CN101006082B - 组胺h3受体药剂、制备方法和治疗用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种新的具有组胺-H3受体拮抗剂或反向激动剂活性的式(I)化合物或其药学可接受盐，以及用于制备这些化合物的方法。在另一实施方案中，发明公开了包含式(I)化合物的药物组合物和使用它们治疗肥胖症、认知缺陷、嗜眠病和其它组胺与H3受体相关的疾病的方法。

Description

组胺H3受体药剂、制备方法和治疗用途
本专利申请要求2004年8月23日申请的美国临时专利申请第60/603,628号的优先权。
本发明涉及新的芳香杂环芳基化合物，这些化合物作为药物组合物的用途、包含这些化合物的药物组合物、使用这些化合物和组合物的治疗方法以及中间体和用于制备这些化合物的方法。
组胺H3受体相对神经元具有一定特异性，可以抑制许多单胺、包括组胺的释放。组胺H3受体是一种突触前自受体和异源受体(hetero-receptor)，二者均分布于中枢和外周神经系统。组胺H3受体控制组胺和其它神经递质如血清素和乙酰胆碱的释放。这些是组胺H3受体调节反应的例子。最新的证据表明H3受体显示体外和体内固有的本质的活性(即在缺乏激动剂的情况下具有活性)。作为反向激动剂的化合物可以抑制该活性。组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂因此将期望用于增加释放脑部中的H3受体控制的神经递质的释放。相反地，组胺H3受体激动剂导致抑制组胺的生物合成和抑制组胺以及其它的神经递质如血清素和乙酰胆碱的释放。这些发现表明了组胺H3受体激动剂、反向激动剂和拮抗剂可以是神经元活性和其它可以表达该受体的细胞的活性的重要调节剂。组胺H3受体的反向激动作用或选择性拮抗作用提高组胺和其它单胺的脑部浓度，并抑制了如食物消耗等活动，同时使非特异性周边影响(peripheral consequences)最小化。由于这一机理，H3R反向激动剂或拮抗剂诱导延迟的失眠(prolonged wakefulness)、改善的认知功能、减少食物摄入和前庭反射的正常化。因此，组胺H3受体是阿尔茨海默氏病、调整心情和注意力、认知缺陷、肥胖、眩晕、精神分裂症、癫痫症、睡眠障碍、嗜眠病和晕动病的新疗法的重要目标。
组胺通过四种受体亚型即H1R、H2R、H3R和称为GPRv53的新确定受体[(Oda T.等人，J.Biol.Chem.275(47)：36781-6(2000)]来调节其活性。该受体两者择一的名字为PORT3或H4R。尽管已经研制出相对选择性配体用于H1R、H2R和H3R，然而没有研制出几个可以从H4R区别出H3R的特定配体。已发现H4R是一种在人体白细胞中高浓度广泛分布的受体。当目标是H3R受体拮抗作用时，激活或抑制该受体可以导致不希望的副作用。H4R受体的识别已经根本上改变了组胺生物学，必须在组胺H3受体拮抗剂研发过程中加以考虑。
已制备的一些组胺H3受体拮抗剂类似于组胺具有通常在4(5)位被取代的咪唑环(Ganellin等人，Ars Pharmaceutica，1995，36：3，455-468)。涉及具有这种结构的拮抗剂和激动剂的各种专利和专利申请包括EP 197840、EP 494010、WO 97/29092、WO 96/38141和WO96/38142。这些含有咪唑的化合物具有低血脑屏障渗透、与细胞色素P-450蛋白相互作用以及肝脏和眼毒性的缺点。最近组胺H3受体的其它咪唑和非咪唑配体已被描述。本发明的化合物结构上不同于现有技术描述的化合物。
这里仍需要利用作为用于组胺H3受体激动剂、反向激动剂或拮抗剂的其它或改进的药剂的改善的治疗方法，以调节H3受体活性和治疗那些可以受益于H3受体调节的疾病。本发明基于发现一种新类别的芳香杂环芳基化合物在组胺H3受体上具有高亲合力、选择性的和强活性而对现有技术作出了贡献。本发明在特定结构和其活性上是显著不同的。
发明概述
本发明提供一种式I结构表示的化合物：
或其药学可接受的盐，其中：
X独立代表碳(被H或这里指定的任选性取代基所取代)或氮；
R1独立地是-HET(被R2在C上独立任选地取代1-3次，被R3在N上任选地取代一次)，或苯并稠合杂环(被R2在C上独立任选地取代1-3次，被R3在N上任选地取代一次)；
R2各自独立为
-H、-卤素、-(C1-C7)烷基(被1-3个卤素任选地取代)、-CN、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)(C3-C5)环烷基(被1-3个卤素任选地取代)、-C(O)NR7R8、-OR7、-NO2、-NR7R8、-NR9SO2R7、-NR9C(O)R7、-NR9CO2R7、-NR9C(O)NR7R8、-SR7、-SO2R7、-SO2NR7R8、-S(O)R7、-苯基-R9、-C(H)＝NO-R7、-吡啶基、-HET-R9或-(C1-C7)烷基-NHC(O)R7(前提是R2为-HET-R9或-苯基-R9不超过一次)；
R3各自独立为：
-H、-(C1-C7)烷基(被1-3个卤素任选地取代)、-SO2R7、-C(O)R7、-C(O)NR7R8或-C(O)OR7；
R4和R5独立地是：
-H、-OH、-卤素、-(C1-C3)烷基(被1-3个卤素任选地取代)或-OR9，前提是当X为N时，R4和R5不连接在X上；
R6独立地是：
-H、-卤素、-(C1-C3)烷基(被1-3个卤素任选地取代)、-NH2、-NR7R8、-OH或-OR7；
R7和R8独立地是：
-H、-苯基、-(C1-C7)烷基(被1-3个卤素任选地取代)；或者R7和R8与其所连接的原子一起形成4-7元环；
R9是：
-H、-卤素、-(C1-C3)烷基(被1-3个卤素任选地取代)或-OR7。
本发明提供的化合物对组胺H3受体显示出选择性和高亲合力连结，因此该化合物可用作组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂。在另一方面，本发明提供可用作组胺H3受体的选择性拮抗剂或反向激动剂，但对GPRv53很少或没有亲合力的化合物。此外，本发明提供一种用于治疗神经系统疾病的方法，其包括对需要这一治疗的病人给药有效量的式I化合物。本发明进一步提供一种治疗肥胖或认知障碍的方法，其包括对需要这一治疗的病人给药有效量的式I化合物。在另一个方面，本发明提供了含有组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂的药物组合物。
发明详述
这里用于描述化合物、组合物和方法的一般术语具有它们的通常含义。贯穿于本申请，下列术语具有指明的含义：
术语“GPRv53”意指新近确定的如Oda等如上所述描述的新组胺受体。该受体两者择一的名字为PORT3或H4R。术语“H3R”意指抑制许多单胺包括组胺释放的组胺H3受体。术语“H1R”意指组胺H1受体亚型。术语“H2R”意指组胺H2受体亚型。
术语“H3R拮抗剂”定义为具有能够响应于激动剂R-(-)α甲基组胺阻碍毛喉素(forskolin)激活的cAMP产生的化合物。术语“H3R反向激动剂”定义为能够抑制H3R基本活性的化合物。“选择性的H3R拮抗剂或反向激动剂”意指对H3组胺受体比对GPRv53组胺受体具有更大亲合力的本发明化合物。
除非另有说明，本文公式中的一般化学术语具有它们常用的含义。例如：
“(C1-C3)烷基”是1-3个碳原子如甲基、乙基、丙基等，任选地被1-3个卤素取代，  “(C1-C4)烷基”是1-4个碳原子如甲基、乙基、丙基、丁基等，任选地被1-3个卤素取代，“(C1-C7)烷基”是1-7个碳原子如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基等，任选地被1-3个卤素取代。这里定义的“烷基”包括支链或异构体形式。
“(C3-C5)”环烷基意指具有3-5个碳原子的环如环丙基、环丁基和环戊基。
术语“HET”代表稳定的芳香杂环，其包含5个原子，其中1-4个是相同或不同选自N、O和S的杂原子。杂环“HET”可以连接在保持稳定结构的任一点。代表性的“HET”环包括呋喃、咪唑、异噻唑、异_唑、_二唑、_唑、吡唑、吡咯、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩和三唑等。五元杂环进一步的具体例子描述如下，并且在制备和实施例部分作进一步描述。
术语“苯并稠杂环”包括各自独立地被这里定义的R2或R3任选地取代1-3次的苯并稠杂环，代表性的苯并稠杂环包括苯并_唑、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噻唑、氮杂吲哚、吲哚和酞酰亚胺等。苯并稠杂环进一步具体例子描述如下，并且在制备和实施例部分作进一步描述。
“卤素”或“卤代”意指氟、氯、溴和碘。
这里使用的术语“任选地取代”意指讨论的基团未被取代或被一个或多个指定的取代基取代。当讨论的基团被一个以上取代基取代时，取代基可以相同或不同。此外，当使用术语“独立地”、“独立地是”和“各自独立地选自”时，可以理解为讨论的基团可以相同或不同。
术语“病人”包括人类或非人类的动物如宠物(狗和猫等)和家畜。家畜是用于食物生产的饲养动物。反刍动物或“反刍-咀嚼”动物如母牛、公牛、小母牛、小公牛、绵羊、水牛、野牛、山羊和羚羊是家畜的例子。其它家畜例子包括猪和鸟类(家禽)如小鸡、鸭子、火鸡和鹅。还其它的家畜例子包括鱼、贝和水产养殖中的甲壳纲动物。还包括用于食物生产的外国产的动物如鳄鱼、水牛和平胸鸟(例如鸸鹋、美洲鸵或者鸵鸟)。待治疗的患者优选哺乳动物，尤其是人。
这里使用的术语“治疗”包括其通常为人所接受的意义，即为了预防、防止、控制、减轻、缓解、延缓、阻止、延迟或逆转这里所述的疾病、病症或病理状态的发展或严重程度而对患者进行的处理和照顾，包括减轻或缓解症状或并发症、或医治或消除疾病、病症或状态。
“组合物”意指一种药物组合物，并意在包括含有式I活性组分和构成载体的惰性成份的药物产品。因此，本发明的药物组合物包括通过混合本发明的化合物和药学上可接受的载体而组成的任意组合物。
术语“单位剂型”意指适合用作受试人员和其它非人动物的单位剂量的物理分散单元，每一单元包含预定量的与合适药物载体结合的、用于产生想要的治疗效果的活性物质。
在一个实施方式中，本发明提供如上详述的式I化合物。虽然本发明所有的化合物都有用，但特定的化合物特别重要和被优选。下面列出了几组优选的化合物。应当理解列出的各个化合物均可与其它列出的化合物结合以产生额外的优选实施方式组合。
本发明的另一个实施方式提供了式I结构代表的化合物，其中X代表C(被H或这里指定的任选性的取代基所取代)。
本发明的另一个实施方式提供了式I结构代表的化合物，其中X代表N。
本发明的另一个实施方式提供了式I结构代表的化合物或其药学可接受的盐，其中：R1独立地是：
Figure A20058002816300291
Figure A20058002816300301
其中与“之”字线相连的键指出与式I中R1指出的位置的连接点。
本发明的另一个实施方式提供了式I结构代表的化合物或其药学可接受的盐，其中：R1独立地是：
其中与“之”字线相连的键指出与式I中R1指出的位置的连接点。
本发明的另一个实施方式提供了式I结构代表的化合物或其药学可接受的盐，其中：R1选自下列：
本发明的另一个实施方式提供了式I结构代表的化合物或其药学可接受的盐，其中R1选自下列：
Figure A20058002816300312
其中与“之”字线相连的键指出与式I中R1指出的位置的连接点。
本发明的另一个实施方式提供了式I结构代表的化合物或其药学可接受的盐，其中R6是-(C1-C3)烷基(被1-3个卤素任选地取代)。
本发明的另一个实施方式提供了式I结构代表的化合物或其药学可接受的盐，其中R6是-CH3。
本发明的另一个实施方式提供了式I结构代表的化合物或其药学可接受的盐，其中X独立地代表C(被H或这里指定的任选性的取代基所取代)或者N；
R1独立地是：
Figure A20058002816300321
Figure A20058002816300331
其中与“之”字线相连的键指出与式I中R1指出的位置的连接点，或
Figure A20058002816300332
其中与“之”字线相连的键指出与式I中R1指出的位置的连接点；
R2各自独立为：
-H、-卤素、-(C1-C7)烷基(被1-3个卤素任选地取代)、-CN、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)(C3-C5)环烷基、-C(O)NR7R8、-OR7、-NO2、-NR7R8、-NR9SO2R7、-NR9C(O)R7、-NR9CO2R7、-NR9C(O)NR7R8、-SR7、-SO2R7、-SO2NR7R8、-S(O)R7、-苯基-R9、-C(H)＝NO-R7、-吡啶基、-HET-R9或-(C1-C7)烷基-NHC(O)R7(前提是R2为-HET-R9、苯基-R9或吡啶基不超过一次)；
R3各自独立为：
-H、-(C1-C7)烷基(被1-3个卤素任选地取代)、-SO2R7、-C(O)R7、-C(O)NR7R8或-C(O)OR7；
R4和R5独立地是：
-H、-OH、-卤素、-CH3、-CF2H、-CF3或-OCH3，前提是当X为N时，R4和R5不连接在X上；
R6独立地是：
-H、-卤素或-(C1-C3)烷基(被1-3个卤素任选地取代)；
R7和R8独立地是：
-H、-(C1-C4)烷基(被1-3个卤素任选地取代)；或者R7和R8与其所连接的原子一起形成4-6元环；
R9是：
-H、-卤素、-(C1-C3)烷基(被1-3个卤素任选地取代)或-OR7。
本发明的另一个实施方式提供了式I结构代表的化合物或其药学可接受的盐，其中X独立地代表C(被H或这里指定的任选性的取代基所取代)或者N；R1是
Figure A20058002816300341
R2是-H、-卤素、-(C1-C7)烷基、-CN、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)NR7R8、-OR7、SR7、-SO2R7、-SO2NR7R8、-C(H)＝NO-R7、-吡啶基、-HET-R9或-(C1-C7)烷基-NHC(O)R7；R3为-H或(C1-C7)烷基；R4为-H，R5为-H或-卤素；R6为-H或(C1-C3)烷基；R7和R8独立地是-H、-苯基、-(C1-C7)烷基，或者R7和R8与其所连接的氮原子一起形成4-6元环；R9是-H、-卤素、-(C1-C3)烷基或-OR7。
本发明的另一个实施方式提供了式I结构代表的化合物或其药学可接受的盐，其中：R1选自下列：
Figure A20058002816300351
其中与“之”字线相连的键指出与式I中R1指出的位置的连接点；R2是-H、-CN、-C(O)R7、-C(O)NR7R8、-SO2R7、-SO2NR7R8或-C(H)＝NO-R7；R3为-H或(C1-C7)烷基；R4为-H，R5为-H或-卤素；R6为-H或(C1-C3)烷基；R7和R8独立地是-H、-(C1-C7)烷基，或者R7和R8与其所连接的氮原子一起形成4-6元环。
本发明的另一个实施方式提供了式I结构代表的化合物或其药学可接受的盐，其中X代表被H取代的C；R1选自下列：
Figure A20058002816300352
其中与“之”字线相连的键指出与式I中R1指出的位置的连接点；R2是-H、-CN、-C(O)R7、-C(O)NR7R8、-SO2R7、-SO2NR7R8或-C(H)＝NO-R7；R3为-H或(C1-C7)烷基；R4为-H，R5为-H或-卤素；R6为-H或(C1-C3)烷基；R7和R8为-H或-(C1-C7)烷基，或者R7和R8与其所连接的氮原子一起形成4-6元环。
本发明的另一个实施方式提供了式I结构代表的化合物或其药学可接受的盐，其中X独立地代表C(被H或这里指定的任选性的取代基所取代)或N；R1为
Figure A20058002816300361
R2是-H、-Br、-Cl、-CH3、-CN、-C(O)CH3、-C(O)CH(CH3)2、-C(O)OCH2CH3、-C(O)NH2、-C(O)N(CH3)2、-C(O)-吡咯烷基、-C(O)N-氮杂环丁烷基、-C(O)N-哌啶基、-OCH3、-SCH3、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2NH2、-_唑基、-苯基、-3-乙氧苯基、-4-氯苯基、-4-吡啶基、-3-吡啶基、-N-异丙基乙酰胺、-N-异丙基苯甲酰胺或-2-甲醛(carbaldehyde)-O-甲基-肟；R3是-H或-CH3；R4是-H，R5是-H或-F；R6是H或-CH3。
下面列出了几组优选的实施方式。应当理解列出的各个化合物均可与其它列出的化合物结合产生额外的优选实施方式组合。因此，本发明的其他实施方式提供了以上实施方式中的结构式代表的化合物或其药学可接受的盐，其中：
1.其中X是C(被H或这里指定的任选性的取代基所取代)。
2.其中X是N。
3.其中R1选自下列：
Figure A20058002816300371
其中与“之”字线相连的键指出与式I中R1指出的位置的连接点。
4.其中R1选自下列：
Figure A20058002816300372
其中与“之”字线相连的键指出与式I中R1指出的位置的连接点。
5.其中R1选自下列：
其中与“之”字线相连的键指出与式I中R1指出的位置的连接点。
6.其中R1选自下列：
Figure A20058002816300381
其中与“之”字线相连的键指出与式I中R1指出的位置的连接点。
7.其中R1选自下列：
Figure A20058002816300382
其中与“之”字线相连的键指出与式I中R1指出的位置的连接点。
8.其中R2选自-H、-卤素、-(C1-C7)烷基、-CN、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)NR7R8、-OR7、-SR7、-SO2R7、-SO2NR7R8、-C(H)＝NO-R7、-吡啶基、-HET-R9和-(C1-C7)烷基-NHC(O)R7。
9.其中R2选自-H、-Br、-Cl、-CH3、-CN、-C(O)CH3、-C(O)CH(CH3)2、-C(O)OCH2CH3、-C(O)NH2、-C(O)N(CH3)2、-C(O)-吡咯烷基、-C(O)N-氮杂环丁烷基、-C(O)N-哌啶基、-OCH3、-SCH3、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2NH2、-_唑基、-苯基、-3-乙氧苯基、-4-氯苯基、-4-吡啶基、-3-吡啶基、-N-异丙基乙酰胺、-N-异丙基苯甲酰胺和-2-甲醛-O-甲基-肟。
10.其中R3是-H或(C1-C7)烷基。
11.其中R3是-H或-CH3。
12.其中R4是-OH、-卤素、-CF2H、-CF3、-(C1-C3)烷基或-OR9，前提是当X为N时，R4和R5不连接在X上；
13.其中R4是H，R5是-H或-卤素。
14.其中R4是H，R5是-H或-F。
15.其中R6是-卤素、-CF3或-(C1-C3)烷基。
16.其中R6是H或-(C1-C3)烷基。
17.其中R6是H或-CH3。
18.其中R7和R8独立地为-H、苯基、-(C1-C7)烷基，或者R7和R8与其所连接的N原子一起形成3-7元环。
19.其中R7和R8为-H、苯基、-(C1-C7)烷基，或者R7和R8与其所连接的N原子一起形成4-6元环。
20.R9是-H、-卤素、-(C1-C3)烷基或-OR7。
21.其中R1选自下列：
Figure A20058002816300391
其中与“之”字线相连的键指出与式I中R1指出的位置的连接点；R2选自-H、-CN、-C(O)R7、-C(O)NR7R8、-SO2R7、-SO2NR7R8和-C(H)＝NO-R7；R3是-H或(C1-C7)烷基；R4是H，R5是H或卤素；R6是-H或-(C1-C3)烷基；R7和R8是-H、-(C1-C7)烷基，或者R7和R8与其所连接的N原子一起形成4-6元环。
本发明的另一个实施方式提供了式I结构代表的化合物
Figure A20058002816300401
或其药学上可接受的盐，其中：其中X独立代表C或N；R1独立地为-HET或苯并稠杂环；R2各自独立为-H、-卤素、-(C1-C7)烷基、-CN、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)(C3-C5)环烷基、-C(O)NR7R8、-OCF3、-OR7、-NO2、-NR7R8、-NR9SO2R7、-NR9C(O)R7、-NR9CO2R7、-NR9C(O)NR7R8、-SR7、-SO2R7、-SO2CF3、-SO2NR7R8、-S(O)R7或-苯基-R9；R3各自独立为-H、-(C1-C7)烷基、-苯基、苯甲基、-SO2R7、-C(O)R7、-C(O)NR7R8或-C(O)OR7；R4和R5独立地为-H、-OH、-卤素、-CF2H、-CF3、-(C1-C3)烷基或-OR9，前提是当X为N时，R4和R5均不连接在X上；R6独立地为-H、-卤素、-CF3、-(C1-C3)烷基、-NH2、-NR7R8、-OH、-OR7；R7和R8独立地为-H、-(C1-C7)烷基，其中R7和R8与其所连接的原子一起形成3-7元环；R9是-H、-(C1-C3)烷基。
本发明的另一个实施方式提供了式II结构代表的化合物
或其药学上可接受的盐，其中：R1独立地是HET；R2各自独立为-H、-卤素、-(C1-C7)烷基、-CN、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)(C3-C5)环烷基、-C(O)NR7R8、-OCF3、-OR7、-NO2、-NR7R8、-NR9SO2R7、-NR9C(O)R7、-NR9CO2R7、-NR9C(O)NR7R8、-SR7、-SO2R7、-SO2CF3、-SO2NR7R8、-S(O)R7或-苯基-R9；R3各自独立表示为-H、-(C1-C7)烷基、-苯基、苯甲基、-SO2R7、-C(O)R7、-C(O)NR7R8或-C(O)OR7；R4和R5独立地是-H、-OH、-卤素、-CF2H、-CF3、-(C1-C3)烷基或-OR9，前提是当X为N时，R4和R5均不连接在X上；R6独立地是-H、-卤素、-CF3、-(C1-C3)烷基、-NH2、-NR7R8、-OH或-OR7；R7和R8独立地是-H、-(C1-C7)烷基，其中R7和R8与其所连接的原子一起形成3-7元环；R9是-H或-(C1-C3)烷基。
本发明优选的实施方式中提供了式X1-X57结构代表的化合物，包括外消旋体和对映异构体，或其药学上可接受的盐：
Figure A20058002816300411
Figure A20058002816300421
Figure A20058002816300431
Figure A20058002816300441
Figure A20058002816300451
Figure A20058002816300461
Figure A20058002816300491
Figure A20058002816300501
Figure A20058002816300511
由于与组胺H3受体的相互作用，本发明化合物可用于其中与组胺H3受体的相互作用是有益的各类状况和病症的治疗。因此，该化合物可以用于预防、治疗和/或缓解中枢神经系统、外周神经系统、心血管系统、肺系、胃肠系统和内分泌系统疾病或症状，同时减轻和/或消除一个或多个与现行治疗相关的有害副作用。这些疾病或症状包括组胺H3受体调节引起的那些，如神经系统病症，包括但不局限于肥胖、认知障碍、注意力缺乏症、记忆过程、痴呆和认知障碍如阿尔茨海默氏病和注意力缺陷多动症、躁狂抑郁病(bipolar disorder)、认知提高、精神障碍中的认知缺陷、记忆缺陷、学习障碍、痴呆、轻度认知障碍、偏头痛、情绪和注意力改变、晕动症、嗜眠病、神经源性炎症、强迫症、帕金森氏症、精神分裂症、抑郁、癫痫、和抽搐或痉挛；睡眠障碍如嗜眠病；前庭功能紊乱如内耳性眩晕、偏头痛、晕动症、疼痛、药物滥用、抑郁、癫痫症、时差综合症、失眠、Tourette综合症、眩晕等，以及心血管病症如急性心肌梗塞；癌症如皮肤癌；甲状腺髓样癌和黑瘤；呼吸障碍如哮喘；胃肠机能紊乱、炎症和脓毒性休克、糖尿病、II型糖尿病、胰岛素抵抗力综合征、代谢综合征、多囊卵巢综合征、X综合征等。
本发明还提供了一种含有式I或式II化合物和药学上可接受载体的药物组合物。式I或式II的药物制剂可以提供一种选择性提高细胞内组胺浓度或通过细胞增加组胺释放的方法，即通过使细胞与一种组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂接触，其中拮抗剂或反向激动剂为式I或式II化合物。因此，本发明方法包括式I或式II化合物的预防性和治疗给药。
本发明进一步提供了式I或式II的拮抗剂或反向激动剂，其特征在于与组胺受体GPRv53很少或没有亲合力。
因此，式I或式II的药物制剂可以用于治疗或防止肥胖、认知障碍、注意力缺乏症、记忆过程、痴呆和认知障碍如阿尔茨海默氏病和注意力缺陷多动症、躁狂抑郁病、认知提高、精神失常中的认知缺陷、记忆缺陷、学习障碍、痴呆、轻度认知障碍、偏头痛、情绪和注意力改变、晕动症、嗜眠病、神经源性炎症、强迫症、帕金森氏症、精神分裂症、抑郁、癫痫症和抽搐或痉挛；睡眠障碍如嗜眠病；前庭功能紊乱如内耳性眩晕、偏头痛、晕动症、疼痛、药物滥用、抑郁、癫痫症、时差综合症、失眠、Tourette综合征、眩晕等，其包括向需要这种治疗或预防的患者给药有效量的式I或式II化合物。此外，式I或式II的药物制剂可以用于治疗或预防其中组胺H3受体活性调节具有有益效果的病症或疾病或用于治疗或预防进食障碍症，其包括向需要这种治疗或预防的患者给药有效量的式I或式II化合物。在另一方面，本发明提供用于治疗与组胺H3受体相关的神经系统和其它病症的化合物、药物组合物和方法。
此外，本发明涉及式I或式II化合物，或其药物盐，或包含式I或式II化合物或其药物盐以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物；用于抑制组胺H3受体；用于抑制哺乳动物中组胺H3受体传递的细胞响应；用于增加释放哺乳动物中H3受体调节的神经递质；用于治疗由过度的组胺H3受体活性引起的疾病；以及用于治疗哺乳动物神经系统病症，包括但不限于肥胖、认知障碍、注意力缺乏症、记忆过程、痴呆和认知损害如阿尔茨海默氏病和注意力缺陷多动症、躁狂抑郁病、认知提高、精神失常中的认知缺陷、记忆缺陷、学习障碍、痴呆、轻度认知障碍、偏头痛、情绪和注意力改变、晕动症、嗜眠病、神经源性炎症、强迫症、帕金森氏症、精神分裂症、抑郁、癫痫症和抽搐或痉挛；睡眠障碍如嗜眠病；前庭功能紊乱如内耳性眩晕、偏头痛、晕动症、疼痛、药物滥用、抑郁、癫痫症、时差综合症、失眠、Tourette综合征和眩晕。因此，本发明的用途和方法包括式I或式II化合物的预防和治疗给药。
本发明进一步涉及使用式I或式II化合物或其药物盐，或包含式I或式II化合物或其药物盐以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物；用于制备抑制组胺H3受体的药物；用于制备抑制哺乳动物中组胺H3受体传递的细胞响应的药物；用于制备增加释放哺乳动物中H3受体调节的神经递质的药物；用于制备治疗由过度的组胺H3受体活性引起的疾病的药物；用于制备治疗哺乳动物认知障碍的药物；以及用于制备治疗哺乳动物神经系统病症的药物，包括而不限于肥胖、认知障碍、注意力缺乏症、记忆过程、痴呆和认知障碍如阿尔茨海默氏病和注意力缺陷多动症、躁狂抑郁病、认知提高、精神失常中的认知缺陷、记忆缺陷、学习障碍、痴呆、轻度认知障碍、偏头痛、情绪和注意力改变、晕动症、嗜眠病、神经源性炎症、强迫症、帕金森氏症、精神分裂症、抑郁、癫痫症和抽搐或痉挛；睡眠障碍如嗜眠病；前庭功能紊乱如内耳性眩晕、偏头痛、晕动症、疼痛、药物滥用、抑郁、癫痫症、时差综合症、失眠、Tourette综合征和眩晕。
本发明进一步提供一种治疗哺乳动物中由过度的组胺H3受体活性引起的疾病的方法；一种抑制哺乳动物组胺H3受体活性的方法；一种抑制哺乳动物中组胺H3受体传递的细胞响应的方法；一种增加释放哺乳动物脑中H3受体调节的神经递质的方法；一种治疗哺乳动物认知障碍的方法；一种治疗哺乳动物神经系统病症的方法，包括而不限于治疗肥胖、认知障碍、注意力缺乏症、记忆过程、痴呆、阿尔茨海默氏病、注意力缺陷多动症、帕金森氏症、精神分裂症、抑郁和抽搐或痉挛；包括向需要这种治疗的哺乳动物给药组胺H3受体抑制量的式I或式II化合物或其药学可接受的盐，或包含式I或式II化合物或其药物盐以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
本发明进一步提供了一种治疗哺乳动物由于过度的组胺H3受体活性引起的疾病的方法，包括向需要这种治疗哺乳动物给药组胺H3受体抑制量的包含式I或式II化合物或其药物盐以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。此外，式I或式II化合物的药物组合物可以用于治疗或预防其中组胺H3受体活性的调节具有有益效果的病症或疾病。本发明进一步提供了式I或式II的拮抗剂或反向激动剂，其特征在于对于组胺H3受体比组胺H1R、H2R或R4R受体具有更大的亲合力。此外，本发明的实施方案包括这里列举的合成实施例，合成中使用这里包括的方法并辅以本领域公知的方法，用来产生与组胺H3受体结合的正电子发射断层显像(PET)配体，用于PET成像。
本发明包括该化合物的互变异构体、对映异构体和其它立体异构体。因此，如本领域技术人员所公知某些芳基可以存在互变异构型。这样的变化在本发明预期范围内。应理解这里使用涉及的式I或式II化合物是指还包括对映体和外消旋混合物及其药物盐。
这里使用的术语“立体异构体”意指由相同键键合相同的原子所组成的但是具有不同的三维结构的化合物。所述三维结构称作构型。这里使用的术语“对映体”意指其分子为彼此不能重叠的镜像的两个立体异构体。术语“手性中心”意指连接有四个不同基团的碳原子。这里使用的术语“非对映体”意指非对映异构体的立体异构体。此外，仅在一个手性中心具有不同的构型的两个非对映体在这里意指“差向异构体”。术语“外消旋物”、“外消旋混合物”或“外消旋体”意指等份对映体的混合物。
这里使用的术语“对映体富集”意指一种对映异构体相对于另一种对映异构体量的增加。一种表示完成对映体富集的简便方法是对映体过量或“ee”的概念，其可通过以下等式获得：
ee = E 1 - E 2 E 1 + E 2 × 100
其中E1是第1个对映异构体的量，E2是第2个对映异构体的量。因此，假如两种对映异构体的初始比例是50∶50，例如以外消旋混合物的形式存在，并且足以得到最终比例为70∶30的对映体富集，则相对于第1个对映异构体的ee为40％。然而，如果最终比例为90∶10，则相对于第1个对映异构体的ee为80％。优选ee大于90％，最优选ee大于95％，最特别优选ee大于99％。本领域技术人员使用标准技术和方法例如采用手性柱的气相或高效液相色谱法容易测定对映体富集。选择合适手性柱、洗脱液和必要的进行对映异构对分离的条件处于本领域普通技术人员的知识范围内。此外，本领域普通技术人员使用公知的技术和方法可以制备式I或式II化合物的特定立体异构体和对映异构体，例如由J.Jacques等人，″Enantiomers，Racemates，and Resolutions，″John Wiley andSons，Inc.，1981，E.L.Eliel和S.H.Wilen，″Stereochemistry of Organic Compounds，″(Wiley-Interscience 1994)和1998年4月29日欧洲专利申请EP-A-838448公开的那些方法。拆分的实例包括重结晶技术或手性色谱法。
本发明的一些化合物具有一个或多个手性中心，并可以以各种立体异构构型存在。作为这些手性中心的结果，本发明的化合物以消旋体、对映异构体的混合物和单个对映异构体以及非对映体及非对映异构体混合物的形式存在。所有这些外消旋体、对映异构体和非对映体都落入本发明的范围内。
这里使用的有机化学中常用的术语“R”和“S”表示手性中心的具体构型。术语“R”(右)意指当沿着键向最低优先级基团观察时手性中心与基团优先级(最高到次低)呈顺时针关系的构型。术语“S”(左)意指当沿着键向最低优先级基团观察时手性中心与基团优先级(最高到次低)呈逆时针关系的构型。基团的优先级基于它们的原子数(以原子数降低的顺序)。优先级的部分列表和立体化学的讨论参见″Nomenclatureof Organic Compounds：Principles and Practice″，(J.H.Fletcher等编，1974)103-120页。
符号表示向前伸出页面平面的键。符号
Figure A20058002816300562
表示向后伸出页面平面的键。符号
Figure A20058002816300563
表示未定义立体化学的键。
通常，术语“药物”用作形容词时是指基本上对活生物无毒。例如，这里使用的术语“药物盐”是指式I或式II化合物的盐，其基本上对活生物无毒。参见例如Berge，S.M，Bighley，L.D.，和Monkhouse，D.C.，″Pharmaceutical Salts，″J.Pharm.Sci.，66：1，1977。典型的药物盐包括由式I或式II化合物与无机或有机酸或碱反应制成的那些盐。这些盐已知分别是酸加成或碱加成盐。这些药物盐与由其衍生的化合物相比常具有增溶特性，因此它们常常更易于以液体或乳液的形式作为制剂。
术语“酸加成盐”意指式I或式II化合物与无机或有机酸反应制得的式I或式II化合物的盐。药物酸加成盐的例证参见如Berge，S.M，Bighley，L.D.，和Monkhouse，D.C.，J.Pharm.ScL，66：1，1977。因为本发明的化合物本身可以是碱性的，所以它们与许多无机和有机酸反应形成药物酸加成盐。
本发明药物酸加成盐通常由式I或式II化合物与等摩尔量或过量酸反应制得。反应物通常与互溶剂例如二乙醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、苯等化合。这些盐通常在约一个小时至约10天内由溶液中沉淀析出，并可以通过过滤或其它的常用方法分离。
生成酸加成盐一般使用的酸是无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等，生成这些盐一般使用的酸是无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等，以及有机酸如对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸等。这类药学上可接受盐的实例有硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、醋酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、已酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、α-羟基丁酸盐、甘醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐等。
术语“碱加成盐”意指式I或式II化合物与无机或有机碱反应形成的式I或式II化合物的盐。药物酸加成盐的例证参见如Berge，S.M，Bighley，L.D.，和Monkhouse，D.C.，J.Pharm.ScL，66：1，1977。本发明同时关注式I或式II化合物的药物碱加成盐。本领域技术人员知道一些式I或式II化合物本身可以是酸性的，因此与许多无机和有机碱反应生成药物碱加成盐。药物碱加成盐的实例有式I或式II化合物的铵、锂、钾、钠、钙、镁、甲胺、二乙胺、亚乙基二胺、环己胺和乙醇胺盐等。
当式I或式II化合物以非对映体混合物的形式存在时，可以通过例如从合适溶剂如甲醇或乙酸乙酯或其混合物中分级结晶拆分成对映异构体的非对映异构体对。使用一般方法，例如通过利用一种旋光活性酸作为拆分试剂可以将这样得到的对映异构体对拆分成单个立体异构体。或者，可以通过使用已知构型的光学纯原料或试剂立体选择合成或通过对映异构选择合成得到式I或式II化合物的任意对映异构体。
本领域普通技术人员可以根据各种方法制备式I或式II化合物，其中一些方法在下文列出的方法和流程图中说明。制备式I或式II化合物要求步骤的具体顺序取决于被合成的具体化合物、原料化合物和取代部分的相对倾向性。本领域普通技术人员可以容易地得到试剂或原料，对于不能买到的，本领域普通技术人员可以根据本领域通常的标准方法结合下文列出不同的方法和流程图来迅速合成。
以下提供的制备例和实施例是为更好地阐明本发明的实践，但无论如何不应解释为用来限制本发明范围。本领域技术人员会认识到可以进行各种改进，但不会偏离本发明的主旨和范围。说明书中提到的全部公开文献表明了本发明所属技术领域技术人员的水平。
除非另有说明，本发明制备例和实施例中所用的术语和略语具有它们的正常含义。如这里使用的例如以下术语具有所表明的含义：“eq”意指当量；“N”意指正常或常态，“M”意指摩尔浓度或体积摩尔浓度，“g”意指克，“mg”意指毫克；“L”意指升；“mL”意指毫升；“μL”意指微升；“mol”意指摩尔；“mmol”意指毫摩尔；“psi”意指磅/平方英寸；“分钟”意指分钟；“h”或“hr”意指小时；“℃”意指摄氏温度；“TLC”指薄层色谱；“HPLC”指高效液相色谱；“Rf”意指保留因子；“Rt”意指保留时间；“δ”意指由四甲基硅烷向低场移动的百万份数；“MS”意指质谱分析，除非另有说明，观察到的质量(Observed Mass)意指“M+1”。“MS(FD)”意指场解吸质谱法，“MS(IS)”意指离子喷雾质谱法，“MS(FIA)”意指流动注射分析质谱法，“MS(FAB)”意指快原予轰击质谱法，“MS(EI)”意指电子轰击质谱法，“MS(ES)”指电子喷雾质谱法；“UV”意指紫外光谱法，“1H NMR”意指质子核磁共振波谱法。此外，“IR”意指红外光谱测定法，红外光谱列出的吸收峰只是那些感兴趣的而非观察到的所有峰值。“RT”意指室温。
“HOBt”为1-羟基苯并三唑。“PS-碳二亚胺”或“PS-CDI”为N-环己基碳二亚胺-N′-丙氧基甲基聚苯乙烯。“EDC”为1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳二亚胺盐酸盐。“HATU”为O-(7-偶氮苯并三氮-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯。“TBTU”为1H-苯并三唑_、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-、四氟硼酸(1-)、3-氧化物O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯。“THF”为四氢呋喃。“DMF”为二甲基甲酰胺。“EtOH”为乙醇。“EtOAc”为乙酸乙酯。“DIEA”为二异丙基乙基胺。“SCX”为强阳离子交换。“MeOH”为甲醇。“DCC”为二环己基碳二亚胺。“DME”为乙二醇二甲醚。
一般方案：
如实施例具体描述的制备本发明化合物。进一步，使用如下所述的一般方案制备许多化合物。除非另有陈述，全部变量如发明概述中所定义，否则如此处定义，或者在发明概述中定义类似位置变量。其它合成方法也可以是有效的并为本领域技术人员所知。
方案A
Figure A20058002816300581
在方案A中，Ra和Ra′各自独立地是但不限于F、Cl、CF3、烷基和可以包括二取代化合物；Rb为H或相应盐；Rc可以为而不限于烷基、氨基、羟基，HET′为任意5-元杂芳环或“苯并稠”杂环，不限于呋喃、咪唑、异噻唑、异_唑、_二唑、_唑、吡唑、吡咯、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩和三唑、苯并_唑、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噻唑、氮杂吲哚和吲哚、吲唑，以及此处R1指出的结构，Y可以为氮或碳。在方案A步骤1中，使用文献中已知的许多不同方法将式AI的羧酸或该酸的锂、钠或钾盐(这里Rb可以为H、Li、Na或K)转化为式AII的对应酰胺。一些这些方法可见于肽合成中耦合试剂综述中的描述，Klausner&Bodansky，Synthesis，1972，9，453-463。
例如，4-(噻吩-2-基)-苯甲酸(其中HET′＝噻吩-2-基)或对应锂或钠盐悬浮在合适有机溶剂例如二氯甲烷、DMF或其混合物中。在室温下加入合适酰胺偶联剂如EDC、DCC、TBTU等，然后加入HOBt、HATU等。在这种情况下，向混合物中加入二异丙基乙基胺和合适的胺(S)(+)-1-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷。室温下搅拌该混合物8-48小时。加入水淬灭反应。根据本领域公知的方法可以萃取、浓缩和纯化所得的混合物。
或者，在10-100℃温度范围内，在合适溶剂例如THF、甲苯、二氯甲烷或氯仿中使用亚硫酰氯或草酰氯和几滴DMF并搅拌0.5-24小时，可以将式I的对应酸或盐生成对应酰基氯。浓缩反应物，用合适胺和质子捕获剂例如三乙胺、吡啶等处理酰基氯粗品，得到想要的酰胺(AII)。
例如，将4-(4-吡啶-3-基噻唑-2-基)-苯甲酸钠与草酰氯和催化性的二甲基甲酰胺在合适溶剂如甲苯中成浆。加热混合物至回流2分钟然后在环境温度下搅拌2小时。浓缩反应物，与二氯甲烷一起研磨，并浓缩得到无需纯化就能使用的酰基氯中间体。将酰基氯溶于二氯甲烷中，并加入(S)-(+)-1-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷和吡啶的混合物中，搅拌20分钟。根据本领域公知的方法可以浓缩、萃取和纯化所得混合物。
方案B
在方案B中，Ra、Ra′、Rb、Rc、Het′和Y定义如前。Rd可以为H、烷基或环烷基；Re可以为但不限于H或相应的甲基、乙基、苯甲基酯。在方案B(步骤1)中，式BIV的芳基酯或酸(这里Re＝甲基、乙基、H)被卤素X取代，这里X可以为Cl、Br或I，与式BIII(这里Rd＝H)的杂芳香硼酸或酯(这里Rd＝频那醇)化合，变为式BVII的对应杂芳香化合物。或者，在方案B(步骤1)中，式BV的杂芳香氯化物、溴化物或碘化物可以与式BVI的芳基酸或酯取代的硼化物(其中Rd＝频那醇)或硼酸(这里Rd＝H)化合，得到式BVII的相应杂芳香-芳基化合物。合成这些杂芳香-芳基化合物(BVII)的两种方法可以通过各种钯催化Suzuki反应法完成，如下列综述的第IV-14节所述(Hassan，Jwanro；Sevignon，Marc；Gozzi，Christel；Schulz，Emmanuelle；Lemaire，Marc；Aryl-ArylBond Formation One Century after the Discovery of the UllmannReaction.Chemical Reviews(Washington，D.C.)(2002)，102(5)，1359-1469)。例如，将5-溴-噻吩-2-磺酰胺和4-甲氧基羰基苯基硼酸溶于合适有机溶剂如二_烷、乙腈、DME、THF、乙醇或它们的混合物中。加入合适钯催化剂如四-(三苯膦)钯(0)、二氯化钯(II)(dppf)与二氯甲烷的配合物、二氯化钯二三苯膦等，然后加入合适碱如含水碳酸钠或碳酸钾、无水氟化铯或氟化钾、无水碳酸钾或碳酸铯等。反应在70-100℃下加热4-24小时。根据本领域公知的方法可以浓缩和纯化反应物。
或者，也可以使用微波辅助Suzuki耦合法完成制备杂芳香-芳基化合物(BVII)(步骤1)。例如将1-(5-溴-噻吩-2-基)-2-甲基-丙-1-酮和4-甲氧基羰基苯基硼酸溶于合适有机溶剂如二_烷、乙腈、DME、THF、乙醇或其混合物中。加入合适钯催化剂如四-(三苯膦)钯(0)、二氯化钯(II)(dppf)与二氯甲烷络合物、二氯化钯二-三苯膦等，然后另入合适碱如含水碳酸钠或碳酸钾、无水氟化铯或氟化钾、无水碳酸钾或碳酸铯等。反应在CEM_或MARS_微波反应器中运转10-40分钟，温度为90-120℃，75W功率且冷却控制开启以保持温度范围。根据本领域公知的方法可以浓缩和纯化反应物。
在方案B步骤2中，使用标准条件皂化所得的酯(BVII)(其中Re＝甲基、乙基、苯甲基等)，以产生对应式BVIII的对应杂芳香-芳基羧酸或该酸的锂、钠或钾盐，这里Rb可以为H、Li、Na或K。例如4-(5-异丁酰基-噻吩-2-基)-苯甲酸甲酯溶于合适溶剂如甲醇或二_烷，加入LiOH水溶液。反应混合物在室温下搅拌过夜或可以在50℃下加热30分钟-18小时。减压除去溶剂，根据本领域公知的方法分离酸或盐。
在方案B(步骤3)中，用方案A(步骤1)描述的方法将羧酸或对应锂、钠、或钾盐(BVIII)(其中Rb＝H、Li、Na、K)变为酰胺(BII)。
方案C
Figure A20058002816300611
在方案C中，Ra、Ra′、Rc、Ar、X和Y定义如前。在方案C(步骤1)中，用方案A(步骤1)描述的方法将式CIX羧酸变为式CX酰胺。
例如，在合适溶剂如四氢呋喃中的4-溴苯甲酸-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯[其可以从4-溴苯甲酸和N-羟基丁二酰胺用标准条件(C.Mitsos，Chem Pharm Bull48(2)，211-214(2000))制备]中加入合适胺(此时为(S)-(+)-1-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷)，加热反应混合物至回流1-12小时。根据本领域公知的方法可以浓缩和纯化反应物。
在方案C(步骤2)中，如以下方案B所述用各种钯催化Suzuki反应法可以制备这些杂芳香-芳基酰胺(CH)。例如，4-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯基溴化物和5-苯基-2-噻吩基硼酸溶于合适有机溶剂如二_烷、乙腈、DME、THF、乙醇或它们的混合物中。加入合适钯催化剂如四-(三苯膦)钯(0)、二氯化钯(II)(dppf)与二氯甲烷络合物、二氯化钯二三苯膦等，然后加入合适碱如碳酸钠或碳酸钾水溶液、无水氟化铯或氟化钾、无水碳酸钾或碳酸铯等。反应在70-100℃加热4-24小时，或者反应在CEM_或MARS_微波反应器中运转10-40分钟，温度为90-120℃，75W功率并开启冷却控制以保持温度范围。根据本领域公知的方法可以浓缩和纯化反应物。
方案D
Figure A20058002816300621
在方案D中，Ra、Ra′、Rc和Rd、Y和HET′定义如前。在方案D(步骤1)中，用方案A步骤1的酰基氯方法可制备可购买的(Aldrich)4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酸的吡咯烷基甲基吡咯烷或甲基吡咯烷基甲基吡咯烷酰胺(DXII)。例如，将4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酸溶于加有4-5滴DMF的10mL CH2Cl2中，搅拌同时加入草酰氯。回流反应1-12小时，减压除去过量的草酰氯。残渣溶于合适溶剂(此时为CH2Cl2)，制得酰基氯溶液，并加入合适胺(此时为2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷)和质子捕获剂即溶于CH2Cl2中的三乙胺的溶液中。在室温下搅拌混合物30分钟-12小时。根据本领域公知的方法可以浓缩、萃取和纯化所得混合物。
在方案D(步骤2)中，使用如方案B和C描述的Suzuki偶联法可以将方案D(步骤1)生成的硼酯(DXII)变为杂芳香-芳基酰胺(DII)。例如，4-溴-噻吩-2-腈和[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-甲酮溶于合适有机溶剂如二_烷、乙腈、DME、THF、EtOH(乙醇)或它们的混合物中。加入合适钯催化剂如四-(三苯膦)钯(0)、二氯化钯(II)(dppf)与二氯甲烷络合物、二氯化钯二三苯膦等，然后加入合适碱如碳酸钠或碳酸钾水溶液、无水氟化铯或氟化钾、无水碳酸钾或碳酸铯等。将反应在70-100℃加热4-24小时，或者反应在CEM_或MARS_微波反应器中运转10-40分钟，温度为90-120℃，75W功率和开启冷却控制以保持温度范围。根据本领域公知的方法可以浓缩和纯化反应物。
方案E
Figure A20058002816300631
在方案E中，Ra、Ra′、Rc和Y定义如前。Rg为任意官能团，其可通过烷基化、酰化、氧化、还原、磺酰化进一步改性成Rh。在方案E(步骤1)中，其中Rg＝腈，Rg使用公知的氧化条件可以变为伯酰胺。例如，在室温下搅拌1.5mL 5-[4-(2(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯基]-噻吩-2-腈(Rg＝CN)的DMSO溶液，同时加入K2CO3(55mg，0.4mmol)和0.2mL H2O，然后再加入30％H2O2，并搅拌1小时。根据本领域公知的方法可以浓缩和纯化反应物。
方案F
在方案F中，Ra、Ra′、Re和Y定义如前。刚Rj任意官能团，其可通过与合适的反应剂进一步环化形成不限于酰氯、酸、酰胺、脲、硫脲等的杂环。且Rj可以是但不局限于烷基、芳基、氰基、砜、磺酰胺、酰胺等。例如，在方案F(步骤1)中，4-硫代氨甲酰-苯甲酸乙酯(Rj＝硫代酰胺)与2-溴-1-吡啶-3-基-乙酮、氢溴化物一起加热产生对应的噻唑(FXVI，这里Rj＝吡啶)。根据本领域公知的方法可以浓缩和纯化反应物。在方案F(步骤2)中，使用方案A和B描述的方法将化合物(FXVI)变为酰胺(FXVII)。
方法：
一般方法A：Suzuki型偶联反应A
将芳基卤(1eq.)、硼酸或硼酯(1.1-1.2eq.)、四(三苯基膦)钯(0)(1.1-1.2eq.)和2M Na2CO3(2.2eq.)于0-20％EtOH/二_烷(真空脱气，然后N2吹洗)中的混合物在80-90℃下搅拌8-48小时。让反应冷却，用有机溶剂例如CH2Cl2或EtOAc稀释，用量NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。色谱法纯化粗混合物得到想得到的产物。
一般方法B：Suzuki型偶联反应B
将芳基卤(1eq.)、硼酸或硼酯(1.1-1.2eq.)、四(三苯基膦)钯(0)(0.05-0.1eq.)和2M Na2CO3(2.2eq.)于0-20％EtOH/二_烷中的混合物在80-90℃下、CEM_微波反应器中搅拌30-40分钟。重复微波时段直到耗尽芳基卤。用有机溶剂例如CH2Cl2或EtOAc稀释，用NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。色谱法纯化粗混合物得到想得到的产物。
一般方法C：甲酯水解
甲酯和氢氧化锂一水合物的混合物在10-25％二_烷或10-25％四氢呋喃水溶液中搅拌4-96小时直到耗尽甲酯。真空浓缩和干燥反应混合物。无需进一步提纯而使用羧酸锂盐或通过加入H2O变为羧酸，用二乙醚洗涤，用1N HCl调节水层pH至约2.0，然后过滤并在真空中干燥游离酸。
一般方法D：制备酰胺
羧酸或羧酸锂盐(1.1-1.2eq.)在0-50％DMF/CH2Cl2中搅拌，同时分批加入EDC-HCl(1.5eq.)，然后加入HOBt(1.5eq.)，在室温下搅拌反应物30-60分钟。加入DIEA(2.5eq.)和胺(1eq.)，搅拌反应物8-72小时。用CH2Cl2稀释反应物，用NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。SCX色谱法(甲醇洗涤，然后用2M NH3/甲醇洗脱)和/或硅胶柱色谱法(梯度：100％CH2Cl2-在甲醇/CH2Cl2溶液中10％2M NH3)纯化粗混合物得到想得到的产物。
一般方法E：制备酰胺
在室温、N2保护下，搅拌羧酸(1.1eq.)的CH2Cl2溶液，加入几滴DMF，然后滴加草酰氯(2.5eq.)。在22-40℃下搅拌反应物30-120分钟后浓缩，再溶解于CH2Cl2中并浓缩。将酰氯粗产物的CH2Cl2溶液滴加至胺(1eq.)和三乙胺(2.1eq.)的CH2Cl2溶液中，在室温下搅拌4-24小时。用CH2Cl2稀释反应，用NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。SCX色谱法(甲醇洗涤，然后2M NH3/甲醇洗脱)和/或硅胶柱色谱法(梯度：100％CH2Cl2-在甲醇/CH2Cl2中10％2M NH3)纯化粗混合物得到想得到的产物。
一般方法：色谱法提纯
SCX色谱法-(甲醇洗涤，然后用2M NH3/甲醇洗脱)
硅胶柱色谱法-(梯度：100％CH2Cl2-在甲醇/CH2Cl2中10％2MNH3)；(梯度：100％己烷-50％EtOAC/己烷)；或(梯度：100％CH2Cl2-50％EtOAC/CH2Cl2)。
中间体制备例1
2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷
Figure A20058002816300661
在二氯甲烷中(S)BOC脯氨酸(CAS15761-39-4)和2-(R)甲基-吡咯烷盐酸盐(CAS135324-85-5)以大体上类似一般方法D的方式偶联，得到2(S)-(2(R)-甲基-吡咯烷-1-羰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(233179)。5-10℃下在二氯甲烷中搅拌而将原料去保护，同时加入三氟乙酸(10eq.)，然后在室温下搅拌18小时。浓缩反应物并溶于水。用K2CO3调节pH到8-9，然后用CH2Cl2萃取含水层几次。合并萃取液，干燥(Na2SO4)，并真空下浓缩得到(2(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-吡咯烷-2-基-甲酮。用等体积THF稀释1M氢化锂铝/THF溶液(3eq.)并在N2保护下搅拌。滴加(2(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-吡咯烷-2-基-甲酮的THF溶液，使反应缓和地放热。40℃下搅拌反应物45分钟，然后在室温下搅拌18小时。在冰浴下冷却反应物，然后用水(3eq.)、4NNaOH(3eq.)和H2O(9eq.)淬灭，同时保持反应温度小于15℃。搅拌反应物过夜，过滤并用THF洗涤沉淀物3遍。合并滤液和洗涤液，浓缩得到2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷。MS(ES+)169.3(M+H)+，中间体原样使用或用SCX色谱法或蒸馏来纯化。
中间体制备例2
4-(5-二甲基氨基甲酰基-噻吩-2-基)-苯甲酸甲酯
Figure A20058002816300671
以大体上类似于一般方法B的方式制备标题中间体，在6毫升二_烷中使用5-溴-噻吩-2-羧酸二甲基酰胺(CAS474711-51-8)(163mg，1.0mmol)、4-甲氧羰基苯基硼酸(198，1.1mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(58mg，0.05mmol)和2M Na2CO3(1.1mL，2.20mmol)的混合物在两个连续的30分钟微波时段中得到想得到的中间体(150 mg，52％产率)。MS(ES+)290.3(M+H)+
中间体制备例3
4-(5-二甲基氨基甲酰基-噻吩-2-基)-苯甲酸
Figure A20058002816300672
以大体上类似于一般方法C的方式，在6毫升20％二_烷水溶液中使用4-(5-二甲基氨基甲酰基-噻吩-2-基)-苯甲酸甲酯(130mg，0.45mmol)和氢氧化锂一水合物(23mg，1.2mmol)的混合物制备标题中间体。将锂盐变为游离羧酸得到标题中间体(100mg，80％产率)。MS(ES+)276.2(M+H)+
中间体制备例4
4-(5-异丁酰-噻吩-2-基)-苯甲酸甲酯
Figure A20058002816300681
以大体上类似于一般方法B的方式制备标题中间体，在4毫升二_烷中使用1-(5-溴-噻吩-2-基)-2-甲基-丙-1-酮(CAS32412-45-6)(124mg，0.53mmol)、4-甲氧羰基苯基硼酸(115，0.64mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(30mg，0.03mmol)和2M Na2CO3(0.6mL，1.20mmol)的混合物在三个连续的30分钟微波时段中得到想得到的中间体(110mg，72％产率)。MS(ES+)289.2(M+H)+
中间体制备例5
4-(5-异丁酰基-噻吩-2-基)-苯甲酸，锂盐
以大体上类似于一般方法C的方式，于3毫升20％二_烷水溶液中使用4-(5-异丁酰基-噻吩-2-基)-苯甲酸甲酯(101mg，0.35mmol)和氢氧化锂一水合物(17mg，0.41mmol)的混合物制备标题中间体，得到锂盐(98mg，100％产率)。MS(ES+)275.3(M+H)+
中间体制备例6
4-(5-氨磺酰-噻吩-2-基)-苯甲酸，锂盐
Figure A20058002816300691
以大体上类似于一般方法A，然后是一般方法C的方式制备标题中间体，使用5-溴-噻吩-2-磺酰胺(CAS 53595-65-6)和4-甲氧羰基苯基硼酸得到想要的中间体。(180mg，)MS(ES-)282.0(M-H)-
中间体制备例7
4-(5-_唑-5-基-噻吩-2-基)-苯甲酸
Figure A20058002816300692
以大体上类似于一般方法B，然后是一般方法C的方式制备标题中间体，使用5-(5-溴-噻吩-2-基)-_唑(CAS 321309-25-5)和4-甲氧羰基苯基硼酸得到想要的中间体。(140mg，)MS(ES-)270.0(M-H)-
中间体制备例8
4-(5-甲硫基(sulfanyl)-
噻吩-2-基)-苯甲酸，锂盐
Figure A20058002816300693
方法F：在-70℃、N2保护下搅拌4-噻吩-2-基-苯甲酸甲酯(CAS17595-86-7)(109mg，0.5mmol)的5mlTHF溶液，同时加入1.5M二异丙氨基锂的环己烷溶液(0.38mL，0.6mmol)，让反应温度加热至-30℃。反应物冷却回至-70℃并搅拌1小时。加入甲基化二硫(0.3mL，6.6mmol)，搅拌20分钟，然后加热至10-15℃。冷却反应物至0℃，用EtOAc稀释，用NaHCO3水溶液淬灭。分离有机层，盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并真空浓缩。使用硅胶柱色谱法(梯度：0-25％EtOAc/己烷)纯化粗混合物得到想要的甲酯。以大体上类似于一般方法D的方式制备锂盐(51mg)MS(ES-)249.10(M-H)-
中间体制备例9
4-(5-甲磺酰基-噻吩-2-基)-苯甲酸，锂盐
Figure A20058002816300701
搅拌10mL 4-(5-甲磺酰基-噻吩-2-基)-苯甲酸甲酯(103毫克，0.39mmol)的二氯甲烷溶液，同时分批加入50-55％间氯过氧苯甲酸(1000mg，2.9mmol)。18小时后，EtOAc稀释反应物，NaHCO3水溶液、1N NaOH和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)和真空浓缩得到砜。以大体上类似于一般方法D的方式制备锂盐。(94mg)。MS(ES-)281.0(M-H)-
中间体制备例10
4-[5-(吡咯烷-1-羰基)-噻吩-2-基]-苯甲酸
Figure A20058002816300702
以大体上类似于一般方法B，然后是一般方法C的方式制备标题中间体，使用5-(5-溴-噻吩-2-基)-吡咯烷-1-基-甲酮(CAS326875-64-3)和4-甲氧羰基苯基硼酸得到想要的中间体。(125mg，)MS(ES-)300.0(M-H)-
中间体制备例11
4-(2-氰基-噻吩-3-基)-苯甲酸，锂盐
Figure A20058002816300711
以大体上类似于一般方法A，然后是一般方法C的方式制备标题中间体，使用3-溴-噻吩-2-腈和4-甲氧羰基苯基硼酸得到想要的中间体。(390mg，)MS(ES-)228.2(M-H)-
中间体制备例12
4-(5-乙磺酰基-噻吩-2-基)-苯甲酸，锂盐
Figure A20058002816300712
以大体上类似的一般方法F的方式使用4-噻吩-2-基-苯甲酸甲酯和二乙化二硫制备标题中间体，然后根据一般方法O得到乙基砜，然后根据一般方法C得到锂盐。(118mg，)MS(ES-)295.0(M-H)-
中间体制备例13
4-(5-氰基-噻吩-2-基)-2-氟-苯甲酸
Figure A20058002816300721
以大体上类似的一般方法A的方式制备标题中间体，使用5-溴-噻吩-2-腈和4-羧基-3-氟苯基硼酸得到想要的中间体。(440mg，)MS(ES-)246.0(M-H)-
中间体制备例14
4-(5-氨甲酰基-噻吩-3-基)-苯甲酸
Figure A20058002816300722
以大体上类似于一般方法A的方式制备标题中间体，使用4-溴-噻吩-2-腈(CAS18791-99-6)和4-甲氧羰基苯基硼酸，然后用一般方法C转化腈至伯酰胺(primary amide)以及转换酯至酸，得到混合物的中间体。(360mg，)MS(ES-)246.0(M-H)-
中间体制备例15
6-噻吩-3-基-烟酸
Figure A20058002816300723
方法V：6-噻吩-3-基-吡啶-3-甲醛(0.475g，2.5mmol)悬浮于甲酸(3.5毫升)中，溶液置于冰浴中。加入过氧化氢(0.875mL，7.5mmol)，反应器置于冰箱让其放置1天。加入水沉淀出一种白色固体，经过滤，冷水洗涤和真空箱干燥得到想要的产物(0.35g，68％)。MS(ES-)204.1。
中间体制备例16
[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲酮
以大体上类似于一般方法E的方式，使用2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷和4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酸(CAS180516-87-4)制备标题中间体。粗产物被NMR确认和无需进一步提纯而使用。
中间体制备例17
4-噻唑-4-基-苯甲酸甲酯
Figure A20058002816300732
方法M：4-溴噻唑(1.13g，6.89mmol)、4-甲氧基羰基苯基硼酸(1.85g，10.3mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.35g，0.30mmol)在二_烷(45毫升)和2M Na2CO3(17.2mL)中的悬浮液加热至回流18小时。冷却反应物并过滤。真空中蒸干滤液，残渣溶于乙酸乙酯并用水(二次)和盐水(二次)洗涤。合并的有机层经Na2SO4干燥，真空浓缩。闪光层析法(100％己烷-40％乙酸乙酯/己烷)纯化粗产物得到4-噻唑-4-基-苯甲酸甲酯白色固体(0.68g，45％)MS(ES+)220.2
中间体制备例18
4-噻唑-4-基-苯甲酸，锂盐
Figure A20058002816300741
方法N：4-噻唑-4-基-苯甲酸甲酯(0.68g，3.11mmol)溶于二_烷(30mL)和氢氧化锂一水合物(0.14g，3.43mmol)，然后加入水(10mL)。声波处理反应物以溶解氢氧化锂，室温下搅拌反应混合物过夜。真空除去溶剂得到直接使用无需进一步提纯的标题化合物(0.66，100％)。MS(ES-)204.2
中间体制备例19
4-(2-甲硫基-噻唑-4-基)-苯甲酸甲酯
Figure A20058002816300742
以4-溴-2-甲硫基-噻唑(CAS204513-62-2)和4-甲氧基羰基苯基硼酸为起始物，以大体上类似于一般方法M的方式制备标题化合物。MS(ES+)266.2。
中间体制备例20
4-(2-甲磺酰基-噻唑-4-基)-苯甲酸甲酯
Figure A20058002816300751
方法O：在0℃下，将4-(2-甲硫基-噻唑-4-基)-苯甲酸甲酯(0.68g，3.77mmol)溶于甲醇(5mL)、THF(10mL)和水(5mL)中的溶液用固体过硫酸氢钾制剂(potassium mono persulfate，6.95g，11.30mmol)处理成为一部分。移去冰水浴，反应物加热至室温并搅拌3小时。加入水和乙酸乙酯，分离各层并用乙酸乙酯萃取水层(二次)。合并的有机层用盐水洗涤，Na2SO4干燥，浓缩得到白色固体。用乙醚研磨粗产物，过滤得到标题化合物(0.67g，88％)。MS(ES+)298.3。
中间体制备例21
4-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基)-苯甲酸乙酯
Figure A20058002816300752
将4-硫代氨甲酰-苯甲酸乙酯(CAS78950-31-9)(0.4g，1.91mmol)和2-溴-1-吡啶-3-基-乙酮氢溴化物(CAS17694-68-7)(0.537g，1.91 mmol)放入100mL烧瓶中并溶于20mL的异丙醇。加热混合物至回流1.5小时、冷却并用40mL二乙醚稀释。过滤所得固体并溶于二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液的混合物中。分离有机物，硫酸钠干燥、过滤和浓缩得到0.565g标题化合物。MS(m/e)311.1(M+1)
中间体制备例22
4-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基)-苯甲酸钠
Figure A20058002816300761
将4-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基)-苯甲酸乙酯(0.560g，1.8mmol)放入100mL烧瓶并溶于5mL四氢呋喃和5mL的乙醇的混合物中。加入2N NaOH(0.95mL，1.89mmol)并加热混合物回流4小时。浓缩反应物至无水得到528mg标题化合物。MS(m/e)281(M-1)，283(M+1)。
中间体制备例23
4-[4-(1-氨基-1-甲基-乙基)-噻唑-2-基]-苯甲酸乙酯：氢溴化物
Figure A20058002816300762
将4-硫代氨甲酰-苯甲酸乙酯(0.802g，3.83mmol)和1-溴-3-叔丁基氨基-3-甲基丁-2-酮氢溴化物(1.0g，3.83mmol)[其可以通过W.Hargrove的美国专利3494964方法制备]放入100mL烧瓶并溶于30mL异丙醇。加热混合物回流1.5小时，冷却并用60mL二乙醚稀释。过滤所得固体并干燥得到1.23g标题化合物。MS(m/e)291.1(M+1)
中间体制备例24
4-[4-(1-乙酰氨基-1-甲基-乙基)-噻唑-2-基]-苯甲酸乙酯
Figure A20058002816300771
将4-[4-(1-氨基-1-甲基乙基)-噻唑-2-基]-苯甲酸乙酯：氢溴化物(0.208g，0.56mmol)放入50mL烧瓶并溶于5mL二氯甲烷中。加入吡啶(4.48mmol，0.362mL)和乙酰氯(1.79mmol，0.128mL)并搅拌20分钟。乙酸乙酯稀释反应物并依次用0.1N HCl和碳酸氢钠溶液洗涤。分离有机物，硫酸钠干燥、过滤并浓缩得到油状标题化合物。MS(m/e)333.2(M+1)
中间体制备例25
4-[4-(1-乙酰氨基-1-甲基乙基)-噻唑-2-基]-苯甲酸
Figure A20058002816300772
将4-[4-(1-乙酰氨基-1-甲基乙基)-噻唑-2-基]-苯甲酸乙酯(0.13g，0.39mmol)溶于2mL四氢呋喃和2mL乙醇中。加入2N氢氧化钠(1.17mmol，0.587mL)，并加热混合物回流1小时。浓缩反应物至无水，所得残渣溶于95∶5二氯甲烷/异丙醇，用0.1N HCl分层。分离有机物，硫酸钠干燥，过滤，并浓缩得到0.106g纯标题化合物。MS(m/e)303.2(M-H)-
中间体制备例26
4-[4-(1-苯甲酰氨基-1-甲基-乙基)-噻唑-2-基]-苯甲酸乙酯
Figure A20058002816300781
将在2mL二氯甲烷中稀释的苯甲酰氯(1.0mmol)加入到搅拌的4-[4-(1-氨基-1-甲基-乙基)-噻唑-2-基]-苯甲酸乙酯：氢溴化物(1.0mmol)和n-甲基吗啉(2.0mmol)在二氯甲烷(0.10mL)中的溶液中。室温下搅拌20分钟。用水洗涤反应物，同时用二氯甲烷萃取。硫酸钠干燥有机层，过滤并在真空中浓缩。用乙酸乙酯和己烷经径向层析洗脱进行纯化。MS(m/e)：395.2(M+H)+
中间体制备例27
4-[4-(1-苯甲酰氨基-1-甲基-乙基)-噻唑-2-基]-苯甲酸钠
Figure A20058002816300782
基本上根据中间体制备例2的方法，使用标题化合物从4-[4-(1-苯甲酰氨基-1-甲基-乙基)-噻唑-2-基]-苯甲酸乙酯制备标题化合物。MS(m/e)：367.2(m+1)，365.2(M-H)-
中间体制备例28
4-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-苯甲酰氯
Figure A20058002816300783
将2滴二甲基甲酰胺作为催化剂加入搅拌的4-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-苯甲酸(1.0mmol)(CAS204514-08-9)和草酰氯(2.0mmol)在二氯甲烷(0.10mL)的溶液中。室温下搅拌2小时。此后在真空下浓缩反应物。假定全部转变为酰氯。
中间体制备例29
[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-[2-(S)-(2-(R)-甲基-1-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
Figure A20058002816300791
在75-80℃下搅拌市售4-羧基-3-苯基硼酸和频那醇的100mL甲苯/EtOH混合物2小时，然后浓缩，甲苯中成浆、浓缩并在真空中干燥得到直接使用而无需进一步提纯的2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酸。以大体上类似于一般方法E的方式使用2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷和2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酸制备标题中间体。通过NMR和MS(MS+)417.5(M+H)+证实粗产物，然后直接使用而无需进一步纯化。
中间体制备例30
氮杂环丁烷-1-基-(5-溴-噻吩-2-基)-甲酮
以大体上类似于一般方法E的方式使用5-溴-噻吩-2-羧酸(CAS7311-63-9)和氮杂环丁烷来制备标题中间体，得到粗中间体。然后用硅胶柱色谱法(梯度：0-20％EtOAc/CH2Cl2)纯化该化合物得到干净产物。用NMR证实产物。
中间体制备例31
(2-溴-噻唑-5-基)-吡咯烷-1-基-甲酮
以大体上类似于一般方法D的方式使用2-溴-噻唑-5-羧酸(CAS54045-76-0)和吡咯烷来制备标题中间体，得到粗中间体。然后用硅胶柱色谱法(梯度：0-20％EtOAc/CH2Cl2)纯化该化合物得到干净产物。用NMR证实产物。
中间体制备例32
2-溴-5-乙磺酰基-噻吩
Figure A20058002816300802
在0-10℃下搅拌2-溴-5-乙磺酰基-噻吩(CAS19991-60-7)的25mL THF/甲醇(2∶1)的溶液，同时加入8mL H2O，然后加入3等当量过硫酸氢钾制剂。室温下搅拌反应混合物3小时，然后用CH2Cl2稀释，过滤，NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩。然后用硅胶柱色谱法(梯度：0-20％EtOAc/CH2Cl2)纯化粗混合物得到标题中间体，用NMR证实产物。
中间体制备例33
2-溴-噻唑-5-甲醛O-甲基肟
Figure A20058002816300811
将甲氧基胺HCl(1当量)分批加入至搅拌的5-溴-2-噻吩甲醛(1当量)(CAS4701-17-1)的吡啶(1当量)溶液中。18小时以后，CH2Cl2稀释反应物，盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。然后用硅胶柱色谱法(梯度：0-20％EtOAc/CH2Cl2)纯化粗混合物得到标题中间体，用NMR证实产物。
实施例1
5-[4-(2(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯基]噻吩-2-腈
Figure A20058002816300812
以大体上类似于一般方法D的方式在100mL 10％DMF/二氯甲烷中使用4-(5-氰基-噻吩-2-基)-苯甲酸(CAS402765-55-9)(2.75g，12.0mmol)、EDC-HCl(3.44g，18.0mmol)、HOBt(2.43g，18.0mmol)、DIEA(5.22mL，30mmol)和(S)(+)-1-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷(1.54g，10.0mmol)制备得到标题化合物(2.33g，64％产率)。MS(ES+)366.2(M+H)+
实施例2
5-{4-[2-(2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-羰基]-苯基}噻吩-2-腈
Figure A20058002816300821
以大体上类似于一般方法D的方式在10mL 10％DMF/二氯甲烷中使用4-(5-氰基-噻吩-2-基)-苯甲酸(CAS 402765-55-9)(360mg，1.57mmol)、EDC-HCl(451mg，2.36mmol)、HOBt(319mg，2.36mmol)、DIEA(1.14mL，6.5mmol)和2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷二HCl(314mg，1.31mmol)制备得到标题化合物(60mg，13％产率)。MS(ES+)380.3(M+H)+
实施例3
5-[4-(2(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯基]噻吩-2-羧酸酰胺
Figure A20058002816300822
室温下搅拌5-[4-(2(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯基]噻吩-2-腈(102mg，0.28mmol)的1.5mL DMSO溶液，同时加入K2CO3(55mg，0.4mmol)和0.2mL H2O，然后加入30％H2O2(40mg，0.33mmol)，并搅拌一个小时。甲醇稀释反应混合物，装上SCX柱((甲醇洗涤，然后用2M NH3/甲醇洗脱)并浓缩得到部分纯化物。然后用硅胶柱色谱法(梯度：在CH2Cl2中0-4％(2M NH3/甲醇))纯化产品得到标题化合物(60mg，56％)。MS(ES+)384.2。
实施例4
(2(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-(4-噻吩-2-基-苯基)-甲酮
用大体上类似于一般方法D的方式在10mL 10％DMF/二氯甲烷中使用4-(噻吩-2-基)-苯甲酸(CAS29886-62-2)(180mg，0.89mmol)、EDC-HCl(254mg，1.33mmol)、HOBt(180mg，1.33mmol)、DIEA(0.39mL，2.22mmol)和(S)(+)-1-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷(116mg，10.0mmol)制备得到标题化合物(90mg，35％产率)。MS(ES+)341.2(M+H)+
实施例5
5-[4-(2(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯基]噻吩-2-羧酸二甲基酰胺
Figure A20058002816300832
用大体上类似于一般方法D的方式在10mL 10％DMF/二氯甲烷中使用4-(5-二甲基氨基甲酰基-噻吩-2-基)-苯甲酸(88mg，0.32mmol)、EDC-HCl(86mg，045mmol)、HOBt(61mg，045mmol)、DIEA(0.14mL，0.80mmol)和(S)(+)-1-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷(48mg，0.30mmol)得到标题化合物(90mg，81％产率)。MS(ES+)41 2.3(M+H)+
实施例6
2-甲基-1-{5-[4-(2(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯基]噻吩-2-基}-丙-1-酮
Figure A20058002816300841
用大体上类似于一般方法D的方式在10mL 50％DMF/二氯甲烷中使用4-(5-异丁酰基-噻吩-2-基)-苯甲酸锂盐(96mg，0.34mmol)、EDC-HCl(97mg，0.51mmol)、HOBt(69mg，0.51mmol)、DIEA(0.09mL，0.51mmol)和(S)(+)-1-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷(48mg，0.31mmol)制备得到标题化合物(90mg，71％产率)。MS(ES+)411.2(M+H)+
实施例7
5-[4-(2(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯基]噻吩-2-磺酰胺
用大体上类似于一般方法D的方式在9mL 50％DMF/二氯甲烷中使用4-(5-氨磺酰-噻吩-2-基)-苯甲酸锂盐(173mg，0.61mmol)、EDC-HCl(174mg，0.91mmol)、HOBt(123mg，0.91mmol)、DIEA(0.26mL，1.5mmol)和(S)(+)-1-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷(79mg，0.51mmol)制备得到标题化合物(74mg，71％产率)。MS(ES+)420.2(M+H)+
实施例8
[4-(5-_唑-5-基-噻吩-2-基)-苯基]-(2(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮
用大体上类似于一般方法D的方式在9mL 50％DMF/二氯甲烷中使用4-(5-_唑-5-基-噻吩-2-基)-苯甲酸(133mg，0.49mmol)、EDC-HCl(143mg，0.75mmol)、HOBt(101mg，0.75mmol)、DIEA(0.22mL，1.5mmol)和(S)(+)-1-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷(63mg，0.41mmol)制备得到标题化合物(80mg，48％产率)。MS(ES+)408.3(M+H)+
实施例9
[4-(5-甲硫基-噻吩-2-基)-苯基]-(2(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮
Figure A20058002816300852
用大体上类似于一般方法D的方式在8mL 37％DMF/二氯甲烷中使用4-(5-甲硫基-噻吩-2-基)-苯甲酸锂盐(51mg，0.20mmol)、EDC-HCl(57mg，0.30mmol)、HOBt(41mg，0.30mmol)、DIEA(0.09mL，0.5mmol)和(S)(+)-1-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷(28mg，0.18mmol)制备得到标题化合物(50mg，71％产率)。MS(ES+)387.7(M+H)+
实施例10
[4-(5-甲磺酰基-噻吩-2-基)-苯基]-(2(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮
Figure A20058002816300861
用大体上类似于一般方法D在8mL 37％DMF/二氯甲烷中使用4-(5-甲磺酰基-噻吩-2-基)-苯甲酸锂盐(92mg，0.32mmol)、EDC-HCl(92mg，0.48mmol)、HOBt(65mg，0.48mmol)、DIEA(0.14mL，0.8mmol)和(S)(+)-1-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷(45mg，0.29mmol)制备得到标题化合物(60mg，57％产率)。MS(ES+)419.2(M+H)+
实施例11
{4-[5-(吡咯烷-1-羰基)-噻吩-2-基]-苯基}-(2(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮
Figure A20058002816300862
用大体上类似于一般方法D的方式在5mL 20％DMF/二氯甲烷中使用4-[5-(吡咯烷-1-羰基)-噻吩-2-基]-苯甲酸(121mg，0.40mmol)、EDC-HCl(115mg，0.60mmol)、HOBt(81mg，0.60mmol)、DIEA(0.17mL，1.0mmol)和(S)(+)-1-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷(52mg，0.34mmol)制备得到标题化合物(85mg，57％产率)。MS(ES+)438.3(M+H)+
实施例12
3-[4-(2(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯基]噻吩-2-腈
Figure A20058002816300871
用大体上类似于一般方法D的方式在5mL 20％DMF/二氯甲烷中使用4-(2-氰基-噻吩-3-基)-苯甲酸锂盐(141mg，0.60mmol)、EDC-HCl(143mg，0.75mmol)、HOBt(101mg，0.75mmol)、DIEA(0.24mL，1.4mmol)和(S)(+)-1-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷(77mg，0.50mmol)制备得到标题化合物(120mg，66％产率)。MS(ES+)366.3(M+H)+
实施例13
[4-(5-甲磺酰基-噻吩-2基)-苯基]-[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮，HCl盐
Figure A20058002816300881
用大体上类似于一般方法D的方式在5mL 50％DMF/二氯甲烷中使用4-(5-甲磺酰基-噻吩-2基)-苯甲酸锂盐(119mg，0.42mmol)、EDC-HCl(115mg，0.60mmol)、HOBt(81mg，0.60mmol)、DIEA(0.19mL，1.1mmol)和2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷(64mg，0.38mmol)制备得到标题化合物，分离为HCl盐(65mg，40％产率)。MS(ES+)433.3(M+H)+
实施例14
[4-(5-乙磺酰基-噻吩-2-基)-苯基]-[2-(S)-(2-(R)-甲基吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
用大体上类似于一般方法D的方式在5mL 50％DMF/二氯甲烷中使用4-(5-乙磺酰基-噻吩-2-基)-苯甲酸锂盐(118mg，0.39mmol)、EDC-HCl(115mg，0.60mmol)、HOBt(81mg，0.60mmol)、DIEA(0.17mL，1.0mmol)和2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷(61mg，0.36mmol)制备得到标题化合物(80mg，50％产率)。MS(ES+)447.3(M+H)+
实施例15
5-[3-氟-4-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯基]噻吩-2-腈
Figure A20058002816300891
用大体上类似于一般方法D的方式在6mL DMF中使用4-(5-氰基-噻吩-2-基)-2-氟-苯甲酸(248mg，1.0mmol)、EDC-HCl(287mg，1.5mmol)、HOBt(203mg，1.5mmol)、DIEA(0.43mL，2.5mmol)和(S)(+)-1-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷(131mg，0.85mmol)制备得到标题化合物(30mg，10％产率)。MS(ES+)384.2(M+H)+
实施例16
5-{3-氟-4-[2-(S)-(2-(R)-甲基吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-羰基]-苯基}噻吩-2-腈
Figure A20058002816300892
用大体上类似于一般方法D的方式在6mL DMF中使用4-(5-氰基-噻吩-2-基)-2-氟-苯甲酸(181mg，0.73mmol)、EDC-HCl(210mg，1.1mmol)、HOBt(149mg，1.1mmol)、DIEA(0.31mL，1.8mmol)和2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷(101mg，0.60mmol)制备得到标题化合物(30mg，12％产率)。MS(ES+)398.3(M+H)+
实施例17
4-{4-[2-(S)-(2-(R)-甲基吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-羰基]-苯基}噻吩-2-羧酸酰胺
Figure A20058002816300901
用大体上类似于一般方法D的方式在10mL 30％DMF/二氯甲烷中使用4-(5-氨甲酰基-噻吩-3-基)-苯甲酸(360mg，1.6mmol)、EDC-HCl(439mg，2.3mmol)、HOBt(311mg，2.3mmol)、DIEA(0.70mL，4.0mmol)和2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷(236mg，1.4mmol)制备得到标题化合物(80mg，14％产率)。MS(ES+)398.3(M+H)+
实施例18
[4-(5-溴-噻吩-2-基)-苯基]-(2(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮
Figure A20058002816300902
用大体上类似于一般方法D的方式使用4-(5-溴-噻吩-2-基)-苯甲酸(CAS1545208-54-4)和(S)(+)-1-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷制备得到标题化合物(5.42g)。MS(ES+)419.0(M+H)+
实施例19
(2(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-(6-噻吩-2-基-吡啶-3-基)-甲酮
Figure A20058002816300911
用大体上类似于一般方法D的方式使用6-噻吩-2-基-烟酸(CAS179408-54-9)和(S)(+)-1-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷制备得到标题化合物(58mg)。MS(ES+)342.1(M+H)+
实施例20
(2(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-(6-噻吩-3-基-吡啶-3-基)-甲酮
Figure A20058002816300912
用大体上类似于一般方法D的方式使用6-噻吩-3-基-烟酸和(S)(+)-1-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷制备得到标题化合物(35mg)。MS(ES+)342.1(M+H)+
实施例21
4-{4-[2-(S)-(2-(R)-甲基吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-羰基]-苯基}-噻吩-2-腈
Figure A20058002816300921
用大体上类似于一般方法A的方式使用4-溴-噻吩-2-腈(CAS18791-99-6)和[2-(S)-(2-(R)-甲基吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲酮制备得到标题化合物(150mg，30％产率)。MS(ES+)380.2(M+H)+
实施例22
(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-(4-噻唑-4-基-苯基)-甲酮
方法P：4-噻唑-4-基-苯甲酸锂盐(0.10g，0.47mmol)悬浮于二甲基甲酰胺(5ml)中。在室温下依次加入EDC(0.11g，0.56mmol)和HOBt(0.077g，0.56mmol)。将DIEA(0.16mL，0.95mmol)和(S)(+)-1-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷(0.08g，0.52mmol)加入到混合物。室温下搅拌该混合物过夜。将水和乙酸乙酯加入到混合物中。用乙酸乙酯洗涤水层若干次。合并的有机层用盐水洗涤(二次)，经Na2SO4干燥并蒸干。SCX色谱法(甲醇洗涤，然后用2M NH3/甲醇洗脱)纯化粗残渣得到部分纯化产品。然后用硅胶柱色谱法(梯度：在甲醇/CH2Cl2中100％CH2Cl2-10％2M NH3)纯化该产品得到标题化合物(84.5mg，52％)。MS(ES+)342.3。
实施例23
(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-(4-噻唑-2-基-苯基)-甲酮
Figure A20058002816300931
方法N：用大体上类似于一般方法P的方式，以4-噻唑-2-基-苯甲酸锂盐(CAS266369-49-7)和(S)(+)-1-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷为起始材料制备标题化合物。MS(ES+)342.3
实施例24
[4-(2-甲磺酰基-噻唑-4-基)-苯基]-[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
Figure A20058002816300932
用大体上类似于一般方法N和方法P的方式，以4-(2-甲磺酰基-噻唑-4-基)-苯甲酸甲酯和2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷为起始材料制备标题化合物。MS(ES+)434.12。
实施例25
[4-(5-苯基-噻吩-2-基)-苯基]-((S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮
Figure A20058002816300941
方法Q：在氮气保护下，向溶于甲苯(5ml)，水(1mL)和乙醇(1.5ml)的4-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯基溴化物(100mg，0.297mmol)、碳酸钠(94.4mg，0.890mmol)和5-苯基-2-噻吩-硼酸(302mg.1.48mmol)的搅拌溶液中加入四(三苯膦)钯(0)(34.3mg，0.030mmol)。加热反应至回流48小时。冷却反应物并与SCX-2柱(10g)结合。该柱用两个柱体积的二甲基甲酰胺和一体积的甲醇洗涤。使用2M氨水的甲醇溶液洗脱该产物。在Genevac_HT4蒸干氨水/甲醇溶液。进一步用制备LCMS提纯样品。合并所得的乙腈/水级分，使用Genevac_蒸干得到15mg的无色油状物(12％)。MS(ES+)417.2
实施例26
(4-苯并呋喃-2-基-苯基)-((S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮
用大体上类似于一般方法Q的方式，以2-苯并呋喃硼酸和4-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯基溴化物为起始材料制备标题化合物，得到52mg(47％)标题化合物。MS(ES+)375.2
实施例27
[4-(4-甲基-噻吩-2-基)-苯基]-((S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮
Figure A20058002816300951
用大体上类似于一般方法Q的方式，以4-甲基-2-噻吩硼酸和4-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯基溴化物为起始材料得到70mg(67％)标题化合物。MS(ES+)355.2
实施例28
1-{5-[4-((S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯基]噻吩-2-基}-乙酮
Figure A20058002816300952
用大体上类似于一般方法Q的方式，以5-乙酰-2-噻吩硼酸和4-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯基溴化物为起始材料得到42mg(37％)标题化合物。MS(ES+)383.2
实施例29
4-苯并[b]噻吩-2-基-苯基)-((S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮
用大体上类似于一般方法Q的方式，以2-苯并噻吩硼酸和4-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯基溴化物为起始材料得到40mg(34％)标题化合物。MS(ES+)391.2
实施例30
((S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-(4-噻吩-3-基-苯基)-甲酮
用大体上类似于一般方法Q的方式，以3-噻吩硼酸和4-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯基溴化物为起始材料得到56mg(56％)标题化合物。MS(ES+)341.2
实施例31
(2-氟-4-噻吩-2-基-苯基)-((S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮
Figure A20058002816300963
用大体上类似于一般方法Q的方式，以2-噻吩硼酸和(4-溴-2-氟苯基)-((S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮为起始材料得到29mg(58％)标题化合物。MS(ES+)359.1
实施例32
[4-(2，5-二甲基吡咯-1-基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮
Figure A20058002816300971
方法R：将151mg的[4-(2，5-二甲基吡咯-1-基)-苯甲酸(CAS15898-26-7)(0.7mmol)、154mg的(S)(+)-1-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷(1.0mmol)和720mg的PS-碳化二亚胺(1.0mmol，mmol/g＝1.32)与5.0mL的5％DMF/二氯甲烷溶液放入7mL的小瓶中。盖住小瓶和在室温下振摇过夜。过滤反应混合物并用CH2Cl2洗涤。在N2保护下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(CH2Cl2∶2M NH3/甲醇溶液＝40∶1)纯化粗产品得到产物。68.2mg，产率28％。MS(ES+)：352(M+H)+
实施例33
(S)-2-[4-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯基]-异吲哚-1，3-二酮
Figure A20058002816300972
用大体上类似于一般方法R的方式，以N-(4-羧苯基)邻苯二酰亚胺酸(CAS5383-82-4)为起始材料得到标题化合物。MS(ES+)404。
实施例34
(S)-[4-(4-吡啶-4-基-吡唑-1-基)-苯基]-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮
Figure A20058002816300981
用大体上类似于一般方法R的方式，以4-(4-吡啶-4-基-吡唑-1-基)-苯甲酸为起始材料得到标题化合物。MS(ES+)402。
实施例35
(S)-{4-[4-(4-氯苯基)-吡唑-1-基]-苯基}-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮
Figure A20058002816300982
用大体上类似于一般方法R的方式，以4-[4-(4-氯苯基)-吡唑-1-基]-苯甲酸为起始材料得到标题化合物。MS(ES+)435。
实施例36
(S)-(4-苯并噻唑-2-基-苯基)-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮
用大体上类似于一般方法R的方式，以4-苯并噻唑-2-基-苯甲酸(CAS2182-78-7)为起始材料得到标题化合物。MS(ES+)392。
实施例37
(S)-[4-(6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)-苯基]-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮
Figure A20058002816300992
用大体上类似于一般方法R的方式，以4-(6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)-苯甲酸(CAS588730-73-8)为起始材料得到标题化合物。MS(ES+)421。
实施例38
(S)-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-(4-[1，2，3]噻唑-4-基-苯基)-甲酮
用大体上类似于一般方法R的方式，以4-[1，2，3]噻唑-4-基-苯甲酸(CAS 18799-31-1)为起始材料得到标题化合物。MS(ES+)343。
实施例39
[4-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基)-苯基]-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；二盐酸化物
Figure A20058002816301001
方法S：在草酰氯(1.322mmol，0.116mL)和10微升的二甲基甲酰胺的12mL甲苯溶液中4-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基)-苯甲酸钠(0.201g，0.661mmol)成浆。加热混合物至回流2分钟，然后在室温下搅拌2小时。浓缩反应物至油状固体，用二氯甲烷研磨。二氯甲烷浓缩至可以直接使用而无需纯化的油状酰氯中间体。酰氯溶于二氯甲烷并被加到(S)-(+)-1-(2-吡咯烷基-甲基)吡咯烷(Aldrich)(0.08mmol，0.0135mL)和吡啶(0.2mmol，0.017mL)的混合物中，搅拌20分钟。乙酸乙酯稀释反应物，用碳酸氢钠水溶液洗涤。分离有机物，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至油状物。用1∶1己烷/二乙醚研磨油状物得到固体纯游离碱。游离碱溶于1mL的甲醇中，加入0.15mL的1M HCl/二乙醚溶液，浓缩后得到标题化合物。MS(m/e)419.2(m+1)
实施例40
N-(1-甲基-1-{2-[4-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯基]-噻唑-4-基}-乙基)-乙酰胺；盐酸盐
方法T：将4-[4-(1-乙酰氨基-1-甲基乙基)-噻唑-2-基]-苯甲酸(0.099g，0.325mmol)、N-甲基吗啉(1.0mmol，0.110mL)和2-氯-4，6-二甲氧基-[1，3，5]三嗪(0.88g，0.5mmol)置于烧瓶中，溶于6mL二氯甲烷中。搅拌反应物40分钟，加入(S)-(+)-1-(2-吡咯烷基-甲基)吡咯烷(0.069g，0.45mmol)，搅拌1.5小时。乙酸乙酯稀释反应物，碳酸氢钠水溶液洗涤。分离有机物，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至油状残渣。用3∶1二乙醚/己烷研磨残渣，干燥后得到固体纯游离碱。游离碱溶于1mL的二氯甲烷中，加入1M HCl/二乙醚溶液，以沉淀出纯净的标题化合物。MS(m/e)441.3(M+1)
实施例41
{4-[4-(3-乙氧基-苯基)-噻唑-2-基]-苯基}-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；盐酸盐
Figure A20058002816301012
方法U：4-[4-(3-乙氧基-苯基)-噻唑-2-基]-苯甲酸(0.05g，0.154mmol)[以类似于在中间体制备例21和中间体制备例22中详述的方法，使用2-溴-1-(3-乙氧基苯基)-乙酮(CAS103793-40-4)和4-硫代氨甲酰苯甲酸乙酯可以得到]溶于3mL二甲基甲酰胺中，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.03g，0.157mmol)和(S)-(+)-1-(2-吡咯烷基-甲基)吡咯烷(0.023g，0.150mmol)，在室温下搅拌18小时。乙酸乙酯稀释反应物，依次用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。分离有机物，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗残渣。用逆相色谱法纯化残渣。纯化的产品溶于0.5mL的甲醇，加入1M HCl/二乙醚溶液得到标题化合物。MS(m/e)462.5(M+1)
实施例42
N-(1-甲基-1-{2-[4-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基-苯基)-噻唑-4-基]-乙基}-苯甲酰胺盐酸盐
Figure A20058002816301021
大体上根据在方法T中的方法使用4-[4-(1-苯甲酰氨基-1-甲基乙基)-噻唑-2-基]-苯甲酸钠制备标题化合物。MS(m/e)：503.3(M+1)
实施例43
[4-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮
Figure A20058002816301022
向溶于二氯甲烷(0.10M)的(S)-(+)-1-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷(1.0mmol)和N-甲基吗啉(1.0mmol)的搅拌溶液中慢慢加入从稀释在二氯甲烷中的4-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-苯甲酰氯(1.0mmol)得到的产物。室温下搅拌反应物2小时。然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤反应物，同时用10％异丙醇/二氯甲烷萃取。真空中浓缩有机物。由2M甲醇和二氯甲烷的氨溶液经径向层析洗脱纯化。MS(m/e)：409.3(M+1)
实施例44
[4-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮二盐酸盐
Figure A20058002816301031
将[4-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮二盐酸盐溶于最少量的二氯甲烷中，加入1M盐酸/乙醚溶液直到溶液变浑浊。加入1∶1醚/己烷并在真空中浓缩得到盐。MS(m/e)：409.3(M+1)
实施例45
[2-(S)-(2-(R)-甲基吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-{4-[5-(吡咯烷-1-羰基)-噻吩-2-基]-苯基}-甲酮
Figure A20058002816301032
以大体上类似于一般方法A的方式使用[2-(S)-(2-(R)-甲基吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲酮(398毫克，1.0mmol)和(5-溴-噻吩-2-基)-吡咯烷-1-基-甲酮(CAS326875-64-3)261毫克，1.0mmol]制备得到150mg(34％产率)标题化合物。MS(ES+)：452.2(M+H)+
实施例46
{4-[5-(氮杂环丁烷-1-羰基)噻吩-2-基]-苯基}-[2-(S)-(2-(R)-甲基吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
Figure A20058002816301041
以大体上类似于一般方法A的方式使用[2-(S)-(2-(R)-甲基吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲酮(367毫克，0.92mmol)和氮杂环丁烷-1-基-(5-溴-噻吩-2-基)-甲酮)(226mg，0.92mmol)制备得到80mg(21％产率)标题化合物。MS(ES+)438.3(M+H)+
实施例47
[2-(S)-(2-(R)-甲基吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-{4-[5-(哌啶-1-羰基)噻吩-2-基]-苯基}-甲酮
以大体上类似于一般方法A的方式使用[2-(S)-(2-(R)-甲基吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲酮(550mg，1.4mmol)和(5-溴-噻吩-2-基)-哌啶-1-基-甲酮(CAS626242-11-3)(315mg，1.2mmol)制备得到260mg(48％产率)标题化合物。MS(ES+)466.2(M+H)+
实施例48
[2-(S)-(2-(R)-甲基吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-{4-[5-(吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-基]-苯基}-甲酮
Figure A20058002816301052
以大体上类似于一般方法A的方式使用[2-(S)-(2-(R)-甲基吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲酮(199mg，0.5mmol)和(2-溴-噻吩-5-基)-吡咯烷-1-基-甲酮(120mg，0.46mmol)制备得到30mg(14％产率)标题化合物。MS(ES+)453.3(M+H)+
实施例49
{2-氟-4-[5-(吡咯烷-1-羰基)噻吩-2-基]-苯基}-[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
Figure A20058002816301061
以大体上类似于一般方法A的方式使用[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(408mg，0.98mmol)和(5-溴-噻吩-2-基)-吡咯烷-1-基-甲酮(CAS326875)(256mg)制备得到标题化合物。MS(ES+)470.2(M+H)+
实施例50
[2-氟-4-(5-甲磺酰基-噻吩-2-基)-苯基]-[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
Figure A20058002816301062
以大体上类似于-般方法A的方式使用[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(458mg，1.1mmol)和2-溴-5-甲磺酰基-噻吩(CAS 2160-61-4)(256mg，1.0mmol)制备得到350mg(78％产率)标题化合物。MS(ES+)451.2(M+H)+
实施例51
[4-(5-乙磺酰基-噻吩-2-基)-2-氟苯基]-[2-(S)-(2-(R)-甲基吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
Figure A20058002816301071
以大体上类似于一般方法A的方式使用[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2 ]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(458mg，1.1mmol)和2-溴-5-乙磺酰基-噻吩(255mg，1.0mmol)制备得到165mg(35％产率)标题化合物。MS(ES+)465.2(M+H)+
实施例52
5-{4-[2-(S)-(2-(R)-甲基吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-羰基]-苯基}噻吩-3-腈
Figure A20058002816301072
以大体上类似于一般方法A的方式使用[2-(S)-(2-(R)-甲基吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲酮(351mg，0.88mmol)和5-碘-噻吩-3-腈(CAS 18800-02-7)(165mg，0.88mmol)制备得到100mg(30％产率)标题化合物。MS(ES+)380.2(M+H)+
实施例53
[4-(1-甲基-1 H-咪唑-2-基)-苯基]-[2-(S)-(2-(R)-甲基吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
Figure A20058002816301081
以大体上类似于-般方法A的方式使用[2-(S)-(2-(R)-甲基吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲酮(439mg，1.1mmol)和2-溴-1-甲基-1H-咪唑(CAS16681-59-7)(161mg，1.0mmol)制备得到39mg(11％产率)标题化合物。MS(ES+)353.2(M+H)+
实施例54
{2-氟-4-[5-(吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-基]-苯基}-[2-(S)-(2-(R)-甲基吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
Figure A20058002816301091
以大体上类似于一般方法A的方式使用[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(354mg，0.85mmol)和(2-溴-噻唑-5-基)-吡咯烷-1-基-甲酮(222mg，0.85mmol)制备得到130mg(32％产率)标题化合物。MS(ES+)471.3(M+H)+
实施例55
5-{4-[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-羰基]-苯基}-噻吩-2-甲醛O-甲基肟
Figure A20058002816301092
以大体上类似于一般方法A的方式使用[2-(S)-(2-(R)-甲基吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲酮(351mg，0.88mmol)和2-溴-噻唑-5-甲醛O-甲基肟(176mg，0.80mmol)制备得到166mg(59％产率)标题化合物。MS(ES+)412.3(M+H)+
实施例56
5-甲基-1-[4-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯基]-1H-吡唑-4-
羧酸乙酯-L-酒石酸盐
Figure A20058002816301101
室温下搅拌1-(4-羧苯基)-5-甲基-吡唑-4-羧酸乙酯(548mg，2mmol)、(S)-(+)-1-(2-吡咯烷基-甲基)吡咯烷(308mg，2mmol)、TBTU(700mg，2.2mmol)和三乙胺(300mg，3mmol)在二甲基甲酰胺(15ml)中的混合物6小时。加入水，用乙酸乙酯萃取产物。用水洗涤该溶液、干燥并在真空中蒸干。通过硅胶色谱法用10％甲醇/二氯甲烷溶液洗脱而纯化产物。用L-酒石酸的甲醇溶液使该产物变为标题化合物。MS(m/e)：411.2(M+1)。
实施例57
{5-甲基-1-[4-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯基]-1H-吡唑-4-基}-吡咯烷-1-基-甲酮
Figure A20058002816301102
在甲醇水溶液中，用氢氧化锂水解实施例56的5-甲基1-[4-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(270mg，0.66mmol)，冷冻干燥回收得到的锂盐，该锂盐、吡咯烷(140mg，2mmol)、TBTU(325mg，1mmol)和三乙胺(212mg，2mmol)溶于二甲基甲酰胺(10mL)中并搅拌混合物18小时。加水稀释反应物，乙酸乙酯萃取，水洗、干燥并蒸干。通过硅胶色谱法用10％甲醇/二氯甲烷溶液洗脱而纯化产物，从乙酸乙酯结晶回收而得到标题化合物。MS(m/e)：436.3(M+1)。
本发明的药物盐通常由式I或式II化合物与等摩尔量或过量酸或碱反应生成。反应物通常在互溶溶剂如用于酸加成盐的二乙醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、苯等或用于碱加成盐的水、醇或氯化溶剂如二氯甲烷中化合。盐通常在约1小时至约10天内在溶液中沉淀析出，可以通过过滤或其他的常用方法分离。
通常生成药物酸加成盐使用的酸为无机酸，如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等，和有机酸如对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸等。优选的药物酸加成盐是与无机酸如盐酸、氢溴酸和硫酸生成的那些药物酸加成盐，和与有机酸如马来酸、酒石酸和甲磺酸生成的那些药物酸加成盐。
通常生成药物碱加成盐使用的碱为无机碱，如铵或碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等。因此用于制备本发明的盐的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钙、碳酸钙等。特别优选钾和钠盐的形式。
借助于常规色谱的方法监控反应进程可以确定完成反应的方案、制备和方法的最佳时机。此外，本发明反应优选在惰性气氛如氩气或特别是氮气中进行。溶剂的选择通常没有决定性，只要使用溶剂对进行中的反应是惰性的和充分溶解反应物以实现想要的反应。在用于随后反应之前化合物优选分离和纯化。在生成时一些化合物可能在反应溶液中结晶并通过过滤来收集，或可通过萃取、蒸干或倾析除去反应溶剂。如果想要，可以用普通方法如重结晶或固体载体如硅胶或氧化铝上的色谱法来进一步纯化式I或式II的中间体和最终产物。
本领域技术人员会理解不是所有替代物(substituents)适合全部反应条件。用本领域公知的方法可以在合成中的适当位置保护或修饰这些化合物。
式I或式II的化合物优选在给药之前配制成单元剂型。因此，本发明的另一个实施方案是包含式I或式II的化合物和一种或多种药学上可接受载体、稀释剂或赋形剂的药用组合物。使用公知和容易得到的成分通过已知的方法制备本发明药用组合物。优选该化合物为口服给药。优选药物组合物是单元剂型。在这种剂型中，制剂被细分为合适大小的单元剂量，其包含适量的活性组分，例如为达到想要目的的有效量。
根据具体的应用，制剂的单元剂量中本发明活性组合物的量通常可以从约0.01毫克至约1000毫克之间改变或调整，优选从约0.01至约950毫克，更优选从约0.01至500毫克，通常从约1至约250毫克。可以根据病人的年龄、性别、重量和被治疗病情的严重度来改变使用的实际剂量。这些方法对于本领域技术人员是公知的。通常，包含活性组分的人口服剂型每天可以服用1或2次。
功用
式I或式II化合物作为组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂是有效的，因此抑制H3受体的活性。更具体地讲，这些化合物是组胺H3受体选择性的拮抗剂或反向激动剂。作为选择性的拮抗剂或反向激动剂，式I或式II化合物可用于治疗组胺H3受体失活引起的疾病、病症或紊乱，包括而不限于肥胖和其它进食相关障碍症和认知障碍症。假定H3R的选择性拮抗剂或反向激动剂会提高脑组胺浓度，且其它单胺可能导致抑制进食，同时使外周的影响最小化。尽管许多H3R拮抗剂在本领域是已知的，但无一被证明是令人满意的肥胖或认知药物。增加的证据表明组胺在能量自动调节(energy homeostasis)中起重要作用。组胺作为丘脑下部中的一种神经递质抑制食欲。在许多类型细胞中组胺是几乎普遍存在的胺，其与G蛋白-偶联受体(GPCR)家族结合。这种家族提供了一种机理，据此基于受体分布组胺可以引起明显的细胞应激。H1R和H2R都有广泛分布。H3R主要是在大脑中表达，在脑丘和尾状核中显著表达。发现在大脑进食中心中H3R有高密度表达。最近已经确定了一种新的组胺受体GPRv53。在外周的白血球中发现高浓度的GPRv53；一些调查者已经确定在大脑中只有低浓度，而其它的调查者未能在大脑中发现之。然而，围绕着H3R而开始的任何药物开发工作必须考虑GPRv53和其它亚型。
基于使用[3H]α甲基组胺作为配体的H3R结合试验，通过使用竞争性抑制亲近闪烁检测法(Seintillation Proximity Assay)(SPA)可以迅速地评估本发明的化合物。稳定的细胞系包括而不限于HEK，可以被H3R的cDNA编码转染以制备用于结合试验的膜。下文举例说明用于组胺受体亚型的该方法(组胺受体亚型膜的制备)。
如在(组胺受体亚型膜的制备)中所述而分离的膜用于[35S]GTPχS功能试验。[35S]GTPχS与膜结合表明激动剂活性。在激动剂存在下，对本发明式I或式II的化合物测试了它们的抑制结合的能力。或者，相同的转染细胞系用于cAMP试验，其中H3R激动剂抑制毛喉素激活的cAMP合成。在激动剂存在下，对式I或式II的化合物测试了其准许毛喉素激活的cAMP合成的能力。
组胺受体亚型膜的制备
A.H1R膜的制备
将人类组胺1受体(H1R)的cDNA克隆至含有CMV促进剂(pcDNA3.1(+)，Invitogen)的哺乳动物表达载体中并使用FuGENE转染试剂(Roche Diagnostics Corporation)转染入HEK293细胞中。使用G418(500μ/mL)选择转染的细胞。培养从选择中活下来的种群，并使用基于闪烁邻近测定法(SPA)的放射性配体结合试验测试组胺与96孔板中生长的细胞的结合。简要地说，表示单独选择的克隆的细胞通过用25000细胞在孔中播种并生长48小时(37℃，5％CO2)而作为96孔板(Costar Clear Bottom Plates，#3632)中的融合单层(confluentmonolayers)来生长。移去生长培养基，这些孔用PBS(没有Ca2+或Mg2+)冲洗2遍。为了全部结合，细胞在含有50mM pH为7.6的Tris-HCL(试验缓冲液)、1mg麦胚凝集素SPA珠(Amersham Pharmacia Biotech，#RPNQ0001)和0.8nM3 H-吡拉明(pyrilamine)(Net-594，NEN)(每孔总体积＝200μl)中试验。将阿司咪唑(astemizole)(10μl，Sigma#A6424)加入合适的孔以测定非特异性的结合。孔板被FasCal覆盖并在室温下孵育120分钟。孵育之后，在室温下以1,000rpm(～800g)离心分离板10分钟。在Wallac Trilux 1450 Microbeta闪烁计数器对板进行计数。选择几个确实结合的克隆，单克隆(H1R40)用来制备用于结合研究的膜。约10克的细胞球(cell pellet)再悬浮在30mL试验缓冲液中，通过涡流混合，离心(4℃下40000g)10分钟。细胞球的重悬浮、涡流和离心再重复2次。最终的细胞球悬浮在30mL中再悬浮，用Polytron Tissue均质器均质。使用Coomassie Plus Protein Assay Reagent(Pierce)完成蛋白测定。在SPA受体结合试验中每孔使用5微克蛋白。
B.H2R膜制备
如上所述，克隆、表达人类组胺2受体的cDNA并转染入HEK 293细胞。通过上述的SPA试验试验结合在细胞上的组胺。为了全部结合，细胞在含有50mM pH为7.6的Tris-HCL(试验缓冲液)、1mg麦胚凝集素SPA珠(Amersham Pharmacia Biotech，#RPNQ0001)和6.2nM3H-硫替丁(tiotidine)(Net-688，NEN)(每孔总体积＝200μl)的SPA反应中试验。将甲氰咪呱(10μl，Sigma#A4522)加入合适的孔以测定非特异性的结合。
选择几个确实结合的克隆，单克隆(H2R10)用来制备用于结合研究的膜。在SPA受体结合试验中每孔使用5微克蛋白。
C.H3R膜制备
人类组胺3受体的cDNA如上述(A.H1R膜制备)被克隆和表达。使用G418(500μl/mL)选择转染细胞、进行培养并通过上述的SPA测试组胺结合。为了全部结合，细胞在含有50mM pH为7.6的Tris-HCL(试验缓冲液)、1mg麦胚凝集素SPA珠(Amersham Pharmacia Biotech，#RPNQ0001)和1nM(3H)-n-α-甲基组胺(NEN，NET1027)(每孔总体积＝200μl)的上述SPA反应中试验。加入Thioperimide测定非特异性的结合。选择几个确实结合的克隆，单克隆(H3R8)用来制备用于上述结合研究的膜。在SPA受体结合试验中每孔使用5微克蛋白。
D.GPRv53膜的制备
人类GPRv53受体的cDNA如上述(A.H1R膜制备)被克隆和表达。选择转染细胞，测试组胺结合，并再选择。生长HEK293 GPRv53 50细胞，汇入补充有5％FBS和500μg/mL G418的DMEM/F12(Gibco)中，用Delbecco的PBS(Gibco)洗涤，通过刮研收集。在50mM Tris、pH7.5的结合缓冲液中用Polytron组织匀质化器(tissuemizer)将全部细胞匀质化。在室温下50μg细胞溶解物用3nM(3H)组胺和结合缓冲液中的化合物在96孔碟中孵育2小时。用带有一个Tomtec细胞收集器(cellharverster)的玻璃纤维过滤器(Perkin Elmer)过滤细胞溶解物。使用Wallac Trilux 1450 Microbeta闪烁计数器中的熔融闪烁片(melt-onscintillator sheets)(Perkin Elmer)对滤料(Filters)进行5分钟计数。
药理结果
cAMP ELISA
如上所述制备的HEK293 H3R8细胞以50000细胞/孔的密度播种，在补充有5％FBS和500μg/mL G418的DMEM/F12(Gibco)中生长过夜。第二天移去组织培养基并用含有4mM 3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(Sigma)的50μl细胞培养基替换，并在室温下孵育20分钟。在50μl细胞培养基中加入拮抗剂并在室温孵育20分钟。然后将剂量响应为1 × 10-10至1×10-5M的激动剂R(-)α-甲基组胺(RBI)加入在50μl细胞培养基的孔中，在室温下孵育5分钟。然后将含有20μM的毛喉素(Sigma)的50μl细胞培养基加入到每个孔中，在室温下孵育20分钟。移去组织培养基，细胞溶解在0.1M HCl中，用ELISA(Assay Designs，Inc.)测定cAMP。
[35S]GTPγ[S]结合试验
在激动剂的存在下，对选择的化合物测试抑制[35S]GTPγ[S]与H3R膜结合的拮抗剂活性。试验在室温下，pH7.4的20mM HEPES、100mM NaCl、5mM MgCl2和10μM GDP中、最终容积为200μl的96孔Costar板中进行。从H3R8表达的HEK293细胞系(20μg/孔)和GDP分离的膜加入至体积为50μl试验缓冲液的每个孔中。然后将拮抗剂加入到体积为50μl试验缓冲液的孔中，在室温下孵育15分钟。将剂量响应为1×10-10至1×10-5M或者固定浓度为100nM的激动剂R(-)-α-甲基组胺(RBI)加入到体积为50μl试验缓冲液的孔中，在室温下孵育5分钟。将GTPγ[35S]加入到体积为50μl试验缓冲液的每个孔中，缓冲液最后浓度为200pM，接着加入50μl涂有SPA珠(Amersham)的20mg/mL WGA。使用Wallac Trilux 1450 Microbeta闪烁计数器对板进行1分钟计数。连续稀释抑制放射性配体和受体特异结合超过50％的化合物以测定K[i](nM)。
在实施例中阐述的所有化合物在H3R结合试验中都显示出H3受体亲合力大于1μM。本发明优选的化合物显示出H3受体亲合力大于200μM。本发明最优选的化合物显示出H3受体亲合力大于20nM。对于所指出的化合物的结果如下。
表2：
从上面描述可知，本领域技术人员可以确定本发明的实质特征，且无需改变其精神和范围可以使得本发明的各种改变和修正适应其各种用法和情况。因此，其它的实施方案也在权利要求范围内。

Claims (15)

1.一种式I结构表示的化合物
Figure FSB00000031250400011
或其药学上可接受的盐，其中：
X独立地代表被H取代的碳或代表氮；
R1独立地是-HET或苯并稠合杂环；
其中-HET为：
Figure FSB00000031250400012
Figure FSB00000031250400021
其中与“之”字线相连的键表明与在式I中R1指出的位置的连接点，
所述苯并稠合杂环为：
Figure FSB00000031250400022
其中与“之”字线相连的键表明与在式I中R1指出的位置的连接点，
R2各自独立为：
-H、-卤素、被1-3个卤素任选地取代的-(C1-C7)烷基、-CN、-C(O)R7、-C(O)OR7、被1-3个卤素任选地取代的-C(O)(C3-C5)环烷基、-C(O)NR7R8、-OR7、-NO2、-NR7R8、-NR9SO2R7、-NR9C(O)R7、-NR9CO2R7、-NR9C(O)NR7R8、-SR7、-SO2R7、-SO2NR7R8、-S(O)R7、-苯基-R9、-C(H)＝NO-R7、-吡啶基、-HET-R9或-(C1-C7)烷基-NHC(O)R7，前提是R2为-HET-R9或-苯基-R9不超过一次；
R3各自独立为：
-H、被1-3个卤素任选地取代的-(C1-C7)烷基、-SO2R7、-C(O)R7、-C(O)NR7R8或-C(O)OR7；
R4和R5独立地为：
-H、-OH、-卤素、被1-3个卤素任选地取代的-(C1-C3)烷基或-OR9，前提是当X为N时，R4和R5不连接在X上；
R6独立地为：
-H、-卤素、被1-3个卤素任选地取代的-(C1-C3)烷基、-NH2、-NR7R8、-OH或-OR7；
R7和R8独立地为：
-H、-苯基、被1-3个卤素任选地取代-(C1-C7)烷基；或者R7和R8与其所连接的原子一起形成4-7元环；
R9是：
-H、-卤素、被1-3个卤素任选地取代的-(C1-C3)烷基或-OR7。
2.权利要求1的化合物，其中X代表被H所取代的碳。
3.权利要求1的化合物，其中X代表氮。
4.权利要求1-3之一的化合物，其中R1选自下列：
5.权利要求1-3任意一项的化合物，其中R6是被1-3个卤素任选地取代的-(C1-C3)烷基。
6.权利要求1-3任意一项的化合物，其中R6是-CH3。
7.权利要求1-3任意一项的化合物，其中R2各自独立地是-H、-卤素、被1-3个卤素任选地取代的-(C1-C7)烷基、-CN、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)(C3-C5)环烷基、-C(O)NR7R8、-OR7、-NO2、-NR7R8、-NR9SO2R7、-NR9C(O)R7、-NR9CO2R7、-NR9C(O)NR7R8、-SR7、-SO2R7、-SO2NR7R8、-S(O)R7、-苯基-R9、-C(H)＝NO-R7、-吡啶基、-HET-R9或-(C1-C7)烷基-NHC(O)R7，前提是R2为-HET-R9、苯基-R9或吡啶基不超过一次；R3各自独立地是-H、被1-3个卤素任选地取代的-(C1-C7)烷基、-SO2R7、-C(O)R7、-C(O)NR7R8或-C(O)OR7；R4和R5独立地是-H、-OH、-卤素、-CH3、-CF2H、-CF3或-OCH3，前提是当X为N时，R4和R5不连接在X上；R6独立地是-H、-卤素或被1-3个卤素任选地取代的-(C1-C3)烷基；R7和R8独立地是-H、被1-3个卤素任选地取代的-(C1-C4)烷基；或者R7和R8与其所连接的原子一起形成4-6元环；R9是-H、-卤素、被1-3个卤素任选地取代的-(C1-C3)烷基或-OR7。
8.权利要求1的化合物，其中X独立地代表被H取代的C或者代表N；R1为
R2是-H、-卤素、-(C1-C7)烷基、-CN、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)NR7R8、-OR7、SR7、-SO2R7、-SO2NR7R8、-C(H)＝NO-R7、-吡啶基、-HET-R9或-(C1-C7)烷基-NHC(O)R7；R3为-H或-(C1-C7)烷基；R4为-H，R5为-H或-卤素；R6为H或-(C1-C3)烷基；R7和R8独立地为H、-苯基、-(C1-C7)烷基，或者R7和R8与其所连接的氮原子一起形成4-6元环；R9是-H、-卤素、-(C1-C3)烷基或-OR7。
9.权利要求1的化合物，其中X独立地代表被H取代的C或者代表N；R1为
Figure FSB00000031250400061
R2是-H、-Br、-Cl、-CH3、-CN、-C(O)CH3、-C(O)CH(CH3)2、-C(O)OCH2CH3、-C(O)NH2、-C(O)N(CH3)2、-C(O)-吡咯烷基、-C(O)N-氮杂环丁烷基、-C(O)N-哌啶基、-OCH3、-SCH3、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2NH2、-噁唑基、-苯基、-3-乙氧苯基、-4-氯苯基、-4-吡啶基、-3-吡啶基、-N-异丙基乙酰胺、-N-异丙基苯甲酰胺或-2-甲醛-O-甲基-肟；R3是-H或-CH3；R4是-H，R5是-H或-F；R6是H或-CH3。
10.权利要求1的化合物，选自下列结构式X1-X56：
Figure FSB00000031250400081
Figure FSB00000031250400111
Figure FSB00000031250400121
Figure FSB00000031250400131
Figure FSB00000031250400141
Figure FSB00000031250400151
Figure FSB00000031250400161
Figure FSB00000031250400171
或其药学上可接受的盐。
11.权利要求1的化合物，其选自下列化合物：
5-[4-(2(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯基]噻吩-2-腈；
5-{4-[2-(2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-羰基]-苯基}噻吩-2-腈；
5-[4-(2(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯基]噻吩-2-羧酸酰胺；
(2(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-(4-噻吩-2-基-苯基)-甲酮；
5-[4-(2(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯基]噻吩-2-羧酸二甲基酰胺；
2-甲基-1-{5-[4-(2(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯基]噻吩-2-基}-丙-1-酮；
5-[4-(2(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯基]噻吩-2-磺酰胺；
[4-(5-噁唑-5-基-噻吩-2-基)-苯基]-(2(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
[4-(5-甲硫基-噻吩-2-基)-苯基]-(2(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
[4-(5-甲磺酰基-噻吩-2-基)-苯基]-(2(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
{4-[5-(吡咯烷-1-羰基)-噻吩-2-基]-苯基}-(2(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
3-[4-(2(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯基]噻吩-2-腈；
[4-(5-甲磺酰基-噻吩-2-基)-苯基]-[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮；
[4-(5-乙磺酰基-噻吩-2-基)-苯基]-[2-(S)-(2-(R)-甲基吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
5-[3-氟-4-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯基]噻吩-2-腈；
5-{3-氟-4-[2-(S)-(2-(R)-甲基吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-羰基]-苯基}噻吩-2-腈；
4-{4-[2-(S)-(2-(R)-甲基吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-羰基]-苯基}噻吩-2-羧酸酰胺；
[4-(5-溴-噻吩-2-基)-苯基]-(2(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
(2(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-(6-噻吩-2-基-吡啶-3-基)-甲酮；
(2(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-(6-噻吩-3-基-吡啶-3-基)-甲酮；
4-{4-[2-(S)-(2-(R)-甲基吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-羰基]-苯基}噻吩-2-腈；
(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-(4-噻唑-4-基-苯基)-甲酮；
(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-(4-噻唑-2-基-苯基)-甲酮；
[4-(2-甲磺酰基-噻唑-4-基)-苯基]-[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮；
[4-(5-苯基-噻吩-2-基)-苯基]-((S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
(4-苯并呋喃-2-基-苯基)-((S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
[4-(4-甲基-噻吩-2-基)-苯基]-((S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
1-{5-[4-((S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯基]噻吩-2-基}-乙酮；
4-苯并[b]噻吩-2-基-苯基)-((S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
((S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-(4-噻吩-3-基-苯基)-甲酮；
(2-氟-4-噻吩-2-基-苯基)-((S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
[4-(2，5-二甲基吡咯-1-基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
(S)-2-[4-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯基]-异吲哚-1，3-二酮；
(S)-[4-(4-吡啶-4-基-吡唑-1-基)-苯基]-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
(S)-{4-[4-(4-氯苯基)-吡唑-1-基]-苯基}-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
(S)-(4-苯并噻唑-2-基-苯基)-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
(S)-[4-(6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)-苯基]-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
(S)-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-(4-[1，2，3]噻二唑-4-基-苯基)-甲酮；
[4-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基)-苯基]-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
N-(1-甲基-1-{2-[4-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯基]-噻唑-4-基}-乙基)-乙酰胺；
{4-[4-(3-乙氧基-苯基)-噻唑-2-基]-苯基}-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
N-(1-甲基-1-{2-[4-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯基]-噻唑-4-基]-乙基}-苯甲酰胺；
[4-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
[4-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
[2-(S)-(2-(R)-甲基吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-{4-[5-(吡咯烷-1-羰基)-噻吩-2-基]-苯基}-甲酮；
{4-[5-(氮杂环丁烷-1-羰基)噻吩-2-基]-苯基}-[2-(S)-(2-(R)-甲基吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮；
[2-(S)-(2-(R)-甲基吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-{4-[5-(哌啶-1-羰基)噻吩-2-基]-苯基}-甲酮；
[2-(S)-(2-(R)-甲基吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-{4-[5-(吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-基]-苯基}-甲酮；
{2-氟-4-[5-(吡咯烷-1-羰基)噻吩-2-基]-苯基}-[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮；
[2-氟-4-(5-甲磺酰基-噻吩-2-基)-苯基]-[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮；
[4-(5-乙磺酰基-噻吩-2-基)-2-氟苯基]-[2-(S)-(2-(R)-甲基吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮；
5-{4-[2-(S)-(2-(R)-甲基吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-羰基]-苯基}噻吩-3-腈；
[4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-[2-(S)-(2-(R)-甲基吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮；
{2-氟-4-[5-(吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-基]-苯基}-[2-(S)-(2-(R)-甲基吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮；
5-{4-[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-羰基]-苯基}-噻吩-2-甲醛O-甲基肟；
5-甲基-1-[4-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯-L-酒石酸盐；和
{5-甲基-1-[4-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯基]-1H-吡唑-4-基}-吡咯烷-1-基-甲酮；
或其药学上可接受的盐。
12.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，该化合物的结构式为：
Figure FSB00000031250400211
13.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物是{2-氟-4-[5-(吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-基]-苯基}-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮。
14.一种药物组合物，其包含权利要求1-13任意一项的化合物或其药学上可接受的盐以及药学可接受载体。
15.根据权利要求1-13任意一项的式I化合物或其盐在制备用于治疗神经系统病症的药物中的用途。
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