TW201542210A - 三衍生物及三衍生物之製造方法 - Google Patents

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Hiroyuki Kai
Takayuki Kameyama
Tohru Horiguchi
Kentaro Asahi
Takeshi Endoh
Yasuhiko Fujii
Takuya Shintani
Ken Ichiroh Nakamura
Sae Matsumoto
Tsuyoshi Hasegawa
Miho Oohara
Yukio Tada
Toshikatsu Maki
Akira Iida
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Shionogi & Co
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Abstract

本發明提供新穎之具有P2X3 及/或P2X2/3 受體拮抗作用的化合物。一種具有鎮痛作用或排尿障礙改善作用之醫藥組成物，其含有式(I)所示之化合物：□[式中，Rh 及Rj 一起形成鍵結；Ra 與Rb 及/或Rd 與Re 一起形成側氧基等；Rc 為氫、經取代或非經取代之烷基等；-Rf 為-(CR4a R4b )n -R2 ；R4a 及R4b 為氫、經取代或非經取代之烷基等；R2 為經取代或非經取代之環烷基等；n為1~4之整數；-Rg 為-X-R3 ；-X-為-O-、-S-等；R3 為經 取代或非經取代之環烷基等]或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物。

Description

三 衍生物及三 衍生物之製造方法
本發明係關於有用於治療P2X受體參與的疾病或狀態的化合物，尤其是P2X3 及/或P2X2/3 受體，及含有該化合物之具有鎮痛作用、排尿障礙改善作用等的醫藥組成物。
已知腺苷3磷酸(ATP)係作為細胞內的能量來源或磷酸化基質。另一方面，亦已知其作用為細胞外的訊息傳達物質。再者，ATP已知經由細胞損傷、炎症、侵害刺激、血中氧濃度降低等各式各樣的刺激會被釋放至細胞外，伴隨其他神經傳達物質，自初級感覺神經終端被釋放至細胞外。被釋放至細胞外的ATP藉由ATP受體進行各種細胞外訊息傳達(非專利文獻4、非專利文獻5)。
ATP受體被大致區分成離子通道型之P2X家族與G蛋白質共軛型之P2Y家族。P2X受體家族已報告有7種類亞型，為均3聚體或與其他P2X亞型形成異3聚體而具有非選擇性的陽離子通道的機能(非專利文獻6)。
已知ATP會引起疼痛，再者經由使用P2X3 之 剔除(knock out)或削弱(knock down)技術的研究，已呈現P2X3 受體與慢性疼痛之傳達有關。P2X3 受體於末梢感覺神經會特異性地表現，形成均複合體或與P2X2 之異複合體(P2X2/3 )。(非專利文獻1)
之後，就對P2X3 及P2X2/3 受體為特異的拮抗劑而言，已報告有稱為A-317491的化合物。A-317491為如下式所示之經三取代-N-[(1S)-1,2,3,4-四氫-1-萘基]苯甲醯胺衍生物(專利文獻1)：
其已被報告對P2X3 及P2X2/3 受體顯示拮抗活性，且於大鼠之神經障礙性疼痛模式及炎症性疼痛模式中顯示鎮痛作用(非專利文獻7)。此即顯示藉由P2X3 或P2X2/3 受體而傳達痛覺，因而具有P2X3 或P2X2/3 受體拮抗作用的化合物有用於作為鎮痛藥。又，專利文獻2~7已記載顯示P2X3 或P2X2/3 受體拮抗作用的化合物。
再者，近年來已報告P2X3 剔除小鼠呈現顯著的膀胱反射降低(非專利文獻2)，暗示具有P2X3 受體拮抗作用的化合物亦有用於由於膀胱活動亢進所造成的疾病之治療。
專利文獻8、9、10及11已記載具有類似本發明化合 物的構造的化合物，但未記載關於鎮痛作用及P2X3 或P2X2/3 受體拮抗作用。又，非專利文獻8已記載具有類似本發明化合物之構造，且顯示鎮痛活性的化合物，但並未記載關於P2X3 或P2X2/3 受體拮抗作用。專利文獻12已記載具有P2X3 受體拮抗作用的化合物，但其與本發明化合物之構造並不相同。專利文獻13已記載具有三骨架之具有P2X3 或P2X2/3 受體拮抗作用的化合物，但相當於本案之環B的環為環戊烷環、苯環、四氫哌喃環或哌啶環的情形，其環為非經取代，而與本發明化合物係構造相異。
專利文獻14已記載三環經吡唑基取代的化合物，但與式(XII)所示之本發明化合物之構造相異。又，專利文獻14並未記載將三環上之吡唑基作為脫離基使用而變換為苯胺基的方法。
非專利文獻9、10、11及12已記載使用吡唑基作為脫離基而變換為苯胺基的方法，但並未記載將三環上經取代的吡唑基變換為苯胺基的方法。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第02/094767號說明書
[專利文獻2]國際公開第2005/095359號說明書
[專利文獻3]美國專利申請公開第20070037974號說明書
[專利文獻4]美國專利申請公開第20070049758號說 明書
[專利文獻5]美國專利申請公開第20070049610號說明書
[專利文獻6]美國專利申請公開第20070049609號說明書
[專利文獻7]美國專利申請公開第20070049534號說明書
[專利文獻8]特開平12-072757號公報
[專利文獻9]國際公開第2006/104713號說明書
[專利文獻10]國際公開第2006/104715號說明書
[專利文獻11]國際公開第2006/102112號說明書
[專利文獻12]國際公開第2010/051188號說明書
[專利文獻13]國際公開第2010/092966號說明書
[專利文獻14]歐洲專利申請公開第547461號說明書
[非專利文獻]
[非專利文獻1]Neuroscientist 2005年，第11卷，p.345-356
[非專利文獻2]J. Physiol. 567.2，2005年，p.621-639
[非專利文獻3]Expert Opin. Ther. Patens，2006年，16卷，8號，p.113-1127
[非專利文獻4]J. Physiology 2003年，554卷，2號，p.301-308
[非專利文獻5]J. Physiology 2003年，553卷，3號，p.683-694
[非專利文獻6]Pflungers Arch Eur J physiol，2006年，p.452, 513-537
[非專利文獻7]PNAS，2002年，99卷，26號，p.17179-17184
[非專利文獻8]Journal of Medicinal Chemistry，2008年，51卷，23號，p.7635-7639
[非專利文獻9]J.Org.Chem.，1992年，57卷，p.2497-2502
[非專利文獻10]Tetrahedron Lett.，2007年，48卷，p.2357-2359
[非專利文獻11]Tetrahedron Lett.，2002年，43卷，p.1401-1403
[非專利文獻12]Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2010年，20卷，23號，p.6895-6898
本發明提供一種新穎之具有P2X3 及/或P2X2/3 受體拮抗作用的化合物。又，提供具有P2X3 及/或P2X2/3 受體拮抗作用，而具有鎮痛作用或排尿障礙改善作用的醫藥組成物。再者，提供於製造上述化合物或醫藥組成物用之製造方法及在該製造方法中重要的中間體。
本發明者們為了解決上述課題而不斷專研的結果，發現與P2X3 及/或P2X2/3 受體特異性結合而顯示拮抗作用的新穎化合物、以及與P2X3 及/或P2X2/3 受體特異 性結合的新穎化合物。又，發現具有P2X3 及/或P2X2/3 受體拮抗作用，且具有鎮痛作用或排尿障礙改善作用的醫藥組成物。再者，發現於製造上述化合物或醫藥組成物用的製造方法及在該製造方法中重要的中間體。
本發明所包含的化合物或本發明所包含的醫藥組成物顯示P2X3 受體抑制活性、於大鼠血清白蛋白(以下，RSA)存在下之P2X3 受體抑制活性等顯示良好結果。又，本發明所包含的化合物或本發明所包含的醫藥組成物於CYP酵素抑制確認試驗、FAT試驗、溶解性確認試驗、代謝安定性確認試驗、hERG抑制活性確認試驗、生物可用度確認試驗及/或蛋白結合確認試驗等亦顯示良好的結果。再者，本發明所包含的化合物或本發明所包含的醫藥組成物顯示優異的鎮痛作用或排尿障礙改善作用。
本發明係關於以下內容。
(1)
一種式(VIII)所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物：
[式中，Z1 及Z2 各自獨立為氧原子、硫原子或=N-Rx ；Rx 為氫原子、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或 非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳基或經取代或非經取代之雜芳基；Rc 為氫原子、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之醯基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳基或經取代或非經取代之雜芳基；R4a 及R4b 各自獨立為氫原子或經取代或非經取代之烷基、或與同一碳原子結合的R4a 及R4b 一起形成側氧基或硫酮基；n為1~4之整數；R2 為經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳基、或經取代或非經取代之雜芳基；-X-為-O-、-S-、-N(R5 )-或-(CR5a R5b )-；-L-為-O-、-S-、-N(R5’ ’)-或-(CR5a’ R5b’ )-；R5 及R5’ 各自獨立為氫原子、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、或經取代或非經取代之醯基；R5a 、R5b 、R5a’ 及R5b’ 各自獨立為氫原子、鹵素、羥基、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之烷 氧基、經取代或非經取代之炔氧基或經取代或非經取代之烯氧基；環D為苯環、吡啶環、嘧啶環、吡環或嗒環；碳原子a及碳原子b為構成環D的碳原子；環B為芳香族碳環、非芳香族碳環、芳香族雜環或非芳香族雜環；s及s’各自獨立為0~3之整數；R9 及R9’ 各自獨立為鹵素、羥基、羧基、氰基、硝基、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之烷氧基、經取代或非經取代之烯氧基、經取代或非經取代之炔氧基、經取代或非經取代之烷硫基、經取代或非經取代之烯硫基、經取代或非經取代之炔硫基、經取代或非經取代之醯基、經取代或非經取代之烷氧基羰基、經取代或非經取代之烯氧基羰基、經取代或非經取代之炔氧基羰基、經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代或非經取代之胺基、經取代或非經取代之胺磺醯基、經取代之磺醯基、經取代之亞磺醯基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳基、經取代或非經取代之雜芳基、經取代或非經取代之環烷氧基、經取代或非經取代之環烯氧基、經取代或非經取代之非芳香族雜環氧基、經取代或非經取代之芳氧基或經取代或非經取代之雜芳氧基；其中，環B為環戊烷環、苯環、四氫哌喃環或哌啶環 時，s’為1~3之整數]。
(2)
上述(1)記載之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中-L-為-O-。
(3)
上述(1)或(2)記載之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中環B為芳香族雜環。
(4)
上述(1)~(3)項中任一項記載之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中環B為噻唑環、異噻唑環、唑環、異唑環、吡唑環、咪唑環、三唑環、呋喃環、噻吩環、噻二唑環、二唑環、吡啶環、嘧啶環、吡環、嗒環、三環或苯并唑環。
(5)
上述(1)~(4)項中任一項記載之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中環B為噻唑環、異噻唑環、唑環、異唑環、噻二唑環、二唑環、吡啶環、嘧啶環、吡環或嗒環。
(6)
上述(1)~(5)項中任一項記載之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中s’為1~2之整數，R9’ 之至少一者為羥基、羧基、氰基、經取代之烷基、經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代或非經取代之胺基、經取代或非經取代之胺磺醯基、經取代之磺醯基或經取代之亞磺醯基。
(7)
上述(1)~(6)項中任一項記載之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中s’為1，R9’ 為羧基或經取代或非經取代之胺甲醯基。
(8)
一種式(IX)所示之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物：
[式中，Z1 及Z2 各自獨立為氧原子、硫原子或=N-Rx ；Rx 為氫原子、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳基或經取代或非經取代之雜芳基；Rc 為氫原子、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之醯基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳基或經取代或非經取代之雜芳基； R4a 及R4b 各自獨立為氫原子或經取代或非經取代之烷基、或與同一碳原子結合的R4a 及R4b 一起形成側氧基或硫酮基；n為1~4之整數；R2 為經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳基或經取代或非經取代之雜芳基；-X-為-O-、-S-、-N(R5 )-或-(CR5a R5b )-；R5 為氫原子、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、或經取代或非經取代之醯基；R5a 及R5b 各自獨立為氫原子、鹵素、羥基、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之烷氧基、經取代或非經取代之炔氧基、或經取代或非經取代之烯氧基；環D為苯環、吡啶環、嘧啶環、吡環或嗒環；碳原子a及碳原子b為構成環D的碳原子；R13a 及R13b 各自獨立為氫原子、鹵素、羥基、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之烷氧基、經取代或非經取代之炔氧基、或經取代或非經取代之烯氧基、或與同一碳原子結合的R13a 及R13b 一起形成側氧基或硫酮基；環E為環烷環或環烯環；s及s’各自獨立為0~3之整數； R9 及R9’ 各自獨立為鹵素、羥基、羧基、氰基、硝基、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之烷氧基、經取代或非經取代之烯氧基、經取代或非經取代之炔氧基、經取代或非經取代之烷硫基、經取代或非經取代之烯硫基、經取代或非經取代之炔硫基、經取代或非經取代之醯基、經取代或非經取代之烷氧基羰基、經取代或非經取代之烯氧基羰基、經取代或非經取代之炔氧基羰基、經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代或非經取代之胺基、經取代或非經取代之胺磺醯基、經取代之磺醯基、經取代之亞磺醯基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳基、經取代或非經取代之雜芳基、經取代或非經取代之環烷氧基、經取代或非經取代之環烯氧基、經取代或非經取代之非芳香族雜環氧基、經取代或非經取代之芳氧基或經取代或非經取代之雜芳氧基]。
(9)
上述(8)記載之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中R13a 及R13b 皆為氫原子。
(10)
上述(8)或(9)項中任一項記載之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中環E為環丙烷環。
(11)
上述(1)~(10)項中任一項記載之化合物或其製藥上 可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中環D為苯環。
(12)
上述(1)~(11)項中任一項記載之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中環D上之碳原子a與碳原子b為(1,4)之位置關係。
(13)
上述(1)~(12)項中任一項記載之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中s及s’各自獨立為0~2之整數，R9 及R9’ 各自獨立為鹵素、羥基、羧基、氰基、硝基、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之烷氧基、經取代或非經取代之烯氧基、經取代或非經取代之炔氧基、經取代或非經取代之烷硫基、經取代或非經取代之烯硫基、經取代或非經取代之炔硫基、經取代或非經取代之醯基、經取代或非經取代之烷氧基羰基、經取代或非經取代之烯氧基羰基、經取代或非經取代之炔氧基羰基、經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代或非經取代之胺基、經取代或非經取代之胺磺醯基、經取代之磺醯基或經取代之亞磺醯基。
(14)
一種式(VII)所示之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物：
[式中，Z1 及Z2 各自獨立為氧原子、硫原子或=N-Rx ；Rx 為氫原子、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳基或經取代或非經取代之雜芳基；Rc 為氫原子、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之醯基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳基或經取代或非經取代之雜芳基；R4a 及R4b 各自獨立為氫原子或經取代或非經取代之烷基、或與同一碳原子結合的R4a 及R4b 一起形成側氧基或硫酮基；n為1~4之整數；R2 為經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳基、或經取代或非經取代之雜芳基； -X-為-O-、-S-、-N(R5 )-或-(CR5a R5b )-；R5 為氫原子、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、或經取代或非經取代之醯基R5a 及R5b 各自獨立為氫原子、鹵素、羥基、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之烷氧基、經取代或非經取代之炔氧基、或經取代或非經取代之烯氧基；s為0~3之整數；R9 各自獨立為鹵素、羥基、羧基、氰基、硝基、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之烷氧基、經取代或非經取代之烯氧基、經取代或非經取代之炔氧基、經取代或非經取代之烷硫基、經取代或非經取代之烯硫基、經取代或非經取代之炔硫基、經取代或非經取代之醯基、經取代或非經取代之烷氧基羰基、經取代或非經取代之烯氧基羰基、經取代或非經取代之炔氧基羰基、經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代或非經取代之胺基、經取代或非經取代之胺磺醯基、經取代之磺醯基、經取代之亞磺醯基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳基、經取代或非經取代之雜芳基、經取代或非經取代之環烷氧基、經取代或非經取代之環烯氧基、經取代或非經取代之非芳香族雜環氧基、經取代或非經取代之芳氧基或經取代或非 經取代之雜芳氧基]。
(15)
上述(14)記載之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中s為0~2之整數，R9 各自獨立為鹵素、羥基、羧基、氰基、硝基、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之烷氧基、經取代或非經取代之烯氧基、經取代或非經取代之炔氧基、經取代或非經取代之烷硫基、經取代或非經取代之烯硫基、經取代或非經取代之炔硫基、經取代或非經取代之醯基、經取代或非經取代之烷氧基羰基、經取代或非經取代之烯氧基羰基、經取代或非經取代之炔氧基羰基、經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代或非經取代之胺基、經取代或非經取代之胺磺醯基、經取代之磺醯基或經取代之亞磺醯基。
(16)
上述(1)~(15)項中任一項記載之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中Z1 及Z2 皆為氧原子或皆為硫原子。
(17)
上述(1)~(16)項中任一項記載之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中Z1 及Z2 皆為氧原子。
(18)
上述(1)~(17)項中任一項記載之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中Rc 為非經取代之烷基、經1個以上選自取代基群A(取代基群A：鹵素、氰基 、羥基、羧基、磺酸基、經取代或非經取代之烷氧基、經取代或非經取代之烯氧基、經取代或非經取代之炔氧基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環基、經取代或非經取代之芳基、經取代或非經取代之雜芳基、經取代或非經取代之烷氧基羰基、經取代或非經取代之烯氧基羰基、經取代或非經取代之炔氧基羰基、經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代或非經取代之胺磺醯基、經取代或非經取代之胺基、經取代或非經取代之亞胺基、經取代或非經取代之胍基、經取代或非經取代之烷硫基、經取代或非經取代之烯硫基、經取代或非經取代之炔硫基、經取代或非經取代之醯基、經取代或非經取代之環烷氧基羰基、經取代或非經取代之環烯氧基羰基、經取代或非經取代之非芳香族雜環氧基羰基、經取代或非經取代之芳氧基羰基、經取代或非經取代之雜芳氧基羰基、硝基、側氧基、及硫酮基)之取代基取代的烷基、非經取代之烯基、經1個以上選自取代基群A之取代基取代的烯基、非經取代之炔基或經1個以上選自取代基群A之取代基取代的炔基。
(19)
上述(1)~(18)項中任一項記載之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中Rc 為非經取代之烷基、經1個以上選自取代基群B”(取代基群B”：羥基、羧基、磺酸基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、四唑基、經取代或非經取代之烷氧基羰基、經取代或非 經取代之烯氧基羰基、經取代或非經取代之炔氧基羰基、經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代或非經取代之胺磺醯基、經取代或非經取代之胺基、經取代或非經取代之亞胺基、及經取代或非經取代之胍基)之取代基取代的烷基、非經取代之烯基、經1個以上選自取代基群B”之取代基取代的烯基、非經取代之炔基或經1個以上選自取代基群B”之取代基取代的炔基。
(20)
上述(1)~(19)項中任一項記載之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中Rc 為非經取代之烷基。
(21)
上述(1)~(19)項中任一項記載之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中Rc 為-(CR11a R11b )m-OH(式中，R11a 及R11b 各自獨立為氫原子、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、或經取代或非經取代之炔基、或彼等所結合的同一碳原子一起形成經取代或非經取代之環烷環、經取代或非經取代之環烯環、或經取代或非經取代之非芳香族雜環；m為2~4之整數)。
(22)
上述(1)~(19)或(21)項中任一項記載之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中Rc 為-(CR11a R11b )m-OH[式中，R11a 為氫原子、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、或經取代或非 經取代之炔基；R11b 為-(CR12a R12b )u-OH；(式中，R12a 及R12b 各自獨立為氫原子、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、或經取代或非經取代之炔基；u為0~2之整數)；m為2~4之整數)。
(23)
上述(1)~(19)、(21)或(22)項中任一項記載之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中Rc 為下式：
(24)
上述(1)~(19)項中任一項記載之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中Rc 為-(CR14a R14b )t-N(R15a )(R15b )(式中，R14a 及R14b 各自獨立為氫原子、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、或經取代或非經取代之炔基、或與彼等所結合的同一碳原子一起形成經取代或非經取代之環烷環、經取代或非經取代之環烯環、或經取代或非經取代之非芳香族雜環；t為2~4之整數；R15a 及R15b 各自獨立為氫原子、經取代或非 經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代或非經取代之胺磺醯基、經取代或非經取代之醯基、經取代之磺醯基或經取代之亞磺醯基)；或-(CR14a’ R14b’ )t’-C(=O)N(R15a’ )(R15b’ )(式中，R14a’ 及R14b’ 各自獨立為氫原子、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、或經取代或非經取代之炔基或與彼等所結合的同一碳原子一起形成經取代或非經取代之環烷環、經取代或非經取代之環烯環、或經取代或非經取代之非芳香族雜環；t’為1~4之整數；R15a’ 及R15b’ 各自獨立為氫原子、氰基、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代或非經取代之胺磺醯基、經取代或非經取代之醯基、經取代之磺醯基或經取代之亞磺醯基)。
(25)
上述(1)~(19)或(24)項中任一項記載之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中Rc 為下式：
(式中，R15a 、R15b 、R15a’ 及R15b’ 與上述(24)同意義)。
(26)
上述(1)~(25)項中任一項記載之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中n為1。
(27)
上述(1)~(26)項中任一項記載之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中R4a 及R4b 皆為氫原子、或與同一碳原子結合的R4a 及R4b 一起形成側氧基。
(28)
上述(1)~(27)項中任一項記載之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中n為1，R4a 及R4b 皆為氫原子。
(29)
上述(1)~(28)項中任一項記載之化合物或其製藥上 可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中R2 為經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之芳基、或經取代或非經取代之雜芳基。
(30)
上述(1)~(29)項中任一項記載之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中R2 為可經1個以上選自取代基群C(取代基群C：鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、環烷基、環烯基、環炔基、及烷基矽烷基炔基)之取代基取代的環烷基、可經1個以上選自取代基群C之取代基取代的芳基、或可經1個以上選自取代基群C之取代基取代的雜芳基。
(31)
上述(1)~(30)項中任一項記載之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中-X-為-N(R5 )-(式中，R5 與上述(1)同意義)。
(32)
上述(1)~(31)項中任一項記載之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中-X-為-NH-。
(33)
一種式(IV)所示之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，
(式中，Z1 、Z2 及Z3 各自獨立為氧原子或硫原子；Rc1 為非經取代之烷基、非經取代之炔基、經1個以上選自取代基群B(取代基群B：鹵素、氰基、羥基、羧基、磺酸基、經取代或非經取代之烷氧基、經取代或非經取代之烯氧基、經取代或非經取代之炔氧基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳基、經取代或非經取代之雜芳基、經取代或非經取代之烷氧基羰基、經取代或非經取代之烯氧基羰基、經取代或非經取代之炔氧基羰基、經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代或非經取代之胺磺醯基、經取代或非經取代之胺基、經取代或非經取代之亞胺基、經取代或非經取代之胍基、經取代或非經取代之烷硫基、經取代或非經取代之烯硫基、經取代或非經取代之炔硫基、經取代或非經取代之醯基、經取代或非經取代之環烷氧基羰基、經取代或非經取代之環烯氧基羰基、經取代或非經取代之非芳香族雜環氧基羰基、經取代或非經取代之芳氧基羰基、經取代或非經取代之雜芳氧基羰基、及硝基)之取代基取代的烷基、經1個以上選自取代基群B之取代基取代的烯基、或經1個以上選自取代基群B之取代基取代的炔基；R4a 為氫原子或經取代或非經取代之烷基；R4b 為氫原子；R6 為經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取 代之芳基或經取代或非經取代之雜芳基；R4a’ 為氫原子或經取代或非經取代之烷基；R4b’ 為氫原子；R6’ 為經取代或非經取代之芳基或經取代或非經取代之雜芳基)所示之化合物(其中，下列化合物除外：1)Rc1 為以經取代或非經取代之胺基取代的乙基、或以經取代或非經取代之胺基取代的丙基，R6 及R6’ 皆為經取代或非經取代之苯基的化合物、及2)Rc1 為以非經取代之環氧乙烷、經取代或非經取代之苯基、非經取代之乙醯基取代的烷基的化合物)。
(34)
上述(33)記載之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中Z1 、Z2 及Z3 為氧原子。
(35)
上述(33)或(34)項記載之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中R6 為可經1個以上選自取代基群C(取代基群C：鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、環烷基、環烯基、環炔基、及烷基矽烷基炔基)之取代基取代的環烷基、可經1個以上選自取代基群C之取代基取代的芳基、或可經1個以上選自取代基群C之取代基取代的雜芳基。
(36)
上述(33)~(35)項中任一項記載之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中R6’ 為可經1個以上選自取代基群D(取代基群D：鹵素；羥基；可經鹵素 、羥基、氰基、烷氧基亞胺基、二烷基胺基、烷氧基、環烷基、或雜芳基取代的烷基；可經環烷基取代的烯基；可經環烷基取代的炔基；可經由可經烷基取代的非芳香族雜環基、鹵素、烷氧基、環烷基、或芳基取代的烷氧基；烷硫基；環烷基；環烯基；環烷氧基；芳氧基；可經烷基取代的雜芳氧基；非芳香族雜環基；及烷基胺基)之取代基取代的芳基、或可經1個以上選自取代基群D之取代基取代的雜芳基。
(37)
一種醫藥組成物，其含有上述(1)~(36)項中任一項記載之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物。
(38)
上述(37)記載之醫藥組成物，其具有P2X3 及/或P2X2/3 受體拮抗作用。
(39)
一種上述(1)~(36)項中任一項記載之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物之用途，其用於P2X3 及/或P2X2/3 受體參與的疾病之治療及/或預防。
(40)
一種P2X3 及/或P2X2/3 受體參與的疾病之治療及/或預防方法，其特徵為投與上述(1)~(36)項中任一項記載之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物。
(41)
一種具有鎮痛作用或排尿障礙改善作用的醫藥組成 物，其含有下式(I)所示之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物：
[式中，(i)Rh 及Rj 一起形成鍵結；Ra 及Rb 及/或Rd 及Re 一起形成側氧基、硫酮基或=N-Rx ；Rx 為氫原子、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳基或經取代或非經取代之雜芳基；Rc 為氫原子、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之醯基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳基或經取代或非經取代之雜芳基；-Rf 為-(CR4a R4b )n-R2 ；R4a 及R4b 各自獨立為氫原子或經取代或非經取代之烷基、或與同一碳原子結合的R4a 及R4b 一起形成側氧基或硫酮基； n為1~4之整數；R2 為經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳基、或經取代或非經取代之雜芳基；-Rg 為-X-R3 ；-X-為-O-、-S-、-N(R5 )-或-(CR5a R5b )-；R3 為經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳基、或經取代或非經取代之雜芳基；R5 為氫原子、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、或經取代或非經取代之醯基；R5a 及R5b 各自獨立為氫原子、鹵素、羥基、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之烷氧基、經取代或非經取代之炔氧基、或經取代或非經取代之烯氧基；或(ii)Rh 及Rj 一起形成鍵結；Ra 為-Y-R1a 所示之基；R1a 為氫原子、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之醯基、經取代或非經取代之環烷基、經取代 或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳基或經取代或非經取代之雜芳基；-Y-為-O-、-S-、-N(R7 )-或-C(R8a R8b )-；R7 為氫原子、經取代或非經取代之烷基、或經取代或非經取代之醯基；R8a 及R8b 各自獨立為氫原子、鹵素或經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之醯基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳基或經取代或非經取代之雜芳基；Rb 及Rc 一起形成鍵結；Rd 及Re 一起形成側氧基或硫酮基；Rf 及Rg 與上述(i)同意義；或(iii)Ra 及Rb 、Rd 及Re 、及/或Rg 及Rh 一起形成側氧基或硫酮基；Rc 為非經取代之烷基、非經取代之炔基、經1個以上選自取代基群B(取代基群B：鹵素、氰基、羥基、羧基、磺酸基、經取代或非經取代之烷氧基、經取代或非經取代之烯氧基、經取代或非經取代之炔氧基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳基、經取代或非經取代之雜芳基、經取代或非經取代 之烷氧基羰基、經取代或非經取代之烯氧基羰基、經取代或非經取代之炔氧基羰基、經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代或非經取代之胺磺醯基、經取代或非經取代之胺基、經取代或非經取代之亞胺基、經取代或非經取代之胍基、經取代或非經取代之烷硫基、經取代或非經取代之烯硫基、經取代或非經取代之炔硫基、經取代或非經取代之醯基、經取代或非經取代之環烷氧基羰基、經取代或非經取代之環烯氧基羰基、經取代或非經取代之非芳香族雜環氧基羰基、經取代或非經取代之芳氧基羰基、經取代或非經取代之雜芳氧基羰基、及硝基)之取代基取代的烷基、經1個以上選自取代基群B之取代基取代的烯基、或經1個以上選自取代基群B之取代基取代的炔基；Rf 為-(CR4a R4b )-R6 ；Rj 為-(CR4a’ R4b’ )-R6’ ；R6 為經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之芳基、或經取代或非經取代之雜芳基；R6’ 為經取代或非經取代之芳基、或經取代或非經取代之雜芳基；R4a 、R4b 、R4a’ 及R4b’ 各自獨立為氫原子、或經取代或非經取代之烷基；或(iv)Rj 及Rb 一起形成鍵結；Ra 為-Y-R1a 所示之基；-Y-為-O-、-S-、-N(R7 )-或-C(R8a R8b )-； R1a 為氫原子、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之醯基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳基或經取代或非經取代之雜芳基；Rc 為氫原子、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之醯基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳基或經取代或非經取代之雜芳基；Rd 及Re 一起形成側氧基、硫酮基或=N-Rx ；Rx 為氫原子、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳基或經取代或非經取代之雜芳基；-Rf 為-(CR4a R4b )n-R2 ；R4a 及R4b 各自獨立為氫原子或經取代或非經取代之烷基、或與同一碳原子結合的R4a 及R4b 一起形成側氧基或硫酮基；n為1~4之整數；R2 為經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、 經取代或非經取代之芳基、或經取代或非經取代之雜芳基；Rg 及Rh 一起形成=N-R3 ；R3 為經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳基、或經取代或非經取代之雜芳基](其中，下列化合物除外：1)於(i)，-X-為-NH-，R3 為經胍基取代的環己基之化合物、及2)於(ii)，Ra 為經取代之苯基，Rd 及Re 一起形成硫酮基，R4a 及R4b 一起形成側氧基，R3 為非經取代的環己基的化合物)。
(42)
上述(41)記載之具有鎮痛作用或排尿障礙改善作用的醫藥組成物，其含有式(II)所示之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物：
[式中，Z1 及Z2 各自獨立為氧原子、硫原子或=N-Rx ；Rx 、R4a 、R4b 、n、R2 、X、及R3 與上述(41)同意義；Rc1 為氫原子、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或 非經取代之醯基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳基或經取代或非經取代之雜芳基]。
(43)
上述(42)記載之具有鎮痛作用或排尿障礙改善作用的醫藥組成物，其含有之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物中Z1 及Z2 皆為氧原子或皆為硫原子。
(44)
上述(42)或(43)記載之具有鎮痛作用或排尿障礙改善作用的醫藥組成物，其含有之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物中Z1 及Z2 皆為氧原子。
(45)
上述(42)至(44)項中任一項記載之具有鎮痛作用或排尿障礙改善作用的醫藥組成物，其含有之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物中Rc1 為經1個以上選自取代基群A(取代基群A：鹵素、氰基、羥基、羧基、磺酸基、經取代或非經取代之烷氧基、經取代或非經取代之烯氧基、經取代或非經取代之炔氧基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環基、經取代或非經取代之芳基、經取代或非經取代之雜芳基、經取代或非經取代之烷氧基羰基、經取代或非經取代之烯氧基羰基、經取代或非經取代之炔氧基羰基、經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代或非經取代之胺磺醯基、經取代或非經取 代之胺基、經取代或非經取代之亞胺基、經取代或非經取代之胍基、經取代或非經取代之烷硫基、經取代或非經取代之烯硫基、經取代或非經取代之炔硫基、經取代或非經取代之醯基、經取代或非經取代之環烷氧基羰基、經取代或非經取代之環烯氧基羰基、經取代或非經取代之非芳香族雜環氧基羰基、經取代或非經取代之芳氧基羰基、經取代或非經取代之雜芳氧基羰基、硝基、側氧基、及硫酮基)之取代基取代的烷基、經1個以上選自取代基群A之取代基取代的烯基、或經1個以上選自取代基群A之取代基取代的炔基。
(46)
上述(42)至(45)項中任一項記載之具有鎮痛作用或排尿障礙改善作用的醫藥組成物，其含有之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物中Rc1 為經1個以上選自取代基群B’(取代基群B’：羧基、磺酸基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、四唑基、經取代或非經取代之烷氧基羰基、經取代或非經取代之烯氧基羰基、經取代或非經取代之炔氧基羰基、經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代或非經取代之胺磺醯基、經取代或非經取代之胺基、經取代或非經取代之亞胺基、及經取代或非經取代之胍基)之取代基取代的烷基、經1個以上選自取代基群B’之取代基取代的烯基、或經1個以上選自取代基群B’之取代基取代的炔基。
(47)
上述(41)記載之具有鎮痛作用或排尿障礙改善作用 的醫藥組成物，其含有式(III)所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物：
(式中，Z2 為氧原子、硫原子或=N-Rx ；Rx 、-Y-、R1a 、R4a 、R4b 、n、R2 、-X-及R3 與上述(41)同意義)。
(48)
上述(47)記載之具有鎮痛作用或排尿障礙改善作用的醫藥組成物，其含有之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物中Z2 為氧原子或硫原子。
(49)
上述(47)或(48)記載之具有鎮痛作用或排尿障礙改善作用的醫藥組成物，其含有之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物中-Y-為-O-。
(50)
上述(47)至(49)項中任一項記載之具有鎮痛作用或排尿障礙改善作用的醫藥組成物，其含有之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物中R1a 為經1個以上選自取代基群A(取代基群A：鹵素、氰基、羥基、羧基、磺酸基、經取代或非經取代之烷氧基、經取代或非經取代之烯氧基、經取代或非經取代之炔氧基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環基、經取代或非經取代之 芳基、經取代或非經取代之雜芳基、經取代或非經取代之烷氧基羰基、經取代或非經取代之烯氧基羰基、經取代或非經取代之炔氧基羰基、經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代或非經取代之胺磺醯基、經取代或非經取代之胺基、經取代或非經取代之亞胺基、經取代或非經取代之胍基、經取代或非經取代之烷硫基、經取代或非經取代之烯硫基、經取代或非經取代之炔硫基、經取代或非經取代之醯基、經取代或非經取代之環烷氧基羰基、經取代或非經取代之環烯氧基羰基、經取代或非經取代之非芳香族雜環氧基羰基、經取代或非經取代之芳氧基羰基、經取代或非經取代之雜芳氧基羰基、硝基、側氧基、及硫酮基)之取代基取代的烷基、經1個以上選自取代基群A之取代基取代的烯基、或經1個以上選自取代基群A之取代基取代的炔基。
(51)
上述(47)至(50)項中任一項記載之具有鎮痛作用或排尿障礙改善作用的醫藥組成物，其含有之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物中R1a 為經1個以上選自取代基群B’(取代基群B’：羧基、磺酸基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、四唑基、經取代或非經取代之烷氧基羰基、經取代或非經取代之烯氧基羰基、經取代或非經取代之炔氧基羰基、經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代或非經取代之胺磺醯基、經取代或非經取代之胺基、經取代或非經取代之亞胺基、及經取代或非經取代之胍基)之取代基取代的烷基、經1個以上選 自取代基群B’之取代基取代的烯基、或經1個以上選自取代基群B’之取代基取代的炔基。
(52)
上述(42)至(51)項中任一項記載之具有鎮痛作用或排尿障礙改善作用的醫藥組成物，其含有之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物中n為1。
(53)
上述(42)至(52)項中任一項記載之具有鎮痛作用或排尿障礙改善作用的醫藥組成物，其含有之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物中R4a 及R4b 皆為氫原子、或與同一碳原子結合的R4a 及R4b 一起形成側氧基。
(54)
上述(42)至(53)項中任一項記載之具有鎮痛作用或排尿障礙改善作用的醫藥組成物，其含有之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物中R2 為經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之芳基、或經取代或非經取代之雜芳基。
(55)
上述(42)至(54)項中任一項記載之具有鎮痛作用或排尿障礙改善作用的醫藥組成物，其含有之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物中R2 為可經1個以上選自取代基群C(取代基群C：鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、環烷基、環烯基、環炔基、及烷基矽烷基炔基)之取代基取代的環烷基、可經1個以上選自取代基群C之取代基取代的芳基、或可經1個以 上選自取代基群C之取代基取代的雜芳基。
(56)
上述(42)至(55)項中任一項記載之具有鎮痛作用或排尿障礙改善作用的醫藥組成物，其含有之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物中-X-為-N(R5 )-(式中，R5 與上述(41)同意義)。
(57)
上述(42)至(56)項中任一項記載之具有鎮痛作用或排尿障礙改善作用的醫藥組成物，其含有之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物中-X-為-NH-。
(58)
上述(42)至(57)項中任一項記載之具有鎮痛作用或排尿障礙改善作用的醫藥組成物，其含有之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物中R3 為下式所示之基：
(式中，環A為芳香族碳環或芳香族雜環；s為0~3之整數；R9 各自獨立為鹵素、羥基、羧基、氰基、硝基、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之烷氧基、經取代或非經取代之烯氧基、經取代或非經取代之炔氧基、經取代或非經取代之烷硫基、經取代或非經取代之 烯硫基、經取代或非經取代之炔硫基、經取代或非經取代之醯基、經取代或非經取代之烷氧基羰基、經取代或非經取代之烯氧基羰基、經取代或非經取代之炔氧基羰基、經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代或非經取代之胺基、經取代或非經取代之胺磺醯基、經取代之磺醯基、經取代之亞磺醯基經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳基、經取代或非經取代之雜芳基、經取代或非經取代之環烷氧基、經取代或非經取代之環烯氧基、經取代或非經取代之非芳香族雜環氧基、經取代或非經取代之芳氧基或經取代或非經取代之雜芳氧基)。
(59)
上述(42)至(58)項中任一項記載之具有鎮痛作用或排尿障礙改善作用的醫藥組成物，其含有之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物中R3 為可經1個以上選自取代基群D(取代基群D：鹵素；羥基；可經鹵素、羥基、氰基、烷氧基亞胺基、二烷基胺基、烷氧基、環烷基、或雜芳基取代的烷基；可經環烷基取代的烯基；可經環烷基取代的炔基；可經由可經烷基取代的非芳香族雜環基、鹵素、烷氧基、環烷基、或芳基取代的烷氧基；烷硫基；環烷基；環烯基；環烷氧基；芳氧基；可經烷基取代的雜芳氧基；非芳香族雜環基；及烷基胺基)之取代基取代的芳基、或可經1個以上選自取代基群D之取代基取代的雜芳基。
(60)
一種式(XI)所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物之製造方法：
(式中，Z1 、Z2 、Rf1 、Rc1 及R3 與下述同意義；X為-N(R5 )-；R5 與下述同意義)，其特徵為使式(X)所示之化合物或其鹽：
(式中，Z1 及Z2 各自獨立為氧原子或硫原子；Rf1 為氫原子、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之醯基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳基或經取代或非經取代之雜芳基；Rc1 為經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之醯基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳基或經取代或非經取代之雜芳基；R27 為經取代或非經取代之烷基； n’為0~3之整數)，與下式所示之化合物或其鹽反應式：R3 -X’(式中，R3 為經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳基或經取代或非經取代之雜芳基；-X’為-NH(R5 )；R5 為氫原子、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基或經取代或非經取代之醯基)。
於上述(60)，亦可使用以下所示之式(XII)所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物來替代式(X)所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物。
(60’)
一種式(XVII)所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物之製造方法：
(式中，Z1 、Z2 、Rc1 、R4a 、R4b 、n、R2 、X及、R3 與下述(62)同意義)，其包含使式(XIII)所示之化合物或其鹽：
(式中，R27 及n’與上述(60)同意義)，於鹼之存在下，與下式所示之化合物或其鹽反應
(式中，Rc 為經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之醯基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳基或經取代或非經取代之雜芳基)，而獲得式(XIV)所示之化合物或其鹽之步驟：
(式中，Z1 、Rc1 、R27 及n’與上述(60)同意義)；使式(XIV)所示之化合物或其鹽，於鹼之存在下，與羰基化劑或硫羰基化劑反應，而獲得式(XV)所示之化合物或其鹽之步驟：
(式中，Z1 、Z2 、Rc1 、R27 及n’與上述(60)同意義)；使式(XV)所示之化合物於鹼之存在下與式： R2 -(CR4a R4b )n-Y(式中，R2 、R4a 、R4b 及n與下述(62)同意義，Y為脫離基)所示之化合物或其鹽反應，而獲得式(XVI)所示之化合物或其鹽之步驟：
(式中，Z1 、Z2 、Rc1 、R4a 、R4b 、n、R2 、R27 及n’與下述(62)同意義)；及使式(XVI)所示之化合物或其鹽，與式：R3 -X’所示之化合物或其鹽(式中，R3 及-X’與上述(60)同意義)反應的步驟。
於上述(60’)，「獲得化合物或其鹽」係指包含於反應系統中使化合物或其鹽生成的場合、及單離化合物或其鹽的情形。
於上述(60’)，亦可使用以下所示式(XII)所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物：
[式中，Rf1 為-(CR4a R4b )n-R2 (式中，R4a 、R4b 、n及R2 與下述(68)同意義)；Z1 、Z2 、Rc1 、R27 及n’與下述(66)同意義]替代式(XVI)所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物。
(61)
上述(60)或(60’)記載之製造方法，其中Z1 及Z2 為氧原子。
(62)
上述(60)、(60’)或(61)項中任一項記載之製造方法，其中Rf1 為-(CR4a R4b )n-R2 所示之基
(式中，R4a 及R4b 各自獨立為氫原子或經取代或非經取代之烷基、或與同一碳原子結合的R4a 及R4b 一起形成側氧基或硫酮基；n為1~4之整數；R2 為經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳基或經取代或非經取代之雜芳基)。
(63)
上述(60)、(60’)、(61)或(62)項中任一項記載之製造方法，其中Rc1 為經取代或非經取代之烷基。
(64)
上述(60)、(60’)、(61)~(63)項中任一項記載之製造方法，其中R5 為氫原子。
(65)
上述(60)、(60’)、(61)~(64)項中任一項記載之製造方法，其中R3 為經取代或非經取代之芳基或經取代或非經取代之雜芳基。
(66)
一種式(XII)所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽 或彼等之溶劑合物：
(式中，Z1 及Z2 各自獨立為氧原子或硫原子；Rf1 為氫原子、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之醯基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳基或經取代或非經取代之雜芳基；Rc1 為經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之醯基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳基或經取代或非經取代之雜芳基；其中，Rf1 為氫原子時，Rc1 不為非經取代之烷基、非經取代之烯基或非經取代之環烷基；R27 為經取代或非經取代之烷基；n’為0~3之整數)。
(67)
上述(66)記載之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中Z1 及Z2 為氧原子。
(68)
上述(66)或(67)記載之化合物、或其製藥上可容許的 鹽或彼等之溶劑合物，其中Rf1 為-(CR4a R4b )n-R2 所示之基
(式中，R4a 及R4b 各自獨立為氫原子或經取代或非經取代之烷基、或與同一碳原子結合的R4a 及R4b 一起形成側氧基或硫酮基；n為1~4之整數；R2 為經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳基、或經取代或非經取代之雜芳基)。
(69)上述(66)~(68)項中任一項記載之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中Rc1 為經取代或非經取代之烷基。
(70)上述(66)~(69)項中任一項記載之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中R5 為氫原子。
再者，本發明與以下有關。
(1B)
關於一種鎮痛劑及/或排尿障礙改善劑，其以式(I)所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物為有效成分：
[式中，(i)Rh 及Rj 一起形成鍵結； Ra 及Rb 及/或Rd 及Re 一起形成側氧基、硫酮基或=N-Rx ；Rx 為氫、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳基或經取代或非經取代之雜芳基；Rc 為氫、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之醯基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳基或經取代或非經取代之雜芳基；-Rf 為-(CR4a R4b )n -R2 ；R4a 及R4b 各自獨立為氫、經取代或非經取代之烷基、或一起形成側氧基或硫酮基；n為1~4之整數；R2 為經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳基、或經取代或非經取代之雜芳基；-Rg 為-X-R3 ；-X-為-O-、-S-、-N(R5 )-或-(CR5a R5b )-；R3 為經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、 經取代或非經取代之芳基、或經取代或非經取代之雜芳基；R5 為氫、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、或經取代或非經取代之醯基；R5a 及R5b 各自獨立為氫、鹵素、羥基、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之烷氧基、經取代或非經取代之炔氧基、或經取代或非經取代之烯氧基；或(ii)Rh 及Rj 一起形成鍵結；Ra 為-Y-R1a 所示之基；R1a 為氫、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之醯基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳基或經取代或非經取代之雜芳基；-Y-為-O-、-S-、-N(R7 )-或-C(R8a R8b )-；R7 為氫、經取代或非經取代之烷基、或經取代或非經取代之醯基；R8a 及R8b 各自獨立為氫、鹵素或經取代或非經取代之烷基；氫、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之醯基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非 經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳基或經取代或非經取代之雜芳基；Rb 及Rc 一起形成鍵結；Rd 及Re 一起形成側氧基或硫酮基；Rf 及Rg 與上述(i)同意義；或(iii)Ra 及Rb 、Rd 及Re 、及/或Rg 及Rh 一起形成、側氧基或硫酮基；Rc 為非經取代之烷基、非經取代之炔基、經1個以上選自取代基群B(取代基群B：鹵素、氰基、羥基、羧基、磺酸基、經取代或非經取代之烷氧基、經取代或非經取代之烯氧基、經取代或非經取代之炔氧基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳基、經取代或非經取代之雜芳基、經取代或非經取代之烷氧基羰基、經取代或非經取代之烯氧基羰基、經取代或非經取代之炔氧基羰基、經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代或非經取代之胺磺醯基、經取代或非經取代之胺基、經取代或非經取代之亞胺基、經取代或非經取代之胍基、經取代或非經取代之烷硫基、經取代或非經取代之烯硫基、經取代或非經取代之炔硫基、經取代或非經取代之醯基、經取代或非經取代之環烷氧基羰基、經取代或非經取代之環烯氧基羰基、經取代或非經取代之非芳香族雜環氧基羰基、經取代或非經取代之芳氧 基羰基、經取代或非經取代之雜芳氧基羰基、及硝基)之取代基取代的烷基、經1個以上選自取代基群B之取代基取代的烯基、或經1個以上選自取代基群B之取代基取代的炔基；Rf 為-(CR4a R4b )-R6 ；Rj 為-(CR4a’ R4b’ )-R6’ ；R6 為經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之芳基、或經取代或非經取代之雜芳基；R6’ 為經取代或非經取代之芳基、或經取代或非經取代之雜芳基；R4a 、R4b 、R4a’ 及R4b’ 各自獨立為氫、或經取代或非經取代之烷基；或(iv)Rj 及Rb 一起形成鍵結；Ra 為-Y-R1a 所示之基；-Y-為-O-、-S-、-N(R7 )-或-C(R8a R8b )-；R1a 為氫、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之醯基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳基或經取代或非經取代之雜芳基；Rc 為氫、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之醯基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非 經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳基或經取代或非經取代之雜芳基；Rd 及Re 一起形成側氧基、硫酮基或=N-Rx ；Rx 為氫、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳基或經取代或非經取代之雜芳基；-Rf 為-(CR4a R4b )n -R2 ；R4a 及R4b 各自獨立為氫、經取代或非經取代之烷基、或一起形成側氧基或硫酮基；n為1~4之整數；R2 為經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳基、或經取代或非經取代之雜芳基；Rg 及Rh 一起形成=N-R3 ；R3 為經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳基、或經取代或非經取代之雜芳基](其中，以下化合物除外：1)於(i)，-X-為-NH-，R3 為經胍基取代的環己基的化合物、及2)於(ii)，Ra 為經取代之苯基，Rd 及Re 一起形成硫酮 基，R4a 及R4b 一起形成側氧基，R3 為非經取代的環己基的化合物)。
更詳而言之，係與以下有關。
(2)
上述(1B)記載之鎮痛劑及/或排尿障礙改善劑，其以式(II)所示之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物為有效成分：
[式中，Z1 及/或Z2 為氧原子、硫原子或(=)N-Rx ；Rx 、R4a 、R4b 、n、R2 、X、及R3 與上述(1B)同意義；Rc1 為氫、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之醯基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳基或經取代或非經取代之雜芳基]。
(3B)
上述(2B)記載之鎮痛劑及/或排尿障礙改善劑，其所含化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物作為有效成分中，Z1 及/或Z2 為氧原子或硫原子。
(4B)
上述(2B)或(3B)記載之鎮痛劑及/或排尿障礙改善劑，其所含化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物作為有效成分中，Z1 及Z2 皆為氧原子。
(5B)
上述(2B)~(4B)項中任一項記載之鎮痛劑及/或排尿障礙改善劑，其所含化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物作為有效成分中，Rc1 為經1個以上選自取代基群A(取代基群A：鹵素、氰基、羥基、羧基、磺酸基、經取代或非經取代之烷氧基、經取代或非經取代之烯氧基、經取代或非經取代之炔氧基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環基、經取代或非經取代之芳基、經取代或非經取代之雜芳基、經取代或非經取代之烷氧基羰基、經取代或非經取代之烯氧基羰基、經取代或非經取代之炔氧基羰基、經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代或非經取代之胺磺醯基、經取代或非經取代之胺基、經取代或非經取代之亞胺基、經取代或非經取代之胍基、經取代或非經取代之烷硫基、經取代或非經取代之烯硫基、經取代或非經取代之炔硫基、經取代或非經取代之醯基、經取代或非經取代之環烷氧基羰基、經取代或非經取代之環烯氧基羰基、經取代或非經取代之非芳香族雜環氧基羰基、經取代或非經取代之芳氧基羰基、經取代或非經取代之雜芳氧基羰基、硝基、側氧基、及硫酮基)之取代基取代的烷基、經1個以上選自取代基 群A之取代基取代的烯基、或經1個以上選自取代基群A之取代基取代的炔基。
(6B)
上述(2B)~(5B)項中任一項記載之鎮痛劑及/或排尿障礙改善劑，其所含化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物作為有效成分中，Rc1 為經1個以上選自取代基群B’(取代基群B’：羧基、磺酸基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、四唑基、經取代或非經取代之烷氧基羰基、經取代或非經取代之烯氧基羰基、經取代或非經取代之炔氧基羰基、經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代或非經取代之胺磺醯基、經取代或非經取代之胺基、經取代或非經取代之亞胺基、及經取代或非經取代之胍基)之取代基取代的烷基、經1個以上選自取代基群B’之取代基取代的烯基、或經1個以上選自取代基群B’之取代基取代的炔基。
(7B)
上述(1B)記載之鎮痛劑及/或排尿障礙改善劑，其以式(III)所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物為有效成分：
(式中，Z2 為氧原子、硫原子或(=)N-Rx ；Rx 、-Y-、R1a 、R4a 、R4b 、n、R2 、-X-及R3 與上述(1B)同意義)。
(8B)
上述(7B)記載之鎮痛劑及/或排尿障礙改善劑，其所含化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物作為有效成分中，Z2 為氧原子或硫原子。
(9B)
上述(7B)或(8B)記載之鎮痛劑及/或排尿障礙改善劑，其所含化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物作為有效成分中，-Y-為-O-。
(10B)
上述(7B)~(9B)項中任一項記載之鎮痛劑及/或排尿障礙改善劑，其所含化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物作為有效成分中，R1a 為經1個以上選自取代基群A(取代基群A：鹵素、氰基、羥基、羧基、磺酸基、經取代或非經取代之烷氧基、經取代或非經取代之烯氧基、經取代或非經取代之炔氧基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環基、經取代或非經取代之芳基、經取代或非經取代之雜芳基、經取代或非經取代之烷氧基羰基、經取代或非經取代之烯氧基羰基、經取代或非經取代之炔氧基羰基、經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代或非經取代之胺磺醯基、經取代或非經取代之胺基、經取代或非經取代之亞胺基、經取代或非經取代之胍基、經取代或非經取代之烷硫基、經取代或非經取代之烯硫基、經取代或非經取代之炔硫基、經取代或非經取代之醯基、經取代或非經取代之環烷氧基羰基、經取 代或非經取代之環烯氧基羰基、經取代或非經取代之非芳香族雜環氧基羰基、經取代或非經取代之芳氧基羰基、經取代或非經取代之雜芳氧基羰基、硝基、側氧基、及硫酮基)之取代基取代的烷基、經1個以上選自取代基群A之取代基取代的烯基、或經1個以上選自取代基群A之取代基取代的炔基。
(11B)
上述(7B)~(10B)項中任一項記載之鎮痛劑及/或排尿障礙改善劑，其所含化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物作為有效成分中，R1a 為經1個以上選自取代基群B’(取代基群B’：羧基、磺酸基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、四唑基、經取代或非經取代之烷氧基羰基、經取代或非經取代之烯氧基羰基、經取代或非經取代之炔氧基羰基、經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代或非經取代之胺磺醯基、經取代或非經取代之胺基、經取代或非經取代之亞胺基、及經取代或非經取代之胍基)之取代基取代的烷基、經1個以上選自取代基群B’之取代基取代的烯基、或經1個以上選自取代基群B’之取代基取代的炔基。
(12B)
上述(2B)~(11B)項中任一項記載之鎮痛劑及/或排尿障礙改善劑，其所含化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物作為有效成分中，n為1。
(13B)
上述(2B)~(12B)項中任一項記載之鎮痛劑及/或排 尿障礙改善劑，其所含化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物作為有效成分中，R4a 及R4b 皆為氫、或R4a 及R4b 一起形成側氧基。
(14B)
上述(2B)~(13B)項中任一項記載之鎮痛劑及/或排尿障礙改善劑，其所含化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物作為有效成分中，R2 為經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之芳基、或經取代或非經取代之雜芳基。
(15B)
上述(2B)~(14B)項中任一項記載之鎮痛劑及/或排尿障礙改善劑，其所含化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物作為有效成分中，R2 為可經1個以上選自取代基群C(取代基群C：鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、環烷基、環烯基、環炔基、及烷基矽烷基炔基)之取代基取代的芳基、可經1個以上選自取代基群C之取代基取代的雜芳基、或可經1個以上選自取代基群C之取代基取代的環烷基。
(16B)
上述(2B)~(15B)項中任一項記載之鎮痛劑及/或排尿障礙改善劑，其所含化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物作為有效成分中，-X-為-N(R5 )-(式中，R5 與上述(1B)同意義)。
(17B)
上述(2B)~(16B)項中任一項記載之鎮痛劑及/或排 尿障礙改善劑，其所含化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物作為有效成分中，-X-為-NH-。
(18B)
上述(2B)~(17B)項中任一項記載之鎮痛劑及/或排尿障礙改善劑，其所含化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物作為有效成分中，R3 為下式所示之基：
(式中，環A為芳基或雜芳基；s為0~3之整數；R9 為各自獨立為鹵素、羥基、羧基、氰基、硝基、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之烷氧基、經取代或非經取代之烯氧基、經取代或非經取代之炔氧基、經取代或非經取代之烷硫基、經取代或非經取代之烯硫基、經取代或非經取代之炔硫基、經取代或非經取代之醯基、羧基、經取代或非經取代之烷氧基羰基、經取代或非經取代之烯氧基羰基、經取代或非經取代之炔氧基羰基、經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代或非經取代之胺基、經取代或非經取代之胺磺醯基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳基、經取代或非經取代之雜芳基、經取代或非經取代之環烷氧基、經取代或非經取代之環烯氧基、經 取代或非經取代之非芳香族雜環氧基、經取代或非經取代之芳氧基或經取代或非經取代之雜芳氧基)。
(19B)
上述(2B)~(18B)項中任一項記載之鎮痛劑及/或排尿障礙改善劑，其所含化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物作為有效成分中，R3 為可經1個以上選自取代基群D(取代基群D：鹵素；羥基；可經鹵素、羥基、氰基、烷氧基亞胺基、二烷基胺基、烷氧基、環烷基、或雜芳基取代的烷基；可經環烷基取代的烯基；可經環烷基取代的炔基；可經由可經烷基取代的非芳香族雜環基、鹵素、烷氧基、環烷基、或芳基取代的烷氧基；烷硫基；環烷基；環烯基；環烷氧基；芳氧基；可經烷基取代的雜芳氧基；非芳香族雜環基；及烷基胺基)之取代基取代的芳基、或可經1個以上選自取代基群D之取代基取代的雜芳基。
(20B)
一種式(IV)所示之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物：
(式中，Z1 、Z2 及/或Z3 為氧原子或硫原子；Rc1 為非經取代之烷基、非經取代之炔基、經1個以 上選自取代基群B(取代基群B：鹵素、氰基、羥基、羧基、磺酸基、經取代或非經取代之烷氧基、經取代或非經取代之烯氧基、經取代或非經取代之炔氧基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳基、經取代或非經取代之雜芳基、經取代或非經取代之烷氧基羰基、經取代或非經取代之烯氧基羰基、經取代或非經取代之炔氧基羰基、經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代或非經取代之胺磺醯基、經取代或非經取代之胺基、經取代或非經取代之亞胺基、經取代或非經取代之胍基、經取代或非經取代之烷硫基、經取代或非經取代之烯硫基、經取代或非經取代之炔硫基、經取代或非經取代之醯基、經取代或非經取代之環烷氧基羰基、經取代或非經取代之環烯氧基羰基、經取代或非經取代之非芳香族雜環氧基羰基、經取代或非經取代之芳氧基羰基、經取代或非經取代之雜芳氧基羰基、及硝基)之取代基取代的烷基、經1個以上選自取代基群B之取代基取代的烯基、或經1個以上選自取代基群B之取代基取代的炔基；R4a 為氫或經取代或非經取代之烷基；R4b 為氫；R6 為經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之芳基或經取代或非經取代之雜芳基；R4a’ 為氫或經取代或非經取代之烷基；R4b’ 為氫； R6’ 為經取代或非經取代之芳基或經取代或非經取代之雜芳基)。
(21B)
上述(20B)記載之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中Z1 、Z2 及Z3 為氧原子。
(22B)
上述(20B)或(21B)記載之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中R6 為可經1個以上選自取代基群C(取代基群C：鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、環烷基、環烯基、環炔基、及烷基矽烷基炔基)之取代基取代的環烷基、可經1個以上選自取代基群C之取代基取代的芳基、或可經1個以上選自取代基群C之取代基取代的雜芳基。
(23B)
上述(20B)~(22B)項中任一項記載之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中R6’ 為可經1個以上選自取代基群D(取代基群D：鹵素；羥基；可經鹵素、羥基、氰基、烷氧基亞胺基、二烷基胺基、烷氧基、環烷基、或雜芳基取代的烷基；可經環烷基取代的烯基；可經環烷基取代的炔基；可經由可經烷基取代的非芳香族雜環基、鹵素、烷氧基、環烷基、或芳基取代的烷氧基；烷硫基；環烷基；環烯基；環烷氧基；芳氧基；可經烷基取代的雜芳氧基；非芳香族雜環基；及烷基胺基)之取代基取代的芳基、或可經1個以上選自取代基群D之取代基取代的雜芳基。
(24B)
一種式(II)所示之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物：
[式中，Z1 及/或Z2 為氧原子、硫原子或(=)N-Rx ；Rx 為氫、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳基或經取代或非經取代之雜芳基；Rc1 為氫、經1個以上選自取代基群E(取代基群E：磺酸基；經取代或非經取代之胺磺醯基；經取代或非經取代之亞胺基；經取代或非經取代之胍基；經取代或非經取代之非芳香族雜環基(其中，福啉基、咪唑啶基、四氫哌喃基及哌啶基除外)、經取代或非經取代之雜芳基(其中，吡啶基除外))之取代基取代的烷基、經1個以上選自取代基群E之取代基取代的烯基、或經1個以上選自取代基群E之取代基取代的炔基；R4a 及R4b 各自獨立為氫、經取代或非經取代之烷基、或一起形成側氧基或硫酮基；n為1~4之整數； R2 為經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳基、或經取代或非經取代之雜芳基；-X-為-O-、-S-、-N(R5 )-或-(CR5a R5b )-；R5 為氫、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、或經取代或非經取代之醯基R5a 及R5b 各自獨立為氫、鹵素、羥基、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之烷氧基、經取代或非經取代之炔氧基、或經取代或非經取代之烯氧基；R3 為經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳基、或經取代或非經取代之雜芳基]。
(25B)
上述(24B)記載之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中Z1 及/或Z2 為氧原子或硫原子。
(26B)
上述(24B)或(25B)記載之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中Z1 及Z2 皆為氧原子。
(27B)
上述(24B)~(26B)項中任一項記載之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中Rc1 為經1個以 上選自取代基群A(取代基群A：鹵素、氰基、羥基、羧基、磺酸基、經取代或非經取代之烷氧基、經取代或非經取代之烯氧基、經取代或非經取代之炔氧基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環基、經取代或非經取代之芳基、經取代或非經取代之雜芳基、經取代或非經取代之烷氧基羰基、經取代或非經取代之烯氧基羰基、經取代或非經取代之炔氧基羰基、經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代或非經取代之胺磺醯基、經取代或非經取代之胺基、經取代或非經取代之亞胺基、經取代或非經取代之胍基、經取代或非經取代之烷硫基、經取代或非經取代之烯硫基、經取代或非經取代之炔硫基、經取代或非經取代之醯基、經取代或非經取代之環烷氧基羰基、經取代或非經取代之環烯氧基羰基、經取代或非經取代之非芳香族雜環氧基羰基、經取代或非經取代之芳氧基羰基、經取代或非經取代之雜芳氧基羰基、硝基、側氧基、及硫酮基)之取代基取代的烷基、經1個以上選自取代基群A之取代基取代的烯基、或經1個以上選自取代基群A之取代基取代的炔基。
(28B)
上述(24B)~(27B)項中任一項記載之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中Rc1 為經1個以上選自取代基群B’(取代基群B’：羧基、磺酸基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、四唑基、經取代或非經取代之烷氧基羰基、經取代或非經取代之烯氧基羰基 、經取代或非經取代之炔氧基羰基、經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代或非經取代之胺磺醯基、經取代或非經取代之胺基、經取代或非經取代之亞胺基、及經取代或非經取代之胍基)之取代基取代的烷基、經1個以上選自取代基群B’之取代基取代的烯基、或經1個以上選自取代基群B’之取代基取代的炔基。
(29B)
上述(24B)~(28B)項中任一項記載之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中n為1。
(30B)
上述(24B)~(29B)項中任一項記載之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中R4a 及R4b 皆為氫或R4a 與R4b 一起形成側氧基。
(31B)
上述(24B)~(30B)項中任一項記載之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中R2 為經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之芳基、或經取代或非經取代之雜芳基。
(32B)
上述(24B)~(31B)項中任一項記載之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中R2 為可經1個以上選自取代基群C(取代基群C：鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、環烷基、環烯基、環炔基、及烷基矽烷基炔基)之取代基取代的芳基、可經1個以上選自取代基群C之取代基取代的雜芳基、或可經1個以 上選自取代基群C之取代基取代的環烷基。
(33B)
上述(24B)~(32B)項中任一項記載之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中-X-為-N(R5 )-(式中，R5 與上述(1B)同意義)。
(34B)
上述(24B)~(33B)項中任一項記載之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中-X-為-NH-。
(35B)
上述(24B)~(34B)項中任一項記載之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中R3 為下式所示之基：
(式中，環A為芳基或雜芳基；s為0~3之整數；R9 各自獨立為鹵素、羥基、羧基、氰基、硝基、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之烷氧基、經取代或非經取代之烯氧基、經取代或非經取代之炔氧基、經取代或非經取代之烷硫基、經取代或非經取代之烯硫基、經取代或非經取代之炔硫基、經取代或非經取代之醯基、羧基、經取代或非經取代之烷氧基羰基、經取代或非經取代之烯氧基羰基、經取代或非經取代之炔 氧基羰基、經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代或非經取代之胺基、經取代或非經取代之胺磺醯基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳基、經取代或非經取代之雜芳基、經取代或非經取代之環烷氧基、經取代或非經取代之環烯氧基、經取代或非經取代之非芳香族雜環氧基、經取代或非經取代之芳氧基或經取代或非經取代之雜芳氧基)。
(36B)
上述(24B)~(35B)項中任一項記載之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中R3 為可經1個以上選自取代基群D(取代基群D：鹵素；羥基；可經鹵素、羥基、氰基、烷氧基亞胺基、二烷基胺基、烷氧基、環烷基、或雜芳基取代的烷基；可經環烷基取代的烯基；可經環烷基取代的炔基；可以經可經烷基取代的非芳香族雜環基、鹵素、烷氧基、環烷基、或芳基取代的烷氧基；烷硫基；環烷基；環烯基；環烷氧基；芳氧基；可經烷基取代的雜芳氧基；非芳香族雜環基；及烷基胺基)(取代基群D：鹵素；羥基；可經鹵素、羥基、氰基、烷氧基亞胺基、二烷基胺基、烷氧基、環烷基、或雜芳基取代的烷基；可經環烷基取代的烯基；可經環烷基取代的炔基；可以經可經烷基取代的非芳香族雜環基、鹵素、烷氧基、或芳基取代的烷氧基；烷硫基；環烷基；環烯基；芳氧基；雜芳氧基；非芳香族雜環基；及烷基胺基)之取代基取代的芳基、或可經1個以上選自取代基 群D之取代基取代的雜芳基。
(37B)
一種式(VII)所示之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物：
[式中，Z1 及/或Z2 為側氧基、硫酮基或=N-Rx ；Rx 為氫、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳基或經取代或非經取代之雜芳基；Rc 為氫、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之醯基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳基或經取代或非經取代之雜芳基；R4a 及R4b 各自獨立為氫、經取代或非經取代之烷基、或一起成為側氧基或硫酮基；n為1~4之整數；R2 為經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取 代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳基、或經取代或非經取代之雜芳基；-X-為-O-、-S-、-N(R5 )-或-(CR5a R5b )-；R5 為氫、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、或經取代或非經取代之醯基
R5a 及R5b 各自獨立為氫、鹵素、羥基、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之烷氧基、經取代或非經取代之炔氧基、或經取代或非經取代之烯氧基；s為0~3之整數；R9 各自獨立為鹵素、羥基、羧基、氰基、硝基、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之烷氧基、經取代或非經取代之烯氧基、經取代或非經取代之炔氧基、經取代或非經取代之烷硫基、經取代或非經取代之烯硫基、經取代或非經取代之炔硫基、經取代或非經取代之醯基、羧基、經取代或非經取代之烷氧基羰基、經取代或非經取代之烯氧基羰基、經取代或非經取代之炔氧基羰基、經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代或非經取代之胺基、經取代或非經取代之胺磺醯基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳基、經取代或非經取代之雜芳基、經取代或非經 取代之環烷氧基、經取代或非經取代之環烯氧基、經取代或非經取代之非芳香族雜環氧基、經取代或非經取代之芳氧基或經取代或非經取代之雜芳氧基]。
(38B)
上述(37B)記載之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中Z1 及Z2 皆為氧原子。
(39B)
上述(37B)或(38B)記載之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中Rc 為非經取代之烷基、經1個以上選自取代基群A(取代基群A：鹵素、氰基、羥基、羧基、磺酸基、經取代或非經取代之烷氧基、經取代或非經取代之烯氧基、經取代或非經取代之炔氧基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環基、經取代或非經取代之芳基、經取代或非經取代之雜芳基、經取代或非經取代之烷氧基羰基、經取代或非經取代之烯氧基羰基、經取代或非經取代之炔氧基羰基、經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代或非經取代之胺磺醯基、經取代或非經取代之胺基、經取代或非經取代之亞胺基、經取代或非經取代之胍基、經取代或非經取代之烷硫基、經取代或非經取代之烯硫基、經取代或非經取代之炔硫基、經取代或非經取代之醯基、經取代或非經取代之環烷氧基羰基、經取代或非經取代之環烯氧基羰基、經取代或非經取代之非芳香族雜環氧基羰基、經取代或非經取代之芳氧基羰基、經取代或非經取代之雜芳氧基羰基、硝 基、側氧基、及硫酮基)之取代基取代的烷基、非經取代之烯基、經1個以上選自取代基群A之取代基取代的烯基、非經取代之炔基或經1個以上選自取代基群A之取代基取代的炔基。
(40B)
上述(37B)~(39B)項中任一項記載之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中Rc 為非經取代之烷基、經1個以上選自取代基群B”(取代基群B”：羥基、羧基、磺酸基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、四唑基、經取代或非經取代之烷氧基羰基、經取代或非經取代之烯氧基羰基、經取代或非經取代之炔氧基羰基、經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代或非經取代之胺磺醯基、經取代或非經取代之胺基、經取代或非經取代之亞胺基、及經取代或非經取代之胍基)之取代基取代的烷基、非經取代之烯基、經1個以上選自取代基群B”之取代基取代的烯基、非經取代之炔基或經1個以上選自取代基群B”之取代基取代的炔基。
(41B)
上述(37B)~(40B)項中任一項記載之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中n為1，R4a 及R4b 皆為氫。
(42B)
上述(37B)~(41B)項中任一項記載之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中R2 為經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之芳基、或經取 代或非經取代之雜芳基。
(43B)
上述(37B)~(42B)項中任一項記載之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中R2 為可經1個以上選自取代基群C(取代基群C：鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、環烷基、環烯基、環炔基、及烷基矽烷基炔基)之取代基取代的芳基、可經1個以上選自取代基群C之取代基取代的雜芳基、或可經1個以上選自取代基群C之取代基取代的環烷基。
(44B)
上述(37B)~(430B)項中任一項記載之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中-X-為-N(R5 )-(式中，R5 與上述(37B)同意義)。
(45B)
上述(37B)~(44B)項中任一項記載之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中-X-為-NH-。
(46B)
上述(37B)~(45B)項中任一項記載之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中s為0~2之整數，R9 各自獨立為鹵素、羥基、羧基、氰基、硝基、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之烷氧基、經取代或非經取代之烯氧基、經取代或非經取代之炔氧基、經取代或非經取代之烷硫基、經取代或非經取代之烯硫基、經取代或非經取代之炔硫基、經取代或非經取代 之醯基、羧基、經取代或非經取代之烷氧基羰基、經取代或非經取代之烯氧基羰基、經取代或非經取代之炔氧基羰基、經取代或非經取代之胺甲醯基、或經取代或非經取代之胺基、經取代或非經取代之胺磺醯基。
於(46B)，s為0或1的化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物為較佳。
(47B)
一種式(VIII)所示之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物：
[式中，Z1 及/或Z2 為側氧基、硫酮基或=N-Rx ；Rx 為氫、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳基或經取代或非經取代之雜芳基；Rc 為氫、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之醯基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳基或經取代或非經取代之雜 芳基；R4a 及R4b 各自獨立為氫、經取代或非經取代之烷基、或一起形成側氧基或硫酮基；n為1~4之整數；R2 為經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳基、或經取代或非經取代之雜芳基；-X-為-O-、-S-、-N(R5 )-或-(CR5a R5b )-；環B為雜芳基；s及s’各自獨立為0~3之整數；R9 及R9’ 各自獨立為鹵素、羥基、羧基、氰基、硝基、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之烷氧基、經取代或非經取代之烯氧基、經取代或非經取代之炔氧基、經取代或非經取代之烷硫基、經取代或非經取代之烯硫基、經取代或非經取代之炔硫基、經取代或非經取代之醯基、羧基、經取代或非經取代之烷氧基羰基、經取代或非經取代之烯氧基羰基、經取代或非經取代之炔氧基羰基、經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代或非經取代之胺基、經取代或非經取代之胺磺醯基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳基、經取代或非經取代之雜芳基、經取代或非經取代之環烷氧基、經取代或非經取代之環烯氧基、 經取代或非經取代之非芳香族雜環氧基、經取代或非經取代之芳氧基或經取代或非經取代之雜芳氧基]。
(48B)
上述(47B)記載之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中Z1 及Z2 皆為氧原子。
(49B)
上述(47B)或(48B)記載之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中Rc 為非經取代之烷基、經1個以上選自取代基群A(取代基群A：鹵素、氰基、羥基、羧基、磺酸基、經取代或非經取代之烷氧基、經取代或非經取代之烯氧基、經取代或非經取代之炔氧基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環基、經取代或非經取代之芳基、經取代或非經取代之雜芳基、經取代或非經取代之烷氧基羰基、經取代或非經取代之烯氧基羰基、經取代或非經取代之炔氧基羰基、經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代或非經取代之胺磺醯基、經取代或非經取代之胺基、經取代或非經取代之亞胺基、經取代或非經取代之胍基、經取代或非經取代之烷硫基、經取代或非經取代之烯硫基、經取代或非經取代之炔硫基、經取代或非經取代之醯基、經取代或非經取代之環烷氧基羰基、經取代或非經取代之環烯氧基羰基、經取代或非經取代之非芳香族雜環氧基羰基、經取代或非經取代之芳氧基羰基、經取代或非經取代之雜芳氧基羰基、硝基、側氧基、及硫酮基)之取代基取代的烷基、非經取代 之烯基、經1個以上選自取代基群A之取代基取代的烯基、非經取代之炔基或經1個以上選自取代基群A之取代基取代的炔基。
(50B)
上述(47B)~(49B)項中任一項記載之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中Rc 為非經取代之烷基、經1個以上選自取代基群B”(取代基群B”：羥基、羧基、磺酸基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、四唑基、經取代或非經取代之烷氧基羰基、經取代或非經取代之烯氧基羰基、經取代或非經取代之炔氧基羰基、經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代或非經取代之胺磺醯基、經取代或非經取代之胺基、經取代或非經取代之亞胺基、及經取代或非經取代之胍基)之取代基取代的烷基、非經取代之烯基、經1個以上選自取代基群B”之取代基取代的烯基、非經取代之炔基或經1個以上選自取代基群B”之取代基取代的炔基。
(51B)
上述(47B)~(50B)項中任一項記載之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中n為1，R4a 及R4b 皆為氫。
(52B)
上述(47B)~(51B)項中任一項記載之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中R2 為經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之芳基、或經取代或非經取代之雜芳基。
(53B)
上述(47B)~(52B)項中任一項記載之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中R2 為可經1個以上選自取代基群C(取代基群C：鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、環烷基、環烯基、環炔基、及烷基矽烷基炔基)之取代基取代的芳基、可經1個以上選自取代基群C之取代基取代的雜芳基、或可經1個以上選自取代基群C之取代基取代的環烷基。
(54B)
上述(47B)~(53B)項中任一項記載之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中-X-為-N(R5 )-(式中，R5 與上述(47B)同意義)。
(55B)
上述(47B)~(54B)項中任一項記載之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中-X-為-NH-。
(56B)
上述(47B)~(55B)項中任一項記載之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中環B為噻唑、異噻唑、唑、異唑、吡唑、咪唑、三唑、呋喃、噻吩、噻二唑、二唑、吡啶、嘧啶、吡、嗒基、三或苯并唑。
(57B)
上述(47B)~(56B)項中任一項記載之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中s及s’各自獨立為0~2之整數，R9 及R9’ 各自獨立為鹵素、羥基、羧基、 氰基、硝基、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之烷氧基、經取代或非經取代之烯氧基、經取代或非經取代之炔氧基、經取代或非經取代之烷硫基、經取代或非經取代之烯硫基、經取代或非經取代之炔硫基、經取代或非經取代之醯基、羧基、經取代或非經取代之烷氧基羰基、經取代或非經取代之烯氧基羰基、經取代或非經取代之炔氧基羰基、經取代或非經取代之胺甲醯基、或經取代或非經取代之胺基、經取代或非經取代之胺磺醯基。
於(57B)，s為0，s’為0或1，R9 ’為鹵素、羥基、羧基、氰基、硝基、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之烷氧基、經取代或非經取代之烯氧基、經取代或非經取代之炔氧基、經取代或非經取代之烷硫基、經取代或非經取代之烯硫基、經取代或非經取代之炔硫基、經取代或非經取代之醯基、羧基、經取代或非經取代之烷氧基羰基、經取代或非經取代之烯氧基羰基、經取代或非經取代之炔氧基羰基、經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代或非經取代之胺基、或經取代或非經取代之胺磺醯基的化合物其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物為較佳。
(58B)
一種醫藥組成物，其含有上述(20B)~(57B)項中任一項記載之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶 劑合物。
(59B)
上述(58B)記載之醫藥組成物，其為P2X3 及/或P2X2/3 受體拮抗劑。
(60B)
上述(20B)~(57B)項中任一項記載之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物之用途，其用於P2X3 及/或P2X2/3 受體參與的疾病之治療及/或預防。
(61B)
上述(20B)~(57B)項中任一項記載之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其用以治療及/或預防P2X3 及/或P2X2/3 受體參與的疾病。
(62B)
一種P2X3 及/或P2X2/3 受體參與的疾病之治療及/或預防方法，其特徵為投與上述(20B)~(57B)項中任一項記載之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物。
(1A)
一種鎮痛劑及/或排尿障礙改善劑，其以式(I)所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物作為有效成分：
[式中， (i)Rh 及Rj 一起形成鍵結；Ra 及Rb 及/或Rd 及Re 一起形成側氧基、硫酮基或=N-Rx ；Rx 為氫、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳基或經取代或非經取代之雜芳基；Rc 為氫、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之醯基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳基或經取代或非經取代之雜芳基；-Rf 為-(CR4a R4b )n -R2 ；R4a 及R4b 各自獨立為氫、經取代或非經取代之烷基、或一起形成側氧基或硫酮基；R2 為經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳基、或經取代或非經取代之雜芳基；-Rg 為-X-R3 ；-X-為-O-、-S-、-N(R5 )-或-(CR5a R5b )-；R3 為經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取 代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳基、或經取代或非經取代之雜芳基；R5 為氫、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、或經取代或非經取代之醯基R5a 及R5b 各自獨立為氫、鹵素、羥基、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之烷氧基、經取代或非經取代之炔氧基、或經取代或非經取代之烯氧基；或(ii)Rh 及Rj 一起形成鍵結；Ra 為-Y-R1a 所示之基；R1a 為氫、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之醯基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳基或經取代或非經取代之雜芳基；-Y-為-O-、-S-、-N(R7 )-或-C(R8a R8b )-；R7 為氫、經取代或非經取代之烷基、或經取代或非經取代之醯基；R8a 及R8b 各自獨立為氫、鹵素或經取代或非經取代之烷基；氫、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經 取代之醯基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳基或經取代或非經取代之雜芳基；Rb 及Rc 一起形成鍵結；Rd 及Re 一起形成側氧基或硫酮基；Rf 及Rg 與上述(i)同意義；或(iii)Ra 及Rb 、Rd 及Re 、及/或Rg 及Rh 一起形成側氧基或硫酮基；Rc 為非經取代之烷基、非經取代之炔基、經1個以上選自取代基群B(取代基群B：鹵素、氰基、羥基、羧基、磺酸基、經取代或非經取代之烷氧基、經取代或非經取代之烯氧基、經取代或非經取代之炔氧基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳基、經取代或非經取代之雜芳基、經取代或非經取代之烷氧基羰基、經取代或非經取代之烯氧基羰基、經取代或非經取代之炔氧基羰基、經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代或非經取代之胺磺醯基、經取代或非經取代之胺基、經取代或非經取代之亞胺基、經取代或非經取代之胍基、經取代或非經取代之烷硫基、經取代或非經取代之烯硫基、經取代或非經取代之炔硫基、經取代或非經取代之醯基、經取代或非經取代之環烷氧基羰基、經取代或非經取代之環烯氧基羰基、經取代或非經取 代之非芳香族雜環氧基羰基、經取代或非經取代之芳氧基羰基、經取代或非經取代之雜芳氧基羰基、及硝基)之取代基取代的烷基、經1個以上選自取代基群B之取代基取代的烯基、或經1個以上選自取代基群B之取代基取代的炔基；Rf 為-(CR4a R4b )-R6 ；Rj 為-(CR4a’ R4b’ )-R6’ ；R6 為經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之芳基、或經取代或非經取代之雜芳基；R6’ 為經取代或非經取代之芳基、或經取代或非經取代之雜芳基；R4a 、R4b 、R4a’ 及R4b’ 各自獨立為氫、或經取代或非經取代之烷基](其中，以下化合物除外：1)於(i)，-X-為-NH-，R3 為經胍基取代的環己基的化合物、及2)於(ii)，Ra 為經取代之苯基，Rd 及Re 一起形成硫酮基，R4a 及R4b 一起形成側氧基，R3 為非經取代的環己基的化合物)。
(2A)
一種鎮痛劑及/或排尿障礙改善劑，其以式(II)所示之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物作為有效成分：
[式中，Z1 及/或Z2 為側氧基、硫酮基或=N-Rx ；Rx 、R4a 、R4b 、n、R2 、X、及R3 與上述(1A)同意義；Rc1 為氫、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之醯基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳基或經取代或非經取代之雜芳基]。
(3A)
上述(2A)記載之鎮痛劑及/或排尿障礙改善劑，其中作為有效成份之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物中之Z1 及/或Z2 為側氧基或硫酮基。
(4A)
上述(2A)或(3A)記載之鎮痛劑及/或排尿障礙改善劑，其中作為有效成份之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物中之Z1 及Z2 皆為側氧基。
(5A)
上述(2A)~(4A)項中任一項記載之鎮痛劑及/或排尿障礙改善劑，其中作為有效成分之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物中之Rc1 為經1個以上選自 取代基群A(取代基群A：鹵素、氰基、羥基、羧基、磺酸基、經取代或非經取代之烷氧基、經取代或非經取代之烯氧基、經取代或非經取代之炔氧基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環基、經取代或非經取代之芳基、經取代或非經取代之雜芳基、經取代或非經取代之烷氧基羰基、經取代或非經取代之烯氧基羰基、經取代或非經取代之炔氧基羰基、經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代或非經取代之胺磺醯基、經取代或非經取代之胺基、經取代或非經取代之亞胺基、經取代或非經取代之胍基、經取代或非經取代之烷硫基、經取代或非經取代之烯硫基、經取代或非經取代之炔硫基、經取代或非經取代之醯基、經取代或非經取代之環烷氧基羰基、經取代或非經取代之環烯氧基羰基、經取代或非經取代之非芳香族雜環氧基羰基、經取代或非經取代之芳氧基羰基、經取代或非經取代之雜芳氧基羰基、硝基、側氧基、及硫酮基)之取代基取代的烷基、經1個以上選自取代基群A之取代基取代的烯基、或經1個以上選自取代基群A之取代基取代的炔基。
(6A)
上述(2A)~(5A)項中任一項記載之鎮痛劑及/或排尿障礙改善劑，其中作為有效成分之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物中之Rc1 為經1個以上選自取代基群B’(取代基群B’：羧基、磺酸基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、四唑基、經取代或非經取代 之烷氧基羰基、經取代或非經取代之烯氧基羰基、經取代或非經取代之炔氧基羰基、經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代或非經取代之胺磺醯基、經取代或非經取代之胺基、經取代或非經取代之亞胺基、及經取代或非經取代之胍基)之取代基取代的烷基、經1個以上選自取代基群B’之取代基取代的烯基、或經1個以上選自取代基群B’之取代基取代的炔基。
(7A)
一種鎮痛劑及/或排尿障礙改善劑，其以式(III)所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物作為有效成分：
(式中，Z2 為側氧基、硫酮基或=N-Rx ；Rx 、-Y-、R1a 、R4a 、R4b 、n、R2 、-X-及R3 與上述(1A)同意義)。
(8A)
上述(7A)記載之鎮痛劑及/或排尿障礙改善劑，其作為有效成分之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物中，Z2 為側氧基或硫酮基。
(9A)
上述(7A)或(8A)記載之鎮痛劑及/或排尿障礙改善劑，其作為有效成分之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物中，-Y-為-O-。
(10A)
上述(7A)~(9A)項中任一項記載之鎮痛劑及/或排尿障礙改善劑，其作為有效成分之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物中，R1a 為經1個以上選自取代基群A(取代基群A：鹵素、氰基、羥基、羧基、磺酸基、經取代或非經取代之烷氧基、經取代或非經取代之烯氧基、經取代或非經取代之炔氧基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環基、經取代或非經取代之芳基、經取代或非經取代之雜芳基、經取代或非經取代之烷氧基羰基、經取代或非經取代之烯氧基羰基、經取代或非經取代之炔氧基羰基、經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代或非經取代之胺磺醯基、經取代或非經取代之胺基、經取代或非經取代之亞胺基、經取代或非經取代之胍基、經取代或非經取代之烷硫基、經取代或非經取代之烯硫基、經取代或非經取代之炔硫基、經取代或非經取代之醯基、經取代或非經取代之環烷氧基羰基、經取代或非經取代之環烯氧基羰基、經取代或非經取代之非芳香族雜環氧基羰基、經取代或非經取代之芳氧基羰基、經取代或非經取代之雜芳氧基羰基、硝基、側氧基、及硫酮基)之取代基取代的烷基、經1個以上選自取代基群A之取代基取代的烯基、或經1個以上選自取代基群A之取代基取代的炔基。
(11A)
上述(7A)~(10A)項中任一項記載之鎮痛劑及/或排 尿障礙改善劑，其作為有效成分之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物中，R1a 為經1個以上選自取代基群B’(取代基群B’：羧基、磺酸基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、四唑基、經取代或非經取代之烷氧基羰基、經取代或非經取代之烯氧基羰基、經取代或非經取代之炔氧基羰基、經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代或非經取代之胺磺醯基、經取代或非經取代之胺基、經取代或非經取代之亞胺基、及經取代或非經取代之胍基)之取代基取代的烷基、經1個以上選自取代基群B’之取代基取代的烯基、或經1個以上選自取代基群B’之取代基取代的炔基。
(12A)
上述(2A)~(11A)項中任一項記載之鎮痛劑及/或排尿障礙改善劑，其作為有效成分之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物中，n為1。
(13A)
上述(2A)~(12A)項中任一項記載之鎮痛劑及/或排尿障礙改善劑，其作為有效成分之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物中，R4a 及R4b 皆為氫、或R4a 及R4b 一起形成側氧基。
(14A)
上述(2A)~(13A)項中任一項記載之鎮痛劑及/或排尿障礙改善劑，其作為有效成分之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物中，R2 為經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之芳基、或經取代或非經 取代之雜芳基。
(15A)
上述(2A)~(14A)項中任一項記載之鎮痛劑及/或排尿障礙改善劑，其作為有效成分之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物中，R2 為可經1個以上選自取代基群C(取代基群C：鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、環烷基、環烯基、環炔基、及烷基矽烷基炔基)之取代基取代的芳基、可經1個以上選自取代基群C之取代基取代的雜芳基、或可經1個以上選自取代基群C之取代基取代的環烷基。
(16A)
上述(2A)~(15A)項中任一項記載之鎮痛劑及/或排尿障礙改善劑，其作為有效成分之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物中，-X-為-N(R5 )-(式中，R5 與上述(1A)同意義)。
(17A)
上述(2A)~(16A)項中任一項記載之鎮痛劑及/或排尿障礙改善劑，其作為有效成分之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物中，-X-為-NH-。
(18A)
上述(2A)~(17A)項中任一項記載之鎮痛劑及/或排尿障礙改善劑，其作為有效成分之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物中，R3 為下式所示之基：
(式中，環A為芳基或雜芳基；s為0~3之整數；R9 各自獨立為鹵素、羥基、氰基、硝基、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之烷氧基、經取代或非經取代之烯氧基、經取代或非經取代之炔氧基、經取代或非經取代之烷硫基、經取代或非經取代之烯硫基、經取代或非經取代之炔硫基、經取代或非經取代之醯基、羧基、經取代或非經取代之烷氧基羰基、經取代或非經取代之烯氧基羰基、經取代或非經取代之炔氧基羰基、經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代或非經取代之胺基、經取代或非經取代之胺磺醯基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳基、經取代或非經取代之雜芳基、經取代或非經取代之環烷氧基、經取代或非經取代之環烯氧基、經取代或非經取代之非芳香族雜環氧基、經取代或非經取代之芳氧基或經取代或非經取代之雜芳氧基)。
(18A’)
上述(2A)~(18A)項中任一項記載之鎮痛劑及/或排尿障礙改善劑，其作為有效成分之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物中，R3 為下式所示之基：
(式中，R9a 為氫、羥基、氰基、硝基、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之烷氧基、經取代或非經取代之烯氧基、經取代或非經取代之炔氧基、經取代或非經取代之烷硫基、經取代或非經取代之烯硫基、經取代或非經取代之炔硫基、經取代或非經取代之醯基、羧基、經取代或非經取代之烷氧基羰基、經取代或非經取代之烯氧基羰基、經取代或非經取代之炔氧基羰基、經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代或非經取代之胺基、經取代或非經取代之胺磺醯基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳基、經取代或非經取代之雜芳基、經取代或非經取代之環烷氧基、經取代或非經取代之環烯氧基、經取代或非經取代之非芳香族雜環氧基、經取代或非經取代之芳氧基、經取代或非經取代之雜芳氧基；R9b 為鹵素、羥基、氰基、硝基、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之烷氧基、經取代或非經取代之烯氧基、經取代或非經取代之炔氧基、經取代或非經取代之烷硫基、經取代或非經取代之烯硫基、經取代或非經取代之炔硫基、經取代或非經取代之醯基、羧基 、經取代或非經取代之烷氧基羰基、經取代或非經取代之烯氧基羰基、經取代或非經取代之炔氧基羰基、經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代或非經取代之胺基、經取代或非經取代之胺磺醯基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳基、經取代或非經取代之雜芳基、經取代或非經取代之環烷氧基、經取代或非經取代之環烯氧基、經取代或非經取代之非芳香族雜環氧基、經取代或非經取代之芳氧基或經取代或非經取代之雜芳氧基所示之基)。
(18A”)
上述(2A)~(18A)或(18A’)項中任一項記載之鎮痛劑及/或排尿障礙改善劑，其作為有效成分之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物中，R3 為下式所示之基：
(R9a 與上述(18A’)同意義；R10 為經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳基或經取代或非經取代之雜芳基)。
(19A)
上述(2A)~(18A)、(18A’)或(18A”)項中任一項記載之鎮痛劑及/或排尿障礙改善劑，其作為有效成分之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物中，R3 為可經1個以上選自取代基群D(取代基群D：鹵素；羥基；可經鹵素、羥基、氰基、烷氧基亞胺基、二烷基胺基、烷氧基、環烷基、或雜芳基取代的烷基；可經環烷基取代的烯基；可經環烷基取代的炔基；可以經可經烷基取代的非芳香族雜環基、鹵素、烷氧基、環烷基、或芳基取代的烷氧基；烷硫基；環烷基；環烯基；環烷氧基；芳氧基；可經烷基取代的雜芳氧基；非芳香族雜環基；及烷基胺基)之取代基取代的芳基、或可經1個以上選自取代基群D之取代基取代的雜芳基。
(19A’)
上述(2A)~(18A)項中任一項記載之鎮痛劑及/或排尿障礙改善劑，其作為有效成分之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物中，R3 為下式(A)所示之基：
(式中，=W1 -W2 =W3 -W4 =W5 -為選自以下之(a)~(h)任一者之基：(a)：=C(H)-C(R10a )=C(R10b )-C(R10c )=C(H)-；(b)：=N-C(R10a )=C(R10b )-C(R10c )=C(H)-；(c)：=C(H)-N=C(R10b )-C(R10c )=C(H)-；(d)：=C(H)-C(R10a )=N-C(R10c )=C(H)-； (e)：=C(H)-C(R10a )=C(R10b )-N=C(H)-；(f)：=N-C(R10a )=C(R10b )-C(R10c )=N-；(g)：=C(H)-C(R10a )=N-C(R10c )=C(H)-；及、(h)：=C(H)-N=C(R10b )-N=C(H)-；R10a 、R10b 及R10c 各自獨立為氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之烷氧基、經取代或非經取代之烯氧基、經取代或非經取代之炔氧基、經取代或非經取代之烷硫基、經取代或非經取代之烯硫基、經取代或非經取代之炔硫基、經取代或非經取代之醯基、羧基、經取代或非經取代之烷氧基羰基、經取代或非經取代之烯氧基羰基、經取代或非經取代之炔氧基羰基、經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代或非經取代之胺基、經取代或非經取代之胺磺醯基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳基、經取代或非經取代之雜芳基、經取代或非經取代之環烷氧基、經取代或非經取代之環烯氧基、經取代或非經取代之非芳香族雜環氧基、經取代或非經取代之芳氧基、或、經取代或非經取代之雜芳氧基；或R10a 及R10b 、或R10b 及R10c 與鄰接的環構成原子可一起形成非芳香族碳環、非芳香族雜環、芳香族碳環、或芳香族雜環)。
(19A”)
上述(1A)~(19A)、(18A’)、(18A”)或(19A’)項中任 一項記載之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物之用途，其用於治療、預防及/或改善鎮痛及/或排尿障礙。
(19A''')
一種鎮痛及/或治療、預防及/或改善排尿障礙的方法，其特徵為投與上述(1A)~(19A)、(18A’)、(18A”)或(19A’)項中任一項記載之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物。
(20A)
一種式(IV)所示之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物：
(式中，Z1 、Z2 及/或Z3 為氧原子或硫原子；Rc1 為非經取代之烷基、非經取代之炔基、經1個以上選自取代基群B之取代基取代的烷基、經1個以上選自取代基群B之取代基取代的烯基、或經1個以上選自取代基群B之取代基取代的炔基；R4a 為氫或經取代或非經取代之烷基；R4b 為氫；R6 為經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之芳基或經取代或非經取代之雜芳基； R4a’ 為氫或經取代或非經取代之烷基；R4b’ 為氫；R6’ 為經取代或非經取代之芳基或經取代或非經取代之雜芳基)。
(21A)
上述(20A)記載之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中Z1 、Z2 及Z3 為氧原子。
(22A)
上述(20A)或(21A)記載之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中R6 為可經1個以上選自取代基群C之取代基取代的環烷基、可經1個以上選自取代基群C之取代基取代的芳基、或可經1個以上選自取代基群C之取代基取代的雜芳基。
(23A)
上述(20A)~(22A)項中任一項記載之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中R6’ 為可經1個以上選自取代基群D之取代基取代的芳基、或可經1個以上選自取代基群D之取代基取代的雜芳基。
(24A)
一種式(II)所示之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物：
[式中，Z1 及/或Z2 為側氧基、硫酮基或=N-Rx ；Rx 、R4a 、R4b 、n、R2 、X、及R3 與上述(1A)同意義；Rc1 為氫、經1個以上選自取代基群E(取代基群E：磺酸基；經取代或非經取代之胺磺醯基；經取代或非經取代之亞胺基；經取代或非經取代之胍基；經取代或非經取代之非芳香族雜環基(其中，福啉基、咪唑啶基、四氫哌喃基及哌啶基除外)、經取代或非經取代之雜芳基(其中，吡啶基除外))之取代基取代的烷基、經1個以上選自取代基群E之取代基取代的烯基、或經1個以上選自取代基群E之取代基取代的炔基]。
(25A)
上述(24A)記載之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中Z1 及/或Z2 為側氧基或硫酮基。
(26A)
上述(24A)或(25A)記載之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中Z1 及Z2 皆為側氧基。
(27A)
上述(24A)~(26A)項中任一項記載之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中Rc1 為經1個以上選自取代基群B’(取代基群B’：羧基、磺酸基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、四唑基、經取代或非經取代之烷氧基羰基、經取代或非經取代之烯氧基羰基、經取代或非經取代之炔氧基羰基、經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代或非經取代之胺磺醯基、經取代或 非經取代之胺基、經取代或非經取代之亞胺基、及經取代或非經取代之胍基)之取代基取代的烷基、經1個以上選自取代基群B’之取代基取代的烯基、或經1個以上選自取代基群B’之取代基取代的炔基。
(28A)
上述(24A)~(27A)項中任一項記載之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中n為1。
(29A)
上述(24A)~(28A)項中任一項記載之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中R4a 及R4b 皆為氫或R4a 與R4b 一起形成側氧基。
(30A)
上述(24A)~(29A)項中任一項記載之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中R2 為經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之芳基、或經取代或非經取代之雜芳基。
(31A)
上述(24A)~(30A)項中任一項記載之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中R2 為可經1個以上選自取代基群C(取代基群C：鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、環烷基、環烯基、環炔基、及烷基矽烷基炔基)之取代基取代的芳基、可經1個以上選自取代基群C之取代基取代的雜芳基、或可經1個以上選自取代基群C之取代基取代的環烷基。
(32A)
上述(24A)~(31A)項中任一項記載之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中-X-為-N(R5 )-(式中，R5 與上述(1A)同意義)。
(33A)
上述(24A)~(32A)項中任一項記載之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中-X-為-NH-。
(34A)
上述(24A)~(33A)項中任一項記載之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中R3 為下式所示之基：
(式中，環A為芳基或雜芳基；s為0~3之整數；R9 各自獨立為鹵素、羥基、氰基、硝基、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之烷氧基、經取代或非經取代之烯氧基、經取代或非經取代之炔氧基、經取代或非經取代之烷硫基、經取代或非經取代之烯硫基、經取代或非經取代之炔硫基、經取代或非經取代之醯基、羧基、經取代或非經取代之烷氧基羰基、經取代或非經取代之烯氧基羰基、經取代或非經取代之炔氧基羰基、經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代或非經取代之胺基、經取代或非經取代之胺磺醯基、經取代或非經 取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳基、經取代或非經取代之雜芳基、經取代或非經取代之環烷氧基、經取代或非經取代之環烯氧基、經取代或非經取代之非芳香族雜環氧基、經取代或非經取代之芳氧基或經取代或非經取代之雜芳氧基)。
(34A’)
(24A)~(34A)記載之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中R3 為下式所示之基：
(式中，R9a 為氫、羥基、氰基、硝基、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之烷氧基、經取代或非經取代之烯氧基、經取代或非經取代之炔氧基、經取代或非經取代之烷硫基、經取代或非經取代之烯硫基、經取代或非經取代之炔硫基、經取代或非經取代之醯基、羧基、經取代或非經取代之烷氧基羰基、經取代或非經取代之烯氧基羰基、經取代或非經取代之炔氧基羰基、經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代或非經取代之胺基、經取代或非經取代之胺磺醯基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳基、經取代或非經取代之雜芳基、經取代或非經取代之環 烷氧基、經取代或非經取代之環烯氧基、經取代或非經取代之非芳香族雜環氧基、經取代或非經取代之芳氧基、經取代或非經取代之雜芳氧基；R9b 為鹵素、羥基、氰基、硝基、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之烷氧基、經取代或非經取代之烯氧基、經取代或非經取代之炔氧基、經取代或非經取代之烷硫基、經取代或非經取代之烯硫基、經取代或非經取代之炔硫基、經取代或非經取代之醯基、羧基、經取代或非經取代之烷氧基羰基、經取代或非經取代之烯氧基羰基、經取代或非經取代之炔氧基羰基、經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代或非經取代之胺基、經取代或非經取代之胺磺醯基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳基、經取代或非經取代之雜芳基、經取代或非經取代之環烷氧基、經取代或非經取代之環烯氧基、經取代或非經取代之非芳香族雜環氧基、經取代或非經取代之芳氧基或經取代或非經取代之雜芳氧基)。
(34A”)
(24A)~(34A)、或(34A’)記載之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中R3 為下式所示之基：
(R9 與上述(7A)同意義；R10 為經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳基或經取代或非經取代之雜芳基)。
(35A)
上述(24A)~(34A)、(34A’)、或(34A”)項中任一項記載之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中R3 為可經1個以上選自取代基群D(取代基群D：鹵素；羥基；可經鹵素、羥基、氰基、烷氧基亞胺基、二烷基胺基、烷氧基、環烷基、或雜芳基取代的烷基；可經環烷基取代的烯基；可經環烷基取代的炔基；可以經可經烷基取代的非芳香族雜環基、鹵素、烷氧基、環烷基、或芳基取代的烷氧基；烷硫基；環烷基；環烯基；環烷氧基；芳氧基；可經烷基取代的雜芳氧基；非芳香族雜環基；及烷基胺基)之取代基取代的芳基、或可經1個以上選自取代基群D之取代基取代的雜芳基。
(36A)
一種以下之式所示之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物： 。
(36A’)
一種以下之式所示之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物： 。
(36A”)
一種以下之式所示之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物： 。
(36A”’)
一種鎮痛劑及/或排尿障礙改善劑，其以下列所示之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物作為有效成分：
(37A)
一種醫藥組成物，其含有上述(20A)~(36A)、(35A’)、(36A’)、(35A”)、或(36A”)項中任一項記載之化合物 、或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物。
(37A’)
上述(37A)記載之醫藥組成物，其為P2X3 及/或P2X2/3 受體拮抗劑，其特徵為投與上述(20A)~(36A)、(35A’)、(36A’)、(35A”)、或(36A”)項中任一項記載之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物。
(38A)
上述(37A)記載之醫藥組成物，其為P2X3 及/或P2X2/3 受體拮抗劑。
(39A)
上述(20A)~(36A)、(35A’)、(36A’)、(35A”)、或(36A”)項中任一項記載之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其使用於P2X3 及/或P2X2/3 受體參與的疾病之治療及/或預防。
(40A)
一種P2X3 及/或P2X2/3 受體參與的疾病之治療方法及/或預防方法，其特徵為投與上述(20A)~(36A)、(35A’)、(36A’)、(35A”)、(36A”)、或(36A’’’)項中任一項記載之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物。
(41A)
上述(20A)~(36A)、(35A’)、(36A’)、(35A”)、(36A”)、或(36A’’’)項中任一項記載之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其使用於鎮痛及/或排尿障礙之治療。
(42A)
一種疼痛之減輕方法及/或排尿障礙之治療方法，其特徵為投與上述(20A)~(36A)、(35A’)、(36A’)、(35A”)、(36A”)、或(36A’’’)項中任一項記載之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物。
本發明之化合物具有對P2X3 及/或P2X2/3 受體的拮抗作用，而對P2X3 及/或P2X2/3 受體參與的疾病或狀態為有用的，尤其對慢性疼痛、膀胱過動症為有用。
 [實施發明之形態]
本說明書中所使用的用語說明如下。各用語只要未特別記載則具有以下之意義。
「鹵素」意指氟、氯、溴、及碘。
「鹵烷基」、「鹵烷基胺甲醯基」及「鹵烷氧基」之鹵素部分與上述「鹵素」同義。
「烷基」包含碳數1~15、作為一個態樣為碳數1~10、其他態樣為碳數1~6之直鏈或分枝鏈之1價烴基。例如，可舉例甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、n-戊基、異戊基、新戊基、n-己基、異己基、n-庚基、異庚基、n-辛基、異辛基、n-壬基、n-癸基、n-十一烷基、十二烷基、十三烷基等。
「鹵烷基」、「羥基烷基」、「胺基烷基」 、「烷基胺基烷基」、「烷基胺基」、「烷基亞胺基」、「烷基磺醯基」、「烷基胺磺醯基」、「烷基胺甲醯基」、「芳基烷基」、「烷基矽烷基炔基」、「烷基磺醯基」、「烷基亞磺醯基」、「烷基胺甲醯基」、「烷基胺甲醯基烷基」、「烷基胺磺醯基」、「烷基胺磺醯基烷基」、「鹵烷基胺甲醯基」、「羥基烷基胺甲醯基」、「烷氧基羰基烷基」及「芳基烷基胺基」之烷基部分與上述「烷基」同義。
「烷氧基」包含烷基部分為上述「烷基」的烷氧基。例如，可舉例甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基等之烷氧基。
「鹵烷氧基」、「芳基烷氧基」、「烷氧基羰基」、「烷氧基羰基烷基」及「烷氧基亞胺基」之烷氧基部分與上述「烷氧基」同義。
就「烷硫基」而言，例如，可舉例甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、二級丁硫基、三級丁硫基、戊硫基、異戊硫基、新戊硫基、己硫基等。
就「烷氧基羰基」而言，例如，可舉例甲氧基羰基、乙氧基羰基、n-丙氧基羰基、異丙氧基羰基、n-丁氧基羰基、三級丁氧基羰基、n-戊氧基羰基等。
就「烷基胺甲醯基」而言，例如，可舉例甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基、n-丙基胺甲醯基、異丙基胺甲醯基、環丙基胺甲醯基、n-丁基胺甲醯基、二甲基 胺甲醯基、二乙基胺甲醯基、二丙基胺甲醯基等之單或二烷基胺甲醯基。
「烯基」包含於任意位置具有1個以上雙鍵之碳數2~15、作為一個態樣為碳數2~10、作為其他態樣為碳數2~6之直鏈或分枝狀之烯基。例如，可舉例乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、異戊二烯基、丁二烯基、戊烯基、異戊烯基、戊二烯基、己烯基、異己烯基、己二烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一烯基、十二烯基、十三烯基等。
「烯氧基」、「烯硫基」、「烯基胺甲醯基」、「烯基胺磺醯基」及「烯氧基羰基」之烯基部分與上述「烯基」同義。
「炔基」包含碳數2~15、作為一個態樣為碳數2~10、作為其他態樣為碳數2~6之直鏈狀或分枝狀之炔基。例如，可舉例乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等。此等於任意位置具有1個以上三鍵，亦可進一步含有雙鍵。
「炔氧基」、「炔硫基」、及「炔氧基羰基」之炔基部分與上述「炔基」同義。
「醯基」包含R-C(=O)-所示之基(例如，R為前述之「氫」、「烷基」、「烯基」、「炔基」或後述之「環烷基」、「環烯基」、「非芳香族雜環式基」、「芳基」或「雜芳基」)。
「醯基胺基」及「醯基亞胺基」之「醯基」部分與上述「醯基」同義。
「環烷」包含碳數為3~10之單環式或多環式飽和碳環。就單環式環烷而言，例如，可舉例環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、環辛烷、環壬烷、環癸烷等。就多環式環烷而言，可舉例降烷、四氫萘等。
「環烷基」包含由上述「環烷」衍生的1價基。就單環式環烷基而言，例如，可舉例環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基等。作為一個態樣，可舉例C3~C8環烷。作為其他態樣，可舉例C3~C7環烷。就多環式環烷基而言，可舉例降基、四氫萘-5-基、四氫萘-6-基等。
R2 中的「環烷基」可舉例環戊基、環己基、環庚基、環辛基等。
R3 中的「環烷基」可舉例環戊基、環己基、環庚基、環辛基等。
「環烷氧基羰基」及「環烷氧基」之「環烷基」部分與上述「環烷基」同義。
「環烯」係指包含含有至少1個碳-碳雙鍵的碳數為3~10之非芳香族單環或多環式環。作為一個態樣，可舉例C3~C8環烯。作為其他態樣，可舉例C3~C7環烯。作為單環式環烯，可舉例環戊烯、環己烯等。作為多環式環烯，可舉例降烯、茚等。
「環烯基」包含為衍生自上述「環烯」的1價基。就單環式環烯基而言，可舉例環戊烯基、環己烯基等。就一個態樣而言，可舉例C3~C8環烷基。就其他 態樣而言，可舉例C3~C7環烷基。就多環式環烯基而言，可舉例降烯基、茚-1-基、茚-2-基、茚-3-基等。
「環烯氧基羰基」及「環烯氧基」之「環烯基」部分與上述「環烯基」同義。
「芳香族碳環」包含單環或稠合環之芳香族烴環。例如，苯環、萘環、蒽環、菲環等。
「芳基」意指衍生自上述「芳香族碳環」的1價基。例如，可舉例苯基、1-萘基、2-萘基、蒽基、菲基等。
R3 中之「芳基」可舉例苯基。
「芳氧基」、「芳硫基」及「芳氧基羰基」之「芳基」部分與上述「芳基」同義。
「雜環」包含環內具有至少1個選自氮原子、氧原子、及/或硫原子的5~7員環、此等獨立2個以上所稠合的環、或環內具有至少1個選自氮原子、氧原子、及/或硫原子的5~7員環包含與1個以上之上述「芳香族碳環」、上述「環烷」或上述「環烯」稠合的環所衍生之芳香族或非芳香族之稠合環。
例如，可舉例吡咯啉、吡咯啶、哌啶、哌、福啉、硫福啉、四氫哌喃、二氫吡啶、二氫嗒、二烷、氧硫雜環戊烷、硫雜環己烷、四氫呋喃、四氫哌喃、四氫噻唑、四氫異噻唑等之單環之非芳香族雜環；例如，吡咯、吡、吡唑、四唑、呋喃、噻吩、吡啶、咪唑、三唑、四唑、三、嗒、嘧啶、異唑、噻 唑、異噻唑、噻二唑、唑、二唑等之單環之芳香族雜環；例如，吲哚、異吲哚、吲唑、吲、吲哚啉、異吲哚啉、喹啉、異喹啉、喏啉、酞、喹唑啉、啶、喹啉、嘌呤、喋啶、苯并哌喃、苯并咪唑、苯并異唑、苯并唑、苯并二唑、苯并異噻唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、苯并呋喃、異苯并呋喃、苯并噻吩、苯并三唑、咪唑并吡啶、三唑并吡啶、咪唑并噻唑、吡并嗒、苯并咪唑、苯并二烷、四氫喹啉、四氫苯并噻吩等之稠合雜環。
「雜環式基」包含自衍生自上述「雜環」之1價基。
例如，吡咯啉基、N-吡咯啶基、吡咯啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、吡唑啉基、吡唑啶基、N-哌啶基、哌啶基、N-哌基、哌基、福啉基、N-福啉基、硫福啉基、硫N-福啉基、四氫哌喃基、二氫吡啶基、二氫嗒基、二氫吡基、二烷基、氧硫基、硫基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、四氫噻唑啉基、四氫異噻唑啉基等之單環之非芳香族雜環式基；例如，吡咯基、吡基、吡唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、咪唑基、三唑基、四唑基、三基、嗒基、嘧啶基、吡基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、唑基、二唑基等之單環之芳香族雜環式基；例如，吲哚基、異吲哚基、吲唑基、吲基、吲哚 啉基、異吲哚啉基、喹啉基、異喹啉基、喏啉基、呔基、喹唑啉基、啶基、喹啉基、嘌呤基、喋啶基、苯并哌喃基、苯并咪唑基、苯并異唑基、苯并唑基、苯并二唑基、苯并異噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、三唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吡并嗒基、苯并咪唑啉基、苯并二烷基、四氫喹啉、四氫苯并噻吩基等之稠合雜環式基。
「非芳香族碳環」包含上述「環烷」及上述「環烯」、以及上述「環烷」或上述「環烯」與上述「芳香族碳環」稠合的環。作為稠合的環，可舉例茚等。
「非芳香族碳環式基」包含自上述「非芳香族碳環」衍生的1價基。例如，可舉例環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、環戊烯基、環己烯基、降基、四氫萘-5-基、四氫萘-6-基、降烯基、茚-1-基、茚-2-基、茚-3-基等。
「非芳香族碳環氧基」、「非芳香族碳環烷氧基」之「非芳香族碳環」部分與上述「非芳香族碳環」同義。
「芳香族雜環」包含上述「雜環」中為芳香環者。
包含環內至少具有1個氮原子、氧原子、及/或硫原子之5~7員芳香環、彼等獨立2個以上稠合的芳香環、 環內至少具有1個氮原子、氧原子、及/或硫原子之5~7員芳香環與1個以上之上述「芳香族碳環」稠合的芳香環。
例如，可舉例吡、吡唑、四唑、呋喃、噻吩、吡啶、咪唑、三唑、三、嗒、嘧啶、吡、異唑、噻唑、異噻唑、噻二唑、唑、二唑等之單環之芳香族雜環；例如，可舉例吲哚、異吲哚、吲唑、吲、喹啉、異喹啉、喏啉、酞、喹唑啉、啶、喹啉、嘌呤、喋啶、苯并咪唑、苯并異唑、苯并唑、苯并二唑、苯并異噻唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、苯并呋喃、異苯并呋喃、苯并噻吩、苯并三唑、咪唑并吡啶、三唑并吡啶、咪唑并噻唑、吡并嗒、苯并咪唑啉等之稠合的芳香族雜環。
「5員或6員之芳香族雜環」包含5員或6員之上述「芳香族雜環」。例如，可舉例噻唑、異噻唑、唑、異唑、噻二唑、二唑、吡唑、呋喃、噻吩、咪唑、三唑、四唑、吡啶、嘧啶、吡、嗒基、三等。
「5員之芳香族雜環」包含6員之上述「芳香族雜環」。例如，可舉例噻唑、異噻唑、唑、異唑、噻二唑、二唑、吡唑、呋喃、噻吩、咪唑、三唑、四唑等。
「6員之芳香族雜環」包含6員之上述「芳香族雜環」。例如，可舉例吡啶、嘧啶、吡、嗒基、三等。
「雜芳基」包含自上述「芳香族雜環」衍生的1價基。包含環內至少具有1個氮原子、氧原子、及/或硫原子的5~7員之芳香環式基、彼等獨立2個以上稠合的芳香環式基、環內至少具有1個氮原子、氧原子、及/或硫原子之5~7員芳香環與1個以上之上述「芳香族碳環」稠合的芳香環式基。
例如，可舉例吡咯基、吡基、吡唑基、吲哚基、四唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、咪唑基、三唑基、四唑基、三基、嗒基、嘧啶基、吡基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、唑基、二唑基等之單環之雜芳基、例如，可舉例異吲哚基、吲唑基、吲基、異吲哚啉基、喹啉基、異喹啉基、喏啉基、呔基、喹唑啉基、啶基、喹啉基、嘌呤基、喋啶基、苯并咪唑基、苯并異唑基、苯并唑基、苯并二唑基、苯并異噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、三唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吡并嗒基、苯并咪唑啉基等之稠合的雜芳基。
R2 中「雜芳基」可舉例吡啶基、R3 中「雜芳基」可舉例吡啶基、嘧啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并異唑基等。
R3 中的「雜芳基」可舉例吡啶基。
「雜芳氧基」及「雜芳氧基羰基」之「雜芳 基」部分與上述「雜芳基」同義。
「非芳香族雜環」包含上述「雜環」中為非芳香環者。
包含環內至少具有1個氮原子、氧原子、及/或硫原子之4~7員非芳香族環、彼等獨立2個以上稠合的非芳香族環、環內至少具有1個氮原子、氧原子、及/或硫原子之5~7員芳香族環與1個以上之上述「環烷」或上述「環烯」稠合的環、環內至少具有1個氮原子、氧原子、及/或硫原子之5~7員非芳香族雜環與1個以上之上述「芳香族碳環」或「非芳香族碳環」稠合的環。
例如，環氧丙烷、環硫丙烷、三亞甲亞胺、吡咯啉、吡咯啶、咪唑啉、咪唑啶、吡唑啉、吡唑啶、哌啶、哌、福啉、硫福啉、硫福啉、四氫哌喃、二氫吡啶、二氫嗒基、二氫吡、二烷、氧硫雜環戊烷、硫雜環己烷、四氫呋喃、四氫哌喃、四氫噻唑啉、四氫異噻唑啉等之單環之非芳香族雜環、例如，吲哚啉、異吲哚啉、苯并哌喃、苯并二烷、四氫喹啉、苯并[d]唑-2(3H)-酮、四氫苯并噻吩等之稠合的非芳香族雜芳香環。
「非芳香族雜環式基」包含衍生自上述「非芳香族雜環」之1價基。
例如，可舉例吡咯啉基、N-吡咯啶基、吡咯啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、吡唑啉基、吡唑啶基、N-哌啶基 、哌啶基、N-哌基、哌基、福啉基、N-福啉基、硫福啉基、硫N-福啉基、四氫哌喃基、二氫吡啶基、二氫嗒基、二氫吡基、二烷基、氧硫基、硫基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、四氫噻唑啉基、四氫異噻唑啉基等之單環之非芳香族雜環式基、苯并二烷、四氫喹啉、苯并[d]唑-2(3H)-酮、四氫苯并噻吩等之稠合雜環式基。
「非芳香族雜環氧基」及「非芳香族雜環氧基羰基」之「非芳香族雜環」部分與上述「非芳香族雜環」同義。
「含氮非芳香族雜環式基」所構成的用語為包含自環內至少具有1個氮原子，又亦可於環內含有1個以上任意選自氧原子及硫原子之原子的非芳香族之4~7員環或彼等2個以上稠合的環所衍生的基。例如，可舉例吡咯啉基、N-吡咯啶基、吡咯啶基、N-哌啶基、哌啶基、N-哌基、哌基、福啉基、N-福啉基、硫N-福啉基等。
「非芳香族雜環氧基羰基」之「非芳香族雜環」部分與上述「非芳香族雜環」同義。
就「經取代之烷基」、「經取代之烯基」、「經取代之炔基」、「經取代之烷氧基」、「經取代之烯氧基」、「經取代之炔氧基」、「經取代之烷硫基」、「經取代之烯硫基」、「經取代之炔硫基」、「經取代之烷氧基羰基」、「經取代之烯氧基羰基」、「經取代之炔氧基羰基」之取代基而言，可舉例選自以下組成 之群之1個或彼等以上之各別相同或相異的取代基，但未限定於此等基：可舉例羥基、羧基、鹵素(F、Cl、Br、I)、鹵烷氧基(例如，CF3 O)、環烷基(例如，環丙基)、環烯基(例如，環丙烯基)、烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等)、烯氧基(例如，乙烯氧基、丙烯氧基等)、烷氧基羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、三級丁氧基羰基等)、硝基、亞硝基、胺基、烷基胺基(例如，甲基胺基、乙基胺基、二甲基胺基等)、醯基胺基(例如，乙醯基胺基、苄醯基胺基等)、芳基烷基胺基(例如，苄基胺基、三苯甲基胺基)、羥基胺基、烷基磺醯基胺基(例如，甲烷磺醯基胺基)、烷基亞磺醯基胺基(例如，甲烷亞磺醯基胺基)、亞胺基、羥基亞胺基、烷基亞胺基(例如，甲基亞胺基、乙基亞胺基、二甲基亞胺基等)、烷氧基亞胺基(例如，甲氧基亞胺基、乙氧基亞胺基等)、醯基亞胺基(例如，乙醯基亞胺基、苄醯基亞胺基等)、疊氮基、芳基(例如，苯基等)、芳基烷基(例如，苄基、苯基乙基等)、芳基烷氧基(例如，苄氧基)、非芳香族雜環式基(例如，吡咯啉基、哌啶基、哌并吡咯啶基、吡咯啶基、福啉基、N-福啉基等)、雜芳基(例如，呋喃基、噻吩基、吡啶基、異唑基、噻唑基、噻二唑基、唑基、二唑基、四唑基、吲哚基、苯并呋喃基等)、雜芳基烷基(吡啶基甲基、吡啶基乙基等)、氰基、異氰基、異氰酸基、硫氰酸基、異硫氰酸基、氫硫基、烷硫基(例如，甲硫基等)、烷基磺醯基(例如，甲烷磺醯基、乙 烷磺醯基)、胺甲醯基、烷基胺甲醯基(例如，甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基等)、胺磺醯基、烷基胺磺醯基、醯基(例如，甲醯基、乙醯基等)、甲醯基氧基、硫甲醯基、硫羧基、二硫羧基、硫胺甲醯基、亞磺酸基、磺酸基、肼基、疊氮基、脲基、甲脒基、胍基、酞醯亞胺基、三烷基矽烷基(三甲基矽烷基等)、及側氧基。
就Rc 及Rc1 中的「經取代之烷基」、「經取代之烯基」及「經取代之炔基」之取代基而言，可舉例羧基；羥基；側氧基；硫酮基；鹵素；烷氧基；烯氧基；炔氧基；烷氧基烷氧基；可經羥基、氰基、烷基、烯基、炔基、羥基烷基、羥基烯基、羥基炔基、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、環烷基烷基、環烯基烷基、非芳香族雜環烷基、非芳香族雜環基、芳基或雜芳基取代的胺甲醯基；可經羥基、氰基、烷基、烯基、炔基、羥基烷基、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、環烷基烷基、環烯基烷基、非芳香族雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、非環烷基、環烯基、芳香族雜環基、芳基、或雜芳基取代的胺磺醯基；可經羥基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、炔氧基羰基取代的胺基；可經羥基、烷氧基、烯氧基、或炔氧基取代的亞胺基；可經氰基烷基取代的胍基；可經羧基、烷基、羥基烷基、羧基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、烷氧基芳基甲基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、炔氧基羰基、環烷氧基烷基、環烯氧基烷基、非芳香族雜環氧基烷基、芳氧基烷基、雜芳氧基烷基、側氧基或硫酮基取 代的環烷基；可經羧基、烷基、羥基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基、芳基烷基、烷氧基芳基甲基、非芳香族雜環氧基烷基、或側氧基取代的非芳香族雜環基；可經鹵素、或烷氧基羰基取代的芳基；可經羧基、烷氧基、烷氧基羰基、非芳香族雜環氧基烷氧基取代的雜芳基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、炔氧基羰基、環烷氧基羰基、環烯氧基羰基、非芳香族雜環氧基羰基、芳氧基羰基、或雜芳氧基羰基等。
就Rc 及Rc1 中的「經取代之烷基」、「經取代之烯基」、及「經取代之炔基」之取代基而言，可舉例鹵素；羥基；羧基；烷氧基；烷氧基烷氧基；磺酸基；可經羧基、烷基、羥基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基、芳基烷基、烷氧基芳基甲基、非芳香族雜環氧基烷基、或側氧基取代的環烷基；可經羧基、烷基、羥基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基、芳基烷基、烷氧基芳基甲基、非芳香族雜環氧基烷基、或側氧基取代的非芳香族雜環基；可經鹵素、或烷氧基羰基取代的芳基；可經羧基、烷氧基、烷氧基羰基、或非芳香族雜環氧基烷氧基取代的雜芳基；烷氧基羰基；烯氧基羰基；炔氧基羰基；環烷氧基羰基；環烯氧基羰基；非芳香族雜環氧基羰基；芳氧基羰基；雜芳氧基羰基；可經羥基、氰基、烷基、羥基烷基、鹵烷基、非芳香族雜環烷基或非芳香族雜環基取代的胺甲醯基；可經羥基、氰基、烷基、羥基烷基、鹵烷基、非芳香族雜環烷基或非芳香族雜環基取代的胺磺醯基；可經羥基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、炔氧 基羰基取代的胺基；可經羥基、烷氧基、烯氧基、或炔氧基取代的亞胺基；可經氰基烷基取代的胍基；側氧基；硫酮基等。
就Rc 及Rc1 中的「經取代之烷基」、「經取代之烯基」、及「經取代之炔基」之取代基而言，可舉例鹵素；羥基；羧基；烷氧基；烷氧基烷氧基；磺酸基；環烷基；可經羧基、烷基、羥基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基、芳基烷基、烷氧基芳基甲基、非芳香族雜環氧基烷基、或側氧基取代的非芳香族雜環基；可經鹵素、或烷氧基羰基取代的芳基；可經羧基、烷氧基、烷氧基羰基、或非芳香族雜環氧基烷氧基取代的雜芳基；烷氧基羰基；烯氧基羰基；炔氧基羰基；環烷氧基羰基；環烯氧基羰基；非芳香族雜環氧基羰基；芳氧基羰基；雜芳氧基羰基；可經羥基、氰基、烷基、羥基烷基、鹵烷基、非芳香族雜環烷基或非芳香族雜環基取代的胺甲醯基；胺磺醯基；可經羥基、或烷氧基羰基取代的胺基；可經羥基、或烷氧基取代的亞胺基；可經氰基烷基取代的胍基；側氧基；硫酮基等。
就Rc 及Rc1 中的「經取代之烷基」、「經取代之烯基」、及「經取代之炔基」之取代基而言，氟基、羥基、羧基、甲氧基、甲氧基甲氧基、磺酸基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、t-丁氧基羰基、四氫哌喃基甲氧基羰基、甲基胺甲醯基、羥基胺甲醯基、二羥基異丙基胺甲醯基、胺基胺甲醯基、氰基胺甲醯基、三氟甲基胺甲醯基、羥基乙基胺甲醯基、四氫哌喃基胺甲醯基、四氫 哌喃基乙基胺甲醯基、胺磺醯基、羥基胺基、甲氧基羰基胺基、t-丁氧基羰基胺基、羥基亞胺基、甲氧基亞胺基、胍基、氰基甲基胍基、環丙基、羧基吡咯啶基、環氧丙烷基、側氧基二氫二唑基、二甲基二氧戊烷基、側氧基吡咯啶基、甲基側氧基吡咯啶基、羥基乙基側氧基吡咯啶基、羧基甲基側氧基吡咯啶基、側氧基二氫吡咯啶基、甲氧基羰基甲基側氧基吡咯啶基、福啉基、哌基、t-丁氧基羰基哌基、側氧基(苯基甲基)(甲基)哌基、側氧基(甲氧基苯基甲基)(甲基)哌基、四氫哌喃基氧基乙基側氧基哌基、苯基、氯苯基、乙氧基羰基苯基、三唑基、四唑基、羧基異唑基、甲氧基羰基異唑基、乙氧基羰基異唑基、唑基、羧基呋喃基、甲氧基羰基呋喃基、甲氧基吡啶基、羧基吡啶基、甲氧基羰基吡啶基、羥基乙氧基吡啶基、乙氧基羰基噻唑基、四氫哌喃基氧基乙氧基吡啶基、側氧基等。
「經取代之醯基」之取代基為選自上述「經取代之烷基」之取代基、上述「烷基」、上述「烯基」、及上述「炔基」組成之群。尤其，醯基(R-C(=O)-)之R為「環烷基」、「環烯基」、「非芳香族雜環式基」、「芳基」、「雜芳基」的情形，就各別環之取代基而言，可舉例烷基(例如，甲基、乙基、異丙基、三級丁基等)、鹵烷基(例如，CF3 、CH2 CF3 、CH2 CCl3 等)、烯基、炔基(例如，乙炔基)、烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、異丙氧基)、鹵素(例如，氟、氯等)。
「經取代之胺甲醯基」或「經取代之胺磺醯 基」之取代基可舉例選自以下組成之群之1個或以上之各別相同或相異的取代基，但未限定於此等：羥基、羧基、鹵素(F、Cl、Br、I)、烷基(例如，甲基、乙基)、烯基(例如，乙烯基)、炔基(例如，乙炔基)、環烷基(例如，環丙基)、環烯基(例如，環丙烯基)、烷氧基羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、三級丁氧基羰基等)、胺基、烷基胺基(例如，甲基胺基、乙基胺基、二甲基胺基等)、醯基胺基(例如，乙醯基胺基、苄醯基胺基等)、芳基烷基胺基(例如，苄基胺基、三苯甲基胺基)、羥基胺基、芳基(例如，苯基等)、氰基、異氰基、異氰酸基、硫氰酸基、異硫氰酸基及醯基(例如，甲醯基、乙醯基等)。
「經取代之磺醯基」或「經取代之亞磺醯基」之取代基為選自上述「經取代或非經取代之烷基」、上述「經取代或非經取代之烯基」、上述「經取代或非經取代之炔基」、下述「經取代或非經取代之環烷基」、下述「經取代或非經取代之環烯基」、下述「經取代或非經取代之非芳香族雜環式基」、下述「經取代或非經取代之芳基」、及下述「經取代或非經取代之雜芳基」組成之群。尤其，R-S(=O)2 -或R-S(=O)-之R為「環烷基」、「環烯基」、「非芳香族雜環式基」、「芳基」、「雜芳基」等的情形，就各別環之取代基而言，可舉例烷基(例如，甲基、乙基、異丙基、三級丁基等)、鹵烷基(例如，CF3 、CH2 CF3 、CH2 CCl3 等)、烯基、炔基(例如，乙炔基)、烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、異丙 氧基)、鹵素(例如，氟、氯等)等。
就「經取代之胺基」、「經取代之亞胺基」及「經取代之胍基」之取代基而言，可舉例選自以下組成之群之1個或以上各別相同或相異的取代基，但未限定於此等基：烷基(例如，甲基、乙基、異丙基、三級丁基等)、鹵烷基(例如，CF3 、CH2 CF3 、CH2 CCl3 等)、羥基烷基(例如，羥基乙基、-C(CH3 )2 CH2 OH等)、烯基(例如，乙烯基)、炔基(例如，乙炔基)、環烷基(例如，環丙基)、環烯基(例如，環丙烯基)、烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等)、鹵烷氧基(例如，CF3 O)、烯氧基(例如，乙烯氧基、丙烯氧基等)、烷氧基羰基(甲氧基羰基、三級丁氧基羰基等)、烷氧基羰基烷基、胺基、烷基胺基(例如，甲基胺基、乙基胺基、二甲基胺基等)、醯基胺基(例如，乙醯基胺基、苄醯基胺基等)、芳基烷基胺基(例如，苄基胺基、三苯甲基胺基)、羥基胺基、亞胺基、羥基亞胺基、烷基亞胺基(例如，甲基亞胺基、乙基亞胺基、二甲基亞胺基等)、烷氧基亞胺基(例如，甲氧基亞胺基、乙氧基亞胺基等)、醯基亞胺基(例如，乙醯基亞胺基、苄醯基亞胺基等)、芳基(例如，苯基等)、芳基烷基(例如，苄基等)、芳氧基(例如，苯氧基等)、非芳香族雜環式基(例如，吡咯啉基、吡咯啶基、N-哌啶基、哌啶基、N-哌基、哌基、福啉基、N-福啉基等)、雜芳基(例如，吡啶基、噻吩基、噻唑基、呋喃基等)、雜芳基烷基(例如，吡啶基甲基、噻吩基甲基、噻唑基 甲基、呋喃基甲基等)、非芳香族雜環氧基(N-哌基氧基、N-哌啶基氧基等)、雜芳氧基(吡啶基氧基等)、羥基、鹵素(F、Cl、Br、I)、氰基、醯基(例如，甲醯基、乙醯基等)、烷基磺醯基(例如，甲烷磺醯基等)、烷基亞磺醯基(例如，甲烷亞磺醯基等)、胺甲醯基、烷基胺甲醯基(例如，甲基胺甲醯基等)、烷基胺甲醯基烷基(例如，甲基胺甲醯基甲基等)、胺甲醯基烷基(例如，胺甲醯基甲基等)、羧基烷基(例如，羧基甲基等)、胺磺醯基、烷基胺磺醯基(例如，甲基胺磺醯基等)、烷基胺磺醯基烷基(例如，甲基胺磺醯基甲基等)及胺磺醯基烷基(例如，胺磺醯基甲基等)
就「經取代之環烷基」、「經取代之環烯基」、「經取代之芳基」、「經取代之苯基」、「經取代之雜環式基」、「經取代之雜芳基」、「經取代之非芳香族碳環式基」「經取代之非芳香族雜環式基」、「經取代之含氮非芳香族雜環式基」、「經取代之環烷氧基羰基」、「經取代之環烯氧基羰基」、「經取代之非芳香族雜環氧基羰基」、「經取代之芳氧基羰基」、「經取代之雜芳氧基羰基」、「經取代之環丙烷環」、「經取代之環丙烯環」、「經取代之環氧丙烷環」、「經取代之環硫丙烷環」及「經取代之三亞甲亞胺環」之取代基而言，可舉例選自以下組成之群之1個或以上的各別相同或相異的取代基，但未限定於此等基：烷基(例如，甲基、乙基、異丙基、三級丁基等)、鹵烷基(例如，CF3 、CH2 CF3 、CH2 CCl3 等)、鹵烷氧基( 例如，CF3 O、CHCF2 O等)、烯基(例如，乙烯基)、炔基(例如，乙炔基)、環烷基(例如，環丙基)、環烯基(例如，環丙烯基)、烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等)、烯氧基(例如，乙烯氧基、丙烯氧基等)、烷氧基羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、三級丁氧基羰基等)、硝基、亞硝基、胺基、烷基胺基(例如，甲基胺基、乙基胺基、二甲基胺基等)、醯基胺基(例如，乙醯基胺基、苄醯基胺基等)、芳基烷基胺基(例如，苄基胺基、三苯甲基胺基)、羥基胺基、經選自下述取代基群Y之1或2個各別相同或相異的取代基取代的胺基、亞胺基、羥基亞胺基、烷基亞胺基(例如，甲基亞胺基、乙基亞胺基、二甲基亞胺基等)、烷氧基亞胺基(例如，甲氧基亞胺基、乙氧基亞胺基等)、醯基亞胺基(例如，乙醯基亞胺基、苄醯基亞胺基等)、疊氮基、芳基(例如，苯基等)、芳基烷基(例如，苄基等)、非經取代之非芳香族碳環氧基(例如，環丙氧基等)、經選自下述取代基群Z之1個或以上之各自相同或相異的取代基取代的非芳香族碳環氧基、非經取代之非芳香族碳環烷氧基(例如，環丙基甲氧基等)、經選自下述取代基群Z之1個或以上之各自相同或相異的取代基取代的非芳香族碳環烷氧基、非經取代之芳氧基(例如，苯氧基等)、經選自下述取代基群Z之1個或以上之各自相同或相異的取代基取代的芳氧基、非經取代之芳基烷氧基(例如，苄氧基等)、經選自下述取代基群Z之1個或以上之各自相同或相異的取代基取代的芳基烷氧基、非芳香族雜環式基(例如，吡咯啉基、吡咯 啶基、N-哌啶基、哌啶基、N-哌基、哌基、福啉基、N-福啉基等)、雜芳基(例如，吡啶基、噻吩基、噻唑基、呋喃基等)、雜芳基烷基(例如，吡啶基甲基、噻吩基甲基、噻唑基甲基、呋喃基甲基等)、非經取代之非芳香族雜環氧基(例如，N-哌基氧基、N-哌啶基氧基等)、經選自下述取代基群Z之1個或以上之各自相同或相異的取代基取代的非芳香族雜環氧基、非經取代之雜芳氧基(例如，吡啶基氧基等)、經選自下述取代基群Z之1個或以上之各自相同或相異的取代基取代的雜芳氧基、氰基、異氰基、異氰酸基、硫氰酸基、異硫氰酸基、氫硫基、烷硫基(例如，甲硫基等)、烷基磺醯基(例如，甲烷磺醯基、乙烷磺醯基)、經取代或非經取代之胺甲醯基(例如，胺甲醯基、N-甲基-N-甲氧基胺甲醯基等)、經取代或非經取代之烷基胺甲醯基(例如，甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基、羥基乙基胺甲醯基、三氟甲基胺甲醯基、三氟乙基胺甲醯基等)、胺磺醯基、烷基胺磺醯基、羥基、羧基、鹵素(F、Cl、Br、I)、醯基(例如，甲醯基、乙醯基等)、甲醯基氧基、硫甲醯基、硫羧基、二硫羧基、硫胺甲醯基、亞磺酸基、磺酸基、肼基、疊氮基、脲基、甲脒基、胍基、酞醯亞胺基及側氧基。
取代基群Y包含羥基烷基(例如，羥基乙基、-C(CH3 )2 CH2 OH等)、烷氧基羰基(甲氧基羰基、三級丁氧基羰基等)、烷氧基羰基烷基、烷基磺醯基(例如，甲烷磺醯基等)、烷基亞磺醯基(例如，甲烷亞磺醯基等)、胺 甲醯基、烷基胺甲醯基(例如，甲基胺甲醯基等)、烷基胺甲醯基烷基(例如，甲基胺甲醯基甲基等)、胺甲醯基烷基(例如，胺甲醯基甲基等)、羧基烷基(例如，羧基甲基等)、胺磺醯基、烷基胺磺醯基(例如，甲基胺磺醯基等)、烷基胺磺醯基烷基(例如，甲基胺磺醯基甲基等)及胺磺醯基烷基(例如，胺磺醯基甲基等)。
取代基群Z包含鹵素、羥基、羧基、氰基、硝基、烷基、羥基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、烷硫基、烯硫基、炔硫基、醯基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、炔氧基羰基、胺甲醯基、烷基胺甲醯基、鹵烷基胺甲醯基、羥基烷基胺甲醯基、氰基胺甲醯基、胺基、醯基胺基、經選自上述取代基群Y之1或2個之各自相同或相異的取代基取代的胺基、胺磺醯基、甲基磺醯基、甲基亞磺醯基、環烷基、環烯基、非芳香族雜環式基、芳基、雜芳基、環烷氧基、環烯氧基、非芳香族雜環氧基、芳氧基及雜芳氧基。
就R2 中的「經取代之芳基」及「經取代之雜芳基」之取代基而言，可舉例鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、環烷基、環烯基、非芳香族雜環基、烷基矽烷基炔基等。
就R2 中的「經取代之芳基」及「經取代之雜芳基」之取代基而言，可舉例鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、烷基矽烷基炔基等。
就R2 中的「經取代之芳基」及「經取代之雜芳基」之取代基而言，可舉例氟、氯、溴、碘、甲基、 乙基、丙基、異丙基、丙烯基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、環丙基、三甲基矽烷基乙炔基等。
就R3 中的「經取代之芳基」及「經取代之雜芳基」之取代基而言，可舉例鹵素；羥基；可經鹵素、羥基、氰基、烷氧基亞胺基、烯氧基亞胺基、炔氧基亞胺基、二烷基胺基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、芳基烷基或雜芳基烷基取代的烷基；可經環烷基、環烯基、非芳香族雜環基取代的烯基；可經環烷基、環烯基、非芳香族雜環基取代的炔基；非晶取代的烷氧基；可經鹵素、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳基、烷基、烯基或炔基取代的經非芳香族雜環基取代的烷氧基；烷硫基；烯硫基；炔硫基；環烷基；環烯基；非芳香族雜環基；烷基胺基；烯基胺基；或炔基胺基等。
就R3 中的「經取代之芳基」及「經取代之雜芳基」之取代基而言，可舉例鹵素；羥基；可經鹵素、羥基、氰基、烷氧基亞胺基、二烷基胺基、烷氧基、環烷基、或雜芳基烷基取代的烷基；可經環烷基取代的烯基；可經環烷基取代的炔基；可經鹵素、烷氧基、芳基、或烷基取代的非芳香族雜環基取代的烷氧基；烷硫基；環烷基；環烯基；非芳香族雜環基；或烷基胺基等。
就R3 中的「經取代之芳基」及「經取代之雜芳基」之取代基而言，可舉例氯、溴、氟、羥基、甲基、三氟甲基、甲氧基甲基、氰基甲基、二氟乙基、甲氧基亞胺基甲基、異丙基、丙基、三氟異丙基、二甲基胺 基甲基、丁基、異丁基、異丙氧基甲基、戊基、環丙基乙基、環戊基甲基、吡啶基甲基、甲基異丙烯基、乙烯基、環丙基乙烯基、甲基丙烯基、環戊基亞基甲基、環丙基乙炔基、羥基乙基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲氧基乙氧基、環氧丙烷基氧基、環丁氧基、環戊氧基、s-丁氧基、異丁氧基、環丙基甲氧基、四氫哌喃基氧基、2-甲基丁氧基、二甲基丁氧基、戊氧基、戊烷-3-基氧基、二甲基吡啶基氧基、甲基吡啶基氧基、吡啶基氧基、苯基氧基、甲硫基、乙硫基、環戊基、環戊烯基、環己炔基、哌基、哌啶基、或吖庚環基等。
就R3 中的「經取代之芳基」及「經取代之雜芳基」之取代基「雜芳氧基」而言，可舉例例如，吡咯基氧基、吡基氧基、吡唑基氧基、吲哚基氧基、四唑基氧基、呋喃基氧基、噻吩基氧基、吡啶基氧基、咪唑基氧基、三唑基氧基、四唑基氧基、三基氧基、嗒基氧基、嘧啶基氧基、吡基氧基、異唑基氧基、噻唑基氧基、異噻唑基氧基、噻二唑基氧基、唑基氧基、二唑基氧基等。
就R3 中的「經取代之芳基」及「經取代之雜芳基」之取代基而言，可舉例非經取代之雜芳氧基、經選自上述取代基群Z之1個或以上之各自相同或相異的取代基取代的雜芳氧基等。再者，除了上述取代基外，還可舉例鹵素、羥基、羧基、氰基、硝基、烷基
鹵烷基、鹵烷氧基、烷氧基、胺基等。就上述雜芳 氧基而言，可舉例非經取代之或經選自上述取代基群Z之1個或以上之各自相同或相異的取代基取代的選自以下群組之基：吡咯基氧基、吡基氧基、吡唑基氧基、吲哚基氧基、四唑基氧基、呋喃基氧基、噻吩基氧基、吡啶基氧基、咪唑基氧基、三唑基氧基、四唑基氧基、三基氧基、嗒基氧基、嘧啶基氧基、吡基氧基、異唑基氧基、噻唑基氧基、異噻唑基氧基、噻二唑基氧基、唑基氧基、及二唑基氧基。
就R3 中的「經取代之雜芳基」之取代基而言，可舉例鹵素；烷基；烯基；炔基；烷氧基；烯氧基；炔氧基；環烷氧基、環烯氧基；芳氧基；或雜芳氧基等。
就R3 中的「經取代之雜芳基」之取代基而言，可舉例鹵素；烷基；烷氧基；或環烷氧基等。
就R3 中的「經取代之非芳香族雜環基」之取代基而言，可舉例芳基烷基、雜芳基烷基、芳基或雜芳基等。
就R3 中的「經取代之非芳香族雜環基」之取代基而言，可舉例芳基烷基或芳基等。
就R3 中的「經取代之非芳香族雜環基」之取代基而言，可舉例苯基甲基或苯基等。
就R9’ 中的「經取代之胺基」之取代基而言，可舉例「胺甲醯基、烷基胺甲醯基(例如，甲基胺甲醯基等)、烷基胺甲醯基烷基(例如，甲基胺甲醯基甲基等)、胺甲醯基烷基(例如，胺甲醯基甲基等)或羧基烷基(例如，羧基甲基等)」。
就R30 及R31 中的「經取代或非經取代之烷基」而言，可舉例甲基、單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基或乙基。
就R9’ 而言，可舉例鹵素、羥基、羧基、氰基、硝基、烷基、羥基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、烷硫基、烯硫基、炔硫基、醯基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、炔氧基羰基、胺甲醯基、烷基胺甲醯基、鹵烷基胺甲醯基、羥基烷基胺甲醯基、氰基胺甲醯基、胺基、醯基胺基、經選自上述取代基群Y之1或2個之各自相同或相異的取代基取代的胺基、胺磺醯基、甲基磺醯基、甲基亞磺醯基。
於通式(VIII)、通式(IX)、通式(VII)、通式(IV)、通式(I)、通式(II)或通式(III)，「與同一碳原子結合的R4a 及R4b 一起形成側氧基或硫酮基」係包含如以下的情形。
(式中，n、R4a 、R4b 及R2 與上述(1)同意義)等。
於通式(VIII)，為構成D環的苯環、吡啶環、嘧啶環、吡環或嗒環的碳原子a、Qa 原子、Qb 原子、碳原子b、Qc 原子及Qd 原子之位置各別為1位、2位、3位、4位、5位及6位。此等原子之位置編號與基於IUPAC命名法的位置編號不同。即，「環D上之碳原子a與碳原子b為(1,4)之位置關係」係指包含如以下之情形。
(式中，Qa 原子、Qb 原子、Qc 原子及Qd 原子各自獨立為碳原子或氮原子，-X-、-L-、環D、環B、s、s’、R9 及R9’ 與上述(1)同意義)
於通式(VIII)，為構成D環的苯環、吡啶環、嘧啶環、吡環或嗒環的碳原子a、Qa 原子、Qb 原子、碳原子b、Qc 原子及Qd 原子之位置各別為1位、2位、3位、4位、5位及6位。此等原子之位置編號與基於IUPAC命名法的位置編號不同。即，「環D上之碳原子a及碳原子b為(1,3)之位置關係」係指包含如以下之情形。
(式中，Qa 原子、Qb 原子、Qc 原子及Qd 原子各自獨立為碳原子或氮原子，-X-、-L-、環D、環B、s、s’、R9 及R9’ 與上述(1)同意義)
於通式(IX)，為構成D環的苯環、吡啶環、嘧啶環、吡環或嗒環的碳原子a、Qa 原子、Qb 原子、碳原子b、Qc 原子及Qd 原子之位置各別為1位、2位、3位、4位、5位及6位。此等原子之位置編號與基於IUPAC命名法的位置編號不同。即，「環D上之碳原子a及碳原子b為(1,4)之位置關係」係指包含如以下之情形。
(式中，Qa 原子、Qb 原子、Qc 原子及Qd 原子各自獨立為碳原子或氮原子，-X-、-L-、環D、R13a 、R13b 、環E、s、s’、R9 及R9’ 與上述(8)同意義)
於通式(IX)，為構成D環的苯環、吡啶環、嘧啶環、吡環或嗒環的碳原子a、Qa 原子、Qb 原子、碳原子b、Qc 原子及Qd 原子之位置各別為1位、2位、3位、4位、5位及6位。此等原子之位置編號與基於IUPAC命名法的位置編號不同。即，「環D上之碳原子a及碳原子b為(1,3)之位置關係」係指包含如以下之情形。
(式中，Qa 原子、Qb 原子、Qc 原子及Qd 原子各自獨立為碳原子或氮原子，-X-、-L-、環D、R13a 、R13b 、環E、s、s’、R9 及R9’ 與上述(8)同意義)
於通式(VIII)、通式(IX)、通式(VII)，R11a 及R11b 為「與結合的相同碳原子一起成為經取代或非經取代之環烷環、經取代或非經取代之環烯環、或經取代或非經取代之非芳香族雜環」係指包含如以下之情形。
[式中，m、R11a 及R11b 與上述(21)同意義；V為0~3之整數(例如，0或1，例如，0。)；-W-為-O-、-S-或-N(R17 )-(例如，可舉例-O-)； R17 為氫原子、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、或經取代或非經取代之醯基]等。
於通式(VIII)、通式(IX)、通式(VII)，R14a 及R14b 為「與結合的相同碳原子一起形成經取代或非經取代之環烷環、經取代或非經取代之環烯環、或經取代或非經取代之非芳香族雜環」係包含如以下的情形。
[式中，t、R14a 及R14b 與上述(24)同意義；Va為0~3之整數(例如，0或1，例如，可舉例0)；-Wa-為-O-、-S-或-N(R17a )-(例如，可舉例-O-)； R17a 為氫原子、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、或經取代或非經取代之醯基]等。
於通式(VIII)、通式(IX)、通式(VII)，R14a’ 及R14b’ 為「與結合的相同碳原子一起形成經取代或非經取代之環烷環、經取代或非經取代之環烯環、或經取代或非經取代之非芳香族雜環」係包含如以下之情形。
[式中，t、R14a 及R14b 與上述(24)同意義；Va為0~3之整數(例如，0或1，例如，可舉例0)；-Wa-為-O-、-S-或-N(R17a )-(例如，可舉例-O-)；R17a 為氫原子、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、或經取代或非經取代之醯基]等。
於本發明化合物或本發明組成物，以下呈示 一個態樣。
於以式(II”)
所代表之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物為有效成分的鎮痛劑及/或排尿障礙改善劑中，可舉例以下(II”-A)~(II”-C)所示的態樣。
(II”-A)
於以式(II”)所代表之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物為有效成分的鎮痛劑及/或排尿障礙改善劑中，Rc1 為經1個以上選自取代基群A(取代基群A：鹵素、氰基、羥基、羧基、磺酸基、經取代或非經取代之烷氧基、經取代或非經取代之烯氧基、經取代或非經取代之炔氧基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環基、經取代或非經取代之芳基、經取代或非經取代之雜芳基、經取代或非經取代之烷氧基羰基、經取代或非經取代之烯氧基羰基、經取代或非經取代之炔氧基羰基、經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代或非經取代之胺磺醯基、經取代或非經取代之胺基、經取代或非經取代之亞胺基、及經取代或非經取代之胍基)之取代基取代的烷基、經1個以上選自取代基群A之取代基取代的烯基、或經1個以上選自取代基群A之取代基取代的炔基； R2 為可經1個以上選自取代基群C(取代基群C：鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、環烷基、環烯基、環炔基、及烷基矽烷基炔基)之取代基取代的芳基、可經1個以上選自取代基群C之取代基取代的雜芳基、或可經1個以上選自取代基群C之取代基取代的環烷基；R3 為可經1個以上選自取代基群D((取代基群D：鹵素；羥基；可經鹵素、羥基、氰基、烷氧基亞胺基、二烷基胺基、烷氧基、環烷基、或雜芳基取代的烷基；可經環烷基取代的烯基；可經環烷基取代的炔基；可以經可經烷基取代的非芳香族雜環基、鹵素、烷氧基、環烷基、或芳基取代的烷氧基；烷硫基；環烷基；環烯基；環烷氧基；芳氧基；可經烷基取代的雜芳氧基；非芳香族雜環基；及烷基胺基)之取代基取代的芳基、或可經1個以上選自取代基群D之取代基取代的雜芳基；R4a 及R4b 皆為氫；R5 為氫。
(II”-B)
於以式(II”)所代表之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物為有效成分的鎮痛劑及/或排尿障礙改善劑中，Rc1 為式：
(式中，t為1~4之整數；Rc2 為鹵素、氰基、羥基、羧基、磺酸基、經取代或 非經取代之烷氧基、經取代或非經取代之烯氧基、經取代或非經取代之炔氧基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳基、經取代或非經取代之雜芳基、經取代或非經取代之烷氧基羰基、經取代或非經取代之烯氧基羰基、經取代或非經取代之炔氧基羰基、經取代或非經取代之環烷氧基羰基、經取代或非經取代之環烯氧基羰基、經取代或非經取代之非芳香族雜環氧基羰基、經取代或非經取代之芳氧基羰基、經取代或非經取代之雜芳氧基羰基、經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代或非經取代之胺磺醯基、經取代或非經取代之胺基、經取代或非經取代之亞胺基、經取代或非經取代之胍基、經取代或非經取代之烷硫基、經取代或非經取代之烯硫基、經取代或非經取代之炔硫基、經取代或非經取代之醯基、經取代或非經取代之環烷氧基羰基、經取代或非經取代之環烯氧基羰基、經取代或非經取代之非芳香族雜環氧基羰基、經取代或非經取代之芳氧基羰基、經取代或非經取代之雜芳氧基羰基、或硝基；Rc3 及Rc4 各自獨立為氫、羥基、鹵素、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基，或Rc3 及Rc4 為(i)一起形成側氧基或硫酮基、或(ii)與相同碳原子結合而為-(CRc5 Rc6 )x-； Rc5 及Rc6 各自獨立為氫、鹵素、羥基、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基)所示之基；R2 為經取代或非經取代之芳基、或經取代或非經取代之雜芳基、或可經1個以上選自取代基群C之取代基取代的雜芳基；x為1~4之整數；R3 為可經1個以上選自取代基群D之取代基取代的芳基、或可經1個以上選自取代基群D之取代基取代的雜芳基；R4a 及R4b 為氫；R5 為氫。
(II”-C)
以式(II”)所代表之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物為有效成分的鎮痛劑及/或排尿障礙改善劑中，於上述(II”-A)所示之化合物，Rc1 為經1個以上選自取代基群E(取代基群E：磺酸基；經取代或非經取代之胺磺醯基；經取代或非經取代之亞胺基；經取代或非經取代之胍基；經取代或非經取代之非芳香族雜環基(其中，N-福啉基、N-咪唑啶基、四氫哌喃基及N-哌啶基)、經取代或非經取代之雜芳基(其中，吡錠基))之取代基取代的烷基、經1個以上選自取代基群E之取代基取代的烯基、或經1個以上選自取代基群E之取代基取代的炔基。
於本發明化合物或本發明組成物，以下顯示 一個態樣。
一種鎮痛劑及/或排尿障礙改善劑，其以式(III’)所表示之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物為有效成分： 可舉例以下之(III’-A)~(III’-C)所示態樣。
(III’-A)
於以式(III”)所代表之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物為有效成分的鎮痛劑及/或排尿障礙改善劑中，Ra1 為經1個以上選自取代基群A(取代基群A：鹵素、氰基、羥基、羧基、磺酸基、經取代或非經取代之烷氧基、經取代或非經取代之烯氧基、經取代或非經取代之炔氧基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環基、經取代或非經取代之芳基、經取代或非經取代之雜芳基、經取代或非經取代之烷氧基羰基、經取代或非經取代之烯氧基羰基、經取代或非經取代之炔氧基羰基、經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代或非經取代之胺磺醯基、經取代或非經取代之胺基、經取代或非經取代之亞胺基、及經取代或非經取代之胍基)之取代基取代的烷基、經1個以上選自取代基群A之取代基取代的烯基、經1個以上選自取代基群A之取代基取代的炔基、經1 個以上選自取代基群A之取代基取代的烷氧基、經1個以上選自取代基群A之取代基取代的烯氧基、經1個以上選自取代基群A之取代基取代的炔氧基、經1個以上選自取代基群A之取代基取代的烷硫基、經1個以上選自取代基群A之取代基取代的烯硫基、經1個以上選自取代基群A之取代基取代的炔硫基、可經1個以上選自取代基群A之取代基取代的烷基胺基、可經1個以上選自取代基群A之取代基取代的烯基胺基或可經1個以上選自取代基群A之取代基取代的炔基胺基；R2 為可經1個以上選自取代基群C(取代基群C：鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、環烷基、環烯基、環炔基、及烷基矽烷基炔基)之取代基取代的芳基、或可經1個以上選自取代基群C之取代基取代的雜芳基；R3 為可經1個以上選自取代基群D((取代基群D：鹵素；羥基；可經鹵素、羥基、氰基、烷氧基亞胺基、二烷基胺基、烷氧基、環烷基、或雜芳基取代的烷基；可經環烷基取代的烯基；可經環烷基取代的炔基；可以經可經烷基取代的非芳香族雜環基、鹵素、烷氧基、環烷基、或芳基取代的烷氧基；烷硫基；環烷基；環烯基；環烷氧基；芳氧基；可經烷基取代的雜芳氧基；非芳香族雜環基；及烷基胺基)之取代基取代的芳基、或可經1個以上選自取代基群D之取代基取代的雜芳基；R4a 及R4b 為氫；R5 為氫。
(III’-B)
一種鎮痛劑及/或排尿障礙改善劑，其以式(III’)所表示之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物為有效成分，其中Ra1 為下式所示之基
(式中，-Y-為-O-、-S-或-NRY -；RY為氫、經取代或非經取代之烷基或經取代或非經取代之醯基；其他記號與上述II’-B同意義)；Rc5 及Rc6 各自獨立為氫、鹵素、羥基、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基；R2 為經取代或非經取代之芳基、或經取代或非經取代之雜芳基；x為1~4之整數；R3 為可經1個以上選自取代基群D之取代基取代的芳基、或可經1個以上選自取代基群D之取代基取代的雜芳基；R4a 及R4b 為氫；R5 為氫。
以下呈示本發明化合物之一個態樣。
一種式(VII’)所表示之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物：
(式中，Rc1 為非經取代之烷基、經1個以上選自取代基群A(取代基群A：鹵素、氰基、羥基、羧基、磺酸基、經取代或非經取代之烷氧基、經取代或非經取代之烯氧基、經取代或非經取代之炔氧基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環基、經取代或非經取代之芳基、經取代或非經取代之雜芳基、經取代或非經取代之烷氧基羰基、經取代或非經取代之烯氧基羰基、經取代或非經取代之炔氧基羰基、經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代或非經取代之胺磺醯基、經取代或非經取代之胺基、經取代或非經取代之亞胺基、及經取代或非經取代之胍基)之取代基取代的烷基、非經取代之烯基、經1個以上選自取代基群A之取代基取代的烯基、非經取代之炔基或經1個以上選自取代基群A之取代基取代的炔基；R4a 及R4b 皆為氫；R2 為可經1個以上選自取代基群C(取代基群C：鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、環烷基、環烯基、環炔基、及烷基矽烷基炔基)之取代基取代的芳基、可經1個以上選自取代基群C之取代基取代的雜芳基、或可經1個以上選自取代基群C之取代基取代的環 烷基；R5 為氫；R9 為鹵素、羥基、羧基、氰基、烷氧基、非經取代之烷基、可經1個以上選自取代基群F(取代基群F：鹵素、羥基、羧基、氰基、烷氧基亞胺基、二烷基胺基、烷氧基、環烷基、及雜芳基)之取代基取代的烷基、非經取代之烯基、可經1個以上選自取代基群F之取代基取代的烯基、非經取代之炔基、或可經1個以上選自取代基群F之取代基取代的炔基；s為0~2之整數)。
以下呈示本發明化合物之一個態樣。
一種式(VIII’)所表示之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物：
(式中，Rc1 為非經取代之烷基、經1個以上選自取代基群A(取代基群A：鹵素、氰基、羥基、羧基、磺酸基、經取代或非經取代之烷氧基、經取代或非經取代之烯氧基、經取代或非經取代之炔氧基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環基、經取代或非經取代之芳基、經取代或非經取代之雜芳基、經取代或非經取代之烷氧基羰基、經 取代或非經取代之烯氧基羰基、經取代或非經取代之炔氧基羰基、經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代或非經取代之胺磺醯基、經取代或非經取代之胺基、經取代或非經取代之亞胺基、及經取代或非經取代之胍基)之取代基取代的烷基、非經取代之烯基、經1個以上選自取代基群A之取代基取代的烯基、非經取代之炔基或經1個以上選自取代基群A之取代基取代的炔基；R4a 及R4b 皆為氫；R2 為可經1個以上選自取代基群C(取代基群C：鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、環烷基、環烯基、環炔基、及烷基矽烷基炔基)之取代基取代的芳基、可經1個以上選自取代基群C之取代基取代的雜芳基、或可經1個以上選自取代基群C之取代基取代的環烷基；R5 為氫；R9 為鹵素、羥基、羧基、氰基、硝基、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之烷氧基、經取代或非經取代之烯氧基、經取代或非經取代之炔氧基、經取代或非經取代之烷硫基、經取代或非經取代之烯硫基、經取代或非經取代之炔硫基、經取代或非經取代之醯基、羧基、經取代或非經取代之烷氧基羰基、經取代或非經取代之烯氧基羰基、經取代或非經取代之炔氧基羰基、經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代或非經取代之胺基、經取代或非經取代之胺磺醯基、經取代或非經取 代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳基、或經取代或非經取代之雜芳基；s為0~2之整數；環B為噻唑、異噻唑、唑、異唑、吡唑、咪唑、三唑、呋喃、噻吩、二唑、噻二唑、吡啶、嘧啶、吡、嗒基、三或苯并唑；R9 ’為鹵素、羥基、羧基、氰基、硝基、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之烷氧基、經取代或非經取代之烯氧基、經取代或非經取代之炔氧基、經取代或非經取代之烷硫基、經取代或非經取代之烯硫基、經取代或非經取代之炔硫基、經取代或非經取代之醯基、羧基、經取代或非經取代之烷氧基羰基、經取代或非經取代之烯氧基羰基、經取代或非經取代之炔氧基羰基、經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代或非經取代之胺基、經取代或非經取代之胺磺醯基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳基、或經取代或非經取代之雜芳基；s’為0~2之整數)。
式(VIII)所表示之本發明化合物中，可舉例以下態樣之化合物。
式(VIII-a)：
[式中，Rc 為選自以下所示之(a1)~(a32)組成之群，其中下式所示之基：
(式中，R15a 、R15b 、R15a’ 及R15b’ 各自獨立為以下所示之(b1)及(b2)組成之群，其中(b1)氫原子、氰基、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代或非經取代之胺磺醯基、經取代或非經取代之醯基、經取代之磺醯基或經取代之亞磺醯基、及(b2)氫原子、甲基、乙基、乙醯基或三氟乙醯基)；(a31)乙基；及(a32)甲基；環F為選自以下所示之(c1)~(c3)組成之群，其中 (c1)苯環；(c2)吡啶環；及(c3)環己烷環；R30 為選自以下所示之(d1)及(d2)組成之群，其中(d1)鹵素、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基或經取代或非經取代之炔基；及(d2)氟、氯、甲基、單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基或乙基；R31 為鹵素、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基或經取代或非經取代之炔基；n”為0或1；環D為選自以下所示之(e1)及(e2)組成之群，其中(e1)苯環；及(e2)吡啶環；環D上之碳原子a及碳原子b為選自以下所示之(f1)及(f2)組成之群，其中(f1)(1,4)之位置關係；及(f2)(1,3)之位置關係；環B為選自以下所示之(g1)~(g12)組成之群，其中(g1)噻唑環；(g2)異噻唑環；(g3)唑環；(g4)異唑環；(g5)噻二唑環；(g6)二唑環； (g7)吡啶環；(g8)嘧啶環；(g9)吡環；(g10)嗒環；(g11)三環；及(g12)吡唑環；s’為選自以下所示之(h1)及(h2)組成之群，其中(h1)0；及(h2)1；s’為1時，R9’ 為選自以下所示之(i1)~(i14)組成之群，其中(i1)羥基；(i2)羧基；(i3)氰基；(i4)經(羥基、羧基、氰基、胺甲醯基、胺基、胺磺醯基]甲烷磺醯基或甲烷亞磺醯基)取代的經取代之烷基；(i5)經取代或非經取代之胺甲醯基；(i6)烷基胺甲醯基或烯基胺甲醯基；(i7)經取代或非經取代之胺基；(i8)經胺甲醯基、烷基胺甲醯基、烷基胺甲醯基烷基、胺甲醯基烷基或羧基烷基取代的胺基；(i9)經取代或非經取代之胺磺醯基；(i10)烷基胺磺醯基或烯基胺磺醯基；(i11)經取代之磺醯基；(i12)經取代之亞磺醯基； (i13)非經取代的烷基、或經鹵素、鹵烷氧基、環烷基、環烯基、烷氧基或烯氧基取代的烷基；及(i14)非經取代的烷基]。
於式(VIII-a)所表示之本發明化合物，包含上述(a1)~(a32)、(b1)及(b2)、(c1)~(c3)、(d1)及(d2)、(e1)及(e2)、(f1)及(f2)、(g1)~(g12)、(h1)及(h2)及(i1)~(i14)之一部分或全部之組合所示之化合物。
式(VIII)所表示之本發明化合物中，可舉例以下態樣之化合物。
式(VIII-b)所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物：
[式中，Rc 為選自以下所示之(ba1)~(ba16)組成之群，其中(ba1)下式所示之基：-(CR11a R11b )m-OH(式中，R11a 及R11b 各自獨立為氫原子、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、或經取代或非經取代之炔基、或與彼等所結合的同一碳原子一起形成經取代或非經取代之環丙烷環、經取代或非經取代之環丙烯環、經取代或非經取代之環氧丙烷環、經取代或非經取代之環硫丙烷環、或經取代或非經取代之三亞甲亞胺環；m為2~ 4之整數)；(ba2)下式所示之基：-(CR11a R11b )m-OH[式中，R11a 為氫原子、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、或經取代或非經取代之炔基；R11b 為下式所示之基：-(CR12a R12b )u-OH(式中，R12a 及R12b 各自獨立為氫原子、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、或經取代或非經取代之炔基；u為0~2之整數)；m為2~4之整數]；(ba3)下式所示之基： (ba4)下式所示之基： (ba5)下式所示之基： (ba6)下式所示之基：-(CR14a R14b )t-N(R15a )(R15b )(式中，R14a 及R14b 各自獨立為氫原子、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、或經取代或非經取代之炔基、或與彼等所結合的相同碳原子一起形成經取代或非經取代之環丙烷環、經取代或非經取代之環丙烯環、經取代或非經取代之環氧丙烷環、經取代或非經取代之環硫丙烷環、或經取代或非經取代之三亞甲亞胺環；t為2~4之整數；R15a 及R15b 各自獨立為氫原子、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代或非經取代之胺磺醯基、經取代或非經取代之醯基、經取代之磺醯基或經取代之亞磺醯基)；(ba7)下式所示之基： (式中，R15a 及R15b 與上述(ba6)同意義)；(ba8)下式所示之基： (式中，R15a 及R15b 與上述(ba6)同意義)；(ba9)下式所示之基：-(CR14a’ R14b’ )t’-C(=O)N(R15a’ )(R15b’ )(式中，R14a ’及R14b ’各自獨立為氫原子、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、或經取代或非經取代之炔基、或與彼等所結合的同一碳原子一起形成經取代或非經取代之環丙烷環、經取代或非經取代之環丙烯環、經取代或非經取代之環氧丙烷環、經取代或非經取代之環硫丙烷環、或經取代或非經取代之三亞甲亞胺環；t’為1~4之整數；R15a’ 及R15b’ 各自獨立為氫原子、氰基、經取代或非經取代之烷基、經取 代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代或非經取代之胺磺醯基、經取代或非經取代之醯基、經取代之磺醯基或經取代之亞磺醯基)；(ba10)下式所示之基：
(式中，R15a’ 及R15b’ 與上述(ba9)同意義)；(ba11)下式所示之基：
(式中，R15a’ 及R15b’ 與上述(ba9)同意義)；(ba12)下式所示之基：
(式中，R15a’ 及R15b’ 與上述(ba9)同意義)；(ba13)非經取代的烷基；或經鹵素、鹵烷氧基、環烷基、環烯基、烷氧基或烯氧基取代的烷基； (ba14)非經取代的烷基；(ba15)甲基；乙基；經鹵素、鹵烷氧基、環烷基、環烯基、烷氧基或烯氧基取代的甲基；或經鹵素、鹵烷氧基、環烷基、環烯基、烷氧基或烯氧基取代的乙基；及(ba16)甲基或乙基；環F為選自以下所示之(bc1)及(bc2)組成之群，其中(bc1)苯環、吡啶環或環己烷環；及(bc2)苯環；R30 為選自以下所示之(bd1)及(bd2)組成之群，其中(bd1)鹵素、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基或經取代或非經取代之炔基；及(bd2)氟、氯、甲基、單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基或乙基；R31 為鹵素、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基或經取代或非經取代之炔基；n”為0或1；環D為選自以下所示之(be1)~(be4)組成之群，其中(be1)苯環、吡啶環、嘧啶環、吡環或嗒環；(be2)苯環或吡啶環；(be3)苯環；及(be4)吡啶環；環D上之碳原子a與碳原子b之位置關係為選自以下所示之(bf1)~(bf3)組成之群，其中 (bf1)(1,4)之位置關係或(1,3)之位置關係；(bf2)(1,4)之位置關係；及(bf3)(1,3)之位置關係；環B為選自以下所示之(bg1)~(bg9)組成之群，其中(bg1)芳香族雜環；(bg2)5員或6員之芳香族雜環；(bg3)噻唑環、異噻唑環、唑環、異唑環、噻二唑環、二唑環、吡啶環、嘧啶環、吡環、嗒環、三環、或吡唑環；(bg4)噻唑環、異唑環、噻二唑環、吡啶環、嘧啶環、吡環或嗒環；(bg5)6員之芳香族雜環；(bg6)吡啶環、嘧啶環、吡環、嗒環或三環；(bg7)5員之芳香族雜環；(bg8)噻唑環、異噻唑環、唑環、異唑環、噻二唑環、二唑環或吡唑環；及(bg9)噻唑環、異唑環或噻二唑環；s’為選自以下所示之(bh1)~(bh3)組成之群，其中(bh1)0或1；(bh2)0；及(bh3)1；s’為1時，R9’ 為選自以下所示之(bi1)~(bi7)組成之群，其中(bi1)羥基；羧基；氰基；經羥基、羧基、氰基、胺甲醯基、胺基、胺磺醯基、甲烷磺醯基或甲烷亞磺醯基 取代的經取代之烷基；經取代或非經取代之胺甲醯基；經取代或非經取代之胺基；經取代或非經取代之胺磺醯基；經取代之磺醯基；或經取代之亞磺醯基；(bi2)羥基；羧基；氰基；經羥基、羧基、氰基、胺甲醯基、胺基、胺磺醯基、甲烷磺醯基或甲烷亞磺醯基取代的烷基；胺甲醯基；烷基胺甲醯基；經烷基、鹵烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、胺甲醯基、烷基胺甲醯基、烷基胺甲醯基烷基、胺甲醯基烷基或羧基烷基取代的胺基；胺磺醯基；烷基胺磺醯基；烷基磺醯基；或烷基亞磺醯基；(bi3)羧基；胺甲醯基；烷基胺甲醯基；胺磺醯基；烷基胺磺醯基或烷基磺醯基；(bi4)經鹵素、鹵烷氧基、環烷基、環烯基、烷氧基或烯氧基取代的烷基；或非經取代的烷基；(bi5)非經取代的烷基；(bi6)甲基；乙基；經鹵素、鹵烷氧基、環烷基、環烯基、烷氧基或烯氧基取代的甲基；或經鹵素、鹵烷氧基、環烷基、環烯基、烷氧基或烯氧基取代的乙基；及(bi7)甲基或乙基]。
式(VIII-b)所示之化合物係包含於上述(ba1)~(ba16)、(bc1)及(bc2)、(bd1)及(bd2)、(be1)~(be4)、(bf1)~(bf3)、(bg1)~(bg9)、(bh1)~(bh3)及(bi1)~(bi7)組合一部份或全部所示之化合物。
式(IX)所表示之本發明化合物中，可舉例以下態樣之化合物。
式(IX-a)所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物：
[式中，Rc 為選自以下所示之(ca1)~(ca5)組成之群，其中(ca1)下式所示之基：-(CR11a R11b )m-OH(式中，R11a 及R11b 各自獨立為氫原子、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、或經取代或非經取代之炔基、或與彼等所結合的相同碳原子一起形成經取代或非經取代之環丙烷環、經取代或非經取代之環丙烯環、經取代或非經取代之環氧丙烷環、經取代或非經取代之環硫丙烷環、或經取代或非經取代之三亞甲亞胺環；m為2~4之整數)；(ca2)Rc 為下式所示之基：-(CR11a R11b )m-OH[式中，R11a 為氫原子、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、或經取代或非經取代之炔基；R11b 為下式所示之基；-(CR12a R12b )u-OH；(式中，R12a 及R12b 各自獨立為氫原子、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、或經取代或非經取代之炔基；u為0~2之整數)；m為2~4之整數]；
(ca3)下式所示之基： (ca4)下式所示之基： (ca5)下式所示之基： 環F為選自以下所示之(cc1)及(cc2)組成之群，其中(cc1)苯環、吡啶環或環己烷環；及(cc2)苯環； R30 為選自以下所示之(cd1)及(cd2)組成之群，其中(cd1)鹵素、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基或經取代或非經取代之炔基；及(cd2)氟、氯、甲基、單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基或乙基；R31 為鹵素、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基或經取代或非經取代之炔基；n”為0或1；環D為選自以下所示之(ce1)~(ce4)組成之群，其中(ce1)苯環、吡啶環、嘧啶環、吡環或嗒環；(ce2)苯環或吡啶環；(ce3)苯環；及(ce4)吡啶環；環D上之碳原子a與碳原子b之位置關係為選自以下所示之(cf1)~(cf3)組成之群，其中(cf1)(1,4)之位置關係、或(1,3)之位置關係；(cf2)(1,4)之位置關係；及(cf3)(1,3)之位置關係；環E為選自以下所示之(cg1)~(cg3)組成之群，其中(cg1)環烷環或環烯環；(cg2)環烷環；及(cg3)環丙烷環；s’為(ch1)0或1；(ch2)0；及 (ch3)1；s’為1時，R9’ 為選自以下所示之(ci1)~(ci4)組成之群，其中(ci1)經鹵素、鹵烷氧基、環烷基、環烯基、烷氧基或烯氧基取代的烷基；或非經取代的烷基；(ci2)非經取代的烷基；(ci3)甲基；乙基；經鹵素、鹵烷氧基、環烷基、環烯基、烷氧基或烯氧基取代的甲基；或經鹵素、鹵烷氧基、環烷基、環烯基、烷氧基或烯氧基取代的乙基；或(ci4)甲基或乙基]。
式(VIII-b)所示之化合物包含上述(ca1)~(ca5)、(cc1)及(cc2)、(cd1)及(cd2)、(ce1)~(ce4)、(cf1)~(cf3)、(cg1)~(cg3)、(ch1)~(ch3)及(ci1)~(ci4)中組合一部份或全部所示之化合物。
式(VIII)所示之化合物中，可舉例以下態樣之化合物。
式(VIII-c)所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物：
[式中，Hal為鹵素；Rc 為 (da1)下式所示之基： (da2)下式所示之基： (da3)下式所示之基： 環B為(dg1)芳香族雜環；(dg2)5員或6員之芳香族雜環； (dg3)噻唑環、異噻唑環、唑環、異唑環、噻二唑環、二唑環、吡啶環、嘧啶環、吡環、嗒環、三環、或吡唑環；(dg4)噻唑環、異唑環、噻二唑環、吡啶環、嘧啶環、吡環或嗒環；(dg5)6員之芳香族雜環；(dg6)吡啶環、嘧啶環、吡環、嗒環或三環；(dg7)5員之芳香族雜環；(dg8)噻唑環、異噻唑環、唑環、異唑環、噻二唑環、二唑環、或吡唑環；或(dg9)噻唑環、異唑環或噻二唑環；式(R9 )s’-所示之基為(dj1)s’為0；(dj2)s’為1，R9’ 為羥基；羧基；氰基；經羥基、羧基、氰基、胺甲醯基、胺基、胺磺醯基、甲烷磺醯基或甲烷亞磺醯基取代的經取代之烷基；經取代或非經取代之胺甲醯基；經取代或非經取代之胺基；經取代或非經取代之胺磺醯基；經取代之磺醯基；或、經取代之亞磺醯基；(dj3)s’為1，R9’ 為羥基；羧基；氰基；經羥基、羧基、氰基、胺甲醯基、胺基、胺磺醯基、甲烷磺醯基或甲烷亞磺醯基取代的烷基；胺甲醯基；烷基胺甲醯基；經烷基、鹵烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、胺甲醯基、烷基胺甲醯基、烷基胺甲醯基烷基、胺甲醯基烷基或羧基烷基取代 的胺基；胺磺醯基；烷基胺磺醯基；烷基磺醯基；或烷基亞磺醯基；(dj4)s’為1，R9’ 為羧基；胺甲醯基；烷基胺甲醯基；胺磺醯基；烷基胺磺醯基或烷基磺醯基；(dj5)s’為1，R9’ 為經鹵素、鹵烷氧基、環烷基、環烯基、烷氧基或烯氧基取代的烷基；或非經取代的烷基；(bj6)s’為1，R9’ 為非經取代的烷基；(dj7)s’為1，R9’ 為甲基；乙基；經鹵素、鹵烷氧基、環烷基、環烯基、烷氧基或烯氧基取代的甲基；或經鹵素、鹵烷氧基、環烷基、環烯基、烷氧基或烯氧基取代的乙基；或(dj8)s’為1，R9’ 為甲基或乙基]。
式(VIII-c)所示之化合物包含上述之一部或全部之組合所示之化合物。具體而言，包含以下之組合。(da1,dg3,di3)、(da1,dg3,di4)、(da1,dg3,di5)、(da1,dg3,di6)、(da1,dg3,di7)、(da1,dg3,di8)、(da1,dg4,di1)、(da1,dg4,di2)、(da1,dg4,di3)、(da1,dg4,di4)、(da1,dg4,di5)、(da1,dg4,di6)、(da1,dg4,di7)、(da1,dg4,di8)、(da1,dg5,di1)、(da1,dg5,di2)、(da1,dg5,di3)、(da1,dg5,di4)、(da1,dg5,di5)、(da1,dg5,di6)、(da1,dg5,di7)、(da1,dg5,di8)、(da1,dg6,di1)、(da1,dg6,di2)、(da1, dg6,di3)、(da1,dg6,di4)、(da1,dg6,di5)、(da1,dg6,di6)、(da1,dg6,di7)、(da1,dg6,di8)、(da1,dg7,di1)、(da1,dg7,di2)、(da1,dg7,di3)、(da1,dg7,di4)、(da1,dg7,di5)、(da1,dg7,di6)、(da1,dg7,di7)、(da1,dg7,di8)、(da1,dg8,di1)、(da1,dg8,di2)、(da1,dg8,di3)、(da1,dg8,di4)、(da1,dg8,di5)、(da1,dg8,di6)、(da1,dg8,di7)、(da1,dg8,di8)、(da1,dg9,di1)、(da1,dg9,di2)、(da1,dg9,di3)、(da1,dg9,di4)、(da1,dg9,di5)、(da1,dg9,di6)、(da1,dg9,di7)、(da1,dg9,di8)、(da2,dg1,di1)、(da2,dg1,di2)、(da2,dg1,di3)、(da2,dg1,di4)、(da2,dg1,di5)、(da2,dg1,di6)、(da2,dg1,di7)、(da2,dg1,di8)、(da2,dg2,di1)、(da2,dg2,di2)、(da2,dg2,di3)、(da2,dg2,di4)、(da2,dg2,di5)、(da2,dg2,di6)、(da2,dg2,di7)、(da2,dg2,di8)、(da2,dg3,di1)、(da2,dg3,di2)、(da2,dg3,di3)、(da2,dg3,di4)、(da2,dg3,di5)、(da2,dg3,di6)、(da2,dg3,di7)、(da2,dg3,di8)、(da2,dg4,di1)、(da2,dg4,di2)、(da2,dg4,di3)、(da2,dg4,di4)、(da2,dg4,di5)、(da2,dg4,di6)、(da2,dg4,di7)、(da2,dg4,di8)、(da2,dg5,di1)、(da2,dg5,di2)、(da2,dg5,di3)、(da2,dg5,di4)、(da2,dg5,di5)、(da2,dg5,di6)、(da2,dg5,di7)、(da2,dg5,di8)、(da2,dg6,di1)、(da2,dg6,di2)、(da2,dg6,di3)、(da2,dg6,di4)、(da2,dg6,di5)、(da2,dg6,di6)、(da2,dg6,di7)、(da2,dg6,di8)、(da2,dg7,di1)、(da2,dg7,di2)、(da2,dg7,di3)、(da2,dg7,di4)、(da2,dg7,di5)、(da2,dg7,di6)、(da2,dg7,di7)、(da2,dg7,di8)、(da2,dg8,di1)、(da2,dg8,di2) 、(da2,dg8,di3)、(da2,dg8,di4)、(da2,dg8,di5)、(da2,dg8,di6)、(da2,dg8,di7)、(da2,dg8,di8)、(da2,dg9,di1)、(da2,dg9,di2)、(da2,dg9,di3)、(da2,dg9,di4)、(da2,dg9,di5)、(da2,dg9,di6)、(da2,dg9,di7)、(da2,dg9,di8)、(da3,dg1,di1)、(da3,dg1,di2)、(da3,dg1,di3)、(da3,dg1,di4)、(da3,dg1,di5)、(da3,dg1,di6)、(da3,dg1,di7)、(da3,dg1,di8)、(da3,dg2,di1)、(da3,dg2,di2)、(da3,dg2,di3)、(da3,dg2,di4)、(da3,dg2,di5)、(da3,dg2,di6)、(da3,dg2,di7)、(da3,dg2,di8)、(da3,dg3,di1)、(da3,dg3,di2)、(da3,dg3,di3)、(da3,dg3,di4)、(da3,dg3,di5)、(da3,dg3,di6)、(da3,dg3,di7)、(da3,dg3,di8)、(da3,dg4,di1)、(da3,dg4,di2)、(da3,dg4,di3)、(da3,dg4,di4)、(da3,dg4,di5)、(da3,dg4,di6)、(da3,dg4,di7)、(da3,dg4,di8)、(da3,dg5,di1)、(da3,dg5,di2)、(da3,dg5,di3)、(da3,dg5,di4)、(da3,dg5,di5)、(da3,dg5,di6)、(da3,dg5,di7)、(da3,dg5,di8)、(da3,dg6,di1)、(da3,dg6,di2)、(da3,dg6,di3)、(da3,dg6,di4)、(da3,dg6,di5)、(da3,dg6,di6)、(da3,dg6,di7)、(da3,dg6,di8)、(da3,dg7,di1)、(da3,dg7,di2)、(da3,dg7,di3)、(da3,dg7,di4)、(da3,dg7,di5)、(da3,dg7,di6)、(da3,dg7,di7)、(da3,dg7,di8)、(da3,dg8,di1)、(da3,dg8,di2)、(da3,dg8,di3)、(da3,dg8,di4)、(da3,dg8,di5)、(da3,dg8,di6)、(da3,dg8,di7)、(da3,dg8,di8)、(da3,dg9,di1)、(da3,dg9,di2)、(da3,dg9,di3)、(da3,dg9,di4)、(da3,dg9,di5)、(da3,dg9,di6)、(da3,dg9,di7)、(da3,dg9,di8)
式(IX)所示之化合物中，可舉例以下態樣之化合物。
式(IX-b)所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物：
[式中，Hal為鹵素；Rc 為(ea1)下式所示之基： (ea2)下式所示之基： (ea3)下式所示之基： 環E為(eg1)環烷環或環烯環；(eg2)環烷環；(eg3)環丙烷環；式：(R9‘ )s’-所示之基為(ej1)s’為0；(ej2)s’為1，R9’ 為經鹵素、鹵烷氧基、環烷基、環烯基、烷氧基或烯氧基取代的烷基；或非經取代的烷基；(ej3)s’為1，R9‘ 為非經取代的烷基；(ej4)s’為1，R9’ 為甲基；乙基；經鹵素、鹵烷氧基、環烷基、環烯基、烷氧基或烯氧基取代的甲基；或經鹵素、鹵烷氧基、環烷基、環烯基、烷氧基或烯氧基取代的乙基；或 (ej5)s’為1，R9’ 為甲基或乙基]。
式(IX-b)所示之化合物包含上述之一部或全部之組合所示之化合物。具體而言，包含以下組合。(ea1,eg1,ei1)、(ea1,eg1,ei2)、(ea1,eg1,ei3)、(ea1,eg1,ei4)、(ea1,eg1,ei5)、(ea1,eg2,ei1)、(ea1,eg2,ei2)、(ea1,eg2,ei3)、(ea1,eg2,ei4)、(ea1,eg2,ei5)、(ea1,eg3,ei1)、(ea1,eg3,ei2)、(ea1,eg3,ei3)、(ea1,eg3,ei4)、(ea1,eg3,ei5)、(ea2,eg1,ei1)、(ea2,eg1,ei2)、(ea2,eg1,ei3)、(ea2,eg1,ei4)、(ea2,eg1,ei5)、(ea2,eg2,ei1)、(ea2,eg2,ei2)、(ea2,eg2,ei3)、(ea2,eg2,ei4)、(ea2,eg2,ei5)、(ea2,eg3,ei1)、(ea2,eg3,ei2)、(ea2,eg3,ei3)、(ea2,eg3,ei4)、(ea2,eg3,ei5)、(ea3,eg1,ei1)、(ea3,eg1,ei2)、(ea3,eg1,ei3)、(ea3,eg1,ei4)、(ea3,eg1,ei5)、(ea3,eg2,ei1)、(ea3,eg2,ei2)、(ea3,eg2,ei3)、(ea3,eg2,ei4)、(ea3,eg2,ei5)、(ea3,eg3,ei1)、(ea3,eg3,ei2)、(ea3,eg3,ei3)、(ea3,eg3,ei4)、(ea3,eg3,ei5)
本發明化合物之一般的合成方法如以下所示。此等合成所使用的起始物及反應試劑任一者皆可於商業上取得，或可使用商業上可取得的化合物依據本項技術領域周知之方法來製造。
本發明之通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(VII)、通式(VIII)及通式(IX)所表示之化合物，例如，可藉由以下所示合成路徑製造。
[A法]
(式中，Lg為下式所表示之脫離基
R10 為烷基，R27 為烷基，n’為0~3之整數，Lg1 為脫離基，其他記號與前述同意義)。
(第1步驟)
將化合物(i)或其鹽酸鹽或溴酸鹽等，於N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N,N’-二甲基咪唑啶酮、二甲基亞碸等之溶媒中，DBU、三乙基胺、吡啶等之鹼(較佳為DBU)存在下，於-20℃~50℃，較佳為-10℃~冰冷下，使與異氰酸酯(ii)或1-胺甲醯基咪唑(ii)’反應。接著，使反應混合物與1,1’-羰基二咪唑、1,1’-硫羰基二咪唑、光氣、硫光氣、三光氣等之羰基化劑或硫羰基化劑、及DBU、三乙基胺、吡啶等之鹼(較佳為DBU)，於-20℃~50℃，較佳為-10℃~冰冷下反應，可製造化合物(iii)。
(第2步驟)
使化合物(iii)於乙腈、丙酮、DMF、DMSO等之溶媒中，碳酸鉀、碳酸鈉等之鹼之存在下、50℃~加熱回流 下，較佳為加熱回流下，與化合物(iv)反應，可製造化合物(v)。
就脫離基而言，例如，可舉例鹵素及-OSO2 (Ct F2t+1 )(式中，t為1~4之整數)等。就鹵素而言，氯、碘及溴為較佳，就-OSO2 (Ct F2t+1 )基而言，-OTf基(三氟甲磺酸酯)為較佳。此脫離基亦可使用上述(60’)中者。
(第1步驟)及(第2步驟)中的鹼及/或羰基化劑或硫羰基化劑亦可使用上述(60’)中者。
「羰基化劑」或「硫羰基化劑」包含於將-C(=O)-或-C(=S)-插入的反應中使用的試劑。
(第3步驟)
化合物(v)於NMP、DMF、DMSO等之溶媒中或無溶媒中，微波照射下於150℃~250℃，較佳為200℃~230℃下，或t-丁醇等之溶媒中，乙酸等酸之存在下，經由於60℃~150℃、較佳為80℃~120℃下，與化合物(vii)反應，可製造通式(II)所示之化合物。
藉由使用光學活性異氰酸酯(ii)，可合成光學活性化合物(II)。
[B法]
(第1步驟)
(式中，Hal2 及Hal3 為鹵素，其他記號與前述同意義)。
化合物(vii)於甲醇、乙醇等之溶媒中，在-40℃~30℃，較佳為冰冷下，藉由使與碘甲烷、碘乙烷等之烷基化劑(viii)反應，可製造化合物(ix)。
(第2步驟)
藉由使化合物(ix)於二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等之溶媒中，三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺等之鹼之存在下，於-20℃~30℃，較佳為冰冷下，與N-(氯羰基)異氰酸酯等之異氰酸酯反應，可製造化合物(x)。
(第3步驟)
藉由使化合物(x)於t-丁醇、異丙醇、乙醇、乙腈等之溶媒中，乙酸、甲酸、甲烷磺酸等酸之存在下，與化合物(vi)於加熱回流下反應，可製造化合物(xi)。
(第4步驟)
藉由使化合物(xi)於DMF、NMP等之溶媒中，於第三丁醇鉀、氫化鈉等鹼存在下，於40℃~100℃，較佳為於50℃~70℃下與化合物(xii)反應，可製造通式(II)所示之 化合物。
藉由使用光學活性化合物(xii)，可合成光學活性的化合物(II)。
(式中，Pg1 為羥基之適當保護基，s為1~4之整數，其他記號與前述同意義)。
(第1步驟)
藉由使B法所獲得的化合物(x)及2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙醇等之一者之羥基經保護的醇(xii)之於THF、二烷等溶媒之混合液中，與三苯基膦等及偶氮二甲酸二乙酯等反應，可製造化合物(xiii)。
(第2步驟)
藉由使化合物(xiii)於甲酸、乙酸等酸存在下，於加熱回流下與化合物(vi)反應，可製造化合物(xiv)。
(式中，Pg2 為胺基之適當保護基，R11 為經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之芳基烷基、經取代 或非經取代之雜芳基烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之醯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳基或經取代或非經取代之雜芳基，R12 為羥基或鹵素，t為1~4之整數，其他記號與前述同意義)。
(第1步驟)
藉由使A法或B法所獲得的化合物(xv)與鹽酸-二烷溶液、鹽酸-甲醇、鹽酸-乙酸乙酯溶液、三氟乙酸等酸反應，可製造化合物(xvi)。
(第2步驟)
藉由使化合物(xvi)於THF、二烷等溶媒中，在三乙基胺、二異丙基乙基胺等鹼存在下，與酸鹵素化物(xvii)(R12 為鹵素)反應，可製造化合物(xviii)。因應必要亦可添加二甲基胺基吡啶等。
或者，藉由使化合物(xvi)及羧酸(xvii，R12 為羥基)於THF、DMF等溶媒中，於1-羥基苯并三唑、鹽酸1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺等縮合劑、及三乙基胺、二異丙基乙基胺等鹼之存在下反應，可製造化合物(xviii)。
[E法]
(式中，R13 為經取代或非經取代之烷基，R20a 及R20b 為氫、鹵素、氰基、羥基、羧基、磺酸基、經取代或非經取代之烷氧基、經取代或非經取代之烯氧基、經取代或非經取代之炔氧基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環基、經取代或非經取代之芳基、經取代或非經取代之雜芳基、經取代或非經取代之烷氧基羰基、經取代或非經取代之烯氧基羰基、經取代或非經取代之炔氧基羰基、經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代或非經取代之胺磺醯基、經取代或非經取代之胺基、經取代或非經取代之亞胺基、經取代或非經取代之胍基，或R20a 及R20b 一起形成側氧基、或硫酮基，u為1~4之整數，其他記號與前述同意義)。
(第1步驟)
藉由使B法所獲得的化合物(x)於DMF、NMP、THF等溶媒中，DBU、第三丁醇鉀、氫化鈉等鹼之存在下，於0℃~80℃，較佳為30℃~50℃下與化合物(xix)反應， 可製造化合物(xx)。
(第2步驟)
藉由使化合物(xx)於t-丁醇、異丙醇、乙醇、乙腈等溶媒中，甲酸、乙酸、甲烷磺酸等酸存在下，使化合物(vi)於加熱回流下反應，可製造化合物(xxi)。
(第3步驟)
藉由使化合物(xxi)於甲醇、乙醇等溶媒中，或彼等與THF、二烷等溶媒之混合溶媒中，與氫氧化鋰水溶液、氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液等反應，可製造化合物(xxii)。
(式中，R14 為經取代或非經取代之烷基，R15 及R16 各自獨立為經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之芳基烷基、經取代或非經取代之雜芳基烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之醯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳基或經取代或非經取代之雜芳基，u為1~4之整數，其他記號與前述同意義)。
(第1步驟)
藉由使A法或B法所獲得的化合物(xxiii)，於甲醇、乙醇等溶媒中，或彼等與二烷、THF等溶媒之混合溶媒中，與氫氧化鋰水溶液、氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液等反應，可製造化合物(xxiv)。
(第2步驟)
藉由使化合物(xxiv)於THF、DMF、NMP等溶媒中，1-羥基苯并三唑或HOAt、鹽酸1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺、HATU、PyBOP等縮合劑、及三乙基胺、二異丙基乙基胺等鹼之存在下，與化合物(xxv)反應，可製造化合物(xxvi)。
(式中，Pg1 為羥基之適當保護基，其他記號與前述同意義)。
(第1步驟)
藉由使B法所獲得的化合物(xi)於無溶媒中，或甲苯、四氫呋喃等溶媒中，與氧氯化磷、氧溴化磷等鹵素化 劑，於0℃~100℃，較佳為40℃~60℃下反應，可製造化合物(xxvii)。
(第2步驟)
於2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙醇等一者之羥基經保護的醇(xv)、及THF、二烷、DMF等之溶媒之混合液中，添加氫化鈉、t-丁醇鉀等鹼後，藉由使與化合物(xv)反應，可製造化合物(xxviii)。
(第3步驟)
藉由使化合物(xxviii)於甲醇等溶媒中，與鹽酸、p-甲苯磺酸或其水合物、吡啶p-甲苯磺酸鹽等酸反應，可製造化合物(xxix)。
(式中，R21 為經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之芳基烷基、經取代或非經取代之雜芳基烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之醯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳基或經取代或非經取代之雜芳基，R22 為氫、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之醯基，其他記號與前述同意義)。
(第1步驟)
藉由使G法所獲得的化合物(xxvii)於THF、二烷等溶媒中與化合物(xxx)反應，可製造化合物(xxxi)。
(式中之記號與前述同意義)。
(第1步驟)
G法所獲得的化合物(xxvii)於THF、二烷等溶媒中，添加氫化鈉等鹼後，藉由使與化合物(xxxii)反應，可製造化合物(xxxiii)。
(式中，R18 為經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基，Q為二羥基硼烷、二烷氧基硼烷、二烷基硼烷、 其他記號與前述同義)。
藉由使G法所獲得的化合物(xxvii)於THF、二烷等 溶媒中，鈀觸媒及碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈉水溶液等存在下，與化合物(xxxiii)於50℃~加熱回流下、較佳為加熱回流下、或微波照射下，在120℃~200℃、較佳為130℃~150℃下反應，可製造化合物(xxxiv)。
(式中，R19 為經取代或非經取代之烷基，v為0~4之整數，其他記號與前述同義)。
化合物(xxxv)，將二烷、THF、DME等醚系溶媒，乙醇、甲醇等醇系溶媒，DMF、DMA、DMSO、及NMP等溶媒與水混合來使用，使用氫氧化鈉、氫氧化鋰等作為鹼加以水解，可獲得化合物(xxxvi)。反應溫度於室溫為所欲的，但反應進行慢時，亦可進一步使升溫。
(第2步驟)
將化合物(xxxvi)溶解於甲醇、乙醇等醇系溶媒，使用氫化反應裝置(例如，H-Cube(10%Pt-C，H2=1atm))或鈀-碳、氧化鉑、氯參(三苯基膦)銠(I)等金屬觸媒進行催化還原，可獲得化合物(xxxvii)。
[L法]
(式中之記號與前述同意義)。
(第1步驟)
於B法所獲得的化合物(x)與醇(xxxviii)及THF、二烷等溶媒之混合液中，藉由使與三苯基膦等二乙基偶氮二甲酸酯等反應，可製造化合物(ixl)。
(第2步驟)
藉由使化合物(ixl)於甲酸、乙酸等酸之存在下，加熱回流下與化合物(vi)反應，可製造化合物(II)。
藉由使用光學活性的醇(xxxviii)，可合成光學活性的化合物(II)。
作為中間體所使用的醇(xxxviii)，可為市售品、或依據下述所舉之文獻記載方法來製造．
Tetrahedron (1993), 49(11), 2325-44.
Chemical Communications (2008), (47), 6408-6410.
Tetrahedron (1990), 46(24), 8207-28.
Synlett (1994), (3), 199-200.
Bulletin of the Chemical Society of Japan (1994), 67(8), 2244-7
Canadian Journal of Chemistry (1996), 74, 1731-1737
Chemistry--A European Journal (2010), 16(2), 577-587
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2009), 19(21), 6196-6199.
Chemische Berichte (1985), 118(10), 3966-79.
Tetrahedron: Asymmetry (1992), 3(4), 515-16.
Organic Letters (1999), 1(6), 957-959.
Chimia (1986), 40(5), 172-3.
(式中，R21 為氫、經取代或非經取代之烷基、或經取代或非經取代之烷氧基等，R22 為溴或碘，R23 及R24 各自獨立為經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之芳基烷基、經取代或非經取代之雜芳基烷基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳基、或經取代或非經取代之雜芳基，其他記號與前述同義)。
(第1步驟)
將A~F或L法所獲得的化合物(xxxvii)於THF、二烷等溶媒中，鈀觸媒及碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈉水溶液等存在下，與化合物(xxxviii)於50℃~加熱回流下，較佳為加熱回流下、或微波照射下在120℃~200℃，較佳為130℃~150℃下反應，可製造化合物(xxxix)。
(第2步驟)
將化合物(xxxix)溶解於甲醇、乙醇等醇系溶媒，藉由使用氫化反應裝置(例如，H-Cube(10%Pt-C，H2=1atm))或鈀-碳、氧化鉑、氯參(三苯基膦)銠(I)等金屬觸媒進行催化還原，可獲得化合物(xl)。
(式中之記號與前述同義)。
(第1步驟)
將A~F或L法所獲得的化合物(xli)於THF、二烷等溶媒中，鈀觸媒及碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈉水溶液等存在下，與化合物(xxxviii)於50℃~加熱回流下、較佳為加熱回流下、或微波照射下在120℃~200℃，較佳為130℃~150℃下反應，可製造化合物(xlii)。
(第2步驟)
將化合物(xlii)溶解於甲醇、乙醇等醇系溶媒，使用氫化反應裝置(例如，H-Cube(10%Pt-C，H2=1atm))或鈀-碳、氧化鉑、氯參(三苯基膦)銠(I)等之金屬觸媒進行催化還原，可獲得化合物(xliii)。
[O法]
(式中，R25 為經取代或非經取代之烷基、或經取代或非經取代之烷氧基，R26 為溴或碘，其他記號與前述同義)。
(第1步驟)
化合物(xliv)於路易士酸或三氟乙酸等存在下，無溶媒或適當溶媒中，藉由於0℃~加熱回流下進行，可獲得化合物(xlvi)。
(第2步驟)
使化合物(xlvi)於THF、二烷等溶媒中、鈀觸媒及碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈉水溶液等之存在下，與化合物(xlvii)於50℃~加熱回流下，較佳為加熱回流下或微波照射下在120℃~200℃，較佳為130℃~150℃下反應，可製造化合物(xlviii)。
(式中之記號與前述同意義)。
(第1步驟)
於A法所獲得的化合物(iii)、醇(xl)及THF、二烷等溶媒之混合液中，藉由使與三苯基膦等及二乙基偶氮二甲酸酯等反應，可製造化合物(xli)。
(第2步驟)
藉由使化合物(xli)於甲酸、乙酸等酸之存在下、加熱回流下與化合物(vi)反應，可製造化合物(xlii)。
(式中之記號與前述同意義)。
(第1步驟)
藉由使A法所獲得的化合物(v)於水、乙酸、甲醇等溶媒中，過氧化氫水、MCPBA等氧化劑之存在下，於-20℃~100℃、較佳為室溫中反應，可製造化合物(xliii)。
(第2步驟)
藉由使化合物(xliii)於乙腈、丙酮、DMF、DMSO等溶媒中，碳酸鉀、碳酸鈉等鹼之存在下，50℃~加熱回流下，較佳為加熱回流下，與化合物(xliv)反應，可製造化合物(xlv)。
本發明化合物(I)並未限定於特定異構物，包含全部可能的異構物或外消旋物。例如，如下述含有互變異構物。式(VIII)、式(IX)、式(VII)等所表示之化合物亦包含同樣的互變異構物。
再者，式(I)、式(VIII)、式(IX)、式(VII)等之化合物之一個以上的氫、碳或其他原子可以氫、碳或其他原子之同位素取代。式(I)、式(VIII)、式(IX)、式(VII)等之化合物包含式(I)、式(VIII)、式(IX)、式(VII)等化合物之全部放射性標識體。式(I)、式(VIII)、式(IX)、式(VII)等化合物之彼等「放射性標識化」、「放射性標識體」等各別包含於本發明，有用於作為代謝藥物動態研究及結合試驗中的研究及/或診斷工具。又，亦有用於作為醫藥品。
就可併入本發明之式(I)、式(VIII)、式(IX)、式(VII)等化合物的同位素之例，各自包含如2 H、3 H、13 C、14 C、15 N、18 O、17 O、31 P、32 P、35 S、18 F、及36 Cl之氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、及氯。本發明之放射性標識化合物可以該技術領域中周知方法調製。例如，式(I)之氚標識化合物，例如，可藉由使用氚的觸媒的脫鹵素化反應於式(I)之特定化合物中導入氚而調製。此方法亦可包含於適切觸媒，例如Pd/C之存在下、鹼之存在或非存在下，使式(I)、式(VIII)、式(IX)、式(VII)等化合物適切地與經鹵素取代的先驅物及氚氣反應。作為調製其他氚標識化合物用的適切方法，可參考文獻Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences,Vol.1,Labeled Compounds(Part A),Chapter 6(1987年)。14 C-標識化合 物可藉由使用具有14 C碳的原料而調製。
上述通式(I)、式(VIII)、式(IX)、式(VII)等所示之化合物或其鹽藉由公知方法亦可被變換為水合物或溶媒合物。就適當溶媒合物而言，可舉例與丙酮、2-丁醇、2-丙醇、乙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、二乙基醚等之溶媒合物。例如，可舉例為非毒性且水溶性之水合物或溶媒合物(例如，乙醇等)。
就式(I)、式(VIII)、式(IX)、式(VII)等所示之化合物之製藥上可容許的鹽而言，例如，可舉例式(I)所示之化合物與鹼金屬(例如，鋰、鈉、鉀等)、鹼土類金屬(例如，鈣、鋇等)、鎂、過渡金屬(例如，鋅、鐵等)、氨、有機鹼(例如，三甲基胺、三乙基胺、二環己基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、美洛明(meglumine)、二乙醇胺、乙二胺、吡啶、甲基吡啶、喹啉等)及胺基酸之鹽、或無機酸(例如，鹽酸、硫酸、硝酸、碳酸、溴化氫酸、磷酸、碘化氫酸等)、及有機酸(例如，甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、檸檬酸、乳酸、酒石酸、草酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、杏仁酸、戊二酸、蘋果酸、苯甲酸、酞酸、抗壞血酸、苯磺酸、p-甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸等)之鹽。尤其可舉例與鹽酸、硫酸、磷酸、酒石酸、甲烷磺酸之鹽等。此等鹽可藉由通常進行的方法而被形成。
本發明之式(I)、式(VIII)、式(IX)、式(VII)等所示之化合物或其製藥上可容許的鹽有形成溶媒合物(例如，水合物等)及/或結晶多形的情形，本發明亦包含如此各種 之溶媒合物及結晶多形。「溶媒合物」為對式(I)、式(VIII)、式(IX)、式(VII)等所示之化合物，可與任意數之溶媒分子(例如，水分子等)配位。經由將式(I)、式(VIII)、式(IX)、式(VII)等所示之化合物或其製藥上可容許的鹽放置於大氣中，有吸收水分、附著吸附水的情形，或有形成水合物的情形。又，式(I)、式(VIII)、式(IX)、式(VII)等所示之化合物或其製藥上可容許的鹽經再結晶有形成彼等之結晶多形的情形。
本發明之式(I)、式(VIII)、式(IX)、式(VII)等所示之化合物或其製藥上可容許的鹽有形成前藥的情形，本發明亦包含如此各種之前藥。前藥為具有可化學上或代謝性分解的基的本發明化合物之衍生物，藉由加溶媒分解或在生理學的條件下，於活體內成為藥學上活性的本發明化合物的化合物。前藥包含於活體內的生理條件下受到酵素性的氧化、還原、水解等而被變換成式(I)、式(VIII)、式(IX)、式(VII)等所示之化合物的化合物、藉由胃酸等被水解變換為式(I)、式(VIII)、式(IX)、式(VII)等所示之化合物的化合物等。選擇適當前藥衍生物的方法及製造方法例如記載於Design of Prodrugs,Elsevier，Amsterdam 1985。前藥有時本身具有活性。
式(I)、式(VIII)、式(IX)、式(VII)等所示之化合物或其製藥上可容許的鹽具有羥基的情形，例如，可舉例藉由使具有羥基的化合物與適當的醯基鹵化物、適當的酸酐、適當的磺醯氯、適當的磺醯基無水化物及混合無水化物反應或使用稠合劑使反應，而製造的醯氧基衍生物 或磺醯氧基衍生物之類的前藥。例如，可舉例CH3 COO-、C2 H5 COO-、三級BuCOO-、C15 H31 COO-、PhCOO-、(m-NaOOCPh)COO-、NaOOCCH2 CH2 COO-、CH3 CH(NH2 )COO-、CH2 N(CH3 )2 COO-、CH3 SO3 -、CH3 CH2 SO3 -、CF3 SO3 -、CH2 FSO3 -、CF3 CH2 SO3 -、p-CH3 O-PhSO3 -、PhSO3 -、p-CH3 PhSO3 -。
上述通式(I)、式(VIII)、式(IX)、式(VII)等所表示之化合物對P2X3 及/或P2X2/3 受體具有拮抗作用，有用於作為P2X3 及/或P2X2/3 參與的疾病之治療劑。P2X3 及/或P2X2/3 受體被認為與疼痛及泌尿器系疾病有關(Nature 407,26,1011-1015(2000),Nature,Vol.407,No.26,1015-1017(2000)、非專利文獻1、非專利文獻2等)，例如，可舉例伴隨類風濕性關節炎的疼痛、伴隨退化性關節症的疼痛、頭痛、偏頭痛、口腔顏面痛、牙痛、舌痛症、伴隨顯顎關節症的疼痛、三叉神經痛、肩痛、伴隨椎間盤突出的疼痛、伴隨變形性頸椎症的疼痛、伴隨脊椎管狹窄症的疼痛、伴隨胸廓出口症候群的疼痛、伴隨臂神經叢損傷症候群的疼痛、肩手症候群、伴隨外傷性頸部症的疼痛、胸痛、腹痛、疝痛、伴隨膽石症的疼痛、伴隨胰臟炎的疼痛、尿石症、伴隨大腸急躁症的疼痛、腰背部痛、坐骨神經痛、伴隨骨折的疼痛、伴隨骨質疏鬆症的疼痛、關節痛、伴隨痛風的疼痛、伴隨馬尾症候群的疼痛、伴隨關節黏連性脊椎炎症的疼痛、肌肉痛、有痛性痙攣、肌筋膜痛症候群、纖維肌痛症候群、複合性局部疼痛症候群、伴隨閉塞性動脈硬化症的 疼痛、伴隨血栓閉塞性血管炎(Buerger's disease)的疼痛、伴隨雷諾氏現象(Raynaud's phenomenon)的疼痛、伴隨帶狀泡疹的疼痛、灼痛、伴隨絞扼性神經病變的疼痛、伴隨腕隧道症候群的疼痛、伴隨糖尿病的疼痛、伴隨格巴二氏症候群(Guillain-Barré syndrome)的疼痛、伴隨麻風(Hansen's disease)的疼痛、伴隨藥物療法的疼痛、伴隨放射線療法的疼痛、伴隨脊髓損傷的疼痛、伴隨脊髓空洞症的疼痛、伴隨腦出血的疼痛、視丘痛、去傳入神經性疼痛(deafferentation pain)、交感神經依存性疼痛、ABC症候群、多發性硬化症、伴隨皮膚疾病的疼痛、癌症疼痛、術後痛、伴隨外傷的疼痛、伴隨壞疽的疼痛、伴隨身體表現性障礙的疼痛、伴隨身體化障礙的疼痛、伴隨憂鬱症的疼痛、伴隨帕金森氏病(Parkinson’s disease)的疼痛、膝關節痛、伴隨關節炎的疼痛、生理痛、中間痛、陣痛等之神經障礙性疼痛、炎症性疼痛、感覺接受性疼痛、心因性疼痛、及膀胱過動症、膀胱炎等之疼痛、尿失禁、頻尿、尿意逼迫(urinary urgency)、膀胱萎縮、前列腺肥大、前列腺炎、前列腺痛、逼尿肌反射亢進(detrusor hyperreflesxia)、排尿障礙、神經性頻尿、慢性前列腺炎、慢性膀胱炎等之治療、症狀之緩和或預防為有效的。
「具有排尿障礙改善作用的醫藥組成物」係指包含「治療膀胱過動症用之醫藥組成物」、「治療間質性膀胱炎用的醫藥組成物」等。
本發明之化合物或本發明之醫藥組成物因對 ATP受體，尤其對P2X3 受體的親和性高，對亞型選擇性及其他受體的選擇性高，故可成為減輕副作用(例如對運動機能的影響等)的醫藥。又，本發明所包含的化合物或本發明所包含的醫藥組成物亦具有於RSA存在下P2X3 受體阻礙活性高、代謝安定性高、經口吸收性高、溶解度高、顯示良好的生物可用度、清除率低、半衰期長、藥效持續性高、肝酵素抑制活性低、蛋白非結合率高、及/或安全性高等之優點。
於另一態樣，本發明提供組合有效量之本發明化合物與製藥上可容許的載體而含有的醫藥組成物。
使用本發明化合物作為醫藥的情形，例如使用賦形劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、矯味劑、矯臭劑、界面活性劑等之本項技術領域周知之製藥上可容許的載體，可依據常法製造醫藥組成物。
將與本發明有關的醫藥組成物投與包含人類的哺乳動物之治療時，投與單位劑型可因應治療目的與投與路徑而適宜選擇。具體而言，可舉例錠劑、被覆錠劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、液劑、丸劑、懸浮劑、乳劑等之經口劑、及注射劑、栓劑、軟膏、貼附劑、噴霧劑等之非經口劑。彼等投與單位劑型藉由本項技術領域周知之方法被製劑化。
上述製劑中應含有的本發明化合物之量可依據劑型、投與路徑、投與計畫等作適宜變更。
本發明有關的醫藥組成物之投與方法可因應製劑劑型、患者之年齡、性別、體重、症狀之程度及其 他條件等被適宜決定，可選自經口、皮下、經皮、直腸、鼻內、口腔等各種路徑。
本發明之醫藥組成物中所含有的本發明化合物用量因應選擇的投與路徑、患者之年齡、性別、體重、疾病之狀態、被投與的本發明化合物之種類、其他條件等被適宜選擇，但成人經口投與時，通常為0.05~1000mg/kg/日，較佳為0.1~10mg/kg/日之範圍內。非經口投與時依投與路徑而大大不同，通常為0.005~100mg/kg/日，較佳為0.01~1mg/kg/日之範圍內。此等本發明之醫藥組成物可1日1次或分成複數次投與。
就本發明化合物之態樣而言，可舉例於以下通式(V)及一般(VI)具有以下基者。
(上述表中，Me為甲基，Et為乙基，i-Pr為異丙基，c-Pr為環丙基，c-Bu為環丁基，及Ph為苯基)
Rp、Rq、Rr之組合為以下之(Rp、Rq、Rr)的化合物。
(Rp,Rq,Rr)=(Rp1,Rq1,Rr1),(Rp1,Rq1,Rr2),(Rp1,Rq1,Rr3),(Rp1,Rq1,Rr4),(Rp1,Rq1,Rr5),(Rp1,Rq1,Rr6),(Rp1,Rq1,Rr7),(Rp1,Rq1,Rr8),(Rp1,Rq1,Rr9),(Rp1,Rq1,Rr10),(Rp1,Rq1,Rr11),(Rp1,Rq1,Rr12),(Rp1,Rq1,Rr13),(Rp1,Rq1,Rr14),(Rp1,Rq1,Rr15),(Rp1,Rq1,Rr16),(Rp1,Rq1,Rr17),(Rp1,Rq1,Rr18),(Rp1,Rq1,Rr19),(Rp1,Rq1,Rr20),(Rp1,Rq1,Rr21),(Rp1,Rq1,Rr22),(Rp1,Rq1,Rr23),(Rp1,Rq1,Rr24),(Rp1,Rq1,Rr25),(Rp1,Rq1,Rr26),(Rp1,Rq1,Rr27),( Rp1,Rq1,Rr28),(Rp1,Rq1,Rr29),(Rp1,Rq1,Rr30),(Rp1,Rq1,Rr31),(Rp1,Rq1,Rr32),(Rp1,Rq1,Rr33),(Rp1,Rq1,Rr34),(Rp1,Rq1,Rr35),(Rp1,Rq1,Rr36),(Rp1,Rq1,Rr37),(Rp1,Rq2,Rr1),(Rp1,Rq2,Rr2),(Rp1,Rq2,Rr3),(Rp1,Rq2,Rr4),(Rp1,Rq2,Rr5),(Rp1,Rq2,Rr6),(Rp1,Rq2,Rr7),(Rp1,Rq2,Rr8),(Rp1,Rq2,Rr9),(Rp1,Rq2,Rr10),(Rp1,Rq2,Rr11),(Rp1,Rq2,Rr12),(Rp1,Rq2,Rr13),(Rp1,Rq2,Rr14),(Rp1,Rq2,Rr15),(Rp1,Rq2,Rr16),(Rp1,Rq2,Rr17),(Rp1,Rq2,Rr18),(Rp1,Rq2,Rr19),(Rp1,Rq2,Rr20),(Rp1,Rq2,Rr21),(Rp1,Rq2,Rr22),(Rp1,Rq2,Rr23),(Rp1,Rq2,Rr24),(Rp1,Rq2,Rr25),(Rp1,Rq2,Rr26),(Rp1,Rq2,Rr27),(Rp1,Rq2,Rr28),(Rp1,Rq2,Rr29),(Rp1,Rq2,Rr30),(Rp1,Rq2,Rr31),(Rp1,Rq2,Rr32),(Rp1,Rq2,Rr33),(Rp1,Rq2,Rr34),(Rp1,Rq2,Rr35),(Rp1,Rq2,Rr36),(Rp1,Rq2,Rr37),(Rp1,Rq3,Rr1),(Rp1,Rq3,Rr2),(Rp1,Rq3,Rr3),(Rp1,Rq3,Rr4),(Rp1,Rq3,Rr5),(Rp1,Rq3,Rr6),(Rp1,Rq3,Rr7),(Rp1,Rq3,Rr8),(Rp1,Rq3,Rr9),(Rp1,Rq3,Rr10),(Rp1,Rq3,Rr11),(Rp1,Rq3,Rr12),(Rp1,Rq3,Rr13),(Rp1,Rq3,Rr14),(Rp1,Rq3,Rr15),(Rp1,Rq3,Rr16),(Rp1,Rq3,Rr17),(Rp1,Rq3,Rr18),(Rp1,Rq3,Rr19),(Rp1,Rq3,Rr20),(Rp1,Rq3,Rr21),(Rp1,Rq3,Rr22),(Rp1,Rq3,Rr23),(Rp1,Rq3,Rr24),(Rp1,Rq3,Rr25),(Rp1,Rq3,Rr26),(Rp1,Rq3,Rr27),(Rp1,Rq3,Rr28),(Rp1,Rq3,Rr29),(Rp1,Rq3,Rr30),(Rp1,Rq3,Rr31),(Rp1,Rq3,Rr32),(Rp1,Rq3,Rr33),(Rp1,Rq3,Rr34),(Rp1,Rq3,Rr35),(Rp1,Rq3,Rr36),(Rp1,Rq3,Rr37),(Rp1,Rq4,Rr1),(Rp1,Rq4,Rr2),(Rp1,Rq4,Rr3),(Rp1,Rq4, Rr4),(Rp1,Rq4,Rr5),(Rp1,Rq4,Rr6),(Rp1,Rq4,Rr7),(Rp1,Rq4,Rr8),(Rp1,Rq4,Rr9),(Rp1,Rq4,Rr10),(Rp1,Rq4,Rr11),(Rp1,Rq4,Rr12),(Rp1,Rq4,Rr13),(Rp1,Rq4,Rr14),(Rp1,Rq4,Rr15),(Rp1,Rq4,Rr16),(Rp1,Rq4,Rr17),(Rp1,Rq4,Rr18),(Rp1,Rq4,Rr19),(Rp1,Rq4,Rr20),(Rp1,Rq4,Rr21),(Rp1,Rq4,Rr22),(Rp1,Rq4,Rr23),(Rp1,Rq4,Rr24),(Rp1,Rq4,Rr25),(Rp1,Rq4,Rr26),(Rp1,Rq4,Rr27),(Rp1,Rq4,Rr28),(Rp1,Rq4,Rr29),(Rp1,Rq4,Rr30),(Rp1,Rq4,Rr31),(Rp1,Rq4,Rr32),(Rp1,Rq4,Rr33),(Rp1,Rq4,Rr34),(Rp1,Rq4,Rr35),(Rp1,Rq4,Rr36),(Rp1,Rq4,Rr37),(Rp1,Rq5,Rr1),(Rp1,Rq5,Rr2),(Rp1,Rq5,Rr3),(Rp1,Rq5,Rr4),(Rp1,Rq5,Rr5),(Rp1,Rq5,Rr6),(Rp1,Rq5,Rr7),(Rp1,Rq5,Rr8),(Rp1,Rq5,Rr9),(Rp1,Rq5,Rr10),(Rp1,Rq5,Rr11),(Rp1,Rq5,Rr12),(Rp1,Rq5,Rr13),(Rp1,Rq5,Rr14),(Rp1,Rq5,Rr15),(Rp1,Rq5,Rr16),(Rp1,Rq5,Rr17),(Rp1,Rq5,Rr18),(Rp1,Rq5,Rr19),(Rp1,Rq5,Rr20),(Rp1,Rq5,Rr21),(Rp1,Rq5,Rr22),(Rp1,Rq5,Rr23),(Rp1,Rq5,Rr24),(Rp1,Rq5,Rr25),(Rp1,Rq5,Rr26),(Rp1,Rq5,Rr27),(Rp1,Rq5,Rr28),(Rp1,Rq5,Rr29),(Rp1,Rq5,Rr30),(Rp1,Rq5,Rr31),(Rp1,Rq5,Rr32),(Rp1,Rq5,Rr33),(Rp1,Rq5,Rr34),(Rp1,Rq5,Rr35),(Rp1,Rq5,Rr36),(Rp1,Rq5,Rr37),(Rp2,Rq1,Rr1),(Rp2,Rq1,Rr2),(Rp2,Rq1,Rr3),(Rp2,Rq1,Rr4),(Rp2,Rq1,Rr5),(Rp2,Rq1,Rr6),(Rp2,Rq1,Rr7),(Rp2,Rq1,Rr8),(Rp2,Rq1,Rr9),(Rp2,Rq1,Rr10),(Rp2,Rq1,Rr11),(Rp2,Rq1,Rr12),(Rp2,Rq1,Rr13),(Rp2,Rq1,Rr14),(Rp2,Rq1,Rr15),(Rp2,Rq1,Rr16),(Rp2,Rq1,Rr17),(Rp2,Rq 1,Rr18),(Rp2,Rq1,Rr19),(Rp2,Rq1,Rr20),(Rp2,Rq1,Rr21),(Rp2,Rq1,Rr22),(Rp2,Rq1,Rr23),(Rp2,Rq1,Rr24),(Rp2,Rq1,Rr25),(Rp2,Rq1,Rr26),(Rp2,Rq1,Rr27),(Rp2,Rq1,Rr28),(Rp2,Rq1,Rr29),(Rp2,Rq1,Rr30),(Rp2,Rq1,Rr31),(Rp2,Rq1,Rr32),(Rp2,Rq1,Rr33),(Rp2,Rq1,Rr34),(Rp2,Rq1,Rr35),(Rp2,Rq1,Rr36),(Rp2,Rq1,Rr37),(Rp2,Rq2,Rr1),(Rp2,Rq2,Rr2),(Rp2,Rq2,Rr3),(Rp2,Rq2,Rr4),(Rp2,Rq2,Rr5),(Rp2,Rq2,Rr6),(Rp2,Rq2,Rr7),(Rp2,Rq2,Rr8),(Rp2,Rq2,Rr9),(Rp2,Rq2,Rr10),(Rp2,Rq2,Rr11),(Rp2,Rq2,Rr12),(Rp2,Rq2,Rr13),(Rp2,Rq2,Rr14),(Rp2,Rq2,Rr15),(Rp2,Rq2,Rr16),(Rp2,Rq2,Rr17),(Rp2,Rq2,Rr18),(Rp2,Rq2,Rr19),(Rp2,Rq2,Rr20),(Rp2,Rq2,Rr21),(Rp2,Rq2,Rr22),(Rp2,Rq2,Rr23),(Rp2,Rq2,Rr24),(Rp2,Rq2,Rr25),(Rp2,Rq2,Rr26),(Rp2,Rq2,Rr27),(Rp2,Rq2,Rr28),(Rp2,Rq2,Rr29),(Rp2,Rq2,Rr30),(Rp2,Rq2,Rr31),(Rp2,Rq2,Rr32),(Rp2,Rq2,Rr33),(Rp2,Rq2,Rr34),(Rp2,Rq2,Rr35),(Rp2,Rq2,Rr36),(Rp2,Rq2,Rr37),(Rp2,Rq3,Rr1),(Rp2,Rq3,Rr2),(Rp2,Rq3,Rr3),(Rp2,Rq3,Rr4),(Rp2,Rq3,Rr5),(Rp2,Rq3,Rr6),(Rp2,Rq3,Rr7),(Rp2,Rq3,Rr8),(Rp2,Rq3,Rr9),(Rp2,Rq3,Rr10),(Rp2,Rq3,Rr11),(Rp2,Rq3,Rr12),(Rp2,Rq3,Rr13),(Rp2,Rq3,Rr14),(Rp2,Rq3,Rr15),(Rp2,Rq3,Rr16),(Rp2,Rq3,Rr17),(Rp2,Rq3,Rr18),(Rp2,Rq3,Rr19),(Rp2,Rq3,Rr20),(Rp2,Rq3,Rr21),(Rp2,Rq3,Rr22),(Rp2,Rq3,Rr23),(Rp2,Rq3,Rr24),(Rp2,Rq3,Rr25),(Rp2,Rq3,Rr26),(Rp2,Rq3,Rr27),(Rp2,Rq3,Rr28),(Rp2,Rq3,Rr29),(Rp2,Rq3,Rr30),(Rp2,Rq3,Rr31) ,(Rp2,Rq3,Rr32),(Rp2,Rq3,Rr33),(Rp2,Rq3,Rr34),(Rp2,Rq3,Rr35),(Rp2,Rq3,Rr36),(Rp2,Rq3,Rr37),(Rp2,Rq4,Rr1),(Rp2,Rq4,Rr2),(Rp2,Rq4,Rr3),(Rp2,Rq4,Rr4),(Rp2,Rq4,Rr5),(Rp2,Rq4,Rr6),(Rp2,Rq4,Rr7),(Rp2,Rq4,Rr8),(Rp2,Rq4,Rr9),(Rp2,Rq4,Rr10),(Rp2,Rq4,Rr11),(Rp2,Rq4,Rr12),(Rp2,Rq4,Rr13),(Rp2,Rq4,Rr14),(Rp2,Rq4,Rr15),(Rp2,Rq4,Rr16),(Rp2,Rq4,Rr17),(Rp2,Rq4,Rr18),(Rp2,Rq4,Rr19),(Rp2,Rq4,Rr20),(Rp2,Rq4,Rr21),(Rp2,Rq4,Rr22),(Rp2,Rq4,Rr23),(Rp2,Rq4,Rr24),(Rp2,Rq4,Rr25),(Rp2,Rq4,Rr26),(Rp2,Rq4,Rr27),(Rp2,Rq4,Rr28),(Rp2,Rq4,Rr29),(Rp2,Rq4,Rr30),(Rp2,Rq4,Rr31),(Rp2,Rq4,Rr32),(Rp2,Rq4,Rr33),(Rp2,Rq4,Rr34),(Rp2,Rq4,Rr35),(Rp2,Rq4,Rr36),(Rp2,Rq4,Rr37),(Rp2,Rq5,Rr1),(Rp2,Rq5,Rr2),(Rp2,Rq5,Rr3),(Rp2,Rq5,Rr4),(Rp2,Rq5,Rr5),(Rp2,Rq5,Rr6),(Rp2,Rq5,Rr7),(Rp2,Rq5,Rr8),(Rp2,Rq5,Rr9),(Rp2,Rq5,Rr10),(Rp2,Rq5,Rr11),(Rp2,Rq5,Rr12),(Rp2,Rq5,Rr13),(Rp2,Rq5,Rr14),(Rp2,Rq5,Rr15),(Rp2,Rq5,Rr16),(Rp2,Rq5,Rr17),(Rp2,Rq5,Rr18),(Rp2,Rq5,Rr19),(Rp2,Rq5,Rr20),(Rp2,Rq5,Rr21),(Rp2,Rq5,Rr22),(Rp2,Rq5,Rr23),(Rp2,Rq5,Rr24),(Rp2,Rq5,Rr25),(Rp2,Rq5,Rr26),(Rp2,Rq5,Rr27),(Rp2,Rq5,Rr28),(Rp2,Rq5,Rr29),(Rp2,Rq5,Rr30),(Rp2,Rq5,Rr31),(Rp2,Rq5,Rr32),(Rp2,Rq5,Rr33),(Rp2,Rq5,Rr34),(Rp2,Rq5,Rr35),(Rp2,Rq5,Rr36),(Rp2,Rq5,Rr37),(Rp3,Rq1,Rr1),(Rp3,Rq1,Rr2),(Rp3,Rq1,Rr3),(Rp3,Rq1,Rr4),(Rp3,Rq1,Rr5),(Rp3,Rq1,Rr6),(Rp3,Rq1,Rr7),(Rp3,Rq1,Rr8) ,(Rp3,Rq1,Rr9),(Rp3,Rq1,Rr10),(Rp3,Rq1,Rr11),(Rp3,Rq1,Rr12),(Rp3,Rq1,Rr13),(Rp3,Rq1,Rr14),(Rp3,Rq1,Rr15),(Rp3,Rq1,Rr16),(Rp3,Rq1,Rr17),(Rp3,Rq1,Rr18),(Rp3,Rq1,Rr19),(Rp3,Rq1,Rr20),(Rp3,Rq1,Rr21),(Rp3,Rq1,Rr22),(Rp3,Rq1,Rr23),(Rp3,Rq1,Rr24),(Rp3,Rq1,Rr25),(Rp3,Rq1,Rr26),(Rp3,Rq1,Rr27),(Rp3,Rq1,Rr28),(Rp3,Rq1,Rr29),(Rp3,Rq1,Rr30),(Rp3,Rq1,Rr31),(Rp3,Rq1,Rr32),(Rp3,Rq1,Rr33),(Rp3,Rq1,Rr34),(Rp3,Rq1,Rr35),(Rp3,Rq1,Rr36),(Rp3,Rq1,Rr37),(Rp3,Rq2,Rr1),(Rp3,Rq2,Rr2),(Rp3,Rq2,Rr3),(Rp3,Rq2,Rr4),(Rp3,Rq2,Rr5),(Rp3,Rq2,Rr6),(Rp3,Rq2,Rr7),(Rp3,Rq2,Rr8),(Rp3,Rq2,Rr9),(Rp3,Rq2,Rr10),(Rp3,Rq2,Rr11),(Rp3,Rq2,Rr12),(Rp3,Rq2,Rr13),(Rp3,Rq2,Rr14),(Rp3,Rq2,Rr15),(Rp3,Rq2,Rr16),(Rp3,Rq2,Rr17),(Rp3,Rq2,Rr18),(Rp3,Rq2,Rr19),(Rp3,Rq2,Rr20),(Rp3,Rq2,Rr21),(Rp3,Rq2,Rr22),(Rp3,Rq2,Rr23),(Rp3,Rq2,Rr24),(Rp3,Rq2,Rr25),(Rp3,Rq2,Rr26),(Rp3,Rq2,Rr27),(Rp3,Rq2,Rr28),(Rp3,Rq2,Rr29),(Rp3,Rq2,Rr30),(Rp3,Rq2,Rr31),(Rp3,Rq2,Rr32),(Rp3,Rq2,Rr33),(Rp3,Rq2,Rr34),(Rp3,Rq2,Rr35),(Rp3,Rq2,Rr36),(Rp3,Rq2,Rr37),(Rp3,Rq3,Rr1),(Rp3,Rq3,Rr2),(Rp3,Rq3,Rr3),(Rp3,Rq3,Rr4),(Rp3,Rq3,Rr5),(Rp3,Rq3,Rr6),(Rp3,Rq3,Rr7),(Rp3,Rq3,Rr8),(Rp3,Rq3,Rr9),(Rp3,Rq3,Rr10),(Rp3,Rq3,Rr11),(Rp3,Rq3,Rr12),(Rp3,Rq3,Rr13),(Rp3,Rq3,Rr14),(Rp3,Rq3,Rr15),(Rp3,Rq3,Rr16),(Rp3,Rq3,Rr17),(Rp3,Rq3,Rr18),(Rp3,Rq3,Rr19),(Rp3,Rq3,Rr20),(Rp3,Rq3,Rr21),(Rp3,Rq 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Rp3,Rq5,Rr36),(Rp3,Rq5,Rr37),(Rp4,Rq1,Rr1),(Rp4,Rq1,Rr2),(Rp4,Rq1,Rr3),(Rp4,Rq1,Rr4),(Rp4,Rq1,Rr5),(Rp4,Rq1,Rr6),(Rp4,Rq1,Rr7),(Rp4,Rq1,Rr8),(Rp4,Rq1,Rr9),(Rp4,Rq1,Rr10),(Rp4,Rq1,Rr11),(Rp4,Rq1,Rr12),(Rp4,Rq1,Rr13),(Rp4,Rq1,Rr14),(Rp4,Rq1,Rr15),(Rp4,Rq1,Rr16),(Rp4,Rq1,Rr17),(Rp4,Rq1,Rr18),(Rp4,Rq1,Rr19),(Rp4,Rq1,Rr20),(Rp4,Rq1,Rr21),(Rp4,Rq1,Rr22),(Rp4,Rq1,Rr23),(Rp4,Rq1,Rr24),(Rp4,Rq1,Rr25),(Rp4,Rq1,Rr26),(Rp4,Rq1,Rr27),(Rp4,Rq1,Rr28),(Rp4,Rq1,Rr29),(Rp4,Rq1,Rr30),(Rp4,Rq1,Rr31),(Rp4,Rq1,Rr32),(Rp4,Rq1,Rr33),(Rp4,Rq1,Rr34),(Rp4,Rq1,Rr35),(Rp4,Rq1,Rr36),(Rp4,Rq1,Rr37),(Rp4,Rq2,Rr1),(Rp4,Rq2,Rr2),(Rp4,Rq2,Rr3),(Rp4,Rq2,Rr4),(Rp4,Rq2,Rr5),(Rp4,Rq2,Rr6),(Rp4,Rq2,Rr7),(Rp4,Rq2,Rr8),(Rp4,Rq2,Rr9),(Rp4,Rq2,Rr10),(Rp4,Rq2,Rr11),(Rp4,Rq2,Rr12),(Rp4,Rq2,Rr13),(Rp4,Rq2,Rr14),(Rp4,Rq2,Rr15),(Rp4,Rq2,Rr16),(Rp4,Rq2,Rr17),(Rp4,Rq2,Rr18),(Rp4,Rq2,Rr19),(Rp4,Rq2,Rr20),(Rp4,Rq2,Rr21),(Rp4,Rq2,Rr22),(Rp4,Rq2,Rr23),(Rp4,Rq2,Rr24),(Rp4,Rq2,Rr25),(Rp4,Rq2,Rr26),(Rp4,Rq2,Rr27),(Rp4,Rq2,Rr28),(Rp4,Rq2,Rr29),(Rp4,Rq2,Rr30),(Rp4,Rq2,Rr31),(Rp4,Rq2,Rr32),(Rp4,Rq2,Rr33),(Rp4,Rq2,Rr34),(Rp4,Rq2,Rr35),(Rp4,Rq2,Rr36),(Rp4,Rq2,Rr37),(Rp4,Rq3,Rr1),(Rp4,Rq3,Rr2),(Rp4,Rq3,Rr3),(Rp4,Rq3,Rr4),(Rp4,Rq3,Rr5),(Rp4,Rq3,Rr6),(Rp4,Rq3,Rr7),(Rp4,Rq3,Rr8),(Rp4,Rq3,Rr9),(Rp4,Rq3,Rr10),(Rp4,Rq3,Rr11),(Rp4,Rq3,Rr12),(Rp 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Rr26),(Rp4,Rq5,Rr27),(Rp4,Rq5,Rr28),(Rp4,Rq5,Rr29),(Rp4,Rq5,Rr30),(Rp4,Rq5,Rr31),(Rp4,Rq5,Rr32),(Rp4,Rq5,Rr33),(Rp4,Rq5,Rr34),(Rp4,Rq5,Rr35),(Rp4,Rq5,Rr36),(Rp4,Rq5,Rr37),(Rp5,Rq1,Rr1),(Rp5,Rq1,Rr2),(Rp5,Rq1,Rr3),(Rp5,Rq1,Rr4),(Rp5,Rq1,Rr5),(Rp5,Rq1,Rr6),(Rp5,Rq1,Rr7),(Rp5,Rq1,Rr8),(Rp5,Rq1,Rr9),(Rp5,Rq1,Rr10),(Rp5,Rq1,Rr11),(Rp5,Rq1,Rr12),(Rp5,Rq1,Rr13),(Rp5,Rq1,Rr14),(Rp5,Rq1,Rr15),(Rp5,Rq1,Rr16),(Rp5,Rq1,Rr17),(Rp5,Rq1,Rr18),(Rp5,Rq1,Rr19),(Rp5,Rq1,Rr20),(Rp5,Rq1,Rr21),(Rp5,Rq1,Rr22),(Rp5,Rq1,Rr23),(Rp5,Rq1,Rr24),(Rp5,Rq1,Rr25),(Rp5,Rq1,Rr26),(Rp5,Rq1,Rr27),(Rp5,Rq1,Rr28),(Rp5,Rq1,Rr29),(Rp5,Rq1,Rr30),(Rp5,Rq1,Rr31),(Rp5,Rq1,Rr32),(Rp5,Rq1,Rr33),(Rp5,Rq1,Rr34),(Rp5,Rq1,Rr35),(Rp5,Rq1,Rr36),(Rp5,Rq1,Rr37),(Rp5,Rq2,Rr1),(Rp5,Rq2,Rr2),(Rp5,Rq2,Rr3),(Rp5,Rq2,Rr4),(Rp5,Rq2,Rr5),(Rp5,Rq2,Rr6),(Rp5,Rq2,Rr7),(Rp5,Rq2,Rr8),(Rp5,Rq2,Rr9),(Rp5,Rq2,Rr10),(Rp5,Rq2,Rr11),(Rp5,Rq2,Rr12),(Rp5,Rq2,Rr13),(Rp5,Rq2,Rr14),(Rp5,Rq2,Rr15),(Rp5,Rq2,Rr16),(Rp5,Rq2,Rr17),(Rp5,Rq2,Rr18),(Rp5,Rq2,Rr19),(Rp5,Rq2,Rr20),(Rp5,Rq2,Rr21),(Rp5,Rq2,Rr22),(Rp5,Rq2,Rr23),(Rp5,Rq2,Rr24),(Rp5,Rq2,Rr25),(Rp5,Rq2,Rr26),(Rp5,Rq2,Rr27),(Rp5,Rq2,Rr28),(Rp5,Rq2,Rr29),(Rp5,Rq2,Rr30),(Rp5,Rq2,Rr31),(Rp5,Rq2,Rr32),(Rp5,Rq2,Rr33),(Rp5,Rq2,Rr34),(Rp5,Rq2,Rr35),(Rp5,Rq2,Rr36),(Rp5,Rq2,Rr37),(Rp5,Rq3,Rr1),(Rp5,Rq3,Rr2),(Rp 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,(Rp8,Rq2,Rr12),(Rp8,Rq2,Rr13),(Rp8,Rq2,Rr14),(Rp8,Rq2,Rr15),(Rp8,Rq2,Rr16),(Rp8,Rq2,Rr17),(Rp8,Rq2,Rr18),(Rp8,Rq2,Rr19),(Rp8,Rq2,Rr20),(Rp8,Rq2,Rr21),(Rp8,Rq2,Rr22),(Rp8,Rq2,Rr23),(Rp8,Rq2,Rr24),(Rp8,Rq2,Rr25),(Rp8,Rq2,Rr26),(Rp8,Rq2,Rr27),(Rp8,Rq2,Rr28),(Rp8,Rq2,Rr29),(Rp8,Rq2,Rr30),(Rp8,Rq2,Rr31),(Rp8,Rq2,Rr32),(Rp8,Rq2,Rr33),(Rp8,Rq2,Rr34),(Rp8,Rq2,Rr35),(Rp8,Rq2,Rr36),(Rp8,Rq2,Rr37),(Rp8,Rq3,Rr1),(Rp8,Rq3,Rr2),(Rp8,Rq3,Rr3),(Rp8,Rq3,Rr4),(Rp8,Rq3,Rr5),(Rp8,Rq3,Rr6),(Rp8,Rq3,Rr7),(Rp8,Rq3,Rr8),(Rp8,Rq3,Rr9),(Rp8,Rq3,Rr10),(Rp8,Rq3,Rr11),(Rp8,Rq3,Rr12),(Rp8,Rq3,Rr13),(Rp8,Rq3,Rr14),(Rp8,Rq3,Rr15),(Rp8,Rq3,Rr16),(Rp8,Rq3,Rr17),(Rp8,Rq3,Rr18),(Rp8,Rq3,Rr19),(Rp8,Rq3,Rr20),(Rp8,Rq3,Rr21),(Rp8,Rq3,Rr22),(Rp8,Rq3,Rr23),(Rp8,Rq3,Rr24),(Rp8,Rq3,Rr25),(Rp8,Rq3,Rr26),(Rp8,Rq3,Rr27),(Rp8,Rq3,Rr28),(Rp8,Rq3,Rr29),(Rp8,Rq3,Rr30),(Rp8,Rq3,Rr31),(Rp8,Rq3,Rr32),(Rp8,Rq3,Rr33),(Rp8,Rq3,Rr34),(Rp8,Rq3,Rr35),(Rp8,Rq3,Rr36),(Rp8,Rq3,Rr37),(Rp8,Rq4,Rr1),(Rp8,Rq4,Rr2),(Rp8,Rq4,Rr3),(Rp8,Rq4,Rr4),(Rp8,Rq4,Rr5),(Rp8,Rq4,Rr6),(Rp8,Rq4,Rr7),(Rp8,Rq4,Rr8),(Rp8,Rq4,Rr9),(Rp8,Rq4,Rr10),(Rp8,Rq4,Rr11),(Rp8,Rq4,Rr12),(Rp8,Rq4,Rr13),(Rp8,Rq4,Rr14),(Rp8,Rq4,Rr15),(Rp8,Rq4,Rr16),(Rp8,Rq4,Rr17),(Rp8,Rq4,Rr18),(Rp8,Rq4,Rr19),(Rp8,Rq4,Rr20),(Rp8,Rq4,Rr21),(Rp8,Rq4,Rr22),(Rp8,Rq4,Rr23),(Rp8,Rq4,Rr24),(Rp8,R q4,Rr25),(Rp8,Rq4,Rr26),(Rp8,Rq4,Rr27),(Rp8,Rq4,Rr28),(Rp8,Rq4,Rr29),(Rp8,Rq4,Rr30),(Rp8,Rq4,Rr31),(Rp8,Rq4,Rr32),(Rp8,Rq4,Rr33),(Rp8,Rq4,Rr34),(Rp8,Rq4,Rr35),(Rp8,Rq4,Rr36),(Rp8,Rq4,Rr37),(Rp8,Rq5,Rr1),(Rp8,Rq5,Rr2),(Rp8,Rq5,Rr3),(Rp8,Rq5,Rr4),(Rp8,Rq5,Rr5),(Rp8,Rq5,Rr6),(Rp8,Rq5,Rr7),(Rp8,Rq5,Rr8),(Rp8,Rq5,Rr9),(Rp8,Rq5,Rr10),(Rp8,Rq5,Rr11),(Rp8,Rq5,Rr12),(Rp8,Rq5,Rr13),(Rp8,Rq5,Rr14),(Rp8,Rq5,Rr15),(Rp8,Rq5,Rr16),(Rp8,Rq5,Rr17),(Rp8,Rq5,Rr18),(Rp8,Rq5,Rr19),(Rp8,Rq5,Rr20),(Rp8,Rq5,Rr21),(Rp8,Rq5,Rr22),(Rp8,Rq5,Rr23),(Rp8,Rq5,Rr24),(Rp8,Rq5,Rr25),(Rp8,Rq5,Rr26),(Rp8,Rq5,Rr27),(Rp8,Rq5,Rr28),(Rp8,Rq5,Rr29),(Rp8,Rq5,Rr30),(Rp8,Rq5,Rr31),(Rp8,Rq5,Rr32),(Rp8,Rq5,Rr33),(Rp8,Rq5,Rr34),(Rp8,Rq5,Rr35),(Rp8,Rq5,Rr36),(Rp8,Rq5,Rr37),(Rp9,Rq1,Rr1),(Rp9,Rq1,Rr2),(Rp9,Rq1,Rr3),(Rp9,Rq1,Rr4),(Rp9,Rq1,Rr5),(Rp9,Rq1,Rr6),(Rp9,Rq1,Rr7),(Rp9,Rq1,Rr8),(Rp9,Rq1,Rr9),(Rp9,Rq1,Rr10),(Rp9,Rq1,Rr11),(Rp9,Rq1,Rr12),(Rp9,Rq1,Rr13),(Rp9,Rq1,Rr14),(Rp9,Rq1,Rr15),(Rp9,Rq1,Rr16),(Rp9,Rq1,Rr17),(Rp9,Rq1,Rr18),(Rp9,Rq1,Rr19),(Rp9,Rq1,Rr20),(Rp9,Rq1,Rr21),(Rp9,Rq1,Rr22),(Rp9,Rq1,Rr23),(Rp9,Rq1,Rr24),(Rp9,Rq1,Rr25),(Rp9,Rq1,Rr26),(Rp9,Rq1,Rr27),(Rp9,Rq1,Rr28),(Rp9,Rq1,Rr29),(Rp9,Rq1,Rr30),(Rp9,Rq1,Rr31),(Rp9,Rq1,Rr32),(Rp9,Rq1,Rr33),(Rp9,Rq1,Rr34),(Rp9,Rq1,Rr35),(Rp9,Rq1,Rr36),(Rp9,Rq1,Rr37),(Rp9,Rq2,Rr1) ,(Rp9,Rq2,Rr2),(Rp9,Rq2,Rr3),(Rp9,Rq2,Rr4),(Rp9,Rq2,Rr5),(Rp9,Rq2,Rr6),(Rp9,Rq2,Rr7),(Rp9,Rq2,Rr8),(Rp9,Rq2,Rr9),(Rp9,Rq2,Rr10),(Rp9,Rq2,Rr11),(Rp9,Rq2,Rr12),(Rp9,Rq2,Rr13),(Rp9,Rq2,Rr14),(Rp9,Rq2,Rr15),(Rp9,Rq2,Rr16),(Rp9,Rq2,Rr17),(Rp9,Rq2,Rr18),(Rp9,Rq2,Rr19),(Rp9,Rq2,Rr20),(Rp9,Rq2,Rr21),(Rp9,Rq2,Rr22),(Rp9,Rq2,Rr23),(Rp9,Rq2,Rr24),(Rp9,Rq2,Rr25),(Rp9,Rq2,Rr26),(Rp9,Rq2,Rr27),(Rp9,Rq2,Rr28),(Rp9,Rq2,Rr29),(Rp9,Rq2,Rr30),(Rp9,Rq2,Rr31),(Rp9,Rq2,Rr32),(Rp9,Rq2,Rr33),(Rp9,Rq2,Rr34),(Rp9,Rq2,Rr35),(Rp9,Rq2,Rr36),(Rp9,Rq2,Rr37),(Rp9,Rq3,Rr1),(Rp9,Rq3,Rr2),(Rp9,Rq3,Rr3),(Rp9,Rq3,Rr4),(Rp9,Rq3,Rr5),(Rp9,Rq3,Rr6),(Rp9,Rq3,Rr7),(Rp9,Rq3,Rr8),(Rp9,Rq3,Rr9),(Rp9,Rq3,Rr10),(Rp9,Rq3,Rr11),(Rp9,Rq3,Rr12),(Rp9,Rq3,Rr13),(Rp9,Rq3,Rr14),(Rp9,Rq3,Rr15),(Rp9,Rq3,Rr16),(Rp9,Rq3,Rr17),(Rp9,Rq3,Rr18),(Rp9,Rq3,Rr19),(Rp9,Rq3,Rr20),(Rp9,Rq3,Rr21),(Rp9,Rq3,Rr22),(Rp9,Rq3,Rr23),(Rp9,Rq3,Rr24),(Rp9,Rq3,Rr25),(Rp9,Rq3,Rr26),(Rp9,Rq3,Rr27),(Rp9,Rq3,Rr28),(Rp9,Rq3,Rr29),(Rp9,Rq3,Rr30),(Rp9,Rq3,Rr31),(Rp9,Rq3,Rr32),(Rp9,Rq3,Rr33),(Rp9,Rq3,Rr34),(Rp9,Rq3,Rr35),(Rp9,Rq3,Rr36),(Rp9,Rq3,Rr37),(Rp9,Rq4,Rr1),(Rp9,Rq4,Rr2),(Rp9,Rq4,Rr3),(Rp9,Rq4,Rr4),(Rp9,Rq4,Rr5),(Rp9,Rq4,Rr6),(Rp9,Rq4,Rr7),(Rp9,Rq4,Rr8),(Rp9,Rq4,Rr9),(Rp9,Rq4,Rr10),(Rp9,Rq4,Rr11),(Rp9,Rq4,Rr12),(Rp9,Rq4,Rr13),(Rp9,Rq4,Rr14),(Rp9,Rq4,Rr15) ,(Rp9,Rq4,Rr16),(Rp9,Rq4,Rr17),(Rp9,Rq4,Rr18),(Rp9,Rq4,Rr19),(Rp9,Rq4,Rr20),(Rp9,Rq4,Rr21),(Rp9,Rq4,Rr22),(Rp9,Rq4,Rr23),(Rp9,Rq4,Rr24),(Rp9,Rq4,Rr25),(Rp9,Rq4,Rr26),(Rp9,Rq4,Rr27),(Rp9,Rq4,Rr28),(Rp9,Rq4,Rr29),(Rp9,Rq4,Rr30),(Rp9,Rq4,Rr31),(Rp9,Rq4,Rr32),(Rp9,Rq4,Rr33),(Rp9,Rq4,Rr34),(Rp9,Rq4,Rr35),(Rp9,Rq4,Rr36),(Rp9,Rq4,Rr37),(Rp9,Rq5,Rr1),(Rp9,Rq5,Rr2),(Rp9,Rq5,Rr3),(Rp9,Rq5,Rr4),(Rp9,Rq5,Rr5),(Rp9,Rq5,Rr6),(Rp9,Rq5,Rr7),(Rp9,Rq5,Rr8),(Rp9,Rq5,Rr9),(Rp9,Rq5,Rr10),(Rp9,Rq5,Rr11),(Rp9,Rq5,Rr12),(Rp9,Rq5,Rr13),(Rp9,Rq5,Rr14),(Rp9,Rq5,Rr15),(Rp9,Rq5,Rr16),(Rp9,Rq5,Rr17),(Rp9,Rq5,Rr18),(Rp9,Rq5,Rr19),(Rp9,Rq5,Rr20),(Rp9,Rq5,Rr21),(Rp9,Rq5,Rr22),(Rp9,Rq5,Rr23),(Rp9,Rq5,Rr24),(Rp9,Rq5,Rr25),(Rp9,Rq5,Rr26),(Rp9,Rq5,Rr27),(Rp9,Rq5,Rr28),(Rp9,Rq5,Rr29),(Rp9,Rq5,Rr30),(Rp9,Rq5,Rr31),(Rp9,Rq5,Rr32),(Rp9,Rq5,Rr33),(Rp9,Rq5,Rr34),(Rp9,Rq5,Rr35),(Rp9,Rq5,Rr36),(Rp9,Rq5,Rr37),(Rp10,Rq1,Rr1),(Rp10,Rq1,Rr2),(Rp10,Rq1,Rr3),(Rp10,Rq1,Rr4),(Rp10,Rq1,Rr5),(Rp10,Rq1,Rr6),(Rp10,Rq1,Rr7),(Rp10,Rq1,Rr8),(Rp10,Rq1,Rr9),(Rp10,Rq1,Rr10),(Rp10,Rq1,Rr11),(Rp10,Rq1,Rr12),(Rp10,Rq1,Rr13),(Rp10,Rq1,Rr14),(Rp10,Rq1,Rr15),(Rp10,Rq1,Rr16),(Rp10,Rq1,Rr17),(Rp10,Rq1,Rr18),(Rp10,Rq1,Rr19),(Rp10,Rq1,Rr20),(Rp10,Rq1,Rr21),(Rp10,Rq1,Rr22),(Rp10,Rq1,Rr23),(Rp10,Rq1,Rr24),(Rp10,Rq1,Rr25),(Rp10,Rq1,Rr26),(Rp10,R q1,Rr27),(Rp10,Rq1,Rr28),(Rp10,Rq1,Rr29),(Rp10,Rq1,Rr30),(Rp10,Rq1,Rr31),(Rp10,Rq1,Rr32),(Rp10,Rq1,Rr33),(Rp10,Rq1,Rr34),(Rp10,Rq1,Rr35),(Rp10,Rq1,Rr36),(Rp10,Rq1,Rr37),(Rp10,Rq2,Rr1),(Rp10,Rq2,Rr2),(Rp10,Rq2,Rr3),(Rp10,Rq2,Rr4),(Rp10,Rq2,Rr5),(Rp10,Rq2,Rr6),(Rp10,Rq2,Rr7),(Rp10,Rq2,Rr8),(Rp10,Rq2,Rr9),(Rp10,Rq2,Rr10),(Rp10,Rq2,Rr11),(Rp10,Rq2,Rr12),(Rp10,Rq2,Rr13),(Rp10,Rq2,Rr14),(Rp10,Rq2,Rr15),(Rp10,Rq2,Rr16),(Rp10,Rq2,Rr17),(Rp10,Rq2,Rr18),(Rp10,Rq2,Rr19),(Rp10,Rq2,Rr20),(Rp10,Rq2,Rr21),(Rp10,Rq2,Rr22),(Rp10,Rq2,Rr23),(Rp10,Rq2,Rr24),(Rp10,Rq2,Rr25),(Rp10,Rq2,Rr26),(Rp10,Rq2,Rr27),(Rp10,Rq2,Rr28),(Rp10,Rq2,Rr29),(Rp10,Rq2,Rr30),(Rp10,Rq2,Rr31),(Rp10,Rq2,Rr32),(Rp10,Rq2,Rr33),(Rp10,Rq2,Rr34),(Rp10,Rq2,Rr35),(Rp10,Rq2,Rr36),(Rp10,Rq2,Rr37),(Rp10,Rq3,Rr1),(Rp10,Rq3,Rr2),(Rp10,Rq3,Rr3),(Rp10,Rq3,Rr4),(Rp10,Rq3,Rr5),(Rp10,Rq3,Rr6),(Rp10,Rq3,Rr7),(Rp10,Rq3,Rr8),(Rp10,Rq3,Rr9),(Rp10,Rq3,Rr10),(Rp10,Rq3,Rr11),(Rp10,Rq3,Rr12),(Rp10,Rq3,Rr13),(Rp10,Rq3,Rr14),(Rp10,Rq3,Rr15),(Rp10,Rq3,Rr16),(Rp10,Rq3,Rr17),(Rp10,Rq3,Rr18),(Rp10,Rq3,Rr19),(Rp10,Rq3,Rr20),(Rp10,Rq3,Rr21),(Rp10,Rq3,Rr22),(Rp10,Rq3,Rr23),(Rp10,Rq3,Rr24),(Rp10,Rq3,Rr25),(Rp10,Rq3,Rr26),(Rp10,Rq3,Rr27),(Rp10,Rq3,Rr28),(Rp10,Rq3,Rr29),(Rp10,Rq3,Rr30),(Rp10,Rq3,Rr31),(Rp10,Rq3,Rr32),(Rp10,Rq3,Rr33),(Rp10,Rq3, Rr34),(Rp10,Rq3,Rr35),(Rp10,Rq3,Rr36),(Rp10,Rq3,Rr37),(Rp10,Rq4,Rr1),(Rp10,Rq4,Rr2),(Rp10,Rq4,Rr3),(Rp10,Rq4,Rr4),(Rp10,Rq4,Rr5),(Rp10,Rq4,Rr6),(Rp10,Rq4,Rr7),(Rp10,Rq4,Rr8),(Rp10,Rq4,Rr9),(Rp10,Rq4,Rr10),(Rp10,Rq4,Rr11),(Rp10,Rq4,Rr12),(Rp10,Rq4,Rr13),(Rp10,Rq4,Rr14),(Rp10,Rq4,Rr15),(Rp10,Rq4,Rr16),(Rp10,Rq4,Rr17),(Rp10,Rq4,Rr18),(Rp10,Rq4,Rr19),(Rp10,Rq4,Rr20),(Rp10,Rq4,Rr21),(Rp10,Rq4,Rr22),(Rp10,Rq4,Rr23),(Rp10,Rq4,Rr24),(Rp10,Rq4,Rr25),(Rp10,Rq4,Rr26),(Rp10,Rq4,Rr27),(Rp10,Rq4,Rr28),(Rp10,Rq4,Rr29),(Rp10,Rq4,Rr30),(Rp10,Rq4,Rr31),(Rp10,Rq4,Rr32),(Rp10,Rq4,Rr33),(Rp10,Rq4,Rr34),(Rp10,Rq4,Rr35),(Rp10,Rq4,Rr36),(Rp10,Rq4,Rr37),(Rp10,Rq5,Rr1),(Rp10,Rq5,Rr2),(Rp10,Rq5,Rr3),(Rp10,Rq5,Rr4),(Rp10,Rq5,Rr5),(Rp10,Rq5,Rr6),(Rp10,Rq5,Rr7),(Rp10,Rq5,Rr8),(Rp10,Rq5,Rr9),(Rp10,Rq5,Rr10),(Rp10,Rq5,Rr11),(Rp10,Rq5,Rr12),(Rp10,Rq5,Rr13),(Rp10,Rq5,Rr14),(Rp10,Rq5,Rr15),(Rp10,Rq5,Rr16),(Rp10,Rq5,Rr17),(Rp10,Rq5,Rr18),(Rp10,Rq5,Rr19),(Rp10,Rq5,Rr20),(Rp10,Rq5,Rr21),(Rp10,Rq5,Rr22),(Rp10,Rq5,Rr23),(Rp10,Rq5,Rr24),(Rp10,Rq5,Rr25),(Rp10,Rq5,Rr26),(Rp10,Rq5,Rr27),(Rp10,Rq5,Rr28),(Rp10,Rq5,Rr29),(Rp10,Rq5,Rr30),(Rp10,Rq5,Rr31),(Rp10,Rq5,Rr32),(Rp10,Rq5,Rr33),(Rp10,Rq5,Rr34),(Rp10,Rq5,Rr35),(Rp10,Rq5,Rr36),(Rp10,Rq5,Rr37),(Rp11,Rq1,Rr1),(Rp11,Rq1,Rr2),(Rp11,Rq1,Rr3),(Rp11,Rq1,Rr4),(R p11,Rq1,Rr5),(Rp11,Rq1,Rr6),(Rp11,Rq1,Rr7),(Rp11,Rq1,Rr8),(Rp11,Rq1,Rr9),(Rp11,Rq1,Rr10),(Rp11,Rq1,Rr11),(Rp11,Rq1,Rr12),(Rp11,Rq1,Rr13),(Rp11,Rq1,Rr14),(Rp11,Rq1,Rr15),(Rp11,Rq1,Rr16),(Rp11,Rq1,r17),(Rp11,Rq1,Rr18),(Rp11,Rq1,Rr19),(Rp11,Rq1,Rr20),(Rp11,Rq1,Rr21),(Rp11,Rq1,Rr22),(Rp11,Rq1,Rr23),(Rp11,Rq1,Rr24),(Rp11,Rq1,Rr25),(Rp11,Rq1,Rr26),(Rp11,Rq1,Rr27),(Rp11,Rq1,Rr28),(Rp11,Rq1,Rr29),(Rp11,Rq1,Rr30),(Rp11,Rq1,Rr31),(Rp11,Rq1,Rr32),(Rp11,Rq1,Rr33),(Rp11,Rq1,Rr34),(Rp11,Rq1,Rr35),(Rp11,Rq1,Rr36),(Rp11,Rq1,Rr37),(Rp11,Rq2,Rr1),(Rp11,Rq2,Rr2),(Rp11,Rq2,Rr3),(Rp11,Rq2,Rr4),(Rp11,Rq2,Rr5),(Rp11,Rq2,Rr6),(Rp11,Rq2,Rr7),(Rp11,Rq2,Rr8),(Rp11,Rq2,Rr9),(Rp11,Rq2,Rr10),(Rp11,Rq2,Rr11),(Rp11,Rq2,Rr12),(Rp11,Rq2,Rr13),(Rp11,Rq2,Rr14),(Rp11,Rq2,Rr15),(Rp11,Rq2,Rr16),(Rp11,Rq2,Rr17),(Rp11,Rq2,Rr18),(Rp11,Rq2,Rr19),(Rp11,Rq2,Rr20),(Rp11,Rq2,Rr21),(Rp11,Rq2,Rr22),(Rp11,Rq2,Rr23),(Rp11,Rq2,Rr24),(Rp11,Rq2,Rr25),(Rp11,Rq2,Rr26),(Rp11,Rq2,Rr27),(Rp11,Rq2,Rr28),(Rp11,Rq2,Rr29),(Rp11,Rq2,Rr30),(Rp11,Rq2,Rr31),(Rp11,Rq2,Rr32),(Rp11,Rq2,Rr33),(Rp11,Rq2,Rr34),(Rp11,Rq2,Rr35),(Rp11,Rq2,Rr36),(Rp11,Rq2,Rr37),(Rp11,Rq3,Rr1),(Rp11,Rq3,Rr2),(Rp11,Rq3,Rr3),(Rp11,Rq3,Rr4),(Rp11,Rq3,Rr5),(Rp11,Rq3,Rr6),(Rp11,Rq3,Rr7),(Rp11,Rq3,Rr8),(Rp11,Rq3,Rr9),(Rp11,Rq3,Rr10),(Rp11,Rq3,Rr11),(Rp11,Rq3,Rr12),( Rp11,Rq3,Rr13),(Rp11,Rq3,Rr14),(Rp11,Rq3,Rr15),(Rp11,Rq3,Rr16),(Rp11,Rq3,Rr17),(Rp11,Rq3,Rr18),(Rp11,Rq3,Rr19),(Rp11,Rq3,Rr20),(Rp11,Rq3,Rr21),(Rp11,Rq3,Rr22),(Rp11,Rq3,Rr23),(Rp11,Rq3,Rr24),(Rp11,Rq3,Rr25),(Rp11,Rq3,Rr26),(Rp11,Rq3,Rr27),(Rp11,Rq3,Rr28),(Rp11,Rq3,Rr29),(Rp11,Rq3,Rr30),(Rp11,Rq3,Rr31),(Rp11,Rq3,Rr32),(Rp11,Rq3,Rr33),(Rp11,Rq3,Rr34),(Rp11,Rq3,Rr35),(Rp11,Rq3,Rr36),(Rp11,Rq3,Rr37),(Rp11,Rq4,Rr1),(Rp11,Rq4,Rr2),(Rp11,Rq4,Rr3),(Rp11,Rq4,Rr4),(Rp11,Rq4,Rr5),(Rp11,Rq4,Rr6),(Rp11,Rq4,Rr7),(Rp11,Rq4,Rr8),(Rp11,Rq4,Rr9),(Rp11,Rq4,Rr10),(Rp11,Rq4,Rr11),(Rp11,Rq4,Rr12),(Rp11,Rq4,Rr13),(Rp11,Rq4,Rr14),(Rp11,Rq4,Rr15),(Rp11,Rq4,Rr16),(Rp11,Rq4,Rr17),(Rp11,Rq4,Rr18),(Rp11,Rq4,Rr19),(Rp11,Rq4,Rr20),(Rp11,Rq4,Rr21),(Rp11,Rq4,Rr22),(Rp11,Rq4,Rr23),(Rp11,Rq4,Rr24),(Rp11,Rq4,Rr25),(Rp11,Rq4,Rr26),(Rp11,Rq4,Rr27),(Rp11,Rq4,Rr28),(Rp11,Rq4,Rr29),(Rp11,Rq4,Rr30),(Rp11,Rq4,Rr31),(Rp11,Rq4,Rr32),(Rp11,Rq4,Rr33),(Rp11,Rq4,Rr34),(Rp11,Rq4,Rr35),(Rp11,Rq4,Rr36),(Rp11,Rq4,Rr37),(Rp11,Rq5,Rr1),(Rp11,Rq5,Rr2),(Rp11,Rq5,Rr3),(Rp11,Rq5,Rr4),(Rp11,Rq5,Rr5),(Rp11,Rq5,Rr6),(Rp11,Rq5,Rr7),(Rp11,Rq5,Rr8),(Rp11,Rq5,Rr9),(Rp11,Rq5,Rr10),(Rp11,Rq5,Rr11),(Rp11,Rq5,Rr12),(Rp11,Rq5,Rr13),(Rp11,Rq5,Rr14),(Rp11,Rq5,Rr15),(Rp11,Rq5,Rr16),(Rp11,Rq5,Rr17),(Rp11,Rq5,Rr18),(Rp11,Rq5,Rr19),(Rp11,Rq5 ,Rr20),(Rp11,Rq5,Rr21),(Rp11,Rq5,Rr22),(Rp11,Rq5,Rr23),(Rp11,Rq5,Rr24),(Rp11,Rq5,Rr25),(Rp11,Rq5,Rr26),(Rp11,Rq5,Rr27),(Rp11,Rq5,Rr28),(Rp11,Rq5,Rr29),(Rp11,Rq5,Rr30),(Rp11,Rq5,Rr31),(Rp11,Rq5,Rr32),(Rp11,Rq5,Rr33),(Rp11,Rq5,Rr34),(Rp11,Rq5,Rr35),(Rp11,Rq5,Rr36),(Rp11,Rq5,Rr37)。
以下呈示實施例而具體地說明本發明，但本發明並未限定於彼等例。又，本說明書中各縮寫具有以下所示意義。
Me：甲基
Et：乙基
Bu：丁基
Ac：乙醯基
TMS：四甲基矽烷
TMS-Cl：三甲基矽烷基氯
DMSO：二甲基亞碸
DMF：二甲基甲醯胺
THF：四氫呋喃
DBU：1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯
NMP：N-甲基-2-吡咯啶酮
HOAt：1-羥基-7-氮雜苯并三唑
HATU：六氟磷酸2-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲
PyBOP：苯并三唑-1-基-氧三吡咯啶鏻六氟磷酸酯
rt：室溫
M：mol/L
[實施例1]
6-(乙硫基)-1-(4-氟苄基)-3-異丙基-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮之調製
於S-乙硫基脲溴化氫酸鹽(14.8g,80mmol)及DMF(75mL)之混合液中，在冰冷下加入異丙基異氰酸酯(8.2mL,84mmol)及DBU(12.6mL,84mmol)，在冰冷下攪拌6小時。於反應液中，在冰冷下加入1,1'-羰基二咪唑(15.57g,96mmol)及DBU(18.0mL,120mmol)，再攪拌2小時。反應後，在冰冷下花約50分鐘加入2mol/L鹽酸(240mL)，濾取析出的固體。將獲得的固體溶解於乙酸乙酯，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮而獲得呈淡褐色固體之6-(乙硫基)-3-異丙基-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮(12.29g，產率：71%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/DMSO-d6)：1.27(6H,t,J=7.2Hz)),1.33(6H,d,J=6.9Hz),3.05(2H,q,J=7.2Hz),4.81(1H,sept,J=6.9Hz).
於6-(乙硫基)-3-異丙基-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮(4.09g,19mmol)及碳酸鉀(7.88g,57mmol)與乙腈(80mL)之混合液中，添加4-氟苄基溴(3.55mL,28.5mmol)，加熱回流下攪拌1.5小時。反應後，添加冰水(200mL)，以乙酸乙酯(100mL)萃取。萃取液以無水硫酸鈉乾燥 後，減壓濃縮而獲得的殘渣以矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷)。使獲得的目的物以乙酸乙酯及己烷析出而獲得呈無色固體之6-(乙硫基)-1-(4-氟苄基)-3-異丙基-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮(5.96g，產率：97%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/CDCl3 )：1.37(3H,t,J=7.5Hz),1.47(6H,d,J=6.9Hz),3.21(2H,q,J=7.5Hz),5.02(1H,sept,J=6.9),5.06(2H,s),7.01-7.07(2H,m),7.31-7.36(2H,m).
[實施例2]
1-(4-氟苄基)-6-(4-異丙氧基苯基胺基)-3-異丙基-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮(I-0133)之調製
6-(乙硫基)-1-(4-氟苄基)-3-異丙基-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮(0.323g,1mmol)及4-異丙氧基苯胺(0.907g,6mmol)與1-甲基-2-吡咯啶酮(1mL)之混合液於微波照射下、在230℃下攪拌30分鐘。反應後，添加水(100mL)，以乙酸乙酯(100mL)萃取。萃取液以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮而獲得的殘渣以矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷)。使獲得的目的物以乙酸乙酯及己烷析出而獲得呈無色固體之1-(4-氟苄基)-6-(4-異丙氧基苯基胺基)-3-異丙基-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮(0.21g，產率：51%)。
熔點：176-177℃
1H-NMR(δ ppm TMS/CDCl3 )：1.34(6H,d,J=6.0Hz),1.44(6H,d,J=6.9Hz),4.49(1H,sept,J=6.0Hz),4.96(1H,sept,J=6.9Hz),5.18(2H,s),6.75-7.06(6H,m),7.53-7.57(2H,m).
[實施例3]
6-(3-氯-4-異丙氧基苯基胺基)-1-(4-氯苄基)-3-異丙基-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮之調製(I-0228)
將1-(4-氯苄基)-6-(乙硫基)-3-異丙基-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮(0.60g,1.78mmol)、3-氯-4-異丙氧基苯胺(0.99g,5.3mmol)與乙酸(10mL)之混合液於90℃下攪拌6小時。反應後，將反應液加到飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)，以乙酸乙酯(100mL)萃取。萃取液以飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)及飽和食鹽水(100mL)洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮而獲得的殘渣以矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷)。將獲得的目的物以二乙基醚及己烷析出，獲得呈無色固體之6-(3-氯-4-異丙氧基苯基胺基)-1-(4-氯苄基)-3-異丙基-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮(0.605g，產率：73%)。
熔點：167℃
1H-NMR(δ ppm TMS/DMSO-d6)：1.28(6H,d,J=6.0Hz),1.34(6H,d,J=6.9Hz),4.62(1H,m),4.83(1H,sept,J=6.9Hz),5.18(2H,brs),7.12-7.15(2H,m),7.34-7.37 (3H,m),7.43(2H,d,J=8.7Hz),9.23(1H,brs).
[實施例4]
1-(4-氯苄基)-6-(甲硫基)-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮之調製
於1-(4-氯苄基)硫脲(11.19g,55.8mmol)及甲醇(50mL)之混合液中，在冰冷下加入碘甲烷(4.18ml,66.9mmol)，於室溫下攪拌5小時。反應後，減壓濃縮而獲得的殘渣中添加二氯甲烷(60ml)及N,N-二異丙基乙基胺(29.2ml,167mmol)，在冰冷下緩慢添加N-(氯羰基)異氰酸酯(4.94ml,61.4mmol)之二氯甲烷(20ml)溶液，於室溫下攪拌1小時。反應後，濾取析出的固體，獲得的固體以少量二氯甲烷洗淨，減壓化乾燥而獲得呈無色固體之1-(4-氯苄基)-6-(甲硫基)-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮(9.19g，產率：58%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/DMSO-d6)：2.46(3H,s),5.04(2H,s),7.31-7,43(4H,m),11.60(1H,brs).
[實施例5]
1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基胺基)-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮(I-0269)之調製
將1-(4-氯苄基)-6-(甲硫基)-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮(4.21g,14.8mmol)、3-氟-4-異丙氧基苯胺(3.77g,22.3mmol)、t-丁醇(84ml)與乙酸(17mL)之混合液，在加熱回流下攪拌8小時。反應後，將反應液加到飽和碳酸氫鈉水溶液(300mL)，以乙酸乙酯(100mL)萃取。萃取液以飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)及飽和食鹽水(100mL)洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮而獲得的殘渣以矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷)。以二異丙基醚使獲得的目的物析出，獲得呈無色固體之1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基胺基)-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮(4.54g，產率：76%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/CDCl3 )：1.36(6H,d,J=6.1Hz),4.49(1H,sept,J=6.1Hz),5.14(2H,s),6.47(1H,m),6.59(1H,m),6.97(1H,m),7.30(2H,d,J=8.5Hz),7.47(2H,d,J=8.5Hz),8.06(1H,brs).
[實施例6]
1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基胺基)-3-(2-吡啶基甲基)-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮(I-300)之調製
於1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基胺基)-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮(0.15g,0.37mmol)及DMF(3mL)之混合液中，添加第三丁醇鉀(0.09mg,0.82mmol)，於室溫下攪拌5分鐘後，添加2-(溴甲基)吡啶溴化氫酸鹽(0.103g,0.41mmol)，於60℃下攪拌2小時。反應後，於反應液中加入水(20mL)，以乙酸乙酯(20mL×2)萃取。萃取液以飽和食鹽水(20mL)洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮而獲得獲得的殘渣以矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷)。以己烷使獲得的目的物析出，獲得呈無色固體之1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基胺基)-3-(2-吡啶基甲基)-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮(0.069g，產率：37%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/CDCl3 )：1.36(2H,d,J=6.2Hz),4.47(1H,sept,J=6.2Hz),5.15(2H,s),5.19(2H,s),6.51(1H,m),6.62(1H,m),6.97(1H,m),7.17-7.48(7H,m),7.65(1H,m),8.53(1H,m).
[實施例7]
1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基胺基)-3-(2-羥基乙基)-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮(I-0273)之調製
於1-(4-氯苄基)-6-(甲硫基)-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮(0.28g,1mmol)、2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙醇(0.15g,1.000mmol)、三苯基膦(0.53g,2mmol)與THF(5 mL)之混合液中，在冰冷下緩慢逐滴添加二異丙基偶氮二甲酸酯(0.23ml,1.2mmol)後，於室溫下攪拌3小時。於反應液中添加水(20mL)，以乙酸乙酯(20mL×2)萃取。萃取液以飽和食鹽水(20mL)洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。獲得的殘渣以矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷)，獲得呈無色非晶形物之1-(4-氯苄基)-6-(甲硫基)-3-[2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙基]-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮(0.32g，產率：78%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/CDCl3 )：1.42-1.83(6H,m),2.58(3H,s),3.47(1H,m),3.74-4.32(5H,m),4.63(1H,m),5.10(2H,s),7.28-7.33(4H,m).
將1-(4-氯苄基)-6-(甲硫基)-3-[2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙基]-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮(0.32g,0.78mmol)、3-氟-4-異丙氧基苯胺(0.40g,2.4mmol)及乙酸(3mL)之混合液於100℃下攪拌3小時。反應後，將反應液加到飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)，以氯仿(100mL×2)萃取。萃取液以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。獲得的殘渣以矽膠管柱層析法純化(甲醇/氯仿)而以二異丙基醚及己烷使獲得的目的物析出，獲得呈無色固體之1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基胺基)-3-(2-羥基乙基)-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮(0.12g，產率：33%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/CDCl3 )：1.37(6H,d,J=5.9Hz),1.96(1H,t,J=5.9Hz),3.83(2H,m),4.05(2H,m),4.47(1H,sept,J=5.9Hz),5.17(2H,s),6.48(1H,m),6.58(1H,m),6.97(1H,m),7.30(2H,d,J=8.5),7.47(2H,d, J=8.5),7.56(1H,brs).
[實施例8]
3-(2-胺基乙基)-1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基胺基)-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽(I-0290)之調製
於3-(2-t-丁氧基羰基胺基乙基)-1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基胺基)-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮(0.44g,0.8mmol)中在冰冷下加入4mol/L鹽酸二烷溶液(5mL)，於室溫下攪拌1小時。反應後，濾取析出的固體，將獲得的固體以二乙基醚洗淨，在減壓下乾燥而獲得呈無色固體之3-(2-胺基乙基)-1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基胺基)-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽(0.31g，產率：81%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/DMSO-d6)：1.27(6H,d,J=5.9Hz),3.01(2H,m),3.98(2H,m),4.57(1H,sept,J=5.9Hz),5.27(2H,brs),6.98-7.17(3H,m),7.42(3H,s),7.87(2H,brs).
[實施例9]
3-(2-乙醯基胺基乙基)-1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基胺基)-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮(I-0292)之調製
於3-(2-胺基乙基)-1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基胺基)-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽(0.104g,0.22mmol)、三乙基胺(0.074mL,0.54mmol)、二甲基胺基吡啶(0.026g,0.22mmol)與THF(2mL)之混合液中，在冰冷下逐滴添加乙醯基氯(0.023mL,0.32mmol)後，於室溫下攪拌30分鐘。於反應液中添加水(20mL)，以乙酸乙酯(10mL×2)萃取。萃取液以飽和食鹽水(10mL)洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。獲得的殘渣以矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷)。以二異丙基醚及己烷使獲得的目的物析出，獲得呈無色固體之3-(2-乙醯基胺基乙基)-1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基胺基)-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮(0.104g，產率：99%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/CDCl3 )：1.37(6H,d,J=6.1Hz),1.86(3H,s),3.51(2H,m),4.00(2H,m),4.47(1H,sept,J=6.1Hz),5.16(2H,s),5.83(1H,m),6.51(1H,m),6.60(1H,m),6.97(1H,m),7.27-7.51(5H,m).
[實施例10]
1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基胺基)-3-(甲氧基羰基甲基)-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮(I-0338)之調製
於1-(4-氯苄基)-6-(甲硫基)-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮(0.28g,1mmol)及THF(3mL)之混合液中，添加DBU(0.166mL,1.1mmol)，並於室溫下攪拌5分鐘。再者，添加溴乙酸甲酯(0.104mL,1.1mmol)並於室溫下攪拌3小時。於反應液中添加水(20mL)，濾取析出的固體並乾燥後，以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，獲得呈無色固體之1-(4-氯苄基)-3-(甲氧基羰基甲基)-6-(甲硫基)-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮(0.25g，產率：69%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/CDCl3 )：2.59(3H,s),3.78(3H,s),4.69(2H,s),5.13(2H,s),7.27-7.35(4H,m).
於加熱回流下將1-(4-氯苄基)-3-(甲氧基羰基甲基)-6-(甲硫基)-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮(0.24g,0.68mmol)、3-氟-4-異丙氧基苯胺(0.17mg,1.03mmol)、t-丁醇(4.8mL)及乙酸(0.4mL)之混合液攪拌32小時。反應後，將反應液加到飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)，並以乙酸乙酯(10mL)萃取。萃取液以飽和食鹽水(10mL)洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。獲得的殘渣以矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷)，以二異丙基醚使獲得的目的物析出，獲得呈無色非晶形物之1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基胺基)-3-(甲氧基羰基甲基)-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮(0.31g，產率：95%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/CDCl3 )：1.37(6H,d,J=5.9Hz),3.78(3H,s),4.47(1H,sept,J=5.9Hz),4.58(2H,s),5.17(2H,s),6.50(1H,m),6.60(1H,m),6.97(1H,m),7.28-7.47(5H,m).
[實施例11]
1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基胺基)-3-(羥基羰基甲基)-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮(I-0284)之調製
於1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基胺基)-3-(甲氧基羰基甲基)-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮(0.30g,0.63mmol)、甲醇(3mL)及THF(3mL)之混合液中，在冰冷下加入1mol/L氫氧化鋰(3.8mL)，於室溫下攪拌1小時。反應後，以2mol/L鹽酸調整pH為2以下並添加飽和食鹽水(20mL)，以氯仿(10mL×3)萃取。萃取液以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。以二乙基醚及己烷使獲得的殘渣析出，獲得呈無色固體之1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基胺基)-3-(羥基羰基甲基)-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮(0.28g，產率：97%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/CDCl3 )：1.36(6H,d,J=6.1Hz),4.47(1H,sept,J=6.1Hz),4.62(2H,s),5.18(2H,s),6.51(1H,m),6.60(1H,m),6.96(1H,m),7.30(2H,d,J=8.7Hz),7.45(2H,d,J=8.7Hz),7.64(1H,brs).
[實施例12]
1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基胺基)-3-(甲基胺甲醯基甲基)-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮(I-0294)之調製
於1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基胺基)-3-(羥基羰基甲基)-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮(0.083g,0.19mmol)及DMF(2mL)之混合液中，添加甲基胺鹽酸鹽(0.015g,0.21mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(0.03g,0.2mmol)、4-二甲基胺基吡啶(0.002g,0.02mmol)、鹽酸1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(0.038g,0.2mmol)及三乙基胺(0.03mL,0.21mmol)並於60℃下攪拌4小時。反應後，將反應液加到水(20mL)中，以乙酸乙酯(20mL)萃取。萃取液以飽和食鹽水(10mL)洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。獲得的殘渣以矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷)。以二異丙基醚使獲得的目的物析出，獲得呈無色固體之1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基胺基)-3-(甲基胺甲醯基甲基)-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮(0.076g，產率：89%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/CDCl3 )：1.37(6H,d,J=6.1Hz),2.85(3H,d,J=4.9Hz),4.37(2H,s),4.46(1H,sept,J=6.1Hz),5.15(2H,s),5.78(1H,d,J=4.7Hz),6.46(1H,m),6.57(1H,m),6.95(1H,m),7.27-7.46(4H,m),7.99(1H,ms).
[實施例13]
4-氯-1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基胺基)-1,3,5-三-2(1H)-酮之調製
於1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基胺基)-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮(0.486g,1.2mmol)中添加氧氯化磷(2.24mL,24mmol)，並於50℃下攪拌2小時。反應後，將減壓濃縮而獲得的殘渣以乙酸乙酯(30mL)溶解，以飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)及飽和食鹽水(10mL)洗淨。萃取液以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮而獲得呈粗製物之4-氯-1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基胺基)-1,3,5-三-2(1H)-酮(0.57g)。
1H-NMR(δ ppm TMS/CDCl3 )：1.35(6H,d,J=6.3Hz),4.51(1H,sept,J=6.3Hz),5,28(2H,s),6.72(1H,brs),6.80(1H,m),6.91(1H,m),7.08(1H,m),7.30(2H,d,J=8.4Hz),7.44(2H,d,J=8.4Hz).
[實施例14]
1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基胺基)-4-(2-羥基乙氧基)-1,3,5-三-2(1H)-酮(I-0434)之調製
於2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙醇(0.17mL,1.25mmol相當)之THF(5.6mL)之混合液中，加入60%氫化鈉(0.05g,1.25mmol)，並於室溫下攪拌10分鐘後，在冰冷下加入4-氯-1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基胺基 )-1,3,5-三-2(1H)-酮之粗製物(0.224g,0.5mmol相當)之THF(2mL)溶液，於室溫下攪拌5小時。反應後，於反應液中添加半飽和氯化銨水溶液(50mL)，以乙酸乙酯(50mL)萃取。萃取液以飽和食鹽水(10mL)洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。獲得的殘渣以矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷)，以己烷使獲得的目的物析出，而獲得呈無色油狀物之1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基胺基)-4-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙氧基)-1,3,5-三-2(1H)-酮(0.166g，產率：62%)。
於1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基胺基)-4-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙氧基)-1,3,5-三-2(1H)-酮(0.15g,0.28mmol)及甲醇(1.5mL)之混合液中，添加p-甲苯磺酸水合物(0.08g,0.4mmol)，並於室溫下攪拌2小時。反應後，將反應液加到半飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)，以乙酸乙酯(20mL)萃取。萃取液以飽和食鹽水(10mL)洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。獲得的殘渣以矽膠管柱層析法純化(甲醇/氯仿)。以己烷使獲得的目的物析出，獲得呈無色固體之1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基胺基)-4-(2-羥基乙氧基)-1,3,5-三-2(1H)-酮(0.104g，產率：83%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/CDCl3 )：1.34(6H,d,J=6.1Hz),2.53(1H,brs),3.91(2H,brs),4.44-4.52(3H,m),5.30(2H,s),6.60(1H,brs),6.75-7.10(3H,m),7.27-7.43(4H,m).
[實施例15]
4-苄基胺基-1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基胺基)-1,3,5-三-2(1H)-酮(I-0435)之調製
於4-氯-1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基胺基)-1,3,5-三-2(1H)-酮之粗製物(0.19g,0.4mmol相當)之THF(4.7mL)之混合液中，添加苄基胺(0.108mL,1mmol)於室溫下攪拌6小時。於反應液中添加水(10mL)及乙酸乙酯(10mL)，濾取析出的固體。獲得的固體以乙酸乙酯洗淨，減壓下乾燥而獲得呈無色固體之4-苄基胺基-1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基胺基)-1,3,5-三-2(1H)-酮(0.102g，產率：52%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/DMSO-d6)：1.25(6H,d,J=5.7Hz),4.28(1H,m),4.41(1H,m),4.54(1H,sept,J=5.7Hz),5.22(2H,m),7.08-7.52(8H,m),7.90(1H,brs),8.94(1H,brs).
[實施例16]
1-(4-氯苄基)-4-(十二烷硫基)-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基胺基)-1,3,5-三-2(1H)-酮(I-0436)之調製
於1-十二烷硫醇(dodecanethiol)(0.24mL,1.0mmol)之THF(4.8mL)之混合液中，加入60%氫化鈉(0.045g,1.0 mmol)，並於室溫下攪拌10分鐘後，在冰冷下加入4-氯-1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基胺基)-1,3,5-三-2(1H)-酮之粗製物(0.19g,0.4mmol相當)的THF(2mL)溶液，於50℃下攪拌5小時。於反應液中加入半飽和氯化銨水溶液(50mL)，以乙酸乙酯(50mL)萃取。萃取液以飽和食鹽水(10mL)洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。獲得的殘渣以矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷)。以己烷使獲得的目的物析出，獲得呈無色油狀物之1-(4-氯苄基)-4-(十二烷基硫基)-6-(3-氟-4.-異丙氧基苯基胺基)-1,3,5-三-2(1H)-酮(0.092g，產率：39%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/CDCl3 )：0.89(3H,t,J=6.9Hz),1.27(14H,s),1.34(6H,d,J=6Hz),1.50-1.70(6H,m),3.02(2H,t,J=7.5Hz),4.48(1H,sept,J=6Hz),5.26(2H,s),6.52(1H,brs),6.75(1H,m),6.88(1H,m),7.10(1H,m),7.28-7.50(4H,m).
[實施例17]
1-(4-氯苄基)-6-(4-羥基羰基苯基胺基)-3-異丙基-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮(I-0252)之調製
於1-(4-氯苄基)-6-(4-甲氧基羰基苯基胺基)-3-異丙基-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮(0.70g,1.63mmol)、甲醇(4mL)及THF(4mL)之混合液中，在冰冷下加入2mol/L氫氧化鋰(4.9mL)，於室溫下攪拌8小時。將反應液加到水 (50mL)中，以2mol/L鹽酸調整pH為3以下後，以乙酸乙酯(50mL×2)萃取。萃取液以飽和食鹽水(50mL)洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將獲得的固體以二乙基醚洗淨，獲得呈無色固體之1-(4-氯苄基)-6-(4-羥基羰基苯基胺基)-3-異丙基-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮(0.60g，產率：89%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/CDCl3 )：1.46(6H,d,J=6.9Hz),4.98(1H,sept,J=6.9Hz),5.19(2H,s),6.90(2H,d,J=8.1Hz),7.31(2H,d,J=8.7Hz),7.50(2H,d,J=8.7Hz),7.90(2H,d,J=8.1Hz).
[實施例18]
1-(4-氯苄基)-6-[4-(N-苄基胺甲醯基)苯基胺基]-3-異丙基-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮(I-0259)之調製
於1-(4-氯苄基)-6-(4-羥基羰基苯基胺基)-3-異丙基-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮(0.08g,0.19mmol)及THF(2mL)之混合液中，在冰冷下加入苄基胺(0.023mL,0.21mmol)、1-羥基苯并三唑(0.03g,0.21mmol)、鹽酸1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(0.041g,0.2mmol)及三乙基胺(0.03mL,0.21mmol)，於室溫下攪拌4小時。將反應液加到水(30mL)中，以乙酸乙酯(30mL)萃取。萃取液以飽和食鹽水(30mL)洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。獲得的殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙 酯/己烷)純化。以二乙基醚使獲得的目的物析出，獲得呈無色固體之1-(4-氯苄基)-6-[4-(N-苄基胺甲醯基)苯基胺基]-3-異丙基-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮(0.07g，產率：72%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/CDCl3 )：1.43(6H,d,J=6.9Hz),4.67(2H,d,J=4.0Hz),4.96(1H,sept,J=6.9Hz),5.18(2H,s),6.34(1H,m),6.88(2H,d,J=8.4Hz),7.17(1H,b rs),7.29-7.34(6H,m),7.50(2H,d,J=8.4Hz),7.80(2H,d,J=8.4Hz).
[實施例19]
1-(4-氯苄基)6-(3-氯-4-異丙氧基苯基胺基)-4-羥基羰基乙基-1,3,5-三-2(1H)-酮(I-0579)之調製
4-氯-1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基胺基)-1,3,5-三-2(1H)-酮(0.15g,0.34mmol)、[1,1’-雙(二-t-丁基膦基二茂鐵]鈀(II)二氯(22.23mg,0.034mmol)及THF(3mL)之混合液作氮取代後，添加(E)-乙基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)丙烯酸酯(0.063.g,0.49mmol)及2mol/L碳酸鉀(0.682ml,1.364mmol)，在加熱回流下攪拌7小時。反應後，加到水(30mL)中，以氯仿(30mL)萃取。萃取液以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮而獲得的殘渣以高速液體層析法(0.3% HCO2H H2O/MeCN 50-80%)純化，獲得呈淡橙色油狀物之1-(4-氯苄基)6-(3-氯-4-異丙氧基苯基胺基)-乙氧基羰基乙烯基-1,3,5-三-2(1H)-酮(0.05g，產率：30%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/DMSO-d6)：1.20-1.28(9H,m),4.17-4.22(2H,m),4.54(1H,brs),5.10(2H,brs),7.40(8H,brs),8.14(1H,s),9.77(1H,s).
於1-(4-氯苄基)6-(3-氯-4-異丙氧基苯基胺基)-乙氧基羰基乙烯基-1,3,5-三-2(1H)-酮(0.05g,0.1mmol)、THF(1ml)、EtOH(1ml)、水(0.3ml)之混合液中，添加氫氧化鋰水合物(12.5mg,0.3mmol)，並於室溫下攪拌3日。反應液以高速液體層析法(0.3% HCO2 H H2 O/MeCN 40-70%)純化，獲得呈淡橙色油狀物之1-(4-氯苄基)-6-(3-氯-4-異丙氧基苯基胺基)-4-羥基羰基乙烯基-1,3,5-三-2(1H)-酮(27mg，產率：57%)。
將獲得的中間體溶解於甲醇(3mL)，使用H-Cube(10%Pt-C，H2=1atm)進行催化還原後，以高速液體層析法(0.3% HCO2 H H2 O/MeCN 50-80%)純化，獲得呈無色油狀物之1-(4-氯苄基)6-(3-氯-4-異丙氧基苯基胺基)-4-羥基羰基乙基-1,3,5-三-2(1H)-酮(2.3mg，產率：8.5%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/CDCl3 )：1.36(6H,d,J=5.7 Hz),2.22(1H,t,J=7.8Hz),2.74(3H,brs),4.48(1H,sept,J=5.7Hz),5.18(2H,s),6.88(2H,s),7.13(1H,s),7.30(2H,d,J=8.4Hz),7.45(2H,d,J=8.4Hz).
[實施例20]
(R)-1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基胺基)-3-(2-甲氧基羰基丙基)-1,3,5-三氮(triazinane)-2,4-二酮(I-0461)之調製
於1-(4-氯苄基)-6-(乙硫基)-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮(1.00g,3.4mmol)、二-2-甲氧基乙基偶氮二甲酸酯(1.02g,4.4mmol)、三苯基膦(1.15g,4.4mmol)及二烷(8mL)之混合液中，緩慢添加(R)-(-)-3-羥基異丁酸甲酯(0.52g,4.4mmol)，於室溫下攪拌1小時。於反應液中添加水(40mL)，並以乙酸乙酯(20mL×2)萃取。萃取液以飽和食鹽水(20mL)洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮而獲得的殘渣以矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷)，獲得呈無色非晶形物之(R)-1-(4-氯苄基)-6-(乙硫基)-3-(2-甲氧基羰基丙基)-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮(0.98g，產率：74%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/CDCl3 )：1.19(3H,d,J=5.7Hz),1.37(3H,t,J=7.1Hz),2.96(1H,m),3.12(2H,q,J=7.1Hz),3.60(3H,s),3,98(1H,m),4.21(1H,m),5.08(2H,s),7.29-7.34(4H,m).
將(R)-1-(4-氯苄基)-6-(乙硫基)-3-(2-甲氧基羰基丙基)-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮(0.32g,0.8mmol)、3-氟-4-異丙氧基苯胺(0.20g,1.2mmol)、乙酸(0.72g,12mmol)及t-丁醇(6)之混合液於加熱回流下攪拌一夜。反應後，將反應液加到飽和碳酸氫鈉水溶液(40mL)，並以乙酸乙酯(40mL×2)萃取。萃取液以2mol/L鹽酸水(20mL×2)洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮而獲得獲得的殘渣以矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷)，獲得的目的物以二乙基醚粉末化，獲得呈薄紫色粉末之(R)-1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基胺基)-3-(2-甲氧基羰基丙基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(0.29g，產率：71%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/CDCl3 )：1.19(3H,d,J=5.7Hz),1.37(6H,d,J=5.7Hz),2.90(1H,m),3.60(3H,s),3.91(1H,m),4.10(1H,m),4.47(1H,sept,J=5.7Hz),5.16(2H,m),6.49-6.62(2H,m),6.96(1H,m),7.29-7.47(5H,m).
[實施例21]
(R)-1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基胺基)-3-(2-羥基羰基丙基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(I-0464)之調製
於(R)-1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基胺基 )-3-(2-甲氧基羰基丙基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(0.26g,0.5mmol)及二烷(4mL)之混合液中，添加1mol/L氫氧化鋰(1.6mL)，並於50℃下攪拌6小時。反應後，添加水(50mL)，並以2mol/L鹽酸調整pH為3左右，濾取析出的固體，並於40℃下乾燥2小時，獲得呈無色固體之(R)-1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基胺基)-3-(2-羥基羰基丙基)-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮(0.21g，產率：84%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/CDCl3 )：1.19(3H,d,J=5.7Hz),1.34(6H,d,J=5.7Hz),2.91(1H,m),3.89(1H,m),4.11(1H,m),4.44(1H,sept,J=5.7Hz),5.16(2H,s),6.47-6.60(2H,m),6.93(1H,m),7.28-7.44(4H,m),7.94(1H,brs).
[實施例22]
1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基胺基)-3-[2,2-二(羥基甲基)丙基]-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮(I-0274)之調製
於1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基胺基)-3-(2,2,5-三甲基-1,3-二烷-5-基)甲基-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮(7.9g,14.44mmol)及甲醇(160mL)之混合液中，添加p-甲苯磺酸1水合物(5.49g,28.9mmol)，並於室溫下攪拌1小時。反應後，將反應液加到飽和碳 酸氫鈉水溶液(200mL)，以乙酸乙酯(300mL×2)萃取。萃取液以飽和食鹽水(300mL)洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。獲得的殘渣以矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷)。獲得的目的物以水加以粉末化，濾取後於70℃下乾燥6小時，獲得呈白色粉末之1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基胺基)-3-[2,2-二(羥基甲基)丙基]-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮(5.12g，產率：70%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/CDCl3 )：1.37(6H,d,J=6.0Hz),3.26-3.46(6H,m),3.99(2H,s),4.48(1H,sept,J=6.0Hz),5.19(2H,s),6.49-6.64(2H,m),6.99(1H,m),7.30-7.51(5H,m).
元素分析
計算值C24H28ClFN4O5‧1/3H2O,
C：56.19,H：5.63,Cl：6.91,F：3.70,N：10.92
水分：1.18%
實測值C：56.33,H：5.60,Cl：6.79,F：3.58,N：11.06
卡爾費雪(Karl Fischer)水分測定值：1.02%
[實施例23]
1-(4-氯苄基)-6-(乙硫基)-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮之調製
於S-乙硫基脲溴化氫酸鹽(1.85g,10mmol)及 DMF(9.3mL)之混合液中，在冰冷下加入t-丁基異氰酸酯(1.2mL,10.5mmol)及DBU(1.9mL,12.8mmol)，在冰冷下攪拌6小時。於反應液中，在冰冷下加入1,1'-羰基二咪唑(1.95g,12mmol)及DBU(1.9mL,12.8mmol)，再攪拌2小時。在冰冷下花約50分鐘加入2mol/L鹽酸(80mL)，濾取析出的固體。將獲得的固體溶解於乙酸乙酯，以無水硫酸鎂乾燥。減壓濃縮而獲得呈淡褐色固體之6-(乙硫基)-3-t-丁基-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮(1.15g，產率：50%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/DMSO-d6)：1.27(3H,t,J=7.3Hz),1.55(9H,s),3.03(2H,q,J=7.3),12.30(1H,brs)
於6-(乙硫基)-3-t-丁基-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮(22.93g,100mmol)、4-氯苄基溴(22.60g,110mmol)及乙腈(200mL)之混合液中，添加碳酸鉀(17.97g,130mmol)，在加熱回流下攪拌3小時。過濾反應液，除去不溶物。減壓濃縮濾液而獲得呈微褐色油狀物之3-t-丁基-1-(4-氯苄基)-6-(乙硫基)-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮之粗製物39.9g。
在冰冷下於獲得的粗製物中加入三氟乙酸(100mL)，於室溫下攪拌17小時。使減壓餾除反應液而獲得的粗製物固化，獲得呈微褐色固體之1-(4-氯苄基)-6-(乙硫基)-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮(29.03g，產率：97%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/d6-DMSO)：1.25(3H,t,J=7.3Hz),3.08(2H,q,J=7.3Hz),5.02(2H,s),7.30-7.33(2H,m),7.39-7.42(2H,m),11.61(1H,s).
[實施例24]
1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-(2-磺酸基乙基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(I-0654)之調製
於1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基亞胺基)-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮(100mg,0.247mmol)及DMF(2mL)之混合液中，添加碳酸銫(105mg,0.321mmol)，並於室溫下攪拌5分鐘。再添加2-溴乙烷磺酸鈉(62.5mg,0.296mmol)，於120℃下攪拌1小時。於反應液中添加1mol/L鹽酸水而作成酸性後，以氯仿萃取。萃取液以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。獲得的殘渣以高速液體層析法(0.3% HCO2H H2O/MeCN 40-70%)純化，而獲得呈淡褐色固體之1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-(2-磺酸基乙基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(22mg，產率：17%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/DMSO-d6)：1.26(6H,d,J=6.1Hz),2.62-2.67(2H,m),3.93-3.99(2H,m),4.54(1H,sept,J=6.1Hz),5.17(2H,s),6.90(1H,m),7.07-7.12(2H,m),7.35-7.42(4H,m).
[實施例25]
1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-(3-磺酸基丙基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(I-0645)之調製
於1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基亞胺基)-1,3,5-三(1H,3H)-2,4-二酮(200mg,0.494mmol)及DMF(4mL)之混合液中，添加t-丁醇鉀(83mg,0.741mmol)，於室溫下攪拌10分鐘。再添加1,3-丙烷磺內酯(91mg,0.741mmol)，於90℃下攪拌2小時。於反應液中添加4mol/L鹽酸二烷溶液(20mL)作成酸性後，減壓濃縮。獲得的殘渣以高速液體層析法(0.3% HCO2H H2O/MeCN 40-70%)純化，獲得的目的物以乙酸乙酯固化而獲得呈無色固體之1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-(3-磺酸基丙基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(96mg，產率：37%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/DMSO-d6)：1.26(6H,d,J=6.1Hz),1.81(2H,m),2.35-2.40(2H,m),3.70-3.74(2H,m),4.54(1H,sept,J=6.1Hz),5.19(2H,s),6.90(1H,m),7.07-7.13(2H,m),7.34-7.42(4H,m).
[實施例26]
1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-(5-四唑基甲基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(I-1297)之調製
於1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基亞胺基 )-1,3,5-三氮-2,4(1H,3H)-二酮(1.214g,3mmol)、2-溴乙腈(0.4g,3.3mmol)及DMF(6mL)之混合液中，加入碳酸鉀(0.54g,3.9mmol)，並於60℃下攪拌1小時。於反應液中加入水(150mL)，以乙酸乙酯(150mL)萃取。萃取液以飽和食鹽水(150mL)洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。獲得的殘渣以矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷)，以乙酸乙酯及己烷使獲得的目的物固化，獲得呈無色固體之1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-氰基甲基-1,3,5-三氮-2,4-二(0.78g，產率：59%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/CDCl3 )：1.37(6H,d,J=6.1Hz),4.47(1H,sept,J=6.1Hz),4.69(2H,s),5.18(2H,s),6.49(1H,m),6.59(1H,m),6.99(1H,m),7.32(2H,d,J=6.6Hz),7.49(2H,d,J=6.6Hz),7.74(1H,s).
於1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-氰基甲基-1,3,5-三氮-2,4-二酮(0.10g,0.23mmol)、氯化銨(84mg,1.58mmol)及DMF(2mL)之混合液中，添加疊氮化鈉(73.2mg,1.13mmol)，於95℃下攪拌2小時。於反應液中添加水(150mL)，並以乙酸乙酯(150mL)萃取。萃取液以飽和食鹽水(150mL)洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。獲得的殘渣以HPLC純化，獲得的目的物以乙基醚加以粉末化，獲得呈無色粉末之1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-(5-四唑基甲基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(60mg，產率：55%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/DMSO-d6)：1.27(6H,d,J=5.9 Hz),4.59(1H,m),5.15-5.27(4H,m),6.60(1H,brs),7.00-7.45(7H,m),9.44(1H,mbrs).
[實施例27]
1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-(2-胺基-2-羥基亞胺基乙基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(I-0599)之調製
於甲醇鈉(34.1mg,0.63mmol)及甲醇(2mL)之混合液中，在冰冷下加入羥基胺鹽酸鹽(43.8mg,0.631mmol)。中和後，添加1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-氰基甲基-1,3,5-三氮-2,4-二酮(0.14g,0.315mmol)，於回流下攪拌2小時。添加水(150mL)，並以乙酸乙酯(150mL)萃取。萃取液以飽和食鹽水(150mL)洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。以乙基醚使獲得的殘渣固化，獲得呈無色固體之1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-(2-胺基-2-羥基亞胺基乙基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(91mg，產率：61%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/DMSO-d6)：1.27(6H,d,J=5.9Hz),4.34(2H,brs),4.58(1H,m),5.25(2H,brs),5.43(2H,brs),7.00-7.45(7H,m),8.99(1H,brs),9.28(1H,brs).
[實施例28]
1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基甲基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(I-0601)之調製
於1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-(2-胺基-2-羥基亞胺基乙基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(80mg,0.17mmol)及吡啶(2mL)之混合液中，添加氯碳酸乙酯(20mg,0.19mmol)，於室溫下攪拌一夜。再於回流下攪拌反應液7小時。反應液以高速液體層析法(0.3% HCO2H H2O/MeCN 40-70%)純化，獲得呈無色非晶形物之1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基甲基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(20mg，產率：24%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/DMSO-d6)：1,27(6H,d,J=5.9Hz),4.60(1H,sept,J=5.9Hz),4.86(2H,s),5.27(2H,s),7.00-7.50(7H,m),9.44(1H,brs),12.48(1H,brs).
[實施例29]
(R)-1-(4-氯苄基)-6-(3-氯-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-(2,3-二羥基丙基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(I-0638)之調製
將1-(4-氯苄基)-6-(3-氯-4-異丙氧基苯基亞胺基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(300mg,0.712mmol)，(S)-4-(溴甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(222mg,1.14mmol)、t-丁醇鉀(176mg,1.57mmol)及DMF(6mL)之混合液於60℃下攪拌16小時。於反應液中添加水並以乙酸乙酯萃取。水洗萃取液，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。獲得的殘渣以矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷)，獲得呈無色固體之(R)-1-(4-氯苄基)-6-(3-氯-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-[(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基]-1,3,5-三氮-2,4-二酮(116mg，產率：30%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/DMSO-d6)：1.23-1.32(12H,m),3.73-3.76(2H,m),3.94-3.98(2H,m),4.24-4.26(1H,m),4.64(1H,brs),5.25(2H,s),7.16-7.25(2H,m),7.38-7.47(5H,m),9.30(1H,s).
於(R)-1-(4-氯苄基)-6-(3-氯-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-[(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基]-1,3,5-三氮-2,4-二酮(110mg,0.205mmol)之甲醇(4mL)溶液中，添加p-甲苯磺酸一水合物(59mg,0.31mmol)，於室溫下 攪拌5小時。濃縮反應液後，以乙酸乙酯萃取。水洗萃取液，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。以二氯甲烷及己烷使獲得的殘渣固化，獲得呈無色固體之(R)-1-(4-氯苄基)-6-(3-氯-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-(2,3-二羥基丙基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(88mg，產率：86%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/DMSO-d6)：1.28(6H,d,J=5.6Hz),3.68-3.84(4H,m),4.54(1H,brs),4.73(1H,brs),5.25(2H,s),7.16-7.25(2H,m),7.38-7.46(5H,m),9.23(1H,s).
[實施例30]
6-(3-氯-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-(2-乙氧基羰基乙基)-1-(4-甲基苄基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(I-0866)之調製
於S-乙硫基脲溴化氫酸鹽(6.00g,32.4mmol)及DMF(30mL)之混合液中，在冰冷下加入3-異氰酸基丙酸乙酯(4.48mL,34.0mmol)及DBU(5.13mL,34.0mmol)，在冰冷下攪拌5小時。於反應液中，在冰冷下加入1,1'-羰基二咪唑(6.31g,38.9mmol)及DBU(7.33mL,49.0mmol)，於室溫下攪拌1小時。在冰冷下花約15分鐘於反應液中添加2mol/L鹽酸(96mL)，並以乙酸乙酯萃取。萃 取液以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮萃取液而獲得呈無色固體之6-(乙硫基)-3-(2-乙氧基羰基乙基)-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮(7.86g，產率：89%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/CDCl3)：1.22(3H,t,J=7.1Hz),1.33(3H,t,J=7.3Hz),2.67(2H,t,J=7.2Hz),3.16(2H,q,J=7.3Hz),4.07-4.17(4H,m).
於6-(乙硫基)-3-(2-乙氧基羰基乙基)-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮(4.00g,14.6mmol)、4-甲基苄基溴(3.25g,17.6mmol)及乙腈(80mL)之混合液中，添加碳酸鉀(3.03g,22.0mmol)，並於加熱回流下攪拌2小時。過濾反應液，除去不溶物後，減壓濃縮。獲得的殘渣以矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷)，獲得呈淡黄色固體之6-(乙硫基)-3-(2-乙氧基羰基乙基)-1-(4-甲基苄基)-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮(5.10g，產率：92%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/CDCl3)：1.25(3H,t,J=7.1Hz),1.37(3H,t,J=7.4Hz),2.35(3H,s),2.71(2H,t,J=7.3Hz),3.21(2H,q,J=7.4Hz),4.12(2H,q,J=7.1Hz),4.24(2H,t,J=7.3Hz),5.09(2H,s),7.16(4H,d,J=8.2Hz),7.23(4H,d,J=8.2Hz).
將6-(乙硫基)-3-(2-乙氧基羰基乙基)-1-(4-甲基苄基)-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮(398mg,1.05mmol)、3-氯-4-異丙氧基苯胺(294mg,1.58mmol)、乙酸(0.905mL)及t-丁醇(4mL)之混合液，於加熱回流下攪拌5小時。將反應液加到飽和碳酸氫鈉水溶液，並以乙酸乙酯萃取。 萃取液以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。獲得的殘渣以矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷)，獲得呈淡桃色固體之6-(3-氯-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-(2-乙氧基羰基乙基)-1-(4-甲基苄基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(393mg，產率：74%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/DMSO-d6)：1.13-1.20(3H,m),1.28(6H,d,J=6.1Hz),2.28(3H,s),2.55(2H,t,J=6.9Hz),3.33-3.39(2H,m),3.98-4.06(2H,m),4.60-4.62(1H,m),5.21(2H,s),7.12-7.23(6H,m),7.41-7.46(1H,m),9.26(1H,brs).
[實施例31]
6-(3-氯-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-(2-羥基羰基乙基)-1-(4-甲基苄基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(I-0896)之調製
於6-(3-氯-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-(2-乙氧基羰基乙基)-1-(4-甲基苄基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(371mg,0.741mmol)、甲醇(2mL)及THF(2mL)之混合液中，添加1mol/L氫氧化鋰(2.4mL)，並於室溫下攪拌15小時。濃縮反應液後，於反應液中添加2mol/L鹽酸(1.3mL)。濾取析出的結晶，由乙酸乙酯/己烷固化，獲得呈無色固體之6-(3-氯-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-(2-羥基羰基乙基)-1-(4-甲基苄基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(247mg，產率：71%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/DMSO-d6)：1.28(6H,d,J=5.8Hz),2.28(3H,s),2.49-2.52(2H,m),3.93-3.95(2H,m),4.59-4.62(1H,m),5.19(2H,s),7.12-7.23(7H,m).
[實施例32]
1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-(2-肼羰基乙基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(I-0644)之調製
於1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基亞胺基)-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮(2g,4.94mmol)及DMF(30mL)之混合液中，添加t-丁醇鉀(1.331g,11.86mmol)，並於室溫下攪拌5分鐘。再於反應液中加入丙烯酸甲酯(1.074mL,11.86mmol)，於60℃下攪拌1.5小時。於反應液中追加t-丁醇鉀(0.554g,4.94mmol)及丙烯酸甲酯(0.448mL,4.94mmol)，於60℃下攪拌2小時後，添加水(0.5mL)並於80℃下攪拌2小時。減壓濃縮反應液而獲得的殘渣中加入2mol/L鹽酸水(80mL)，以乙酸乙酯(50mL×3)萃取。萃取液以飽和食鹽水(100mL)洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。獲得的殘渣以矽膠管柱層析法純化(甲醇/氯仿)。以乙酸乙酯及己烷固化獲得的目的 物，獲得呈無色固體之1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-(2-羥基羰基乙基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(1.64g，產率：70%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/CDCl3 )：1.37(6H,d,J=6.1Hz),2.71(2H,t,J=7.2Hz),4.16(2H,t,J=7.2Hz),4.47(1H,sept,J=6.1Hz),5.17(2H,s),6.50(1H,br.d,J=8.8Hz),6.60(1H,br.d,11.1Hz),6.97(1H,t,J=8.8Hz),7.31(2H,d,J=8.2Hz),7.48(2H,d,J=8.2Hz),7.57(1H,br.s).
於1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-(2-羥基羰基乙基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(300mg,0.629mmol)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(287mg,0.755mmol)、三乙基胺(0.13mL,0.94mmol)及DMF(6mL)之混合液中，添加肼1水合物(0.015g,0.21mmol)並於室溫下攪拌一夜。加至水(200mL)中，以乙酸乙酯(300mL)萃取。萃取液以飽和食鹽水(200mL)洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。獲得的殘渣以高速液體層析法(0.3% HCO2H H2O/MeCN 40-70%)純化。獲得的目的物以乙酸乙酯及己烷固化，獲得呈無色固體之1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-(2-肼羰基乙基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(184mg，產率：60%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/CDCl3 )：1.31(6H,m),2.55(4H,m),4.08(2H,m),4.42(1H,m),5.16(1H,m),6.48(2H,m),6.90(2H,m),7.28(2H,m),7.40(1H,m).
[實施例33]
1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-二唑-2-基)甲基-1,3,5-三氮-2,4-二酮(I-0646)之調製
於1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-(2-肼羰基乙基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(134.6mg,0.274mmol)及DMF(2mL)之混合液中，添加1,1'-羰基二咪唑(53.3mg,0.329mmol)並於室溫下攪拌一夜。加至水(200mL)中，以乙酸乙酯(300mL)萃取。萃取液以飽和食鹽水(200mL)洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮而獲得的殘渣以己烷加以粉末化而獲得呈無色粉末之1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-二唑-2-基)甲基-1,3,5-三氮-2,4-二酮(113mg，產率：80%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/CDCl3 )：1.37(6H,d,J=6.1Hz),2.89(2H,m),4.16(2H,m),4.48(1H,sept,J=6.0Hz),5.16(2H,s),6.49-6.62(2H,m),6.98(1H,t,J=9.0Hz),7.31-7.48(4H,m),8.00-8.40(1H,m).
[實施例34]
1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-[2-(1,2,4-三唑-5-基)乙基]-1,3,5-三氮-2,4-二酮 (I-0672)之調製
於1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-(2-羥基羰基乙基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(2.86g,6mmol)及DMF(20mL)之混合液中，添加氯化銨(0.385g,7.20mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(1.011g,6.60mmol)、4-二甲基胺基吡啶(0.073g,0.600mmol)、鹽酸1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(1.265g,6.60mmol)及三乙基胺(0.998mL,7.20mmol)，並於室溫下攪拌3小時。將反應液加到水(200mL)中，以乙酸乙酯(200mL)萃取。萃取液以飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL)及飽和食鹽水(200mL)洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮而獲得的殘渣以乙酸乙酯及己烷固化，獲得呈無色固體之1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-(2-胺甲醯基乙基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(2.29g，產率：84%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/DMSO-d6)：1.28(6H,d,J=6.1Hz),2.34(2H,t,J=7.6Hz),3.90(2H,t,J=7.6Hz),4.55(1H,m),5.22(2H,brs),6.50(1H,brs),6.84(brs),7.00-7.40(7H,m),9.25(1H,brs)
將1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-(2-胺甲醯基乙基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(150mg,0.315mmol)及N,N-二甲基甲醯胺二甲基乙縮醛(2mL)之混合液於80℃下攪拌1.5小時。減壓濃縮反應液而獲得的殘渣中加入乙酸(1mL)及肼1水合物(0.046mL,0.944mmol)，於90℃下攪拌0.5小時。將反應液加到水(200mL)中，以氯仿(200mL×2)萃取。萃取液以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。獲得的殘渣以乙酸乙酯及己烷粉末化，獲得呈無色粉末之1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-[2-(1,2,4-三唑-5-基)乙基]-1,3,5-三氮-2,4-二酮(75.3mg，產率：48%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/CDCl3 )：1.37(6H,d,J=6.3Hz),3.20(2H,t,J=6.4Hz),4.24(2H,t,J=6.4Hz),4.47(1H,sept,J=5.9Hz),5.14(2H,s),6.48-6.52(1H,m),6.59(1H,dd,J=11.7,2.6Hz),6.97(1H,t,8.5Hz),7.30(2H,d,J=8.2Hz),7.46(2H,d,J=8.2Hz),7.78-7.89(1H,m),11.2(1H,brs).
[實施例35]
1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-[2-(氰基胺甲醯基)乙基]-1,3,5-三氮-2,4-二酮(I-0758)之調製
於1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基亞胺基 )-3-(2-羥基羰基乙基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(300mg,0.629mmol)、三乙基胺(0.105mL,0.755mmol)及DMF(3mL)之混合液中，在冰冷下添加氯碳酸甲酯(0.063mL,0.755mmol)，並於0℃下攪拌2小時。添加氰胺單鈉鹽(121mg,1.89mmol)及4-二甲基胺基吡啶(23mg,0.19mmol)，並於室溫下攪拌3小時。將反應液加到水(200mL)中，以乙酸乙酯(200mL)萃取。萃取液以飽和食鹽水(200mL)洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。獲得的殘渣以高速液體層析法(0.3% HCO2H H2O/MeCN 40-70%)純化，獲得呈無色固體之1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-[2-(氰基胺甲醯基)乙基]-1,3,5-三氮-2,4-二酮(20mg，產率：6%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/DMSO-d6)：1.26(6H,d,J=5.8Hz),2.50(2H,m),3.93-3.97(2H,m),4.42-4.64(1H,m),5.06,5.23(2H,s),6.43-6.60(1H,m),7.01-7.10(2H,m),7.28-7.43(4H,m),9.26(1H,s).
[實施例36]
1-(4-氯苄基)-6-(3-甲基-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-(4-甲氧基羰基-2-唑基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(I-0780)之調製
於1-(4-氯苄基)-6-(乙硫基)-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮(300mg,1.01mmol)及DMF(3mL)之混合液中，添加碳酸鉀(167mg,1.21mmol)及2-(氯甲基)唑-4-甲酸甲酯(212mg,1.21mmol)，於70℃下攪拌2小時。將反應液加到水(200mL)中，以乙酸乙酯(200mL)萃取。萃取液以飽和食鹽水(200mL)洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。減壓濃縮萃取液而獲得呈黃色非晶形物之1-(4-氯苄基)-6-(乙硫基)-3-(4-甲氧基羰基-2-唑基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(520mg)之粗製物。
於獲得的1-(4-氯苄基)-6-(乙硫基)-3-(4-甲氧基羰基-2-唑基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮之粗製物中添加3-甲基-4-異丙氧基苯胺(248mg,1.5mmol)、t-丁醇(8mL)及乙酸(0.86mL)，並於加熱回流下攪拌5小時。將反應液加到飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)，以乙酸乙酯(100mL)萃取。萃取液以飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)及飽和食鹽水(100mL)洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。獲得的殘渣以矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷)，獲得呈無色非晶形物之1-(4-氯苄基)-6-(3-甲基-4-異丙氧 基苯基亞胺基)-3-(4-甲氧基羰基-2-唑基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(535mg，產率：99%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/CDCl3 )：1.31,1.35(6H,d,J=6.1Hz),2.15,2.20(3H,s),3.91(3H,s),4.47(1H,sept,J=6.1Hz),5.17,5.19,5.23,5.32(4H,m),6.57-6.63(2H,m),6.82-6.88(1H,m),7.28-7.34(2H,m),7.45-7.53(2H,m),8.17(1H,s).
[實施例37]
1-(4-氯苄基)-6-(3-甲基-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-(4-羥基羰基-2-唑基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(I-0800)之調製
於1-(4-氯苄基)-6-(3-甲基-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-(4-甲氧基羰基-2-唑基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(520mg,0.963mmol)、甲醇(5mL)及水(2.5mL)之混合液中，添加4mol/L氫氧化鋰(0.722mL)，並於室溫下攪拌2小時。添加水(100mL)及2mol/L鹽酸(10mL)，以乙酸乙酯(300mL)萃取。萃取液以飽和食鹽水(100mL)洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。獲得的殘渣以乙酸乙酯及己烷固化，獲得呈無色固體之1-(4-氯苄基)-6-(3-甲基-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-(4-羥基羰基-2-唑基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(370mg，產率：73%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/CDCl3 )：1.35(6H,d,J=5.9 Hz),2.19(3H,s),4.47(1H,sept,J=5.9Hz),5.20(2H,s),5.20(2H,s),6.64-6.81(3H,m),7.31-7.59(4H,m),8.26(1H,s).
[實施例38]
1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-(4-氰基亞胺基-4-苯氧基-3-吖丁基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(I-0652)之調製
於3-(2-胺基乙基)-1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基亞胺基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮鹽酸鹽(200mg,0.413mmol)及乙基醚(8mL)之混合液中，添加三乙基胺(0.126mL,0.908mmol)及N-氰基羰亞胺二苯基酯(Diphenyl N-cyanocarbonimidate)(216mg,0.908mmol)，於室溫下攪拌1小時。減壓濃縮反應液。獲得的殘渣以矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷)，獲得呈無色固體之1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-(4-氰基亞胺基-4-苯氧基-3-吖丁基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(170mg，產率：70%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/CDCl3 )：1.40(6H,d,J=6.0Hz),3.70(2H,m),4.07(2H,m),4.49(1H,sept,J=6.0Hz),5.17(2H,s),6.47-6.61(1H,m),6.94(1H,t,J=8.7Hz),7.16-7.20(4H,m),7.30-7.46(4H,m),7.79(1H,m),8.25(1H,s).
[實施例39]
1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-(4-氰基亞胺基-4-甲基胺基-3-吖丁基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(I-0653)之調製
於1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-(4-氰基亞胺基-4-苯氧基-3-吖丁基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(155mg,0.262mmol)、2-丙醇(2mL)及乙酸乙酯(1mL)之混合液中，添加2mol/L甲基胺THF溶液(1.964mL,3.93mmol)，於室溫下攪拌一夜。減壓濃縮反應液，獲得的殘渣以矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷)。獲得的目的物以乙酸乙酯及己烷固化，獲得呈無色固體之1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-(4-氰基亞胺基-4-甲基胺基-3-吖丁基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(135mg，產率：98%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/CDCl3 )：1.37(6H,d,J=5.9Hz),2.71-2.84(3H,m),3.47-3.56(2H,m),4.01-4.16(2H,m),4.48(1H,sept,J=5.9Hz),5.18-5.27(2H,m),5.40-5.46(1H,m),6.57-6.68(1H,m),6.80-7.02(2H,m),7.32(2H,d,J=8.4Hz),7.49(2H,d,J=8.4Hz),7.73(1H,br.s).
[實施例40]
1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-(4-亞胺基-4-胺基-3-吖丁基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮 (I-0659)之調製
於3-(2-胺基乙基)-1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基亞胺基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮鹽酸鹽(150mg,0.31mmol)及DMF(3mL)之混合液中，添加二異丙基乙基胺(0.270mL,1.548mmol)及1H-吡唑-1-碳化二亞胺鹽酸鹽(136mg,0.929mmol)，於室溫下攪拌1小時。將反應液加到水(200mL)中，以乙酸乙酯(300mL)萃取。萃取液以飽和食鹽水(200mL)洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓濃縮而獲得的殘渣以高速液體層析法(0.3% HCO2H H2O/MeCN 40-70%)純化。獲得的目的物以乙酸乙酯固化，獲得呈肌色固體之1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-(4-亞胺基-4-胺基-3-吖丁基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(96mg，產率：63%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/DMSO-d6)：1.22(6H,d,J=6.1Hz),3.19(2H,m),3.70(2H,t,J=6.25Hz),4.35(1H,sept,J=5.9Hz),5.09(2H,s),6.65-6.68(1H,m),6.84(1H,t,J=9.0Hz),7.07(1H,dd,J=14.3,2.4Hz),7.17(2H,brs),7.30-7.38(4H,m),7.59(1H,m).
[實施例41]
1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-(6-甲氧基-3-吡啶基)甲基-1,3,5-三氮-2,4-二酮(I-0641)之
於1-(4-氯苄基)-6-(乙硫基)-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮(0.5g,1.68mmol)，(6-甲氧基-3-吡啶基)甲醇(0.3g,2.18mmol)、三苯基膦(0.57g,2.18mmol)及二烷(10mL)之混合液中，緩慢添加二-2-甲氧基乙基偶氮二甲酸酯(0.57g,2.18mmol)，並於室溫下攪拌一夜。於反應液中添加水(200mL)，以乙酸乙酯(200mL)萃取。萃取液以飽和食鹽水(100mL)洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。獲得的殘渣以矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷)，獲得呈無色非晶形物之1-(4-氯苄基)-6-(乙硫基)-3-(6-甲氧基-3-吡啶基)甲基-1,3,5-三氮-2,4-二酮(0.64g，產率：91%)。
1H-NMR(δppm TMS/CDCl3 )：1.40(3H,t,J=7.2Hz),3.25(2H,q,J=7.4Hz),3.96(3H,s),5.06(2H,s),5.11(2H,s),6.73(1H,d,J=8.66Hz),7.29-7.38(4H,m),7.82(1H,dd,J=8.4,2.4Hz),8.39(1H,m).
將1-(4-氯苄基)-6-(乙硫基)-3-(6-甲氧基-3-吡啶基)甲基-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮(0.32g,0.76mmol)、3-氟-4-異丙氧基苯胺(0.19g,1.15mmol)、t-丁醇(6.4mL)及乙酸(0.66mL)之混合液，於加熱回流下攪拌24小時。將反應液加到飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)，以乙酸乙酯(100mL)萃取。萃取液以飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)及飽和食鹽水(100mL)洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減 壓濃縮萃取液而獲得的殘渣以矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷)。獲得的目的物以己烷粉末化而獲得呈無色粉末之1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-(6-甲氧基-3-吡啶基)甲基-1,3,5-三氮-2,4-二酮(0.33g，產率：82%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/CDCl3 )：1.37(6H,d,J=6.1Hz),3.93(3H,s),4.74(1H,sept,J=6.1Hz),4.93(2H,s),5.16(2H,s),6.47(1H,m),6.58(1H,m),6.70(1H,d,J=8.8Hz),6.96(1H,t,J=8.8Hz),7.29-7.49(4H,m),7.71(1H,m),8.30(1H,m).
[實施例42]
1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-(6-側氧基-1,6-二氫-3-吡啶基)甲基-1,3,5-三氮-2,4-二酮(I-0649)之調製
將1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-(6-甲氧基-3-吡啶基)甲基-1,3,5-三氮-2,4-二酮(245mg,0.466mmol)、碘化鈉(209mg,1.397mmol)、乙腈(5mL)及氯三甲基矽烷(0.179mL,1.397mmol)之混合液，在加熱回流下攪拌1小時。將反應液加到水(200mL)中，以乙酸乙酯(300mL)萃取。萃取液以飽和食鹽水(200mL)洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓濃縮萃取液而獲得的殘渣以乙酸乙酯固化，獲得呈無色固體之1-(4-氯苄基 )-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-(6-側氧基-1,6-二氫-3-吡啶基)甲基-1,3,5-三氮-2,4-二酮(237mg，產率：99%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/DMSO-d6)：1.26(6H,d,J=6.0Hz),4.62(3H,m),5.22(2H,m),6.26(1H,d,J=9.3Hz),7.05-7.15(2H,m),7.31-7.42(5H,m),9.31(1H,m),11.5(1H,m).
[實施例43]
1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-3-吡啶基)甲基-1,3,5-三氮-2,4-二酮(I-0689)之調製
將1-(4-氯苄基)-6-(乙硫基)-3-(2-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-3-吡啶基)甲基-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮(340mg,0.812mmol)、碘化鈉(365mg,2.44mmol)、氯三甲基矽烷(0.311mL,2.44mmol)及乙腈(14mL)之混合液，於100℃下攪拌1小時。於反應液中加入10%硫酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯及THF萃取。水洗萃取液，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮萃取液而獲得的殘渣以乙酸乙酯 及己烷固化，獲得呈無色固體之1-(4-氯苄基)-6-(乙硫基)-3-(2-側氧基-1,2-二氫-3-吡啶基)甲基-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮(260mg，產率：79%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/DMSO-d6)：1.28(3H,t,J=7.6Hz),3.13(2H,q,J=7.6Hz),4.70(2H,s),5.09(2H,s),6.14(1H,t,J=6.8Hz),7.20(1H,d,J=6.0Hz),7.31(1H,d,J=6.0Hz),7.37-7.43(4H,m),11.71(1H,s).
1-(4-氯苄基)-6-(乙硫基)-3-(2-側氧基-1,2-二氫-3-吡啶基)甲基-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮(150mg,0.370mmol)、60%氫化鈉(21mg,0.52mmol)、三氟甲磺酸甲酯(0.049mL,0.45mmol)及DMF(3mL)之混合液，於室溫下攪拌3小時。添加10%檸檬酸水溶液並以乙酸乙酯萃取。水洗萃取液，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。獲得的殘渣以矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷)，獲得呈無色固體之1-(4-氯苄基)-6-(乙硫基)-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-3-吡啶基)甲基-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮(130mg，產率：84%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/DMSO-d6)：1.28(3H,t,J=7.6Hz),3.13(2H,q,J=7.6Hz),3.46(3H,s),4.72(2H,s),5.09(2H,s),6.17(1H,t,J=6.8Hz),7.20(1H,d,J=6.0Hz),7.37-7.43(4H,m),7.63(1H,d,J=6.0Hz).
1-(4-氯苄基)-6-(乙硫基)-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-3-吡啶基)甲基-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮(125mg,0.298mmol)、3-氟-4-異丙氧基苯胺(76mg,0.45mmol)，乙酸(0.256mL)及t-丁醇(2.4mL)之混合液於加 熱回流下攪拌9小時。減壓濃縮反應液，獲得的殘渣以高速液體層析法(0.3% HCO2H H2O/MeCN 40-70%)純化，獲得呈無色固體之1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-3-吡啶基)甲基-1,3,5-三氮-2,4-二酮(50mg，產率：32%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/DMSO-d6)：1.27(6H,d,J=5.6Hz),3.45(3H,s),4.57(1H,brs),4.68(2H,s),5.24(2H,brs),5.09(2H,s),6.17(1H,t,J=6.8Hz),7.11-7.14(3H,m),7.42(4H,brs),7.62(1H,d,J=6.0Hz).
[實施例44]
1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-(2-胺磺醯基乙基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(I-0693)之調製
於1-(4-氯苄基)-6-(乙硫基)-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮(500mg,1.679mmol)及N-甲基-2-吡咯啶酮(2.5mL)之混合液中，添加碳酸銫(1094mg,3.36mmol)及2-溴乙烷磺酸鈉(709mg,3.36mmol)，在微波照射下於140℃下攪拌1小時。添加2mol/L鹽酸水(2.5mL)的反應液以高速液體層析法(0.3% HCO2H H2O/MeCN 40-70%)純化，獲 得呈淡黃色非晶形物之1-(4-氯苄基)-6-(乙硫基)-3-(2-磺酸基乙基)-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮(120mg，產率：18%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/DMSO-d6)：1.04,1.24(3H,t,J=7.0Hz),2.63-2.72(2H,m),3.09,3.42(2H,q,J=7.0Hz),3.91-4.03(2H,m),4.83(2H,s),7.35-7.38(4H,m),11.7(1H,s).
於1-(4-氯苄基)-6-(乙硫基)-3-(2-磺酸基乙基)-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮(120mg,0.296mmol)中添加氧氯化磷(2.5mL)，在加熱回流下攪拌2小時。減壓濃縮反應液，於獲得的殘渣中添加二烷(5mL)使溶解。使殘渣溶解的二烷溶液於冰冷下緩慢添加到0.5mol/L氨水二烷溶液(5.9mL)，於室溫下攪拌一夜。濾取析出的不溶物後，減壓濃縮濾液。獲得的殘渣以HPLC純化，獲得呈無色固體之1-(4-氯苄基)-6-(乙硫基)-3-(2-胺磺醯基乙基)-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮(7.4mg，產率：6%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/CDCl3 )：1.37(3H,t,J=7.5Hz),3.22(2H,q,J=7.5Hz),3.48-3.51(2H,m),4.43-4.49(2H,m),5.12(1H,s),5.20(2H,s),7.25-7.35(4H,m).
將1-(4-氯苄基)-6-(乙硫基)-3-(2-胺磺醯基乙基)-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮(6.9mg,0.017mmol)、3-氟-4-異丙氧基苯胺(4.33mg,0.026mmol)、t-丁醇(1mL)及乙酸(0.015mL)之混合液於加熱回流下攪拌24小時。反應液以高速液體層析法(0.3% HCO2H H2O/MeCN 40-70%)純化，獲得呈無色固體之1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4- 異丙氧基苯基亞胺基)-3-(2-胺磺醯基乙基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(5mg，產率：57%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/DMSO-d6)：1.25(6H,d,J=5.8Hz),3.19-3.26(2H,m),4.06-4.12(2H,m),4.50(1H,sept,J=5.8Hz),5.17(2H,s),6.83-7.38(9H,m).
[實施例45]
(S)-1-(4-氯苄基)-3-(2-甲氧基羰基丙基)-6-(4-苯氧基苯基亞胺基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(I-0989)之調製
於1-(4-氯苄基)-6-(乙硫基)-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮(5.96g,20mmol)、三苯基膦(6.29g,24mmol)、(S)-3-羥基異丁酸甲酯(2.84g,24mmol)及二烷(40mL)之混合液中，歷經10分鐘加入二-2-甲氧基乙基偶氮二甲酸酯(5.62g,24mmol)，於室溫下攪拌3小時。將反應液加到水(250mL)中，以乙酸乙酯(250mL)萃取。萃取液以飽和食鹽水(250mL)洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。獲得的殘渣以矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷)。獲得的目的物以乙酸乙酯及己烷固化，獲得呈無色固體之(S)-1-(4-氯苄基)-6-(乙硫基)-3-(2-甲氧基羰基丙基)-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮(6.0g，產率：75%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/CDCl3 )：1.19(3H,d,J=5.7Hz),1.37(3H,t,J=7.1Hz),2.96(1H,m),3.12(2H,q,J=7.1Hz),3.60(3H,s),3,98(1H,m),4.21(1H,m),5.08 (2H,s),7.29-7.34(4H,m).
將(S)-1-(4-氯苄基)-6-(乙硫基)-3-(2-甲氧基羰基丙基)-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮(0.279g,0.7mmol)、4-苯氧基苯胺(0.194g,1.05mmol)、乙酸(0.6mL)及t-丁醇(6mL)之混合液於加熱回流下攪拌5小時。將反應液加到飽和碳酸氫鈉水溶液(150mL)，以乙酸乙酯(150mL)萃取。萃取液以飽和食鹽水(150mL)洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。獲得的殘渣以矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷)，獲得呈微褐色非晶形物之(S)-1-(4-氯苄基)-3-(2-甲氧基羰基丙基)-6-(4-苯氧基苯基亞胺基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(0.34g，產率：93%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/CDCl3 )：1.19(3H,d,J=7.1Hz),2.90(1H,m),3.61(3H,s),3.90(1H,m),4.12(1H,m),5.15(1H,d,J=14.3Hz),5.23(1H,d,J=14.3Hz),6.80(2H,d,J=8.5Hz),7.01-7.40(10H,m),7.50(2H,d,J=8.5Hz).[實施例46]
(S)-1-(4-氯苄基)-3-(2-羥基羰基丙基)-6-(4-苯氧基苯基亞胺基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(I-0991)之調製
於(S)-1-(4-氯苄基)-3-(2-甲氧基羰基丙基)-6-(4-苯氧基苯基亞胺基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(0.313g,0.6mmol)、甲醇(1mL)及THF(1mL)之混合液中，加入4mol/L氫氧化鋰(0.75mL)，於60℃下攪拌1小時。於反應液中添 加水(100mL)及2mol/L鹽酸(2mL)，以乙酸乙酯(100mL)萃取。萃取液以飽和食鹽水(100mL)洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。獲得的殘渣以乙酸乙酯及己烷粉末化，獲得呈非褐色粉末之(S)-1-(4-氯苄基)-3-(2-羥基羰基丙基)-6-(4-苯氧基苯基亞胺基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(0.29g，產率：95%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/CDCl3 )：1.20(3H,d,J=6.6Hz),2.95(1H,m),3.90(1H,m),4.10(1H,m),5.19(2H,s),6.79(2H,d,J=8.5Hz),6.98-7.36(9H,m),7.47(2H,d,J=8.0Hz),7.80(1H,s).
[實施例47]
1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-(2-乙氧基羰基-2-甲氧基亞胺基乙基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(I-0735)之調製
於3-溴-2-側氧基丙酸乙酯(5.85g,30mmol)及乙醇(30mL)之混合液中，添加O-甲氧基胺鹽酸鹽(5.01g,60.0mmol)，於室溫下攪拌3小時。於反應液中添加水(200mL)，以乙酸乙酯(200mL)萃取。萃取液以飽和食鹽水(200 mL)洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。獲得呈無色油狀物之粗製3-溴-2-甲氧基亞胺基丙酸乙酯6.02g。
於1-(4-氯苄基)-6-(乙硫基)-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮(1.49g,5mmol)、3-溴-2-甲氧基亞胺基丙酸乙酯(1.34g,6.00mmol)，及DMF(10mL)之混合液中，添加碳酸鉀(0.898g,6.50mmol)，於60℃下攪拌2小時。於反應液中添加水(200mL)，以乙酸乙酯(200mL)萃取。萃取液以飽和食鹽水(200mL)洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。獲得的殘渣以矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷)，獲得呈無色油狀物之1-(4-氯苄基)-6-(乙硫基)-3-(2-乙氧基羰基-2-甲氧基亞胺基乙基)-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮(2.10g，產率：95%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/CDCl3 )：1.28-1.38(6H,m),3.21(2H,q,J=7.4Hz),4.03(3H,s),4.28(2H,q,J=7.1Hz),4.97(2H,s).5.11(2H,s),7.26-7.34(4H,m).
將1-(4-氯苄基)-6-(乙硫基)-3-(2-乙氧基羰基-2-甲氧基亞胺基乙基)-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮(0.35g,0.8mmol)、3-氟-4-異丙氧基苯胺(0.20g,1.2mmol)、乙酸(0.72g,12mmol)及t-丁醇(7mL)之混合液於加熱回流下攪拌一夜。將反應液加到飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)中，以乙酸乙酯(200mL)萃取。萃取液以飽和食鹽水(200mL)洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。獲得的殘渣以矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷)，獲得呈無色非晶形物之1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-(2-乙氧基羰基-2-甲氧基亞胺基乙基)-1,3,5- 三氮-2,4-二酮(0.31g，產率：70%)。
1H-NMR(δppm TMS/CDCl3 )：1.30(3H,t,J=7.3Hz),1.37(6H,d,J=6.1Hz),4.04(3H,s),4.27(2H,q,J=7.3Hz),4.48(1H,sept,J=6.1Hz),4.89(2H,s),5.17(2H,s),6.48-6.52(1H,m),6.60(1H,dd,J=11.7,2.6Hz),6.97(1H,t,J=8.5Hz),7.28-7.47(5H,m).
[實施例48]
1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-(2-羥基羰基-2-甲氧基亞胺基乙基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(I-0737)之調製
於1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-(2-乙氧基羰基-2-甲氧基亞胺基乙基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(0.29g,0.53mmol)、甲醇(3mL)及水(1.5mL)之混合液中，加入4mol/L氫氧化鋰(0.4mL)，於室溫下攪拌一夜。於反應液中添加水(100mL)，以2mol/L鹽酸調整pH為3左右，以乙酸乙酯(200mL)萃取。萃取液以飽和食鹽水(200mL)洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。獲得的殘渣以乙酸乙酯及己烷粉末化，獲得呈無色粉末之1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-(2-羥基羰基-2-甲氧基亞胺基乙基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(0.27g，產率：99%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/DMSO-d6)：1.28(6H,d,J=6.0Hz),3.81(3H,s),4.53(1H,sept,J=6.0Hz),4.68(2H,s),5.21(2H,s),7.05(3H,m),7.41(4H,m).
[實施例49]
(S)-1-(4-氯苄基)-3-(3-t-丁氧基羰基胺基-3-乙氧基羰基丙基)-6-(3-甲基-4-異丙氧基苯基亞胺基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(I-0717)之調製
於1-(4-氯苄基)-6-(乙硫基)-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮(1.2g,4.03mmol)、(S)-4-羥基-2-t-丁氧基羰基胺基酪酸乙酯(1.034g,4.18mmol)、三苯基膦(1.268g,4.84mmol)及二烷(12mL)之混合液中，緩慢添加二-2-甲氧基乙基偶氮二甲酸酯(1.133g,4.84mmol)，於室溫下攪拌1小時。將反應液加到水(200mL)中，以乙酸乙酯(300mL)萃取。萃取液以飽和食鹽水(200mL)洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。獲得的殘渣以矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷)，獲得呈無色非晶形物之(S)-1-(4-氯苄基)-3-(3-t-丁氧基羰基胺基-3-乙氧基羰基丙基)-6-(乙硫基)-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮(2.15g，產率：100%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/CDCl3 )：1.23(3H,t,J=7.1Hz),1.33(3H,t,J=7.4Hz),1.42(9H,s),2.10-2.16(2H,m), 3.17(2H,q,J=7.4Hz),3.97-4.02(2H,m),4.05-4.14(2H,m),4.34(1H,m),5.06(2H,m),5.49(1H,m),7.28-7.35(4H,m).
將(S)-1-(4-氯苄基)-3-(3-t-丁氧基羰基胺基-3-乙氧基羰基丙基)-6-(乙硫基)-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮(500mg,0.949mmol)、3-甲基-4-異丙氧基苯胺(235mg,1.423mmol)、乙酸(0.814mL)及t-丁醇(10mL)之混合液，於加熱回流下攪拌一夜。將反應液加到飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)，以乙酸乙酯(300mL)萃取。萃取液以飽和食鹽水(200mL)洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。獲得的殘渣以矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷)。獲得的目的物以甲醇粉末化，獲得呈薄紫色粉末之(S)-1-(4-氯苄基)-3-(3-t-丁氧基羰基胺基-3-乙氧基羰基丙基)-6-(3-甲基-4-異丙氧基苯基亞胺基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(550mg，產率：92%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/CDCl3 )：1.24-1.32(3H,m),1.35(6H,d,J=6.1Hz),1.45(9H,s),2.05-2.14(2H,m),2.19(3H,s),3.94(2H,t,J=7.2Hz),4.09-4.18(2H,m),4.33-4.40(1H,m),4.46(1H,sept,J=6.1Hz),5.17(2H,s),5.31(1H,m),6.54-6.60(2H,m),6.82(1H,d,J=8.4Hz),7.29-7.53(5H,m).
[實施例50]
(S)-1-(4-氯苄基)-3-(3-t-丁氧基羰基胺基-3-羥基羰基丙基)-6-(3-甲基-4-異丙氧基苯基亞胺基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(I-0732)之調製
(S)-1-(4-氯苄基)-3-(3-t-丁氧基羰基胺基-3-乙氧基羰基丙基)-6-(3-甲基-4-異丙氧基苯基亞胺基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(530mg,0.841mmol)、甲醇(5mL)及水(2.5mL)之混合液中，添加4mol/L氫氧化鋰(0.63mL)，於室溫下攪拌2小時。於反應液中添加水(100mL)及飽和氯化銨水溶液(10mL)，以乙酸乙酯(300mL)萃取。萃取液以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮而獲得呈薄紫色非晶形物之(S)-1-(4-氯苄基)-3-(3-t-丁氧基羰基胺基-3-羥基羰基丙基)-6-(3-甲基-4-異丙氧基苯基亞胺基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(474mg，產率：94%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/CDCl3 )：1.33(6H,d,J=5.8Hz),1.44(9H,s),2.17(5H,m),3.97(2H,m),4.32(1H,m),4.45(1H,sept,J=5.8Hz),5.17(2H,s),5.40(1H,m),6.60-6.81(3H,m),7.33-7.46(4H,m).
[實施例51]
(S)-1-(4-氯苄基)-3-(3-胺基-3-羥基羰基丙基)-6-(3-甲基-4-異丙氧基苯基亞胺基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮鹽酸鹽(I-0736)之調製
於(S)-1-(4-氯苄基)-3-(3-t-丁氧基羰基胺基-3-羥基羰基丙基)-6-(3-甲基-4-異丙氧基苯基亞胺基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(460mg,0.764mmol)及二烷(2.3mL)之混合液中，在冰冷下加入4mol/L鹽酸二烷溶液(3.82mL)，於室溫下攪拌2小時。於反應液中添加乙酸乙酯(2mL)及己烷(10mL)。濾取析出的固體，將獲得的固體以己烷洗淨。將獲得的固體減壓化乾燥而獲得呈無色固體之(S)-1-(4-氯苄基)-3-(3-胺基-3-羥基查耳酮基(chalconyl)丙基)-6-(3-甲基-4-異丙氧基苯基亞胺基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮鹽酸鹽(403mg，產率：98%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/DMSO-d6)：1.26(6H,d,J=6.1Hz),1.94-2.14(2H,m),2.10(3H,s),3.86-3.96(3H,m),4.54(1H,sept,J=6.1Hz),5.25(2H,s),6.90-7.03(3H,m),7.36(2H,d,J=8.7Hz),7.43(2H,d,J=8.7Hz),8.30(3H,brs),9.28(1H,brs).
[實施例52]
(S)-1-(4-氯苄基)-6-(3-甲基-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-(2-甲氧基羰基-2-甲氧基乙基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(I-0806)之調製
於1-(4-氯苄基)-6-(乙硫基)-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮(550mg,1.85mmol)、二-2-甲氧基乙基偶氮二甲酸酯(606mg,2.59mmol)、三苯基膦(969mg,3.69mmol) 及二烷(11mL)之混合液中，緩慢加入(S)-3-羥基-2-甲氧基丙酸甲酯(297mg,2.22mmol)，於室溫下攪拌1小時。於反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取。萃取液以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。獲得的殘渣以矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷)，獲得呈無色油狀物之(S)-1-(4-氯苄基)-6-(乙硫基)-3-(2-甲氧基羰基-2-甲氧基乙基)-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮(559mg，產率：73%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/DMSO-d6)：1.26(3H,t,J=7.6Hz),3.12(2H,q,J=7.6Hz),3.27(3H,s),3.61(3H,s),3.99-4.10(3H,m),5.08(2H,s),7.32(2H,d,J=8.0Hz),7.44(2H,d,J=8.0Hz).
將(S)-1-(4-氯苄基)-6-(乙硫基)-3-(2-甲氧基羰基-2-甲氧基乙基)-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮(300mg,0.725mmol)、3-甲基-4-異丙氧基苯胺(180mg,1.09mmol)、乙酸(0.622mL)及t-丁醇(6mL)之混合液，在加熱回流下攪拌8小時。將反應液加到飽和碳酸氫鈉水溶液中，以乙酸乙酯萃取。萃取液以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。獲得的殘渣以矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷)，獲得呈無色固體之(S)-1-(4-氯苄基)-6-(3-甲基-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-(2-甲氧基羰基-2-甲氧基乙基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(365mg，產率：97%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/DMSO-d6)：1.27(6H,d,J=5.6Hz),2.11(3H,s),3.26(3H,s),3.57(3H,s),3.98-4.05(3H, m),4.56(1H,sept,J=5.9Hz),5.26(2H,s),6.94(1H,d,J=8.0Hz),7.04-7.07(2H,m),7.33(2H,d,J=8.0Hz),7.46(2H,d,J=8.0Hz),9.25(1H,s).
[實施例53]
(S)-1-(4-氯苄基)-6-(3-甲基-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-(2-羥基羰基-2-甲氧基乙基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(I-0807)之調製
於(S)-1-(4-氯苄基)-6-(3-甲基-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-(2-甲氧基羰基-2-甲氧基乙基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(340mg,0.658mmol)、甲醇(2mL)及THF(2mL)之混合液中，添加1mol/L氫氧化鋰(2mL)，於60℃下攪拌30分鐘。於反應液中添加10%檸檬酸水溶液，以乙酸乙酯萃取。洗淨萃取液，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。獲得的殘渣以二氯甲烷及己烷粉末化，獲得呈無色固體之(S)-1-(4-氯苄基)-6-(3-甲基-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-(2-羥基羰基-2-甲氧基乙基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(243mg，產率：74%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/DMSO-d6)：1.26(6H,d,J=5.6Hz),2.11(3H,s),3.25(3H,s),3.94-4.05(3H,m),4.55(1H,sept,J=5.9Hz),5.27(2H,s),6.93(1H,d,J=8.0Hz),7.04-7.07(2H,m),7.33(2H,d,J=8.0Hz),7.45(2H,d,J=8.0Hz),9.20(1H,s),12.89(1H,brs).
[實施例54]
(S)-1-(4-氯苄基)-6-(3-甲基-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-(2-羥基羰基-2-羥基乙基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(I-0852)之調製
於碘化鈉(119mg,0.795mmol)之乙腈(3.2mL)溶液中，加入氯三甲基矽烷(0.102mL,0.795mmol)及(S)-1-(4-氯苄基)-6-(3-甲基-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-(2-羥基羰基-2-甲氧基乙基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(80mg,0.16mmol)，於加熱回流下攪拌4小時。將反應液加到10%硫酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。萃取液以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。獲得的殘渣以高速液體層析法(0.3% HCO2H H2O/MeCN 40-70%)純化，獲得呈無色固體之(S)-1-(4-氯苄基)-6-(3-甲基-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-(2-羥基羰基-2-羥基乙基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(23mg，產率：30%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/DMSO-d6)：1.26(6H,d,J=5.6Hz),2.11(3H,s),3.93-3.95(2H,m),4.24-4.28(1H,m),4.55(1H,sept,J=5.9Hz),5.27(2H,s),6.93(1H,d,J=8.0Hz),7.04-7.07(2H,m),7.34(2H,d,J=8.0Hz),7.45(2H,d,J=8.0Hz),9.15(1H,s),12.57(1H,brs).
[實施例55]
(S)-1-(4-氯苄基)-6-(3-甲基-4-異丙氧基苯基亞胺基 )-3-[2-甲氧基羰基-2-(甲氧基甲氧基)乙基]-1,3,5-三氮-2,4-二酮(I-0993)之調製
於1-(4-氯苄基)-6-(乙硫基)-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮(440mg,1.48mmol)、二-2-甲氧基乙基偶氮二甲酸酯(485mg,2.07mmol)、三苯基膦(775mg,2.96mmol)及二烷(9mL)之混合液中，緩慢添加(S)-3-羥基-2-甲氧基甲氧基丙酸甲酯(291mg,1.77mmol)，於室溫下攪拌1小時。於反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取。萃取液以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。獲得的殘渣以矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷)，獲得呈無色油狀物之(S)-1-(4-氯苄基)-6-(乙硫基)-3-[2-甲氧基羰基-2-(甲氧基甲氧基)乙基]-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮(650mg，產率：99%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/DMSO-d6)：1.26(3H,t,J=7.6Hz),3.07-3.15(5H,m),3.63(3H,s),4.01-4.21(2H,m),4.38-4.4.42(1H,m),4.58(2H,s),5.09(2H,s),7.33(2H,d,J=8.0Hz),7.44(2H,d,J=8.0Hz).
將(S)-1-(4-氯苄基)-6-(乙硫基)-3-[2-甲氧基羰基-2-(甲氧基甲氧基)乙基]-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮(650mg,1.46mmol)、3-甲基-4-異丙氧基苯胺(363mg,2.20mmol)、乙酸(1.26mL)及t-丁醇(6.5mL)之混合液，於加熱回流下攪拌6小時。將反應液加到飽和碳酸氫鈉水 溶液中，以乙酸乙酯萃取。萃取液以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。獲得的殘渣以矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷)，獲得呈無色固體之(S)-1-(4-氯苄基)-6-(3-甲基-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-[2-甲氧基羰基-2-(甲氧基甲氧基)乙基]-1,3,5-三氮-2,4-二酮(590mg，產率：74%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/DMSO-d6)：1.27(6H,d,J=5.6Hz),2.11(3H,s),3.17(3H,s),3.59(3H,s),3.97-4.12(2H,m),4.34-4.40(1H,m),4.56(3H,s),5.26(2H,s),6.95(1H,d,J=8.0Hz),7.04(2H,brs),7.35(2H,d,J=8.0Hz),7.46(2H,d,J=8.0Hz),9.25(1H,s).
[實施例56]
(S)-1-(4-氯苄基)-6-(3-甲基-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-(2-甲氧基羰基-2-羥基乙基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(I-0994)之調製
將(S)-1-(4-氯苄基)-6-(3-甲基-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-[2-甲氧基羰基-2-(甲氧基甲氧基)乙基]-1,3,5-三氮-2,4-二酮(585mg,1.07mmol)之4mol/L鹽酸/二烷溶液(6mL)於室溫下攪拌15分鐘。將反應液加到飽和碳酸氫鈉水溶液中，以乙酸乙酯萃取。萃取液以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮萃取液而獲得呈淡紫色固體之(S)-1-(4-氯苄基)-6-(3-甲基-4-異丙氧基苯基 亞胺基)-3-(2-甲氧基羰基-2-羥基乙基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(537mg，產率：100%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/DMSO-d6)：1.27(6H,d,J=5.6Hz),2.11(3H,s),3.53(3H,s),3.94-3.96(2H,m),4.27-4.30(1H,m),4.54-4.57(1H,m),5.26(2H,s),5.72-5.79(1H,m),6.94(1H,d,J=8.0Hz),7.04-7.07(2H,m),7.35(2H,d,J=8.0Hz),7.46(2H,d,J=8.0Hz),9.20(1H,s).
[實施例57]
1-(4-氯苄基)-6-(3-甲基-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-(2-甲氧基羰基-2-側氧基乙基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(I-0996)之調製
於(S)-1-(4-氯苄基)-6-(3-甲基-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-(2-甲氧基羰基-2-羥基乙基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(150mg,0.298mmol)之二氯甲烷(6mL)溶液中，於冰冷下添加0.3mol/L Dess-Martin試劑之二氯甲烷溶液(1.19mL,0.358mmol)，於室溫下攪拌1小時。反應液中加入10%硫酸氫鈉水溶液及飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。萃取液以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。獲得的殘渣以高速液體層析法(0.3% HCO2H H2O/MeCN 50-80%)純化，獲得呈無色固體之1-(4-氯苄基)-6-(3-甲基-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-(2-甲氧基羰基-2-側氧基乙基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(17mg ，產率：11%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/DMSO-d6)：1.27(6H,d,J=5.6Hz),2.12(3H,s),3.81(3H,s),4.54-4.57(1H,m),5.03(2H,s),5.28(2H,s),6.94(1H,d,J=8.0Hz),7.05(2H,brs),7.35(2H,d,J=8.0Hz),7.47(2H,d,J=8.0Hz),9.37(1H,s).
[實施例58]
1-(4-氯苄基)-6-(3-甲基-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-(2-羥基羰基-2-側氧基乙基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(I-1009)之調製
於1-(4-氯苄基)-6-(3-甲基-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-(2-甲氧基羰基-2-側氧基乙基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(15mg,0.030mmol)、甲醇(0.3mL)及THF(0.3mL)之混合液中，加入1mol/L氫氧化鋰(0.09mL)，於50℃下攪拌3小時。反應液中加入10%檸檬酸水溶液，以乙酸乙酯萃取。水洗萃取液，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。獲得的殘渣以二氯甲烷及己烷粉末化，獲得呈無色固體之1-(4-氯苄基)-6-(3-甲基-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-(2-羥基羰基-2-側氧基乙基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(5mg，產率：34%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/DMSO-d6)：1.27(6H,d,J=5.6Hz),2.11(3H,s),4.53-4.57(1H,m),4.98(2H,s),5.28(2H, s),6.94(1H,d,J=8.0Hz),7.05(2H,brs),7.35(2H,d,J=8.0Hz),7.47(2H,d,J=8.0Hz),9.35(1H,s).
[實施例59]
(S)-1-(4-甲基苄基)-6-(3-乙烯基-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-(2-甲氧基羰基丙基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(I-0907)之調製
將(S)-1-(4-甲基苄基)-6-(3-溴-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-(2-甲氧基羰基丙基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(350mg,0.642mmol)、乙烯基硼酸酯(0.163mL,0.963mmol)、[1,1'-雙(二-t-丁基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯(42mg,0.064mmol)、THF(7mL)及2mol/L碳酸鉀水溶液(1.28mL)之混合液，於加熱回流下攪拌40分鐘。於反應液中加入水並以乙酸乙酯萃取。萃取液以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。獲得的殘渣以矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷)，獲得呈無色固體之(S)-1-(4-甲基苄基)-6-(3-乙烯基-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-(2-甲氧基羰基丙基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(302mg，產率：96%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/DMSO-d6)：1.04-1.07(3H,m),1.27(6H,d,J=5.6Hz),2.28(3H,s),2.80-2.83(1H,m),3.49(3H,s),3.78-3.97(2H,m),4.58-4.61(1H,m),5.24-5.28(3H,m),5.70(1H,d,J=16.0Hz),6.90-7.04(2H,m), 7.20(5H,s),7.39(1H,s),9.24(1H,s).
[實施例60]
(S)-1-(4-甲基苄基)-6-(3-乙烯基-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-(2-羥基羰基丙基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(I-0910)之調製
於(S)-1-(4-甲基苄基)-6-(3-乙烯基-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-(2-甲氧基羰基丙基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(85mg,0.17mmol)、甲醇(0.6mL)及THF(0.6mL)之混合液中，添加1mol/L氫氧化鋰(0.52mL)，於室溫下攪拌3日。於反應液中添加10%檸檬酸水溶液，以乙酸乙酯萃取。水洗萃取液，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。獲得的殘渣以乙酸乙酯及己烷粉末化，獲得呈無色固體之(S)-1-(4-甲基苄基)-6-(3-乙烯基-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-(2-羥基羰基丙基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(59mg，產率：71%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/DMSO-d6)：1.04-1.07(3H,m),1.27(6H,d,J=5.6Hz),2.28(3H,s),2.80-2.83(1H,m),3.78-3.97(2H,m),4.58-4.61(1H,m),5.24-5.28(3H,m),5.70(1H,d,J=16.0Hz),6.90-7.04(2H,m),7.20-7.38(5H,m),7.47(1H,s),9.24(1H,brs).
[實施例61]
(S)-1-(4-甲基苄基)-6-(3-乙基-4-異丙氧基苯基亞胺 基)-3-(2-甲氧基羰基丙基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(I-0908)之調製
於(S)-1-(4-甲基苄基)-6-(3-乙烯基-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-(2-甲氧基羰基丙基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(200mg,0.406mmol)之甲醇(20mL)溶液，於5%Pt/C存在下進行氫化。減壓濃縮反應液而獲得的殘渣以乙酸乙酯及己烷粉末化，獲得呈無色固體之(S)-1-(4-甲基苄基)-6-(3-乙基-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-(2-甲氧基羰基丙基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(188mg，產率：94%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/DMSO-d6)：1.03-1.12(6H,m),1.27(6H,d,J=5.6Hz),2.28(3H,s),2.50-2.53(2H,m),2.80-2.83(1H,m),3.56(3H,s),3.78-3.96(2H,m),4.56-4.58(1H,m),5.20(2H,m),6.93-7.11(3H,m),7.20(4H,s),9.16(1H,s).
[實施例62]
(S)-1-(4-甲基苄基)-6-(3-乙基-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-(2-羥基羰基丙基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(I-0911)之調製
於(S)-1-(4-甲基苄基)-6-(3-乙基-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-(2-甲氧基羰基丙基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(160mg,0.324mmol)、甲醇(1mL)及THF(1mL)之混合液中，添加1mol/L氫氧化鋰(1mL)，於60℃下攪拌1小時。於反應液中添加10%檸檬酸水溶液，以乙酸乙酯萃取。水洗萃取液，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。獲得的殘渣以乙酸乙酯及己烷粉末化，獲得呈無色固體之(S)-1-(4-甲基苄基)-6-(3-乙基-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-(2-羥基羰基丙基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(122mg，產率：79%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/DMSO-d6)：1.01(3H,d,J=6.8Hz),1.10(3H,t,J=7.6Hz),1.27(6H,d,J=5.6Hz),2.28(3H,s),2.50-2.53(2H,m),2.80-2.83(1H,m),3.78-3.96(2H,m),4.56-4.58(1H,m),5.24(2H,m),6.81-7.19(3H,m),7.28(4H,s),9.11(1H,s),12.30(1H,brs).
[實施例63]
(S)-1-(4-乙烯基苄基)-6-(3-甲基-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-(2-甲氧基羰基丙基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(I-0892)之調製
將(S)-1-(4-溴苄基)-6-(3-甲基-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-(2-甲氧基羰基丙基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(300mg,0.550mmol)、乙烯基硼酸酯(0.140mL,0.825 mmol)、[1,1' -雙(二-t-丁基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯(36mg,0.055mmol)、THF(6mL)及2mol/L碳酸鉀水溶液(1.10mL)之混合液，於加熱回流下攪拌1小時。於反應液中添加水並以乙酸乙酯萃取。萃取液以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。獲得的殘渣以矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷)，獲得呈無色固體之(S)-1-(4-乙烯基苄基)-6-(3-甲基-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-(2-甲氧基羰基丙基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(256mg，產率：95%)。
1 H-NMR(δ ppm TMS/DMSO-d6)：1.04(3H,d,J=6.8Hz),1.27(6H,d,J=5.6Hz),2.11(3H,s),2.80-2.83(1H,m),3.49(3H,s),3.79-3.96(2H,m),4.53-4.56(1H,m),5.24-5.27(3H,m),5.83(1H,d,J=16.0Hz),6.69-6.76(1H,m),6.93(1H,d,J=8.0Hz),7.05-7.07(2H,m),7.28(2H,d,J=8.0Hz),7.49(2H,d,J=8.0Hz),9.19(1H,s).
[實施例64]
(S)-1-(4-乙烯基苄基)-6-(3-甲基-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-(2-羥基羰基丙基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(I-0897)之調製
於(S)-1-(4-乙烯基苄基)-6-(3-甲基-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-(2-甲氧基羰基丙基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮 (50mg,0.10mmol)、甲醇(0.4mL)及THF(0.4mL)之混合液中，添加1mol/L氫氧化鋰(0.3mL)，於室溫下攪拌6小時。反應液中加入10%檸檬酸水溶液，以乙酸乙酯萃取。水洗萃取液，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。獲得的殘渣以乙酸乙酯及己烷粉末化，獲得呈無色固體之(S)-1-(4-乙烯基苄基)-6-(3-甲基-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-(2-羥基羰基丙基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(36mg，產率：74%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/DMSO-d6)：1.01(3H,d,J=6.8Hz),1.26(6H,d,J=5.6Hz),2.10(3H,s),2.76-2.80(1H,m),3.78-3.97(2H,m),4.50-4.55(1H,m),5.24-5.27(3H,m),5.83(1H,d,J=16.0Hz),6.69-6.76(1H,m),6.93(1H,d,J=8.0Hz),7.04-7.07(2H,m),7.28(2H,d,J=8.0Hz),7.49(2H,d,J=8.0Hz),9.14(1H,s),12.29(1H,brs).
[實施例65]
(S)-1-(4-乙基苄基)-6-(3-甲基-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-(2-甲氧基羰基丙基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(I-0894)之調製
於(S)-1-(4-乙烯基苄基)-6-(3-甲基-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-(2-羥基羰基丙基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(190mg,0.386mmol)之甲醇(19mL)溶液中，5%Pt/C存在下進 行氫化。減壓濃縮反應液後，獲得的殘渣以矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷)，獲得呈無色固體之(S)-1-(4-乙基苄基)-6-(3-甲基-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-(2-甲氧基羰基丙基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(99mg，產率：52%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/DMSO-d6)：1.04(3H,d,J=6.8Hz),1.15(3H,t,J=7.6Hz),1.27(6H,d,J=5.6Hz),2.11(3H,s),2.58(2H,q,J=7.6Hz),2.79-2.84(1H,m),3.47(3H,s),3.78-3.96(2H,m),4.53-4.57(1H,m),5.23(2H,s),6.93(1H,d,J=8.0Hz),7.05-7.08(2H,m),7.22(4H,s),9.18(1H,s).
[實施例66]
(S)-1-(4-乙基苄基)-6-(3-甲基-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-(2-羥基羰基丙基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(I-0898)之調製
於(S)-1-(4-乙基苄基)-6-(3-甲基-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-(2-甲氧基羰基丙基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(94mg,0.19mmol)、甲醇(1mL)及THF(1mL)之混合液中，添加1mol/L氫氧化鋰(0.57mL)，於60℃下攪拌3小時。反應液中加入10%檸檬酸水溶液，以乙酸乙酯萃取。水洗萃取液，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。獲得的殘渣以乙酸乙酯及己烷粉末化，獲得呈無色固體之(S)-1-(4- 乙基苄基)-6-(3-甲基-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-(2-羥基羰基丙基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(78mg，產率：85%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/DMSO-d6)：1.01(3H,d,J=6.8Hz),1.16(3H,t,J=7.6Hz),1.26(6H,d,J=5.6Hz),2.10(3H,s),2.58(2H,q,J=7.6Hz),2.79-2.84(1H,m),3.74-3.97(2H,m),4.53-4.57(1H,m),5.24(2H,s),6.92(1H,d,J=8.0Hz),7.05-7.08(2H,m),7.22(4H,s),9.12(1H,s),12.31(1H,brs).
[實施例67]
1-(4-氯苄基)-6-(3-氯-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-(1-羥基甲基-3-氧雜環丁基)甲基-1,3,5-三氮-2,4-二酮(I-1010)之調製
於2-(t-丁基-二苯基矽烷基氧基甲基)-2-羥基甲基丙-1,3-二醇(441mg,1.18mmol)之THF(9mL)之溶液中，於冰冷下加入1.67mol/L n-丁基鋰/n-己烷溶液(1.55mL,2.59mmol)及p-甲苯磺醯氯(247mg,1.30mmol)，於室溫下攪拌20小時。於反應液中加入水，以二乙基醚萃取。水洗萃取液，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。獲得的殘渣以矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷)，獲得呈無 色油狀物之1-(t-丁基-二苯基矽烷基氧基甲基)-1-羥基甲基-3-環氧丙烷(148mg，產率：35%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/DMSO-d6)：1.01(9H,s),3.67(2H,d,J=4.8Hz),3.80(2H,s),4.33-4.36(4H,m),4.90-4.93(1H,m),7.42-7.47(6H,m),7.63(4H,d,J=6.8Hz).
於1-(4-氯苄基)-6-(乙硫基)-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮(150mg,0.504mmol)、1-(t-丁基-二苯基矽烷基氧基甲基)-1-羥基甲基-3-環氧丙烷(198mg,0.554mmol)、三苯基膦(198mg,0.756mmol)及二烷(2mL)之混合液中，加入二-2-甲氧基乙基偶氮二甲酸酯(165mg,0.705mmol)，於室溫下攪拌1小時。於反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取。萃取液以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。獲得的殘渣以矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷)，獲得呈無色固體之1-(4-氯苄基)-6-(乙硫基)-3-[1-(t-丁基-二苯基矽烷基氧基甲基)-3-氧雜環丁基]甲基-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮(273mg，產率：85%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/DMSO-d6)：0.99(9.0H,s),1.26(3.0H,t,J=7.2Hz),3.11(2.0H,q,J=7.2Hz),3.86(2.0H,s),4.11(2.0H,s),4.20(2.0H,d,J=6.1Hz),4.47(2.0H,d,J=6.1Hz),5.06(2.0H,s),7.32-7.37(4.0H,m),7.41-7.47(6.0H,m),7.61(4.0H,d,J=7.3Hz).
將1-(4-氯苄基)-6-(乙硫基)-3-[1-(t-丁基-二苯基矽烷基氧基甲基)-3-氧雜環丁基]甲基-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮(273mg,0.429mmol)、3-氯-4-異丙氧基苯胺(119mg,0.644mmol)、乙酸(0.368mL)及t-丁醇(3 mL)之混合液，於加熱回流下攪拌7小時。將反應液加到飽和碳酸氫鈉水溶液中，以乙酸乙酯萃取。萃取液以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。獲得的殘渣以矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷)，獲得呈無色固體之1-(4-氯苄基)-6-(3-氯-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-[1-(t-丁基-二苯基矽烷基氧基甲基)-3-氧雜環丁基]甲基-1,3,5-三氮-2,4-二酮(248mg，產率：76%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/DMSO-d6)：1.00(9H,s),1.29(6H,d,J=5.8Hz),3.83(2H,s),4.05(2H,s),4.19(2H,d,J=6.1Hz),4.44(2H,d,J=6.1Hz),4.57-4.66(1H,m),5.22(2H,s),7.10-7.50(13H,m),7.61(4H,d,J=7.1Hz),9.35(1H,brs).
於1-(4-氯苄基)-6-(3-氯-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-[1-(t-丁基-二苯基矽烷基氧基甲基)-3-氧雜環丁基]甲基-1,3,5-三氮-2,4-二酮(240mg,0.316mmol)之THF(3mL)溶液中，添加1mol/L氟化四丁基銨/THF溶液(0.88mL,0.88mmol)，於45℃下攪拌3小時。將反應液加到飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。萃取液以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。獲得的殘渣以矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷)，獲得呈無色固體之1-(4-氯苄基)-6-(3-氯-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-(1-羥基甲基-3-氧雜環丁基)甲基-1,3,5-三氮-2,4-二酮(120mg，產率：73%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/DMSO-d6)：1.29(6H,d,J=5.8Hz),3.61(2H,d,J=4.5Hz),3.95(2H,s),4.18(2H,d,J=
6.1Hz),4.40(2H,d,J=6.1Hz),4.60-4.62(1H,m),4.93-4.95(1H,m),5.22(2H,s),7.12-7.44(7H,m).
[實施例68]
1-(4-氯苄基)-6-(3-氯-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-(1-羥基羰基-3-氧雜環丁基)甲基-1,3,5-三氮-2,4-二酮(I-1011)之調製
於1-(4-氯苄基)-6-(3-氯-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-(1-羥基甲基-3-氧雜環丁基)甲基-1,3,5-三氮-2,4-二酮(50mg,0.096mmol)之丙酮(0.8mL)溶液中添加2.67mol/L Jones試劑(0.079mL,0.21mmol)，於室溫下攪拌1小時。於反應液中加入異丙醇及水，以乙酸乙酯萃取。萃取液以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。獲得的殘渣以高速液體層析法(0.3% HCO2H H2O/MeCN 40-70%)純化，獲得呈無色固體之1-(4-氯苄基)-6-(3-氯-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-(1-羥基羰基-3-氧雜環丁基)甲基-1,3,5-三氮-2,4-二酮(8mg，產率：16%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/CDCl3)：1.36(6H,d,J=6.0Hz),4.43(2H,s),4.44-4.52(1H,m),4.67(2H,d,J=6.7Hz),4.76(2H,d,J=6.7Hz),5.16(2H,s),6.65-6.67(1H,m),6.86-6.90(2H,m),7.31(2H,d,J=8.4Hz),7.41(2H,d,J=8.4Hz).
[實施例69]
(S)-1-(4-氯苄基)-6-(3-甲基-4-環丙基乙炔基苯基亞胺基)-3-(2-甲氧基羰基丙基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(I-1041)之調製
將(S)-1-(4-氯苄基)-6-(4-碘-3-甲基苯基亞胺基)-3-(2-甲氧基羰基丙基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(268mg,0.471mmol)、乙炔基環丙烷(0.080mL,0.94mmol)、雙(三苯基膦)鈀(II)二氯(8.3mg,0.012mmol)、碘化銅(I)(4.5mg,0.024mmol)、三乙基胺(0.131mL,0.942mmol)及DMF(3mL)之混合液，於60℃下攪拌2小時。反應液中添加5%檸檬酸水溶液，以乙酸乙酯萃取。萃取液以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。獲得的殘渣以矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷)，獲得呈褐色固體之(S)-1-(4-氯苄基)-6-(3-甲基-4-環丙基乙炔基苯基亞胺基)-3-(2-甲氧基羰基丙基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(200mg，產率：84%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/CDCl3)：0.75-0.95(4H,m),1.18(3H,d,J=6.9Hz),1.49(1H,m),2.37(3H,s),2.89(1H,m),3.60(3H,s),3.87(1H,dd,J=6.0,13.8Hz),4.09(1H,m),5.10-5.24(2H,m),6.57(1H,m),6.63(1H,m),7.26-7.36(4H,m),7.48(2H,d,J=8.4Hz).
[實施例70]
(S)-1-(4-氯苄基)-6-(3-甲基-4-環丙基乙炔基苯基亞胺基)-3-(2-羥基羰基丙基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(I-1042)之調製
於(S)-1-(4-氯苄基)-6-(3-甲基-4-環丙基乙炔基苯基亞胺基)-3-(2-甲氧基羰基丙基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(180mg,0.355mmol)、甲醇(1mL)及THF(1mL)之混合液中，添加1mol/L氫氧化鈉(1.1mL)，於室溫下攪拌2.5小時。反應液中添加2mol/L鹽酸，以乙酸乙酯萃取。水洗萃取液，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。獲得的殘渣以乙酸乙酯及己烷粉末化，而獲得呈淡褐色固體之(S)-1-(4-氯苄基)-6-(3-甲基-4-環丙基乙炔基苯基亞胺基)-3-(2-羥基羰基丙基)-1,3,5-三氮-2,4-二酮(78mg，產率：85%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/CDCl3)：0.75-0.95(4H,m),1.19(3H,d,J=6.9Hz),1.48(1H,m),2.35(3H,s),2.92(1H,m),3.87(1H,dd,J=6.3,13.5Hz),4.10(1H,dd,J=7.2,13.2Hz),5.16(2H,s),6.55(1H,m),6.61(1H,s),7.24-7.34(3H,m),7.44(2H,d,J=8.4Hz),7.66(1H,s).
[實施例71]
(S)-1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-甲氧基亞胺基甲基苯基亞胺基)-3-(2-甲氧基羰基丙基)甲基-1,3,5-三氮-2,4-二 酮(I-0881)之調製
將(S)-1-(4-氯苄基)-6-(乙硫基)-3-(2-甲氧基羰基丙基)甲基-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮(1.00g,2.51mmol)、2,4-二甲氧基苄基胺(630mg,3.77mmol)、乙酸(2.16mL)及t-丁醇(20mL)之混合液，於加熱回流下攪拌15小時。將反應液加到飽和碳酸氫鈉水溶液中，以乙酸乙酯萃取。萃取液以2mol/L鹽酸及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。獲得的殘渣以矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷)，獲得呈無色固體之(S)-1-(4-氯苄基)-6-(2,4-二甲氧基苄基亞胺基)-3-(2-甲氧基羰基丙基)甲基-1,3,5-三氮-2,4-二酮(1.19g，產率：94%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/DMSO-d6)：1.04(3H,d,J=6.8Hz),2.82(1H,q,J=6.8Hz),3.48(3H,s),3.72(6H,s),3.77-3.82(1H,m),3.90-3.95(1H,m),4.37(2H,s),5.15(2H,s),6.35(1H,d,J=8.4Hz),6.51(1H,s),6.73(1H,d,J=8.4Hz),7.27(2H,d,J=7.6Hz),7.44(2H,d,J=7.6Hz),7.94(1H,brs).
將(S)-1-(4-氯苄基)-6-(2,4-二甲氧基苄基亞胺基 )-3-(2-甲氧基羰基丙基)甲基-1,3,5-三氮-2,4-二酮(1.15g,2.29mmol)之三氟乙酸(11mL)溶液，於室溫下攪拌1小時。減壓濃縮反應液後，以氯仿萃取。萃取液以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。獲得的殘渣以乙酸乙酯及己烷粉末化，獲得呈無色固體之(S)-6-胺基-1-(4-氯苄基)-3-(2-甲氧基羰基丙基)甲基-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮(0.80g，產率：99%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/DMSO-d6)：1.04(3H,d,J=6.8Hz),2.81(1H,q,J=6.8Hz),3.49(3H,s),3.74-3.81(1H,m),3.89-3.94(1H,m),5.03(2H,s),7.27(2H,d,J=7.6Hz),7.43(2H,d,J=7.6Hz),7.86(2H,brs).
將(S)-6-胺基-1-(4-氯苄基)-3-(2-甲氧基羰基丙基)甲基-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮(80mg,0.35mmol)、3-氟-4-甲氧基亞胺基甲基苯胺(146mg,0.414mmol)、乙酸鈀(7.7mg,0.034mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基(xanthene)(30mg,0.052mmol)、碳酸銫(157mg,0.483mmol)及二烷(2.4mL)之混合液，於加熱回流下攪拌24小時。反應液中添加水，並以乙酸乙酯及THF萃取。萃取液以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。獲得的殘渣以矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷)，獲得呈無色固體之(S)-1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-甲氧基亞胺基甲基苯基亞胺基)-3-(2-甲氧基羰基丙基)甲基-1,3,5-三氮-2,4-二酮(53mg，產率：31%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/DMSO-d6)：1.07(3H,d,J=6.8 Hz),2.81(1H,q,J=6.8Hz),3.50(3H,s),3.83(1H,brs),3.90(4H,brs),5.09(2H,s),6.65-6.69(1H,m),7.41(5H,brs),7.63(1H,brs),8.25(1H,s),10.97(1H,brs).
[實施例72]
(S)-1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-甲氧基亞胺基甲基苯基亞胺基)-3-(2-羥基羰基丙基)甲基-1,3,5-三氮-2,4-二酮(I-0893)之調製
於(S)-1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-甲氧基亞胺基甲基苯基亞胺基)-3-(2-甲氧基羰基丙基)甲基-1,3,5-三氮-2,4-二酮(50mg,0.099mmol)、甲醇(1mL)及THF(1mL)之混合液中，添加1mol/L氫氧化鋰(0.3mL)，於60℃下攪拌2小時。反應液中添加10%檸檬酸水溶液，以乙酸乙酯萃取。水洗萃取液，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。獲得的殘渣以乙酸乙酯及己烷粉末化，獲得呈無色固體之(S)-1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-甲氧基亞胺基甲基苯基亞胺基)-3-(2-羥基羰基丙基)甲基-1,3,5-三氮-2,4-二酮(44mg，產率：91%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/DMSO-d6)：1.04(3H,d,J=6.8Hz),2.76(1H,q,J=6.8Hz),3.81(1H,brs),3.90(4H,brs),5.12(2H,s),6.67(1H,brs),7.40(5H,s),7.65(1H,brs),8.24(1H,s),10.92(1H,brs),12.36(1H,brs).
[實施例73]
(S)-6-(3-氯-4-異丙氧基苯基亞胺基)-1-(4-甲氧基苄基)-3-(2-甲氧基羰基丙基)甲基-1,3,5-三氮-2,4-二酮(I-1143)之調製
於(S)-6-(3-氯-4-異丙氧基苯基亞胺基)-1-(4-氯苄基)-3-(2-甲氧基羰基丙基)甲基-1,3,5-三氮-2,4-二酮(800mg,1.53mmol)之甲醇(75mL)及DMF(5mL)之混合溶液中，於10%Pd/C存在下中進行氫化。減壓濃縮反應液後，獲得的殘渣以高速液體層析法(0.3% HCO2H H2O/MeCN 40-70%)純化，獲得呈無色固體之(S)-6-(3-氯-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-(2-甲氧基羰基丙基)甲基-1,3,5-三氮-2,4-二酮(498mg，產率：82%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/DMSO-d6)：1.05(3H,d,J=6.8Hz),1.29(6H,d,J=5.6Hz),2.81(1H,q,J=6.8Hz),3.56(3H,s),3.77-3.82(1H,m),3.87-3.92(1H,m),4.62(1H,sept,J=5.6Hz),7.16(1H,d,J=8.4Hz),7.34(1H,d,J=8.4Hz),7.69(1H,s),8.14(1H,s).
於(S)-6-(3-氯-4-異丙氧基苯基亞胺基)-3-(2-甲氧基羰基丙基)甲基-1,3,5-三氮-2,4-二酮(480mg,1.21 mmol)、4-甲氧基苄基氯(341mg,2.18mmol)及DMF(10mL)之混合液中，添加碳酸鉀(301mg,2.18mmol)，於室溫下攪拌12小時。於反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取。水洗萃取液，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。獲得的殘渣以矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷)，獲得呈無色固體之(S)-6-(3-氯-4-異丙氧基苯基亞胺基)-1-(4-甲氧基苄基)-3-(2-甲氧基羰基丙基)甲基-1,3,5-三氮-2,4-二酮(190mg，產率：30%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/DMSO-d6)：1.05(3H,d,J=6.8Hz),1.29(6H,d,J=5.6Hz),2.81(1H,q,J=6.8Hz),3.49(3H,s),3.73(3H,s),3.77-3.82(1H,m),3.87-3.92(1H,m),4.64(1H,sept,J=5.6Hz),5.20(2H,s),6.94(2H,d,J=7.2Hz),7.16-7.28(4H,m),7.47(1H,s),9.28(1H,s).
[實施例74]
(S)-6-(3-氯-4-異丙氧基苯基亞胺基)-1-(4-甲氧基苄基)-3-(2-羥基羰基丙基)甲基-1,3,5-三氮-2,4-二酮(I-1159)之調製
於(S)-6-(3-氯-4-異丙氧基苯基亞胺基)-1-(4-甲氧基苄基)-3-(2-甲氧基羰基丙基)甲基-1,3,5-三氮-2,4-二酮(180mg,0.348mmol)、甲醇(2mL)及THF(2mL)之混合液中，添加1mol/L氫氧化鋰(1mL)，於50℃下攪拌5小時。於反應液中添加10%檸檬酸水溶液，以乙酸乙酯萃取 。水洗萃取液，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。獲得的殘渣以乙酸乙酯及己烷粉末化而獲得呈無色固體之(S)-6-(3-氯-4-異丙氧基苯基亞胺基)-1-(4-甲氧基苄基)-3-(2-羥基羰基丙基)甲基-1,3,5-三氮-2,4-二酮(160mg，產率：91%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/DMSO-d6)：1.02(3H,d,J=6.8Hz),1.29(6H,d,J=5.6Hz),2.76(1H,q,J=6.8Hz),3.73(3H,s),3.77-3.82(1H,m),3.87-3.92(1H,m),4.63(1H,sept,J=5.6Hz),5.21(2H,s),6.93(2H,d,J=7.2Hz),7.15-7.28(4H,m),7.47(1H,s),9.23(1H,s),12.33(1H,brs).
[實施例75]
6-(4-氯苄基氧基)-4-(3-氟-4-異丙氧基苯基亞胺基)-1-t-丁基-1,3,5-三-2(1H)-酮(I-1296)之調製
於6-(乙硫基)-3-t-丁基-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮(1.0g,4.4mmol)、4-氯苄基醇(1.02g,4.4mmol)、三苯基膦(1.49g,5.7mmol)及THF(10mL)之混合液中，於冰冷下緩慢添加二-2-甲氧基乙基偶氮二甲酸酯(1.33g,5.7mmol)，於室溫下攪拌1小時。於反應液中添加水(200mL)，以乙酸乙酯(200mL)萃取。萃取液以飽和食鹽水(200mL)洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。獲得的殘渣以矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷)，獲得6-(4-氯苄 基氧基)-4-乙硫基-1-t-丁基-1,3,5-三-2(1H)-酮之粗製物。於獲得的粗製物中添加3-氟-4-異丙氧基苯胺(0.18g,1.09mmol)及乙酸(10mL)，於室溫下攪拌2.5小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL)，以乙酸乙酯(300mL)萃取。萃取液以飽和食鹽水(200mL)洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。獲得的殘渣以矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷)。獲得的目的物以乙酸乙酯及己烷粉末化而獲得呈白色粉末之6-(4-氯苄基氧基)-4-(3-氟-4-異丙氧基苯基亞胺基)-1-t-丁基-1,3,5-三-2(1H)-酮(0.12g，產率：6%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/CDCl3 )：1.35(6H,d,J=6.1Hz),1.66(9H,s),4.48(1H,sept,J=6.1Hz),5.37(2H,s),6.93(1H,m),7.26-7.43(7H,m).
[實施例76]
1-(4-氯苄基)-3-異丙基-5-(4-三氟甲基苄基)-1,3,5-三-2,4,6-三酮(I-1289)之調製
於1-(4-氯苄基)-6-(甲硫基)-3-異丙基-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮(0.2g,0.6mmol)及乙酸(10mL)之混合液中，於冰冷下添加30%過氧化氫水(0.7g,6mmol)，於室溫下攪拌18小時。反應液中加入飽和食鹽水(30mL)，以二氯甲烷(30mL×2)萃取。萃取液以飽和食鹽水(30mL)洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。獲得的殘渣 以己烷粉末化，獲得呈白色粉末之1-(4-氯苄基)-3-異丙基-1,3,5-三-2,4,6-三酮(0.2g)。
1H-NMR(δ ppm TMS/DMSO-d6)：1.35(6H,d,J=6.9Hz),4.81(1H,q,J=6.9Hz),4.84(2H,s),7.36(4H,d,J=8.7Hz),11.66(1H,s).
於1-(4-氯苄基)-3-異丙基-1,3,5-三-2,4,6-三酮(80mg,0.27mmol)、4-三氟苄基醇(52.4mg,0.3mmol)、三苯基膦(92mg,0.35mmol)及THF(2mL)之混合液中，於冰冷下緩慢添加二-2-甲氧基乙基偶氮二甲酸酯(82mg,0.35mmol)，於室溫下攪拌2小時。減壓濃縮反應液。獲得的殘渣以矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷)，獲得的目的物以己烷粉末化，獲得呈白色粉末之1-(4-氯苄基)-3-異丙基-5-(4-三氟甲基苄基)-1,3,5-三-2,4,6-三酮(65mg，產率：53%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/CDCl3 )：1.45(6H,d,J=6.9Hz),4.96(1H,m),4.98(2H,s),5.05(2H,s),7.26-7.32(2H,m),7.36-7.44(2H,m),7.52-7.62(4H,m).
[實施例77]
1-(4-氯苄基)-3-異丙基-6-(4-異丙氧基苯基亞胺基)-2-硫酮基-1,3,5-三氮-4-酮(I-2253)之調製
在冰冷下於1-(4-氯苄基)-3-(4-異丙氧基苯基)胍(500mg,1.57mmol)之甲苯(5.0mL)懸浮液中添加2-異氰 酸酯丙烷(0.187mL,1.89mmol)，於室溫下攪拌17小時。減壓濃縮獲得的薄黄色溶液，殘渣以矽膠層析純化(乙酸乙酯/己烷)，獲得呈無色膠狀物質之1-((4-氯苄基胺基)(4-異丙氧基苯基胺基)亞甲基)-3-異丙基脲(629mg，產率：99%)。
其次，使異丙基脲體(201mg,0.500mmol)溶解於THF(2.2mL)，添加硫光氣(0.042mL,0.550mmol)，並於加熱回流下攪拌16小時。之後添加碳酸鉀(152mg,1.10mmol)，再於加熱回流下攪拌2.5小時。於獲得的溶液中添加乙酸乙酯(50mL)並以水(20mL)洗滌二次，以食鹽水(10mL)洗滌一次，有機相以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮獲得的殘渣以逆相HPLC(含有0.1%甲酸之乙腈/水)純化，接著以矽膠層析純化(乙酸乙酯/己烷)，獲得呈無色油狀物之1-(4-氯苄基)-3-異丙基-6-(4-異丙氧基苯基亞胺基)-2-硫酮基-1,3,5-三氮-4-酮(0.32mg，產率：0.1%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/CDCl3)：1.34 & 1.37(d x 2,6H),1.53(d,6H),4.52-4.64(m,1H),5.17(s,2H),5.86-5.97(m,1H),6.85 & 7.39(s x 2,1H),6.98(d,2H),7.08(d,2H),7.28(d,2H),7.45(d,2H).
[實施例78]
1-(4-氯苄基)-3-異丙基-6-(4-異丙氧基苯基亞胺基)-4-硫酮基-1,3,5-三氮-2-酮(I-2254)之調製
在冰冷下於1-(4-氯苄基)-3-(4-異丙氧基苯基)胍(654mg,2.06mmol)之甲苯(6.5mL)懸浮液中添加異氰酸異丙酯(0.307mL,2.88mmol)，於室溫下攪拌18小時，於60℃下攪拌2小時，於70℃下攪拌2.5小時。減壓濃縮獲得的溶液，殘渣以矽膠層析(乙酸乙酯/己烷)純化，獲得呈白色固體之1-((4-氯苄基胺基)(4-異丙氧基苯基胺基)亞甲基)-3-異丙硫基脲(619mg，產率：72%)。
使此硫脲體(200mg,0.477mmol)溶解於THF(2.0mL)，於冰冷下添加碳二咪唑(carbodiimidazole)(77mg,0.477mmol)，在氮氣環境下加熱回流22小時。之後再添加碳二咪唑(77mg,0.477mmol)及三乙基胺(0.066mL,0.477mmol)，加熱回流3.5小時。添加乙酸乙酯(50mL)，以水(20mL)洗滌二次，以飽和食鹽水(10mL)洗滌一次，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。獲得的殘渣以矽膠層析(乙酸乙酯/己烷)純化，以乙酸乙酯/己烷粉末化，獲得呈白色粉末之目的物1-(4-氯苄基)-3-異丙基-6-(4-異丙氧基苯基亞胺基)-4-硫酮基-1,3,5-三氮-2-酮(8.3mg，產率：3.9%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/CDCl3 )：1.35(d,6H),1.49(d,6H),4.45-4.55(m,1H),5.14(s,2H),5.65-5.80(m,1H),6.74(d,2H),6.89(d,2H),7.30(d,2H),7.48(d,2H),8.48(br,s,1H).
[實施例79]
1-(4-氯苄基)-3-異丙基-6-(4-異丙氧基苯基亞胺基)-1,3,5-三氮-2,4-二硫酮(I-2256)之調製
以與上述同樣之方法調製1-((4-氯苄基胺基)(4-異丙氧基苯基胺基)亞甲基)-3-異丙硫基脲，使其硫脲體(199mg,0.475mmol)溶解於THF(2.0mL)。在冰冷下於其無色透明溶液中添加硫光氣(0.040mL,0.522mmol)，在冰浴上攪拌2小時。於獲得的黄色溶液中添加乙酸乙酯(50mL)並以飽和碳酸氫鈉水(20mL)洗滌二次，以5%檸檬酸溶液(20mL)洗滌二次，以飽和食鹽水(10mL)洗滌一次。以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，獲得的殘渣以矽膠層析(乙酸乙酯/己烷)純化，以乙酸乙酯/己烷結晶化，獲得呈黄色結晶之1-(4-氯苄基)-3-異丙基-6-(4-異丙氧基苯基亞胺基)-1,3,5-三氮-2,4-二硫酮(14.8mg；產率6.8%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/CDCl3)：1.16(d,6H),1.32(d,6H),4.00 & 4.61(br,s x 2,1H),4.44-4.54(m,1H),6.08(s,2H),6.82(d,2H),6.99(d,2H),7.26(d,2H),7.46(d,2H).
[實施例80]
1-(4-氯苄基)-3-異丙基-6-(3-氯-4-異丙氧基苯基亞胺基)-4-硫酮基-1,3,5-三氮-2-酮(I-2257)之調製
使6-(3-氯-4-異丙氧基苯基胺基)-1-(4-氯苄基) -3-1,3,5-三-2,4-二酮(95.4mg,0.206mmol)懸浮於甲苯(2.0mL)，於其中添加Lawesson’s試劑(666mg,1.65mmol)，加熱回流10小時。於獲得的黄色懸浮液中添加乙酸乙酯，使用矽藻土(Celite)過濾不溶物。濾液(約100mL)以飽和碳酸氫鈉水洗滌二次(30mL)，以飽和食鹽水(15mL)洗滌一次，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。獲得的殘渣以矽膠層析(乙酸乙酯/己烷)，由熱己烷結晶化而獲得呈白色固體之1-(4-氯苄基)-3-異丙基-6-(3-氯-4-異丙氧基苯基亞胺基)-4-硫酮基-1,3,5-三氮-2-酮(73.7mg，產率：75%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/CDCl3)：1.39(d,6H),1.50(d,6H),4.43-4.57(m,1H),5.12(s,2H),5.65-5.81(m,1H),6.66(dd,1H),6.89(d,1H),6.95(d,1H),7.31(d,1H),7.47(d,1H),8.41(br,s,1H).
[實施例81]
1-(4-氯苄基)-3-異丙基-6-(3-氯-4-異丙氧基苯基亞胺基)-4-甲基亞胺基-1,3,5-三氮-2-酮(I-2259)之調製
於4-硫羰基體(37.5mg,0.078mmol)之丙酮溶液(0.8mL)中添加碘甲烷(0.0073mL,0.117mmol)，加熱回流1.5小時。之後減壓濃縮而去除碘甲烷及溶媒，接著於甲醇(0.36mL)中添加40%甲基胺-甲醇溶液(0.04mL,0.391mmol)。加熱回流8.5小時後，減壓濃縮，殘渣以直接矽 膠層析(乙酸乙酯/己烷)純化，獲得呈淡黄色油狀物之目的物1-(4-氯苄基)-3-異丙基-6-(3-氯-4-異丙氧基苯基亞胺基)-4-甲基亞胺基-1,3,5-三氮-2-酮(23.6mg，產率：63%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/CDCl3)：1.35(d,6H),1.47(d,6H),2.90(d,3H),4.45(sept.1H),4.70(br,s,1H),4.82(sept.1H),5.20(s,2H),6.88(d,1H),7.00(dd,1H),7.26(d,2H),7.40(d,1H),7.50(d,2H).
[實施例82]
1-(4-氯苄基)-3-乙基-6-[4-(5-甲氧基羰基-3-吡啶基氧基)苯基亞胺基]-4-硫酮基-1,3,5-三氮-2-酮(I-2262)之調製
使1-(4-氯苄基)-3-乙基-6-(乙硫基)-1,3,5-三-2,4-(1H,3H)-二酮(1.02g,3.13mmol)溶解於甲苯(10mL)，添加Lawesson’s試劑(2.53g,6.26mmol)，加熱回流3小時。於獲得的黄色懸浮液中添加乙酸乙酯(200mL)，以水(100mL)洗滌一次，以飽和食鹽水(50mL)洗滌一次，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。獲得的殘渣以矽膠層析(乙酸乙酯/己烷)純化，獲得呈黄色固體之1-(4-氯苄基)-3-乙基-6-(乙硫基)-4-硫酮基-3,4-二氫-1,3,5-三-2(1H)-酮(939mg，產率：88%)。
使4-硫酮基體(257mg,0.752mmol)及5-(-4-胺基苯氧基)菸鹼酸(nicotinic acid)甲酯(257mg,1.05mmol)懸浮於t-丁醇(2.5mL)，加熱回流5小時。於獲得的反應溶液中添加乙酸乙酯(60mL)，以飽和碳酸氫鈉水(25mL)洗滌二次，以飽和食鹽水(15mL)洗滌一次，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。獲得的殘渣以直接矽膠層析(乙酸乙酯/己烷)純化，獲得呈白色固體之1-(4-氯苄基)-3-乙基-6-[4-(5-甲氧基羰基-3-吡啶基氧基)苯基亞胺基]-4-硫酮基-1,3,5-三氮-2-酮(258mg，產率：66%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/CDCl3)：1.30(t,3H),3.94(s,3H),4.35(q,2H),5.19(s,2H),6.87(dt,2H),7.07(dt,2H),7.32(dt,2H),7.51(dt,2H),7.85(dd,1H),8.40(br,s,1H),8.60(d,1H),8.96(d,1H).
[實施例83]
1-(4-氯苄基)-3-乙基-4-甲硫基-6-[4-(5-甲氧基羰基-3-吡啶基氧基)苯基亞胺基]-1,3,5-三-2-(1H)-酮(I-2264)之調製
使硫羰基體(50mg,0.095mmol)懸浮於丙酮(1.0mL)，其中添加碘甲烷(0.009mL,0.143mmol)，於室溫下1.5小時，於40℃下攪拌1.5小時。於反應溶液中添加乙酸乙酯(30mL)，以飽和碳酸氫鈉水(10mL)洗滌二次， 以飽和食鹽水(10mL)洗滌一次，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。獲得的殘渣以矽膠層析(乙酸乙酯/己烷)純化，獲得呈白色固體之1-(4-氯苄基)-3-乙基-4-甲硫基-6-[4-(5-甲氧基羰基-3-吡啶基氧基)苯基亞胺基]-1,3,5-三-2-(1H)-酮(40.5mg，產率：79%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/CDCl3 )：1.30(t,3H),2.32(s,3H),3.92(s,3H),3.93(q,2H),5.22(s,2H),6.97(d,2H),7.08(d,2H),7.29(d,2H),7.54(d,2H),7.73-7.79(m,1H),8.54(d,1H),8.89(s,1H).
[實施例84]
(E)-3-(4-氯苄基)-4-(4-異丙氧基苯基亞胺基)-1-異丙基-3,4-二氫-1,3,5-三-2(1H)-酮(I-2276)之調製
(參考文獻：Tetrahedron Lett. 2004, 45, 7197-7199.)
於硫羰基體(49.3mg,0.111mmol)之甲醇溶液(1.0mL)中添加過氧化氫脲(52.1mg,0.554mmol)，於室溫下攪拌5.5小時。於反應溶液中添加乙酸乙酯(30mL)，以5%檸檬酸水溶液(15mL)洗滌二次，以飽和碳酸氫鈉水(15mL)洗滌二次，以飽和食鹽水(10mL)洗滌一次，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。獲得的殘渣以矽膠層析(乙酸乙酯/己烷)純化，獲得呈褐色固體之(E)-3-(4-氯苄基)-4-(4-異丙氧基苯基亞胺基)-1-異丙基-3,4-二氫-1,3,5- 三-2(1H)-酮(31.6mg，產率：69%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/CDCl3 )：1.32(d,6H,J=6.1Hz),1.37(d,6H,J=6.6Hz),4.44-4.50(m,1H),4.66-4.72(m,1H),5.21(s,2H),6.84(d,2H,J=11.7Hz),6.91(d,2H,J=6.6Hz),7.28(d,2H,J=8.1Hz),7.55(d,2H,J=8.1Hz),7.61(s,1H).
[實施例85]
2-甲基-6-(1-吡唑基)-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮之調製
於甲基胺鹽酸鹽(276g,4.09mol)及DMA(2L)之混合液中於10℃下歷經4分鐘添加DBU(679mL,4.50mol)後，於20℃下添加1,1'-羰基二咪唑(730g,4.50mol)，於0℃下攪拌2小時。於反應液中，於-5℃下歷經3分鐘添加1-甲脒基吡唑鹽酸鹽(500g,3.41mol)後，於10℃下歷經25分鐘添加DBU(540mL,3.58mol)，於45℃下攪拌7.5小時。再者，於反應液中，添加1,1'-羰基二咪唑(830g,5.11mol)後，於6℃下歷經2小時逐滴添加DBU(771mL,5.11mol)，於0℃下攪拌40分鐘。於反應液中，於20℃下歷經1小時逐滴添加2.8mol/L鹽酸(10L)。濾取析出的固體，獲得呈微褐色粉末之2-甲基-6-(1-吡唑基)-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮(421g，產率：64%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/DMSO-d6)：3.16(3H,s),6.71(1H,dd,J=3.0,1.5Hz),8.04(1H,d,J=1.0Hz),8.57(1H, d,=3.0Hz).
[實施例86]
2-乙基-6-(1-吡唑基)-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮之調製
於1-甲脒基吡唑鹽酸鹽(58.6g,400mmol)、乙基異氰酸酯(33.2mL,420mmol)及DMA(240mL)之混合液中，於-10℃下歷經15分鐘逐滴添加DBU(63.3mL,420mmol)，在冰冷下攪拌30分鐘。於反應液中，在冰冷下添加1,1'-羰基二咪唑(30g,600mmol)後，於-5℃下歷經30分鐘添加DBU(93mL,620mmol)，於冰冷下攪拌1小時，再於室溫下攪拌1小時。反應後，於20℃下歷經1小時添加2mol/L鹽酸(1.16L)。濾取析出的固體，獲得呈微褐色粉末之2-乙基-6-(1-吡唑基)-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮(73.0g，產率：88%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/CDCl3)：1.30(6H,t,J=7.0Hz),4.02(2H,q,J=7.0Hz),6.59(1H,m),7.34(1H,m),8.48(1H,m),9.79(1H,brs).
[實施例87]
1-(4-氯苄基)-2-乙基-6-(1-吡唑基)-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮(II-3)之調製
於2-乙基-6-(1-吡唑基)-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮(89g,480mmol)、4-氯苄基溴(108g,528mmol)及DMA(400mL)之混合液中，於室溫下歷經10分鐘逐滴添加二異丙基乙基胺(92mL,528mmol)，於60℃下攪拌2小時。在冰冷下於反應液中，歷經40分鐘逐滴添加水(800mL)後，添加己烷(200mL)。濾取析出的固體，獲得呈微褐色粉末之1-(4-氯苄基)-2-乙基-6-(1-吡唑基)-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮(II-3,156g，產率：97.6%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/CDCl3 )：1.30(3H,t,J=7.1Hz),4.04(2H,q,J=7.1Hz),5.86(2H,s),6.48(1H,m),7.02(2H,d,J=8.6Hz),7.20-7.25(2H,m),7.84(1H,m),8.33(1H,m).
[實施例88]
1-(4-氯苄基)-6-[4-(3-氰基苯氧基)苯基亞胺基]-3-乙基-1,3,5-三氮-2,4-二酮(I-2305)之調製
將1-(4-氯苄基)-2-乙基-6-(1-吡唑基)-1,3,5-三-2,4(1H,3H)-二酮(0.30g,0.9mmol)、4-(3-氰基苯氧基)苯胺(0.209g,1mmol)及t-丁醇(6mL)之混合液於90℃下攪拌1.5小時。於反應液中添加50%乙酸乙酯/己烷(6mL)，濾取析出的固體，獲得呈淡褐色粉末之1-(4-氯苄基)-6-[4-(3-氰基苯氧基)苯基亞胺基]-3-乙基-1,3,5-三氮-2,4-二酮(I-2305,0,385g，產率：89.8%)。
1H-NMR(δ ppm TMS/CDCl3)：1.24(3H,t,J=7.2Hz),3.91(2H,q,J=7.2Hz),5.20(2H,s),6.84(2H,d,J=8.7Hz),7.04(2H,d,J=8.4Hz),7.2-7.46(6H,m),7.51(2H,d,J=8.4Hz).
依據一般的製造法及實施例所記載之方法，獲得以下之本發明化合物及中間體化合物。構造及物性如下所示。
(化合物之鑑定方法)
本發明之化合物之LC/MS數據以下列2個條件(方法1及2)任一者來測定，並呈示保持時間及[M+H]+ 。
(方法1)
管柱：Luna C18(2)(5μm、i.d.4.6 x 50mm)(Phenomenex)
流速：3mL/分
UV檢測波長：254nm
移動相：[A]為含有0.1%甲酸之水溶液、[B]為含有0.1%甲酸之乙腈溶液
梯度：3分鐘進行10%-100%溶媒[B]之線性梯度，1分鐘維持100%溶媒[B]。
(方法2)
管柱：Xbridge C18(5μm、i.d.4.6x50mm)(Waters)
流速：3mL/分
UV檢測波長：254nm
移動相：[A]為含有0.1%甲酸之水溶液、[B]為含有0.1%甲酸之乙腈溶液
梯度：3分鐘進行10%-100%溶媒[B]之線性梯度，1分鐘維持100%溶媒[B]。
(方法3)
管柱：Shim-pack XR-ODS(2.2μm、i.d.50x3.0mm)(Shimadzu)
流速：1.6mL/分
UV檢測波長：254nm
移動相：[A]為含有0.1%甲酸之水溶液、[B]為含有0.1%甲酸之乙腈溶液
梯度：3分鐘進行10%-100%溶媒[B]之線性梯度，1分鐘維持100%溶媒[B]。
(方法4)
管柱：Develosil RPAq(50x4.6mm)
流速：1.5mL/分
UV檢測波長：254nm
移動相：[A]為含有0.1%甲酸之水溶液、[B]為含有0.1%甲酸之乙腈溶液
維持0.5分鐘60%溶媒[B]，進行4.5分鐘60%-100%溶媒[B]之線性梯度，維持1.0分鐘、100%溶媒[B]。
(方法5)
管柱：ACQUITY UPLC(註冊商標)BEH C18(1.7μm i.d.2.1x50mm)
流速：0.8mL/分
UV檢測波長：254nm
移動相：[A]為含有0.1%甲酸之水溶液、[B]為含有 0.1%甲酸之乙腈溶液
進行3.5分鐘10%-100%溶媒[B]之線性梯度，維持0.5分鐘100%溶媒[B]。
試驗例
試驗例1：人類P2X3 受體抑制活性之評價
將人類P2X3 受體基因(GenBank登錄序列Y07683)導入C6BU-1細胞的安定表現細胞株接種於已塗布PDL的96孔微量盤中成為每1孔8000個，於培養基(含有8.3%胎牛血清、8.3%馬血清、1%抗生素抗真菌劑混合溶液的DMEM)中，於37℃、5%二氧化碳下培養1日。將培養基替換為含有Fluo-3-AM 4μM的添加液(20mM HEPES、137mM NaCl、2.7mM KCl、0.9mM MgCl2 、5.0mMCaCl2 、5.6mM D-葡萄糖、2.5mM丙磺舒(probenecid)、10%BSA、0.08%Pluronic F-127、pH7.5)，於37℃、5%二氧化碳下培育1小時。經洗淨用緩衝液(20mM HEPES、137mM NaCl、2.7mMKCl、0.9mM MgCl2 、5.0mM CaCl2 、5.6mM D-葡萄糖、2.5mM丙磺舒、pH7.5)洗淨，每1孔以40μl洗淨用緩衝液注滿。將微量盤設置於高通量篩選系統(high-throughput screening system)FDSS 3000(Hamamatsu Photonics公司)。藉由FDSS 3000開始螢光強度之測定，將以稀釋用緩衝液(20mM HEPES、137mM NaCl、2.7mM KCl
、0.9mM MgCl2 、5.0mM CaCl2 、5.6mM D-葡萄糖、2.5mM丙磺舒、0.1%Pluronic F-127、pH7.5)稀釋成為不同濃度的被驗化合物DMSO溶液，以內藏於FDSS 3000的自動分注裝置於每1孔各分注40μl。5分鐘後，將以稀釋用緩衝液稀釋的50nM ATP溶液50μl以內藏於FDSS 3000的自動分注裝置分注，之後3分鐘繼續螢光強度之測定。由所測定的螢光強度之值，算出微量盤每孔之ATP溶液添加後之螢光強度之最大值相對於測定開始時之螢光強度之比所表示的比最大螢光強度。不含被驗化合物時之比最大螢光強度之值作為抑制0%，替代ATP而添加稀釋用緩衝液時之比最大螢光強度之值作為抑制100%，算出成為抑制50%時的濃度(IC50 )而評價被驗化合物之抑制活性。比最大螢光強度之算出係使用FDSS軟體(Hamamatsu Photonics公司)來進行。IC50 之算出係使用微軟Excel(Microsoft公司)及XLfit(idbs公司)之軟體來進行。
本發明化合物之試驗結果示於下表。
試驗例2：大鼠P2X3 受體抑制活性之評價
將大鼠P2X3 受體基因(GenBank登錄序列NM_031075)導入C6BU-1細胞而使表現。經安定表現系統而使表現的情形，將表現細胞接種於塗布PDL的96孔微量盤中成為每1孔接種8000個，於培養基(含8.3%胎牛血清、8.3%馬血清、1%抗生素抗真菌劑混合溶液的DMEM)中，於37℃、5%二氧化碳下培養1日。經由暫時性表現系統使表現的情形，將C6BU-1細胞每1孔接種成為2500個，於培養基中，在37℃、5%二氧化碳下，培養1日。使用基因導入試劑FuGENE6(Roche公司製)而將表現質體導入，再於37℃、5%二氧化碳下培養1日。將培養基置換為含Fluo-3-AM 4μM的添加液(20mM HEPES、137mM NaCl、2.7mM KCl、0.9mM MgCl2 、5.0mM CaCl2 、5.6mM D-葡萄糖、2.5mM丙磺舒、10%BSA、0.08% Pluronic F-127、pH7.5)，於37℃、5%二氧化碳下培育1小時。藉由洗淨用緩衝液(20mM HEPES、137mM NaCl、2.7mM KCl、0.9mM MgCl2 、5.0mM CaCl2 、5.6mM D-葡萄糖、2.5mM丙磺舒、pH7.5)洗淨，每1孔以40μl洗淨用緩衝液注滿。將微量盤設置於高通量篩選系統FDSS 3000(Hamamatsu Photonics公司)。藉由FDSS 3000開始螢光強度之測定，使用稀釋用緩衝液(20mM HEPES、137mM NaCl、2.7mM KCl、0.9mM MgCl2 、5.0mM CaCl2 、5.6mM D-葡萄糖、2.5mM丙磺舒、0.1%Pluronic F-127、pH7.5)稀釋成相異濃度的被驗化合物之DMSO溶液分注於每1孔各40μL，以內藏於FDSS 3000的自動分注裝置分注。5分鐘後，將以稀釋用緩衝液稀釋的 50nM ATP溶液50μL以內藏於FDSS 3000的自動分注裝置分注，之後3分鐘繼續螢光強度之測定。自測定的螢光強度之值，算出微量盤每孔ATP溶液添加後之螢光強度之最大值相對於測定開始時之螢光強度的比所表示之比最大螢光強度。未含被驗化合物的情形之比最大螢光強度之值作為抑制0%，添加稀釋用緩衝液替代ATP的情形之比最大螢光強度之值作為抑制100%，算出成為抑制50%的濃度(IC50 )而評價被驗化合物之抑制活性。比最大螢光強度之算出係使用FDSS軟體(Hamamatsu Photonics公司)來進行。IC50 之算出係使用微軟Excel(Microsoft公司)及XLfit(idbs公司)之軟體來進行。
本發明化合物之試驗結果示於下表。
試驗例3：大鼠血清白蛋白(：RSA)存在下之大鼠P2X3受體抑制活性之評價
將大鼠P2X3 受體基因(GenBank登錄序列NM_031075)導入C6BU-1細胞而使表現。藉由安定表現系統使表現的情形，將表現細胞接種於塗布PDL的96孔微量盤中成為每1孔接種8000個，於培養基(含8.3%胎牛血清、8.3%馬血清、1%抗生素抗真菌劑混合溶液的DMEM)中，於37℃、5%二氧化碳下培養1日。藉由暫時性表現系統使表現的情形，將C6BU-1細胞接種成為每1孔2500個 ，於培養基中在37℃、5%二氧化碳下培養1日。使用基因導入試劑FuGENE6(Roche公司製)而導入表現質體，再於37℃、5%二氧化碳下培養1日。將培養基替換為含有Fluo-3-AM 4μM的添加液(20mM HEPES、137mM NaCl、2.7mM KCl、0.9mM MgCl2 、5.0mM CaCl2 、5.6mM D-葡萄糖、2.5mM丙磺舒、10%BSA、0.08% Pluronic F-127、pH7.5)，於37℃、5%二氧化碳下培育1小時。藉由洗淨用緩衝液(20mM HEPES、137mM NaCl、2.7mM KCl、0.9mM MgCl2 、5.0mM CaCl2 、5.6mM D-葡萄糖、2.5mM丙磺舒、pH7.5)洗淨，每1孔以40μl洗淨用緩衝液注滿。將微量盤設置於高通量篩選系統FDSS 3000(Hamamatsu Photonics公司)。藉由FDSS 3000開始螢光強度之測定，使用於稀釋用緩衝液(20mM HEPES、137mM NaCl、2.7mM KCl、0.9mM MgCl2 、5.0mM CaCl2 、5.6mM D-葡萄糖、2.5mM丙磺舒、0.1%Pluronic F-127、pH7.5)中添加大鼠血清白蛋白使最終濃度成為1%的溶液，而稀釋成相異濃度的被驗化合物之DMSO溶液以內藏於FDSS 3000的自動分注裝置分注於每1孔各40μL。5分鐘後，以稀釋用緩衝液稀釋的50nM ATP溶液50μL以內藏於FDSS 3000的自動分注裝置分注，之後3分鐘繼續螢光強度之測定。自測定的螢光強度之值，算出微量盤每孔之ATP溶液添加後之螢光強度之最大值相對於測定開始時之螢光強度之比所表現的比最大螢光強度。未含被驗化合物的情形之比最大螢光強度之值作為抑制0%，添加稀釋用緩衝液替代ATP的情形之比最大螢光強度之值作為抑制100%，算出 抑制50%的濃度(IC50 )而評價被驗化合物之抑制活性。比最大螢光強度之算出係使用FDSS軟體(Hamamatsu Photonics公司)來進行。IC50 之算出使用微軟Excel(Microsoft公司)及XLfit(idbs公司)之軟體來進行。
本發明化合物之試驗結果示於下表。
試驗例4：大鼠膀胱炎模式之排尿機能之評價
膀胱壓力檢查(cystometry)手術
大鼠吸入2%異氟烷(isoflurane)(麻醉背景；笑氣：氧=7：3)吸入而麻醉後，固定成仰臥位。將腹部正中切開，使膀胱露出。將膀胱頂部小切開並插入套管(將聚乙烯管(PE-50：Becton Dickinson)加工而製作)固定，製作膀胱瘻管。套管的另一端通過皮下而導引至背部，將肌層及皮膚縫合。導引至背部的套管於途中以不鏽鋼製保護套保護，與旋轉環(swivel)接續。
注入乙酸
手術2日後，藉由留置於膀胱的套管以4mL/hr的速度歷經30分鐘注入0.3%乙酸而誘發膀胱炎。又，未進行注入乙酸的動物為正常動物。
膀胱壓力檢查測定
乙酸注入3日後，將插入膀胱內的套管的另一端連接 三方活栓，一邊自一方以3.0mL/hr之速度注入加熱的生理食鹽液，一邊另一方藉由壓力轉換器經由壓力增幅而連續記錄膀胱內壓。膀胱內壓係測定安定期間(約20分鐘)測定後、投與前值(約40分鐘)，投與媒體、陽性對照物質或被驗物質，投與後值於約120分鐘測定。同時於籠下的天秤接受排泄尿，而同時測量其重量變化。
數據採用的基準
以排尿間隔作為基準，正常動物採用排尿間隔為10分鐘以上者，排除此以下者。注入乙酸的動物作為膀胱炎動物，則採用排尿間隔為低於正常動物之平均值之一半者，排除其以上者。
殘尿之採取
測定結束後，排尿後立即終止生理食鹽液之注入，以戊巴比妥(pentobarbital)鈉麻醉採取殘尿。採取的殘尿移到排泄尿收集處，記錄於圖表上。
解析項目
測定開始1小時後至2小時後之膀胱內壓(靜止時壓及排尿時壓)、排尿間隔、及1回排尿量、殘尿量。
就對排尿間隔作用之指標而言，使用以下的值。
排尿機能感覺改善率 =(膀胱炎動物之藥物處理後排尿間隔-膀胱炎動物之藥物處理前排尿間隔)/(正常動物之藥物處理前排尿間隔之平均值-膀胱炎動物之藥物處理前排尿間隔)
就對1次排尿量之作用之指標而言，使用以下之值。
1次排尿量改善率 =(膀胱炎大鼠之藥物處理後1回排尿量-膀胱炎動物之藥物處理前1回排尿量)/(正常動物之藥物處理前1回排尿量之平均值-膀胱炎動物之藥物處理前1次排尿量)
於以上之試驗，化合物I-0364顯示於30mg/kg之經口投與後的排尿間隔為74.8%，1次排尿量為88%之排尿機能之改善。
試驗例5：以Seltzer模型之藥效評價
大鼠坐骨神經部分結紮模型(Rat Partial sciatic nerve ligation model)
模型之製作
大鼠以異氟烷麻醉，剃除左足的毛。切開大腿上部皮膚，割開肌肉使坐骨神經露出。坐骨神經之1/3~1/2以線強固地結紮，將肌肉及皮膚縫合。此為手術側。於右足進行除了坐骨神經結紮以外的同樣處置，作為偽手術側。
評價(1)
手術2週後，以von Frey纖維評價對於觸知性異常知覺痛(allodynia)的作用。手術2週後，把大鼠放進在鐵絲網上的塑骨膠製箱裡並使馴化。自鐵絲網側將大鼠腿背後以von Frey纖維(0.4~26g)壓住，開始顯示大鼠逃避行動的von Frey纖維的壓值作為疼痛閾值。評價左右後肢之痛覺閾值，作為處置前疼痛閾值。手術側之疼痛閾值為0.6~2g，且採用偽手術側之疼痛閾值為8~15g之動物。又，動物訓練用，實施與處置前疼痛閾值測定前同樣之操作。於採用的動物投與試驗檢體。試驗檢體使用研 缽及研棒加以破碎，使用0.5%甲基纖維素液成為0.1~2mg/mL/kg的懸浮液，或調製溶液，持用胃管經口投與動物。投與1~5小時後，評價左右後肢之疼痛閾值，作為處置後疼痛閾值。以下述方法計算%反轉(%reversal)值，比較化合物之鎮痛作用。
%反轉(%reversal)值=(手術側處置後疼痛閾值之對數-手術側處置前疼痛閾值之對數)/(偽手術側處置前疼痛閾值之對數-手術側處置前疼痛閾值之對數)
於以上試驗，化合物I-0364顯示於10mg/kg之經口投與3小時後41.2%反轉之鎮痛作用。
本發明化合物之3mg/kg之經口投與3小時後的鎮痛作用作為%反轉，示於下表。
又，化合物I-0826、I-0931、I-1373、I-1849、I-2291、I-2292、I-2293、I-1757、I-2153、I-2272、I-2283、I-2369及I-2428顯示於3mg/kg之經口投與3小時後30%反轉以上之鎮痛作用。
評價(2)
評價由計痛器(analgesiometer)對機械痛覺過敏的作用。手術2週後，由計痛器每1秒每16g增加刺激壓的方式壓迫大鼠後肢，大鼠顯示逃避行動時之壓作為疼痛閾值。於左右後肢評價疼痛閾值，作為處置前疼痛閾值。手 術側之疼痛閾值為60~90g，且採用偽手術側之疼痛閾值為100~175g之動物。又，為了動物的訓練，於處置前疼痛閾值測定前實施同樣之操作。於採用之動物投與試驗檢體。試驗檢體使用研缽及研棒加以破碎，使用0.5%甲基纖維素液，成為0.03~100mg/2mL/kg之懸浮液，或調製溶液，持用胃管經口投與動物。投與1~5小時後，評價左右後肢之疼痛閾值，作為處置後疼痛閾值。以下述方法計算%反轉(%reversal)值，比較化合物之鎮痛作用。
%反轉(%reversal)值=(手術側處置後疼痛閾值-手術側處置前疼痛閾值)/(偽手術側處置前疼痛閾值-手術側處置前疼痛閾值)
於以上試驗，化合物I-0364顯示於10mg/kg之經口投與3小時後56.7%反轉之鎮痛作用。
試驗例6：CYP3A4螢光MBI試驗
CYP3A4螢光MBI試驗為經由代謝反應調查化合物之CYP3A4抑制之增強的試驗，酵素使用大腸菌表現CYP3A4，7-苄基氧基三氟甲基香豆素(BFC)為經由CYP3A4酵素加以脫苄基化，生成發出螢光的代謝物7-羥基三氟甲基香豆素(HFC)的反應作為指標來進行。
反應條件如下：基質，5.6μmol/L7-BFC；預反應時間，0或30分鐘；反應時間，15分鐘；反應溫度，25℃(室溫)；CYP3A4含量(大腸菌表現酵素)，預反應時62.5pmol/mL，反應時6.25pmol/mL(10倍稀釋時)；被驗藥物濃度，1.5625、3.125、6.25、12.5、25、50μmol/L(6點)。
在96孔盤中於作為預反應液之K-Pi緩衝液 (pH 7.4)中以上述預反應之組成添加酵素、被驗藥物溶液，移行一部分於另一96孔盤中使基質及K-Pi緩衝液成為1/10稀釋，添加輔酶NADPH開始作為指標的反應(無預反應)，規定的時間反應後，藉由添加乙腈：0.5mol/L Tris(三羥基胺基甲烷)=4：1而停止反應。又殘餘之預反應液中亦添加NADPH而開始預反應(有預反應)，規定時間預反應後，移行一部分於另一盤中使基質與K-Pi緩衝液成為1/10稀釋，而開始作為指標的反應。規定的時間反應後，經添加乙腈：0.5mol/L Tris(三羥基胺基甲烷)=4：1而停止反應。進行各別之指標反應的平盤於螢光平盤讀數器中測量為代謝物之7-HFC之螢光值(Ex=420nm、Em=535nm)。
僅添加溶解藥物的溶媒DMSO於反應系統者作為對照組(100%)，算出添加被驗藥物溶液在各別濃度下之殘存活性(%)，使用濃度及抑制率，由分類評定模型(logistic model)經逆推定算出IC50 。IC50 值之差為5μmol/L以上的情形作為(+)，3μmol/L以下的情形作為(-)。
(結果)
化合物編號I-0837：(-)
試驗例7：CYP抑制試驗
使用市售之集合人類肝微粒體(microsome)，將7-乙氧基試鹵靈(7-ethoxyresorufin)之O-脫乙基化(CYP1A2)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)之甲基-氫氧化(CYP2C9)、美芬妥英(mephenytoin)之4’-氫氧化(CYP2C19)、右旋美索芬(dextromethorphan)之O脫甲基化(CYP2D6)、透非納丁 (terfenadine)之氫氧化(CYP3A4)作為人類主要CYP5分子種(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)之典型的基質代謝反應作為指標，評價各別代謝物生成量經由被驗化合物而被抑制的程度。
反應條件如下：基質，0.5μmol/L乙氧基試鹵靈(CYP1A2)、100μmol/L甲苯磺胺丁脲(CYP2C9)、50μmol/L S-美芬妥英(CYP2C19)、5μmol/L右旋美索芬(CYP2D6)、1μmol/L透非納丁(CYP3A4)；反應時間，15分鐘；反應溫度，37℃；酵素，集合人類肝微粒體0.2mg蛋白質/mL；被驗藥物濃度，1.0、5.0、10、20μmol/L(4點)。
在96孔盤中於作為反應溶液之50mmol/L Hepes緩衝液中以上述組成添加各5種之基質、人類肝微粒體、被驗藥物，並添加輔酶NADPH，開始作為指標的代謝反應，並於37℃下反應15分鐘後，添加甲醇/乙腈=1/1(v/v)溶液而停止反應。3000rpm、15分鐘之離心操作後，離心上清液中之試鹵靈(CYP1A2代謝物)以螢光多重標定冷光偵測技術儀(Multilabel Counter)，以LC/MS/MS定量甲苯磺胺丁脲氫氧化體(CYP2C9代謝物)、美芬妥英4’ 氫氧化體(CYP2C19代謝物)、右旋美索芬(dextrorphan)(CYP2D6代謝物)、透非納丁醇體(CYP3A4代謝物)。
於反應系統中僅添加為溶解藥物的溶媒DMSO者作為對照組(100%)，算出添加被驗藥物溶液在各別濃度下的殘存活性(%)，使用濃度及抑制率，藉由分類評定模型經逆推定算出IC50 。
(結果)
化合物編號I-0837：5種 >20μmol/L
化合物編號I-2291：5種 >20μmol/L
化合物編號I-1788：5種 >20μmol/L
化合物編號I-1679：5種 >20μmol/L
試驗例8：FAT試驗
將冷凍保存的鼠傷寒沙門氏桿菌(Salmonella typhimurium TA98株，TA100株)20μL接種於10mL液體營養培養基(2.5% Oxoid nutrient broth No.2)並於37℃下振盪前培養10小時。TA98株以下列方式調製：將9mL之菌液離心(2000×g，10分鐘)，除去培養液，於9mL之MicroF緩衝液(K2 HPO4 ：3.5g/L、KH2 PO4 ：1g/L、(NH4 )2 SO4 ：1g/L、檸檬酸三鈉二水合物：0.25g/L、MgSO4 ‧7H2 O：0.1g/L)中懸浮此菌，將其添加到110mL之Exposure培養基(含生物素：8μg/mL、組胺酸：0.2μg/mL、葡萄糖：8mg/mL的MicroF緩衝液)，TA100株以下列方式調製：相對於3.16mL菌液，添加於Exposure培養基120mL而調製試驗菌液。將以下各自12μL：被驗物質DMSO溶液(由最高用量50mg/mL以2倍公比作8階段稀釋)、作為陰性對照之DMSO、作為陽性對照之於非代謝活性化條件下對於TA98株使用50μg/mL之4-硝基喹啉-1-氧化物DMSO溶液、對於TA100株使用0.25μg/mL之2-(2-呋喃基)-3-(5-硝基-2-呋喃基)丙烯醯胺DMSO溶液、在代謝活性化條件下對於TA98株使用40μg/mL之2-胺基蒽DMSO溶液、對於TA100株使用20μg/mL之2-胺基蒽DMSO溶液，與試驗菌液588μL(代謝活性化條件下試驗菌液498μL與S9 mix 90μL之混合液)加以混和，於37℃下振盪培養90分鐘。將暴露於被驗物質的菌液460μL於Indicator培養基(含生物素：8μg/mL、組胺酸：0.2μg/mL、葡萄糖：8mg/mL、溴甲酚紫：37.5μg/mL之MicroF緩衝液)2300μL中混和，並各分注50μL於微量盤48孔/用量，於37℃下靜置培養3日。含有藉由胺基酸(組胺酸)合成酵素基因之突然變異而獲得增殖能的菌的孔經pH變化由紫色變成黃色，故計數以每1用量，48孔中變成黃色的菌增殖孔，與陰性對照組比較而評價。
試驗例9：溶解性試驗
化合物之溶解度於1%DMSO添加條件下決定。於DMSO調製10mmol/L化合物溶液，將化合物溶液6μL加到pH 6.8人工腸液(於0.2mol/L磷酸二氫鉀試液250mL添加0.2mol/L NaOH試液118mL、水而作成1000mL)594μL。於25℃下使靜置16小時後，將混合液抽氣過濾。濾液以甲醇/水=1/1作2倍稀釋，經絕對校正法使用HPLC或LC/MS/MS測量濾液中濃度。
(結果)
化合物編號I-0837：>50μmol/L
化合物編號I-2291：>50μmol/L
化合物編號I-1788：>50μmol/L
化合物編號I-1679：>50μmol/L
試驗例10：代謝安定性試驗
使用市售之集合人類肝微粒體，使對象化合物於一段特定時間內反應，經比較反應樣品與未反應樣品而算 出殘存率，評價肝所代謝的程度。
含人類肝微粒體0.5mg蛋白質/mL的0.2mL緩衝液(50mmol/L tris-HCl pH7.4、150mmol/L氯化鉀、10mmol/L氯化鎂)中，於1mmol/L NADPH存在下，37℃中使反應0分鐘或30分鐘(氧化反應)。反應後，於甲醇/乙腈=1/1(v/v)溶液之100μL中添加反應液50μL並混合，於3000rpm離心15分鐘。此離心上清液中的試驗化合物以LC/MS/MS定量，反應後之試驗化合物之殘存量以0分鐘反應時之化合物量為100%加以計算。
(結果)表示化合物濃度0.5μmol/L中的殘存率。
化合物編號I-0837：99%
化合物編號I-2291：94%
化合物編號I-1788：>99.9%
試驗例11：hERG試驗
以心電圖QT間隔延長之風險評價為目的，使用使人類ether-a-go-go相關基因(hERG)通道表現的HEK293細胞，檢討擔任心室再極化過程重要任務的向延遲整流K+電流(IKr)之作用。
使用全自動patch-clamp系統(PatchXpress 7000A,Axon Instruments Inc.)，記錄藉由全細胞patch-clamp法(Whole-cell patch clamp)，將細胞保持於-80mV之膜電位後，以+50mV之去極化刺激2秒鐘，再以-50mV之再極化刺激2秒鐘之際所誘發的IKr。發生的電流安定後，使被驗物質溶解目的濃度(1.0μmol/L)的細胞外液(NaCl：137mmol/L、KCl：4mmol/L、CaCl2 ‧ 2H2 O：1.8mmol/L、MgCl2 ‧6H2 O：1mmol/L、葡萄糖：10mmol/L、HEPES(4-(2-羥基乙基)-1-哌乙烷磺酸、4-(2-羥基乙基)-1-哌乙烷磺酸)：10mmol/L、pH=7.4)，於室溫條件下，使適用於細胞10分鐘。自獲得之IKr，使用解析軟體(DataXpress ver.1、Molecular Devices Corporation)，以保持膜電位中的電流值為基準，測量最大尾電流之絕對值。再者，相對於被檢物質適用前之最大尾電流而算出抑制率，與媒體適用組(0.1%二甲基亞碸溶液)比較而評價對被檢物質之IKr的影響。
試驗例12：代謝安定性試驗
使用調製的大鼠冷凍保存肝臟細胞，使對象化合物於一段特定時間內反應，經由比較反應樣品與未反應樣品算出殘存率，評價肝代謝的程度。
含大鼠冷凍肝臟細胞1.0x106 cells/mL的WILLIAMS' MEDIUM E中，於37℃下使反應0、1或2小時。反應後，於甲醇/乙腈=1/1(v/v)溶液100μL中添加反應液50μL，並混合，於3000rpm下離心15分鐘。將此離心上清液中之試驗化合物以LC/MS/MS定量，以0分反應時之化合物量作為100%計算反應後之試驗化合物之殘存量。
試驗例13：蛋白結合試驗
使用各種血清，測量發明化合物之血清蛋白非結合率。
反應條件如下：評價法，平衡透析法；反應時間，24小時；反應溫度，37℃；發明化合物濃度，2μg/mL。
於各種血清中添加檢測液並攪拌，而調製上述化合物濃度之血清試料。平衡透析細胞之一者中添加血清試料，另一者中添加磷酸緩衝生理食鹽水(PBS)，並於37℃下平衡透析24小時。自各細胞所採取的試料中化合物濃度以LC/MS/MS測量。
(結果)PBS中濃度相對於血清中濃度的比所表示的百分比作為蛋白非結合率。
化合物編號I-0837：2.1%
化合物編號I-2291：4.5%
化合物編號I-1679：1.8%
化合物編號I-2011：0.5%
試驗例14：生物可用度(BA)試驗
經口吸收性之檢討
實驗材料及方法
(1)使用動物：使用小鼠或SD大鼠。
(2)飼育條件：使小鼠或SD大鼠自由攝取固形飼料及滅菌自來水。
(3)投與量、分組之設定：藉由規定之投與量經口投與、靜脈內投與。如下方式設定分組。(各化合物之投與量有變更)
經口投與0.3~30mg/kg(n=2~3)
靜脈內投與0.5~10mg/kg(n=2~3)
(4)投與液之調製：經口投與係投與溶液或懸浮液。靜脈內投與係作成可溶化而投與。
(5)投與方法：經口投與為經口胃管強制地投與至胃 內。靜脈內投與係經由附有注射針的注射器由尾靜脈投與。
(6)評價項目：經時地採血，使用LC/MS/MS測量血漿中本發明化合物濃度。
(7)統計解析：關於血漿中本發明化合物濃度推移，使用非線形最小二乘法程式WinNonlin(註冊商標)而算出血漿中濃度-時間曲線下面積(AUC)，由經口投與組及靜脈內投與組之投與量比及AUC算出發明化合物之生物可用度(BA)。
(結果)
化合物編號I-0837：46%
化合物編號I-2291：83%
化合物編號I-1788：31%
化合物編號I-1679：>99.9%
製劑例1
製造含有以下成分的顆粒劑。
將式(I)所示之化合物及乳糖通過60網孔篩。玉米澱粉通過120網孔篩。此等以V型混合機混合。於混合粉末中添加HPC-L(低黏度羥基丙基纖維素)水溶液而加以混練、造粒(壓製造粒，孔徑0.5~1mm)、乾燥。將獲得之乾燥顆粒振動過篩(12/60網孔)而獲得顆粒劑。
製劑例2
製造含有以下成分的膠囊填充用顆粒劑。
成分
將式(I)所示之化合物、乳糖通過60網孔之篩。玉米澱粉通過120網孔之篩。將此等混合，於混合粉末中添加HPC-L溶液而加以混練、造粒、乾燥。將獲得之乾燥顆粒整粒後，將其150mg填充於4號硬明膠膠囊。
製劑例3
製造含有以下成分的錠劑。
成分
將式(Ia)所示之化合物、乳糖、微結晶纖維素、CMC-Na(羧基甲基纖維素鈉鹽)通過60網孔之篩，並混合。將混合粉末與硬脂酸鎂混合，獲得製錠用混合粉末。將本混合粉末直接打錠，獲得150mg之錠劑。
製劑例4
將以下成分加溫混合後，滅菌而作成注射劑。
成分
製劑例5
製造含有以下成分的糊劑。
成分
甘油
高嶺土
聚乙烯基醇水溶液
於水性基劑中添加化合物(I)，超音波照射約15分鐘後，充分攪拌，作成溶液。均勻混合甘油5份、高嶺土1份、聚乙烯基醇水溶液5份，添加調製的溶液1份。將此等進一步混合作成糊狀物，塗布於不織布上以聚酯薄膜覆蓋，作成糊劑。
本說明書記載的化合物顯示對P2X3 受體的抑制活性，而顯示鎮痛作用及膀胱過動症治療效果。又，本發明之化合物因對P2X3 亞型作用，被認為對於含相同P2X2 亞型所構成的P2X2/3 受體亦顯示抑制活性。
[產業上之可利用性]
通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(VII)、通式(VIII)及通式(IX)所示之化合物對P2X3 及/或P2X2/3 受體具有拮抗作用，被認為對於P2X3 及/或 P2X2/3 受體所參與之疾病或狀態，例如慢性疼痛、排尿障礙是有用的。

Claims (9)

  1. 一種式(XI)所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等之水合物之製造方法， 式中，Z1 、Z2 、Rf1 、Rc1 及R3 與下述同意義；X為-N(R5 )-；R5 與下述同意義，其特徵為使式(X)所示之化合物或其鹽： 式中，Z1 及Z2 各自獨立為氧原子或硫原子；Rf1 為氫原子、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之醯基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳基或經取代或非經取代之雜芳基；Rc1 為經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之醯基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳基或經取代或非經取代之雜芳基； R27 為經取代或非經取代之烷基；n’為0~3之整數，與下式所示之化合物或其鹽反應式：R3 -X’式中，R3 為經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳基或經取代或非經取代之雜芳基；-X’為-NH(R5 )；R5 為氫原子、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基或經取代或非經取代之醯基；其中烷基之碳數為1~6，烯基之碳數為2~6，炔基之碳數為2~6，環烷基之碳數為3~8，環烯基之碳數為3~8；芳基意指衍生自芳香族碳環的1價基；雜芳基係指包含由環內具有至少1個氮原子、氧原子及/或硫原子的5~7員芳香族環式基；彼等獨立2個以上稠合的芳香環式基；環內至少具有1個氮原子、氧原子、及/或硫原子之5~7員芳香環與1個以上之芳香族碳環稠合的芳香環式基，其中，芳香族碳環包含單環或稠合環之芳香族烴環；非芳香族雜環式基係指包含衍生自非芳香族雜環之1價基，其中，非芳香族雜環包含環內具有至少1個氮原子 、氧原子及/或硫原子的4~7員非芳香族環；彼等獨立2個以上稠合的非芳香族環；環內至少具有1個氮原子、氧原子、及/或硫原子之5~7員芳香族環與1個以上之環烷或環烯稠合的環；環內至少具有1個氮原子、氧原子、及/或硫原子之5~7員非芳香族雜環與1個以上之芳香族碳環或非芳香族碳環稠合的環，其中，非芳香族碳環包含環烷及環烯、以及環烷或環烯與芳香族碳環稠合的環；經取代之烷基、經取代之烯基、經取代之炔基之取代基係選自以下組成之群組之1個或彼等以上之各別相同或相異的取代基：羥基、羧基、鹵素、鹵烷氧基、環烷基、環烯基、烷氧基、烯氧基、烷氧基羰基、硝基、亞硝基、胺基、烷基胺基、醯基胺基、芳基烷基胺基、羥基胺基、烷基磺醯基胺基、烷基亞磺醯基胺基、亞胺基、羥基亞胺基、烷基亞胺基、烷氧基亞胺基、醯基亞胺基、疊氮基、芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、非芳香族雜環式基、雜芳基、雜芳基烷基、氰基、異氰基、異氰酸基、硫氰酸基、異硫氰酸基、氫硫基、烷硫基、烷基磺醯基、胺甲醯基、烷基胺甲醯基、胺磺醯基、烷基胺磺醯基、醯基、甲醯基氧基、硫甲醯基、硫羧基、二硫羧基、硫胺甲醯基、亞磺酸基、磺酸基、肼基、疊氮基、脲基、甲脒基、胍基、酞醯亞胺基、三烷基矽烷基、及側氧基；經取代之環烷基、經取代之環烯基、經取代之芳 基、經取代之苯基、經取代之雜環式基、經取代之雜芳基、經取代之非芳香族碳環式基、經取代之非芳香族雜環式基、經取代之含氮非芳香族雜環式基之取代基係選自以下組成之群組之1個或以上的各別相同或相異的取代基：烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、烷氧基、烯氧基、烷氧基羰基、硝基、亞硝基、胺基、烷基胺基、醯基胺基、芳基烷基胺基、羥基胺基、經選自下述取代基群Y之1或2個各別相同或相異的取代基取代的胺基、亞胺基、羥基亞胺基、烷基亞胺基、烷氧基亞胺基、醯基亞胺基、疊氮基、芳基、芳基烷基、非經取代之非芳香族碳環氧基、經選自下述取代基群Z之1個或以上之各自相同或相異的取代基取代的非芳香族碳環氧基、非經取代之非芳香族碳環烷氧基、經選自下述取代基群Z之1個或以上之各自相同或相異的取代基取代的非芳香族碳環烷氧基、非經取代之芳氧基、經選自下述取代基群Z之1個或以上之各自相同或相異的取代基取代的芳氧基、非經取代之芳基烷氧基、經選自下述取代基群Z之1個或以上之各自相同或相異的取代基取代的芳基烷氧基、非芳香族雜環式基、雜芳基、雜芳基烷基、非經取代之非芳香族雜環氧基、經選自下述取代基群Z之1個或以上之各自相同或相異的取代基取代的非芳香族雜環氧基、非經取代之雜芳氧基、經選自下述取代基群Z之1個或以上之各自相同或相異的取代基取代的雜芳氧基、 氰基、異氰基、異氰酸基、硫氰酸基、異硫氰酸基、氫硫基、烷硫基、烷基磺醯基、經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代或非經取代之烷基胺甲醯基、胺磺醯基、烷基胺磺醯基、羥基、羧基、鹵素、醯基、甲醯基氧基、硫甲醯基、硫羧基、二硫羧基、硫胺甲醯基、亞磺酸基、磺酸基、肼基、疊氮基、脲基、甲脒基、胍基、酞醯亞胺基及側氧基；經取代之醯基之取代基係選自上述烷基、上述烯基、及上述炔基之取代基組成之群組。
  2. 如申請專利範圍第1項之製造方法，其中Z1 及Z2 為氧原子。
  3. 如申請專利範圍第1項之製造方法，其中Rf1 為-(CR4a R4b )n-R2 所示之基，式中，R4a 及R4b 各自獨立為氫原子或經取代或非經取代之烷基、或與同一碳原子結合的R4a 及R4b 一起形成側氧基或硫酮基；n為1~4之整數；R2 為經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之芳基、或經取代或非經取代之雜芳基，該環烷基係與申請專利範圍第1項同意義，該芳基係與申請專利範圍第1項同意義，該雜芳基係與申請專利範圍第1項同意義。
  4. 如申請專利範圍第1項之製造方法，其中Rc1 為經取代或非經取代之烷基。
  5. 如申請專利範圍第1項之製造方法，其中R5 為氫原子。
  6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之製造方法，其中R3 為經取代或非經取代之芳基或經取代或非經取代之雜芳基。
  7. 一種式(XII)所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等之水合物， 式中，Z1 及Z2 各自獨立為氧原子或硫原子；Rf1 為-(CR4a R4b )n-R2 所示之基；式中，R4a 及R4b 各自獨立為氫原子或經取代或非經取代之烷基、或與同一碳原子結合的R4a 及R4b 一起形成側氧基或硫酮基；n為1~4之整數；R2 為經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之芳基、或經取代或非經取代之雜芳基，該環烷基係與申請專利範圍第1項同意義，該芳基係與申請專利範圍第1項同意義，該雜芳基係與申請專利範圍第1項同意義；Rc1 為經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之醯基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳基或經取代或非經取代之雜芳基； R27 為經取代或非經取代之烷基；n’為0~3之整數；其中烷基之碳數為1~6，烯基之碳數為2~6，炔基之碳數為2~6，環烷基之碳數為3~8，環烯基之碳數為3~8；雜芳基係與申請專利範圍第1項同意義；非芳香族雜環式基係與申請專利範圍第1項同意義；經取代之烷基、經取代之烯基、經取代之炔基之取代基係與申請專利範圍第1項同意義；經取代之環烷基、經取代之環烯基、經取代之芳基、經取代之苯基、經取代之雜環式基、經取代之雜芳基、經取代之非芳香族碳環式基、經取代之非芳香族雜環式基、經取代之含氮非芳香族雜環式基之取代基係與申請專利範圍第1項同意義；經取代之醯基之取代基係與申請專利範圍第1項同意義。
  8. 如申請專利範圍第7項之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等之水合物，其中Z1 及Z2 為氧原子。
  9. 如申請專利範圍第7項之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等之水合物，其中Rc1 為經取代或非經取代之烷基。
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