1-((트랜스-1-히드록시-4-메톡시시클로헥실)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1-이소프로필-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드;
5-클로로-N-((1-((시스-1-히드록시-4-메톡시시클로헥실)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1-이소프로필-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드;
5-클로로-N-((1-((1-히드록시시클로헥실)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1-이소프로필-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드;
5-클로로-N-((1-(시클로헥실메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1-이소프로필-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드;
5-플루오로-N-((1-((4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1-이소프로필-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드;
5-브로모-N-((1-((4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1-이소프로필-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드;
N-((1-((4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1-이소프로필-5,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드;
5-클로로-N-((1-((4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1-이소프로필-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드;
4-((4-(((4-((트랜스-4-히드록시시클로헥실)옥시)벤조[d]이속사졸-3-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-올;
4-((4-(((4-(((1S,2R)-2-히드록시시클로헥실)옥시)벤조[d]이속사졸-3-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-올;
4-((4-(((4-(((1R,3R)-3-히드록시시클로펜틸)옥시)벤조[d]이속사졸-3-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-올;
4-((4-(((4-(((1S,2R)-2-메톡시시클로펜틸)옥시)벤조[d]이속사졸-3-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-올;
4-((4-(((4-(((1S,2R)-2-히드록시시클로펜틸)옥시)벤조[d]이속사졸-3-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-올;
4-((4-(((4-(((1R,2R)-2-메톡시시클로펜틸)옥시)벤조[d]이속사졸-3-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-올;
4-((4-(((4-(((1R,2R)-2-히드록시시클로펜틸)옥시)벤조[d]이속사졸-3-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-올;
4-((4-(((4-((1-히드록시시클로펜틸)메톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-올;
4-((4-(((4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조[d]이속사졸-3-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-올;
4-((4-(((4-이소부톡시벤조[d]이속사졸-3-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-올;
N-(시스-6-((4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-3-일)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-카르복사미드;
N-(시스-6-(2-히드록시-2-메틸프로필)피페리딘-3-일)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-카르복사미드;
1-시클로부틸-N-(시스-6-[(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸]피페리딘-3-일)-1H-인다졸-3-카르복사미드;
N-((3S,5S)-5-(2-히드록시-2-메틸프로필)피롤리딘-3-일)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-카르복사미드;
5-플루오로-N-((3S,5S)-5-(2-히드록시-2-메틸프로필)피롤리딘-3-일)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-카르복사미드;
N-((3S,5S)-5-[(1-히드록시시클로헥실)메틸]피롤리딘-3-일)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-카르복사미드;
4-아미노-5-클로로-N-((1-((1,4-디히드록시시클로헥실)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2,3-디히드로벤조푸란-7-카르복사미드;
4-아미노-5-클로로-N-((1-((4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2,3-디히드로벤조푸란-7-카르복사미드;
4-아미노-5-클로로-N-((1-((1,4-디히드록시시클로헥실)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-에톡시벤즈아미드;
4-아미노-5-클로로-2-에톡시-N-((1-((4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)벤즈아미드;
4-아미노-5-클로로-N-((1-((1,4-디히드록시시클로헥실)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-메톡시벤즈아미드;
4-아미노-5-클로로-N-((1-((4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-메톡시벤즈아미드;
5-아미노-6-브로모-N-((1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)크로만-8-카르복사미드;
4-아미노-5-클로로-N-((1-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)벤조푸란-7-카르복사미드;
8-아미노-7-클로로-N-((1-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-카르복사미드;
(S)-5-아미노-6-클로로-N-((1-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)크로만-8-카르복사미드;
(S)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-((1-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)벤즈아미드;
(R)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-((1-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)벤즈아미드;
(S)-4-아미노-5-클로로-N-((1-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)벤조푸란-7-카르복사미드;
(R)-4-아미노-5-클로로-N-((1-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)벤조푸란-7-카르복사미드;
(S)-5-아미노-6-클로로-N-((1-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)크로만-8-카르복사미드;
(R)-5-아미노-6-클로로-N-((1-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)크로만-8-카르복사미드;
(S)-8-아미노-7-클로로-N-((1-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-카르복사미드;
(R)-8-아미노-7-클로로-N-((1-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-카르복사미드; 및
4-아미노-5-클로로-N-((1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)벤조푸란-7-카르복사미드,
또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 몇몇 화합물은 비대칭 중심을 갖는다. 따라서, 본 화합물은 분리된 (+)- 및 (-)-광학 활성 형태, 뿐만 아니라 그의 라세미 형태로서 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 형태 모두를 그의 범주 내에 포함한다. 개별 이성체는 공지된 방법, 예컨대 최종 생성물 또는 그의 중간체의 제조에서 광학 선택적 반응 또는 크로마토그래피 분리로 수득할 수 있다.
본 발명은 또한 동위원소-표식된 화합물을 포함하고, 이는 하나 이상의 원자가 통상 천연에서 발견되는 원자 질량 또는 질량수가 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체될 수 있다는 점을 제외하고, 화학식 I에서 언급한 것들과 동일하다. 본 발명의 화합물내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예에는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소가 포함되고, 예컨대 각각2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 및36Cl이다. 상기 언급한 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물, 그의 프로드럭, 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 에스테르, 및 상기 화합물, 상기 에스테르 또는 상기 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염도 본 발명의 범주내에 있다. 본 발명의 특정 동위원소-표식된 화합물, 예를 들어 3H 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 것이 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에서 유용하다. 삼중수소, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C 동위원소는 그의 표시 및 검출성의 용이성으로 인해 특히 바람직하다. 추가로, 중수소, 즉 2H와 같은 중동위원소(heavier isotopes)를 사용한 치환은 더 큰 대사적 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건으로부터 생성된 치료상의 이점을 제공할 수 있고, 따라서 일부 환경에서 바람직할 수 있다. 본 발명의 화학식 I의 동위원소 표식된 화합물 또는 그의 프로드럭은 상기-기재한 반응식 및/또는 하기 실시예 및 제조에 기재된 절차를 수행하고, 비-동위원소 표식된 시약 대신 용이하게 입수될 수 있는 동위원소 표식된 시약을 사용함으로써 일반적으로 제조될 수 있다.
본 발명은 수득한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 염 형태를 포함한다.
본 발명의 특정 화합물은 약제학적으로 허용되는 무독성 양이온을 형성할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 무독성 양이온은 통상적인 기법에 의해, 예를 들어 상기 화합물을 물 또는 적합한 유기 용매, 예컨대 에탄올, 이소프로판올, 그의 혼합물 등 중 화학량론적 양의 적합한 알칼리 또는 알칼리 토금속 (나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘) 수산화물 또는 알콕시드와 접촉시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 I의 본 발명의 산성 화합물의 약제학적으로 허용되는 염기 부가염을 제조하는데 사용되는 염기는 무독성 염기 부가염, 즉, 약제학적으로 허용되는 양이온을 함유하는 염, 예컨대 아데닌, 아르기닌, 시토신, 리신, 베네타민 (즉, N-벤질-2-페닐에틸아민), 벤자틴 (즉, N,N-디벤질에틸렌디아민), 콜린, 디올아민 (즉, 디에탄올아민), 에틸렌디아민, 글루코사민, 글리신, 구아니딘, 구아닌, 메글루민 (즉, N-메틸글루카민), 니코틴아미드, 올라민 (즉,에탄올아민), 오르니틴, 프로카인, 프롤린, 피리독신, 세린, 티로신, 발린 및 트로메타민 (즉, 트리스 또는 트리스 (히드록시메틸)아미노메탄)을 형성하는 것이다. 염기 부가 염은 통상적인 절차에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 특정 화합물이 염기성 화합물인 한에 있어서는, 이들은 각종 무기 및 유기산과 다종다양한 상이한 염을 형성할 수 있다.
화학식 I의 본 발명의 염기성 화합물의 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 제조하는데 사용되는 산은 무독성 산 부가염, 즉, 약제학적으로 허용되는 양이온을 함유하는 염, 예컨대, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 질산염, 황산염 또는 중황산염, 인산염 또는 산 인산염, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트 또는 산 시트레이트, 타르트레이트 또는 비(bi)-타르트레이트, 숙시네이트, 말레이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 아디페이트, 아스파르테이트, 캄실레이트, 에디실레이트 (즉, 1,2-에탄디술포네이트), 에스톨레이트 (즉, 라우릴설페이트), 글루셉테이트 (즉, 글루코헵토네이트), 글루코네이트, 3-히드록시-2-나프토에이트, 크시오노포에이트 (즉, 1-히드록시-2-나프토에이트), 이세티오네이트 (즉, 2-히드록시에탄술포네이트), 무케이트 (즉, 갈락타레이트), 2-나프실레이트(즉, 나프탈렌술포네이트), 스테아레이트, 콜레이트, 글루쿠로네이트, 글루타메이트, 히푸레이트, 락토비오네이트, 리시네이트, 말레에이트, 만델레이트, 나파디실레이트, 니카티네이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 술포살리실레이트, 타네이트, 트립토파네이트, 보레이트, 카르보네이트, 올리에이트, 프탈레이트 및 파모에이트(즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2--히드록시-3-나프토에이트)를 형성하는 것이다. 산 부가 염은 통상적인 절차에 의해 제조할 수 있다.
적합한 염의 검토용으로는 문헌 [Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19, 1977]을 참조한다.
본 발명의 범주내에는 또한 화학식 I의 화합물의 생물학적 전구체 ("프로드럭"으로서도 칭해짐)가 포함된다. 화학식 I의 화합물의 생물학적 전구체는 생물계에서 화학식 I의 모 화합물로 용이하게 다시 전환되는 그의 화학 유도체이다. 특히, 화학식 I의 화합물의 생물학적 전구체는, 생물학적 전구체가 포유동물 대상체를 포함하는 동물 대상체, 예를 들어 사람 대상체에게 투여되고 이에 의해 흡수된 후 화학식 I의 모 화합물로 다시 전환된다. 예를 들어, 히드록시기의 에스테르를 제조함으로써 히드록시기를 포함하는 화학식 I의 화합물의 생물학적 전구체를 제조하는 것이 가능하다. 화학식 I의 화합물이 하나의 히드록시기를 포함할 경우, 모노-에스테르만이 가능하다. 화학식 I의 화합물이 2개의 히드록시를 포함할 경우, 모노- 및 디-에스테르 (이는 동일하거나 상이할 수 있다)가 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물이 1 또는 2개의 카르복실기를 포함할 경우, 모노- 및 디-에스테르 (이는 동일하거나 상이할 수 있다)가 제조될 수 있다. 전형적인 에스테르는 단순 알카노에이트 에스테르, 예컨대 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트 등이다. 추가로, 화학식 I의 화합물이 히드록시기를 포함할 경우, 생물학적 전구체는, 아실 할라이드 (예를 들어, 피발로일 클로라이드)와의 반응에 의해 히드록시기를 아실옥시 유도체 (예를 들어 피발로일옥시 유도체)로 전환시킴으로써 제조할 수 있다.
당업자에 익히 공지된 다른 전형적인 프로드럭은 포스페이트, 아미드, 에스테르, 티오에스테르, 카르보네이트 및 카르바메이트의 제제를 포함한다. 프러드럭의 사용에 대한 추가의 정보는 문헌 [Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella)] 및 문헌 [Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association)]에서 찾을 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물이 수화물과 같은 용매화물을 형성할 수 있을 경우, 이러한 용매화물은 본 발명의 범주 내에 포함된다.
치매를 치료 또는 예방하기 위해서, 본 발명의 화합물의 적합한 투여량 수준은 활성 화합물1일 약 0.1 내지 400 mg, 바람직하게는 1일 약 0.5 내지 40 mg, 더 바람직하게는 1일 약 1 내지10 mg이다. 화합물은 1일 1 내지 4회의 투약계획으로 투여될 수 있다. 그러나, 일부 경우, 이들 한도 밖의 투여량도 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 배합되어 사전에 지시된 상기 방법 중 어느 하나에 의해 투여될 수 있고, 이러한 투여는 단일 용량으로 또는 다수회 용량으로 수행될 수 있다. 더 특히, 본 발명의 신규 치료제는 다종다양한 제형(dosage form)으로 투여될 수 있고, 즉 이들은 정제, 캡슐제, 로젠지제, 트로키제, 경질 캔디, 분말제, 분무제, 크림제, 샐브(salve), 좌제, 젤리제, 겔제, 페이스트제, 로션제, 연고제, 수성 현탁액, 주사제, 엘릭시르제, 시럽제 등의 형태로 약제학적으로 허용되는 불활성 담체와 배합될 수 있다. 이러한 담체에는 고체 희석제 또는 충전재, 멸균 수성 매질 및 각종 무독성 유기 용매 등이 포함된다. 더욱이, 경구 제약 조성물은 적합하게 감미 및/또는 풍미 처리될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 치료 유효 화합물은 이러한 제형에 5 중량% 내지 70중량%, 바람직하게는 10 중량% 내지 50중량% 범위의 농도 수준으로 존재한다.
경구 투여용으로, 각종 부형제, 예컨대 미세결정질 셀룰로스, 시트르산 나트륨, 탄산칼슘, 인산이칼륨 및 글리신을 함유하는 정제를 각종 붕괴제, 예컨대 전분 및 바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산 및 및 특정 규산염 복합체와 더불어, 과립화 결합제, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 수크로즈, 젤라틴 및 아카시아와 함께 사용할 수 있다. 추가로, 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 술페이트 및 활석이 정제화 목적상 종종 매우 유용하다. 유사한 유형의 고체 조성물을 또한 젤라틴 캡슐제에서 충전재로서 사용할 수 있고; 이와 관련하여 바람직한 물질은 또한 락토오스 또는 유당뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액/및 또는 엘릭시르제를 경구 투여를 목적으로 하는 경우, 활성 성분을 각종 감미 또는 풍미제, 착색 물질 또는 염료, 및 또한 필요한 경우, 유화제 및/또는 현탁화제와, 희석제, 예컨대 물 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 그의 각종 유사(like) 배합물과 함께, 배합할 수 있다.
비경구 투여용으로, 참깨유 또는 땅콩유 중 어느 하나 또는 수성 프로필렌 글리콜 중 본 발명의 화합물의 용액을 사용할 수 있다. 수용액은 필요한 경우 적합하게 버퍼링하고 (바람직하게는 pH>8) 액체 희석제를 먼저 등장성이 되도록 한다. 이들 수용액은 정맥 주사 목적으로 적합하다. 오일상 용액은 관절내, 근육내 및 피하 주사 목적으로 적합하다. 멸균 조건하에 이들 용액 모두의 제조는 당업자에게 익히 공지된 표준 제약 기법에 의해 용이하게 수행한다. 추가로, 피부의 염증 상태를 치료하는 경우 본 발명의 화합물을 국소 투여하는 것이 가능하고 이는 바람직하게는 표준 약무에 따라서 크림제, 젤리제, 겔제, 연고제 등에 의해 행할 수 있다.
5-HT4 수용체 작용제로서의 이들 화합물은 WO2005049608, WO2005073222, WO2006090224, WO2007010390, WO 2006/090279, WO2005021539, WO2007048623, WO2007068739, 및 WO2007096352에 개시되어 있다. 그러나, 치매의 치료에 대한 실시예는 이들 문헌에 개시되어 있지 않다.
또한, 본 발명은 포유동물 대상체를 포함하는 동물 대상체에게 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 치매를 치료하기 위한 제약 조성물을 제공한다.
추가로, 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 I의 퀴놀론카르복실산 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 치매 치료용 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료가 필요한 환자 또는 포유동물 대상체를 포함하는 동물 대상체에게 치료학적 유효량의 상기 정의한 바와 같은 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함으로써, 치매를 치료하거나 치매의 발증 또는 진행을 예방하거나 지연시키는 방법을 제공하고, 여기서 치매는 뇌 속의 Abeta의 증가와 관련되고/되거나 ACh 수준의 고갈과 관련된다.
추가 측면에서, 본 발명은 치매를 치료하거나 치매의 발증 또는 진행을 예방하거나 지연시키는 약제의 제조에서의 상기 정의한 바와 같은 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
일부 약물의 사용은 AD의 특정 단계로 국한되어 있다. 예를 들어, 메멘틴은 AD의 중증 단계에서만 사용되는 반면, 본 발명의 화합물은 AD의 모든 단계 (경증 단계, 중간 단계 및 중증 단계)에서 환자에게 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 AD 또는 그의 증상의 치료 또는 예방에 유용한 것으로 공지된 하나 이상의 추가의 화합물과 배합하여 임의로 투여될 수 있다. 따라서 이러한 추가의 화합물은 인지력-향상 약물, 예컨대 아세틸콜린에스테라제 억제제 (예를 들어 도네페질 및 갈란타민), NMDA 길항제 (예를 들어 메탄틴), 항히스타민제 (예를 들어 디메본, 문헌 [The Lancet, 372 (2008) 207-215] 참조), 5-HT6 길항제 (문헌 [Neurotherapeutics, 5 (2008) 458-469]참조) 또는 PDE4 억제제 (예를 들어 아리플로(Ariflo)™ 및 WO 03/018579, WO 01/46151, WO 02/074726 및 WO 02/098878에 개시된 화합물 부류)를 포함한다. 이러한 추가의 화합물은 또한 콜레스테롤-저하제, 예컨대 스타틴, 예를 들어 심바스타틴을 포함한다. 이러한 추가의 화합물에는 마찬가지로 뇌 속에서 Abeta의 생성 또는 프로세싱을 변경시키는 공지된 화합물 ("아밀로이드 변경 인자"), 예컨대 Abeta의 분비를 억제하는 화합물 (감마-세크레타제 억제제, 베타-세크레타제 억제제, 및 GSK-3알파 억제제 포함), Abeta의 응집을 억제하는 화합물, 및 Abeta에 선택적으로 결합하는 항체가 포함된다. 이러한 추가의 화합물에는 또한 WO 2004/110443에 개시되어 있는 바와 같이 성장 호르몬 분비촉진인자가 포함된다.
{실시예}
화합물 목록:
N-((1-((1-(2H-테트라졸-5-일)시클로펜틸)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드;
3-이소프로필-N-((1-(2-메틸-2-(2H-테트라졸-5-일)프로필)피페리딘-4-일)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드;
N-((1-((1-(2H-테트라졸-5-일)시클로펜틸)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2'-옥소스피로[시클로펜탄-1,3'-인돌린]-1'-카르복사미드;
N-((1-((4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드 (화합물 A);
5-플루오로-N-((1-((4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미드;
5-클로로-N-((1-((4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미드;
N-((1-((4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1-이소프로필-5-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미드;
N-((1-((트랜스-1,4-디히드록시시클로헥실)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1-이소프로필-5-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미드;
N-((1-((시스-1,4-디히드록시시클로헥실)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1-이소프로필-5-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미드;
5-브로모-N-((1-((4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1-이소프로필-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 옥살레이트;
5-클로로-N-((1-((트랜스-1,4-디히드록시-4-메틸시클로헥실)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1-이소프로필-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드;
5-클로로-N-((1-((트랜스-1-히드록시-4-메톡시시클로헥실)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1-이소프로필-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드;
5-클로로-N-((1-((시스-1-히드록시-4-메톡시시클로헥실)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1-이소프로필-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드;
5-클로로-N-((1-((1-히드록시시클로헥실)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1-이소프로필-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드;
5-클로로-N-((1-(시클로헥실메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1-이소프로필-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드;
5-플루오로-N-((1-((4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1-이소프로필-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드;
5-브로모-N-((1-((4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1-이소프로필-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드;
N-((1-((4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1-이소프로필-5,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드;
5-클로로-N-((1-((4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1-이소프로필-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드;
4-((4-(((4-((트랜스-4-히드록시시클로헥실)옥시)벤조[d]이속사졸-3-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-올;
4-((4-(((4-(((1S,2R)-2-히드록시시클로헥실)옥시)벤조[d]이속사졸-3-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-올;
4-((4-(((4-(((1R,3R)-3-히드록시시클로펜틸)옥시)벤조[d]이속사졸-3-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-올;
4-((4-(((4-(((1S,2R)-2-메톡시시클로펜틸)옥시)벤조[d]이속사졸-3-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-올;
4-((4-(((4-(((1S,2R)-2-히드록시시클로펜틸)옥시)벤조[d]이속사졸-3-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-올;
4-((4-(((4-(((1R,2R)-2-메톡시시클로펜틸)옥시)벤조[d]이속사졸-3-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-올;
4-((4-(((4-(((1R,2R)-2-히드록시시클로펜틸)옥시)벤조[d]이속사졸-3-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-올;
4-((4-(((4-((1-히드록시시클로펜틸)메톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-올;
4-((4-(((4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조[d]이속사졸-3-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-올;
4-((4-(((4-이소부톡시벤조[d]이속사졸-3-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-올;
N-(시스-6-((4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-3-일)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-카르복사미드;
N-(시스-6-(2-히드록시-2-메틸프로필)피페리딘-3-일)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-카르복사미드;
1-시클로부틸-N-(시스-6-[(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸]피페리딘-3-일)-1H-인다졸-3-카르복사미드;
N-((3S,5S)-5-(2-히드록시-2-메틸프로필)피롤리딘-3-일)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-카르복사미드;
5-플루오로-N-((3S,5S)-5-(2-히드록시-2-메틸프로필)피롤리딘-3-일)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-카르복사미드;
N-((3S,5S)-5-[(1-히드록시시클로헥실)메틸]피롤리딘-3-일)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-카르복사미드;
4-아미노-5-클로로-N-((1-((1,4-디히드록시시클로헥실)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2,3-디히드로벤조푸란-7-카르복사미드;
4-아미노-5-클로로-N-((1-((4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2,3-디히드로벤조푸란-7-카르복사미드;
4-아미노-5-클로로-N-((1-((1,4-디히드록시시클로헥실)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-에톡시벤즈아미드;
4-아미노-5-클로로-2-에톡시-N-((1-((4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)벤즈아미드;
4-아미노-5-클로로-N-((1-((1,4-디히드록시시클로헥실)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-메톡시벤즈아미드;
4-아미노-5-클로로-N-((1-((4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-메톡시벤즈아미드;
5-아미노-6-브로모-N-((1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)크로만-8-카르복사미드;
4-아미노-5-클로로-N-((1-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)벤조푸란-7-카르복사미드;
8-아미노-7-클로로-N-((1-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-카르복사미드;
(S)-5-아미노-6-클로로-N-((1-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)크로만-8-카르복사미드;
(S)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-((1-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)벤즈아미드;
(R)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-((1-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)벤즈아미드;
(S)-4-아미노-5-클로로-N-((1-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)벤조푸란-7-카르복사미드;
(R)-4-아미노-5-클로로-N-((1-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)벤조푸란-7-카르복사미드;
(S)-5-아미노-6-클로로-N-((1-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)크로만-8-카르복사미드;
(R)-5-아미노-6-클로로-N-((1-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)크로만-8-카르복사미드;
(S)-8-아미노-7-클로로-N-((1-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-카르복사미드;
(R)-8-아미노-7-클로로-N-((1-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-카르복사미드; 및
4-아미노-5-클로로-N-((1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)벤조푸란-7-카르복사미드.
실시예 1: 래트 신규 물체 인식 연구 (참조된 방법: PNAS, 101 (2003) 853-858)
수컷 IGS 래트 (생후9주, 찰스 리버 래보러토리즈 재팬, 인코포레이티드(Charles River Laboratories Japan, Inc.))를 본 연구에서 사용하였다. 화합물 A와 도네페질 히드로클로라이드 (참조 물질)를 훈련 시험 전 및 기억 시험(retention trial) 전 60분에서 경구 투여하였다. 군 당 동물의 수는 15이었다. 바닥에 톱밥이 깔려있는 개방형(Open-field) 박스 (40 x 40 x 40 cm)를 본 연구에서 사용하였다. 훈련 시험에 대해서는, 동물이 2개의 동일 물체 (A1 및 A2)를 3분 동안 탐색하도록 하였다. 물체는 외형, 색상 및 크기가 다양한 플라스틱 "레고 브릭(LEGO bricks)" 이었다. 오버헤드 카메라 및 DVD 리코더를 사용하여 동물 행동을 모니터링하고 기록하였다. 기억 시험은 훈련 시험 후24시간에 수행하였다. 한 카피(copy)의 친숙한 물체 (A3) 및 신규 물체 (B)를 훈련 시험과 동일한 위치에 놓고, 동물이 물체들을 3분 동안 탐색하도록 하였다. 오버헤드 카메라 및 DVD 리코더를 사용하여 동물 행동을 모니터링하고 기록하였다.
물체의 탐색은 <1 cm 의 거리에서 코가 물체를 지시하고 /지시하거나 코로 물체를 접촉하는 것으로 규정하였다. DVD 영상은 처리 조건을 모르는 관찰자에 의해 분석되었다. 인지 능력을 평가하기 위하여, 친숙 (TA3) 및 신규 (TB) 물체를 탐색하는데 소요된 시간, 및 식별지수 (DI; (TB-TA3)/(TB+TA3))를 분석하였다. 사전-인지 효과 (Pro-cognitive effect)는 증가된 DI, 및 증가된 TB 및/또는 감소된 TA3으로 규정하였다. 탐색 능력의 전반적인 수준을 평가하기 위하여, 두 물체를 탐색하는데 소요된 총 시간을 분석하였다.
화합물A에 대하여, 식별지수는 바틀렛 검정(Bartlett's test) 이어서 두네트의 다중비교 검정(Dunnett's multiple comparison test)을 사용하여 분석하였다. 0.1, 0.3, 1 mg/kg의 화합물 A-처리군에서의 식별지수는 비이클-처리군에서의 비해 통계학적으로 유의하였다 (*p<0.05, **P<0.01). 도네페질에 대해서, 식별지수는 F-검정, 이어서 스튜던트 t-검정 (Student's t-test)을 사용하여 분석하였다. 도네페질-처리군에서의 식별지수는 비이클-처리군에서의 비해 통계학적으로 유의하였다 (#p<0.05) (도 1 참조).
화합물 목록에 기재된 화합물을 래트에서의 본 신규 물체 인식 연구에서 유사하게 수행하였다. 식별지수의 개선이 모든 경우에 관찰되었다.
실시예 2: 래트에서의 자발적 변화 검정 (참조된 방법: Eur. J. Pharmacol., 236 (1993) 341-345)
수컷 IGS 래트 (생후6주, 찰스 리버 래보러토리즈 재팬, 인코포레이티드)를 본 연구에서 사용하였다. 스코폴아민 용액 또는 염수를 시험 물질 또는 비이클의 투여 후 30분에 복강내 투여하였다. 주사 후 30분에, 래트를 하나의 아암(arm)의 말단에 그 아암의 말단을 향해 놓고 8분의 검정 기간 동안 미로를 통해 자유롭게 이동하도록 하였다. 아암 진입(arm entries)의 순서를 수동으로 기록하였다. 변화는 연속 선택에 대해 3개의 모든 아암으로 진입하는 것으로 규정하였다. 자발적 변화 능력의 지표로서의 변화율(percent alteration)을 (변화의 수 /아암 진입의 총수 마이너스 2) x 100으로서 산출하였다.
래트에서의 자발적 변화 능력의 스코폴아민-유도 손상에 미치는 화합물A 의 효과를 조사하였다. 변화율에서, 염수- 및 스코폴아민-처리군에 대한 값은 각각 75.2% 및 53.9%이었다. 변화율은 스코폴아민 주사에 의해 유의적으로 감소하였다 (p<0.01). 0.3 및 1 mg/kg의 용량에서의 화합물 A는 비이클-처리군과 비교한 경우 변화율을 유의적으로 증가시켰다 (p<0.01). 0.1 및 3 mg/kg 에서의 화합물 A는 통계적 유의성 없이 개선되는 경향을 나타내었다 (도2 참조).
화합물 목록에 기재된 화합물을 래트에서의 본 자발적 변화 검정에서 유사하게 수행하였다. 자발적 변화의 회복이 모든 경우에 관찰되었다.
실시예 3: Tg2576 마우스에서의 Abeta 감소 (참조된 방법: J. Neurosci 21 (2001) 372-381)
스웨덴 돌연변이 (APPSWE)를 갖는 사람 아밀로이드 전구체 단백질 (APP) 유전자를 발현하는 암컷 Tg2576 마우스를 타코닉 팜즈 (Taconic Farms (카탈로그 #001349-TF))로부터 구입하였다.
Tg2576 마우스 (실험 초기에서는 생후31주)에게 3주 동안 하루 2회 (BID) 0.5% 메틸셀룰로스 및 0.1% 트윈(Tween) 80으로 이루어진 비이클 중 0.1, 1, 또는 10 mg/kg의 화합물 A를 경구 투여하였다. 마우스를 마지막 용량 후 3시간에 안락사시켰다. 뇌 조직을 수집하고 1% CHAPS 및 프로테아제 억제제를 함유하는 5-용적의 빙냉 TBS 완충액 (50 mM Tris-HCl)에서 균질화하였다. 균질물을 14,000g에서 10분 동안 4 ℃에서 원심분리하고, 생성된 상청액을 Abeta의 가용성 풀(pool)로서 수집하였다. 펠릿을 TBS 완충액중 5 M 구아니딘의 출발 용적에 용해시키고 생성된 균질물을 Abeta의 불용성 풀로서 수집하였다. Abeta1-40 및 Abeta1-42를 제조원의 지시에 따라서 시판 ELISA 키트를 사용하여 정량화하였다. 측정은 2회 수행하였다. 뇌 속의 Abeta의 최종 값은 습윤 뇌중량 그램당 나노그램으로서 나타내었다. 총 Abeta 수준을 가용성 및 불용성 Abeta 수준의 값을 더함으로써 수득하였다.
결과를 도 3에 요약하였다. 화합물 A를 1 및 10 mg/kg BID의 용량으로3주 투여함으로써 Tg2576 마우스에서 뇌의 Abeta1-40 총 수준을 상당히 감소시켰고 또한 뇌의 Abeta1-42 총 수준을 용량-의존적으로 및 실질적으로 감소시켰다.
화합물 목록에 기재된 화합물을 Tg2576 마우스에서 본 Abeta 감소에서 유사하게 수행하였다. Abeta 감소가 모든 경우에 관찰되었다.
실시예 4: 래트에서의 해마 ACh 방출의 증가
래트 해마(Hip) ACh 수준에 미치는 화합물 A의 영향을 수컷 위스타(Wistar) 래트에서 미소투석법을 사용하여 시험하였다. 실험 시작 하루 전날, 래트를 마취시키고 가이드 캐뉼라를 배측 Hip에 임플란트하였다. 시술 1일 후, 투석 탐침(probe)을 Hip내에 가이드 캐뉼라를 통해 삽입하고 100 nM 에세린과 함께, 148 mM NaCl, 2.7 mM KCl, 1.2 mM CaCl2, 0.85 mM MgCl2을 함유하는 인공 뇌척수액 (aCSF)을 관류하였다. 1 h 평형 기간 후, 시료 수집을 시작하였다. 유출 분획을 20분마다 수집하였다. 6개의 안정한 기준치 분획을 수집한 후, 관류액을 100 nM 에세린과 함께 화합물 A를 함유하는aCSF 로 120분 동안 대체하고, 이어서 100 nM 에세린을 단독으로 포함하는 aCSF로 교체하였다. 이어서 투석 분획을 전기화학 검출 시스템을 갖는 고성능 액체 크로마토그래피를 사용하여 분석하였다. 이소프로필 호모콜린을 내부 표준으로서 사용하였다. 각각의 투석액 중의 ACh의 양을 ACh/IPHC의 피크 높이 비로부터 산출하였다. ACh 함량을 약물 주입 이전의3개의 시료의 평균으로부터 산출된 기준치의 퍼센트로서 나타내었다.
결과를 도 4에 요약하였다. 화합물 A를 래트Hip에 직접 주사함으로써 ACh 농도를 187%로 증가시켰다.
화합물 목록에 기재된 화합물을 본ACh 미소투석 연구에서 유사하게 수행하였다. ACh 수준의 증가가 모든 경우에 관찰되었다.
본 발명에 의하면, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 치매의 치료에 유용하다.
본원에서 인용된, 허여된 특허, 특허원, 및 학술 논문을 포함하지만 이로써 제한되지 않는 모든 간행물은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다. 본 발명을 개시된 실시양태를 참조로 상기에 기재하긴 하였지만, 당업자는 상세한 구체적인 실시양태가 단지 발명을 설명하기 위한 것임을 용이하게 이해할 것이다. 다양한 수정이 본 발명의 범주를 벗어나지 않는 범위 내에서 이루어질 수 있음을 이해하여야 한다. 따라서, 본 발명은 하기 청구범위로만 제한되는 것이다.
(도 1)
식별지수는 총 탐색 시간으로 나눈 물체에 대한 탐색 시간의 차이로 정의된다.
화합물 A: 식별지수는 바틀렛 검정, 이어서 두네트의 다중비교 검정을 사용하여 분석하였다 (*p<0.05, **P<0.01 대 비이클).
도네페질 (DPZ)에 대해서, 식별지수는 F-검정, 이어서 스튜던트 t-검정을 사용하여 분석하였다 (#p<0.05 대 비이클).
(도 2)
N=15, 평균±S.E.M
++p<0.01; 대 정상 대조군 (스튜던트 t-검정)
** p<0.01; 대 스코폴아민 대조군 (두네트 검정)
각 처리군 간에 총 아암 진입의 유의적인 변화가 전혀 관찰되지 않았다.
(도 3)
비이클, 1및 10 mg/kg 아암 (N=10), 0.1 mg/kg 아암 (N=9), 평균±S.E.M
* p<0.05; 일원배치분산분석(one-way ANOVA)에 이어서 두네트 사후 분석
(도 4)
ACh 함량을 약물 주입 이전의3개의 시료의 평균으로부터 산출된 기준치의 퍼센트로서 나타내었다.

Claims (13)

  1. N-((1-((4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 전체 뇌 베타-아밀로이드 펩티드(Abeta)를 감소시켜서 치매를 치료하기 위한 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    치매 또는 그의 증상의 치료 또는 예방에 유용한 것으로 공지된 하나 이상의 추가의 화합물을 추가로 포함하는, 제약 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 치매가 알츠하이머병, 파킨슨병-관련 치매, 미만성 루이소체(Diffuse Lewy body)-관련 치매, HIV-관련 치매 및 우울증-관련 치매로 이루어진 군으로부터 선택되는, 제약 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 베타-아밀로이드 펩티드(Abeta)가 Abeta 1-40 또는 Abeta 1-42인, 제약 조성물.
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014056620A1 (en) * 2012-10-11 2014-04-17 Grünenthal GmbH Treatment and/or prophylaxis of tspo mediated diseases and/or disorders
IN2013CH01199A (ko) * 2013-03-20 2015-08-14 Suven Life Sciences Ltd
FR3006686A1 (fr) * 2013-06-05 2014-12-12 Univ Caen Composes inhibiteurs de l'acetylcholinesterase et agonistes des recepteurs serotoninergiques 5ht4, a effet promnesiant, leurs procedes de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
JP6161823B2 (ja) * 2013-12-16 2017-07-12 スヴェン・ライフ・サイエンシズ・リミテッド ５−ｈｔ４受容体アゴニストとしてのインダゾール化合物
TR201909997T4 (tr) 2015-02-13 2019-07-22 Suven Life Sciences Ltd 5-HT4 reseptör agonistleri olarak amid bileşikleri.

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5864039A (en) 1994-03-30 1999-01-26 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzoic acid compounds and use thereof as medicaments
EP0873990A1 (en) * 1995-09-22 1998-10-28 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzoic acid compounds and medicinal use thereof
MY134008A (en) 1999-12-22 2007-11-30 Merck Frosst Canada Inc Subtituted 8-arylquinoline phospohodiestrase-4 inhibitors
AU2002303078B2 (en) 2001-01-22 2007-08-30 Memory Pharmaceuticals Corporation Aniline derivatives useful as phosphodiesterase 4 inhibitors
US7342021B2 (en) 2001-02-08 2008-03-11 Memory Pharmaceuticals Corp. Phosphodiesterase 4 inhibitors
JO2311B1 (en) 2001-08-29 2005-09-12 ميرك فروست كندا ليمتد Alkyl inhibitors Ariel phosphodiesterase-4
MXPA03000145A (es) * 2002-01-07 2003-07-15 Pfizer Compuestos de oxo u oxi-piridina como moduladores de receptores 5-ht4.
WO2004026868A1 (en) * 2002-09-20 2004-04-01 Pfizer Japan Inc. N-substituted piperidinyl-imidazopyridine compounds as 5-ht4 receptor modulators
GB0313772D0 (en) 2003-06-13 2003-07-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic treatment
OA13248A (en) * 2003-09-03 2007-01-31 Pfizer Benzimidazolone coumpounds having 5-HT4 receptor agonistic activity.
ES2338882T3 (es) 2003-11-24 2010-05-13 Pfizer, Inc. Compuestos de acido quinolona-carboxilico que tienen actividad agonista del receptor 5-ht4.
US7691881B2 (en) 2004-01-29 2010-04-06 Pfizer Inc 1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide derivatives having 5-HT4 receptor agonistic activity
TW200533348A (en) * 2004-02-18 2005-10-16 Theravance Inc Indazole-carboxamide compounds as 5-ht4 receptor agonists
WO2005092882A1 (en) 2004-03-01 2005-10-06 Pfizer Japan, Inc. 4-amino-5-halogeno-benzamide derivatives as 5-ht4 receptor agonists for the treatment of gastrointestinal, cns, neurological and cardiovascular disorders
JP4129445B2 (ja) * 2004-06-15 2008-08-06 ファイザー・インク ベンズイミダゾロンカルボン酸誘導体
GEP20094638B (en) 2004-06-15 2009-03-10 Pfizer Benzimidazolone carboxylic acid derivatives
JP2008509088A (ja) * 2004-09-02 2008-03-27 ファイザー株式会社 ベンズイミダゾロンカルボン酸誘導体
WO2006090279A1 (en) 2005-02-22 2006-08-31 Pfizer Japan Inc. Oxyindole derivatives as 5ht4 receptor agonists
GB0526258D0 (en) * 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0603550D0 (en) * 2006-02-22 2006-04-05 Glaxo Group Ltd Novel compounds

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Publication number Publication date
WO2011099305A1 (en) 2011-08-18
EP2533780B1 (en) 2017-08-23
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EP2533780A1 (en) 2012-12-19
JP2013519630A (ja) 2013-05-30
BR112012020060A2 (pt) 2016-05-10
EP2533780A4 (en) 2015-04-08
CA2789663A1 (en) 2011-08-18
US8980922B2 (en) 2015-03-17
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