EA023260B1

EA023260B1 - Новые соединения в качестве лигандов гистаминовых h-рецепторов

Info

Publication number: EA023260B1
Application number: EA201391211A
Authority: EA
Inventors: Рамакришна Нироджи; Анил Карбхари Схинде; Рамасастри Камбхампати; Амол Динкар Дешпанде; Ади Редди Дварампуди; Нарасимхаредди Гангадасари; Санграм Кешари Сараф; Вишвоттам Нагарадж Кандикере; Прадип Джаяраджан; Иштияк Ахмад; Мохмадсадик Абдулхамид Мулла; Венкатесварлу Джасти
Original assignee: Сувен Лайф Сайенсиз Лимитед
Priority date: 2011-02-23
Filing date: 2011-06-07
Publication date: 2016-05-31
Also published as: CY1116721T1; CA2827567C; PT2694492E; KR101554407B1; IL228019A0; HUE025163T2; ES2548284T3; NZ614567A; EP2694492B1; CN103443093A; BR112013021496B1; ME02212B; CN103443093B; CA2827567A1; US9079888B2; AP2013007088A0; RS54248B1; US20140135304A1; EP2694492A1; SG192858A1

Abstract

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I)и их фармацевтически приемлемым солям и содержащим их композициям. Изобретение также относится к способу получения вышеуказанных новых соединений и их фармацевтически приемлемых солей. Соединения формулы (I) полезны для лечения различных нарушений, которые связаны с гистаминовыми Н-рецепторами.

Description

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и содержащим их композициям для лечения различных нарушений, которые связаны с гистаминовыми Н₃-рецепторами

Уровень техники

Гистаминовый Н₃-рецептор представляет собой О-белок, связанный с рецептором (ОРСК) и одним из четырех рецепторов семейства гистамина. Гистаминовый Н₃-рецептор идентифицировали в 1983 и его клонирование и описание были осуществлены в 1999. Гистаминовый Н₃-рецептор в большей степени экспрессируется в центральной нервной системе и в меньшей степени в периферической нервной системе.

Литературные данные указывают на то, что гистаминовые Н₃-рецепторы могут быть использованы для лечения когнитивных расстройств (ВгйОН 1оигиа1 о£ Рйагтасо1оду, 2008, 154 (6), 1166-1181), деменции (Эгид №\\ъ Рсгерссйус. 2010, 23(2), 99-103), синдрома гиперактивности с дефицитом внимания, эпилепсии, нарушений сна, приступов апноэ во сне, ожирения (Ιηύίαη 1оигпа1 о£ РЬагтасо1оду, 2001,33, 1728), шизофрении (Вюсйетюа1 РЬагтасо1оду, 2007, 73(8), 1215-1224), расстройств пищевого поведения (1иуе8Йда1юпа1 бгидк £ог еайид Лкогбегк, 1997, 6 (4), 427-436) и боли (Раш, 2008, 138(1), 61-69).

Патентные публикации США 2009/0170869, США 2010/0029608, США 2010/0048580, АО 2009/100120, АО 2009/121812 и АО 2009/135842 раскрывают ряд соединений в качестве лигандов гистаминовых Н3-рецепторов. Несмотря на то что некоторые лиганды гистаминовых Н3-рецепторов раскрыты, на сегодняшний день нет соединения, доступного на рынке в этой области исследования, и до сих пор существует потребность и объем для исследований новых лекарственных препаратов с новыми химическими структурами для лечения нарушений, зависящих от гистаминовых Н₃-рецепторов.

Сущность изобретения

Изобретение относится к новым соединениям-лигандам гистаминовых Н₃-рецепторов формулы (I),

где в каждом случае К! независимо выбран из водорода, гидроксигруппы, гидроксиалкила, галогена, алкила, алкоксигруппы, галогеналкила, галоалкоксигруппы, цианогруппы или -С(О)-ИН₂

Ь представляет собой алкил; или

X представляет собой С, О или Ν-Κ₂;

Υ представляет собой С или Ν;

А представляет собой -С(О)- или -СН₂-;

К₂ представляет собой водород, алкил, -С(О)-алкил или -§(О)₂-алкил; г представляет собой целое число в диапазоне от 0 до 1;

р представляет собой целое число в пределах от 0 до 3; или к их фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к применению терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) для производства лекарственного средства для лечения различных нарушений, связанных с гистаминовыми Н3-рецепторами.

Конкретно, соединения по настоящему изобретению полезны для лечения различных нарушений, таких как когнитивные расстройства, деменция, синдром гиперактивности с дефицитом внимания, шизофрения, эпилепсия, нарушения сна, приступы апноэ во сне, ожирение, расстройства пищевого поведения и боль.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей в смеси с фармацевтическим приемлемым эксципиентом.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способам применения соединений формулы (I).

В еще одном аспекте настоящее изобретение дополнительно относится к способу получения соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей.

Представленные соединения по настоящему изобретению включают определенные ниже и их фармацевтически приемлемые соли. Настоящее изобретение не должно быть рассмотрено как ограниченное ими.

^[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамида дигидрохлорид;

2-[4-(1 -циклобутилпиперидин-4-илокси)фениламино] -1 -(морфолин-4-ил)этанонагидрохлорид;

- 1 023260

Ν-[4-(1 -циклобутилпиперидин-4-илокси)-2-фтор-фенил] -2-(морфолин-4ил)ацетамидадигидрохлорид;

^[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)бензил]морфолин-4-иламид;

N-14-0 -циклобутилпиперидин-4-илокси)-3 -фторфенил] -2-(морфолин-4-ил)ацетамид;

N-[4-0 -циклобутилпиперидин-4-илокси)-2-метилфенил] -2-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)ацетамид; ^[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)-2-трифторметилфенил]-2-(пиперидин-1-ил)ацетамид; ^[4-(1-циклопентилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамид; ^[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)-2-трифторметилфенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамид; N-[4-0 -изопропилпиперидин-4-илокси)-2-метил-фенил] -2-(пирролидин-1 -ил)ацетамид;

N-[4-0 -циклобутилпиперидин-4-илокси)-2-метилфенил] -2-(пирролидин-1 -ил)ацетамид; ^[4-(1-циклопентилпиперидин-4-илокси)-2-метилфенил]-2-(пиперидин-1-ил)ацетамид;

N-[4-0 -циклобутилпиперидин-4-илокси)-2-метилфенил] -2-(пиперидин-1 -ил)ацетамид; ^[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-^метил-2-(морфолин-4-ил)ацетамид;

N-[4-0 -циклопентилпиперидин-4-илокси)-2-метилфенил] -2-(К-2-метилпирролидин-1 -ил)ацетамид; ^[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)-2-метилфенил]-2-(К-2-метилпирролидин-1-ил)ацетамид; N-[4-0 -циклобутилпиперидин-4-илокси)-2-метоксифенил] -2-(морфолин-4-ил)ацетамид; ^[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)-2-трифторметилфенил]-2-(4-гидроксипиперидин-1ил)ацетамид;

^[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)ацетамид;

^[4-(1-циклопентилпиперидин-4-илокси)-2-фторфенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамидадигидрохлорид;

N-[4-0 -циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил] -2-(пирролидин-1 -ил)ацетамид;

^[4-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамид;

^[4-(1-циклопропилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамид;

N-[4-0 -циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил] -2-(4-изопропил[ 1,4]диазепан-1-ил)ацетамид; ^[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(2-гидроксиметилморфолин-4-ил)ацетамид; N-[4-0 -циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил] -3 -(морфолин-4-ил)пропионамид;

N-[4-0 -циклопентилпиперидин-4-илокси)фенил] -2-(пиперидин-1 -ил)ацетамидадигидрохлорид; ^[4-(1-циклопентилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(пирролидин-1-ил)ацетамидадигидрохлорид; N-[4-0 -циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил] -2-(пиперидин-1-ил)ацетамид;

N-[4-0 -циклобутилпиперидин-4-илокси)-2-трифторметилфенил] -2-(пирролидин-1 -ил)ацетамидадигидрохлорид;

N-[4-0 -циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил] -Ж2-морфолин-4-илэтил)ацетамид;

[4-( 1 -циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил] -(2-морфолин-4-илэтил)амин;

N-[4-0 -циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил] -2-(К-2-гидроксиметилпирролидин-1 -ил)ацетамида Ь(+) тартрат;

^[2-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)пиридин-5-ил]-^[2-(морфолин-4-ил)этил]ацетамид;

N-[2-0 -циклобутилпиперидин-4-илокси)пиридин-5-ил] -2-(пиперидин-1 -ил)ацетамид; ^[2-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)пиридин-5-ил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамид; ^[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)-2-фторфенил]-^[2-(морфолин-4-ил)этил]ацетамид; ^[4-(1-циклопропилпиперидин-4-илокси)фенил]-^[2-(морфолин-4-ил)этил]ацетамид Ь(+) тартрат; N-[4-0 -циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил] -2-( 1 -ацетилпиперазин-4-ил)ацетамидадигидрохлорид;

N-[4-0 -циклобутилпиперидин-4-илокси)-2-метилфенил] -2-(4-гидроксипиперидин-1 -ил)ацетамид; ^[4-(1-циклопропилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(К-2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)ацетамид; N-[4-0 -циклобутилпиперидин-4-илокси)бензил] -2-(морфолин-4-ил)ацетамид;

^[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)-2-фторбензил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамид;

N-[4-0 -циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил] -2-(3 -гидроксиазетидин-1-ил)ацетамид;

N-[4-0 -циклобутилпиперидин-4-илокси)-2-фторфенил] -2-(3 -метоксиазетидин-1-ил)ацетамид; ^[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)-2-фторфенил]-2-(2-гидроксиметилпирролидин-1ил)ацетамид;

^[2-хлор-4-( 1 -циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил] -2-(морфолин-4-ил)ацетамид;

^[2-хлор-4-( 1 -циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил] -2-(пиперидин-1-ил)ацетамид; ^[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(тетрагидропиран-4-илокси)ацетамид; 2-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)-2-фторфениламино]-1-(морфолин-4-ил)этанон; и ^[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)-2-фторфенил]-^(2-морфолин-4-илэтил)ацетамид;

Подробное описание настоящего изобретения

Если иначе не указано, следующие термины, использованные в настоящем описании и формуле изобретения, имеют значения, указанные ниже.

Термин галоген обозначает фтор, хлор, бром или йод.

Термин алкил обозначает углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, состоящий исключительно из углеродных и водородных атомов, не содержащий ненасыщенные связи, содер- 2 023260 жащий от одного до восьми углеродных атомов, и который связан с остальной частью молекулы одинарной связью. Типовые алкильные группы включают метил, этил, н-пропил, изо-пропил и т.п.

Термин алкоксильная группа обозначает алкильную группу, связанную с остальной частью молекулы через кислородный мостик. Типовые алкоксильные группы включают метоксильную, этоксильную, пропилоксильную, изопропилоксильную и т.п.

Термин галоалкил обозначает алкильный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащей один-три углеродных атома. Типовые галоалкильные группы включают фторметил, дифторметил, трифторметил, трифторэтил, фторэтил, дифторэтил и т.п.

Термин галоалкоксильная группа обозначает алкоксильный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащей один-три углеродных атома. Типовые галоалкоксильные группы включают фторметоксильную, дифторметоксильную, трифторметоксильную, трифторэтоксильную, фторэтоксильную, дифторэтоксильную и т.п.

Термин гидроксиалкил обозначает, что с алкильной цепью непосредственно связана гидроксильная группа. Типовые гидроксиалкильные группы включают гидроксиметил, гидроксиэтил и т.п.

Термины лечащий, лечить или лечение охватывают все значения, такие как превентивное, профилактическое и паллиативное.

Фраза фармацевтически приемлемый указывает на то, что вещество или состав должны быть химически и/или токсикологически совместимы с другими ингредиентами, составляющими композицию, при введении млекопитающему, которого ею лечат.

Фраза терапевтически эффективное количество определена как количество соединения по настоящему изобретению такое, которое (ί) лечит или предотвращает конкретное заболевание, состояние или расстройство, (ίί) смягчает, улучшает или снимает один или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, (ш) предотвращает или задерживает появление одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, приведенного в настоящем описании.

Коммерческие реагенты применяли без дополнительной очистки. Комнатная температура составляла 25-40°С. Если иначе не указано, все масс-спектры были получены в условиях ΕδΙ. Спектры 'Н-ЯМР регистрировали при 400 МГц на приборе Вгикег. Дейтерированные хлороформ, метанол или диметилсульфоксид применяли в качестве растворителей. ΤΜδ применяли в качестве внутреннего стандарта сравнения. Значения химических сдвигов выражены в величинах частей на миллион (δ). Следующие аббревиатуры использованы для обозначения мультиплетности сигналов ЯМР: 8=синглет, Ь§=широкий синглет, Ф=дублет, 1=триплет, с|=квартет, с|ш=квинтет, Ь=гептет, дд=двойной дублет, <£|=двойной триплет, П=тройной триплет, т=мультиплет. Хроматография обозначает колоночную хроматографию, осуществляемую с применением силикагелей с диаметром пор 100-200 меш и проводимую в условиях повышенного давления азота (флэш-хроматография).

Фармацевтические композиции

Для применения соединений формулы (Ι) в терапии их, как правило, составляют в фармацевтическую композицию в соответствии со стандартной фармацевтической практикой.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть составлены в композицию традиционным образом с применением одного или более фармацевтически приемлемых эксципиентов. Фармацевтически приемлемый эксципиент является носителем или разбавителем. Таким образом, активные соединения по настоящему изобретению могут быть составлены в композицию для перорального, интраназального или парентерального введения (например, внутривенного, внутримышечного или подкожного). Такие фармацевтические композиции и способы их получения известны в области техники (ТЬе 5с1епсе апй Ргасйсе о£ РЬагтасу, Ό.Β. Тгоу, 21-е издание, ШПЬатз & ШПктх, 2006).

Доза активных соединений может изменяться в зависимости от факторов, таких как путь введения, возраст и вес пациента, природа и тяжесть заболевания, которое лечат, и подобных факторов. Поэтому любая ссылка в настоящем описании на фармакологически эффективное количество соединений общей формулы (Ι) относится к вышеуказанным факторам. Дозы активных соединений по настоящему изобретению предложены как для перорального введения, так и для парентерального введения человеку среднего возраста для лечения состояний, приведенных выше.

Способы получения

Соединения формулы (Ι) могут быть получены по схеме Ι, как показано ниже.

- 3 023260

В схеме I выше В представляет собой ОН, С1 или Вг; и все другие символы являются такими, как определено выше.

Соединение формулы (1) связывают с соединением формулы (2) для образования соединения формулы (I). Эту реакцию предпочтительно осуществляют в растворителе, таком как тетрагидро фуран, толуол, этилацетат, дихлорметан, диметилформамид и т.п., или в их смеси и предпочтительно с применением дихлорметана и диметилформамида. Реакция может быть осуществлена в присутствии основания, такого как гидрид натрия, карбонат натрия, карбонат калия, диизопропилэтиламин, гидрокарбонат натрия, гидроксид натрия или их смеси и предпочтительно при применении карбоната калия и диизопропилэтиламина. На реакцию можно влиять присутствием связующего агента, такого как тетрафторборат О-(бензотриазол-1-ил)-М,М,№,№-тетраметилурония. Реакцию осуществляют при температуре от 25 до 85°С, основываясь на выборе растворителя и основания. Продолжительность реакции может колебаться от 4 до 18 ч, предпочтительно от 10 до 14 ч.

Соединения формулы (1) и формулы (2) могут быть коммерчески доступными или могут быть получены традиционными способами или применением модификаций известных способов.

Соединения формулы (I) могут также быть получены с применением схемы II, как показано ниже

На схеме II выше все символы являются такими, как определено выше.

Соединение формулы (1) преобразуют в соединение формулы (3). Соединение формулы (3) сочетают с соединением формулы (4) для получения соединения формулы (I).

На первой стадии вышеуказанного получения соединение формулы (1) преобразуют в соединение формулы (3). Эту реакцию, предпочтительно, осуществляют в растворителе, таком как тетрагидрофуран, толуол, этилацетат, дихлорметан, диметилформамид, и т.п. или в их смеси и, предпочтительно, с применением дихлорметана. На реакцию можно влиять присутствием основания, такого как триэтиламин, карбонат калия, диизопропилэтиламин, пиридин и т.п. или их смесь, и предпочтительно с применением триэтиламина. Реакцию осуществляют при температуре от -10 до 10°С, основываясь на выборе растворителя и основания. Продолжительность реакции может колебаться от 0,5 до 2 ч, предпочтительно от 45 мин до 1,5 ч.

На второй стадии вышеуказанного получения соединение формулы (3) связывают с соединением формулы (4) для получения соединения формулы (I). Эту реакцию предпочтительно осуществляют в растворителе, таком как тетрагидрофуран, ацетонитрил, толуол, этилацетат, дихлорметан, диметилформамид и т.п. или в их смеси, и предпочтительно с применением ацетонитрила. На реакцию можно влиять присутствием основания, такого как триэтиламин, карбонат калия, диизопропилэтиламин, пиридин и т.п. или их смеси, и предпочтительно с применением карбоната калия. Реакцию осуществляют при температуре от 25 до 85°С, основываясь на выборе растворителя и основания. Продолжительность реакции может колебаться от 3 до 7 ч, предпочтительно от 4 до 6 ч.

Соединения формулы (1) и формулы (4) могут быть коммерчески доступными или могут быть получены традиционными способами или применением модификаций известных способов.

Соединения формулы (I) могут также быть получены с применением схемы III, как показано ниже

- 4 023260

Схема III

На схеме III выше все символы являются такими, как определено выше.

Соединение формулы (5) сочетают с соединением формулы (4) для получения соединения формулы (6). Соединение формулы (6) превращают в соединение формулы (I).

На первой стадии вышеуказанного получения соединение формулы (5) связывают с соединением формулы (4) для получения соединения формулы (6). Эту реакцию предпочтительно осуществляют в растворителе, таком как ацетонитрил, тетрагидрофуран, толуол, этилацетат, дихлорметан, диметилформамид и т.п., или в их смеси и предпочтительно с применением ацетонитрила. На реакцию можно влиять присутствием основания, такого как триэтиламин, карбонат калия, диизопропилэтиламин, пиридин и т.п. или их смеси и предпочтительно с применением карбоната калия. Реакцию осуществляют при температуре от 25 до 70°С, основываясь на выборе растворителя и основания. Продолжительность реакции может колебаться от 3 до 7 ч, предпочтительно от 4 до 6 ч.

На второй стадии вышеуказанного получения с соединения формулы (6) удаляют защитные группы с последующим восстановительным циклоалкилированием для получения соединения формулы (I). Реакцию снятия защитных групп предпочтительно осуществляют в растворителе, таком как ацетонитрил, тетрагидрофуран, толуол, этилацетат, дихлорметан, диметилформамид, метанол, этиловый спирт, изопропанол и т.п. или в их смеси, и предпочтительно с применением спиртового растворителя или дихлорметана. На реакцию можно влиять присутствием кислоты, такой как трифторуксусная кислота, серная кислота, уксусная кислота, хлорная кислота, хлористоводородная кислота и т.п. или их смеси, и предпочтительно с применением трифторуксусной кислоты. Реакцию осуществляют при температуре от 25 до 60°С. Продолжительность реакции может колебаться от 4 до 10 ч, предпочтительно от 4 до 8 ч. После снятия защитных групп выделенное основание обрабатывают таким карбонильным соединением, как ацетон, циклобутанон или циклопентанон в присутствии растворителя, такого как тетрагидрофуран, уксусная кислота, дихлорметан, дихлорэтан и т.п. или их смеси, и предпочтительно с применением дихлорэтана в присутствии уксусной кислоты. Реакцию проводят в присутствии восстановителя, такого как триацетокси борогидрид натрия, цианоборогидрид натрия, алюмогидрид лития, борогидрид натрия и т.п. или в их смеси, и предпочтительно с применением триацетоксиборогидрида натрия. Реакцию осуществляют при температуре от 10 до 40°С. Продолжительность реакции может колебаться от 4 до 16 ч.

Соединения формулы (4) и формулы (5) могут быть коммерчески доступными или могут быть получены традиционными способами или путем применения модификаций известных способов.

В случае необходимости могут быть выполнены любая одна или более стадий из следующих: ΐ) превращение соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I), или ϊϊ) получение фармацевтически приемлемой соли.

Способ (ϊ) может быть осуществлен путем дополнительных химических модификаций известных реакций, таких как окисление, восстановление, защита, снятие защитных групп, перестановка, галоидирование, гидроксилирование, алкилирование, алкилтиоирование, деметилирование, О-алкилирование, О-ацилирование, Ν-алкилирование, Ν-алкенилирование, Ν-ацилирование, Ν-цианирование, Νсульфонилирование, сочетание и т.п.

В способе (ϊϊ) фармацевтически приемлемые соли могут быть получены традиционной реакцией с подходящей кислотой или производным кислоты.

Подходящие фармацевтически приемлемые соли будут очевидны для специалистов в области техники и включают таковые, описанные в I. Рйагш. 8сь, 1977, 66, 1-19, такие как соли присоединения кислоты, образованные с минеральными кислотами, такими как хлористоводородная, бромистоводородная, серная, азотная или фосфорная кислота, и органическими кислотами, такими как янтарная, малеиновая, уксусная, фумаровая, лимонная, оксиянтарная, винная, бензойная, п-толуиловая кислота, птолуолсульфоновая кислота, метансульфоновая или бензолсульфоновая кислота.

- 5 023260

Примеры

Новые соединения по настоящему изобретению были получены согласно следующим экспериментальным способам с применением походящих материалов и подходящих условий.

Получение 1. Получение 4-[(1-циклобутил-4-пиперидинил)окси]анилина.

Стадия (ί). Получение 1-циклобутил-4-пиперидинола.

Раствор 4-пиперидинола (80 г, 0,792 моль) и циклобутанона (67,2 г, 0,96 моль) в этиленхлориде (1 л) обрабатывали порциями триацетоксиборогидрида натрия (251,1 г, 1,184 моль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь гасили охлажденной водой (1 л) и полученную массу подщелачивали щелочным раствором. Слои разделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном (2x500 мл). Объединенные органические слои промывали водой, сушили над сульфатом натрия и концентрировали для получения 100 г соединения, приведенного в заголовке (выход. 81,46%).

Ή-ЯМР (δ м.д.): 1,55-2,02 (13Н, м), 2,64-2,74 (2Н, м), 3,68-3,70 (1Н, м);

Масс-спектрометрия (т/ζ): 155,9 (М+Н)+.

Стадия (ίί). Получение 1-циклобутил-4-(4-нитрофенокси)пиперидина.

К перемешиваемому раствору гидрида натрия (24,76 г, 60% в минеральном масле, 0,619 моль) в диметилформамиде (100 мл) добавляли 1-циклобутил-4-пиперидинол (80 г, 0,516 моль, полученный на вышеуказанной стадии) в диметилформамиде (300 мл) при 10°С в атмосфере азота. Смесь перемешивали в течение 1 ч. К вышеуказанной реакционной смеси добавляли порционно раствор 4-фторнитробензола (87,3 г, 0,619 моль) в диметилформамиде (300 мл) при комнатной температуре. После завершения реакции массу гасили охлажденной водой (2 л) и перемешивали в течение 1 ч. Полученное твердое вещество отделяли и растворяли в этилацетате (1 л). Полученный слой зтилацетата промывали водой, сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Полученный таким образом остаток очищали флэшхроматографией (метанол:хлороформ, 2:8) для получения 99,7 г соединения, приведенного в заголовке (выход: 70%).

Ή-ЯМР (δ м.д.): 1,67-1,71 (2Н, м), 1,83-1,91 (4Н, м), 2,00-2,08 (4Н, м), 2,1 1-2,19 (2Н, м), 2,51-2,60 (2Н, м), 2,71-2,78 (1Н, м), 4,44-4,46 (1Н, м), 6,93-6,95 (2Н, д, 1=9,2 Гц), 8,17-8,20 (2Н, д, 1=9,2 Гц).

Масс-спектрометрия (т/ζ): 277,3 (М+Н)+.

Стадия (ίίί). Получение 4-[(1-циклобутил-4-пиперидинил)окси]анилина.

Газообразный водород барботировали через раствор 1-циклобутил-4-(4-нитрофенокси)пиперидина (94,9 г, 0,344 моль, полученный на вышеуказанной стадии) над 10% Ρά/С катализатором (95 г) в метаноле (2 л) при комнатной температуре в течение 5 ч. Смесь фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали под вакуумом для получения 81 г соединения, приведенного в заголовке (выход: 95,7%).

Ή-ЯМР (δ м.д.): 1,62-2,07 (12Н, м), 2,62-2,76 (3Н, м), 3,43-3,47 (2Н, м), 4,13-4,17 (1Н, м), 6,61-6,63 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 6,75-6,77 (2Н, д, 1=8,7 Гц).

Масс-спектрометрия (т/ζ): 247,5 (М+Н)+.

Получение 2. Получение 4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)бензиламина.

Стадия (ί). Получение сложного трет-бутилового эфира 4-(4-цианофенокси)пиперидин-1карбоновой кислоты.

Раствор 4-гидроксибензонитрила (15 г, 0,126 моль), карбоната калия (28,89 г, 0,208 моль) и сложного трет-бутилового эфира 4-(толуол-4-сульфонилокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты (57,62 г, 0,162 моль) в диметилформамиде (150 мл) перемешивали при 100°С, контролируя ход реакции посредством тонкослойной хроматографии. После завершения реакции реакционную смесь гасили водой (400 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x300 мл). Полученный слой этилацетата промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением для получения грубого остатка, который дополнительно очищали флэш-хроматографией с применением смеси (этилацетат:гексан, 1:9) для получения 21,25 г соединения, приведенного в заголовке (выход: 55,8%).

Ή-ЯМР (δ м.д.): 1,47 (9Н, с), 1,74-1,80 (2Н, м), 1,91-1,96 (2Н, м) 3,33-3,40 (2Н, м), 3,66-3,72 (2Н, м),

4,53-4,57 (1Н, м), 6,94-6,96 (2Н, д, 1=8,78 Гц), 7,57-7,59 (2Н, д, 1=8,76 Гц).

Масс-спектрометрия (т/ζ): 303,4 (М+Н)+.

Стадия (ίί). Получение 4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)бензонитрила.

К перемешиваемому раствору сложного трет-бутилового эфира 4-(4-цианофенокси)пиперидин-1карбоновой кислоты (21,25 г, 0,0704 моль) в дихлорметане (300 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (81,4 г, 0,714 моль) и реакционную смесь быстро перемешивали при комнатной температуре. После завершения реакции растворитель выпаривали под вакуумом и полученный таким образом остаток подщелачивали 10% щелочным раствором. Реакционную смесь дважды экстрагировали этилацетатом, объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия и выпаривали под пониженным давлением. Полученный таким образом грубый продукт обрабатывали циклобутаноном (5,18 г, 0,074 моль), уксусной кислотой (4,89 г, 0,0815 моль) в этиленхлориде (100 мл) и перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Триацетоксиборогидрид натрия (35,06 г, 0,165 моль) одной порцией добавляли к реакционной смеси и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили водой и подщелачивали щелочным раствором. Слои разделяли и водный слой дважды экстраги- 6 023260 ровали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, концентрировали под вакуумом и остаточную массу дополнительно очищали флэш-хроматографией (дихлорметан:триэтиламин, 9,5:0,5) для получения 10,92 г соединения, приведенного в заголовке (выход: 60,5%).

’Н-ЯМР (δ м.д.): 1,67-1,76 (2Н, м), 1,88-1,97 (2Н, м), 2,04-2,14 (6Н, м) 2,49 (2Н, ш.с.), 2,64-2,68 (2Н, м), 2,85-2,91 (1Н, м), 4,47-4,49 (1Н, м), 6,92-6,94 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,56-7,58 (2Н, д, 1=8,8 Гц).

Масс-спектрометрия (т/ζ): 257,4 (М+Н)+.

Стадия (ίίί). Получение 4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)бензиламина.

Раствор 4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)бензонитрила (8,22 г, 0,032 моль) в сухом тетрагидрофуране (50 мл) добавляли к перемешиваемому раствору алюмогидрида лития (3,74 г, 0,098 моль) в сухом тетрагидрофуране (30 мл) при температуре 10-15°С в атмосфере азота. Полученную массу дополнительно перемешивали в течение 20 мин при температуре окружающей среды и затем нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 4 ч. После завершения реакции массу охлаждали до 10-15°С, гасили водой и подщелачивали 4н. раствором гидроксида натрия. Реакционную смесь фильтровали через целит и твердый остаток промывали этилацетатом. Отделенный органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением для получения 7,17 г соединения, приведенного в заголовке (выход: 86,2%).

³Н-ЯМР (δ м.д.): 1,65-1,72 (2Н, м), 1,82-1,88 (4Н, м), 1,96-2,05 (4Н, м), 2,14 (2Н, ш.с.), 2,62 (2Н, ш.с.), 2,66-2,75 (1Н, м), 3,79 (2Н, м), 4,29-4,31 (1Н, м), 6,85-6,88 (2Н, д, 1=8,5 Гц), 7,20-7,21 (2Н, д, 1=8,5 Гц).

Масс-спектрометрия (т/ζ): 261,4 (М+Н)+.

Получение 3. Получение трет-бутил-4-[4-(2-хлорацетиламино)-3-фторфенокси]пиперидин-1карбоксилата.

Стадия (ί). Получение трет-бутил-4-(3-фтор-4-нитрофенокси)пиперидин-1-карбоксилата.

3-фтор-4-нитрофенол (5 г, 0,032 моль), карбонат калия (6,34 г, 0,047 моль) и трет-бутил 4-(толуол-4сульфонилокси)пиперидин-1-карбоксилат (14 г, 0,04 моль) в диметилформамиде (50 мл) перемешивали при 100°С. После завершения реакции смесь гасили водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Полученный органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением для получения грубого остатка, который дополнительно очищали флэш-хроматографией с применением смеси (этилацетат:гексан, 0,5:9,5) для получения 9,23 г соединения, приведенного в заголовке (выход: 85%).

³Н-ЯМР (δ м.д.): 1,47 (9Н, с), 1,75-1,82 (2Н, м), 1,94-1,99 (2Н, м), 3,35-3,41 (2Н, м), 3,67-3,73 (2Н, м),

4,54-4,59 (1Н, м), 6,72-6,77 (2Н, м), 8,07-8,11 (1Н, м).

Масс-спектрометрия (т/ζ): 341,3 (М+Н)+.

Стадия (ίί). Получение трет-бутил 4-(4-амино-3-фторфенокси)пиперидин-1-карбоксилата.

Трет-бутил 4-(3-фтор-4-нитрофенокси)пиперидин-1-карбоксилат (9,22 г, 0,027 моль) гидрировали над 10% Рй/С катализатором (9,22 г) в метаноле (92,2 мл) путем барботирования водородного газа в течение 5 ч при температуре окружающей среды. Смесь фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали под вакуумом для получения 7,54 г соединения, приведенного в заголовке (выход: 90%). Продукт применяли непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.

4,54-4,59 (1Н, м), 6,23-6,35 (3Н, м).

Масс-спектрометрия (т/ζ): 311,6 (М+Н)+.

Стадия (ίίί). Получение трет-бутила 4-[4-(2-хлорацетиламино)-3-фторфенокси]пиперидин-1карбоксилата.

Трет-бутил 4-(4-амино-3-фторфенокси)пиперидин-1-карбоксилат (7,54 г, 0,024 моль) растворяли в дихлорметане (100 мл) и добавляли триэтиламин (3,6 г, 0,036 моль) при комнатной температуре. К полученной массе по каплям добавляли раствор хлорацетилхлорида (2,9 г, 0,026 моль) в дихлорметане (15 мл) при комнатной температуре. После завершения реакции органическую массу промывали водой, сушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением для получения грубого остатка, который дополнительно очищали флэш-хроматографией с применением смеси (этилацетат:гексан, 1:5) для получения 5,94 г соединения, приведенного в заголовке (выход: 64%).

³Н-ЯМР (δ м.д.): 1,47 (9Н, с), 1,72-1,76 (2Н, м), 1,89-1,94 (2Н, м), 3,31-3,37 (2Н, м), 3,65-3,71 (2Н, м), 4,21 (2Н, с), 4,40-4,44 (1Н, м), 6,70-6,74 (2Н, м), 8,03-8,07 (1Н, т, 1=8 Гц), 8,32 (1Н, с).

Масс-спектрометрия (т/ζ): 387,2 (М+Н)+, 389,1 (М+Н)+.

Пример 1. Получение дигидрохлорида Ы-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-2(морфолин-4-ил)-ацетамида.

Стадия (ί). Получение 2-хлор-Ы-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]ацетамида.

Триэтиламин (66,5 г, 0,658 моль) добавляли к раствору 4-[(1-циклобутил-4пиперидинил)окси]анилина (81 г, 0,329 моль, полученный в способе получения 1) в дихлорметане (1 л) при 0°С в атмосфере азота. Затем полученную массу обрабатывали по каплям раствором хлорацетилхлорида (44,6 г, 0,395 моль) в дихлорметане (1 л) при 0°С и перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакцион- 7 023260 ную смесь промывали водой, сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом и полученное таким образом грубое соединение очищали флэш-хроматографией (метанол:хлороформ, 2:8) для получения 76,1 г соединения, приведенного в заголовке (выход: 72%).

Ή-ЯМР (δ м.д.): 1,55-1,99 (12Н, м), 2,49-2,67 (3Н, м), 4,19 (2Н, с), 4,26-4,28 (1Н, м), 6,88-6,90 (2Н, д, 1=8,9 Гц), 7,44-7,46 (2Н, д, 1=8,9 Гц), 10,13 (1Н, с).

Масс-спектрометрия (т/ζ): 323,2 (М+Н)+.

Стадия (ίί). Получение Ы-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил)-2-(морфолин-4ил)ацетамид.

Смесь 2-хлор-М-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]ацетамида (76,0 г, 0,236, полученный на вышеуказанной стадии), морфолин (30,8 г, 0,353 моль) и карбонат калия (98 г, 0,71 моль) в ацетонитриле (1,5 л) перемешивали в течение 5 ч при температуре кипения с обратным холодильником. Смесь разделяли между этилацетатом (1 л) и водой (1 л). Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (2x500 мл). Объединенные органические слои дважды промывали водой, сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Грубое соединение очищали флэш-хроматографией с применением смеси (метанол:хлороформ, 2:8) для получения 71 г соединения, приведенного в заголовке (выход: 80%).

Ή-ЯМР (δ м.д.): 1,53-1,99 (12Н, м), 2,46-2,68 (7Н, м), 3,06 (2Н, с), 3,60-3,63 (4Н, м), 4,24-4,28 (1Н, м), 6,85-6,88 (2Н, д, 1=8,9 Гц), 7,47-7,50 (2Н, д, 1=8,9 Гц), 9,5 (1Н, с).

Масс-спектрометрия (т/ζ): 374,2 (М+Н)+

Стадия (ίίί). Получение дигидрохлорида Ы-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-2(морфолин-4-ил)ацетамида.

Перемешиваемый раствор Ν-[4-(1 -циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил] -2-(морфолин-4ил)ацетамида (70 г, 0,187 моль) в диэтиловом эфире (2,3 л) и метаноле (350 мл) обрабатывали 31,5% мас./об. хлористоводородной кислоты в метаноле (54,36 мл, 0,469 моль). Реакционную смесь дополнительно перемешивали в течение 2-3 ч при комнатной температуре. Растворитель декантировали, и полученную твердую массу промывали эфиром (3x250 мл), и сушили под пониженным давлением для получения 70 г соединения, приведенного в заголовке (выход: 83,9%).

ИК (см^-1): 2983, 2934, 2499, 1688, 1604, 1553, 1509, 1243, 1234, 1120, 830.

Ή-ЯМР (δ м.д.): 1,63-1,75 (2Н, м), 1,89-2,01 (2Н, м), 2,11-2,15 (4Н, м), 2,34-2,39 (2Н, м), 2,80-2,90 (2Н, м), 3,17-3,20 (2Н, с), 3,21-3,26 (2Н, м), 3,43-3,57 (2Н, м), 3,69-3,73 (1Н, м), 3,90-3,92 (2Н, м), 4,15-4,16 (2Н, м), 4,20-4,22 (2Н, м), 4,48-4,50 (1Н, м), 6,97-7,03 (2Н, м), 7,51-7,54 (2Н, м), 10,57 (1Н, ш.с.), 10,78 (1Н, ш.с.), 11,11 (1Н, ш.с.).

Масс-спектрометрия (т/ζ): 374,2 (М+Н)+.

ВЭЖХ: 99,54%; темп. плавл.: 249,2-251,5°С; Содержание солей: 16,09% (в виде дигидрохлорида).

Пример 2. Получение гидрохлорида 2-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фениламино]-1(морфолин-4-ил)этанона.

Стадия (ί). Получение 2-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фениламино]-1-(морфолин-4ил)этанона.

Смесь 4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)анилина (0,5 г, 0,002 моль), 2-хлор-1-(морфолин-4ил)этанона (0,5 г, 0,003) и карбоната калия (0,56 г, 0,004 моль) в диметилформамиде (25 мл) перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником. После завершения реакции смесь концентрировали под пониженным давлением и остаток разделяли между этилацетатом (250 мл) и водой (250 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Грубое соединение очищали флэш-хроматографией (хлороформ:триэтиламин, 9,5:0,5) для получения 0,3 г соединения, приведенного в заголовке (выход: 40%).

Стадия (ίί). Получение гидрохлорида 2-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фениламино]-1(морфолин-4-ил)этанона.

К перемешиваемому раствору 2-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фениламино]-1-(морфолин4-ил)этанона (0,3 г, 0,804 ммоль) в диэтиловом эфире (20 мл) добавляли 15% хлористый водород в метаноле (0,23 мл, 0,965 ммоль). Реакционную смесь перемешивали дополнительно в течение 1 ч при комнатной температуре. Растворитель декантировали, полученное твердое вещество промывали эфиром (2x10 мл) и сушили под пониженным давлением для получения 0,28 г соединения, приведенного в заголовке (выход: 85%).

¹Н-ЯМР (δ м.д.): 1,65-1,75 (2Н, м), 1,96-2,01 (2Н, м), 2,08-2,17 (4Н, м), 2,36-2,37 (2Н, м), 2,80-2,90 (2Н, м), 3,15-3,19 (1Н, м), 3,34-3,48 (5Н, м), 3,55-3,67 (4Н, м), 4,22-4,26 (3Н, м), 4,45-4,48 (1Н, м), 4,644,68 (1Н, м), 6,99-7,01 (2Н, д, 1=8 Гц), 7,19-7,21 (2Н, м), 11,15 (1Н, ш.с.).

Масс-спектрометрия (т/ζ): 374,4 (М+Н)+.

Пример 3. Получение дигидрохлорида ^[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)-2-фторфенил]-2(морфолин-4-ил)ацетамида.

Стадия (ί). Получение трет-бутил4-[3-фтор-4-(2-(морфолин-4-ил)ацетиламино)фенокси]пиперидин1-карбоксилата.

- 8 023260

Смесь трет-бутил 4-[4-(2-хлорацетиламино)-3-фторфенокси]пиперидин-1-карбоксилата (3,31 г, 0,0085 моль, полученный в примере получения 3), морфолина (0,89 г, 0,01 моль) и карбоната калия (1,75 г, 0,012 моль) в ацетонитриле (30 мл) перемешивали в течение 5 ч при температуре кипения с обратным холодильником. Смесь концентрировали под пониженным давлением и полученный таким образом остаток разделяли между этилацетатом (50 мл) и водой (50 мл). Полученную водную фазу экстрагировали из раствора этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Грубое соединение очищали флэш-хроматографией (этилацетат:гексан, 3:7) для получения 3,1 г соединения, приведенного в заголовке (выход: 83,5%).

’Н-ЯМР (δ м.д.): 1,47 (9Н, с), 1,71-1,75 (2Н, м), 1,89-1,92 (2Н, м), 2,62-2,64 (4Н, т, 1=4 Гц), 3,16 (2Н, с), 3,30-3,36 (2Н, м), 3,65-3,71 (2Н, м), 3,77-3,79 (4Н, т, 1=4 Гц), 4,39-4,42 (1Н, м), 6,69-6,71 (2Н, д, 1=8 Гц), 8,14-8,18 (1Н, т, 1=8 Гц), 9,27 (1Н, с).

Масс-спектрометрия (т/ζ): 438,2 (М+Н)+.

Стадия (ίί). Получение Ы-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)-2-фторфенил]-2-(морфолин-4ил)ацетамида.

К перемешиваемому раствору трет-бутил 4-[3-фтор-4-(2-(морфолин-4-ил)ацетиламино)фенокси] пиперидин-1-карбоксилата.

(3,1 г, 0,007 моль, полученный на вышеуказанной стадии) в дихлорметане (25 мл), добавляли трифторуксусную кислоту (8,1 г, 0,071 моль) и реакционную смесь быстро перемешивали при комнатной температуре. После завершения реакции растворитель выпаривали под вакуумом и полученный таким образом остаток подщелачивали 10% щелочным раствором. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом дважды, объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия и выпаривали под пониженным давлением. Полученный таким образом грубый продукт обрабатывали циклобутаноном (0,6 г, 0,008 моль) в этиленхлориде (30 мл) и перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Триацетоксиборгидрид натрия (3 г, 0,014 моль) добавляли к реакционной смеси одной порцией и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили водой и подщелачивали щелочным раствором. Слои разделяли и водный слой дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, концентрировали под вакуумом и остаточную массу дополнительно очищали флэш-хроматографией (дихлорметан:триэтиламин, 9,5:0,5) для получения 1,52 г соединения, приведенного в заголовке (выход: 55%).

’Н-ЯМР (δ м.д.): 1,64-1,68 (3Н, м), 1,70-1,73 (2Н, м), 1,82-1,91 (4Н, м), 1,96-2,05 (4Н, м), 2,14-2,15 (2Н, м), 2,62-2,64 (4Н, м), 3,16 (2Н, с), 3,77-3,79 (4Н, т, 1=4,0 Гц), 4,25-4,26 (1Н, м), 6,68-6,70 (2Н, м), 8,128,16 (1Н, т, 1=8,0 Гц), 9,20 (1Н, ш.с.).

Масс-спектрометрия (т/ζ): 392,2 (М+Н)+.

Стадия (III). Получение дигидрохлорида Ы-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)-2-фторфенил]-2(морфолин-4-ил)ацетамида.

Хлористый водород в метаноле (2,08 мл, 0,009 моль, 15% мас./об.) добавляли к перемешиваемому раствору Ы-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)-2-фторфенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамида (1,52 г, 0,004 моль) в диэтиловом эфире (5 об.) и реакционную смесь дополнительно перемешивали в течение 2-3 ч при комнатной температуре. Растворитель декантировали; полученное твердое вещество промывали эфиром (2х 10 мл) и сушили под пониженным давлением для получения 1,6 г соединения, приведенного в заголовке (выход: 86,2%).

’Н-ЯМР (δ м.д.): 1,63-1,72 (2Н, м), 1,92-2,02 (2Н, м), 2,13-2,21 (4Н, м), 2,35-2,36 (3Н, м), 2,80-2,89 (2Н, м), 3,15-3,26 (4Н, м), 3,56-3,70 (2Н, м), 3,77-3,80 (2Н, м), 3,90-3,91 (2Н, м), 3,93-4,21 (2Н, м), 4,554,76 (1Н, м), 6,83-6,89 (1Н, м), 7,04-7,07 (1Н, м), 7,58-7,60 (1Н, м), 10,39 (1Н, ш.с.), 10,55 (1Н, ш.с.), 11,05 (1Н, ш.с.).

Масс-спектрометрия (т/ζ): 392,2 (М+Н)+.

Пример 4. Получение Ы-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)бензил]морфолин-4-иламида.

Раствор морфолин-4-карбонилхлорида (0,45 г, 0,003 моль), 4-(1-циклобутилпиперидин-4илокси)бензиламина (0,5 г, 0,002 моль, полученный в примере получении 2) и триэтиламина (0,4 г, 0,004 моль) в дихлорметане (20 мл) перемешивали при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь гасили водой и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением для получения грубого соединения, которое дополнительно очищали флэш-хроматографией (этилацетат:метанол, 98:2) для получения 0,45 г соединения, приведенного в заголовке (выход: 60%).

’Н-ЯМР (δ м.д.): 1,66-1,78 (2Н, м), 1,75-1,78 (2Н, м), 2,07-2,19 (6Н, м), 2,59 (2Н, ш.с.), 2,67-2,69 (2Н, м), 2,93-2,97 (1Н, м), 3,34-3,36 (4Н, т, 1=4,8), 3,67-3,69 (4Н, т, 1=4,5) 4,35-4,36 (2Н, д, 1=5,14), 4,41 (1Н, ш.с.) 4,66 (1Н, ш.с.), 6,84-6,86 (2Н, д, 1=8,4) 7,21-7,23 (2Н, д, 1=8,4).

Масс-спектрометрия (т/ζ): 374,3 (М+Н)+.

Примеры 5-39.

Соединения в примерах 5-39 получали так, как описано в примерах 1-4 с некоторыми непринципиальными изменениями

- 9 023260

5.	Ν-[4-(1- циклобутилпип еридин-4- илокси)-3-фторфенил]-2- (морфолин-4- ил)ацетамид;	^ЛН-ЯМР (δ м.д.): 1,42-1,87 (6Н, м), 1,97-2,05 (9Н, м), 2,612,63 (4Н, т, Ц=4,4 Гц), 2,782,8 (1Н, м), 3,13 (2Н, с), 3,76-3,79 (4Н, т, Ц=4,4 Гц), 4,02 (1Н, м), 6,93-6,98 (1Н, т, 0=8,8 Гц), 7,11-7,14 (1Н, Д, 0=8,6 Гц), 7,49-7,52 (1Н, дд, 0=14,9, 2,4 Гц), 8,99 (1Н, ш.с.); Масс-спектроскопия (т/ζ): 392 (М+Н)+
6.	К-[4- 11- цикл о бутилпиперидин- 4 - илокси)-2-метилфенил]- 2- (3,3-дифтор пирролидин-1- ил)ацетамид;	Ή-ЯМР (δ м.д.}: 1,68-1,82 (6Н, м), 2,01-2,05 (4Н, м), 2,0-2,1 (2Н, м), 2,22 (ЗН, с), 2,342,4 (2Н, м), 2,5-2,61 (2Н, м) , 2,71-2,73 (1Н, м) , 2,97-3,01 (2Н, т), 3,07-3,13 (2Н, т, 0=4,0 Гц), 3,33 (2Н, С), 4,28 (1Н, м) , 6,76-6, 77 (2Н, м) , 7,77-7,79 (1Н, м), 6,75 (1Н, ш.с.); Масс-спектроскопия (т/ζ): 408 (М+Н)+
7 .	Ν- [4- (1- циклобутилпиперидин-4- илокси)-2- трифторметилфенил]-2- (пиперидин-1- ил)ацетамид;	“Н-ЯМР (бм.Д.): 1, 42-1, 47 (2Н, м), 1,62-1,67 (4Н, м), 1,721,79 (2Н, м), 1,78-1,8 (2Н, м), 2,0-2,05 (6Н, м) , 2,252,35 (2Н, м), 2,37-2,55 (4Н, м), 2,6-2,64 (2Н, м), 2,832,86 (1Н, м), 3,08 (2Н, с), 4,36-4,38 (1Н, м), 7,05-7,08 (1Н, дд, 0=9,2,6 Гц), 7,137,14 (1Н, д, 0=2,7 Гц), 8,228,24 (1Н, д, 0=9 Гц), 9,85 (1Н, ш.с.); Масс-спектроскопия (ш/ζ): 440 (М+Н)+

- 10 023260

8.	Ν-[4- (1- циклопентилпиперидин-4- илокси)фенил]-2- (морфолин-4- ил)ацетамид;	Ή-ЯМР (δ М.д.): 1,45-1,56 (4Н, м) , 1,69-1,71 (2Н, М) , 1,861,90 (4Н, м>, 2,03-2,08 (2Н, М), 2,41-2,45 (2Н, м) , 2,612,63 (4Н, т, Э=4,46 Гц), 2,802,83 (2Н, м), 3,13 (2Н, с), 3,58-3,61 (1Н, м), 3,76-3,78 (4Н, т, 7=4,5 Гц), 4,13-4,31 (1Н, м), 6,87-6,9 (2Н, д, Л=8,8 Гц), 7,44-7,46 (2Н, д, Э=8,8 Гц), 3,93 (1Н, ш.с.); Масс-спектроскопия (т/ζ): 388 (М+Н)+
9.	N-[4-ίί- цикло бутилпиперидин-4 - илокси)-2- трифторметилфенил]-2- (морфолин-4- ил)ацетамид;	Ή-ЯМР (δ м.д.): 1,68-1,73 (2Н, м), 1,80-1,90 (4Н, м), 1,972,06 (4Н, м), 2,14-2,18 (2Н, м), 2,63-2,65 (6Н, м), 2,732,75 (1Н, м), 3,15 (2Н, с), 3,76-3,78 (4Н, м), 4,32 {1Н, м), 7,06-7,09 (1Н, м), 7,14 (1Н, д, σ=2,59 Гц), 8,19-8,21 (1Н, Д, σ=8,9 ГЦ), 9,65 (1Н, ш.с.); Масс-спектроскопия (πι/ζ): 442 (М+Н)+
10.	Ν- [4-ίί- изопропил пиперидин-4- илокси)-2-метилфенил]- 2-(пирролидин-1- ил)ацетамид;	Ή-ЯМР (бм.д.): 1,26-1,28 (6Н, д), 1,84-1,87 (4Н, м), 2,23 (ЗН, с), 2,70-2,73 (4Н, м), 2,39 (2Н, м) , 2, 87-2, 89 <2Н, м), 2,94-3,01 (5Н, м), 3,49 (2Н, с), 4,42-4,45 (1Н, м), 6,47-6,77 (2Н, м), 7,81-7,83 (1Н, д, σ=9,2 ГЦ), 9,08 (1Н, ш.с.); Масс-спектроскопия (τη/ζ): 360, 3 (М+Н) +

- 11 023260

11.	Ν-[4-(1- циклобутилпиперидин-4 - илокси)-2-метилфенил]- 2-(пирролидин-1- ил)ацетамид;	Щ-ЯМР (δ м.д.): 1,64-1,74 (5Н, м) , 1,85-1,86 (2Н, м) , 1,871,90 (ЗН, м) , 2, 06-2,22 (4Н, м) , 2, 22-2,27 (5Н, м), 2,602,62 (2Н, м) , 2,72-2,77 (5Н, м), 3,31 <2Н, с), 4,25-4,29 (1Н, м), 6,75-6,77 (2Н, м) , 7,79-7,81 (1Н, д, й=8,0 Гц), 9,05 (1Н, ш.с.); Масс- спектроскопия (ш/ζ): 372 (М+Н)+
12.	N-[4-ίί- цикл опе нтилпиперидин-4- илокси)-2-метилфенил]- 2-(пиперидин-1- ил)ацетамид;	^ХН-ЯМР (δ м.д.): 0,86-0,9 (2Н, м), 1,54-1,72 (8Н, м), 1,851,87 (4Н, м), 2,0-2,03 (ЗН, м) , 2,23 (ЗН, с), 2,24-2,26 (2Н, м), 2,35-2,65 (6Н, м), 2,78-2,80 (2Н, м), 3,10 (2Н, С), 4,12-4,28 (1Н, м), 6,76- 6,78 (2Н, м), 7,9-7,92 (1Н, д, й=8,8 Гц), 9,23 (1Н, ш.с.); Масс-спектроскопия (τη/ζ) : 400 (М+Н)+
13.	N-[4- (1- циклобутилпиперидин-4- илокси)-2-метилфенил]- 2- {пиперидин-1- ил)ацетамид;	^-ЯМР (δ М.Д.) : 0,86-0, 9 (2Н, м), 1,49-1,50 (2Н, м), 1,612,01 (12Н, м), 2,15-2,17 (2Н, м), 2,25 (ЗН, с), 2,55-2,57 (6Н, м), 2,67-2,77 (1Н, м), 3,10 (2Н, с), 4,10-4,28 (1Н, м), 6,75-6,78 (2Н, м), 7,897,91 <1Н, д, Н=8,8 Гц), 9,23 (1Н, ш.с.); Масс-спектроскопия (ια/ζ) : 386 (М+Н) +

- 12 023260

14.	N-[4-(1- циклобутилпиперидин-4- илокси)фенил]-Ν-метил- 2-(морфолин-4- ил)ацетамид;	Ή-ЯМР (δ м.д.): 1,67-1,74 (ЗН, м), 2,02-2,05 (7Н, м), 2,192,21 (2Н, м), 2,38-2,4 (ЗН, м), 2,63-2,65 (2Н, м), 2,752,84 (2Н, м), 2,90 (2Н, с), 3,22 (ЗН, с), 3,68-3,70 (4Н, м), 4,30-4,34 (1Н, м), 6,906,92 (2Н, д, σ=8 Гц), 7,087,10 (2Н, м); Масс- спектроскопия (т/ζ): 388 (М+Н)+
15.	N-[4-(1- циклопентилпиперидин-4- илокси)-2-метилфенил] - 2-(Ε-2-метилпирролидин- 1-ил)ацетамид;	Ή-ЯМР (бм.д.): 1,13-1,15 (ЗН, д, Ц=б,0 Гц), 1,42-1,46 (2Н, м), 1,54-1,57 (4Н, м), 1,691,69 (2Н, м) , 1,78-1,86 (6Н, м), 1,97-2,02 (2Н, м), 2,22 (ЗН, с), 2,31-2,34 (2Н, м) , 2,39-2,44 <1Н, м), 2,52-2,67 (2Н, м) , 2,7-2,79 (2Н, м), 3,06-3,1 (1Н, д, σ=16,9 Гц), 3,21-3,25 (1Н, м), 3,45-3,49 (1Н, д, σ=16,9 Гц), 4,23-4,27 (1Н, м), 6,76-6,88 (2Н, м), 7,84-6,86 (1Н, д, 0=8,5 Гц), 9,21 (1Н, ш.с.); Масс- спектроскопия (т/ζ): 400 (М+Н)+

- 13 023260

16.	N-[4- (1-	Ή-ЯМР (δ м	• д.) :	1,13-1,14 (4Н,
	цикло бутилпип еридин-4-	Д, 7=6,0 Гц),	1,67-1,82 (6Н,
	илокси)-2-метилфенил]-	м) , 1,39-2	, 06	(ЮН, м) , 2,1-
	2- (Κ.-2-метилпирролидин-	2,15 (2Н,	м),	2,22 (ЗН, с),
	1-ил)ацетамид;	2,43-2,63	(2Н,	м) , 3,06-3,1
		(1Н, д, 7=	16, 9	Гц), 3,20-3,23
		(1Н, м),	3, 44	-3,49 (1Н, д,
		7=16,9 Гц),	4,22-4,27 (1Н, м),
		6,75-6,78	(2Н,	м) , 7,83-6,86
		(1Н, Д, 7=	8,7	Гц), 9,21 (1Н,
		ш.с.);	Масс-спектроскопия
		(т/ζ): 386	(М+Н)+
17.	N-[4-(1-	Ή-ЯМР (δ м	.д.) ;	1,65-1,78 (2Н,
	циклобутилпиперидин-4-	м), 1,91-1	,94	(2Н, м), 2,08-
	илокси)-2-	2,17 (6Н,	м),	2,51-2,54 (2Н,
	метоксифенил]-2-	м), 2,62-2	,64	(4Н, т), 2,70-
	(морфолин-4-	2,72 <2Н,	м) ,	2,92-2,96 (1Н,
	ил)ацетамид;	м), 3,14	<2Н,	с), 3,77-3,85
		(4Н, т),	3, 38	(ЗН, с), 4,3-
		4,39 <1Н,	м) ,	6,46-6,49 (2Н,
		м) , 8,20-8	, 22	(1Н, д, 7=9,2
		Гц), 9,54	(1Н,	ш.с.); Масс-
		спектроскопия	(т/ζ): 404
		(М+Н)+

- 14 023260

13.	Ν- [4- (1- цикло бутилпиперидин- 4 - илокси)-2- трифторметилфенил]-2- (4-гидро ксипиперидин-1- ил)ацетамид;	Ή-ЯМР (δ м.д. м), 2,02-2,06 2,19 (2Н, м), м), 2,58-2,61 2,77 <1Н, м), м), 3,14 (2Н, м) , 4,30-4,33 7,09 (1Н, дд, 7,14-7,15 (1Н, 8,22-8,23 (1И, 9,74 (1Н, спектроскопия (М+Н) +	: 1,6-1,73 (9Н, (6Н, м), 2,172,42-2,46 (2Н, (2Н, м), 2,742,84-2,87 (2Н, с), 3,79 (1Н, (1Н, м), 7,06- σ=12,0, 2,4 Гц), д, σ=2,8 Гц), д, й=12 Гц) , ш.с.); Масс- (т/ζ): 456
19.	N-[4- (1- цикло бутилпиперидин-4- илокси)фенил]-2-(4- гидроксипиперидин-1- ил)ацетамид;	Ή-ЯМР (бм.д.): 1, 66-1, 76 (4Н, м) , 1,87-1,97 (4Н, м), 2,032,05 (6Н, м) , 2,38-2, 43 (4Н, м), 2,64-2,65 (2Н, М), 2,862,95 <4Н, м), 3,11 (2Н, с) , 3,77-3, 80 (1Н, м) , 4,30-4,33 (1Н, м), 6,86-6,89 (2Н, дд), 7, 44-7,46 (2Н, дд), 9,04 (1Н, ш.с.); Масс-спектроскопия (т/ζ): 388 (М+Н)+

- 15 023260

20.	N-[4-(1- циклопентилпиперидин-4- илокси)-2-фторфенил]-2- (морфолин-4- ил)ацетамида дигидрохлорид;	Ή-ЯМР {δ м.д.): 1,53-1,55 (2Н, м), 1,73-1,79 (4Н, м), 2,012,04 (5Н, м) , 2,09-2,21 (2Н, м), 3, 04-3,07 (2Н, м) , 3,203,37 (4Н, м), 3,52-3,55 (2Н, м) , 3,80-3,97 (4Н, м), 4,23 (2Н, м), 4,58-4, 60 (1Н, м) , 6,85-6,94 (1Н, м), 7,05-7,11 (1Н, м), 7,59-7,63 (1Н, м), 10,4 (1Н, ш.с.), 10,5 (1Н, ш.с.), 10,67 (1Н, ш.с.); Масс- спектроскопия (т/ζ) : 406,2 (М+Н)+,
21.	Ы-[4- (1- циклобутилпиперидин-4- илокси)фенил]-2- (пирроЛИДИН-1“ ил)ацетамид;	Ή-ЯМР (δ м.д.): 1,65-1,72 (4Н, м), 1, 72-1,87 (8Н, м) , 2,032,14 <2Н, м), 2,62-2,65 (2Н, М), 2,69-2,75 (7Н, м) , 3,26 (2Н, с), 4,25-4,27 (1Н, м) , 6,87-6,89 (2Н, ДД), 7,45-7,47 (2Н, дд), 8,97 (1Н, ш.с.); Масс-спектроскопия (т/ζ): 358 (М+Н)+,
22 .	Ν-[4-(1- изопропилпиперидин-4- илокси)фенил]-2- (морфолин-4- ил)ацетамид;	Ή-ЯМР (δ м.д.); 1,06-1,08 (6Н, д, Я=6,48 Гц), 1,63 (2Н, м) , 1,80-1,84 (2Н, м), 2,01-2,02 (2Н, м), 2,40 (2Н, м), 2,612,64 (4Н, т, Л=4,5 Гц), 3,13 (2Н, с), 4,35 (1Н, м), 3,773,79 (4Н, т, σ=4,5 Гц), 4,264,27 (1Н, м) , 6, 88-6, 90 (2Н, д, Я=8,8 Гц), 7,44-7,46 (2Н, д, Я=8,8 Гц), 8,92 (1Н, ш.с.); Масс-спектроскопия (т/ζ): 362,3 (М+Н)+,

- 16 023260

23.	Ν-[4- (1-	Ή-ЯМР (5м.д.\|: 0,76-0,78 (2Н,
	циклопро пилпип еридин-4-	м) , 1,13 (2Н,	ω) , 1,93	-1,99
	илокси)фенил]-2-	(2Н, м), 2,16	-2,19 (2Н,	м) ,
	(морфолин-4-	3,33-3,39 (6Н,	м), 3,42	-3, 44
	ил)ацетамид;	(ЗН, м), 3,76	-3,77 (2Н,	м) ,
		3,80-3,83 (2Н,	м) , 4,18	(2Н,
		м), 4,51 (1Н,	м) , 6,97	-6,05
		(2Н, ДД), 7,52	-7,56 (2Н,	ДД),
		8,92 (1Н,	ш. с.) ;	Масс-
		спектроскопия	(т/ζ):	360,3
		(М+Н)⁺,
24.	Ν-[4- (1-	Ή-ЯМР (δ м.д. )	1,17-1,19	(6Н,
	циклобутилпиперидин-4-	д, Ц=6,54 Гц),	1,61-1,63	(ЗН,
	илокси)фенил]-2-(4-	м), 1,90-1,98	(8Н, м),	2,30-
	изопропил[1,4]диазепан-	2,35 (2Н, м) ,	2, 49-2,55	<2Н,
	1-ил)ацетамид;	м), 2,70-2,72	<2Н, м),	2, 91-
		2,94 (2Н, м),	3, 01-3,07	(4Н,
		м), 3,15-3,19	(5Н, м),	4,30-
		4,33 (1Н, м),	6, 88-6,99	(2Н,
		дд, Д=8,9 Гц),	7,49-7,51	(2Н,
		дд, Л=8,8 Гц), 8,95	(1Н,
		ίίί. с.); Масс-спектроскопия
		(т/ζ): 429,1 (М+Н)⁺,

- 17 023260

25.	Ν- [4-(1-	^ХН-ЯМР (5 м.д.)	1,68-1,72 (ЗН,
	циклоОутилпиперидин-4-	м), 1,89-1,97	(ЗН, м), 2,13-
	илокси)фенил]-2- (2-	2,19 (5Н, м),	2,33-2,36 (2Н,
	ги дро ксиметилморфолин-	м), 2,80-2,86	(ЗН, м) , 3,07-
	4-ил)ацетамид;	ЗЛО (1Н, м),	3,17-3,20 (ЗН,
		м), 3,69-3,72	(1Н, м), 3,82-
		3,85 (2Н, м),	3,99-4,01 (1Н,
		м) , 4,03 (1Н,	м), 4,48-4,51
		(1Н, м) , 4,70	(1Н, м), 6,97-
		7,03 (2Н, дд),	7,51-7,54 (2Н,
		дд), 8,83 (1Н	, ш.с.); Масс-
		спектроскопия	(т/ζ]: 404,5
		(М+Н)⁺,
26.	Ν-14-(1-	^ХН-ЯМР (δ м.д.)	1,63-1,68 (ЗН,
	никло Сутилпиперидин-4-	м), 1,83-1,87	(1Н, м), 1,97-
	илокси)фенил]-3-	2,02 (ЗН, м),	2,13-2,16 (ЗН,
	(морфолин-4-	м), 2,30-2,35	(ЗН, м) , 2,78-
	ил)пропионамид;	2,89 (4Н, м),	3,06-3,09 (ЗН,
		м), 3,17-3,20	<2Н, м) , 3,58-
		3,61 (ЗН, м),	3,94-3,97 (2Н,
		М), 4,67 (1Н,	м), 6,92-6,99
		(2Н, дд, 0=8,8	Гц), 7,49-7,51
		(2Н, дд, 0=8,8	Гц), 8,85 (1Н,
		ш.с.); Масс-спектроскопия
		(т/ζ): 388,2 (М+Н)⁺,

- 18 023260

27.	Ν- [4-(1- циклопентилпиперидин-4- илокси)фенил]-2- (пиперидин-1- ил)ацетамида дигидрохлорид;	Ή-ЯМР (δ м.д.) м) , 2,31-1,32 1,72 (9Н, м), М), 1,98-2,01 3,06 (4Н, м), м), 4, 06-4,07 4,52 (1Н, м), Μ) , 7,50-7,54 (1Н, ш.с.), 10 10,48 (1Н, спектроскопия (М+Н)⁺,	: 1,17-1,23 (2Н, (2Н, м), 1,711,74-1,77 (4Н, (2Н, м), 3,013,38-3,40 (4Н, (2Н, м), 4,506,97-7,03 (2Н, (2Н, м), 9,7 ,48 (1Н, ш.с.), ш.с.); Масс- (т/ζ) : 386,5
28.	N-[4-(1- циклопентилпиперидин-4- илокси)фенил]-2- (пирролидин-1- ил)ацетамида дигидрохлорид;	Ή-ЯМР (δ м.д.); 1,52-1,60 (ЗН, м) , 1,71-1,75 (2Н, м), 1,801,81 (ЗН, м) , 1,98-2, 00 (8Н, м), 2,97-3,11 (6Н, м) , 3,593,60 (ЗН, м), 4,21 (2Н, с), 4, 49-4,54 (1Н, м), 6,96-7,03 (2Н, дд, 0=8,0 Гц), 7,52-7,52 (2Н, дд, 1=8 Гц), 8,86 (1Н, ш.с.), 10,31 (1Н, ш.с.), 10,77 (1Н, ш.с.), 10,99 (1Н, ш.с.); Масс-спектроскопия (ιη/ζ) : 372,1 (М+Н)⁺,

- 19 023260

29.	Ν—[4— <1 —	^ХН-ЯМР (δ М.д.)	; 1,68-1,73	(2Н,
	цикло бутилпиперидин-4-	М), 1,77-1,90	<4Н, м),	2, 01-
	илокси)фенил]-2-	2,13 (2Н, м),	2,15-2,19	(4Н,
	(пиперидин-1-	м) , 2,33-2,37	(2Н, м) ,	2, 83-
	ил)ацетамид;	2,90 (2Н, м),	3,01-3,03	(2Н,
		м) , 3,04-3,06	(2Н, м),	3, 17-
		3,20 (2Н, м) ,	3,34-3,39	(2Н,
		м), 3,57-3,70	(1Н, м),	4, 07
		(2Н, с), 4,48	-4,50 (1Н,	м) ,
		6,97-7,03 (2Н,	дд, σ=12,0	Гц) ,
		7,51-7,54 (2Н,	дд, Л=12,0	Гц) ,
		8,93 (1Н,	ш.с.);	Масс-
		спектроскопия	(ш/ζ):	372, 4
		(М+Н)⁺,
30.	Ν-[4-(1-	^Н-ЯМР (δ м.д. )	: 1,68-1,73	(ЗН,
	циклобутилпиперидин-4-	м) , 1,88-1,90	(ЗН, м),	2,02-
	илокси)-2-	2,03 (5Н, м) ,	2,39-2,40	(2Н,
	трифторметилфенил]-2-	м), 2,91-2,99	(2Н, м),	3,06-
	(пирролидин-1-	3,10 (2Н, м),	3,15-3,38	(2Н,
	ил)ацетамида	ω), 3, 55-3,58	(2Н, м) ,	3,74-
	дигидрохлорид;	3,85 (2Н, м),	4,23 (2Н,	С) ,
		4,70-4,71 (1Н,	м) , 7,31	-7,33
		<1Н, д, 0-8,0	Гц), 7,36	-7, 42
		(2Н, м), 9,51 (1Н, ш	.с. ) ,
		10,29 (1Н, ш.с.), 10,36	(1Н,
		ш.с.), 11,35 (1Н, ш,с.);	Масс-
		спектроскопия	(ш/ζ);	426,1
		(М+Н)⁺,

- 20 023260

31.	Ν-[4- (1-	¹Н-ЯМР (δ м.д.)	: 1,66-1,75 (7Н,
	циклобутилпиперидин-4-	м), 1,87-1,88	(2Н, м) , 2,05-
	илокси)фенил)-Ν- (2-	2,09 (6Н, м),	2,43-2,48 (7Н,
	морфолин-4-	м) , 2,67 (2Н,	ш.с.), 3,65-3,67
	илэтил)ацетамид;	(4Н, т, σ=4,4	Гц), 3,78-3,81
		(2Н, т), 4,4	(1Н, м), 6,89-
		6,91 (2Н, д, Ц=8,7 Гц), 7,10-
		7,13(2Н, д,	Ц=8,7Гц); Масс-
		спектроскопия	(κι/ζ) ; 402,4
		(М+Н)⁺,
32.	[4-(1-	Ή-ЯМР (δ м.д.)	: 1,64-1,72 (2Н,
	циклобутилпиперидин-4-	м), 1,77-1,93	(6Н, м), 2,02-
	илокси)фенил]-(2-	2,05 (2Н, м),	2,07-2,08 (2Н,
	морфолин-4-илэтил)амин;	М), 2,47-2,5	(4Н, м), 2,61-
		2,63 (4Н, м).	2,70-2,74 (1Н,
		м), 3,11-3,13	(2Н, т), 3,71-
		3,73 (4Н, т),	4,10 (1Н, м),
		6, 57-6, 60 (2Н,	д, Ц=8,7 Гц),
		6,79-6,82 <2Н,	д, σ=8,7 Гц);
		Масс-спектроскопия (ια/ζ):
		360, 4 (М+Н)⁺,
33.	N-[4-(1-	Ή-ЯМР (δ м.д.)	: 1,81-1,91 (5Н,
	циклобутилпиперидин-4-	Μ) , 2,05-2,16	(5Н, м), 2,30-
	илокси)фенил]-2-(К-2-	2,35 (4Н, м),	2,72-2,74 (1Н,
	гидроксиметилпирролидин	м), 3,05-3,17	(4Н, м), 3,31-
	-1-ил)ацетамид Ь( + )	3,35 (2Н, м),	3,43-3,47 (1Н,
	тартрат;	м), 3,62-3,71	(ЗН, и), 3,83-
		3,87 (1Н, м),	4,40 (2Н, с),
		4,63-4,66 (1Н,	м), 6,97-6,99
		(2Н, дд, 7=8	,2, 2,04 Гц),
		7,51-7,53 (2Н,	дд, σ=8,2, 2,00
		Гц); Масс-спектроскопия (ш/ζ):
		388,3 (М+Н)⁺,

- 21 023260

34.	N-[2-(1- циклоОутилпиперидин-4- илокси)пиридин-5-ил]-Ν- [2-(морфолин-4- ил)этил]ацетамид;	Ή-ЯМР (δ м.д.): 1,66-1,73 (6Н, Μ) , 1,89 (2Н, м), 1,97-2,18 (6Н, м), 2, 42-2, 48 (6Н, м), 2,76 (2Н, ш.с.), 2,98-3,03 (2Н, м), 3,60-3,66 (4Н, м), 3,77-3,80 (2Н, т), 4,55 (1Н, м), 6,74-6,76 (1Н, д, 3=8,6 Гц), 7,46-7,48 (1Н, дд, Ί= 8,6, 2,6 Гц), 8,01-8,02 (1Н, д, 0=2,4 Гц); Масс- спектроскопия (т/ζ): 403,3 (М+Н)⁺
35.	Ν-[2-(1- цикло Оутилпиперидин-4- илокси)пиридин-5-ил]-2- (пиперидин-1- ил)ацетамид;	Ή-ЯМР (δ м.д.): 1,63-1,66 (8Н, м), 1,81-1,83 (ЗН, Μ) , 2,032,06 (6Н, м), 2,18-2,13 (4Н, м) , 2,54-2, 55 (4Н, м) , 3,08 (2Н, с), 5,03 (ΙΗ, м) , 6,706,72 (1Н, д, σ=8,8 Гц), 7,927,95 (1Н, дд, σ=8,8, 2,6 Гц), 8,18-8,19 (1Н, д, σ=2,6 Гц), 9,15 (1Н, ш.с.); Масс- спектроскопия (т/ζ): 373,3 <М+Н)⁺,
36.	Ν-[2-(1- циклобутилпиперидин-4- илокси)пиридин-5-ил]-2- (морфолин-4- ил)ацетамид;	Ή-ЯМР (δ м.д. }·. 1, 51-1,95 (12Н, м), 2,43-2,65 (7Н, м), 3,06 (2Н, с), 3,60-3,79 (4Н, м), 5,22 (1Н, м), 6,70-6,73 (1Н, д, σ=8,8 Гц), 7,98-8,00 (1Н, дд, Я=8,5 Гц, 2,4 Гц), 8,16-8,18 (1Н, д, Ί=2,4 Гц), 8,97 (1Н, ш.с.); Масс- спектроскопия (ш/ζ): 375,4 (М+Н)⁺,

- 22 023260

37 .	N-[4-ίί- цикл о 5у тил пиперидин ·- 4 - илокси)-2-фторфенил]-Ν- [2-этил(морфолин-4- ил)]ацетамид;	^-ЯМР (бм.д.): 1,63-1,76 <7Н, м) , 1,85-1,89 (2Н, м), 2,052,09 (6Н, м), 2,43-2,48 (7Н, м) , 2,67 (2Н, ш.с.), 3,65-3,67 (4Н, т, й=4,4 Гц), 3,78-3,81 (2Н, т), 4,4 (1Н, м), 6,896,91 (2Н, м), 7,10-7,8 (1Н, м); Масс-спектроскопия (т/г): 420, 4 (М+Н)⁺,
38.	Ν- [4-(1-циклопропил пип еридин-4-ило кси) фенил]-Ν-[2-(морфолин- 4-ил)этил] ацетамид Ъ (+)тартрат;	1Н-ЯМР (δ м.д.): 0,81-0,85 (4Н, Μ), 1,83 (ЗН, с), 1,90- 2,02 (2Н, м), 2,10-2,2 (2Н, м), 2,40-2,50 (1Н, м), 2,66- 2,69 (6Н, м) , 3,18-3,22 (2Н, м), 3,36-3,39 (2Н, м), 3,703,73 (4Н, м), 3, 86-3, 90 (2Н, м) , 4,60-4,70 (1Н, м) 7,07- 7,09 (2Н, Д, 3=8,7 Гц), 7,267,28 (2Н, д, 3=8,7 Гц); Масс- спектроскопия (т/г): 388,4 (М+Н)⁺,
39.	Ы-[4-(1- циклобутилпиперидин-4- илокси)фенил]-2-(1- аце тилпипер а зин- 4 - ил)ацетамид	Л-ЯМР (бм.д.): 1,69-1,74 (ЗН, м) , 1,76-1, 80 (ЗН, м) , 2,012,10 (4Н, м), 2,12 (ЗН, с), 2,59-2,64 (8Н, м), 2,75-2,80 (1Н, м), 3,17 (2Н, с), 3,533,56 (2Н, м), 3,6-3,65 (2Н, Μ) , 4,3-4,4 (1Н, м) , 6,88-6,9 (2Н, д, 3=8,88 Гц), 7,44-7,46 (2Н, д, 3=8,84 Гц), 8,8 (1Н, ш.с.); Масс-спектроскопия (т/г): 415,2 (М+Н)⁺.

Примеры-40-51.

Специалист в области техники может получить соединения из примеров-40-51 так, как описано выше.

- 23 023260

40.	Ы-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)-2-метилфенил]-2- (4-гидрок сипип еридин-1-ил)ацетамид;
41.	К-14-(1-циклопропилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(К-2- гидроксиметилпирролидин-1-ил)ацетамид;
42.	Ν-£4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)Оензил]-2- (морфолин-4-ил)ацетамид;
43.	Ν-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)-2-фторбензил]-2- (морфолин-4-ил> ацетамид;
44.	Ν-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(3- гидроксиазетидин-1-ил)ацетамид;
45.	Ν-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)-2-фторфенил]-2-(3- метоксиазетидин-1-ил)ацетамид;
46.	Ν-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)-2-фторфенил]-2-(2- гидроксиметилпирролидин-1-ил)ацетамид;
47.	Ν-[2-хлор-4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-2- (морфолин-4-ил)ацетамид;
46.	Ν-[2-хлор-4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-2- (пиперидин-1-ил)ацетамид;
49.	Ы-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-2- (тетрагидропиран-4-илокси)ацетамид;
50.	2-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)-2-фторфениламино]- 1-(морфолин-4-ил)этанон; и
51.	Ν-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)-2-фторфенил]-Ν-(2- морфолин-4-илэтил)ацетамид.

Биологические испытания

Пример 52. Испытания гистаминовых Н₃-рецепторов на связывание и функционирование у человека или крысы.

Соединения могут быть оценены согласно следующим способам.

Материалы и способы.

Источник рецепторов: лобная доля головного мозга крысы или рекомбинантная кДНК, экспрессируемая в клетках ЯКХ.

Лиганд с радиоактивной меткой: [³Н]К-а-метилгистамин.

Итоговая концентрация лиганда - [3,0 нМ].

Неспецифический детерминант: Κ-α-метилгистамин (100 гм).

Соединение сравнения: Κ-α-метилгистамин.

Положительный контроль: Κ-α-метилгистамин.

Условия инкубации.

Серию с увеличивающейся концентрацией тестируемых соединений или стандарта инкубировали с мембранными рецепторами и меченным лигандом в 5 мМ МдС1₂ и 50 мМ ТРИС-НС1 (рН 7,4) в течение 60 мин при комнатной температуре. Реакцию останавливали быстрой вакуумной фильтрацией через фильтры из стекловолокна. Радиоактивность, оставшуюся в фильтрах, определяли и сравнивали со значениями контроля для того, чтобы выявить любые взаимодействия тестируемого соединения(й) как с клонированным участком связывания рецептора у человека, так и у крысы.

- 24 023260

Литературная ссылка: техническая спецификация МтШроге.

Пример 53. Фармакокинетическое исследование на грызунах.

Самцов крыс ГС151аг (230-280 г), полученных от ΝΙΝ (Ναΐίοηαΐ ПъШШс οί ΝιιΙπΙίοιτ Хайдарабада, Индия), применяли в качестве подопытных животных. В каждой клетке содержали по три животных. Животных не кормили в течение ночи и поддерживали 12-часовой фотоцикл свет/темнота. Трем крысам вводили дозы новых химических субстанций (ΝΟΕ) перорально (3 или 10 мг/кг) и внутривенно (1 или 5 мг/кг) в день 0 и день 2.

В каждый определенный момент времени кровь отбирали из яремной вены. Кровь до анализа хранили при 2-8°С. Концентрации соединений Νί'Έ в крови определяли методом ЖХ-МС/МС. Запланированные моменты времени: до введения дозы, 0,08, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 и 24 ч после введения дозы (п=3). Соединения ΝΟΕ определяли количественно в крови при помощи частично валидированного метода ЖХ-МС/МС с применением техники осаждения ацетонитрилом. Соединения ΝΟΕ определяли в крови количественно в калиброванном диапазоне 1-2000 нг/мл. Исследуемые образцы анализировали в одной партии с применением калибровочных образцов, образцы контроля качества распределяли внутри партии.

Фармакокинетические параметры вычисляли при помощи некомпартментной модели с применением программного обеспечения νίηΝοηίίη версии 5.0.1.

Номер примера	Линия/Пол	доза (мг/кг)	Носитель	Путь введения	СмакЛ (нг/мл)	т_мак= (ч)	АиСс, (нг.ч/мл)	Τι«(4)	Биодоступ- ность <%)
1.	ИбзСаг/ мужской	1	Вода	Внутривенно			263121	1,4510,24	79+11
3	Вода	Перорально	349135	0,4210,14	6261118	1,5310,41
3.	МзЪаг/ мужской	1	Вода	Внутривенно			173160	0,56+0,19	3515
3	Вода	Перорально	129134	0,4210,14	174143	1,4610,75
11.	ШэЪаг/ мужской	5	Вода	Внутривенно			33451656	26,3115,17	2019
10	Вода	Перорально	122155	4,011,76	13491569	10,7511,92
19.	5ПзЪаг/ мужской	1	Вода	Внутривенно			347144	17,0014,50	81112
3	Вода	Перорально	67+11	2,6711,15	838196	12,8312,48
22.	ЙхзЪаг/ Самец	1	Вода	Внутривенно			340160	2,0410,45	85112
3	Вода	Перорально	376127	0,4210,14	850161	2,4710,26
23.	ИхзЪаг/ Самец	1	Вода	Внутривенно			338129	1,1310,02	55110
3	Вода	Перорально	389129	0,50±0,00	5561111	1,2310,53
37 .	ИхеРаг/ Самец	1	Вода	Внутривенно			6812	3,3010,42	3218
3	Вода	Перорально	27111	0,5010,00	64116	3,5910,43

- 25 023260

Пример 54. Исследование проникновения в головной мозг грызунов.

Самцов крыс АЧзкгг (230-280 г), полученных от ΝΙΝ (Ναΐίοηαΐ 1пзйГи1е оГ Νυίπΐΐοη, Хайдарабада, Индия), использовали в качестве подопытных 'животных. В каждой клетке содержали по три животных. Животным давали воду и корм на усмотрение исполнителя в течение всего эксперимента и поддерживали 12-часовой фотоцикл свет/темнота.

Новые химические соединения (ΝΟΕ) растворяли в подходящем носителе и вводили перорально (3 или 10 мг/кг). При приблизительно Т_макс (т.е. 0,5, 1,0 и 2,0 ч) животных умерщвляли. Отбирали кровь, и собирали мозговую ткань, и мозг гомогенизировали с получением 20% мас./об. До анализа кровь хранили при 2-8°С и гомогенат мозга замораживали при -20°С. Концентрации ΝΟΕ в крови и мозге количественно определяли методом ЖХ-МС/МС.

ΝΟΕ определяли количественно в крови и гомогенате мозга частично валидированным методом ЖХ-МС с применением техники осаждения ацетонитрилом. Соединения ΝΟΕ в крови и гомогенате мозга количественно определяли в калиброванном диапазоне 1-500 нг/мл. Исследуемые образцы анализировали в одной партии с применением калибровочных образцов, образцы контроля качества распределяли внутри партии. Вычисляли величины соотношений мозг/кровь (Смозг/Скровь)

с применением этой модели.

Самцов крыс \\Чз1ег (230-280 г), полученных от ΝΙΝ (Ναΐίοηαΐ 1пзйГи1е оГ Νπίπΐίοη, Хайдарабада, Индия), применяли в качестве подопытных животных. В каждой клетке содержали по четыре животных. Пищевая депривация животных составляла 20% за один день до эксперимента, воду давали на усмотрение исполнителя в течение всего эксперимента и поддерживали 12-часовой фотоцикл свет/темнота. Также крыс приучали к нахождению в одиночестве в течение 1 ч в отсутствие любых объектов.

Одной группе из 12 крыс вводили носитель (1 мл/кг) перорально, а другой группе животных вводили соединение формулы (Ι) или перорально или внутрибрюшинно за один час до испытания на ознакомление (Т1) и выбор (Т2).

Эксперимент проводили в открытых коробках из акрила размером 50x50x50 см. В фазе ознакомления (Т1) крыс по отдельности помещали на 3 мин в открытую коробку, в которой два одинаковых объекта (пластмассовые бутылки 12,5 см в высоту х5,5 см в диаметре), покрытые только одной желтой маскировочной лентой (а1 и а2) помещали в два смежных угла в 10 см от стен. Через 24 ч после испытания (Т1) на долговременную память тех же самых крыс помещали в ту же самую коробку, как их помещали в испытании Т1. В фазе выбора (Т2) крысам позволяли исследовать открытую коробку в течение 3 мин в присутствии одного знакомого объекта (а3) и одного нового объекта (Ь) (стеклянная бутылка янтарного цвета, 12 см высотой и 5 см в диаметре). Знакомые объекты имели схожую текстуру, цвет и размеры. Во время испытаний Т1 и Т2, исследование каждого объекта (определенное как обнюхивание, облизывание, жевание или движения вибрисс при направлении носа к цели на расстоянии менее 1 см) регистрировали отдельно секундомером. Сидение на объекте не считали за исследовательскую активность, однако это наблюдали редко.

Т1 представляет собой общее время, проведенное в исследовании знакомых объектов (а1+а2).

Т2 представляет собой общее время, проведенное в исследовании знакомого объекта и незнакомого объекта (а3+Ь).

Тест на распознавание объекта проводили так, как описано в Еппасеиг А., Бе1асоиг I., 1988, А пе\у опе-!па1 1ез1 Гог пеигоЬю1о§1са1 зШ&ез оГ тетогу т га1з-ВеЬауюига1 сЫа, ВеЬау. Вгат Вез., 31, 47-59.

Номер примера	Доза мг/кг, перорально	Среднее время изучения ± З.Е.М. (с)	Заключение
Знакомый объект	Новый объект
1.	0, 3	5,5б±0,81	15,36±1,74	Активно
3.	3	б, 77±0,4	12,4 9±1,59	Активно
22.	1	7,12±1,15	1б,50±2,37	Активно
37.	3	5, 53±1,67	14,18±02,04	Активно

- 26 023260

Пример 56. Водный лабиринт Морриса.

Свойства соединений по настоящему изобретению усиливать когнитивные способности оценивали с применением этой модели.

Аппарат водного лабиринта состоял из круглого бассейна (диаметром 1,8 м, высотой 0,6 м), сделанного из черного Регкрех (системы ΤδΕ, Германия), наполненного водой (24±2°С) и расположенного под широкоугольной видеокамерой для отслеживания животного. Платформу из Регкрех площадью 10 см², находящуюся на 1 см ниже водной поверхности, помещали в центр одного из четырех воображаемых квадрантов, которые оставались постоянными для всех крыс. Черный Регкрех, примененный в конструкции лабиринта и платформы, не создавал подсказок внутри лабиринта, способствующих выбеганию. Наоборот, в тренировочной комнате имелись несколько явных визуальных подсказок, относящихся к пространству вне бассейна, чтобы помочь созданию пространственной карты, необходимой для обучения нахождения выхода. Применяли автоматизированную систему слежения |УИеото1 2 (5.51), ΤδΕ системы, Германия]. Эта программа анализирует видеоизображения, поступающие с цифровой камеры, и делает обработку изображения, в которой определяется длина пути, скорость плавания и количество заходов и время плавания, проведенное в каждом квадранте водного лабиринта.

Номер	Восстановление при скополомин-индуцированной
примера	амнезии
1.	мг/кг, п.о.

Пример 57. Ингибирование потребления пищи.

Свойства соединений по настоящему изобретению против ожирения оценивали с применением этой модели.

Эксперимент состоял из 6 дней. Крыс адаптировали к режиму из 18 ч голодания и 6 ч кормления. Животных размещали в группах по три в клетках, оборудованных ограничивающими решетками, и выдерживали их голодными в течение 18 ч. Через 18 ч голодания крыс разделяли и помещали в клетку по одной. В течение 6 ч крысам давали взвешенное количество корма и измеряли количество потребленного корма через 1, 2, 4 и 6 ч.

Крыс снова группировали и оставляли голодными в течение 18 ч. Вышеуказанный режим продолжали в течение 5 дней. Рассчитывали среднее кумулятивное потребление корма крысами за последние 3 дня. Животных рандомизировали на основе потребленного ими питания в предыдущие три дня. В день эксперимента крысам вводили перорально тестируемые соединения или носитель. Через 60 мин крысам давали корм и измеряли потребление корма через 1, 2, 4 и 6 ч. Потребление корма крысами, которым вводили тестируемое соединение, сравнивали с группой, которой вводили носитель, при помощи двухвыборочного критерия Стьюдента для независимых выборок.

Номер примера	Ингибирование приема пищи
13.	30 мг/кг, п.о.
16.	^30 мг/кг, п.о.
21.	^30 мг/кг, п.о.
22.	60 мг/кг, п.о.

Claims

1. Соединение общей формулы (I) где в каждом случае К! независимо выбран из водорода, гидроксигруппы, фтора, дифторо, метила, метокси, трифторметила или -СН₂-ОН;

Ь представляет собой Х/' или X представляет собой С, О или Ν-Κ₂;

Υ представляет собой С или Ν;

А представляет собой -С(О)- или -СН₂-;

К2 представляет собой водород, метил или -С(О)-СН3; г представляет собой целое число в пределах от 0 до 1; р представляет собой целое число в пределах от 0 до 2; или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, которое выбрано из группы, включающей ^[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамида дигидрохлорид; ^[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамид;

2-[4-(1 -циклобутилпиперидин-4-илокси)фениламино] -1 -(морфолин-4-ил)этанона гидрохлорид; 2-[4-(1 -циклобутилпиперидин-4-илокси)фениламино] -1 -(морфолин-4-ил)этанон;

- 27 023260

Ы-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)-2-фторфенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамида дигидрохлорид;

Ы-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)-2-фторфенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамид;

Ы-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)бензил]морфолин-4-иламид;

Ν-[4-(1 -циклобутилпиперидин-4-илокси)-3 -фторфенил] -2-(морфолин-4-ил)ацетамид;

Ν-[4-(1 -циклобутилпиперидин-4-илокси)-2-метилфенил] -2-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)ацетамид;

^[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)-2-трифторметилфенил]-2-(пиперидин-1-ил)ацетамид;

^[4-(1-циклопентилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамид;

^[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)-2-трифторметилфенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамид;

Ν-[4-(1 -изопропилпиперидин-4-илокси)-2-метилфенил] -2-(пирролидин-1 -ил)ацетамид;

Ν-[4-(1 -циклобутилпиперидин-4-илокси)-2-метилфенил] -2-(пирролидин-1 -ил)ацетамид;

^[4-(1-циклопентилпиперидин-4-илокси)-2-метилфенил]-2-(пиперидин-1-ил)ацетамид;

Ν-[4-(1 -циклобутилпиперидин-4-илокси)-2-метилфенил] -2-(пиперидин-1 -ил)ацетамид;

^[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-Ы-метил-2-(морфолин-4-ил)ацетамид;

Ν-[4-(1 -циклопентилпиперидин-4-илокси)-2-метилфенил] -2-(К-2-метилпирролидин-1 -ил)ацетамид;

^[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)-2-метилфенил]-2-(К-2-метилпирролидин-1-ил)ацетамид;

Ν-[4-(1 -циклобутилпиперидин-4-илокси)-2-метоксифенил] -2-(морфолин-4-ил)ацетамид;

^[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)-2-трифторметилфенил]-2-(4-гидроксипиперидин-1ил)ацетамид;

^[4-(1-циклопентилпиперидин-4-илокси)-2-фторфенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамида дигидрохлорид;

^[4-(1-циклопентилпиперидин-4-илокси)-2-фторфенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамид;

Ν-[4-(1 -циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил] -2-(пирролидин-1 -ил)ацетамид;

^[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(2-гидроксиметилморфолин-4-ил)ацетамид;

Ν-[4-(1 -циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил] -3 -(морфолин-4-ил)пропионамид;

Ν-[4-(1 -циклопентилпиперидин-4-илокси)фенил] -2-(пиперидин-1 -ил)ацетамида дигидрохлорид;

Ν-[4-(1 -циклопентилпиперидин-4-илокси)фенил] -2-(пиперидин-1 -ил)ацетамид;

^[4-(1-циклопентилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(пирролидин-1-ил)ацетамида дигидрохлорид;

Ν-[4-(1 -циклопентилпиперидин-4-илокси)фенил] -2-(пирролидин-1-ил)ацетамид;

Ν-[4-(1 -циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил] -2-(пиперидин-1-ил)ацетамид;

Ν-[4-(1 -циклобутилпиперидин-4-илокси)-2-трифторметилфенил] -2-(пирролидин-1 -ил)ацетамида дигидрохлорид;

Ν-[4-(1 -циклобутилпиперидин-4-илокси)-2-трифторметилфенил] -2-(пирролидин-1 -ил)ацетамид;

Ν-[4-(1 -циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил] -Ы-(2-морфолин-4-илэтил)ацетамид;

Ν-[4-(1 -циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил] -2-(К-2-гидроксиметилпирролидин-1 -ил)ацетамида Ь(+) тартрат;

Ν-[4-(1 -циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил] -2-(К-2-гидроксиметилпирролидин-1 -ил)ацетамид;

^[2-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)пиридин-5-ил]-Ы-[2-(морфолин-4-ил)этил]ацетамид;

Ν-[2-(1 -циклобутилпиперидин-4-илокси)пиридин-5-ил] -2-(пиперидин-1 -ил)ацетамид;

^[2-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)пиридин-5-ил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамид;

^[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)-2-фторфенил]-^[2-(морфолин-4-ил)этил]ацетамид;

^[4-(1-циклопропилпиперидин-4-илокси)фенил]-Ы-[2-(морфолин-4-ил)этил]ацетамида Ь(+) тартрат;

^[4-(1-циклопропилпиперидин-4-илокси)фенил]-Ы-[2-(морфолин-4-ил)этил]ацетамид;

Ν-[4-(1 -циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил] -2-( 1 -ацетилпиперазин-4-ил)ацетамида дигидрохлорид;

Ν-[4-(1 -циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил] -2-( 1 -ацетилпиперазин-4-ил)ацетамид; и их фармацевтически приемлемые соли.

3. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1, 2 и фармацевтически приемлемые эксципиенты.

4. Применение фармацевтической композиции по п.3 для лечения клинических состояний, опосредованных Н₃-рецепторами, таких как когнитивные расстройства, деменция, синдром гиперактивности с дефицитом внимания, шизофрения, эпилепсия, нарушения сна, приступы апноэ во сне, ожирение, расстройства пищевого поведения и боль.

5. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, который включает:

(а) сочетание соединения формулы (1) с соединением формулы (2)

- 28 023260 с получением соединения формулы (I), где все заместители являются такими, как определено в п.1, (Ь) необязательно, превращение соединения формулы (I) в его фармацевтически приемлемые соли.

6. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, который включает:

(а) превращение амина формулы (1) в соединение формулы (3) (Ь) сочетание соединения формулы (3) с соединением формулы (4) (4) для получения соединения формулы (I), где все заместители являются такими, как определено в п.1, (с) необязательно, превращение соединения формулы (I) в его фармацевтически приемлемые соли.

7. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, который включает:

(а) сочетание соединения формулы (5) с соединением формулы (4) с получением соединения формулы (6) (b) преобразование соединения формулы (6) для получения соединения формулы (I), где все заместители являются такими, как определено в п.1, (c) необязательно, превращение соединения формулы (I) в его фармацевтически приемлемые соли.

8. Применение соединения по любому из пп.1, 2 в производстве лекарственного средства для лечения заболеваний, связанных с гистаминовыми Н₃-рецепторами.

9. Применение соединения по п.8 для лечения клинических состояний, таких как когнитивные расстройства, деменция, синдром гиперактивности с дефицитом внимания, шизофрения, эпилепсия, нарушения сна, приступы апноэ во сне, ожирение, расстройства пищевого поведения и боль.

10. Применение соединения формулы (I) по п.1 для производства лекарственного средства для лечения расстройства центральной нервной системы, связанного с или зависимого от Н₃-рецепторов.