BR112015001524B1

BR112015001524B1 - Composto de acrilamida, processo para a preparação de um composto de acrilamida, composição farmacêutica e uso de um composto de acrilamida

Info

Publication number: BR112015001524B1
Application number: BR112015001524-7A
Authority: BR
Inventors: Ramakrishna Nirogi; Anil Karbhari Shinde; Adi Reddy Dwarampudi; Venkateswarlu Jasti
Original assignee: Suven Life Sciences Limited
Priority date: 2012-08-23
Filing date: 2012-12-05
Publication date: 2022-04-05
Also published as: JP5981654B2; BR112015001524A2; CN104540812A; ES2592819T3; CY1118035T1; AU2012388383A1; KR101707343B1; MX360001B; SG11201408423XA; HRP20161167T1; MX2015000064A; CA2878217C; AU2012388383B2; HUE030901T2; IL236437A0; HK1204620A1; AU2012388383C1; US20150218129A1; KR20150024918A; EP2888243A1

Abstract

COMPOSTO, PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODO PARA O TRATAMENTO DE DÉFICITS COGNITIVOS E USO DE UM COMPOSTO. A presente invenção refere-se a novos compostos de acrilamida tendo a fórmula (I), e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e processo da preparação dos mesmos. Os compostos tendo a fórmula (I) são úteis no tratamento de várias desordens que são relacionadas a receptores de histamina H3.

Description

Campo da Invenção

[0001] A presente invenção se refere a novos compostos de acrilamida tendo a fórmula (I) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, para o tratamento de várias desordens que são relacionadas a receptores de histamina H3.

Antecedentes da Invenção

[0002] Receptor de histamina H3 é um receptor acoplado a proteína G (GPCR) e um dos quatro receptores da família da Histamina. O receptor de histamina H3 foi identificado em 1983 e a sua clonagem e caracterização foram realizados em 1999. O receptor de histamina H3 é expresso em uma grande extensão no sistema nervoso central e em menor extensão no sistema nervoso periférico.

[0003] Evidências na literatura sugerem que os ligantes receptores de histamina H3 podem ser usados no tratamento de desordens cognitivas (British Journal of Pharmacology, 2008, 154(6), 1166-1181), demência (Drug News Perspective, 2010, 23(2), 99-103), desordem de hiperatividade por déficit de atenção, obesidade (Indian Journal of Pharmacology, 2001, 33, 17-28), esquizofrenia (Biochemical Pharmacology, 2007, 73(8), 1215-1224) e dor (Journal of Pharmacology e Experimental Therapeutics, 2011, 336(1), 30-37).

[0004] Os pedidos de patente publicados sob os Nos. WO 2007/137955, US 2009/0170869, US 2010/0029608, US 2010/0048580, WO 2009/100120, WO 2009/121812 e WO 2009/135842 descreveram uma série de compostos como ligantes em receptores de histamina H3. Embora alguns ligantes receptores de histamina H3 tenha sido descritos, nenhum composto até a presente data foi lançado no mercado nessa área de pesquisa, e existe ainda uma necessidade e âmbito de descobrir novos fármacos com novas estruturas químicas para o tratamento de desordens afetadas por receptores de histamina H3.

Sumário da Invenção

[0005] A presente invenção se refere a novos Ligantes receptores de histamina H3 acrilamida tendo a fórmula (I),

[0006] em que,

[0007] em cada ocorrência, R1 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, alquila ou alcoxi;

[0008] “A” é alquila, cicloalquila ou cicloalquilalquila;

[0009] “X” é C ou N;

[0010] “Y” é C, O ou

ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

[0011] A presente invenção se refere ao uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto tendo a fórmula (I), para a fabricação de um medicamento no tratamento de várias desordens que são relacionadas a receptores de histamina H3.

[0012] Especificamente, os compostos da presente invenção são úteis no tratamento de várias desordens tais como déficits cognitivos em esquizofrenia, narcolepsia, obesidade, desordem de hiperatividade por déficit de atenção, dor ou doença de Alzheimer.

[0013] Em outro aspecto, a presente invenção se refere a composições farmacêuticas que contêm uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto tendo a fórmula (I), ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em mistura com excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0014] Em ainda outro aspecto, a presente invenção adicionalmente se refere ao processo para preparar os compostos tendo a fórmula (I) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

[0015] Os compostos representativos da presente invenção incluem os especificados abaixo e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. A presente invenção não deve ser entendida como limitada aos mesmos.

[0016] sal de fumarato de 3-[4-(1-ciclobutila piperidin-4-iloxi) fenil]-1- (morfolin-4-il) prop-2-eno-1-ona;

[0017] sal de hidrocloreto de 3-[4-(1-ciclobutila piperidin-4-iloxi) fenil]-1- (piperidin-1-il) prop-2-eno-1-ona;

[0018] sal de hidrocloreto de 3-[4-(1-ciclobutila piperidin-4-iloxi) fenil]-1-(1,1- dioxo tiomorfolin-4-il) prop-2-eno-1-ona;

[0019] sal de 3-[2-(1-ciclobutila piperidin-4-iloxi) piridin-5-il]-1-(piperidin-1-il) prop-2-eno-1-ona l(+)-tartarato;

[0020] sal de 3-[2-(1-ciclobutila piperidin-4-iloxi) piridin-5-il]-1-(morfolin-4-il) prop-2-eno-1-ona l(+)-tartarato;

[0021] sal de 3-[2-fluoro-4-(1-isopropila piperidin-4-iloxi) fenil]-1-(morfolin-4- il) prop-2-eno-1-ona l(+)-tartarato;

[0022] sal de 3-[2-fluoro-4-(1-ciclobutila piperidin-4-iloxi) fenil]-1-(morfolin-4- il) prop-2-eno-1-ona l(+)-tartarato;

[0023] sal de 3-[4-(1-ciclobutila piperidin-4-iloxi)-2-metila fenil]-1-(morfolin- 4-il) prop-2-eno-1-ona l(+)-tartarato;

[0024] sal de 3-[4-(1-isopropila piperidin-4-iloxi)-2-metila fenil]-1-(morfolin-4- il) prop-2-eno-1-ona l(+)-tartarato;

[0025] sal de 3-[4-(1-ciclobutila piperidin-4-iloxi) fenil]-1-(morfolin-4-il) prop- 2-eno-1-ona l(+)-tartarato;sal de 3-[4-(1-ciclobutila piperidin-4-iloxi)-3-metoxi fenil]-1- (morfolin-4-il) prop-2-eno-1-ona l(+)-tartarato;

[0026] sal de 3-[4-(1-ciclopropilmetila piperidin-4-iloxi)-3-metoxi fenil]-1- (morfolin-4-il) prop-2-eno-1-ona l(+)-tartarato;

[0027] sal de 3-[4-(1-isobutila piperidin-4-iloxi)-3-metoxi fenil]-1-(morfolin-4- il) prop-2-eno-1-ona l(+)-tartarato;

[0028] sal de 3-[4-(1-isopropila piperidin-4-iloxi)-3-metoxi fenil]-1-(morfolin- 4-il) prop-2-eno-1-ona l(+)-tartarato;

[0029] sal de 3-[4-(1-isopropila piperidin-4-iloxi)-3-metoxi fenil]-1-(piperidin- 1-il) prop-2-eno-1-ona l(+)-tartarato;

[0030] sal de 3-[4-(1-ciclobutila piperidin-4-iloxi)-3-metoxi fenil]-1-(piperidin- 1-il) prop-2-eno-1-ona l(+)-tartarato;

[0031] 3-[4-(1-ciclopropilmetila piperidin-4-iloxi) fenil]-1-(morfolin-4-il) prop- 2-eno-1-ona;

[0032] 3-[4-(1-isobutila piperidin-4-iloxi) fenil]-1-(morfolin-4-il) prop-2-eno-1- ona;

[0033] 3-[3-bromo-4-(1-isopropila piperidin-4-iloxi) fenil]-1-(morfolin-4-il) prop-2-eno-1-ona;

[0034] 3-[3-bromo-4-(1-ciclobutila piperidin-4-iloxi) fenil]-1-(morfolin-4-il) prop-2-eno-1-ona;

[0035] 3-[3-bromo-4-(1-isobutila piperidin-4-iloxi) fenil]-1-(morfolin-4-il) prop- 2-eno-1-ona;

[0036] 3-[3-bromo-4-(1-ciclopropilmetila piperidin-4-iloxi) fenil]-1-(morfolin-4- il) prop-2-eno-1-ona;

[0037] sal de 3-[6-(1-ciclopropilmetila piperidin-4-iloxi) piridin-3-il]-1- (morfolin-4-il) prop-2-eno-1-ona l(+)-tartarato;

[0038] sal de 3-[6-(1-isobutila piperidin-4-iloxi) piridin-3-il]-1-(morfolin-4-il) prop-2-eno-1-ona l(+)-tartarato;

[0039] 3-[2-cloro-4-(1-ciclobutila piperidin-4-iloxi) fenil]-1-(morfolin-4-il) prop- 2-eno-1-ona;

[0040] 3-[2-cloro-4-(1-isopropila piperidin-4-iloxi) fenil]-1-(morfolin-4-il) prop- 2-eno-1-ona;

[0041] 3-[2-cloro-4-(1-ciclopropilmetila piperidin-4-iloxi) fenil]-1-(morfolin-4- il) prop-2-eno-1-ona; ou

[0042] 3-[2-cloro-4-(1-isobutila piperidin-4-iloxi) fenil]-1-(morfolin-4-il) prop- 2-eno-1-ona.

Descrição Detalhada da Invenção

[0043] A não ser que de outro modo determinado, os termos a seguir usados na especificação e nas reivindicações têm os significados dados abaixo:

[0044] O termo “halogênio” quer dizer flúor, cloro, bromo ou iodo.

[0045] O termo “alquila” quer dizer um radical de hidrocarboneto de cadeia retilínea ou ramificada que consiste unicamente de átomos de carbono e hidrogênio, que não contêm insaturação, tendo a partir de um a oito átomos de carbono, e que é fixado a o resto da molécula por uma única ligação. Exemplos de grupos “alquila” incluem metila, etila, n-propila, iso-propila e semelhante.

[0046] O termo “alcoxi” quer dizer um grupo alquila fixado por meio de uma ligação de oxigênio ao resto da molécula. Exemplos de grupos “alcoxi” incluem metoxi, etoxi, propiloxi, iso-propiloxi e semelhante.

[0047] O termo “cicloalquila” quer dizer anel monocíclico não aromático de 3 a 8 átomos de carbono.

[0048] Exemplos de grupos “cicloalquila” incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e semelhante.

[0049] O termo “cicloalquilalquila” quer dizer anel monocíclico não aromático de 3 a 8 átomos de carbono fixado a um grupo alquila. Exemplos de grupos “cicloalquilalquila” incluem ciclopropil metila, ciclobutil metila, ciclopentil metila e semelhante.

[0050] A frase "sais farmaceuticamente aceitáveis" indica que as substâncias ou a composição deve ser compatível quimicamente e/ou toxicologicamente, com os outros ingredientes que compreendem a formulação, o mamífero sendo tratado com os mesmos.

[0051] A frase "quantidade terapeuticamente eficaz" é definida como uma quantidade de um composto da presente invenção que (i) trata a doença, condição ou desordem particular (ii) elimina um ou mais sintomas da doença, condição ou desordem particular (iii) retarda o início de um ou mais sintomas da doença, condição ou desordem particular descrita aqui.

[0052] Reagentes comerciais foram utilizados sem purificação adicional. Temperatura ambiente se refere a 25 - 40 oC. A não ser que de outro modo determinado, todos os espectros de massa foram realizados usando as condições ESI. Os espectros de 1H-NMR foram registrados a 400 MHz em um instrumento Bruker. Clorofórmio deuterado, metanol ou dimetilsulfóxido foi usado como o solvente. TMS foi usado como o padrão de referência interna. Os valores de desvio químico são expressos em valores de partes por milhão (δ). As abreviações a seguir são usadas para a multiplicidade dos sinais de NMR: s = singlet, bs = broad singlet, d = doublet, t = triplet, q = quartet, qui = quintet, h = heptet, dd = double doublet, dt = double triplet, tt = triplet de triplets, m = multiplet. Cromatografia se refere a cromatografia de coluna realizada usando sílica gel de malha 100 - 200 e executada sob condições de pressão de nitrogênio (cromatografia flash).

Composições farmacêuticas

[0053] De modo a usar os compostos tendo a fórmula (I) em terapia, os mesmos serão normalmente formulados em uma composição farmacêutica de acordo com a prática farmacêutica padrão.

[0054] As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser formuladas em um modo convencional usando um ou mais excipiente farmaceuticamente aceitável. O excipiente farmaceuticamente aceitável é um veículo ou diluente. Assim, os compostos ativos da presente invenção podem ser formulados para uso oral, intranasal ou parenteral (por exemplo, intravenoso, intramuscular ou subcutâneo). As referidas composições farmacêuticas e os processos para preparar as mesmas são bem conhecidos na técnica (The Science and Practice of Pharmacy, D.B. Troy, 21st Edition, Williams & Wilkins, 2006).

[0055] A dose dos compostos ativos pode variar dependendo de fatores tais como a via de administração, a idade e peso do paciente, da natureza e da severidade da doença a ser tratada e de fatores similares. Portanto, qualquer referência aqui a uma quantidade farmacologicamente eficaz dos compostos tendo a fórmula geral (I) se refere aos fatores acima mencionados.

Métodos de Preparação

[0056] Os compostos tendo a fórmula (I) podem ser preparados pelo Esquema I como mostrado abaixo.

Esquema I

[0057] Aminação redutiva do composto tendo a fórmula (1) com o composto tendo a fórmula (2) para formar o composto tendo a fórmula (I). A referida reação é preferivelmente realizada em solvente tal como tetrahidrofurano, tolueno, acetato de etila, diclorometano, dimetilformamida, e semelhante ou uma mistura do mesmo e preferivelmente por usar diclorometano. A reação pode ser afetada na presença de um agente de redução tal como hidreto de diisobutil alumínio, triacetoxi borohidreto de sódio, dimetilsulfito borano, bis(2-metoxietoxi)alumínio hidreto de sódio, hidrosulfito de sódio, borohidreto de sódio, ciano borohidreto de sódio e ditionito de sódio e preferivelmente por se usar triacetoxi borohidreto de sódio. A reação é realizada a temperatura ambiente. A duração da reação pode variar a partir de 4 horas a 8 horas, preferivelmente a partir de um período de 5 horas a 7 horas.

[0058] Os compostos tendo a fórmula (1) podem ser preparados por se usar as preparações 1 & 2 ou podem ser preparados ao se usar métodos convencionais ou por modificações usando processo conhecido.

[0059] Os compostos tendo a fórmula (2) podem ser comercialmente oferecidos ou podem ser preparados por métodos convencionais ou por modificação usando um processo conhecido.

[0060] Os sais farmaceuticamente aceitáveis que formam uma parte da presente invenção podem ser preparados por tratar o composto tendo a fórmula (I) com 16 equivalentes de um ácido tal como ácido hidroclorídrico, hidrobrômico, sulfúrico, nítrico, ácido fosfórico, succínico, maleico, acético, fumarico, cítrico, málico, tartárico, benzoico, p- toluico, ácido p-toluenossulfônico, metanossulfônico ou naftalenossulfônico. Os sais mais preferíveis dos compostos tendo a fórmula (I) são fumarato, L(+)-tartarato, hidrocloreto, oxalato e sulfato.

Exemplos

[0061] Os novos compostos da presente invenção foram preparados de acordo com os procedimentos experimentais a seguir, usando os materiais apropriados e as condições apropriadas.

[0062] Preparação 1: Preparação de 3-[4-(Piperidin-4-iloxi) fenil]-1-(morfolin- 4-il) prop-2-eno-1-ona

[0063] Etapa (i): Preparação de t-Butila 4-(4-formila fenoxi) piperidina-1- carboxilato

[0064] Uma solução de 4-Hidroxibenzaldeído (20,1 gramas, 0,164 moles), carbonato de potássio (67,9 gramas, 0,492 moles) e t-butila 4-(tolueno-4-sulfoniloxi) piperidina-1-carboxilato (70 gramas, 0,197 moles) em acetonitrila (1000 mL) foi agitada por 18 horas a 80 oC. O progresso da reação foi monitorado por cromatografia de camada delgada. Após a conclusão da reação, a massa foi resfriada a temperatura ambiente e resfriada com água gelada (1000 mL). O composto foi extraído com diclorometano (3 x 500 mL). A camada de diclorometano resultante foi lavada com 10 % de solução de lixívia (100 mL), água (100 mL) e solução de salmoura (100 mL). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto de título (50,3 gramas).

[0065] Rendimento: 100 %.

[0066] 1H - NMR (δ ppm): 1.48 (9H, s), 1.76 - 1.83 (2H, m), 1.96 - 2.04 (2H, m), 3.36 - 3.41 (2H, m), 3.68 - 3.73 (2H, m), 4,45 - 4.60 (1H, m), 6.96 - 7.02 (2H, m), 7.78 - 7.85 (2H, m), 9,89 (1H, s);

[0067] Massa (m/z): 306.4 (M+H)+.

[0068] Etapa (ii): Preparação de ácido 3-[4-(1-t-Butiloxicarbonila piperidin-4- iloxi) fenil] prop-2-eno-1-oico

[0069] Uma solução de t-Butila 4-(4-formila fenoxi) piperidina-1-carboxilato (50,2 gramas, 0,164 moles, obtida na etapa acima), ácido malônico (50,6 gramas, 0,486 moles) e piperidina (12,5 mL) em piridina (250 mL) foi agitada por 8 horas a 110 oC sob atmosfera de nitrogênio.

[0070] O progresso da reação foi monitorado por cromatografia de camada delgada. Após a conclusão da reação, a massa foi concentrada e a pasta resultante foi triturada com n-hexano (200 mL) e agitada por 30 minutos. Os sólidos, assim obtidos, foram lavados com n-hexano (100 mL) e secos a vácuo para proporcionar o composto de título (39,1 gramas).

[0071] Rendimento: 68 %.

[0072] 1H - NMR (δ ppm): 1.47 (9H, s), 1.76 - 1.80 (2H, m), 1.90 - 1.96 (2H, m), 3.35 - 3.40 (2H, m), 3.67 - 3.72 (2H, m), 4.53 - 4.60 (1H, m), 6.30 - 6.34 (1H, d, J = 15.32 Hz), 6.89 - 6.95 (2H, d, J = 8.64); 7.47 - 7.53 (2H, d, J = 8.64 Hz), 7.71 - 7.75 (1H, d, J = 15.33 Hz);

[0073] Massa (m/z): 348.2 (M+H)+.

[0074] Etapa (iii): Preparação de 3-[4-(1-t-Butiloxicarbonila piperidin-4-iloxi) fenil]-1-(morfolin-4-il) prop-2-eno-1-ona

[0075] A uma solução agitada de ácido 3-[4-(1-t-Butiloxicarbonila piperidin- 4-iloxi) fenil] prop-2-eno-1-oico (38 gramas, 0,109 moles, obtida na etapa acima) e trietilamina (38,4 mL, 0,273 moles) em diclorometano (500 mL) foi adicionado etilcloroformato (13,6 mL, 0,142 moles) a 0 oC. A massa de reação foi adicionalmente agitada por 2 horas a 0 - 5 oC. Morfolina (19,2 mL, 0,219 moles) foi adicionada à massa acima a 0 - 5 oC e a mistura resultante foi agitada por 2 horas. O progresso da reação foi monitorado por cromatografia de camada delgada. Após a conclusão de reação, a massa foi resfriada ao se adicionar água (100 mL). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com solução de salmoura (100 mL) e seca sobre sulfato de sódio. A fase orgânica foi concentrada a vácuo para se obter o resíduo bruto, que foi adicionalmente purificado por cromatografia flash usando metanol:trietilamina:clorofórmio em uma proporção de 1:1:98 para proporcionar o composto de título (34 gramas).

[0076] Rendimento: 74 %.

[0077] 1H - NMR (δ ppm): 1.47 (9H, s), 1.76 - 1.81 (2H, m), 1.90 - 1.95 (2H, m), 3.32 - 3.39 (2H, m), 3.62 - 3.79 (10H, m), 4,49 - 4.55 (1H, m), 6.69 - 6.73 (1H, d, J = 15.92 Hz), 6.88 - 6.94 (2H, d, J = 8.64 Hz); 7.45 - 7.49 (2H, d, J = 8.64 Hz), 7.64 - 7.68 (1H, d, J = 15.92);

[0078] Massa (m/z): 417.3 (M+H)+.

[0079] Etapa (iv): Preparação de 3-[4-(Piperidin-4-iloxi) fenil]-1-(morfolin-4-il) prop-2-eno-1-ona

[0080] Uma solução de 3-[4-(1-t-Butiloxicarbonila piperidin-4-iloxi) fenil]-1- (morfolin-4-il) prop-2-eno-1-ona (29,8 gramas, 0,071 moles) em diclorometano (400 mL) foi tratada com ácido trifluoroacético (55,6 mL, 0,726 moles) a temperatura ambiente. A massa de reação foi agitada por 6 horas a temperatura ambiente. O progresso da reação foi monitorado por cromatografia de camada delgada. Após a conclusão da reação, a massa de reação foi vertida em água gelada (500 mL) e basificada com 40 % de solução de lixívia (pH ~ 9). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 200 mL) e a fase orgânica combinada foi lavada com água (150 mL), solução de salmoura (150 mL) e seca sobre sulfato de sódio. A fase orgânica foi concentrada em rotavácuo para proporcionar o composto de título (21.2 gramas).

[0081] Rendimento: 90 %.

[0082] 1H - NMR (δ ppm): 1.63 - 1.72 (2H, m), 2.00 - 2.04 (2H, m), 2.71 - 2.77 (2H, m), 3.12 - 3.18 (2H, m), 3.73 (8H, m), 4.39 - 4,44 (1H, m), 6.69 - 6.73 (1H, d, J = 15.32 Hz), 6.89 - 6.91 (2H, d, J = 8.64 Hz); 7.45 - 7.47 (2H, d, J = 8.64 Hz), 7.64 - 7.68 (1H, d, J = 15.32 Hz);

[0083] Massa (m/z): 317.3 (M+H)+.

[0084] Preparação 2: Preparação de 1-(Morfolin-4-il)-3-[2-(piperidin-4-iloxi) piridin-5-il]-prop-2-eno-1-ona

[0085] Etapa (i): Preparação de 4-(5-bromo piridin-2-iloxi) piperidina-1- carboxilato de t-butila

[0086] A uma solução agitada de hidreto de sódio (4,0 gramas, 60 % de dispersão em óleo mineral, 0,1 moles) em tetrahidrofurano (50 mL) foi adicionado 4-hidroxi piperidina-1-carboxilato de t-butila (15 gramas, 0,075 moles) em tetrahidrofurano (50 mL) a 10 oC sob uma atmosfera de nitrogênio. A massa foi agitada por 1 hora a temperatura ambiente. Uma solução de 2, 5-dibromo piridina (11,8 gramas, 0,05 moles) em tetrahidrofurano (50 mL) foi adicionada gota a gota à massa de reação acima a temperatura ambiente e agitada por 4 horas a 65 oC. O progresso da reação foi monitorado por cromatografia de camada delgada. Após a conclusão de reação, a massa foi resfriada com água gelada (600 mL) e o composto foi extraído com acetato de etila (3 x 200 mL). A camada orgânica resultante foi lavada com água, seca sobre sulfato de sódio e concentrada a vácuo. O resíduo, assim obtido, foi purificado por cromatografia flash usando acetato de etila: n-hexano em uma proporção de 1:9 para proporcionar o composto de título (15 gramas).

[0087] Rendimento: 84 %.

[0088] 1H - NMR (δ ppm): 1.47 (9H, s), 1.68 - 1.74 (2H, m), 1.91 - 2.00 (2H, m), 3.24 - 3.31 (2H, m), 3.72 - 3.78 (2H, m), 5.14 - 5.18 (1H, m), 6.62 - 6.64 (1H, d, J = 8.78 Hz), 7.62 - 7.65 (1H, dd, J = 8.76 & 2,57 Hz), 8.15 - 8.16 (1H, d, J = 2.48 Hz);

[0089] Massa (m/z): 357.1, 359.2 (M+H)+ .

[0090] Etapa (ii): Preparação de 3-[2-(1-t-Butiloxicarbonila piperidin-4-iloxi) piridin-5-il]-1-(morfolin-4-il) prop-2-eno-1-ona

[0091] Uma solução de 4-(5-bromo piridin-2-iloxi) piperidina-1-carboxilato de t-butila (1 grama, 2,80 mmoles), 4-acriloilmorfolina (0,63 grama, 4,46 mmoles), acetato de peládio (13 mg, 0,061 mmoles) tri(o-tolil) fosfina (25,6 mg, 0,084 mmoles) e carbonato de potássio (0,62 g, 4,49 mmoles) em DMF (15 mL) foi agitada por 3 horas a 140 oC. O progresso da reação foi monitorado por cromatografia de camada delgada. Após a conclusão de reação, a massa foi resfriada com água gelada (30 mL) e o produto foi extraído com acetato de etila (3 x 15 mL). A camada orgânica resultante foi lavada com água, seca sobre sulfato de sódio e concentrada a vácuo. O resíduo, assim obtido, foi purificado por cromatografia flash usando acetato de etila: n-hexano em uma proporção de 1:1 para proporcionar o composto de título (1,07 gramas).

[0092] Rendimento: 80 %.

[0093] 1H - NMR (δ ppm): 1.47 (9H, s), 1.72 - 1.76 (2H, m), 1.98 - 2.03 (2H, m), 3.26 - 3.32 (2H, m), 3.58 - 3.80 (10H, m), 5.23 - 5.27 (1H, m), 6.33 - 6.37 (1H, d, J = 15.96 Hz), 6.72 - 6.76 (1H, m), 7.62 - 7.67 (1H, m), 7.76 - 7.79 (1H, m), 8.24 - 8.25 (1H, m);

[0094] Massa (m/z): 418.3 (M+H)+.

[0095] Etapa (iii): Preparação de 1-(Morfolin-4-il)-3-[2-(piperidin-4-iloxi) piridin-5-il]-prop-2-eno-1-ona

[0096] Uma solução de 3-[2-(1-t-Butiloxicarbonila piperidin-4-iloxi) piridin-5- il]-1-(morfolin-4-il) prop-2-eno-1-ona (0,7 gramas, 0,0016 moles) em diclorometano (20 mL) foi tratada com ácido trifluoroacético (1,3 mL, 0,016 moles) a temperatura ambiente. A massa de reação foi agitada por 6 horas a temperatura ambiente. O progresso da reação foi monitorado por cromatografia de camada delgada. Após a conclusão de reação, a massa de reação foi vertida em água gelada (30 mL) e basificada com 40 % de solução de lixívia (pH ~ 9). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi adicionalmente extraída com diclorometano (2 x 20 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com água (30 mL), solução de salmoura (30 mL) e seca sobre sulfato de sódio. A fase orgânica foi concentrada em rotavácuo para proporcionar o composto de título (0,48 gramas).

[0097] Rendimento: 90 %.

[0098] 1H - NMR (δ ppm): 1.72 - 1.76 (2H, m), 1.98 - 2.03 (2H, m), 3.26 - 3.32 (2H, m), 3.58 - 3.80 (10H, m), 5.23 - 5.27 (1H, m), 6.33 - 6.37 (1H, d, J = 15.96 Hz), 6.72 - 6.76 (2H, m), 7.62 - 7.67 (1H, m), 7.76 - 7.79 (1H, m), 8.24 - 8.25 (1H, m); Massa (m/z): 318.3 (M+H)+.

[0099] Exemplo 1: Preparação de Sal de fumarato de 3-[4-(1-Ciclobutila piperidin-4-iloxi) fenil]-1-(morfolin-4-il) prop-2-eno-1-ona

[00100] Etapa (i): Preparação de 3-[4-(1-Ciclobutila piperidin-4-iloxi) fenil]-1- (morfolin-4-il) prop-2-eno-1-ona

[00101] Triacetoxiborohidreto de sódio (38,6 gramas, 0,18 moles) foi adicionado em um único lote a uma solução bem agitada de 3-[4-(Piperidin-4-iloxi) fenil]- 1-(morfolin-4-il) prop-2-eno-1-ona (19,1 gramas, 0,060 moles, obtida na preparação 1) e ciclobutanona (6.8 mL, 0,09 moles) em dicloroetano (500 mL). A mistura foi adicionalmente agitada a temperatura ambiente por 6 horas. O progresso da reação foi monitorado por cromatografia de camada delgada. Após a conclusão de reação, a massa foi resfriada on to água (1000 mL) e basificada com 40 % de solução de lixívia (pH ~ 9). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 200 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (250 mL), seca sobre sulfato de sódio, concentrada a vácuo e a massa residual foi adicionalmente purificada por cromatografia flash usando metanol: trietilamina:clorofórmio em uma proporção de 1.5: 0,25: 98.25 para se obter o composto de título (17.4 gramas).

[00102] Rendimento: 77 %.

[00103] 1H - NMR (δ ppm): 1.68 - 1.73 (2H, m), 1.80 - 1.95 (4H, m), 1.99 - 2.06 (4H, m), 2.19 - 2.24 (2H, m), 2,55 - 2.62 (2H, m), 2.70 - 2.79 (1H, m), 3.60 - 3.88 (8H, m), 4.29 - 4.35 (1H, m), 6.68 - 6.72 (1H, d), 6.88 - 6.93 (2H, m); 7.44 - 7.49 (2H, m), 7.64 - 7.68 (1H, d);

[00104] Massa (m/z): 371.1 (M+H)+.

[00105] Etapa (ii): Preparação de Sal de fumarato de 3-[4-(1-Ciclobutila piperidin-4-iloxi) fenil]-1-(morfolin-4-il) prop-2-eno-1-ona.

[00106] A uma solução agitada de 3-[4-(1-Ciclobutila piperidin-4-iloxi) fenil]-1- (morfolin-4-il) prop-2-eno-1-ona (23,52 gramas, 0,063 moles) em metanol (300 mL) foi adicionado uma solução de ácido fumárico (7,32 gramas, 0,063 moles) em 30 mL de metanol. A massa clara, assim obtida, foi adicionalmente agitada por 2-3 horas a temperatura ambiente. O solvente foi evaporado para proporcionar a massa sólida. A massa sólida foi triturada com éter dietílico (3 x 100 mL) e seca sob pressão reduzida para se obter o composto de título (29,54 gramas).

[00107] Rendimento: 95 %.

[00108] 1H - NMR (δ ppm): 1.60 - 1.65 (2H, m), 1.73 - 1.77 (2H, m), 2.01 - 2.09 (6H, m), 2.49 - 2,52 (2H, m), 2.81 - 2.89 (2H, m), 3.14 - 3.19 (1H, m), 3.50 - 3.70 (8H, m), 4.50 - 4.60 (1H, m), 6.56 (2H, s), 6.97 - 6.99 (2H, d, J = 8.45 Hz), 7.07 - 7.10 (1H, d, J = 15.32 Hz), 7.43 - 7.47 (1H, d, J = 15.27 Hz), 7.63 - 7.65 (2H, d, J = 8.45 Hz);

[00109] Massa (m/z): 371.3 (M+H)+.

Exemplos 2-28:

[00110] Os compostos dos Exemplos 2-28 foram preparados pelos procedimentos a seguir como descrita no Exemplo 1, com algumas variações não fundamentais.

Testes Biológicos

[00111] Exemplo 29: testes de ligação e funcionais para receptor de histamina H3 de humano ou de rato

[00112] Os compostos podem ser avaliados de acordo com os procedimentos a seguir.

Materiais e Métodos:

[00113] Fone do Receptor: córtex frontal cerebral de rato ou cDNA humano recombinante expresso em células CHO

[00114] Radioligante: [3H] R-α-metilhistamina

[00115] Concentração do ligante final - [3,0 nM]

[00116] Determinante não específica: R-α-metilhistamina (100 μM)

[00117] Composto de Referência: R-α-metilhistamina

[00118] Controle Positivo: R-α-metilhistamina

[00119] Condições de incubação:

[00120] As concentrações crescentes dos compostos de teste ou do padrão foram incubadas com receptores de membrana e radioligante em 5 mM MgCl2 e 50 mM TRIS-HCl (pH 7,4) por 60 minutos a temperatura ambiente. A reação foi terminada por rápida filtragem a vácuo em filtros de fibra de vidro. A Radioatividade captada nos filtros foi determinada e comparada aos valores de controle de modo a verificar quaisquer interações do(s) composto(s) de teste ou com o humano clonado ou com o campo de ligação de receptor de rato.

Exemplo 30: Estudo Farmacocinético em Roedores

[00121] Ratos machos Wistar (230 - 280 gramas) foram usados como os animais experimentais. De três a cinco animais foram alojados em cada gaiola. Um dia antes do dia da dosagem, ratos macho wistar (225 - 250 gramas) foram anestesiados com isoflurano para a colocação cirúrgica de um cateter na veia jugular. Os animais foram mantidos em jejum durante a noite e mantidos em um ciclo de 12 horas de luz/escuro. Três ratos foram dosados com compostos tendo a fórmula (I) por via oral (3 mg/Kg) e por via intravenosa (1 mg/kg) em dois conjuntos separados de animais (n = 3 ratos / grupo).

[00122] A cada ponto no tempo, sangue foi coletado pela veia jugular. O sangue foi armazenado congelado a 4 °C até a análise. As concentrações dos compostos tendo a fórmula (I) no sangue foram determinadas usando o método LC-MS/MS. Programação dos pontos no tempo: Pré dose 0,08 (apenas para i.v.) 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, e 24 horas após a dosagem (n = 3). Os compostos tendo a fórmula (I) foram quantificados em sangue pelo método LC-MS/MS validado usando a técnica de precipitação de acetonitrila. Os compostos tendo a fórmula (I) foram quantificados na faixa de calibragem de 1-1000 ng/mL no sangue. As amostras em estudo foram analisadas usando amostras de calibragem nas amostras do lote e de controle de qualidade espalhadas através do lote. Os parâmetros farmacocinéticos Cmax, Tmax, AUCt, T1/2 e Biodisponibilidade foram calculados pelo modelo não compartimental usando o software Feonix WinNonlin versão 6.0.1.

Exemplo 31: Rodent Brain Penetration Study

[00123] Ratos macho wistar (230 - 280 gramas) foram usados como os animais experimentais. Três animais foram alojados em cada gaiola. Animais foram dados água e comida à vontade através do experimento e mantidos em um ciclo de 12 horas de luz//escuro.

[00124] A penetração no cérebro foi determinada de modo distinto nos ratos. Um dia antes do dia da dosagem, os ratos machos wistar (225 - 250 gramas) foram aclimatizados. Após a aclimatização, os ratos foram agrupados de acordo com o peso em cada grupo, 3 animais foram mantidos em gaiolas individuais e permitidos o livre acesso a alimento e água. Em cada ponto no tempo (05, 1, e 2 hrs) n = 3 animais foram usados.

[00125] Os compostos tendo a fórmula (I) foram dissolvidos em água e administrados por via oral a (base livre) 3 mg/kg. Amostras de sangue foram removidas por meio de, punção cardíaca ao se usar anestesia de éter leve os animais foram sacrificados para se coletar o tecido cerebral. As amostras do cérebro foram homogenizadas e armazenadas congeladas a -20 °C até a análise. As concentrações dos compostos tendo a fórmula (I) no sangue e no cérebro foram determinadas usando o método LC-MS/MS.

[00126] Os compostos tendo a fórmula (I) foram quantificados em sangue e homogenado cerebral pelo método LC-MS/MS validado usando a técnica de precipitação de acetonitrila. Os compostos tendo a fórmula (I) foram quantificados em uma faixa de calibragem de 1-1000 ng/mL em sangue e homogenado cerebral. As amostras de estudo foram analisadas usando amostras de calibragem no lote e nas amostras de controle de qualidade espalhadas através do lote. Extensões da relação do cérebro para sangue foram calculadas (Cbrain/Csangue).

Exemplo 32: Modelo de Tarefa de Reconhecimento do Objeto

[00127] As propriedades de aumento da cognição dos compostos da presente invenção foram estimadas usando um modelo de cognição do animal: o modelo de tarefa de reconhecimento do objeto.

[00128] Ratos Macho Wister (230 - 280 gramas) foram usados como os animais experimentais. Quatro animais foram alojados em cada gaiola. Os animais foram mantidos em 20 % de privação de alimento antes do dia e dado água à vontade através do experimento e mantido em um ciclo de 12 horas luz/escuro. Também os ratos foram habituados a arenas individuais por 1 hora na ausência de qualquer objeto.

[00129] Um grupo de 12 ratos recebeu veículo (1 ml/kg) por via oral e outro grupo de animais recebeu o composto tendo a fórmula (i) seja por via oral ou I.P., antes da hora do teste familiar (T1) e de escolha (T2).

[00130] O experimento foi realizado em um campo aberto de 50 x 50 x 50 cm feito de acrílico. Na fase de familiarização, (T1), os ratos foram dispostos individualmente no campo aberto por 3 minutos, no qual dois objetos idênticos (frascos de plástico, 12,5 cm de altura x 5.5 cm de diâmetro) coberto em uma fita de mascaramento amarela isoladamente (a1 e a2) foram posicionados em dois cantos adjacentes, 10 cm a partir das paredes. Após 24 horas do teste (T1) para teste de memória a longo prazo, os mesmos ratos foram dispostos na mesma arena em que foram postos no teste T1. Os ratos na fase de escolha (T2) foram permitidos explorar o campo aberto por 3 minutos na presença de um objeto familiar (a3) e um objeto novo (b) (frasco de vidro de cor âmbar, de 12 cm de altura e 5 cm de diâmetro). Os objetos familiares apresentaram texturas, cores e tamanhos similares. Durante os testes T1 e T2, as explorações de cada objeto (definido como cheirar, lamber, mascar ou ter movido as vibrissas ao mesmo tempo em que orientou o nariz em direção ao objeto a uma distância de menos do que 1 cm) foram registrados separadamente por cronometro. Sentar-se sobre um objeto não foi considerado como uma atividade de exploração, entretanto, isso foi raramente observado.

[00131] T1 é o tempo total gasto explorando os objetos familiares (a1 + a2).

[00132] T2 é o tempo total gasto explorando o objeto familiar e o novo objeto (a3 +b).

[00133] O teste de reconhecimento de objeto foi realizado como descrito por Ennaceur, A., Delacour, J., 1988, A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats - Behavioural data, Behav. Brain Res., 31, 47-59.

[00134] Alguns dos compostos representativos mostraram efeitos positivos indicando o maior reconhecimento de objeto novo; maior tempo de exploração com novo objeto e maior índice de discriminação.

Exemplo 33: Redemoinho de Água

[00135] O aparelho de redemoinho de água consistiu de uma piscina circular (1,8 m de diâmetro, 0,6 m de altura) construída em Perspex preto (TSE systems, Germany) preenchida com água (24 ± 2°C) e posicionada embaixo de uma câmera de vídeo grande angular para rastrear o animal. A plataforma de perspex de 10 cm2, que se encontra a 1 cm abaixo da superfície da água, foi disposta no centro de um dos quatro quadrantes imaginários, que permaneceu constante para todos os ratos. O Perspex preto usado na construção do redemoinho e a plataforma não ofereceram pistas dentro do redemoinho para orientar um comportamento de fuga. De modo oposto, o ambiente de treinamento ofereceu diversas pistas visuais fortes fora do redemoinho para ajudar na formação do mapa espacial necessário para o aprendizado da fuga. Um sistema de rastreio automatizado, [Videomot 2 (5.51), TSE systems, Germany] foi empregado. Esse programa analisa as imagens de vídeo adquiridas por meio de uma câmera digital e uma placa de aquisição de imagem que determinou a extensão do trajeto, a velocidade do nado e o número de entradas e duração do tempo de nado gasto em cada quadrante do redemoinho de água.

Claims

1. Composto de acrilamida, caracterizado pelo fato que tem a fórmula geral (I):

em que, R1 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, metila ou metóxi; “A” é isopropila, isobutila, ciclobutila ou ciclopropilmetila; “X” é C ou N; O “Y” é -CH-, O ou S=O; ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que é selecionado a partir do grupo que consiste de: sal de fumarato de 3-[4-(1-ciclobutila piperidin-4-iloxi)fenil]-1-(morfolin- 4-il)prop-2-eno-1-ona; sal de hidrocloreto de 3-[4-(1-ciclobutila piperidin-4-iloxi)fenil]-1- (piperidin-1-il)prop-2-eno-1-ona; sal de hidrocloreto de 3-[4-(1-ciclobutila piperidin-4-iloxi)fenil]-1-(1,1- dioxo tiomorfolin-4-il)prop-2-eno-1-ona; sal de 3-[2-(1-ciclobutila piperidin-4-iloxi)piridin-5-il]-1-(piperidin-1- il)prop-2-eno-1-ona L(+)-tartarato; sal de 3-[2-(1-ciclobutila piperidin-4-iloxi)piridin-5-il]-1-(morfolin-4- il)prop-2-eno-1-ona L(+)-tartarato; sal de 3-[2-fluoro-4-(1-isopropila piperidin-4-iloxi)fenil]-1-(morfolin-4- il)prop-2-eno-1-ona L(+)-tartarato; sal de 3-[2-fluoro-4-(1-ciclobutila piperidin-4-iloxi)fenil]-1-(morfolin-4- il)prop-2-eno-1-ona L(+)-tartarato; sal de 3-[4-(1-ciclobutila piperidin-4-iloxi)-2-metila fenil]-1-(morfolin-4- il)prop-2-eno-1-ona L(+)-tartarato; sal de 3-[4-(1-isopropila piperidin-4-iloxi)-2-metila fenil]-1-(morfolin-4- il)prop-2-eno-1-ona L(+)-tartarato; sal de 3-[4-(1-ciclobutila piperidin-4-iloxi)fenil]-1-(morfolin-4-il)prop-2- eno-1-ona L(+)-tartarato; sal de 3-[4-(1-ciclobutila piperidin-4-iloxi)-3-metoxi fenil]-1-(morfolin-4- il)prop-2-eno-1-ona L(+)-tartarato; sal de 3-[4-(1-ciclopropilmetila piperidin-4-iloxi)-3-metoxi fenil]-1- (morfolin-4-il)prop-2-eno-1-ona L(+)-tartarato; sal de 3-[4-(1-isobutila piperidin-4-iloxi)-3-metoxi fenil]-1-(morfolin-4- il)prop-2-eno-1-ona L(+)-tartarato; sal de 3-[4-(1-isopropila piperidin-4-iloxi)-3-metoxi fenil]-1-(morfolin-4- il)prop-2-eno-1-ona L(+)-tartarato; sal de 3-[4-(1-isopropila piperidin-4-iloxi)-3-metoxi fenil]-1-(piperidin-1- il)prop-2-eno-1-ona L(+)-tartarato; sal de 3-[4-(1-ciclobutila piperidin-4-iloxi)-3-metoxi fenil]-1-(piperidin-1- il)prop-2-eno-1-ona L(+)-tartarato; 3-[4-(1-ciclopropilmetila piperidin-4-iloxi)fenil]-1-(morfolin-4-il)prop-2- eno-1-ona; 3-[4-(1-isobutila piperidin-4-iloxi)fenil]-1-(morfolin-4-il)prop-2-eno-1-ona; 3-[3-bromo-4-(1-isopropila piperidin-4-iloxi)fenil]-1-(morfolin-4-il)prop-2- eno-1-ona; 3-[3-bromo-4-(1-ciclobutila piperidin-4-iloxi)fenil]-1-(morfolin-4-il)prop-2- eno-1-ona; 3-[3-bromo-4-(1-isobutila piperidin-4-iloxi)fenil]-1-(morfolin-4-il)prop-2- eno-1-ona; 3-[3-bromo-4-(1-ciclopropilmetila piperidin-4-iloxi)fenil]-1-(morfolin-4- il)prop-2-eno-1-ona; sal de 3-[6-(1-ciclopropilmetila piperidin-4-iloxi)piridin-3-il]-1-(morfolin-4- il)prop-2-eno-1-ona L(+)-tartarato; sal de 3-[6-(1-isobutila piperidin-4-iloxi)piridin-3-il]-1-(morfolin-4-il)prop- 2-eno-1-ona L(+)-tartarato; 3-[2-cloro-4-(1-ciclobutila piperidin-4-iloxi)fenil]-1-(morfolin-4-il)prop-2- eno-1-ona; 3-[2-cloro-4-(1-isopropila piperidin-4-iloxi)fenil]-1-(morfolin-4-il)prop-2- eno-1-ona; 3-[2-cloro-4-(1-ciclopropilmetila piperidin-4-iloxi)fenil]-1-(morfolin-4- il)prop-2-eno-1-ona; 3-[2-cloro-4-(1-isobutila piperidin-4-iloxi)fenil]-1-(morfolin-4-il)prop-2- eno-1-ona; ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

3. Processo para a preparação de um composto de acrilamida tendo a fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende: (a) a aminação redutiva do composto tendo a fórmula (1) com o composto tendo a fórmula (2)

na presença de um solvente adequado e agente de redução para formar um composto tendo a fórmula (1) em que todas as substituições são como definidas na reivindicação 1, (b) opcionalmente converter o composto tendo a fórmula (1) aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

4. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato que compreende um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2 e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de ser para o tratamento de condições clínicas mediadas através do receptor H3 tal como déficits cognitivos em esquizofrenia, narcolepsia, obesidade, desordem de hiperatividade por déficit de atenção, dor ou doença de Alzheimer.

6. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de para uso no tratamento de déficits cognitivos em esquizofrenia, narcolepsia, obesidade, desordem de hiperatividade por déficit de atenção, dor ou doença de Alzheimer.

7. Uso de um composto de acrilamida de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de doenças relacionadas a receptores de histamina H3.

8. Uso de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de ser para o tratamento de condições clínicas tais como déficits cognitivos em esquizofrenia, narcolepsia, obesidade, desordem de hiperatividade por déficit de atenção, dor ou doença de Alzheimer.