JP2019523256A - ボルチオキサチン類似化合物、その用途及びその製造 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、またボルチオキサチン類似化合物の製造方法及びその製造方法における中間体に関する。
14C−ボルチオキサチン(20mg/kg)をオスのマウス(Listar Hooded rats)に経口投与した2時間後の脳内濃度分布は僅か2.77μg/gであり、肝臓(22.3μg/g)、肺(15.5μg/g)及び腎臓(10.3μg/g)の濃度分布よりも低いことが実験により示されている(FDA PHARMACOLOGY REVIEW(S)、24頁参照)。
このデータから、ボルチオキサチンは血液脳関門(BBB)に浸透はするが、その浸透能力の弱さが欠点の1つであることが実証されている。
代謝物においては、ボルチオキサチン芳香環上の4位のメチル基の酸化生成物であるLUAA34443、及びLUAA34443グルクロニドが44%を占めることは注目に値する。
ボルチオキサチンに比べて本発明のボルチオキサチン類似化合物は、より優れた抗うつ作用を有するのみでなく、脂質−水分配係数が改善され、より優れた血液脳関門浸透力及び代謝安定性を有する。このことは、本発明のボルチオキサチン類似化合物が従来よりも少ない投与量で、長い作用持続時間を有することを意味する。
本発明の第3の態様は、本発明のボルチオキサチン類似化合物、その多形体または溶媒和物、または本発明の医薬組成物を含むキットを提供する。
本発明の第4の態様は、本発明のボルチオキサチン類似化合物、その多形体または溶媒和物の有効量を投与することを含む、うつ病(特に大うつ病性障害)の治療方法を提供する。
本発明の第6の態様は、うつ病(特に大うつ病性障害)治療薬の調製のための本発明のボルチオキサチン類似化合物、その多形体もしくは溶媒和物の用途を提供する。
本明細書中で使用される全ての技術的及び科学的用語は、明細書中で特に記載がない限り、当業者が一般的に理解している意味を表す。
本明細書で用いている技術は、当技術分野において一般に慣用されている技術を意味し、当業者に自明の、バリエーションあるいは同等の代替技術をも含む。
本明細書における「含む」、「成る」、「有する」、「包含する」または「関連する」との用語、及びこれら用語の他のバリエーションは包括的、または無制限なものであり、記載されていない要素、方法または手順の追加を排除するものではない。
本明細書中における「置換された」との用語は、指定された原子の1個またはそれ以上(例えば、1、2、3または4個)の水素原子が指定の基により選択的に置換されることを意味する。ただし、指定された原子の通常の原子価を超えないこと、及び置換により安定な化合物が得られることを条件とする。置換及び/または変更の組合せは安定な化合物をもたらす場合に許容される。
ある種類の基を保護できる化学物質は、その基の保護基と呼ばれる。適切な保護基は当業者が容易に選択できる。
保護基の化学的性質については、例えば、T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley & Sons, Inc., New York (1999)に記載されており、その内容の全ては参照により本明細書に組み込まれる。
アミノ保護基としては、特に限定されないが、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、9−フルオレニルメトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、トリメチルシリルエトキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、フタロイル、p−トルエンスルホニル、o−ニトロベンゼンスルホニル、p−ニトロベンゼンスルホニル、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、プロピニル、ピバロイル、ベンゾイル、トリフェニルメチル、ベンジル、2,4−ジメトキシベンジル、p−メトキシベンジルなどが挙げられる。適切なアミノ保護基は、当業者により容易に選択される。
本明細書において、「薬学的に許容される酸」は、生物学、調製及び処方の観点から薬学の実務及び動物用に適合する酸を意味する。
薬学的に許容される酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、二硫酸、硝酸、ホウ酸、リン酸、炭酸などの無機酸及びそれらの任意の組み合わせ、また、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、アセト酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ピルビン酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ヘンデカン酸、ラウリン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、サリチル酸、ケイ皮酸、ナフトエ酸、パモ酸、ニコチン酸、オロト酸、メチル硫酸、ドデシル硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、1,5−ナフタレンジスルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、カンファースルホン酸、スルファミン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、グルコン酸、グルクロン酸などの有機酸、及びそれらの任意の組み合わせが挙げられる。
本発明のボルチオキサチン類似化合物は、溶媒和物、特に水和物の形で存在することができ、本発明のボルチオキサチン類似化合物は、類似化合物の結晶格子の構造要素として、水、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチルまたはアセトンなどの極性溶媒を含む。極性溶媒、特に水の量は、化学量論比または非化学量論比で存在することができる。
本発明の目的は、新規ボルチオキサチン類似化合物を提供することである。
ボルチオキサチン類似化合物とボルチオキサチンとの間の構造上の主な違いは、ボルチオキサチンでは左側のベンゼン環の4位がメチル基であるのに対し、本発明のボルチオキサチン類似化合物では対応する位置がハロゲン、もしくは1個またはそれ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基である。
本発明のボルチオキサチン類似化合物は分子脂質−水分配係数が改善され、また抗うつ活性を維持したまま血液脳関門を透過する能力が高く、経口投与後、血液脳関門に速やかに浸透してより早く効果を発揮することができる。
このように、本発明のボルチオキサチン類似化合物は、血液脳関門を透過する能力が弱く、代謝安定性が低いという従来のボルチオキサチンの欠点を克服するものである。
R2は、好ましくは1個またはそれ以上のハロゲン基で置換されたC1〜6のアルキル基を表わし、さらに好ましくはCF3、C2F5、CHF2、CH2F、CF2CH3、またはCF2CH2CH3などの1個またはそれ以上のフッ素原子で置換されたC1〜6のアルキル基を表わし、特に好ましくはCF3(トリフルオロメチル)基を表わす。
また、本発明の他の実施形態によれば、Aは薬学的に許容される無機酸または有機酸である。前記無機酸としては塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、二硫酸、硝酸、ホウ酸、リン酸及び炭酸が挙げられ、前記有機酸としてはギ酸、酢酸、プロピオン酸、アセト酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ピルビン酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ヘンデカン酸、ラウリン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、サリチル酸、ケイ皮酸、ナフトエ酸、パモ酸、ニコチン酸、オロト酸、メチル硫酸、ドデシル硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、1,5−ナフタレンジスルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、カンファースルホン酸、スルファミン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、グルコン酸及びグルクロン酸が挙げられる。これらの中でも、無機酸としては塩酸、臭化水素酸または硫酸から選ばれる無機酸が特に好ましく、有機酸としてはクエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはp−トルエンスルホン酸が特に好ましい。
Rは、好ましくはtert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、9−フルオレニルメトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、トリメチルシリルエトキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、フタロイル、p−トルエンスルホニル、o−ニトロベンゼンスルホニル、p−ニトロベンゼンスルホニル、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、プロピニル、ピバロイル、ベンゾイル、トリフェニルメチル、ベンジル、2,4−ジメトキシベンジルまたはp−メトキシベンジルから選択されるアミノ保護基を表わし、より好ましくはtert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、9−フルオレニルメトキシカルボニル、アセチル、プロピオニル、またはベンゾイルから選択されるアミノ保護基を表わす。
本発明の一実施形態によれば、工程a及び工程a’におけるジアゾ化反応は、酸(例えば塩酸、硫酸または硝酸)及び亜硝酸塩(例えば亜硝酸ナトリウムまたは亜硝酸カリウム)の存在下で行われる。好ましい実施形態において、ジアゾ化反応はアルコール(例えばメタノールまたはエタノール)と水との混合溶媒中、比較的低い温度(例えば、−10℃〜10℃、好ましくは0〜5℃)で行われる。
本発明の一実施形態によれば、工程b及び工程b’の反応は、比較的高い温度(例えば、30〜100℃、好ましくは50〜60℃)でアルコール(例えばメタノールまたはエタノール)と水との混合溶媒中で行われる。
本発明の一実施形態によれば、工程cの反応は、アミノ保護基を除去する慣用の方法により行われ、その方法は選択されたアミノ保護基の種類によって決定される。
例えば、tert−ブトキシカルボニル基は酸(例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸など)によって処理することで除去することができ、ベンジルオキシカルボニルは、パラジウム上での接触水素化(例えば、Pd−Cなど)によって除去することができ、9−フルオレニルメトキシカルボニルは有機塩基(例えば、トリエチルアミン、ピペリジンなど)で処理することによって除去することができる。
本発明の一実施形態によれば、工程dの反応は0℃(氷浴を用いる)〜約100℃の還流温度までの範囲において、アルコール(例えば、メタノール、エタノール、プロパノールなど)溶液中で行われる。
本発明の別の目的は、本発明のボルチオキサチン類似化合物を製造する中間体を提供することである。この中間体は下記一般式(IV)の構造を有する。
Rは、好ましくはtert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、9−フルオレニルメトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、トリメチルシリルエトキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、フタロイル、p−トルエンスルホニル、o−ニトロベンゼンスルホニル、p−ニトロベンゼンスルホニル、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、プロピオニル、ピバロイル、ベンゾイル、トリフェニルメチル、ベンジル、2,4−ジメトキシベンジル、またはp−メトキシベンジルから選ばれるアミノ保護基であり、特に好ましくはtert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、9−フルオレニルメトキシカルボニル、アセチル、プロピオニル、またはベンゾイルから選ばれるアミノ保護基である。
R2としては、好ましくは1個またはそれ以上のハロゲン原子で置換されたC1〜6のアルキル基であり、さらに好ましくはCF3、C2F5、CHF2、CH2F、CF2CH3、またはCF2CH2CH3などの1個またはそれ以上のフッ素によって置換されたC1〜6のアルキル基であり、特に好ましくはCF3(トリフルオロメチル)基である。
R2としては、好ましくは1個またはそれ以上のハロゲン原子で置換されたC1〜6のアルキル基を表わし、さらに好ましくはCF3、C2F5、CHF2、CH2F、CF2CH3、またはCF2CH2CH3などのような1個または複数のフッ素原子で置換されたC1〜6のアルキル基を表わし、特に好ましくはCF3(トリフルオロメチル基)を表わす。
本発明の一実施形態によれば、工程eにおけるジアゾ化反応は、塩酸、硫酸または硝酸などの酸及び亜硝酸ナトリウムまたは亜硝酸カリウムなどの亜硝酸塩の存在下で行われる。
好ましい実施形態では、ジアゾ化反応はメタノールまたはエタノールなどのアルコールと水との混合溶媒中で、比較的低い温度、例えば−10〜10℃、好ましくは0〜5℃で行われる。
本発明の一実施形態によれば、工程fの反応はアルキルキサントゲン酸塩(ここで、アルキルは好ましくはC1〜6アルキルである)の存在下で行われ、塩としてはアルカリ金属塩(例えば、リチウム塩、ナトリウム塩またはカリウム塩)が好ましい。
反応の一例は、アルキルキサントゲン酸塩としてのエチルキサントゲン酸カリウム、及び水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどの強塩基の存在下で行われる。好ましい実施形態では、アルキルキサントゲン酸塩及び強塩基を同時に、または順次に反応に添加する。
本発明の一実施形態によれば、工程gのジアゾ化反応は、塩酸、硫酸または硝酸などの酸、及び亜硝酸ナトリウムまたは亜硝酸カリウムなどの亜硝酸塩の存在下で行われる。
好ましい実施形態では、ジアゾ化反応は、メタノールまたはエタノールなどのアルコールと水との混合溶媒中で比較的低い温度、例えば、−10〜10℃、好ましくは0〜5℃で行われる。
本発明の一実施形態によれば、工程fの反応はアルキルキサントゲン酸塩(アルキルは、好ましくはC1〜6アルキルである。)の存在下で行われる。塩としては、好ましくはアルカリ金属塩(例えばリチウム塩、ナトリウム塩、またはカリウム塩)などが挙げられる。
一例としては、アルキルキサントゲン酸塩としてエチルキサントゲン酸カリウム、及び水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどの強塩基の存在下で反応が行われる。好ましい実施形態では、アルキルキサントゲン酸塩及び強塩基を同時にまたは順次に反応に添加する。
本発明の別の目的は、本発明のボルチオキサチン類似化合物、その多形体または溶媒和物、及び1つまたは複数の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供することである。
本明細書における「薬学的に許容される担体」とは、治療薬と共に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、または媒体を意味し、合理的な医学的判断の範囲内で、利益/リスク比に対応する過度の毒性、刺激、アレルギー反応、その他問題または合併症が合理的範囲で無く、ヒト及び/または他の動物の組織と接触するのに適したものである。
水は、医薬組成物を静脈内投与する場合の担体例である。生理食塩水、グルコース及びグリセリン水溶液は、特に注射用の液体担体として用いられる。
適切な薬学的賦形剤としては、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、マルトース、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセリルモノステアレート、タルク、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセリン、プロピレングリコール、水、エタノールなどが挙げられる。
本組成物はまた、必要に応じて少量の湿潤剤、乳化剤またはpH緩衝剤を含有してもよい。
好ましくは、本発明の医薬組成物は、経口投与、静脈内投与、動脈内投与、皮下投与、腹腔内投与、筋肉内投与または経皮投与される。本発明の組成物はこれらの投与経路にあわせて適切な剤形で投与することができる。
剤形としては、錠剤、カプセル剤、トローチ剤、ハードキャンディー、粉剤、スプレー剤、クリーム剤、軟膏剤、坐剤、ゲル剤、ペースト剤、ローション剤、軟膏剤、水性懸濁剤、注射用液剤、エリキシル剤、及びシロップ剤を含むが、これらに限定されない。
本発明のさらなる目的は、本発明のボルチオキサチン類似化合物、その多形体または溶媒和物の有効量を必要とする個体に投与することを含む、うつ病障害、特に大うつ性障害を治療する方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、うつ病、特に大うつ病の治療に使用するために、本発明のボルチオキサチン類似化合物、その多形体または溶媒和物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、うつ病障害、特に大うつ病障害の治療のための医薬の製造のために、本発明のボルチオキサチン類似化合物、その多形体または溶媒和物を使用すること(用途)を提供することにある。
投与計画は、所望の応答反応が最良となるように調整することができる。
例えば、単回ボーラス投与を行ってもよく、複数回のサブ用量を経時的に投与してもよく、また治療状況の緊急性により用量を適宜減少または増加させてもよい。
投与値(dose value)は、単回投与も複数回投与も、軽減されるべき症状の種類及び重症度に依って変えることができる。
さらに、具体的な投与計画は、個々の患者のニーズ、あるいは及び個々の患者の投与計画を管理している担当者の専門的判断に基づいて、経時的に調整される。
一般的な有効用量は、1日当たり体重1kg当たり約0.0001〜約50mg、例えば約0.01から約10mg/kg/日(単回投与または分割投与)である。
70kgの人の場合、最大で約0.007mg/日から約3500mg/日まで、例えば約0.7mg/日から約700mg/日まで追加投与することができる。
ケースによって、前述の範囲の下限値以下の用量レベルで十分な場合もあるし、また、他のケースでは、一日に投与される用量を何回かの小用量に分割するという条件で、有害な副作用を起こさずに、より多くの量を投与することができる。
本明細書中における「非ヒト動物」は、非哺乳動物(例えば、鳥類、両生類、爬虫類)などの全ての脊椎動物、及び非ヒト霊長類、家畜及び/または家畜動物などの哺乳動物(例えば、羊、犬、猫、牛、豚など)を含む。
上記本発明の記載に従って当業者により行われる非本質的改良及び変更も本発明の範囲内である。なお、下記実施例に言及していない具体的な実験方法は常法に従っている。
明細書に記載の略語は以下の意味を有する。
A.式IIの化合物の製造
実施例1;4−トリフルオロメチル−2−メチルチオフェノールの製造
(1)4−トリフルオロメチル−2−メチルアニリン(10mmol)をエタノール−水(20ml、1:1)に0〜5℃で溶解させた。そこに濃塩酸(20mmol)を滴加し、水5mlに溶解させたNaNO2水溶液(10.05mmol)をゆっくりとバッチ内で添加した。添加終了後、反応物を0〜5℃で30分間撹拌して4−トリフルオロメチル−2−メチルアニリンのジアゾニウム塩を得、以降の反応に用いた。
(2)脱イオン水(10ml)中にエチルキサントゲン酸カリウム(10.1mmol)を溶解させた溶液に、工程(1)で調製したジアゾニウム塩溶液を、40〜45℃の温度でゆっくり滴下した。反応はHPLCにより検出した。反応終了後、水層をジクロロメタン(10ml×3回)で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水(10ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で溶剤を蒸発させた。残渣を分取クロマトグラフィーで分離し、O−エチル−S−[4−(トリフルオロメチル)−2−メチルフェニル]ジチオカーボネートを得た。
ESI-MS[M-H]-191.17;
1H-NMR(DMSO)δ:2.36(3H), 3.48(1H), 7.25-7.42(3H).
実施例2;1−tert−ブトキシカルボニル−4−[2−(メルカプト)フェニル]ピペラジン(化合物10)の調製
(1)4−(2−アミノフェニル)−1−tert−ブトキシカルボニルピペラジン(5mmol)を0〜5℃の温度でエタノール−水(20ml、1:1)に溶解させた。濃塩酸(10mmol)を滴下し、3mlの水に溶解させたNaNO2(5.05mmol)水溶液をゆっくりとバッチ内で添加した。
添加終了後、反応物を0〜5℃で30分間撹拌し、以降の反応に用いる4−(2−アミノフェニル)−1−tert−ブトキシカルボニルピペラジンのジアゾニウム塩を得た。
(2)脱イオン水(10ml)にエチルキサントゲン酸カリウム(10.1mmol)を溶解させた溶液に、工程(1)で調製したジアゾニウム塩溶液を、40〜45℃の温度でゆっくり滴下した。反応はHPLCにより検出した。反応終了後、水層をジクロロメタン(10ml×3回)で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水(10ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で溶剤を蒸発させた。残渣を分取クロマトグラフィーにより分離し、O−エチルS−[1−tert−ブトキシカルボニル−4−フェニルピペラジン]ジチオカーボネートを得た。
水層のpH値を2に調整した。得られた水層をジエチルエーテル(20ml×3回)で抽出した。抽出液を飽和食塩水で2回洗浄し、乾燥後、溶媒を留去して標題化合物を得た。
ESI−MS[M−H]-276.34。
出発物質として1−ベンジルオキシカルボニル−4−(2−アミノフェニル)ピペラジンを用いた他は実施例2と同様の手順で化合物11を得た。
ESI−MS[M−H]-310.35。
出発物質として1−(9−フルオレニルメトキシカルボニル)−4−(2−アミノフェニル)ピペラジンを用いた他は実施例2と同様の手順で化合物12を得た。
ESI−MS[M−H]-398.46。
実施例5;1−tert−ブトキシカルボニル−4−[2−(2−メチル−4−トリフルオロメチルフェニルチオ)フェニル]ピペラジン(化合物16)の製造
(1)4−(2−アミノフェニル)−1−tert−ブチルオキシカルボニルピペラジン(10mmol)を0〜5℃でエタノール−水(20ml、1:1)に溶解した。濃塩酸(20mmol)を滴加し、NaNO2(10.05mmol)の水溶液(5ml)をバッジ内でゆっくりと添加した。添加終了後、反応物を0〜5℃の温度にて30分間撹拌し、4−(2−アミノフェニル)−1−tert−ブトキシカルボニルピペラジンのジアゾニウム塩を得、以降の反応に用いた。
ESI−MS[M+H]+453.52。
1 H-NMR(DMSO)δ:1.37(9H)、2.36(3H)、2.88(4H)、3.10(4H)、6.93(1H)、7.04(1H)、7.18(2H)、7.38(1H)、7.46(7H)。 1H)、7.65(1H)。
実施例1の化合物、及び4−(2−アミノフェニル)−1−ベンジルオキシカルボニルピペラジンを出発物質として用いた他は実施例5と同様の手順で標題化合物を得た。
ESI−MS[M+H]+487.53。
実施例1の化合物、及び4−(2−アミノフェニル)−1−(9−フルオレニルメトキシカルボニル)ピペラジンを原料として、実施例5と同様の手順で標題化合物を得た。
ESI−MS[M+H]+561.61。
(1)4−トリフルオロメチル−2−メチルアニリン(10mmol)を0〜5℃の温度でエタノール−水(20ml、1:1)に溶解させた。濃塩酸(20mmol)を滴下し、そこへNaNO2(10.05ミリモル)の水溶液(5ml)をバッチ内でゆっくりと添加した。添加終了後、反応物を0〜5℃の温度で30分間撹拌し、4−トリフルオロメチル−2−メチルアニリンのジアゾニウム塩を得て、以降の反応に使用した。
(2)工程(1)で得られたジアゾニウム塩を、エタノール−水(1:1)中の1−BOC−4−[2−(スルフヒドリル)フェニル]ピペラジン(化合物10;10mmol)の溶液(10ml)に50〜60℃の温度で滴下した。反応はHPLCにより検出した。反応終了後、混合物をジクロロメタン(10ml×3回)で抽出し、次いで有機層を合わせて飽和食塩水(10ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させて溶媒を除去した。残渣を分取クロマトグラフィーで分離し、標題化合物を得た。
原料として4−トリフルオロメチル−2−メチルアニリン、及び1−ベンジルオキシカルボニル−4−[2−(スルフヒドリル)フェニル]ピペラジン(化合物11)を用いた他は実施例8と同様の手順で化合物17を得た。
原料として4−トリフルオロメチル−2−メチルアニリン及び1−(9−フルオレニルメチルオキシカルボニル)−4−[2−(スルフヒドリル)フェニル]ピペラジン(化合物12)を用いた他は実施例8と同様の手順で化合物18を得た。
実施例11;化合物16からの化合物1の製造
(1)実施例5で得られた化合物16(5mmol)を室温で乾燥エーテル(20ml)に溶解し、HClガスをゆっくり導入した。反応はHPLCにより検出した。反応終了後、エーテルを減圧下で留去し、1−[2−(2−メチル−4−トリフルオロメチルフェニルチオ)フェニル]ピペラジン塩酸塩(化合物2)を得た。
(2)工程(1)で得られた化合物2(5mmol)を水(20ml)に溶解させた。氷浴中にて1N NaOHを加え、pH値を10〜11に調整した後、水層をジクロロメタン(10ml×3回)で抽出し、次いで有機層を合わせ、飽和食塩水(10ml)で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を蒸発させ除去し、1−2−(2−メチル−4−トリフルオロメチルフェニルチオ)フェニル]ピペラジン(化合物1)を得た。
ESI-MS[M+H]+ 353.39.
1H-NMR(DMSO) δ:2.37(3H), 3.30(4H), 3.17(4H), 6.95(1H), 7.08(1H), 7.20(2H), 7.32(1H), 7.48(1H), 7.68(1H);m.p=206-208oC.
1−ベンジルオキシカルボニル−4−[2−(2−メチル−4−トリフルオロメチルフェニルチオ)フェニル]ピペラジン(化合物17、10mmol)を室温でTHF(50ml)に溶解させた。5%Pd−C(500mg)を添加し、室温にて空気を水素で置換した。反応はHPLCにより検出した。反応終了後、ろ過し、溶媒を減圧下にて留去して化合物1を得た。
1−(9−フルオレニルメチルオキシカルボニル)−4−[2−(2−メチル−4−トリフルオロメチルフェニルチオ)フェニル]ピペラジン(化合物18、10mmol)を氷浴中にてメタノール(50ml)に溶解させた。そこにピペリジン(10mmol)を加え、氷浴から外し、室温で反応させた。反応はHPLCにより検出した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、残渣を分取クロマトグラフィーで分離して化合物1を得た。
実施例11から得られた化合物1(10mmol)を窒素下に静置し、無水エタノール(15ml)に溶解させ、その溶液を加熱還流した。そこに40%臭化水素酸(10mmol)を含有する無水エタノール溶液(1ml)をゆっくり添加し、15分間還流させた。その後混合物を自然冷却して白色固体を沈殿させ、ろ過した。ろ過ケーキを減圧下で乾燥させ、1−[2−(2−メチル−4−トリフルオロメチルフェニルチオ)フェニル]ピペラジン臭化水素酸塩(化合物3)を得た。
m.p .: 170-172℃。
化合物1(5mmol)を氷浴中で無水エタノール(20ml)に溶解させた。そこに硫酸(10mmol)を含有するエタノール溶液(10ml)をゆっくり添加したところ固体が沈殿した。析出物を濾取し、1−[2−(2−メチル−4−トリフルオロメチルフェニルチオ)フェニル]ピペラジン硫酸塩(化合物4)を得た。
m.p .: 164-166℃。
原料として化合物1及びメタンスルホン酸を用いた他は、実施例15と同様の手順で1−[2−(2−メチル−4−トリフルオロメチルフェニルチオ)フェニル]ピペラジンメタンスルホン酸塩(化合物5)を得た。
m.p .: 152-155 ℃。
原料としてエタンスルホン酸を用いた他は実施例15と同様の手順で1−[2−(2−メチル−4−トリフルオロメチルフェニルチオ)フェニル]ピペラジンエタンスルホン酸塩(化合物6)を得た。
m.p .: 149-151 ℃。
原料としてベンゼンスルホン酸を用いた他は実施例15と同様の手順で1−[2−(2−メチル−4−トリフルオロメチルフェニルチオ)フェニル]ピペラジンベンゼンスルホン酸塩(化合物7)を得た。
m.p .: 145-147 ℃。
原料としてトルエンスルホン酸を用いた他は実施例15と同様の手順で1−[2−(2−メチル−4−トリフルオロメチルフェニルチオ)フェニル]ピペラジントシル酸塩(化合物8)を得た。
m.p .: 141-143℃。
原料としてクエン酸を用いた他は実施例15と同様の手順で1−[2−(2−メチル−4−トリフルオロメチルフェニルチオ)フェニル]ピペラジンクエン酸塩(化合物9)を得た。
m.p .: 151-154 ℃。
実施例21;脂質−水分配係数の決定
ボルチオキサチン臭化水素酸塩(6mg)及び化合物3(6mg)をそれぞれpH7.4のリン酸緩衝液(3ml)及びn−オクチルアルコール(3ml)の混合溶液に溶解させ、37℃で3時間静置した。
水相及び油相中の各化合物の濃度を測定し、logP = -log(C oil / C water)
の式を用いて算出した。結果は以下のとおりである。
logPvortioxetine = 2.1; logPcompound 3 = 2.7。
この結果は、本発明化合物の脂質−水分配係数はボルチオキサチンの脂質−水分配係数よりも大きく、本発明化合物は良好な親油性を有し、血液脳関門(BBB)を容易に通過できることを示している。
プラスミドPcmv6−XL4−SLC6A4(Origene、カタログ番号SC119478)由来のSLC6A4遺伝子をPCR(ポリメラーゼ連鎖反応)により増幅し、HISタグをC末端に付加した。次いで、それをpcDNA3.1(−)ベクターの5’EcoR1及び3’Hind111制限酵素切断部位に挿入して、pcDNA3.1−SLC6A4−Hisを構築した。
対数増殖期のCHO細胞(チャイニーズハムスター卵巣細胞、細胞生物学研究所、中国科学院、カタログ番号CCL−61)を集めて計数した。
上記の修飾プラスミド(0.48μg)をOpti−MEM培地(25μL、Gibco、カタログ番号11058021)で希釈した。静かに撹拌して均一に混合した後、室温で5分間静置した。2つの工程でそれぞれ製造した2つの溶液を混合し、静かに撹拌した。その後、室温で12分間静置した。トランスフェクション複合体を96ウェル細胞プレートに50μL/ウェルずつ加えた。細胞プレートを静かに振って均一に混合し、5%CO2インキュベーター中で、37℃の温度で48時間インキュベートした。
添加後、30分間インキュベートし、次いで[3H]5−ヒドロキシトリプタミン(25M、Perkinelmer、カタログ番号NET1167250UC)を添加した。37℃で30分間インキュベートした後、細胞を0.5MのNaOHで溶解させ。50μLの溶解細胞液を取り、200μLのシンチレーション溶液を加え、MicroBeta 2で読み取った。
計算式は、阻害率%=[(100%活性ウェル−サンプルウェル)/100%活性ウェル]×100である。
結果を以下の表に示す。
KMマウス(雄、18〜22g、実験動物センター、重慶医科大学)を無作為に1群6匹のマウスに分けた。以下の表に従い、各実験群の動物に対応する薬剤の溶液を投与し、次いで200mg/kgの5−HTP(5−ヒドロキシトリプトファン)を投与した。
ボルチオキサチン及び化合物3の、0〜10分以内のマウスの単収縮の頻度に対する効果を測定した(実験方法の詳細については[J] Brit. J. Pharmacol, (1963) ,20 ,106-120を参照のこと)。投与方法、投与量、観察時間及び単収縮の頻度を以下の表に示す。
2.投与方法及び投薬量が同一条件で5−HTP誘発性単収縮モデルに作用させると、ボルチオキサチンに比べて化合物3は、モデルマウスに強い振戦度(tremor intensity)と長い振戦時間をもたらした。
本実験結果は、本発明の化合物が5−HT神経伝達物質の再取り込みに対して同等の抑制効果を有し、強度はボルチオキサチンの強度よりも強いことを示す。
KMマウス(雄、18〜22g、実験動物センター、重慶医科大学)を無作為に1群6匹のマウスを含む群に分けた。以下の表に従い、各群の動物に等モルのボルチオキサチン(20mg/kg)及び化合物1(23.6mg/kg)をそれぞれ静脈内注射した。
注射1時間後及び2時間後にマウスの血液及び脳組織のサンプルを採取した。
血漿及び脳組織中のボルチオキサチン及び化合物1の濃度を測定し、その比率(脳組織中の濃度/血漿中の濃度)を計算した。結果は以下の通りである。
SDラット(雄、180〜220g、実験動物センター、重慶医科大学)を無作為に1群4匹のラットを含む群に分けた。投与前の8時間、給餌せず給水した。以下の表に示す投与量で胃内投与した。
得られた全血液(200μl)をアセトニトリル(800μl)に加え、撹拌して1分間振とうした後、12000rpmで10分間遠心分離した。
上澄み液を採取して−20℃に保ち、上澄み液の血中薬物濃度をLC/MS/MSにより測定した。グループ内の各動物のデータは以下の通りである。
KMマウス(オス、38〜42g、重慶医科大学実験動物センター)を無作為に1群6匹のマウスを含む群に分けた。
マウスを4時間絶食させた後、直径18cm、高さ40cm、水深15cm(水温25℃)のガラス製シリンダーに入れ、6分間泳がせた後、温風送風機で乾燥させた。
各実験群の動物に、以下の表に従って薬剤溶液を投与した(胃洗浄液の経口投与、20mg/kg)。
投与1時間後、マウスを直径18cm、高さ40cm、水深15cm(水温25℃)のガラス製シリンダーに入れ、6分間泳がせた。
マウスの遊泳をカメラシステムにより6分以内で記録し、データを自動的に収集し、ノルダス社のソフトウェアによって分析した。最後の4分以内における水泳中の休止時間を記録しカウントした(実験方法については、「薬理学・実験療法学会誌(2012)、Vol。340、No. 3:666-675」参照)。結果を表に示す。
本明細書に記載した内容に加えて、本発明に様々な修正を行えることは当業者には明白であろう。そのような変更も、特許請求の範囲内に含まれる。
本出願に引用されている参考文献(特許、特許出願、学術論文、書籍、及び他の公開出版物のすべてを含む。)は、その全体が本明細書に引用される。
Claims (10)
- 一般式(I)
で示される化合物、その多形体または溶媒和物。 - 請求項1または2に記載の化合物、その多形体または溶媒和物、及び1種またはそれ以上の製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- 請求項1または2に記載の化合物、その多形体または溶媒和物、または請求項3に記載の医薬組成物を含むキット。
- 経口投与、静脈内投与、動脈内投与、皮下投与、腹腔内投与、筋肉内投与、または経皮投与用のいずれかの剤形に調整したうつ病、特に大うつ病性障害(major depression disorder)の治療のための医薬製剤における、請求項1または2に記載の化合物、その多形体または溶媒和物の使用。
- 下記工程a〜工程d:
を含む請求項1または2に記載の化合物の製造方法。 - 一般式(IV):
で示される化合物。
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