KR20130138734A - 트라이아진 유도체 및 그것을 함유하는 진통 작용을 갖는 의약 조성물 - Google Patents
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Abstract
신규한 P2X3 및/또는 P2X2 /3 수용체 길항 작용을 갖는 화합물을 제공한다.
화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는, 진통 작용 또는 배뇨 장해 개선 작용을 갖는 의약 조성물.
[화학식 I]
[상기 화학식에서,
Rh 및 Rj는 함께 결합을 형성하고;
Ra와 Rb 및/또는 Rd와 Re는 함께 옥소 등을 이루고;
Rc는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬 등이고;
-Rf는 -(CR4aR4b)n-R2이고;
R4a 및 R4b는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬 등이고;
R2는 치환 또는 비치환된 사이클로알킬 등이고;
n은 1 내지 4의 정수이고;
-Rg는 -X-R3이고;
-X-는 -O-, -S- 등이고;
R3은 치환 또는 비치환된 사이클로알킬 등이다]
화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는, 진통 작용 또는 배뇨 장해 개선 작용을 갖는 의약 조성물.
[화학식 I]
[상기 화학식에서,
Rh 및 Rj는 함께 결합을 형성하고;
Ra와 Rb 및/또는 Rd와 Re는 함께 옥소 등을 이루고;
Rc는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬 등이고;
-Rf는 -(CR4aR4b)n-R2이고;
R4a 및 R4b는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬 등이고;
R2는 치환 또는 비치환된 사이클로알킬 등이고;
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-X-는 -O-, -S- 등이고;
R3은 치환 또는 비치환된 사이클로알킬 등이다]
Description
본 발명은 P2X 수용체, 특히 P2X3 및/또는 P2X2 /3 수용체가 관여하는 질환 또는 상태를 치료하는 데 유용한 화합물, 및 상기 화합물을 함유하는, 진통 작용, 배뇨 장해 개선 작용 등을 갖는 의약 조성물에 관한 것이다.
아데노신 삼인산(ATP)은, 세포 내에서의 에너지원이나 인산화 기질로서 알려져 있다. 한편, 세포 밖에서의 정보 전달 물질로서도 작용하는 것도 알려져 있다. 또한, ATP는, 세포의 손상, 염증, 침해 자극, 혈중 산소 농도의 저하 등 다양한 자극에 의해 세포 밖으로 방출된다는 것과, 다른 신경 전달 물질과 함께 일차 감각 신경 종말로부터 세포 밖으로 방출된다는 것이 알려져 있다. 세포 밖으로 방출된 ATP는 ATP 수용체를 통해서 각종의 세포 밖 정보 전달을 행한다(비특허문헌 4, 비특허문헌 5).
ATP 수용체는, 이온 채널형의 P2X 계열과 G 단백질 공액형의 P2Y 계열로 대별된다. P2X 수용체 계열에는 7 종류의 하부 유형이 보고되어 있고, 호모 삼량체 또는 다른 P2X 하부 유형과의 헤테로 삼량체를 형성하여 비선택적 양이온 채널로서 기능한다(비특허문헌 6).
ATP가 통증을 야기하는 것은 이미 알려져 있고, 또한 P2X3의 넉아웃(knockout)이나 넉다운(knockdown) 기술을 이용한 연구에 의해, P2X3 수용체는 만성 동통의 전달에 관여하고 있다는 것이 나타났다. P2X3 수용체는 말초 감각 신경 특이적으로 발현하여, 호모 복합체 또는 P2X2와의 헤테로 복합체(P2X2 /3)를 형성한다(비특허문헌 1).
그 후, P2X3 및 P2X2 /3 수용체에 특이적인 길항제로서 A-317491로 칭하는 화합물이 보고되었다. A-317491은 다음 화학식 1로 표시되는 삼치환-N-[(1S)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈레닐]벤즈아미드 유도체이며(특허문헌 1), P2X3 및 P2X2/3 수용체에 대하여 길항 활성을 나타내고, 랫트의 신경 장해성 동통 모델 및 염증성 동통 모델에서 진통 작용을 나타낸다는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 7).
[화학식 1]
이것은, P2X3 또는 P2X2 /3 수용체를 통해서 통각이 전달된다는 것과 P2X3 또는 P2X2/3 수용체 길항 작용을 갖는 화합물이 진통약으로서 유용하다는 것을 나타내고 있다. 또한, 특허문헌 2 내지 7에도 P2X3 또는 P2X2 /3 수용체 길항 작용을 나타내는 화합물이 기재되어 있다.
또한, P2X3 넉아웃 마우스가 현저한 방광 반사 저하를 나타낸다는 것이 최근 보고되어 있어(비특허문헌 2), P2X3 수용체 길항 작용을 갖는 화합물이 방광 과활동에 기인하는 질환의 치료에서도 유용하다는 것을 시사하고 있다.
특허문헌 8, 9, 10 및 11에는, 본 발명 화합물과 유사한 구조를 갖는 화합물이 기재되어 있지만, 진통 작용 및 P2X3 또는 P2X2 /3 수용체 길항 작용에 관해서는 기재되어 있지 않다. 또한, 비특허문헌 8에는, 본 발명 화합물과 유사한 구조를 가져, 진통 활성을 나타내는 화합물이 기재되어 있지만, P2X3 또는 P2X2 /3 수용체 길항 작용에 관해서는 기재되어 있지 않다. 특허문헌 12에는, P2X3 수용체 길항 작용을 갖는 화합물이 기재되어 있지만, 본 발명 화합물과 구조가 다르다. 특허문헌 13에는, 트라이아진 골격을 갖는 P2X3 또는 P2X2 /3 수용체 길항 작용을 갖는 화합물이 기재되어 있지만, 본원의 환(B)에 상당한 환이 사이클로펜테인환, 벤젠환, 테트라하이드로피란환 또는 피페리딘환인 경우, 그 환은 비치환이며, 본 발명 화합물과는 구조가 다르다.
특허문헌 14에는, 트라이아진환이 피라졸기로 치환된 화합물이 기재되어 있지만, 화학식 XII로 표시되는 본 발명 화합물과 구조가 다르다. 또한, 특허문헌 14에는, 트라이아진환 상의 피라졸기를 탈리기로서 이용하여 아닐리노기로 변환하는 방법은 기재되어 있지 않다.
비특허문헌 9, 10, 11 및 12에는, 피라졸기를 탈리기로서 이용하여 아닐리노기로 변환하는 방법이 기재되어 있지만, 트라이아진환으로 치환된 피라졸기를 아닐리노기로 변환하는 방법은 기재되어 있지 않다.
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본 발명은, 신규한 P2X3 및/또는 P2X2 /3 수용체 길항 작용을 갖는 화합물을 제공한다. 또한, P2X3 및/또는 P2X2 /3 수용체 길항 작용을 갖고, 진통 작용 또는 배뇨 장해 개선 작용을 갖는 의약 조성물을 제공한다. 또한, 상기의 화합물 또는 의약 조성물을 제조하기 위한 제조 방법, 및 상기 제조 방법에 있어서 중요한 중간체를 제공한다.
본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위해서 예의 연구를 거듭한 결과, P2X3 및/또는 P2X2 /3 수용체에 특이적으로 결합하여 길항 작용을 나타내는 신규 화합물, 및 P2X3 및/또는 P2X2 /3 수용체에 특이적으로 결합하는 신규 화합물을 발견했다. 또한, P2X3 및/또는 P2X2 /3 수용체 길항 작용을 갖고, 진통 작용 또는 배뇨 장해 개선 작용을 갖는 의약 조성물을 발견했다. 또한, 상기의 화합물 또는 의약 조성물을 제조하기 위한 제조 방법 및 상기 제조 방법에 있어서 중요한 중간체를 발견했다.
본 발명에 포함되는 화합물 또는 본 발명에 포함되는 의약 조성물은, P2X3 수용체 저해 활성, 랫트 혈청 알부민(이하, RSA) 존재 하에서의 P2X3 수용체 저해 활성 등에서 양호한 결과를 나타내었다. 또한, 본 발명에 포함되는 화합물 또는 본 발명에 포함되는 의약 조성물은, CYP 효소 저해 확인 시험, FAT 시험, 용해성 확인 시험, 대사 안정성 확인 시험, hERG 저해 활성 확인 시험, 생체 이용율 확인 시험 및/또는 단백 결합 확인 시험 등에서도 양호한 결과를 나타내었다. 또한, 본 발명에 포함되는 화합물 또는 본 발명에 포함되는 의약 조성물은 우수한 진통 작용 또는 배뇨 장해 개선 작용을 나타내었다.
본 발명은,
(1)
화학식 VIII로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
[화학식 VIII]
[상기 화학식에서,
Z1 및 Z2는 각각 독립적으로, 산소 원자, 황 원자 또는 =N-Rx이고;
Rx는 수소 원자, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
Rc는 수소 원자, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R4a 및 R4b는 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이거나, 동일한 탄소 원자에 결합하는 R4a와 R4b가 함께 옥소 또는 싸이옥소를 이루고;
n은 1 내지 4의 정수이고;
R2는 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
-X-는 -O-, -S-, -N(R5)- 또는 -(CR5aR5b)-이고;
-L-은 -O-, -S-, -N(R5')- 또는 -(CR5a'R5b')-이고;
R5 및 R5'는 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 또는 치환 또는 비치환된 아실이고;
R5a, R5b, R5a' 및 R5b'는 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로젠, 하이드록시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 또는 치환 또는 비치환된 알켄일옥시이고;
환(D)은 벤젠환, 피리딘환, 피리미딘환, 피라진환 또는 피리다진환이고;
탄소 원자(a) 및 탄소 원자(b)는 환(D)을 구성하는 탄소 원자이고;
환(B)은 방향족 탄소환, 비방향족 탄소환, 방향족 복소환 또는 비방향족 복소환이고;
s 및 s'는 각각 독립적으로, 0 내지 3의 정수이고;
R9 및 R9'는 각각 독립적으로 할로젠, 하이드록시, 카복시, 사이아노, 나이트로, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 알킬싸이오, 치환 또는 비치환된 알켄일싸이오, 치환 또는 비치환된 알킨일싸이오, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 카밤오일, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 설팜오일, 치환된 설폰일, 치환된 설핀일, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환옥시, 치환 또는 비치환된 아릴옥시, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시이고;
단, 환(B)이 사이클로펜테인환, 벤젠환, 테트라하이드로피란환 또는 피페리딘환인 경우, s'는 1 내지 3의 정수이다]
(2)
상기 (1)에 있어서, -L-이 -O-인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(3)
상기 (1) 또는 (2)에 있어서, 환(B)이 방향족 복소환인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(4)
상기 (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 있어서, 환(B)이 싸이아졸환, 아이소싸이아졸환, 옥사졸환, 아이속사졸환, 피라졸환, 이미다졸환, 트라이아졸환, 퓨란환, 싸이오펜환, 싸이아다이아졸환, 옥사다이아졸환, 피리딘환, 피리미딘환, 피라진환, 피리다진환, 트라이아진환 또는 벤즈옥사졸환인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(5)
상기 (1) 내지 (4) 중 어느 하나에 있어서, 환(B)이 싸이아졸환, 아이소싸이아졸환, 옥사졸환, 아이속사졸환, 싸이아다이아졸환, 옥사다이아졸환, 피리딘환, 피리미딘환, 피라진환 또는 피리다진환인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(6)
상기 (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 있어서, s'가 1 내지 2의 정수이며, R9' 중 적어도 1개가 하이드록시, 카복시, 사이아노, 치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카밤오일, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 설팜오일, 치환된 설폰일 또는 치환된 설핀일인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(7)
상기 (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 있어서, s'가 1이며, R9'가 카복시, 또는 치환 또는 비치환된 카밤오일인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(8)
화학식 IX로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
[화학식 IX]
[상기 화학식에서,
Z1 및 Z2는 각각 독립적으로, 산소 원자, 황 원자 또는 =N-Rx이고;
Rx는 수소 원자, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
Rc는 수소 원자, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R4a 및 R4b는 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이거나, 동일한 탄소 원자에 결합하는 R4a와 R4b가 함께 옥소 또는 싸이옥소를 이루고;
n은 1 내지 4의 정수이고;
R2는 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
-X-는 -O-, -S-, -N(R5)- 또는 -(CR5aR5b)-이고;
R5는 수소 원자, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 또는 치환 또는 비치환된 아실이고;
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로젠, 하이드록시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 또는 치환 또는 비치환된 알켄일옥시이고;
환(D)은 벤젠환, 피리딘환, 피리미딘환, 피라진환 또는 피리다진환이고;
탄소 원자(a) 및 탄소 원자(b)는 환(D)을 구성하는 탄소 원자이고;
R13a 및 R13b는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로젠, 하이드록시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 또는 치환 또는 비치환된 알켄일옥시이거나, 동일한 탄소 원자에 결합하는 R13a와 R13b가 함께 옥소 또는 싸이옥소를 이루고;
환(E)은 사이클로알케인환 또는 사이클로알켄환이고;
s 및 s'는 각각 독립적으로, 0 내지 3의 정수이고;
R9 및 R9'는 각각 독립적으로 할로젠, 하이드록시, 카복시, 사이아노, 나이트로, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 알킬싸이오, 치환 또는 비치환된 알켄일싸이오, 치환 또는 비치환된 알킨일싸이오, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 카밤오일, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 설팜오일, 치환된 설폰일, 치환된 설핀일, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환옥시, 치환 또는 비치환된 아릴옥시, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시이다]
(9)
상기 (8)에 있어서, R13a 및 R13b가 모두 수소 원자인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(10)
상기 (8) 또는 (9)에 있어서, 환(E)이 사이클로프로페인환인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(11)
상기 (1) 내지 (10) 중 어느 하나에 있어서, 환(D)이 벤젠환인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(12)
상기 (1) 내지 (11) 중 어느 하나에 있어서, 환(D) 상의 탄소 원자(a)와 탄소 원자(b)가 (1,4)의 위치 관계인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(13)
상기 (1) 내지 (12) 중 어느 하나에 있어서, s 및 s'가 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이며, R9 및 R9'가 각각 독립적으로 할로젠, 하이드록시, 카복시, 사이아노, 나이트로, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 알킬싸이오, 치환 또는 비치환된 알켄일싸이오, 치환 또는 비치환된 알킨일싸이오, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 카밤오일, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 설팜오일, 치환된 설폰일 또는 치환된 설핀일로 표시되는 기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(14)
화학식 VII로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
[화학식 VII]
[상기 화학식에서,
Z1 및 Z2는 각각 독립적으로, 산소 원자, 황 원자 또는 =N-Rx이고;
Rx는 수소 원자, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
Rc는 수소 원자, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R4a 및 R4b는 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이거나, 동일한 탄소 원자에 결합하는 R4a와 R4b가 함께 옥소 또는 싸이옥소를 이루고;
n은 1 내지 4의 정수이고;
R2는 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
-X-는 -O-, -S-, -N(R5)- 또는 -(CR5aR5b)-이고;
R5는 수소 원자, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 또는 치환 또는 비치환된 아실이고;
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로젠, 하이드록시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 또는 치환 또는 비치환된 알켄일옥시이고;
s는 0 내지 3의 정수이고;
R9는 각각 독립적으로 할로젠, 하이드록시, 카복시, 사이아노, 나이트로, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 알킬싸이오, 치환 또는 비치환된 알켄일싸이오, 치환 또는 비치환된 알킨일싸이오, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 카밤오일, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 설팜오일, 치환된 설폰일, 치환된 설핀일, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환옥시, 치환 또는 비치환된 아릴옥시, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시이다]
(15)
상기 (14)에 있어서, s가 0 내지 2의 정수이며, R9가 각각 독립적으로 할로젠, 하이드록시, 카복시, 사이아노, 나이트로, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 알킬싸이오, 치환 또는 비치환된 알켄일싸이오, 치환 또는 비치환된 알킨일싸이오, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 카밤오일, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 설팜오일, 치환된 설폰일 또는 치환된 설핀일로 표시되는 기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(16)
상기 (1) 내지 (15) 중 어느 하나에 있어서, Z1 및 Z2가 모두 산소 원자 또는 황 원자인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(17)
상기 (1) 내지 (16) 중 어느 하나에 있어서, Z1 및 Z2가 모두 산소 원자인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(18)
상기 (1) 내지 (17) 중 어느 하나에 있어서, Rc가 비치환된 알킬, 치환기군 A(치환기군 A: 할로젠, 사이아노, 하이드록시, 카복시, 설포, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환기, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 카밤오일, 치환 또는 비치환된 설팜오일, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 이미노, 치환 또는 비치환된 구아니딜, 치환 또는 비치환된 알킬싸이오, 치환 또는 비치환된 알켄일싸이오, 치환 또는 비치환된 알킨일싸이오, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 아릴옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시카보닐, 나이트로, 옥소 및 싸이옥소)로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알킬, 비치환된 알켄일, 치환기군 A로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알켄일, 비치환된 알킨일 또는 치환기군 A로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알킨일인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(19)
상기 (1) 내지 (18) 중 어느 하나에 있어서, Rc가 비치환된 알킬, 치환기군 B"(치환기군 B": 하이드록시, 카복시, 설포, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 테트라졸릴, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 카밤오일, 치환 또는 비치환된 설팜오일, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 이미노, 및 치환 또는 비치환된 구아니딜)로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알킬, 비치환된 알켄일, 치환기군 B"로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알켄일, 비치환된 알킨일 또는 치환기군 B"로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알킨일인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(20)
상기 (1) 내지 (19) 중 어느 하나에 있어서, Rc가 비치환된 알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(21)
상기 (1) 내지 (19) 중 어느 하나에 있어서, Rc가 -(CR11aR11b)m-OH(상기 화학식에서, R11a 및 R11b는 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 또는 치환 또는 비치환된 알킨일이거나, 그들이 결합하는 동일한 탄소 원자와 함께 치환 또는 비치환된 사이클로알케인환, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄환, 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환을 이루고; m은 2 내지 4의 정수이다)인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(22)
상기 (1) 내지 (19) 및 (21) 중 어느 하나에 있어서, Rc가 -(CR11aR11b)m-OH[상기 화학식에서, R11a는 수소 원자, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 또는 치환 또는 비치환된 알킨일이고; R11b는 -(CR12aR12b)u-OH(상기 화학식에서, R12a 및 R12b는 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 또는 치환 또는 비치환된 알킨일이고; u는 0 내지 2의 정수이다)이고; m은 2 내지 4의 정수이다]인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(23)
상기 (1) 내지 (19), (21) 및 (22) 중 어느 하나에 있어서, Rc가
인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(24)
상기 (1) 내지 (19) 중 어느 하나에 있어서, Rc가 -(CR14aR14b)t-N(R15a)(R15b)(상기 화학식에서, R14a 및 R14b는 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 또는 치환 또는 비치환된 알킨일이거나, 그들이 결합하는 동일한 탄소 원자와 함께 치환 또는 비치환된 사이클로알케인환, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄환, 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환을 이루고; t는 2 내지 4의 정수이고; R15a 및 R15b는 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 카밤오일, 치환 또는 비치환된 설팜오일, 치환 또는 비치환된 아실, 치환된 설폰일 또는 치환된 설핀일이다)이거나;
-(CR14a'R14b')t'-C(=O)N(R15a')(R15b')(상기 화학식에서, R14a' 및 R14b'는 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 또는 치환 또는 비치환된 알킨일이거나, 그들이 결합하는 동일한 탄소 원자와 함께 치환 또는 비치환된 사이클로알케인환, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄환, 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환을 이루고; t'는 1 내지 4의 정수이고; R15a' 및 R15b'는 각각 독립적으로, 수소 원자, 사이아노, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 카밤오일, 치환 또는 비치환된 설팜오일, 치환 또는 비치환된 아실, 치환된 설폰일 또는 치환된 설핀일이다)인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(25)
상기 (1) 내지 (19) 및 (24) 중 어느 하나에 있어서, Rc가
(상기 화학식에서, R15a, R15b, R15a' 및 R15b'는 상기 (24)와 동일한 의미이다)
인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(26)
상기 (1) 내지 (25) 중 어느 하나에 있어서, n이 1인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(27)
상기 (1) 내지 (26) 중 어느 하나에 있어서, R4a 및 R4b가 모두 수소 원자이거나, 동일한 탄소 원자에 결합하는 R4a와 R4b가 함께 옥소를 이루는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(28)
상기 (1) 내지 (27) 중 어느 하나에 있어서, n이 1이며, R4a 및 R4b가 모두 수소 원자인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(29)
상기 (1) 내지 (28) 중 어느 하나에 있어서, R2가 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(30)
상기 (1) 내지 (29) 중 어느 하나에 있어서, R2가 치환기군 C(치환기군 C: 할로젠, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬옥시, 알켄일옥시, 알킨일옥시, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 사이클로알킨일, 및 알킬실릴알킨일)로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환될 수도 있는 사이클로알킬, 치환기군 C로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환될 수도 있는 아릴, 또는 치환기군 C로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환될 수도 있는 헤테로아릴인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(31)
상기 (1) 내지 (30) 중 어느 하나에 있어서, -X-가 -N(R5)-(상기 화학식에서, R5는 상기 (1)과 동일한 의미이다)인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(32)
상기 (1) 내지 (31) 중 어느 하나에 있어서, -X-가 -NH-인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(33)
화학식 IV로 표시되는 화합물(단,
1) Rc1이 치환 또는 비치환된 아미노로 치환된 에틸, 또는 치환 또는 비치환된 아미노로 치환된 프로필이며, R6 및 R6'가 모두 치환 또는 비치환된 페닐인 화합물, 및
2) Rc1이 비치환된 옥시레인, 치환 또는 비치환된 페닐, 비치환된 아세틸로 치환된 알킬인 화합물을 제외한다), 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
[화학식 IV]
(상기 화학식에서,
Z1, Z2 및 Z3은 각각 독립적으로, 산소 원자 또는 황 원자이고;
Rc1은 비치환된 알킬, 비치환된 알킨일, 치환기군 B(치환기군 B: 할로젠, 사이아노, 하이드록시, 카복시, 설포, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 카밤오일, 치환 또는 비치환된 설팜오일, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 이미노, 치환 또는 비치환된 구아니딜, 치환 또는 비치환된 알킬싸이오, 치환 또는 비치환된 알켄일싸이오, 치환 또는 비치환된 알킨일싸이오, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 아릴옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시카보닐, 및 나이트로)로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알킬, 치환기군 B로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알켄일, 또는 치환기군 B로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알킨일이고;
R4a는 수소 원자, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고;
R4b는 수소 원자이고;
R6은 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R4a'는 수소 원자, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고;
R4b'는 수소 원자이고;
R6'는 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다)
(34)
상기 (33)에 있어서, Z1, Z2 및 Z3이 산소 원자인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(35)
상기 (33) 또는 (34)에 있어서, R6이 치환기군 C(치환기군 C: 할로젠, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬옥시, 알켄일옥시, 알킨일옥시, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 사이클로알킨일, 및 알킬실릴알킨일)로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환될 수도 있는 사이클로알킬, 치환기군 C로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환될 수도 있는 아릴, 또는 치환기군 C로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환될 수도 있는 헤테로아릴인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(36)
상기 (33) 내지 (35) 중 어느 하나에 있어서, R6'가 치환기군 D(치환기군 D: 할로젠; 하이드록시; 할로젠, 하이드록시, 사이아노, 알킬옥시이미노, 다이알킬아미노, 알킬옥시, 사이클로알킬, 또는 헤테로아릴로 치환될 수도 있는 알킬; 사이클로알킬로 치환될 수도 있는 알켄일; 사이클로알킬로 치환될 수도 있는 알킨일; 알킬로 치환될 수도 있는 비방향족 복소환기, 할로젠, 알킬옥시, 사이클로알킬, 또는 아릴로 치환될 수도 있는 알킬옥시; 알킬싸이오; 사이클로알킬; 사이클로알켄일; 사이클로알킬옥시; 아릴옥시; 알킬로 치환될 수도 있는 헤테로아릴옥시; 비방향족 복소환기; 및 알킬아미노)로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환될 수도 있는 아릴, 또는 치환기군 D로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환될 수도 있는 헤테로아릴인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(37)
상기 (1) 내지 (36) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 의약 조성물.
(38)
상기 (37)에 있어서, P2X3 및/또는 P2X2 /3 수용체 길항 작용을 갖는 의약 조성물.
(39)
상기 (1) 내지 (36) 중 어느 하나에 있어서, P2X3 및/또는 P2X2 /3 수용체가 관여하는 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(40)
상기 (1) 내지 (36) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 투여하는 것을 특징으로 하는, P2X3 및/또는 P2X2 /3 수용체가 관여하는 질환의 치료 및/또는 예방 방법.
(41)
화학식 I로 표시되는 화합물(단,
1) 하기 (i)에서, -X-가 -NH-이며, R3이 구아니딜기로 치환된 사이클로헥실기인 화합물, 및
2) 하기 (ii)에서, Ra가 치환된 페닐이며, Rd와 Re가 함께 싸이옥소를 이루고, R4a와 R4b가 함께 옥소를 이루며, R3이 비치환된 사이클로헥실인 화합물을 제외한다), 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는, 진통 작용 또는 배뇨 장해 개선 작용을 갖는 의약 조성물.
[화학식 I]
[상기 화학식에서,
(i)
Rh 및 Rj는 함께 결합을 형성하고;
Ra와 Rb 및/또는 Rd와 Re는 함께 옥소, 싸이옥소 또는 =N-Rx를 이루고;
Rx는 수소 원자, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
Rc는 수소 원자, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
-Rf는 -(CR4aR4b)n-R2이고;
R4a 및 R4b는 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이거나, 동일한 탄소 원자에 결합하는 R4a와 R4b가 함께 옥소 또는 싸이옥소를 이루고;
n은 1 내지 4의 정수이고;
R2는 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
-Rg는 -X-R3이고;
-X-는 -O-, -S-, -N(R5)- 또는 -(CR5aR5b)-이고;
R3은 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R5는 수소 원자, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 또는 치환 또는 비치환된 아실이고;
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로젠, 하이드록시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 또는 치환 또는 비치환된 알켄일옥시이거나,
(ii)
Rh와 Rj는 함께 결합을 형성하고;
Ra는 -Y-R1a로 표시되는 기이고;
R1a는 수소 원자, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
-Y-는 -O-, -S-, -N(R7)- 또는 -C(R8aR8b)-이고;
R7은 수소 원자, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아실이고;
R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로젠, 또는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
Rb와 Rc는 함께 결합을 형성하고;
Rd와 Re는 함께 옥소 또는 싸이옥소를 이루고;
Rf 및 Rg는 상기 (i)과 동일한 의미이거나,
(iii)
Ra와 Rb, Rd와 Re, 및/또는 Rg와 Rh가 함께 옥소 또는 싸이옥소를 이루고;
Rc는 비치환된 알킬, 비치환된 알킨일, 치환기군 B(치환기군 B: 할로젠, 사이아노, 하이드록시, 카복시, 설포, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 카밤오일, 치환 또는 비치환된 설팜오일, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 이미노, 치환 또는 비치환된 구아니딜, 치환 또는 비치환된 알킬싸이오, 치환 또는 비치환된 알켄일싸이오, 치환 또는 비치환된 알킨일싸이오, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 아릴옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시카보닐, 및 나이트로)로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알킬, 치환기군 B로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알켄일, 또는 치환기군 B로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알킨일이고;
Rf는 -(CR4aR4b)-R6이고;
Rj는 -(CR4a'R4b')-R6'이고;
R6은 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R6'는 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R4a, R4b, R4a' 및 R4b'는 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이거나,
(iv)
Rj와 Rb는 함께 결합을 형성하고;
Ra는 -Y-R1a로 표시되는 기이고;
-Y-는 -O-, -S-, -N(R7)- 또는 -C(R8aR8b)-이고;
R1a는 수소 원자, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
Rc는 수소 원자, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
Rd와 Re는 함께 옥소, 싸이옥소 또는 =N-Rx를 이루고;
Rx는 수소 원자, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
-Rf는 -(CR4aR4b)n-R2이고;
R4a 및 R4b는 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이거나, 동일한 탄소 원자에 결합하는 R4a와 R4b가 함께 옥소 또는 싸이옥소를 이루고;
n은 1 내지 4의 정수이고;
R2는 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
Rg와 Rh는 함께 =N-R3을 이루고;
R3은 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다]
(42)
상기 (41)에 있어서, 화학식 II로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는, 진통 작용 또는 배뇨 장해 개선 작용을 갖는 의약 조성물.
[화학식 II]
[상기 화학식에서,
Z1 및 Z2는 각각 독립적으로, 산소 원자, 황 원자 또는 =N-Rx이고;
Rx, R4a, R4b, n, R2, X 및 R3은 상기 (41)과 동일한 의미이고;
Rc1은 수소 원자, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다]
(43)
상기 (42)에 있어서, Z1 및 Z2가 모두 산소 원자 또는 황 원자인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는, 진통 작용 또는 배뇨 장해 개선 작용을 갖는 의약 조성물.
(44)
상기 (42) 또는 (43)에 있어서, Z1 및 Z2가 모두 산소 원자인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는, 진통 작용 또는 배뇨 장해 개선 작용을 갖는 의약 조성물.
(45)
상기 (42) 내지 (44) 중 어느 하나에 있어서, Rc1이 치환기군 A(치환기군 A: 할로젠, 사이아노, 하이드록시, 카복시, 설포, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환기, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 카밤오일, 치환 또는 비치환된 설팜오일, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 이미노, 치환 또는 비치환된 구아니딜, 치환 또는 비치환된 알킬싸이오, 치환 또는 비치환된 알켄일싸이오, 치환 또는 비치환된 알킨일싸이오, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 아릴옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시카보닐, 나이트로, 옥소, 및 싸이옥소)로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알킬, 치환기군 A로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알켄일, 또는 치환기군 A로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알킨일인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는, 진통 작용 또는 배뇨 장해 개선 작용을 갖는 의약 조성물.
(46)
상기 (42) 내지 (45) 중 어느 하나에 있어서, Rc1이 치환기군 B'(치환기군 B': 카복시, 설포, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 테트라졸릴, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 카밤오일, 치환 또는 비치환된 설팜오일, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 이미노, 및 치환 또는 비치환된 구아니딜)로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알킬, 치환기군 B'로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알켄일, 또는 치환기군 B'로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알킨일인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는, 진통 작용 또는 배뇨 장해 개선 작용을 갖는 의약 조성물.
(47)
상기 (41)에 있어서, 화학식 III으로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는, 진통 작용 또는 배뇨 장해 개선 작용을 갖는 의약 조성물.
[화학식 III]
(상기 화학식에서, Z2는 산소 원자, 황 원자 또는 =N-Rx이고; Rx, -Y-, R1a, R4a, R4b, n, R2, -X- 및 R3은 상기 (41)과 동일한 의미이다)
(48)
상기 (47)에 있어서, Z2가 산소 원자 또는 황 원자인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는, 진통 작용 또는 배뇨 장해 개선 작용을 갖는 의약 조성물.
(49)
상기 (47) 또는 (48)에 있어서, -Y-가 -O-인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는, 진통 작용 또는 배뇨 장해 개선 작용을 갖는 의약 조성물.
(50)
상기 (47) 내지 (49) 중 어느 하나에 있어서, R1a가 치환기군 A(치환기군 A: 할로젠, 사이아노, 하이드록시, 카복시, 설포, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환기, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 카밤오일, 치환 또는 비치환된 설팜오일, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 이미노, 치환 또는 비치환된 구아니딜, 치환 또는 비치환된 알킬싸이오, 치환 또는 비치환된 알켄일싸이오, 치환 또는 비치환된 알킨일싸이오, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 아릴옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시카보닐, 나이트로, 옥소, 및 싸이옥소)로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알킬, 치환기군 A로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알켄일, 또는 치환기군 A로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알킨일인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는, 진통 작용 또는 배뇨 장해 개선 작용을 갖는 의약 조성물.
(51)
상기 (47) 내지 (50) 중 어느 하나에 있어서, R1a가 치환기군 B'(치환기군 B': 카복시, 설포, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 테트라졸릴, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 카밤오일, 치환 또는 비치환된 설팜오일, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 이미노, 및 치환 또는 비치환된 구아니딜)로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알킬, 치환기군 B'로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알켄일, 또는 치환기군 B'로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알킨일인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는, 진통 작용 또는 배뇨 장해 개선 작용을 갖는 의약 조성물.
(52)
상기 (42) 내지 (51) 중 어느 하나에 있어서, n이 1인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는, 진통 작용 또는 배뇨 장해 개선 작용을 갖는 의약 조성물.
(53)
상기 (42) 내지 (52) 중 어느 하나에 있어서, R4a 및 R4b가 모두 수소 원자이거나, 동일한 탄소 원자에 결합하는 R4a와 R4b가 함께 옥소를 이루는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는, 진통 작용 또는 배뇨 장해 개선 작용을 갖는 의약 조성물.
(54)
상기 (42) 내지 (53) 중 어느 하나에 있어서, R2가 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는, 진통 작용 또는 배뇨 장해 개선 작용을 갖는 의약 조성물.
(55)
상기 (42) 내지 (54) 중 어느 하나에 있어서, R2가 치환기군 C(치환기군 C: 할로젠, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬옥시, 알켄일옥시, 알킨일옥시, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 사이클로알킨일 및 알킬실릴알킨일)로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환될 수도 있는 사이클로알킬, 치환기군 C로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환될 수도 있는 아릴, 또는 치환기군 C로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환될 수도 있는 헤테로아릴인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는, 진통 작용 또는 배뇨 장해 개선 작용을 갖는 의약 조성물.
(56)
상기 (42) 내지 (55) 중 어느 하나에 있어서, -X-가 -N(R5)-(상기 화학식에서, R5는 상기 (41)과 동일한 의미이다)인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는, 진통 작용 또는 배뇨 장해 개선 작용을 갖는 의약 조성물.
(57)
상기 (42) 내지 (56) 중 어느 하나에 있어서, -X-가 -NH-인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는, 진통 작용 또는 배뇨 장해 개선 작용을 갖는 의약 조성물.
(58)
상기 (42) 내지 (57) 중 어느 하나에 있어서, R3이 하기 화학식으로 표시되는 기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는, 진통 작용 또는 배뇨 장해 개선 작용을 갖는 의약 조성물.
(상기 화학식에서, 환(A)은 방향족 탄소환 또는 방향족 복소환이고;
s는 0 내지 3의 정수이고;
R9는 각각 독립적으로 할로젠, 하이드록시, 카복시, 사이아노, 나이트로, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 알킬싸이오, 치환 또는 비치환된 알켄일싸이오, 치환 또는 비치환된 알킨일싸이오, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 카밤오일, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 설팜오일, 치환된 설폰일, 치환된 설핀일, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환옥시, 치환 또는 비치환된 아릴옥시, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시이다)
(59)
상기 (42) 내지 (58) 중 어느 하나에 있어서, R3이 치환기군 D(치환기군 D: 할로젠; 하이드록시; 할로젠, 하이드록시, 사이아노, 알킬옥시이미노, 다이알킬아미노, 알킬옥시, 사이클로알킬, 또는 헤테로아릴로 치환될 수도 있는 알킬; 사이클로알킬로 치환될 수도 있는 알켄일; 사이클로알킬로 치환될 수도 있는 알킨일; 알킬로 치환될 수도 있는 비방향족 복소환기, 할로젠, 알킬옥시, 사이클로알킬, 또는 아릴로 치환될 수도 있는 알킬옥시; 알킬싸이오; 사이클로알킬; 사이클로알켄일; 사이클로알킬옥시; 아릴옥시; 알킬로 치환될 수도 있는 헤테로아릴옥시; 비방향족 복소환기; 및 알킬아미노)로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환될 수도 있는 아릴, 또는 치환기군 D로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환될 수도 있는 헤테로아릴인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는, 진통 작용 또는 배뇨 장해 개선 작용을 갖는 의약 조성물.
(60)
화학식 X으로 표시되는 화합물 또는 그의 염을,
화학식 R3-X'
(상기 화학식에서, R3은 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
-X'는 -NH(R5)이고;
R5는 수소 원자, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 또는 치환 또는 비치환된 아실이다)로 표시되는 화합물 또는 그의 염과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 XI로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물의 제조 방법.
[화학식 X]
(상기 화학식에서, Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 산소 원자 또는 황 원자이고;
Rf1은 수소 원자, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
Rc1은 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R27은 치환 또는 비치환된 알킬이고;
n'는 0 내지 3의 정수이다)
[화학식 XI]
(상기 화학식에서, Z1, Z2, Rf1, Rc1 및 R3은 상기와 동일한 의미이고; X는 -N(R5)-이고; R5는 상기와 동일한 의미이다)
상기 (60)에 있어서, 화학식 X으로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물 대신에, 이하에서 나타내는 화학식 XII로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 사용할 수도 있다.
(60')
화학식 XIII으로 표시되는 화합물 또는 그의 염을, 염기의 존재 하, 화학식
(상기 화학식에서, Rc는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다)으로 표시되는 화합물 또는 그의 염과 반응시켜, 화학식 XIV로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 얻는 공정
[화학식 XIII]
(상기 화학식에서, R27 및 n'는 상기 (60)과 동일한 의미이다)
[화학식 XIV]
(상기 화학식에서, Z1, Rc1, R27 및 n'는 상기 (60)과 동일한 의미이다);
화학식 XIV로 표시되는 화합물 또는 그의 염을, 염기의 존재 하, 카보닐화제 또는 싸이오카보닐화제와 반응시켜, 화학식 XV로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 얻는 공정
[화학식 XV]
(상기 화학식에서, Z1, Z2, Rc1, R27 및 n'는 상기 (60)과 동일한 의미이다);
화학식 XV로 표시되는 화합물을, 염기의 존재 하, 화학식 R2-(CR4aR4b)n-Y(상기 화학식에서, R2, R4a, R4b 및 n은 하기(62)와 동일한 의미이고, Y는 탈리기이다)으로 표시되는 화합물 또는 그의 염과 반응시켜, 화학식 XVI으로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 얻는 공정
[화학식 XVI]
(상기 화학식에서, Z1, Z2, Rc1, R4a, R4b, n, R2, R27 및 n'는 하기(62)와 동일한 의미이다); 및
화학식 XVI으로 표시되는 화합물을 또는 그의 염을, 화학식 R3-X'(상기 화학식에서, R3 및 -X'는 상기 (60)과 동일한 의미이다)으로 표시되는 화합물 또는 그의 염과 반응시키는 공정을 포함하는,
화학식 XVII로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물의 제조 방법.
[화학식 XVII]
(상기 화학식에서, Z1, Z2, Rc1, R4a, R4b, n, R2, X 및 R3은 하기(62)와 동일한 의미이다)
상기 (60')에 있어서, 「화합물 또는 그의 염을 얻는」이란, 화합물 또는 그의 염을 반응계 중에서 생성시키는 경우, 및 화합물 또는 그의 염을 단리(單離)하는 경우를 포함한다.
상기 (60')에 있어서, 화학식 XVI으로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물 대신에, 이하에서 나타내는 화학식 XII로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 사용할 수도 있다.
[화학식 XII]
[상기 화학식에서, Rf1이 -(CR4aR4b)n-R2(상기 화학식에서, R4a, R4b, n 및 R2는 하기 (68)과 동일한 의미이다)이고; Z1, Z2, Rc1, R27 및 n'는 하기(66)과 동일한 의미이다]
(61)
상기 (60) 또는 (60')에 있어서, Z1 및 Z2가 산소 원자인, 제조 방법.
(62)
상기 (60), (60') 및 (61) 중 어느 하나에 있어서,
Rf1이 -(CR4aR4b)n-R2
(상기 화학식에서, R4a 및 R4b는 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이거나, 동일한 탄소 원자에 결합하는 R4a와 R4b가 함께 옥소 또는 싸이옥소를 이루고;
n은 1 내지 4의 정수이고;
R2는 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다)
로 표시되는 기인, 제조 방법.
(63)
상기 (60), (60'), (61) 및 (62) 중 어느 하나에 있어서, Rc1이 치환 또는 비치환된 알킬인, 제조 방법.
(64)
상기 (60), (60'), (61) 내지 (63) 중 어느 하나에 있어서, R5가 수소 원자인, 제조 방법.
(65)
상기 (60), (60'), (61) 내지 (64) 중 어느 하나에 있어서, R3이 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴인, 제조 방법.
(66)
화학식 XII로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
[화학식 XII]
(상기 화학식에서, Z1 및 Z2는 각각 독립적으로, 산소 원자 또는 황 원자이고;
Rf1은 수소 원자, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
Rc1은 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
단, Rf1이 수소 원자일 때, Rc1은 비치환된 알킬, 비치환된 알켄일 또는 비치환된 사이클로알킬은 아니고;
R27은 치환 또는 비치환된 알킬이고;
n'는 0 내지 3의 정수이다)
(67)
상기 (66)에 있어서, Z1 및 Z2가 산소 원자인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(68)
상기 (66) 또는 (67)에 있어서,
Rf1이 -(CR4aR4b)n-R2
(상기 화학식에서, R4a 및 R4b는 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이거나, 동일한 탄소 원자에 결합하는 R4a와 R4b가 함께 옥소 또는 싸이옥소를 이루고;
n은 1 내지 4의 정수이고;
R2는 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다)
로 표시되는 기인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(69)
상기 (66) 내지 (68) 중 어느 하나에 있어서, Rc1이 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(70)
상기 (66) 내지 (69) 중 어느 하나에 있어서, R5가 수소 원자인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
또한, 본 발명은 이하에 관한 것이다.
(1B)
화학식 I로 표시되는 화합물(단,
1) (i)에 있어서, -X-가 -NH-이며, R3이 구아니딜기로 치환된 사이클로헥실기인 화합물, 및
2) (ii)에 있어서, Ra가 치환된 페닐이며, Rd와 Re가 함께 싸이옥소를 이루고, R4a와 R4b가 함께 옥소를 이루며, R3이 비치환된 사이클로헥실인 화합물을 제외한다), 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로 하는, 진통제 및/또는 배뇨 장해 개선제에 관한 것이다.
[화학식 I]
[상기 화학식에서,
(i)
Rh 및 Rj는 함께 결합을 형성하고;
Ra와 Rb 및/또는 Rd와 Re는 함께 옥소, 싸이옥소 또는 =N-Rx를 이루고;
Rx는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
Rc는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
-Rf는 -(CR4aR4b)n-R2이고;
R4a 및 R4b는 각각 독립적으로, 수소, 치환 또는 비치환된 알킬이거나, 함께 옥소 또는 싸이옥소를 이루고;
n은 1 내지 4의 정수이고;
R2는 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
-Rg는 -X-R3이고;
-X-는 -O-, -S-, -N(R5)- 또는 -(CR5aR5b)-이고;
R3은 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R5는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 또는 치환 또는 비치환된 아실이고;
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소, 할로젠, 하이드록시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 또는 치환 또는 비치환된 알켄일옥시이거나,
(ii)
Rh와 Rj는 함께 결합을 형성하고;
Ra는 -Y-R1a로 표시되는 기이고;
R1a는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
-Y-는 -O-, -S-, -N(R7)- 또는 -C(R8aR8b)-이고;
R7은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아실이고;
R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 수소, 할로젠, 또는 치환 또는 비치환된 알킬; 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
Rb와 Rc는 함께 결합을 형성하고;
Rd와 Re는 함께 옥소 또는 싸이옥소를 이루고;
Rf 및 Rg는 상기 (i)과 동일한 의미이거나,
(iii)
Ra와 Rb, Rd와 Re, 및/또는 Rg와 Rh가 함께 옥소 또는 싸이옥소를 이루고;
Rc는 비치환된 알킬, 비치환된 알킨일, 치환기군 B(치환기군 B: 할로젠, 사이아노, 하이드록시, 카복시, 설포, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 카밤오일, 치환 또는 비치환된 설팜오일, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 이미노, 치환 또는 비치환된 구아니딜, 치환 또는 비치환된 알킬싸이오, 치환 또는 비치환된 알켄일싸이오, 치환 또는 비치환된 알킨일싸이오, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 아릴옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시카보닐, 및 나이트로)로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알킬, 치환기군 B로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알켄일, 또는 치환기군 B로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알킨일이고;
Rf는 -(CR4aR4b)-R6이고;
Rj는 -(CR4a'R4b')-R6'이고;
R6은 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R6'는 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R4a, R4b, R4a' 및 R4b'는 각각 독립적으로, 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이거나,
(iv)
Rj와 Rb는 함께 결합을 형성하고;
Ra는 -Y-R1a로 표시되는 기이고;
-Y-는 -O-, -S-, -N(R7)- 또는 -C(R8aR8b)-이고;
R1a는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
Rc는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
Rd와 Re는 함께 옥소, 싸이옥소 또는 =N-Rx이고;
Rx는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
-Rf는 -(CR4aR4b)n-R2이고;
R4a 및 R4b는 각각 독립적으로, 수소, 치환 또는 비치환된 알킬이거나, 함께 옥소 또는 싸이옥소를 이루고;
n은 1 내지 4의 정수이고;
R2는 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
Rg와 Rh는 함께 =N-R3을 이루고;
R3은 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다]
더욱 상세하게는, 이하에 관한 것이다.
(2B)
상기 (1B)에 있어서, 화학식 II로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로 하는, 진통제 및/또는 배뇨 장해 개선제.
[화학식 II]
[상기 화학식에서,
Z1 및/또는 Z2는 산소 원자, 황 원자 또는 (=)N-Rx이고;
Rx, R4a, R4b, n, R2, X 및 R3은 상기 (1B)와 동일한 의미이고;
Rc1은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다]
(3B)
상기 (2B)에 있어서, Z1 및/또는 Z2가 산소 원자 또는 황 원자인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로 하는, 진통제 및/또는 배뇨 장해 개선제.
(4B)
상기 (2B) 또는 (3B)에 있어서, Z1 및 Z2가 모두 산소 원자인 기재의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로 하는, 진통제 및/또는 배뇨 장해 개선제.
(5B)
상기 (2B) 내지 (4B) 중 어느 하나에 있어서, Rc1이 치환기군 A(치환기군 A: 할로젠, 사이아노, 하이드록시, 카복시, 설포, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환기, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 카밤오일, 치환 또는 비치환된 설팜오일, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 이미노, 치환 또는 비치환된 구아니딜, 치환 또는 비치환된 알킬싸이오, 치환 또는 비치환된 알켄일싸이오, 치환 또는 비치환된 알킨일싸이오, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 아릴옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시카보닐, 나이트로, 옥소, 및 싸이옥소)로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알킬, 치환기군 A로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알켄일, 또는 치환기군 A로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알킨일인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로 하는, 진통제 및/또는 배뇨 장해 개선제.
(6B)
상기 (2B) 내지 (5B) 중 어느 하나에 있어서, Rc1이 치환기군 B'(치환기군 B': 카복시, 설포, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 테트라졸릴, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 카밤오일, 치환 또는 비치환된 설팜오일, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 이미노, 및 치환 또는 비치환된 구아니딜)로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알킬, 치환기군 B'로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알켄일, 또는 치환기군 B'로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알킨일인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로 하는, 진통제 및/또는 배뇨 장해 개선제.
(7B)
상기 (1B)에 있어서, 화학식 III으로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로 하는, 진통제 및/또는 배뇨 장해 개선제.
[화학식 III]
(상기 화학식에서, Z2는 산소 원자, 황 원자 또는 (=)N-Rx이고; Rx, -Y-, R1a, R4a, R4b, n, R2, -X- 및 R3은 상기 (1B)와 동일한 의미이다)
(8B)
상기 (7B)에 있어서, Z2가 산소 원자 또는 황 원자인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로 하는, 진통제 및/또는 배뇨 장해 개선제.
(9B)
상기 (7B) 또는 (8B)에 있어서, -Y-가 -O-인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로 하는, 진통제 및/또는 배뇨 장해 개선제.
(10B)
상기 (7B) 내지 (9B) 중 어느 하나에 있어서, R1a가 치환기군 A(치환기군 A: 할로젠, 사이아노, 하이드록시, 카복시, 설포, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환기, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 카밤오일, 치환 또는 비치환된 설팜오일, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 이미노, 치환 또는 비치환된 구아니딜, 치환 또는 비치환된 알킬싸이오, 치환 또는 비치환된 알켄일싸이오, 치환 또는 비치환된 알킨일싸이오, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 아릴옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시카보닐, 나이트로, 옥소, 및 싸이옥소)로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알킬, 치환기군 A로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알켄일, 또는 치환기군 A로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알킨일인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로 하는, 진통제 및/또는 배뇨 장해 개선제.
(11B)
상기 (7B) 내지 (10B) 중 어느 하나에 있어서, R1a가 치환기군 B'(치환기군 B': 카복시, 설포, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 테트라졸릴, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 카밤오일, 치환 또는 비치환된 설팜오일, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 이미노, 및 치환 또는 비치환된 구아니딜)로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알킬, 치환기군 B'로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알켄일, 또는 치환기군 B'로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알킨일인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로 하는, 진통제 및/또는 배뇨 장해 개선제.
(12B)
상기 (2B) 내지 (11B) 중 어느 하나에 있어서, n이 1인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로 하는, 진통제 및/또는 배뇨 장해 개선제.
(13B)
상기 (2B) 내지 (12B) 중 어느 하나에 있어서, R4a 및 R4b가 모두 수소이거나, R4a와 R4b가 함께 옥소를 이루는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로 하는, 진통제 및/또는 배뇨 장해 개선제.
(14B)
상기 (2B) 내지 (13B) 중 어느 하나에 있어서, R2가 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로 하는, 진통제 및/또는 배뇨 장해 개선제.
(15B)
상기 (2B) 내지 (14B) 중 어느 하나에 있어서, R2가 치환기군 C(치환기군 C: 할로젠, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬옥시, 알켄일옥시, 알킨일옥시, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 사이클로알킨일, 및 알킬실릴알킨일)로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환될 수도 있는 아릴, 치환기군 C로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환될 수도 있는 헤테로아릴, 또는 치환기군 C로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환될 수도 있는 사이클로알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로 하는, 진통제 및/또는 배뇨 장해 개선제.
(16B)
상기 (2B) 내지 (15B) 중 어느 하나에 있어서, -X-가 -N(R5)-(상기 화학식에서, R5는 상기 (1B)와 동일한 의미이다)인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로 하는, 진통제 및/또는 배뇨 장해 개선제.
(17B)
상기 (2B) 내지 (16B) 중 어느 하나에 있어서, -X-가 -NH-인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로 하는, 진통제 및/또는 배뇨 장해 개선제.
(18B)
상기 (2B) 내지 (17B) 중 어느 하나에 있어서, R3이 하기 화학식으로 표시되는 기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로 하는, 진통제 및/또는 배뇨 장해 개선제.
(상기 화학식에서, 환(A)은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
s는 0 내지 3의 정수이고;
R9는 각각 독립적으로 할로젠, 하이드록시, 카복시, 사이아노, 나이트로, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 알킬싸이오, 치환 또는 비치환된 알켄일싸이오, 치환 또는 비치환된 알킨일싸이오, 치환 또는 비치환된 아실, 카복시, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 카밤오일, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 설팜오일, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환옥시, 치환 또는 비치환된 아릴옥시, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시이다)
(19B)
상기 (2B) 내지 (18B) 중 어느 하나에 있어서, R3이 치환기군 D(치환기군 D: 할로젠; 하이드록시; 할로젠, 하이드록시, 사이아노, 알킬옥시이미노, 다이알킬아미노, 알킬옥시, 사이클로알킬, 또는 헤테로아릴로 치환될 수도 있는 알킬; 사이클로알킬로 치환될 수도 있는 알켄일; 사이클로알킬로 치환될 수도 있는 알킨일; 알킬로 치환될 수도 있는 비방향족 복소환기, 할로젠, 알킬옥시, 사이클로알킬, 또는 아릴로 치환될 수도 있는 알킬옥시; 알킬싸이오; 사이클로알킬; 사이클로알켄일; 사이클로알킬옥시; 아릴옥시; 알킬로 치환될 수도 있는 헤테로아릴옥시; 비방향족 헤테로환기; 및 알킬아미노)로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환될 수도 있는 아릴, 또는 치환기군 D로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환될 수도 있는 헤테로아릴인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로 하는, 진통제 및/또는 배뇨 장해 개선제.
(20B)
화학식 IV로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
[화학식 IV]
(상기 화학식에서,
Z1, Z2 및/또는 Z3은 산소 원자 또는 황 원자이고;
Rc1은 비치환된 알킬, 비치환된 알킨일, 치환기군 B(치환기군 B: 할로젠, 사이아노, 하이드록시, 카복시, 설포, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 카밤오일, 치환 또는 비치환된 설팜오일, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 이미노, 치환 또는 비치환된 구아니딜, 치환 또는 비치환된 알킬싸이오, 치환 또는 비치환된 알켄일싸이오, 치환 또는 비치환된 알킨일싸이오, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 아릴옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시카보닐, 및 나이트로)로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알킬, 치환기군 B로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알켄일, 또는 치환기군 B로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알킨일이고;
R4a는 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고;
R4b는 수소이고;
R6은 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R4a'는 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고;
R4b'는 수소이고;
R6'는 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다)
(21B)
상기 (20B)에 있어서, Z1, Z2 및 Z3이 산소 원자인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(22B)
상기 (20B) 또는 (21B)에 있어서, R6이 치환기군 C(치환기군 C: 할로젠, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬옥시, 알켄일옥시, 알킨일옥시, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 사이클로알킨일, 및 알킬실릴알킨일)로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환될 수도 있는 사이클로알킬, 치환기군 C로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환될 수도 있는 아릴, 또는 치환기군 C로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환될 수도 있는 헤테로아릴인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(23B)
상기 (20B) 내지 (22B) 중 어느 하나에 있어서, R6'가 치환기군 D(치환기군 D: 할로젠; 하이드록시; 할로젠, 하이드록시, 사이아노, 알킬옥시이미노, 다이알킬아미노, 알킬옥시, 사이클로알킬, 또는 헤테로아릴로 치환될 수도 있는 알킬; 사이클로알킬로 치환될 수도 있는 알켄일; 사이클로알킬로 치환될 수도 있는 알킨일; 알킬로 치환될 수도 있는 비방향족 복소환기, 할로젠, 알킬옥시, 사이클로알킬, 또는 아릴로 치환될 수도 있는 알킬옥시; 알킬싸이오; 사이클로알킬; 사이클로알켄일; 사이클로알킬옥시; 아릴옥시; 알킬로 치환될 수도 있는 헤테로아릴옥시; 비방향족 복소환기; 및 알킬아미노)로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환될 수도 있는 아릴, 또는 치환기군 D로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환될 수도 있는 헤테로아릴인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(24B)
화학식 II로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
[화학식 II]
[상기 화학식에서,
Z1 및/또는 Z2는 산소 원자, 황 원자 또는 (=)N-Rx이고;
Rx는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
Rc1은 수소, 치환기군 E(치환기군 E: 설포; 치환 또는 비치환된 설팜오일; 치환 또는 비치환된 이미노; 치환 또는 비치환된 구아니딜; 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환기(단, 모폴린일, 이미다졸리딘일, 테트라하이드로피란일 및 피페리딘일을 제외한다), 치환 또는 비치환된 헤테로아릴(단, 피리딜을 제외한다))로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알킬, 치환기군 E로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알켄일, 또는 치환기군 E로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알킨일이고;
R4a 및 R4b는 각각 독립적으로, 수소, 치환 또는 비치환된 알킬이거나, 함께 옥소 또는 싸이옥소를 이루고;
n은 1 내지 4의 정수이고;
R2는 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
-X-는 -O-, -S-, -N(R5)- 또는 -(CR5aR5b)-이고;
R5는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 또는 치환 또는 비치환된 아실이고;
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소, 할로젠, 하이드록시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 또는 치환 또는 비치환된 알켄일옥시이고;
R3은 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다]
(25B)
상기 (24B)에 있어서, Z1 및/또는 Z2가 산소 원자 또는 황 원자인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(26B)
상기 (24B) 또는 (25B)에 있어서, Z1 및 Z2가 모두 산소 원자인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(27B)
상기 (24B) 내지 (26B) 중 어느 하나에 있어서, Rc1이 치환기군 A(치환기군 A: 할로젠, 사이아노, 하이드록시, 카복시, 설포, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환기, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 카밤오일, 치환 또는 비치환된 설팜오일, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 이미노, 치환 또는 비치환된 구아니딜, 치환 또는 비치환된 알킬싸이오, 치환 또는 비치환된 알켄일싸이오, 치환 또는 비치환된 알킨일싸이오, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 아릴옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시카보닐, 나이트로, 옥소, 및 싸이옥소)로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알킬, 치환기군 A로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알켄일, 또는 치환기군 A로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알킨일인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(28B)
상기 (24B) 내지 (27B) 중 어느 하나에 있어서, Rc1이 치환기군 B'(치환기군 B': 카복시, 설포, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 테트라졸릴, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 카밤오일, 치환 또는 비치환된 설팜오일, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 이미노, 및 치환 또는 비치환된 구아니딜)로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알킬, 치환기군 B'로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알켄일, 또는 치환기군 B'로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알킨일인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(29B)
상기 (24B) 내지 (28B) 중 어느 하나에 있어서, n이 1인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(30B)
상기 (24B) 내지 (29B) 중 어느 하나에 있어서, R4a 및 R4b가 모두 수소이거나, R4a가 R4b와 함께 옥소를 이루는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(31B)
상기 (24B) 내지 (30B) 중 어느 하나에 있어서, R2가 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(32B)
상기 (24B) 내지 (31B) 중 어느 하나에 있어서, R2가 치환기군 C(치환기군 C: 할로젠, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬옥시, 알켄일옥시, 알킨일옥시, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 사이클로알킨일, 및 알킬실릴알킨일)로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환될 수도 있는 아릴, 치환기군 C로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환될 수도 있는 헤테로아릴, 또는 치환기군 C로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환될 수도 있는 사이클로알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(33B)
상기 (24B) 내지 (33B) 중 어느 하나에 있어서, -X-가 -N(R5)-(상기 화학식에서, R5는 상기 (1B)와 동일한 의미이다)인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(34B)
상기 (24B) 내지 (33B) 중 어느 하나에 있어서, -X-가 -NH-인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(35B)
상기 (24B) 내지 (34B) 중 어느 하나에 있어서, R3이 하기 화학식으로 표시되는 기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(상기 화학식에서, 환(A)은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
s는 0 내지 3의 정수이고;
R9는 각각 독립적으로 할로젠, 하이드록시, 카복시, 사이아노, 나이트로, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 알킬싸이오, 치환 또는 비치환된 알켄일싸이오, 치환 또는 비치환된 알킨일싸이오, 치환 또는 비치환된 아실, 카복시, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 카밤오일, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 설팜오일, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환옥시, 치환 또는 비치환된 아릴옥시, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시이다)
(36B)
상기 (24B) 내지 (35B) 중 어느 하나에 있어서, R3이 치환기군 D(치환기군 D: 할로젠; 하이드록시; 할로젠, 하이드록시, 사이아노, 알킬옥시이미노, 다이알킬아미노, 알킬옥시, 사이클로알킬, 또는 헤테로아릴로 치환될 수도 있는 알킬; 사이클로알킬로 치환될 수도 있는 알켄일; 사이클로알킬로 치환될 수도 있는 알킨일; 알킬로 치환될 수도 있는 비방향족 복소환기, 할로젠, 알킬옥시, 사이클로알킬, 또는 아릴로 치환될 수도 있는 알킬옥시; 알킬싸이오; 사이클로알킬; 사이클로알켄일; 사이클로알킬옥시; 아릴옥시; 알킬로 치환될 수도 있는 헤테로아릴옥시; 비방향족 복소환기; 및 알킬아미노)(치환기군 D: 할로젠; 하이드록시; 할로젠, 하이드록시, 사이아노, 알킬옥시이미노, 다이알킬아미노, 알킬옥시, 사이클로알킬, 또는 헤테로아릴로 치환될 수도 있는 알킬; 사이클로알킬로 치환될 수도 있는 알켄일; 사이클로알킬로 치환될 수도 있는 알킨일; 알킬로 치환될 수도 있는 비방향족 복소환기, 할로젠, 알킬옥시, 또는 아릴로 치환될 수도 있는 알킬옥시; 알킬싸이오; 사이클로알킬; 사이클로알켄일; 아릴옥시; 헤테로아릴옥시; 비방향족 복소환기; 및 알킬아미노)로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환될 수도 있는 아릴, 또는 치환기군 D로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환될 수도 있는 헤테로아릴인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(37B)
화학식 VII로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
[화학식 VII]
[상기 화학식에서,
Z1 및/또는 Z2는 옥소, 싸이옥소 또는 =N-Rx이고;
Rx는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
Rc는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R4a 및 R4b는 각각 독립적으로, 수소, 치환 또는 비치환된 알킬이거나, 함께 옥소 또는 싸이옥소를 이루고;
n은 1 내지 4의 정수이고;
R2는 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
-X-는 -O-, -S-, -N(R5)- 또는 -(CR5aR5b)-이고;
R5는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 또는 치환 또는 비치환된 아실이고;
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소, 할로젠, 하이드록시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 또는 치환 또는 비치환된 알켄일옥시이고;
s는 0 내지 3의 정수이고;
R9는 각각 독립적으로 할로젠, 하이드록시, 카복시, 사이아노, 나이트로, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 알킬싸이오, 치환 또는 비치환된 알켄일싸이오, 치환 또는 비치환된 알킨일싸이오, 치환 또는 비치환된 아실, 카복시, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 카밤오일, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 설팜오일, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환옥시, 치환 또는 비치환된 아릴옥시, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시이다]
(38B)
상기 (37B)에 있어서, Z1 및 Z2가 모두 산소 원자인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(39B)
상기 (37B) 또는 (38B)에 있어서, Rc가 비치환된 알킬, 치환기군 A(치환기군 A: 할로젠, 사이아노, 하이드록시, 카복시, 설포, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환기, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 카밤오일, 치환 또는 비치환된 설팜오일, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 이미노, 치환 또는 비치환된 구아니딜, 치환 또는 비치환된 알킬싸이오, 치환 또는 비치환된 알켄일싸이오, 치환 또는 비치환된 알킨일싸이오, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 아릴옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시카보닐, 나이트로, 옥소, 및 싸이옥소)로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알킬, 비치환된 알켄일, 치환기군 A로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알켄일, 비치환된 알킨일 또는 치환기군 A로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알킨일인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(40B)
상기 (37B) 내지 (39B) 중 어느 하나에 있어서, Rc가 비치환된 알킬, 치환기군 B"(치환기군 B": 하이드록시, 카복시, 설포, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 테트라졸릴, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 카밤오일, 치환 또는 비치환된 설팜오일, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 이미노, 및 치환 또는 비치환된 구아니딜)로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알킬, 비치환된 알켄일, 치환기군 B"로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알켄일, 비치환된 알킨일 또는 치환기군 B"로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알킨일인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(41B)
상기 (37B) 내지 (40B) 중 어느 하나에 있어서, n이 1이고, R4a 및 R4b가 모두 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(42B)
상기 (37B) 내지 (41B) 중 어느 하나에 있어서, R2가 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(43B)
상기 (37B) 내지 (42B) 중 어느 하나에 있어서, R2가 치환기군 C(치환기군 C: 할로젠, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬옥시, 알켄일옥시, 알킨일옥시, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 사이클로알킨일, 및 알킬실릴알킨일)로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환될 수도 있는 아릴, 치환기군 C로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환될 수도 있는 헤테로아릴, 또는 치환기군 C로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환될 수도 있는 사이클로알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(44B)
상기 (37B) 내지 (43B) 중 어느 하나에 있어서, -X-가 -N(R5)-(상기 화학식에서, R5는 상기 (37B)와 동일한 의미이다)인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(45B)
상기 (37B) 내지 (44B) 중 어느 하나에 있어서, -X-가 -NH-인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(46B)
상기 (37B) 내지 (45B) 중 어느 하나에 있어서, s가 0 내지 2의 정수이며, R9가 각각 독립적으로 할로젠, 하이드록시, 카복시, 사이아노, 나이트로, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 알킬싸이오, 치환 또는 비치환된 알켄일싸이오, 치환 또는 비치환된 알킨일싸이오, 치환 또는 비치환된 아실, 카복시, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 카밤오일, 또는 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 설팜오일로 표시되는 기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(46B)에 있어서, s가 0 또는 1인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물이 바람직하다.
(47B)
화학식 VIII로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
[화학식 VIII]
[상기 화학식에서,
Z1 및/또는 Z2는 옥소, 싸이옥소 또는 =N-Rx이고;
Rx는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
Rc는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R4a 및 R4b는 각각 독립적으로, 수소, 치환 또는 비치환된 알킬이거나, 함께 옥소 또는 싸이옥소를 이루고;
n은 1 내지 4의 정수이고;
R2는 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
-X-는 -O-, -S-, -N(R5)- 또는 -(CR5aR5b)-이고;
환(B)은 헤테로아릴이고;
s 및 s'는 각각 독립적으로, 0 내지 3의 정수이고;
R9 및 R9'는 각각 독립적으로 할로젠, 하이드록시, 카복시, 사이아노, 나이트로, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 알킬싸이오, 치환 또는 비치환된 알켄일싸이오, 치환 또는 비치환된 알킨일싸이오, 치환 또는 비치환된 아실, 카복시, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 카밤오일, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 설팜오일, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환옥시, 치환 또는 비치환된 아릴옥시, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시이다]
(48B)
상기 (47B)에 있어서, Z1 및 Z2가 모두 산소 원자인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(49B)
상기 (47B) 또는 (48B)에 있어서, Rc가 비치환된 알킬, 치환기군 A(치환기군 A: 할로젠, 사이아노, 하이드록시, 카복시, 설포, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환기, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 카밤오일, 치환 또는 비치환된 설팜오일, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 이미노, 치환 또는 비치환된 구아니딜, 치환 또는 비치환된 알킬싸이오, 치환 또는 비치환된 알켄일싸이오, 치환 또는 비치환된 알킨일싸이오, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 아릴옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시카보닐, 나이트로, 옥소, 및 싸이옥소)로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알킬, 비치환된 알켄일, 치환기군 A로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알켄일, 비치환된 알킨일 또는 치환기군 A로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알킨일인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(50B)
상기 (47B) 내지 (49B) 중 어느 하나에 있어서, Rc가 비치환된 알킬, 치환기군 B"(치환기군 B": 하이드록시, 카복시, 설포, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 테트라졸릴, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 카밤오일, 치환 또는 비치환된 설팜오일, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 이미노, 및 치환 또는 비치환된 구아니딜)로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알킬, 비치환된 알켄일, 치환기군 B"로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알켄일, 비치환된 알킨일 또는 치환기군 B"로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알킨일인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(51B)
상기 (47B) 내지 (50B) 중 어느 하나에 있어서, n이 1이며, R4a 및 R4b가 모두 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(52B)
상기 (47B) 내지 (51B) 중 어느 하나에 있어서, R2가 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(53B)
상기 (47B) 내지 (52B) 중 어느 하나에 있어서, R2가 치환기군 C(치환기군 C: 할로젠, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬옥시, 알켄일옥시, 알킨일옥시, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 사이클로알킨일, 및 알킬실릴알킨일)로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환될 수도 있는 아릴, 치환기군 C로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환될 수도 있는 헤테로아릴, 또는 치환기군 C에서 선택되는 치환기로 1 이상 치환될 수도 있는 사이클로알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(54B)
상기 (47B) 내지 (53B) 중 어느 하나에 있어서, -X-가 -N(R5)-(상기 화학식에서, R5는 상기 (47B)와 동일한 의미이다)인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(55B)
상기 (47B) 내지 (54B) 중 어느 하나에 있어서, -X-가 -NH-인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(56B)
상기 (47B) 내지 (55B) 중 어느 하나에 있어서, 환(B)이 싸이아졸, 아이소싸이아졸, 옥사졸, 아이속사졸, 피라졸, 이미다졸, 트라이아졸, 퓨란, 싸이오펜, 싸이아다이아졸, 옥사다이아졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 트라이아진 또는 벤즈옥사졸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(57B)
상기 (47B) 내지 (56B) 중 어느 하나에 있어서, s 및 s'가 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이며, R9 및 R9'가 각각 독립적으로 할로젠, 하이드록시, 카복시, 사이아노, 나이트로, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 알킬싸이오, 치환 또는 비치환된 알켄일싸이오, 치환 또는 비치환된 알킨일싸이오, 치환 또는 비치환된 아실, 카복시, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 카밤오일, 또는 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 설팜오일로 표시되는 기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(57B)에 있어서, s가 0이고, s'가 0 또는 1이며, R9'가 할로젠, 하이드록시, 카복시, 사이아노, 나이트로, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 알킬싸이오, 치환 또는 비치환된 알켄일싸이오, 치환 또는 비치환된 알킨일싸이오, 치환 또는 비치환된 아실, 카복시, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 카밤오일, 치환 또는 비치환된 아미노, 또는 치환 또는 비치환된 설팜오일인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물이 바람직하다.
(58B)
상기 (20B) 내지 (57B) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 의약 조성물.
(59B)
상기 (58B)에 있어서, P2X3 및/또는 P2X2 /3 수용체 길항제인 의약 조성물.
(60B)
상기 (20B) 내지 (57B) 중 어느 하나에 있어서, P2X3 및/또는 P2X2 /3 수용체가 관여하는 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(61B)
상기 (20B) 내지 (57B) 중 어느 하나에 있어서, P2X3 및/또는 P2X2 /3 수용체가 관여하는 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(62B)
상기 (20B) 내지 (57B) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 투여하는 것을 특징으로 하는, P2X3 및/또는 P2X2/3 수용체가 관여하는 질환의 치료 및/또는 예방 방법.
(1A)
화학식 I로 표시되는 화합물(단,
1) (i)에 있어서, -X-가 -NH-이며, R3이 구아니딜기로 치환된 사이클로헥실기인 화합물, 및
2) (ii)에 있어서, Ra가 치환된 페닐이며, Rd와 Re가 함께 싸이옥소를 이루고, R4a와 R4b가 함께 옥소를 이루며, R3이 비치환된 사이클로헥실인 화합물을 제외한다), 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로 하는, 진통제 및/또는 배뇨 장해 개선제.
[화학식 I]
[상기 화학식에서,
(i)
Rh 및 Rj는 함께 결합을 형성하고;
Ra와 Rb 및/또는 Rd와 Re는 함께 옥소, 싸이옥소 또는 =N-Rx를 이루고;
Rx는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴;
Rc는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
-Rf는 -(CR4aR4b)n-R2이고;
R4a 및 R4b는 각각 독립적으로, 수소, 치환 또는 비치환된 알킬이거나, 함께 옥소 또는 싸이옥소를 이루고;
R2는 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
-Rg는 -X-R3이고;
-X-는 -O-, -S-, -N(R5)- 또는 -(CR5aR5b)-이고;
R3은 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R5는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 또는 치환 또는 비치환된 아실이고;
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소, 할로젠, 하이드록시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 또는 치환 또는 비치환된 알켄일옥시이거나,
(ii)
Rh와 Rj는 함께 결합을 형성하고;
Ra는 -Y-R1a로 표시되는 기이고;
R1a는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
-Y-는 -O-, -S-, -N(R7)- 또는 -C(R8aR8b)-이고;
R7은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아실이고;
R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 수소, 할로젠, 또는 치환 또는 비치환된 알킬;수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
Rb와 Rc는 함께 결합을 형성하고;
Rd와 Re는 함께 옥소 또는 싸이옥소를 이루고;
Rf 및 Rg는 상기 (i)과 동일한 의미이거나,
(iii)
Ra와 Rb, Rd와 Re, 및/또는 Rg와 Rh가 함께 옥소 또는 싸이옥소를 이루고;
Rc는 비치환된 알킬, 비치환된 알킨일, 치환기군 B(치환기군 B: 할로젠, 사이아노, 하이드록시, 카복시, 설포, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 카밤오일, 치환 또는 비치환된 설팜오일, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 이미노, 치환 또는 비치환된 구아니딜, 치환 또는 비치환된 알킬싸이오, 치환 또는 비치환된 알켄일싸이오, 치환 또는 비치환된 알킨일싸이오, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 아릴옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시카보닐, 및 나이트로)로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알킬, 치환기군 B로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알켄일, 또는 치환기군 B로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알킨일이고;
Rf는 -(CR4aR4b)-R6이고;
Rj는 -(CR4a'R4b')-R6'이고;
R6은 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R6'는 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R4a, R4b, R4a' 및 R4b'는 각각 독립적으로, 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이다]
(2A)
화학식 II로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로 하는, 진통제 및/또는 배뇨 장해 개선제.
[화학식 II]
[상기 화학식에서,
Z1 및/또는 Z2는 옥소, 싸이옥소 또는 =N-Rx이고;
Rx, R4a, R4b, n, R2, X 및 R3은 상기 (1A)와 동일한 의미이고;
Rc1은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다]
(3A)
상기 (2A)에 있어서, Z1 및/또는 Z2가 옥소 또는 싸이옥소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로 하는, 진통제 및/또는 배뇨 장해 개선제.
(4A)
상기 (2A) 또는 (3A)에 있어서, Z1 및 Z2가 모두 옥소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로 하는, 진통제 및/또는 배뇨 장해 개선제.
(5A)
상기 (2A) 내지 (4A) 중 어느 하나에 있어서, Rc1이 치환기군 A(치환기군 A: 할로젠, 사이아노, 하이드록시, 카복시, 설포, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환기, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 카밤오일, 치환 또는 비치환된 설팜오일, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 이미노, 치환 또는 비치환된 구아니딜, 치환 또는 비치환된 알킬싸이오, 치환 또는 비치환된 알켄일싸이오, 치환 또는 비치환된 알킨일싸이오, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 아릴옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시카보닐, 나이트로, 옥소, 및 싸이옥소)로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알킬, 치환기군 A로부터 선택된 치환기로 1 이상 치환된 알켄일, 또는 치환기군 A로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알킨일인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로 하는, 진통제 및/또는 배뇨 장해 개선제.
(6A)
상기 (2A) 내지 (5A) 중 어느 하나에 있어서, Rc1이 치환기군 B'(치환기군 B': 카복시, 설포, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 테트라졸릴, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 카밤오일, 치환 또는 비치환된 설팜오일, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 이미노, 및 치환 또는 비치환된 구아니딜)로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알킬, 치환기군 B'로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알켄일, 또는 치환기군 B'로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알킨일인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로 하는, 진통제 및/또는 배뇨 장해 개선제.
(7A)
화학식 III으로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로 하는, 진통제 및/또는 배뇨 장해 개선제.
[화학식 III]
(상기 상기식에서, Z2는 옥소, 싸이옥소 또는 =N-Rx이고; Rx, -Y-, R1a, R4a, R4b, n, R2, -X- 및 R3은 상기 (1A)와 동일한 의미이다)
(8A)
상기 (7A)에 있어서, Z2가 옥소 또는 싸이옥소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로 하는, 진통제 및/또는 배뇨 장해 개선제.
(9A)
상기 (7A) 또는 (8A)에 있어서, -Y-가 -O-인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로 하는, 진통제 및/또는 배뇨 장해 개선제.
(10A)
상기 (7A) 내지 (9A)에 있어서, R1a가 치환기군 A(치환기군 A: 할로젠, 사이아노, 하이드록시, 카복시, 설포, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환기, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 카밤오일, 치환 또는 비치환된 설팜오일, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 이미노, 치환 또는 비치환된 구아니딜, 치환 또는 비치환된 알킬싸이오, 치환 또는 비치환된 알켄일싸이오, 치환 또는 비치환된 알킨일싸이오, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 아릴옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시카보닐, 나이트로, 옥소, 및 싸이옥소)로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알킬, 치환기군 A로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알켄일, 또는 치환기군 A로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알킨일인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로 하는, 진통제 및/또는 배뇨 장해 개선제.
(11A)
상기 (7A) 내지 (10A) 중 어느 하나에 있어서, R1a가 치환기군 B'(치환기군 B': 카복시, 설포, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 테트라졸릴, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 카밤오일, 치환 또는 비치환된 설팜오일, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 이미노, 및 치환 또는 비치환된 구아니딜)로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알킬, 치환기군 B'로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알켄일, 또는 치환기군 B'로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알킨일인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로 하는, 진통제 및/또는 배뇨 장해 개선제.
(12A)
상기 (2A) 내지 (11A) 중 어느 하나에 있어서, n이 1인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로 하는, 진통제 및/또는 배뇨 장해 개선제.
(13A)
상기 (2A) 내지 (12A) 중 어느 하나에 있어서, R4a 및 R4b가 모두 수소이거나, R4a와 R4b가 함께 옥소를 이루는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로 하는, 진통제 및/또는 배뇨 장해 개선제.
(14A)
상기 (2A) 내지 (13A) 중 어느 하나에 있어서, R2가 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로 하는, 진통제 및/또는 배뇨 장해 개선제.
(15A)
상기 (2A) 내지 (14A) 중 어느 하나에 있어서, R2가 치환기군 C(치환기군 C: 할로젠, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬옥시, 알켄일옥시, 알킨일옥시, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 사이클로알킨일, 및 알킬실릴알킨일)로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환될 수도 있는 아릴, 치환기군 C로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환될 수도 있는 헤테로아릴, 또는 치환기군 C로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환될 수도 있는 사이클로알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로 하는, 진통제 및/또는 배뇨 장해 개선제.
(16A)
상기 (2A) 내지 (15A) 중 어느 하나에 있어서, -X-가 -N(R5)-(상기 화학식에서, R5는 상기 (1A)와 동일한 의미이다)인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로 하는, 진통제 및/또는 배뇨 장해 개선제.
(17A)
상기 (2A) 내지 (16A) 중 어느 하나에 있어서, -X-가 -NH-인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로 하는, 진통제 및/또는 배뇨 장해 개선제.
(18A)
상기 (2A) 내지 (17A) 중 어느 하나에 있어서, R3이 하기 화학식으로 표시되는 기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로 하는, 진통제 및/또는 배뇨 장해 개선제.
(상기 화학식에서, 환(A)은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
s는 0 내지 3의 정수이고;
R9는 각각 독립적으로 할로젠, 하이드록시, 사이아노, 나이트로, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 알킬싸이오, 치환 또는 비치환된 알켄일싸이오, 치환 또는 비치환된 알킨일싸이오, 치환 또는 비치환된 아실, 카복시, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 카밤오일, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 설팜오일, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환옥시, 치환 또는 비치환된 아릴옥시, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시이다)
(18A')
상기 (2A) 내지 (18A) 중 어느 하나에 있어서, R3이 하기 화학식으로 표시되는 기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로 하는, 진통제 및/또는 배뇨 장해 개선제.
(상기 화학식에서, R9a는 수소, 하이드록시, 사이아노, 나이트로, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 알킬싸이오, 치환 또는 비치환된 알켄일싸이오, 치환 또는 비치환된 알킨일싸이오, 치환 또는 비치환된 아실, 카복시, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 카밤오일, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 설팜오일, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환옥시, 치환 또는 비치환된 아릴옥시, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시이고;
R9b는 할로젠, 하이드록시, 사이아노, 나이트로, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 알킬싸이오, 치환 또는 비치환된 알켄일싸이오, 치환 또는 비치환된 알킨일싸이오, 치환 또는 비치환된 아실, 카복시, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 카밤오일, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 설팜오일, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환옥시, 치환 또는 비치환된 아릴옥시, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시로 표시되는 기이다)
(18A")
상기 (2A) 내지 (18A) 및 (18A') 중 어느 하나에 있어서, R3이 하기 화학식으로 표시되는 기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로 하는, 진통제 및/또는 배뇨 장해 개선제.
(상기 화학식에서, R9a는 상기 (18A')와 동일한 의미이고; R10은 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다)
(19A)
상기 (2A) 내지 (18A), (18A') 및 (18A") 중 어느 하나에 있어서, R3이 치환기군 D(치환기군 D: 할로젠; 하이드록시; 할로젠, 하이드록시, 사이아노, 알킬옥시이미노, 다이알킬아미노, 알킬옥시, 사이클로알킬, 또는 헤테로아릴로 치환될 수도 있는 알킬; 사이클로알킬로 치환될 수도 있는 알켄일; 사이클로알킬로 치환될 수도 있는 알킨일; 알킬로 치환될 수도 있는 비방향족 복소환기, 할로젠, 알킬옥시, 사이클로알킬, 또는 아릴로 치환될 수도 있는 알킬옥시; 알킬싸이오; 사이클로알킬; 사이클로알켄일; 사이클로알킬옥시; 아릴옥시; 알킬로 치환될 수도 있는 헤테로아릴옥시; 비방향족 복소환기; 및 알킬아미노)로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환될 수도 있는 아릴, 또는 치환기군 D로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환될 수도 있는 헤테로아릴인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로 하는, 진통제 및/또는 배뇨 장해 개선제.
(19A')
상기 (2A) 내지 (18A) 중 어느 하나에 있어서, R3이 화학식 A로 표시되는 기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로 하는, 진통제 및/또는 배뇨 장해 개선제.
[화학식 A]
(상기 화학식에서, =W1-W2=W3-W4=W5-는 이하의 (a) 내지 (h)로부터 선택되는 어느 하나의 기이고;
(a): =C(H)-C(R10a)=C(R10b)-C(R10c)=C(H)-;
(b): =N-C(R10a)=C(R10b)-C(R10c)=C(H)-;
(c): =C(H)-N=C(R10b)-C(R10c)=C(H)-;
(d): =C(H)-C(R10a)=N-C(R10c)=C(H)-;
(e): =C(H)-C(R10a)=C(R10b)-N=C(H)-;
(f): =N-C(R10a)=C(R10b)-C(R10c)=N-;
(g): =C(H)-C(R10a)=N-C(R10c)= C(H)-; 및
(h): =C(H)-N=C(R10b)-N=C(H)-;
R10a, R10b 및 R10c는 각각 독립적으로, 수소, 할로젠, 하이드록시, 사이아노, 나이트로, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 알킬싸이오, 치환 또는 비치환된 알켄일싸이오, 치환 또는 비치환된 알킨일싸이오, 치환 또는 비치환된 아실, 카복시, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 카밤오일, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 설팜오일, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환옥시, 치환 또는 비치환된 아릴옥시, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시이거나; R10a 및 R10b, 또는 R10b 및 R10c가 인접하는 환 구성 원자와 함께 비방향족 탄소환, 비방향족 복소환, 방향족 탄소환, 또는 방향족 복소환을 형성할 수도 있다)
(19A")
진통 및/또는 배뇨 장해를 치료, 예방 및/또는 개선하기 위해서 사용하는, 상기 (1A) 내지 (19A), (18A'), (18A") 및 (19A') 중 어느 하나에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(19A"')
상기 (1A) 내지 (19A), (18A'), (18A") 및 (19A') 중 어느 하나에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 투여하는 것을 특징으로 하는, 진통 및/또는 배뇨 장해를 치료, 예방 및/또는 개선하는 방법.
(20A)
화학식 IV로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
[화학식 IV]
(상기 화학식에서,
Z1, Z2 및/또는 Z3은 산소 원자 또는 황 원자이고;
Rc1이 비치환된 알킬, 비치환된 알킨일, 치환기군 B로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알킬, 치환기군 B로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알켄일, 또는 치환기군 B로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알킨일이고;
R4a는 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고;
R4b는 수소이고;
R6이 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R4a'는 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고;
R4b'는 수소이고;
R6'가 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다)
(21A)
상기 (20A)에 있어서, Z1, Z2 및 Z3이 산소 원자인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(22A)
상기 (20A) 또는 (21A)에 있어서, R6이 치환기군 C로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환될 수도 있는 사이클로알킬, 치환기군 C로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환될 수도 있는 아릴, 또는 치환기군 C로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환될 수도 있는 헤테로아릴인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(23A)
상기 (20A) 내지 (22A) 중 어느 하나에 있어서, R6'가 치환기군 D로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환될 수도 있는 아릴, 또는 치환기군 D로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환될 수도 있는 헤테로아릴인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(24A)
화학식 II로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
[화학식 II]
[상기 화학식에서,
Z1 및/또는 Z2는 옥소, 싸이옥소 또는 =N-Rx이고;
Rx, R4a, R4b, n, R2, X 및 R3은 상기 (1A)와 동일한 의미이고;
Rc1은 수소, 치환기군 E(치환기군 E: 설포; 치환 또는 비치환된 설팜오일; 치환 또는 비치환된 이미노; 치환 또는 비치환된 구아니딜; 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환기(단, 모폴린일, 이미다졸리딘일, 테트라하이드로피란일 및 피페리딘일을 제외한다), 치환 또는 비치환된 헤테로아릴(단, 피리딜을 제외한다))로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알킬, 치환기군 E로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알켄일, 또는 치환기군 E로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알킨일이다]
(25A)
상기 (24A)에 있어서, Z1 및/또는 Z2가 옥소 또는 싸이옥소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(26A)
상기 (24A) 또는 (25A)에 있어서, Z1 및 Z2가 함께 옥소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(27A)
상기 (24A) 내지 (26A) 중 어느 하나에 있어서, Rc1이 치환기군 B'(치환기군 B': 카복시, 설포, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 테트라졸릴, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 카밤오일, 치환 또는 비치환된 설팜오일, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 이미노, 및 치환 또는 비치환된 구아니딜)로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알킬, 치환기군 B'로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알켄일, 또는 치환기군 B'로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알킨일인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(28A)
상기 (24A) 내지 (27A) 중 어느 하나에 있어서, n이 1인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(29A)
상기 (24A) 내지 (28A) 중 어느 하나에 있어서, R4a 및 R4b가 모두 수소이거나, R4a가 R4b와 함께 옥소를 이루는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(30A)
상기 (24A) 내지 (29A) 중 어느 하나에 있어서, R2가 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(31A)
상기 (24A) 내지 (30A) 중 어느 하나에 있어서, R2가 치환기군 C(치환기군 C: 할로젠, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬옥시, 알켄일옥시, 알킨일옥시, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 사이클로알킨일, 및 알킬실릴알킨일)로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환될 수도 있는 아릴, 치환기군 C로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환될 수도 있는 헤테로아릴, 또는 치환기군 C로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환될 수도 있는 사이클로알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(32A)
상기 (24A) 내지 (31A) 중 어느 하나에 있어서, -X-가 -N(R5)-(상기 화학식에서, R5는 상기 (1A)와 동일한 의미이다)인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(33A)
상기 (24A) 내지 (32A) 중 어느 하나에 있어서, -X-가 -NH-인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(34A)
상기 (24A) 내지 (33A) 중 어느 하나에 있어서, R3이 하기 화학식으로 표시되는 기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(상기 화학식에서, 환(A)은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
s는 0 내지 3의 정수이고;
R9는 각각 독립적으로 할로젠, 하이드록시, 사이아노, 나이트로, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 알킬싸이오, 치환 또는 비치환된 알켄일싸이오, 치환 또는 비치환된 알킨일싸이오, 치환 또는 비치환된 아실, 카복시, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 카밤오일, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 설팜오일, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환옥시, 치환 또는 비치환된 아릴옥시, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시이다)
(34A')
상기 (24A) 내지 (34A) 중 어느 하나에 있어서, R3이 하기 화학식으로 표시되는 기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(상기 화학식에서, R9a는 수소, 하이드록시, 사이아노, 나이트로, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 알킬싸이오, 치환 또는 비치환된 알켄일싸이오, 치환 또는 비치환된 알킨일싸이오, 치환 또는 비치환된 아실, 카복시, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 카밤오일, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 설팜오일, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환옥시, 치환 또는 비치환된 아릴옥시, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시이고;
R9b는 할로젠, 하이드록시, 사이아노, 나이트로, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 알킬싸이오, 치환 또는 비치환된 알켄일싸이오, 치환 또는 비치환된 알킨일싸이오, 치환 또는 비치환된 아실, 카복시, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 카밤오일, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 설팜오일, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환옥시, 치환 또는 비치환된 아릴옥시, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시이다)
(34A")
상기 (24A) 내지 (34A) 및 (34A') 중 어느 하나에 있어서, R3이 하기 화학식으로 표시되는 기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(R9는 상기 (7A)와 동일한 의미이고; R10은 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다)
(35A)
상기 (24A) 내지 (34A), (34A') 및 (34A") 중 어느 하나에 있어서, R3이 치환기군 D(치환기군 D: 할로젠; 하이드록시; 할로젠, 하이드록시, 사이아노, 알킬옥시이미노, 다이알킬아미노, 알킬옥시, 사이클로알킬, 또는 헤테로아릴로 치환될 수도 있는 알킬; 사이클로알킬로 치환될 수도 있는 알켄일; 사이클로알킬로 치환될 수도 있는 알킨일; 알킬로 치환될 수도 있는 비방향족 복소환기, 할로젠, 알킬옥시, 사이클로알킬, 또는 아릴로 치환될 수도 있는 알킬옥시; 알킬싸이오; 사이클로알킬; 사이클로알켄일; 사이클로알킬옥시; 아릴옥시; 알킬로 치환될 수도 있는 헤테로아릴옥시; 비방향족 복소환기; 및 알킬아미노)로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환될 수도 있는 아릴, 또는 치환기군 D로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환될 수도 있는 헤테로아릴인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(36A)
하기 화학식으로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(36A')
하기 화학식으로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(36A")
하기 화학식으로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(36A"')
하기 화학식으로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로 하는, 진통제 및/또는 배뇨 장해 개선제.
(37A)
상기 (20A) 내지 (36A), (35A'), (36A'), (35A") 및 (36A") 중 어느 하나에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 의약 조성물.
(37A')
상기 (37A)에 있어서, 상기 (20A) 내지 (36A), (35A'), (36A'), (35A") 및 (36A") 중 어느 하나에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 투여하는 것을 특징으로 하는, P2X3 및/또는 P2X2 /3 수용체 길항제인 의약 조성물.
(38A)
상기 (37A)에 있어서, P2X3 및/또는 P2X2 /3 수용체 길항제인 의약 조성물.
(39A)
상기 (20A) 내지 (36A), (35A'), (36A'), (35A") 및 (36A") 중 어느 하나에 있어서, P2X3 및/또는 P2X2 /3 수용체가 관여하는 질환의 치료 및/또는 예방을 위해 사용하는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(40A)
상기 (20A) 내지 (36A), (35A'), (36A'), (35A"), (36A") 및 (36A"') 중 어느 하나에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 투여하는 것을 특징으로 하는, P2X3 및/또는 P2X2 /3 수용체가 관여하는 질환의 치료 방법 및/또는 예방 방법.
(41A)
상기 (20A) 내지 (36A), (35A'), (36A'), (35A"), (36A") 및 (36A"') 중 어느 하나에 있어서, 진통 및/또는 배뇨 장해의 치료를 위해 사용하는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(42A)
상기 (20A) 내지 (36A), (35A'), (36A'), (35A"), (36A") 및 (36A"') 중 어느 하나에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 투여하는 것을 특징으로 하는, 통증의 경감 방법 및/또는 배뇨 장해의 치료 방법.
본 발명의 화합물은, P2X3 및/또는 P2X2 /3 수용체에 대한 길항 작용을 갖고, P2X3 및/또는 P2X2 /3 수용체가 관여하는 질환 또는 상태, 특히 만성 동통, 과활동 방광 에 대하여 유용하다.
본 명세서 중에서 이용하는 용어를 이하에 설명한다. 각 용어는, 특별히 기재하지 않는 한 이하의 의미를 갖는다.
「할로젠」이란, 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다.
「할로알킬」, 「할로알킬카밤오일」 및 「할로알킬옥시」의 할로젠 부분은 상기 「할로젠」과 동일한 의미이다.
「알킬」이란, 탄소수 1 내지 15, 하나의 태양으로서 탄소수 1 내지 10, 그 밖의 태양으로서 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄의 1가의 탄화수소기를 포함한다. 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, tert-뷰틸, n-펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 아이소헥실, n-헵틸, 아이소헵틸, n-옥틸, 아이소옥틸, n-노닐, n-데실, n-운데칸일, 도데칸일, 트라이데칸일 등을 들 수 있다.
「할로알킬」, 「하이드록시알킬」, 「아미노알킬」, 「알킬아미노알킬」, 「알킬아미노」, 「알킬이미노」, 「알킬설폰일」, 「알킬설팜오일」, 「알킬카밤오일」, 「아릴알킬」, 「알킬실릴알킨일」, 「알킬설폰일」, 「알킬설핀일」, 「알킬카밤오일」, 「알킬카밤오일알킬」, 「알킬설팜오일」, 「알킬설팜오일알킬」, 「할로알킬카밤오일」, 「하이드록시알킬카밤오일」, 「알킬옥시카보닐알킬」 및 「아릴알킬아미노」의 알킬 부분은 상기 「알킬」과 동일한 의미이다.
「알킬옥시」란, 알킬 부분이 상기 「알킬」인 알킬옥시기를 포함한다. 예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 뷰톡시, 아이소뷰톡시, sec-뷰톡시, tert-뷰톡시, 펜틸옥시, 아이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시, 헥실옥시 등의 알킬옥시를 들 수 있다.
「할로알킬옥시」, 「아릴알킬옥시」, 「알킬옥시카보닐」, 「알킬옥시카보닐알킬」 및 「알킬옥시이미노」의 알킬옥시 부분은 상기 「알킬옥시」와 동일한 의미이다.
「알킬싸이오」로서는, 예컨대, 메틸싸이오, 에틸싸이오, 프로필싸이오, 아이소프로필싸이오, 뷰틸싸이오, 아이소뷰틸싸이오, sec-뷰틸싸이오, tert-뷰틸싸이오, 펜틸싸이오, 아이소펜틸싸이오, 네오펜틸싸이오, 헥실싸이오 등을 들 수 있다.
「알킬옥시카보닐」로서는, 예컨대, 메틸옥시카보닐, 에틸옥시카보닐, n-프로필옥시카보닐, 아이소프로필옥시카보닐, n-뷰틸옥시카보닐, tert-뷰틸옥시카보닐, n-펜틸옥시카보닐 등을 들 수 있다.
「알킬카밤오일」로서는, 예컨대, 메틸카밤오일, 에틸카밤오일, n-프로필카밤오일, 아이소프로필카밤오일, 사이클로프로필카밤오일, n-뷰틸카밤오일, 다이메틸카밤오일, 다이에틸카밤오일, 다이프로필카밤오일기 등의 모노 또는 다이알킬카밤오일기를 들 수 있다.
「알켄일」이란, 임의의 위치에 1 이상의 2중 결합을 갖는 탄소수 2 내지 15, 하나의 태양으로서 탄소수 2 내지 10, 그 밖의 태양으로서 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 분지상의 알켄일을 포함한다. 예컨대, 바이닐, 프로펜일, 아이소프로펜일, 뷰텐일, 아이소뷰텐일, 프렌일, 뷰타다이엔일, 펜텐일, 아이소펜텐일, 펜타다이엔일, 헥센일, 아이소헥센일, 헥사다이엔일, 헵텐일, 옥텐일, 노넨일, 데센일, 운데센일, 도데센일, 트라이데센일 등을 들 수 있다.
「알켄일옥시」, 「알켄일싸이오」, 「알켄일카밤오일」, 「알켄일설팜오일」 및 「알켄일옥시카보닐」의 알켄일 부분은 상기 「알켄일」과 동일한 의미이다.
「알킨일」이란, 탄소수 2 내지 15, 하나의 태양으로서 탄소수 2 내지 10, 그 밖의 태양으로서 탄소수 2 내지 6의 직쇄상 또는 분지상의 알킨일을 포함한다. 예컨대, 에틴일, 프로핀일, 뷰틴일, 펜틴일, 헥신일, 헵틴일, 옥틴일, 노닌일, 데신일 등을 들 수 있다. 이들은 임의의 위치에 1 이상의 3중 결합을 갖고 있고, 추가로 2중 결합을 갖고 있어도 좋다.
「알킨일옥시」, 「알킨일싸이오」 및 「알킨일옥시카보닐」의 알킨일 부분은 상기 「알킨일」과 동일한 의미이다.
「아실」이란, R-C(=O)-(예컨대, R은 상기 「수소」, 「알킬」, 「알켄일」, 「알킨일」 또는 후술하는 「사이클로알킬」, 「사이클로알켄일」, 「비방향족 복소환식기」, 「아릴」 또는 「헤테로아릴」이다)로 표시되는 기를 포함한다.
「아실아미노」 및 「아실이미노」의 「아실」 부분은 상기 「아실」과 동일한 의미이다.
「사이클로알케인」이란, 탄소수가 3 내지 10의 단환식 또는 다환식 포화 탄소환을 포함한다. 단환식 사이클로알케인으로서는, 예컨대, 사이클로프로페인, 사이클로뷰테인, 사이클로펜테인, 사이클로헥세인, 사이클로헵테인, 사이클로옥테인, 사이클로노네인, 사이클로데케인 등을 들 수 있다. 다환식 사이클로알케인으로서는, 노보네인, 테트라하이드로나프탈렌 등을 들 수 있다.
「사이클로알킬」이란, 상기 「사이클로알케인」으로부터 유도되는 1가의 기를 포함한다. 단환식 사이클로알킬로서는, 예컨대, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실 등을 들 수 있다. 하나의 태양으로서, C3 내지 C8 사이클로알케인을 들 수 있다. 그 밖의 태양으로서, C3 내지 C7 사이클로알케인을 들 수 있다. 다환식 사이클로알킬로서는, 노보닐, 테트라하이드로나프탈렌-5-일, 테트라하이드로나프탈렌-6-일 등을 들 수 있다.
R2에서의 「사이클로알킬」로서는, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 등을 들 수 있다.
R3에서의 「사이클로알킬」로서는, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 등을 들 수 있다.
「사이클로알킬옥시카보닐」 및 「사이클로알킬옥시」의 「사이클로알킬」 부분은 상기 「사이클로알킬」과 동일한 의미이다.
「사이클로알켄」이란, 적어도 1개의 탄소-탄소 2중 결합을 포함하는 탄소수 3 내지 10의 비방향족 단환 또는 다환식환을 포함한다. 하나의 태양으로서, C3 내지 C8 사이클로알켄을 들 수 있다. 그 밖의 태양으로서, C3 내지 C7 사이클로알켄을 들 수 있다. 단환식 사이클로알켄으로서는, 사이클로펜텐, 사이클로헥센 등을 들 수 있다. 다환식 사이클로알켄으로서는 노보넨, 인덴 등을 들 수 있다.
「사이클로알켄일」이란, 상기 「사이클로알켄」으로부터 유도되는 1가의 기를 포함한다. 단환식 사이클로알켄일로서는, 사이클로펜텐일, 사이클로헥센일 등을 들 수 있다. 하나의 태양으로서, C3 내지 C8 사이클로알킬을 들 수 있다. 그 밖의 태양으로서, C3 내지 C7 사이클로알킬을 들 수 있다. 다환식 사이클로알켄일로서는 노보넨일, 인덴-1-일, 인덴-2-일, 인덴-3-일 등을 들 수 있다.
「사이클로알켄일옥시카보닐」 및 「사이클로알켄일옥시」의 「사이클로알켄일」 부분은 상기 「사이클로알켄일」과 동일한 의미이다.
「방향족 탄소환」이란, 단환 또는 축합환의 방향족 탄화수소환을 포함한다. 예컨대, 벤젠환, 나프탈렌환, 안트라센환, 페난트렌환 등을 들 수 있다.
「아릴」이란, 상기 「방향족 탄소환」으로부터 유도되는 1가의 기를 의미한다. 예컨대, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 안트릴, 페난트릴 등을 들 수 있다.
R3에서, 「아릴」로서는 페닐을 들 수 있다.
「아릴옥시」, 「아릴싸이오」 및 「아릴옥시카보닐」의 「아릴」 부분은 상기 「아릴」과 동일한 의미이다.
「복소환」이란, 환 내에 질소 원자, 산소 원자 및/또는 황 원자를 적어도 1개 갖는 5 내지 7원환,
그들이 독립적으로 2개 이상 축합된 환, 또는
환 내에 질소 원자, 산소 원자 및/또는 황 원자를 적어도 1개 갖는 5 내지 7원환이, 1 이상의 상기 「방향족 탄소환」, 상기 「사이클로알케인」 또는 상기 「사이클로알켄」으로 축합된 환으로부터 유도되는 방향족 또는 비방향족의 축합환을 포함한다.
예컨대, 피롤린, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모폴린, 싸이오모폴린, 테트라하이드로피란, 다이하이드로피리딘, 다이하이드로피리다진, 다이옥세인, 옥사싸이올레인, 싸이안(thiane), 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로싸이아졸, 테트라하이드로아이소싸이아졸 등의 단환의 비방향족 복소환;
예컨대, 피롤, 피라진, 피라졸, 테트라졸, 퓨란, 싸이오펜, 피리딘, 이미다졸, 트라이아졸, 테트라졸, 트라이아진, 피리다진, 피리미딘, 아이속사졸, 싸이아졸, 아이소싸이아졸, 싸이아다이아졸, 옥사졸, 옥사다이아졸 등의 단환의 방향족 복소환;
예컨대, 인돌, 아이소인돌, 인다졸, 인돌리진, 인돌린, 아이소인돌린, 퀴놀린, 아이소퀴놀린, 신놀린, 프탈라진, 퀴나졸린, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퓨린, 프테리딘, 벤조피란, 벤즈이미다졸, 벤즈아이속사졸, 벤즈옥사졸, 벤즈옥사다이아졸, 벤즈아이소싸이아졸, 벤조싸이아졸, 벤조싸이아다이아졸, 벤조퓨란, 아이소벤조퓨란, 벤조싸이오펜, 벤조트라이아졸, 이미다조피리딘, 트라이아졸로피리딘, 이미다조싸이아졸, 피라지노피리다진, 벤즈이미다졸, 벤조다이옥세인, 테트라하이드로퀴놀린, 테트라하이드로벤조싸이오펜 등의 축합된 헤테로환을 들 수 있다.
「복소환식기」란, 상기 「복소환」으로부터 유도되는 1가의 기를 포함한다.
예컨대, 피롤린일, 피롤리디노, 피롤리딘일, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 피라졸린일, 피라졸리딘일, 피페리디노, 피페리딜, 피페라지노, 피페라진일, 모폴린일, 모폴리노, 싸이오모폴린일, 싸이오모폴리노, 테트라하이드로피란일, 다이하이드로피리딜, 다이하이드로피리다진일, 다이하이드로피라진일, 다이옥산일, 옥사싸이올란일, 싸이아닐, 테트라하이드로퓨릴, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로싸이아졸린일, 테트라하이드로아이소싸이아졸린일 등의 단환의 비방향족 복소환식기;
예컨대, 피롤릴, 피라진일, 피라졸릴, 테트라졸릴, 퓨릴, 싸이엔일, 피리딜, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 트라이아진일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 아이속사졸릴, 싸이아졸릴, 아이소싸이아졸릴, 싸이아다이아졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴 등의 단환의 방향족 복소환식기;
예컨대, 인돌릴, 아이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌리진일, 인돌린일, 아이소인돌린일, 퀴놀릴, 아이소퀴놀릴, 신놀린일, 프탈라진일, 퀴나졸린일, 나프티리딘일, 퀴녹살린일, 퓨린일, 프테리딘일, 벤조피란일, 벤즈이미다졸릴, 벤즈아이속사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사다이아졸릴, 벤즈아이소싸이아졸릴, 벤조싸이아졸릴, 벤조싸이아다이아졸릴, 벤조퓨릴, 아이소벤조퓨릴, 벤조싸이엔일, 벤조트라이아졸릴, 이미다조피리딜, 트라이아졸로피리딜, 이미다조싸이아졸릴, 피라지노피리다진일, 벤즈이미다졸린일, 벤조다이옥산일, 테트라하이드로퀴놀린, 테트라하이드로벤조싸이엔일 등의 축합된 복소환식기를 들 수 있다.
「비방향족 탄소환」이란, 상기 「사이클로알케인」및 상기 「사이클로알켄」, 및 상기 「사이클로알케인」 또는 상기 「사이클로알켄」이 상기 「방향족 탄소환」에 축합된 환을 포함한다. 축합된 환으로서는 인덴 등을 들 수 있다.
「비방향족 탄소환식기」란, 상기 「비방향족 탄소환」으로부터 유도되는 1가의 기를 포함한다. 예컨대, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실, 사이클로펜텐일, 사이클로헥센일, 노보닐, 테트라하이드로나프탈렌-5-일, 테트라하이드로나프탈렌-6-일, 노보넨일, 인덴-1-일, 인덴-2-일, 인덴-3-일 등을 들 수 있다.
「비방향족 탄소환옥시」 및 「비방향족 탄소환알킬옥시」의 「비방향족 탄소환」 부분은 상기 「비방향족 탄소환」과 동일한 의미이다.
「방향족 헤테로환」이란, 상기 「헤테로환」 중 방향환인 것을 포함한다.
환 내에 질소 원자, 산소 원자 및/또는 황 원자를 적어도 1개 갖는 5 내지 7원의 방향환,
그들이 독립적으로 2개 이상 축합된 방향환,
환 내에 질소 원자, 산소 원자 및/또는 황 원자를 적어도 1개 갖는 5 내지 7원의 방향환이 1 이상의 상기 「방향족 탄소환」으로 축합된 방향환을 포함한다.
예컨대, 피라진, 피라졸, 테트라졸, 퓨란, 싸이오펜, 피리딘, 이미다졸, 트라이아졸, 트라이아진, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 아이속사졸, 싸이아졸, 아이소싸이아졸, 싸이아다이아졸, 옥사졸, 옥사다이아졸 등의 단환의 방향족 복소환;
예컨대, 인돌, 아이소인돌, 인다졸, 인돌리진, 퀴놀린, 아이소퀴놀린, 신놀린, 프탈라진, 퀴나졸린, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퓨린, 프테리딘, 벤즈이미다졸, 벤즈아이속사졸, 벤즈옥사졸, 벤즈옥사다이아졸, 벤즈아이소싸이아졸, 벤조싸이아졸, 벤조싸이아다이아졸, 벤조퓨란, 아이소벤조퓨란, 벤조싸이오펜, 벤조트라이아졸, 이미다조피리딘, 트라이아졸로피리딘, 이미다조싸이아졸, 피라지노피리다진, 벤즈이미다졸린 등의 축합된 방향족 헤테로환을 들 수 있다.
「5원 또는 6원의 방향족 복소환」이란, 5원 또는 6원의 상기 「방향족 복소환」을 포함한다. 예컨대, 싸이아졸, 아이소싸이아졸, 옥사졸, 아이속사졸, 싸이아다이아졸, 옥사다이아졸, 피라졸, 퓨란, 싸이오펜, 이미다졸, 트라이아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 트라이아진 등을 들 수 있다.
「5원의 방향족 복소환」이란, 5원의 상기 「방향족 복소환」을 포함한다. 예컨대, 싸이아졸, 아이소싸이아졸, 옥사졸, 아이속사졸, 싸이아다이아졸, 옥사다이아졸, 피라졸, 퓨란, 싸이오펜, 이미다졸, 트라이아졸, 테트라졸 등을 들 수 있다.
「6원의 방향족 복소환」이란, 6원의 상기 「방향족 복소환」을 포함한다. 예컨대, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 트라이아진 등을 들 수 있다.
「헤테로아릴」이란, 상기 「방향족 복소환」으로부터 유도되는 1가의 기를 포함한다. 환 내에 질소 원자, 산소 원자 및/또는 황 원자를 적어도 1개 갖는 5 내지 7원의 방향환식기,
그들이 독립적으로 2개 이상 축합된 방향환식기,
환 내에 질소 원자, 산소 원자 및/또는 황 원자를 적어도 1개 갖는 5 내지 7원 방향환이 1 이상의 상기 「방향족 탄소환」으로 축합된 방향환식기를 포함한다.
예컨대, 피롤릴, 피라진일, 피라졸릴, 인돌릴, 테트라졸릴, 퓨릴, 싸이엔일, 피리딜, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 트라이아진일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 아이속사졸릴, 싸이아졸릴, 아이소싸이아졸릴, 싸이아다이아졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴 등의 단환의 헤테로아릴,
예컨대, 아이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌리진일, 아이소인돌린일, 퀴놀릴, 아이소퀴놀릴, 신놀린일, 프탈라진일, 퀴나졸린일, 나프티리딘일, 퀴녹살린일, 퓨린일, 프테리딘일, 벤즈이미다졸릴, 벤즈아이속사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사다이아졸릴, 벤즈아이소싸이아졸릴, 벤조싸이아졸릴, 벤조싸이아다이아졸릴, 벤조퓨릴, 아이소벤조퓨릴, 벤조싸이엔일, 벤조트라이아졸릴, 이미다조피리딜, 트라이아졸로피리딜, 이미다조싸이아졸릴, 피라지노피리다진일, 벤즈이미다졸린일 등의 축합된 헤테로아릴을 들 수 있다.
R2에서 「헤테로아릴」로서는, 피리딜을 들 수 있다.
R3에서 「헤테로아릴」로서는, 피리딜, 피리미딜, 벤조퓨릴, 벤조싸이엔일, 인돌릴, 벤즈아이속사졸릴 등을 들 수 있다.
R3에서 「헤테로아릴」로서는, 피리딜을 들 수 있다.
「헤테로아릴옥시」 및 「헤테로아릴옥시카보닐」의 「헤테로아릴」 부분은 상기 「헤테로아릴」과 동일한 의미이다.
「비방향족 복소환」이란, 상기 「복소환」 중 비방향환인 것을 포함한다.
환 내에 질소 원자, 산소 원자 및/또는 황 원자를 적어도 1개 갖는 4 내지 7원의 비방향족 환,
그들이 독립적으로 2개 이상 축합된 비방향족 환,
환 내에 질소 원자, 산소 원자 및/또는 황 원자를 적어도 1개 갖는 5 내지 7원의 방향족 환이 1 이상의 상기 「사이클로알케인」 또는 상기 「사이클로알켄」으로 축합된 환,
환 내에 질소 원자, 산소 원자 및/또는 황 원자를 적어도 1개 갖는 5 내지 7원의 비방향족 복소환이 1 이상의 상기 「방향족 탄소환」 또는 「비방향족 탄소환」으로 축합된 환을 포함한다.
예컨대, 옥세테인, 싸이에테인, 아제티딘, 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 모폴린, 싸이오모폴린, 싸이오모폴린, 테트라하이드로피란, 다이하이드로피리딘, 다이하이드로피리다진, 다이하이드로피라진, 다이옥세인, 옥사싸이올레인, 싸이안, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로싸이아졸린, 테트라하이드로아이소싸이아졸린 등의 단환의 비방향족 복소환,
예컨대, 인돌린, 아이소인돌린, 벤조피란, 벤조다이옥세인, 테트라하이드로퀴놀린, 벤조[d]옥사졸-2(3H)-온, 테트라하이드로벤조싸이오펜 등의 축합된 비방향족 복소환을 들 수 있다.
「비방향족 복소환식기」란, 상기 「비방향족 복소환」으로부터 유도되는 1가의 기를 포함한다.
예컨대, 피롤린일, 피롤리디노, 피롤리딘일, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 피라졸린일, 피라졸리딘일, 피페리디노, 피페리딜, 피페라지노, 피페라진일, 모폴린일, 모폴리노, 싸이오모폴린일, 싸이오모폴리노, 테트라하이드로피란일, 다이하이드로피리딜, 다이하이드로피리다진일, 다이하이드로피라진일, 다이옥산일, 옥사싸이올란일, 싸이아닐, 테트라하이드로퓨릴, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로싸이아졸린일, 테트라하이드로아이소싸이아졸린일 등의 단환의 비방향족 복소환식기,
벤조다이옥세인, 테트라하이드로퀴놀린, 벤조[d]옥사졸-2(3H)-온, 테트라하이드로벤조싸이오펜 등의 축합된 복소환식기를 들 수 있다.
「비방향족 복소환옥시」 및 「비방향족 복소환옥시카보닐」의 「비방향족 복소환」 부분은 상기 「비방향족 복소환」과 동일한 의미이다.
「질소 함유 비방향족 복소환식기」로 이루어진 용어는, 질소 원자를 적어도 1개 환 내에 포함하고, 추가로 산소 원자 및 황 원자로부터 임의로 선택되는 원자를 환 내에 1개 이상 포함하고 있어도 좋은 비방향족의 4 내지 7원환 또는 그들이 2개 이상 축합된 환으로부터 유도되는 기를 포함한다. 예컨대, 피롤린일, 피롤리디노, 피롤리딘일, 피페리디노, 피페리딜, 피페라지노, 피페라진일, 모폴린일, 모폴리노, 싸이오모폴리노 등을 들 수 있다.
「비방향족 복소환옥시카보닐」의 「비방향족 복소환」 부분은 상기 「비방향족 복소환」과 동일한 의미이다.
「치환된 알킬」, 「치환된 알켄일」, 「치환된 알킨일」, 「치환된 알킬옥시」, 「치환된 알켄일옥시」, 「치환된 알킨일옥시」, 「치환된 알킬싸이오」, 「치환된 알켄일싸이오」, 「치환된 알킨일싸이오」, 「치환된 알킬옥시카보닐」, 「치환된 알켄일옥시카보닐」, 「치환된 알킨일옥시카보닐」의 치환기로서는, 이하로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 그 이상의 각각 동일 또는 다른 치환기를 들 수 있지만, 이것에 한정되지 않는다:
하이드록시, 카복시, 할로젠(F, Cl, Br, I), 할로알킬옥시(예컨대, CF3O), 사이클로알킬(예컨대, 사이클로프로필), 사이클로알켄일(예컨대, 사이클로프로펜일), 알킬옥시(예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 뷰톡시 등), 알켄일옥시(예컨대, 바이닐옥시, 알릴옥시 등), 알킬옥시카보닐(예컨대, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, tert-뷰톡시카보닐 등), 나이트로, 나이트로소, 아미노, 알킬아미노(예컨대, 메틸아미노, 에틸아미노, 다이메틸아미노 등), 아실아미노(예컨대, 아세틸아미노, 벤조일아미노 등), 아릴알킬아미노(예컨대, 벤질아미노, 트라이틸아미노), 하이드록시아미노, 알킬설폰일아미노(예컨대, 메테인설폰일아미노), 알킬설피닐아미노(예컨대, 메테인설피닐아미노), 이미노, 하이드록시이미노, 알킬이미노(예컨대, 메틸이미노, 에틸이미노, 다이메틸이미노 등), 알킬옥시이미노(예컨대, 메톡시이미노, 에톡시이미노 등), 아실이미노(예컨대, 아세틸이미노, 벤조일이미노 등), 아지도, 아릴(예컨대, 페닐 등), 아릴알킬(예컨대, 벤질, 페닐에틸 등), 아릴알킬옥시(예컨대, 벤질옥시), 비방향족 복소환식기(예컨대, 피롤린일, 피페리딜, 피페라지노피롤리디노, 피롤리딘일, 모폴린일, 모폴리노 등), 헤테로아릴(예컨대, 퓨릴, 싸이엔일, 피리딜, 아이속사졸릴, 싸이아졸릴, 싸이아다이아졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 테트라졸릴, 인돌릴, 벤조퓨릴 등), 헤테로아릴알킬(피리딜메틸, 피리딜에틸 등), 사이아노, 아이소사이아노, 아이소사이아네이토, 싸이오사이아네이토, 아이소싸이오사이아네이토, 머캅토, 알킬싸이오(예컨대, 메틸싸이오 등), 알킬설폰일(예컨대, 메테인설폰일, 에테인설폰일), 카밤오일, 알킬카밤오일(예컨대, 메틸카밤오일, 에틸카밤오일, 다이메틸카밤오일 등), 설팜오일, 알킬설팜오일, 아실(예컨대, 폼일, 아세틸 등), 폼일옥시, 싸이오폼일, 싸이오카복시, 다이싸이오카복시, 싸이오카밤오일, 설피노, 설포, 하이드라지노, 아지도, 유레이도, 아미디노, 구아니디노, 프탈리미도, 트라이알킬실릴(트라이메틸실릴 등), 및 옥소.
Rc 및 Rc1에서 「치환된 알킬」, 「치환된 알켄일」 및 「치환된 알킨일」의 치환기로서는, 카복시; 하이드록시; 옥소; 싸이옥소; 할로젠; 알킬옥시; 알켄일옥시; 알킨일옥시; 알킬옥시알킬옥시; 하이드록시, 사이아노, 알킬, 알켄일, 알킨일, 하이드록시알킬, 하이드록시알켄일, 하이드록시알킨일, 할로알킬, 할로알켄일, 할로알킨일, 사이클로알킬알킬, 사이클로알켄일알킬, 비방향족 복소환알킬, 비방향족 복소환기, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환될 수도 있는 카밤오일; 하이드록시, 사이아노, 알킬, 알켄일, 알킨일, 하이드록시알킬, 할로알킬, 할로알켄일, 할로알킨일, 사이클로알킬알킬, 사이클로알켄일알킬, 비방향족 복소환알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 비사이클로알킬, 사이클로알켄일, 방향족 복소환기, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환될 수도 있는 설팜오일; 하이드록시, 알킬옥시카보닐, 알켄일옥시카보닐, 알킨일옥시카보닐로 치환될 수도 있는 아미노; 하이드록시, 알킬옥시, 알켄일옥시 또는 알킨일옥시로 치환될 수도 있는 이미노; 사이아노알킬로 치환될 수도 있는 구아니딜; 카복시, 알킬, 하이드록시알킬, 카복시알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알킬옥시아릴메틸, 알킬옥시카보닐, 알켄일옥시카보닐, 알킨일옥시카보닐, 사이클로알킬옥시알킬, 사이클로알켄일옥시알킬, 비방향족 복소환옥시알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 옥소 또는 싸이옥소로 치환될 수도 있는 사이클로알킬; 카복시, 알킬, 하이드록시알킬, 카복시알킬, 알킬옥시카보닐, 아릴알킬, 알킬옥시아릴메틸, 비방향족 복소환옥시알킬 또는 옥소로 치환될 수도 있는 비방향족 복소환기; 할로젠, 또는 알킬옥시카보닐로 치환될 수도 있는 아릴; 카복시, 알킬옥시, 알킬옥시카보닐, 비방향족 복소환옥시알킬옥시로 치환될 수도 있는 헤테로아릴, 알킬옥시카보닐, 알켄일옥시카보닐, 알킨일옥시카보닐, 사이클로알킬옥시카보닐, 사이클로알켄일옥시카보닐, 비방향족 복소환옥시카보닐, 아릴옥시카보닐 또는 헤테로아릴옥시카보닐 등을 들 수 있다.
Rc 및 Rc1에서의 「치환된 알킬」, 「치환된 알켄일」 및 「치환된 알킨일」의 치환기로서는, 할로젠; 하이드록시; 카복시; 알킬옥시; 알킬옥시알킬옥시; 설포; 카복시, 알킬, 하이드록시알킬, 카복시알킬, 알킬옥시카보닐, 아릴알킬, 알킬옥시아릴메틸, 비방향족 복소환옥시알킬, 또는 옥소로 치환될 수도 있는 사이클로알킬; 카복시, 알킬, 하이드록시알킬, 카복시알킬, 알킬옥시카보닐, 아릴알킬, 알킬옥시아릴메틸, 비방향족 복소환옥시알킬, 또는 옥소로 치환될 수도 있는 비방향족 복소환기; 할로젠, 또는 알킬옥시카보닐로 치환될 수도 있는 아릴; 카복시, 알킬옥시, 알킬옥시카보닐, 또는 비방향족 복소환옥시알킬옥시로 치환될 수도 있는 헤테로아릴; 알킬옥시카보닐; 알켄일옥시카보닐; 알킨일옥시카보닐; 사이클로알킬옥시카보닐; 사이클로알켄일옥시카보닐; 비방향족 복소환옥시카보닐; 아릴옥시카보닐; 헤테로아릴옥시카보닐; 하이드록시, 사이아노, 알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, 비방향족 복소환알킬 또는 비방향족 복소환기로 치환될 수도 있는 카밤오일; 하이드록시, 사이아노, 알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, 비방향족 복소환알킬 또는 비방향족 복소환기로 치환될 수도 있는 설팜오일; 하이드록시, 알킬옥시카보닐, 알켄일옥시카보닐, 알킨일옥시카보닐로 치환될 수도 있는 아미노; 하이드록시, 알킬옥시, 알켄일옥시, 또는 알킨일옥시로 치환될 수도 있는 이미노; 사이아노알킬로 치환될 수도 있는 구아니딜; 옥소; 싸이옥소 등을 들 수 있다.
Rc 및 Rc1에서의 「치환된 알킬」, 「치환된 알켄일」 및 「치환된 알킨일」의 치환기로서는, 할로젠; 하이드록시; 카복시; 알킬옥시; 알킬옥시알킬옥시; 설포; 사이클로알킬; 카복시, 알킬, 하이드록시알킬, 카복시알킬, 알킬옥시카보닐, 아릴알킬, 알킬옥시아릴메틸, 비방향족 복소환옥시알킬, 또는 옥소로 치환될 수도 있는 비방향족 복소환기; 할로젠, 또는 알킬옥시카보닐로 치환될 수도 있는 아릴; 카복시, 알킬옥시, 알킬옥시카보닐, 또는 비방향족 복소환옥시알킬옥시로 치환될 수도 있는 헤테로아릴; 알킬옥시카보닐; 알켄일옥시카보닐; 알킨일옥시카보닐; 사이클로알킬옥시카보닐; 사이클로알켄일옥시카보닐; 비방향족 복소환옥시카보닐; 아릴옥시카보닐; 헤테로아릴옥시카보닐; 하이드록시, 사이아노, 알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, 비방향족 복소환알킬 또는 비방향족 복소환기로 치환될 수도 있는 카밤오일; 설팜오일; 하이드록시, 또는 알킬옥시카보닐로 치환될 수도 있는 아미노; 하이드록시, 또는 알킬옥시로 치환될 수도 있는 이미노; 사이아노알킬로 치환될 수도 있는 구아니딜; 옥소; 싸이옥소 등을 들 수 있다.
Rc 및 Rc1에서의 「치환된 알킬」, 「치환된 알켄일」 및 「치환된 알킨일」의 치환기로서는, 플루오로, 하이드록시, 카복시, 메틸옥시, 메틸옥시메틸옥시, 설포, 메틸옥시카보닐, 에틸옥시카보닐, t-뷰틸옥시카보닐, 테트라하이드로피란일메틸옥시카보닐, 메틸카밤오일, 하이드록시카밤오일, 다이하이드록시아이소프로필카밤오일, 아미노카밤오일, 사이아노카밤오일, 트라이플루오로메틸카밤오일, 하이드록시에틸카밤오일, 테트라하이드로피란일카밤오일, 테트라하이드로피란일에틸카밤오일, 설팜오일, 하이드록시아미노, 메틸옥시카보닐아미노, t-뷰틸옥시카보닐아미노, 하이드록시이미노, 메틸옥시이미노, 구아니딜, 사이아노메틸구아니딜, 사이클로프로필, 카복시피롤리디닐, 옥세탄일, 옥소다이하이드로옥사다이아졸릴, 다이메틸다이옥사란일, 옥소피롤리딘일, 메틸옥소피롤리딘일, 하이드록시에틸옥소피롤리딘일, 카복시메틸옥소피롤리딘일, 옥소다이하이드로피롤리딘일, 메틸옥시카보닐메틸옥소피롤리딘일, 모폴린일, 피페라진일, t-뷰틸옥시카보닐피페라진일, 옥소(페닐메틸)(메틸)피페라진일, 옥소(메틸옥시페닐메틸)(메틸)피페라진일, 테트라하이드로피란일옥시에틸옥소피페라진일, 페닐, 클로로페닐, 에틸옥시카보닐페닐, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 카복시아이속사졸릴, 메틸옥시카보닐아이속사졸릴, 에틸옥시카보닐아이속사졸릴, 옥사졸릴, 카복시퓨란일, 메틸옥시카보닐퓨릴, 메틸옥시피리딜, 카복시피리딜, 메틸옥시카보닐피리딜, 하이드록시에틸옥시피리딜, 에틸옥시카보닐싸이아졸릴, 테트라하이드로피란일옥시에틸옥시피리딘일, 옥소 등을 들 수 있다.
「치환된 아실」의 치환기는, 상기 「치환된 알킬」의 치환기, 상기 「알킬」, 상기 「알켄일」 및 상기 「알킨일」로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 특히, 아실(R-C(=O)-)의 R이 「사이클로알킬」, 「사이클로알켄일」, 「비방향족 복소환식기」, 「아릴」, 「헤테로아릴」인 경우, 각각의 환의 치환기로서는, 알킬(예컨대, 메틸, 에틸, 아이소프로필, tert-뷰틸 등), 할로알킬(예컨대, CF3, CH2CF3, CH2CCl3 등), 알켄일, 알킨일(예컨대, 에틴일), 알킬옥시(예컨대, 메톡시, 에톡시, 아이소프로필옥시), 할로젠(예컨대, 불소, 클로로 등) 등을 들 수 있다.
「치환된 카밤오일」 또는 「치환된 설팜오일」의 치환기는, 이하로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 그 이상의 각각 동일 또는 다른 치환기를 들 수 있지만, 이것에 한정되지 않는다:
하이드록시, 카복시, 할로젠(F, Cl, Br, I), 알킬(예컨대, 메틸, 에틸), 알켄일(예컨대, 바이닐), 알킨일(예컨대, 에틴일), 사이클로알킬(예컨대, 사이클로프로필), 사이클로알켄일(예컨대, 사이클로프로펜일), 알킬옥시카보닐(예컨대, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, tert-뷰톡시카보닐 등), 아미노, 알킬아미노(예컨대, 메틸아미노, 에틸아미노, 다이메틸아미노 등), 아실아미노(예컨대, 아세틸아미노, 벤조일아미노 등), 아릴알킬아미노(예컨대, 벤질아미노, 트라이틸아미노), 하이드록시아미노, 아릴(예컨대, 페닐 등), 사이아노, 아이소사이아노, 아이소사이아네이토, 싸이오사이아네이토, 아이소싸이오사이아네이토 및 아실(예컨대, 폼일, 아세틸 등).
「치환된 설폰일」 또는 「치환된 설핀일」의 치환기는, 상기 「치환 또는 비치환된 알킬」, 상기 「치환 또는 비치환된 알켄일」, 상기 「치환 또는 비치환된 알킨일」, 하기 「치환 또는 비치환된 사이클로알킬」, 하기 「치환 또는 비치환된 사이클로알켄일」, 하기 「치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기」, 하기 「치환 또는 비치환된 아릴」 및 하기 「치환 또는 비치환된 헤테로아릴」로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 특히, R-S(=O)2- 또는 R-S(=O)-의 R이 「사이클로알킬」, 「사이클로알켄일」, 「비방향족 복소환식기」, 「아릴」, 「헤테로아릴」 등인 경우, 각각의 환의 치환기로서는, 알킬(예컨대, 메틸, 에틸, 아이소프로필, tert-뷰틸 등), 할로알킬(예컨대, CF3, CH2CF3, CH2CCl3 등), 알켄일, 알킨일(예컨대, 에틴일), 알킬옥시(예컨대, 메톡시, 에톡시, 아이소프로필옥시), 할로젠(예컨대, 불소, 클로로 등) 등을 들 수 있다.
「치환된 아미노」, 「치환된 이미노」 및 「치환된 구아니딜」의 치환기로서는, 이하로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 그 이상의 각각 동일 또는 다른 치환기를 들 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다:
알킬(예컨대, 메틸, 에틸, 아이소프로필, tert-뷰틸 등), 할로알킬(예컨대, CF3, CH2CF3, CH2CCl3 등), 하이드록시알킬(예컨대, 하이드록시에틸, -C(CH3)2CH2OH 등), 알켄일(예컨대, 바이닐), 알킨일(예컨대, 에틴일), 사이클로알킬(예컨대, 사이클로프로필), 사이클로알켄일(예컨대, 사이클로프로펜일), 알킬옥시(예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 뷰톡시 등), 할로알킬옥시(예컨대, CF3O), 알켄일옥시(예컨대, 바이닐옥시, 알릴옥시 등), 알킬옥시카보닐(메톡시카보닐, tert-뷰틸옥시카보닐 등), 알킬옥시카보닐알킬, 아미노, 알킬아미노(예컨대, 메틸아미노, 에틸아미노, 다이메틸아미노 등), 아실아미노(예컨대, 아세틸아미노, 벤조일아미노 등), 아릴알킬아미노(예컨대, 벤질아미노, 트라이틸아미노), 하이드록시아미노, 이미노, 하이드록시이미노, 알킬이미노(예컨대, 메틸이미노, 에틸이미노, 다이메틸이미노 등), 알킬옥시이미노(예컨대, 메톡시이미노, 에톡시이미노 등), 아실이미노(예컨대, 아세틸이미노, 벤조일이미노 등), 아릴(예컨대, 페닐 등), 아릴알킬(예컨대, 벤질 등), 아릴옥시(예컨대, 페녹시 등), 비방향족 복소환식기(예컨대, 피롤린일, 피롤리디노, 피페리디노, 피페리딜, 피페라지노, 피페라진일, 모폴린일, 모폴리노 등), 헤테로아릴(예컨대, 피리딜, 싸이엔일, 싸이아졸릴, 퓨릴 등), 헤테로아릴알킬(예컨대, 피리딜메틸, 싸이엔일메틸, 싸이아졸릴메틸, 퓨릴메틸 등), 비방향족 복소환옥시(피페라지노옥시, 피페리디노옥시 등), 헤테로아릴옥시(피리딜옥시 등), 하이드록시, 할로젠(F, Cl, Br, I), 사이아노, 아실(예컨대, 폼일, 아세틸 등), 알킬설폰일(예컨대, 메테인설폰일 등), 알킬설핀일(예컨대, 메테인설핀일 등), 카밤오일, 알킬카밤오일(예컨대, 메틸카밤오일 등), 알킬카밤오일알킬(예컨대, 메틸카밤오일메틸 등), 카밤오일알킬(예컨대, 카밤오일메틸 등), 카복시알킬(예컨대, 카복시메틸 등), 설팜오일, 알킬설팜오일(예컨대, 메틸설팜오일 등), 알킬설팜오일알킬(예컨대, 메틸설팜오일메틸 등) 및 설팜오일알킬(예컨대, 설팜오일메틸 등)
「치환된 사이클로알킬」, 「치환된 사이클로알켄일」, 「치환된 아릴」, 「치환된 페닐」, 「치환된 복소환식기」, 「치환된 헤테로아릴」, 「치환된 비방향족 탄소환식기」, 「치환된 비방향족 복소환식기」, 「치환된 질소 함유 비방향족 복소환식기」, 「치환된 사이클로알킬옥시카보닐」, 「치환된 사이클로알켄일옥시카보닐」, 「치환된 비방향족 복소환옥시카보닐」, 「치환된 아릴옥시카보닐」, 「치환된 헤테로아릴옥시카보닐」, 「치환된 사이클로프로페인환」, 「치환된 사이클로프로펜환」, 「치환된 옥세테인환」, 「치환된 싸이에테인환」 및 「치환된 아제티딘환」의 치환기로서는 이하로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 그 이상의 각각 동일 또는 다른 치환기를 들 수 있지만, 이것에 한정되지 않는다:
알킬(예컨대, 메틸, 에틸, 아이소프로필, tert-뷰틸 등), 할로알킬(예컨대, CF3, CH2CF3, CH2CCl3 등), 할로알킬옥시(예컨대, CF3O, CHCF2O 등), 알켄일(예컨대, 바이닐), 알킨일(예컨대, 에틴일), 사이클로알킬(예컨대, 사이클로프로필), 사이클로알켄일(예컨대, 사이클로프로펜일), 알킬옥시(예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 뷰톡시 등), 알켄일옥시(예컨대, 바이닐옥시, 알릴옥시 등), 알킬옥시카보닐(예컨대, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, tert-뷰톡시카보닐 등), 나이트로, 나이트로소, 아미노, 알킬아미노(예컨대, 메틸아미노, 에틸아미노, 다이메틸아미노 등), 아실아미노(예컨대, 아세틸아미노, 벤조일아미노 등), 아릴알킬아미노(예컨대, 벤질아미노, 트라이틸아미노), 하이드록시아미노, 하기 치환기군 Y로부터 선택되는 1 또는 2개의 각각 동일 또는 다른 치환기로 치환된 아미노, 이미노, 하이드록시이미노, 알킬이미노(예컨대, 메틸이미노, 에틸이미노, 다이메틸이미노 등), 알킬옥시이미노(예컨대, 메톡시이미노, 에톡시이미노 등), 아실이미노(예컨대, 아세틸이미노, 벤조일이미노 등), 아지도, 아릴(예컨대, 페닐 등), 아릴알킬(예컨대, 벤질 등), 비치환된 비방향족 탄소환옥시(예컨대, 사이클로프로필옥시 등), 하기 치환기군 Z로부터 선택되는 1개 또는 그 이상의 각각 동일 또는 다른 치환기로 치환된 비방향족 탄소환옥시, 비치환된 비방향족 탄소환알킬옥시(예컨대, 사이클로프로필메틸옥시 등), 하기 치환기군 Z로부터 선택되는 1개 또는 그 이상의 각각 동일 또는 다른 치환기로 치환된 비방향족 탄소환알킬옥시, 비치환된 아릴옥시(예컨대, 페녹시 등), 하기 치환기군 Z로부터 선택되는 1개 또는 그 이상의 각각 동일 또는 다른 치환기로 치환된 아릴옥시, 비치환된 아릴알킬옥시(예컨대, 벤질옥시 등), 하기 치환기군 Z로부터 선택되는 1개 또는 그 이상의 각각 동일 또는 다른 치환기로 치환된 아릴알킬옥시, 비방향족 복소환식기(예컨대, 피롤린일, 피롤리디노, 피페리디노, 피페리딜, 피페라지노, 피페라진일, 모폴린일, 모폴리노 등), 헤테로아릴(예컨대, 피리딜, 싸이엔일, 싸이아졸릴, 퓨릴 등), 헤테로아릴알킬(예컨대, 피리딜메틸, 싸이엔일메틸, 싸이아졸릴메틸, 퓨릴메틸 등), 비치환된 비방향족 복소환옥시(예컨대, 피페라지노옥시, 피페리디노옥시 등), 하기 치환기군 Z로부터 선택되는 1개 또는 그 이상의 각각 동일 또는 다른 치환기로 치환된 비방향족 복소환옥시, 비치환된 헤테로아릴옥시(예컨대, 피리딜옥시 등), 하기 치환기군 Z로부터 선택되는 1개 또는 그 이상의 각각 동일 또는 다른 치환기로 치환된 헤테로아릴옥시, 사이아노, 아이소사이아노, 아이소사이아네이토, 싸이오사이아네이토, 아이소싸이오사이아네이토, 머캅토, 알킬싸이오(예컨대, 메틸싸이오 등), 알킬설폰일(예컨대, 메테인설폰일, 에테인설폰일), 치환 또는 비치환된 카밤오일(예컨대, 카밤오일, N-메틸-N-메톡시카밤오일 등), 치환 또는 비치환된 알킬카밤오일(예컨대, 메틸카밤오일, 에틸카밤오일, 다이메틸카밤오일, 하이드록시에틸카밤오일, 트라이플루오로메틸카밤오일, 트라이플루오로에틸카밤오일 등), 설팜오일, 알킬설팜오일, 하이드록시, 카복시, 할로젠(F, Cl, Br, I), 아실(예컨대, 폼일, 아세틸 등), 폼일옥시, 싸이오폼일, 싸이오카복시, 다이싸이오카복시, 싸이오카밤오일, 설피노, 설포, 하이드라지노, 아지도, 유레이도, 아미디노, 구아니디노, 프탈리미도 및 옥소.
치환기군 Y란, 하이드록시알킬(예컨대, 하이드록시에틸, -C(CH3)2CH2OH 등), 알킬옥시카보닐(메톡시카보닐, tert-뷰틸옥시카보닐 등), 알킬옥시카보닐알킬, 알킬설폰일(예컨대, 메테인설폰일 등), 알킬설핀일(예컨대, 메테인설핀일 등), 카밤오일, 알킬카밤오일(예컨대, 메틸카밤오일 등), 알킬카밤오일알킬(예컨대, 메틸카밤오일메틸 등), 카밤오일알킬(예컨대, 카밤오일메틸 등), 카복시알킬(예컨대, 카복시메틸 등), 설팜오일, 알킬설팜오일(예컨대, 메틸설팜오일 등), 알킬설팜오일알킬(예컨대, 메틸설팜오일메틸 등) 및 설팜오일알킬(예컨대, 설팜오일메틸 등)을 포함한다.
치환기군 Z란, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 사이아노, 나이트로, 알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬옥시, 알켄일옥시, 알킨일옥시, 알킬싸이오, 알켄일싸이오, 알킨일싸이오, 아실, 알킬옥시카보닐, 알켄일옥시카보닐, 알킨일옥시카보닐, 카밤오일, 알킬카밤오일, 할로알킬카밤오일, 하이드록시알킬카밤오일, 사이아노카밤오일, 아미노, 아실아미노, 상기 치환기군 Y로부터 선택되는 1 또는 2개의 각각 동일 또는 다른 치환기로 치환된 아미노, 설팜오일, 메틸설폰일, 메틸설핀일, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 비방향족 복소환식기, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬옥시, 사이클로알켄일옥시, 비방향족 복소환옥시, 아릴옥시 및 헤테로아릴옥시를 포함한다.
R2에서, 「치환된 아릴」 및 「치환된 헤테로아릴」의 치환기로서는, 할로젠, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬옥시, 알켄일옥시, 알킨일옥시, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 비방향족 복소환기, 알킬실릴알킨일 등을 들 수 있다.
R2에서, 「치환된 아릴」 및 「치환된 헤테로아릴」의 치환기로서는, 할로젠, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬옥시, 사이클로알킬, 알킬실릴알킨일 등을 들 수 있다.
R2에서, 「치환된 아릴」 및 「치환된 헤테로아릴」의 치환기로서는, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 프로펜일, 바이닐, 에틴일, 메틸옥시, 사이클로프로필, 트라이메틸실릴에틴일 등을 들 수 있다.
R3에서, 「치환된 아릴」 및 「치환된 헤테로아릴」의 치환기로서는, 할로젠; 하이드록시; 할로젠, 하이드록시, 사이아노, 알킬옥시이미노, 알켄일옥시이미노, 알킨일옥시이미노, 다이알킬아미노, 알킬옥시, 알켄일옥시, 알킨일옥시, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬로 치환될 수도 있는 알킬; 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 비방향족 복소환기로 치환될 수도 있는 알켄일; 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 비방향족 복소환기로 치환될 수도 있는 알킨일; 비치환된 알킬옥시; 할로젠, 알킬옥시, 알켄일옥시, 알킨일옥시, 아릴, 알킬, 알켄일 또는 알킨일로 치환될 수도 있는 비방향족 복소환기로 치환된 알킬옥시; 알킬싸이오; 알켄일싸이오; 알킨일싸이오; 사이클로알킬; 사이클로알켄일; 비방향족 복소환기; 알킬아미노; 알켄일아미노; 또는 알킨일아미노 등을 들 수 있다.
R3에서, 「치환된 아릴」 및 「치환된 헤테로아릴」의 치환기로서는, 할로젠; 하이드록시; 할로젠, 하이드록시, 사이아노, 알킬옥시이미노, 다이알킬아미노, 알킬옥시, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴알킬로 치환될 수도 있는 알킬; 사이클로알킬로 치환될 수도 있는 알켄일; 사이클로알킬로 치환될 수도 있는 알킨일; 할로젠, 알킬옥시, 아릴 또는 알킬로 치환될 수도 있는 비방향족 복소환기로 치환될 수도 있는 알킬옥시; 알킬싸이오; 사이클로알킬; 사이클로알켄일; 비방향족 복소환기; 또는 알킬아미노 등을 들 수 있다.
R3에서, 「치환된 아릴」 및 「치환된 헤테로아릴」의 치환기로서는, 클로로, 브로모, 플루오로, 하이드록시, 메틸, 트라이플루오로메틸, 메틸옥시메틸, 사이아노메틸, 다이플루오로에틸, 메틸옥시이미노메틸, 아이소프로필, 프로필, 트라이플루오로아이소프로필, 다이메틸아미노메틸, 뷰틸, 아이소뷰틸, 아이소프로필옥시메틸, 펜틸, 사이클로프로필에틸, 사이클로펜틸메틸, 피리딜메틸, 메틸아이소프로펜일, 바이닐, 사이클로프로필바이닐, 메틸프로펜일, 사이클로펜틸리덴메틸, 사이클로프로필에틴일, 하이드록시에틸, 메틸옥시, 다이플루오로메틸옥시, 트라이플루오로메틸옥시, 에틸옥시, 프로필옥시, 메틸옥시에틸옥시, 옥세탄일옥시, 사이클로뷰틸옥시, 사이클로펜틸옥시, s-뷰틸옥시, 아이소뷰틸옥시, 사이클로프로필메틸옥시, 테트라하이드로피란일옥시, 2-메틸뷰틸옥시, 다이메틸뷰틸옥시, 펜탄일옥시, 펜테인-3-일옥시, 다이메틸피리딜옥시, 메틸피리딜옥시, 피리딜옥시, 페닐옥시, 메틸싸이오, 에틸싸이오, 사이클로펜틸, 사이클로펜텐일, 사이클로헥신일, 피페라진일, 피페리딘일 또는 아제판일 등을 들 수 있다.
R3에서, 「치환된 아릴」 및 「치환된 헤테로아릴」의 치환기인 「헤테로아릴옥시」로서는, 예컨대, 피롤릴옥시, 피라진일옥시, 피라졸릴옥시, 인돌릴옥시, 테트라졸릴옥시, 퓨릴옥시, 싸이엔일옥시, 피리딜옥시, 이미다졸릴옥시, 트라이아졸릴옥시, 테트라졸릴옥시, 트라이아진일옥시, 피리다진일옥시, 피리미딘일옥시, 피라진일옥시, 아이속사졸릴옥시, 싸이아졸릴옥시, 아이소싸이아졸릴옥시, 싸이아다이아졸릴옥시, 옥사졸릴옥시, 옥사다이아졸릴옥시 등을 들 수 있다.
R3에서, 「치환된 아릴」 및 「치환된 헤테로아릴」의 치환기로서는, 비치환된 헤테로아릴옥시, 상기 치환기군 Z로부터 선택되는 1개 또는 그 이상의 각각 동일 또는 다른 치환기로 치환된 헤테로아릴옥시 등을 들 수 있다. 또한, 상기의 치환기에 더하여, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 사이아노, 나이트로, 알킬할로알킬, 할로알킬옥시, 알킬옥시, 아미노 등을 들 수 있다. 상기 헤테로아릴옥시로서는, 비치환 또는 상기 치환기군 Z로부터 선택되는 1개 또는 그 이상의 각각 동일 또는 다른 치환기로 치환된 이하의 군으로부터 선택되는 기: 피롤릴옥시, 피라진일옥시, 피라졸릴옥시, 인돌릴옥시, 테트라졸릴옥시, 퓨릴옥시, 싸이엔일옥시, 피리딜옥시, 이미다졸릴옥시, 트라이아졸릴옥시, 테트라졸릴옥시, 트라이아진일옥시, 피리다진일옥시, 피리미딘일옥시, 피라진일옥시, 아이속사졸릴옥시, 싸이아졸릴옥시, 아이소싸이아졸릴옥시, 싸이아다이아졸릴옥시, 옥사졸릴옥시 및 옥사다이아졸릴옥시를 들 수 있다.
R3에서, 「치환된 헤테로아릴」의 치환기로서는, 할로젠; 알킬; 알켄일; 알킨일; 알킬옥시; 알켄일옥시; 알킨일옥시; 사이클로알킬옥시, 사이클로알켄일옥시; 아릴옥시; 또는 헤테로아릴옥시 등을 들 수 있다.
R3에서, 「치환된 헤테로아릴」의 치환기로서는, 할로젠; 알킬; 알킬옥시; 또는 사이클로알킬옥시 등을 들 수 있다.
R3에서, 「치환된 비방향족 복소환기」의 치환기로서는, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 등을 들 수 있다.
R3에서, 「치환된 비방향족 복소환기」의 치환기로서는, 아릴알킬 또는 아릴 등을 들 수 있다.
R3에서, 「치환된 비방향족 복소환기」의 치환기로서는, 페닐메틸 또는 페닐 등을 들 수 있다.
R9' 에서 「치환된 아미노」의 치환기로서는, 「카밤오일, 알킬카밤오일(예컨대, 메틸카밤오일 등), 알킬카밤오일알킬(예컨대, 메틸카밤오일메틸 등), 카밤오일알킬(예컨대, 카밤오일메틸 등) 또는 카복시알킬(예컨대, 카복시메틸 등)」을 들 수 있다.
R30 및 R31에서의 「치환 또는 비치환된 알킬」로서는, 메틸, 모노플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸 또는 에틸을 들 수 있다.
R9'로서는, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 사이아노, 나이트로, 알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬옥시, 알켄일옥시, 알킨일옥시, 알킬싸이오, 알켄일싸이오, 알킨일싸이오, 아실, 알킬옥시카보닐, 알켄일옥시카보닐, 알킨일옥시카보닐, 카밤오일, 알킬카밤오일, 할로알킬카밤오일, 하이드록시알킬카밤오일, 사이아노카밤오일, 아미노, 아실아미노, 상기 치환기군 Y로부터 선택되는 1 또는 2개의 각각 동일 또는 다른 치환기로 치환된 아미노, 설팜오일, 메틸설폰일, 메틸설핀일을 들 수 있다.
화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 VII, 화학식 IV, 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III에서, 「동일한 탄소 원자에 결합하는 R4a와 R4b가 함께 옥소 또는 싸이옥소를 이루고」란, 이하와 같은 경우를 포함한다.
(상기 화학식에서, n, R4a, R4b 및 R2는 상기 (1)과 동일한 의미이다)
화학식 VIII에서, D 환인 벤젠환, 피리딘환, 피리미딘환, 피라진환 또는 피리다진환을 구성하는 탄소 원자(a), Qa 원자, Qb 원자, 탄소 원자(b), Qc 원자 및 Qd 원자의 위치를 각각, 1위치, 2위치, 3위치, 4위치, 5위치 및 6위치로 한다. 이들 원자의 위치 번호는 IUPAC 명명법에 기초하는 위치 번호와는 다르다. 즉, 「환(D) 상의 탄소 원자(a)와 탄소 원자(b)가 (1,4)의 위치 관계」이면, 이하와 같은 경우를 포함한다.
(상기 화학식에서, Qa 원자, Qb 원자, Qc 원자 및 Qd 원자는 각각 독립적으로, 탄소 원자 또는 질소 원자이며, -X-, -L-, 환(D), 환(B), s, s', R9 및 R9'는 상기 (1)과 동일한 의미이다)
화학식 VIII에서, D 환인 벤젠환, 피리딘환, 피리미딘환, 피라진환 또는 피리다진환을 구성하는 탄소 원자(a), Qa 원자, Qb 원자, 탄소 원자(b), Qc 원자 및 Qd 원자의 위치를 각각, 1위치, 2위치, 3위치, 4위치, 5위치 및 6위치로 한다. 이들 원자의 위치 번호는 IUPAC 명명법에 기초하는 위치 번호와는 다르다. 즉, 「환(D) 상의 탄소 원자(a)와 탄소 원자(b)가 (1,3)의 위치 관계」이면, 이하와 같은 경우를 포함한다.
(상기 화학식에서, Qa 원자, Qb 원자, Qc 원자 및 Qd 원자는 각각 독립적으로, 탄소 원자 또는 질소 원자이며, -X-, -L-, 환(D), 환(B), s, s', R9 및 R9'는 상기 (1)과 동일한 의미이다)
화학식 IX에서, D 환인 벤젠환, 피리딘환, 피리미딘환, 피라진환 또는 피리다진환을 구성하는 탄소 원자(a), Qa 원자, Qb 원자, 탄소 원자(b), Qc 원자 및 Qd 원자의 위치를 각각, 1위치, 2위치, 3위치, 4위치, 5위치 및 6위치로 한다. 이들 원자의 위치 번호는 IUPAC 명명법에 기초하는 위치 번호와는 다르다. 즉, 「환(D) 상의 탄소 원자(a)와 탄소 원자(b)가 (1,4)의 위치 관계」이면, 이하와 같은 경우를 포함한다.
(상기 화학식에서, Qa 원자, Qb 원자, Qc 원자 및 Qd 원자는 각각 독립적으로, 탄소 원자 또는 질소 원자이며, -X-, -L-, 환(D), R13a, R13b, 환(E), s, s', R9 및 R9'는 상기 (8)과 동일한 의미이다)
화학식 IX에서, D 환인 벤젠환, 피리딘환, 피리미딘환, 피라진환 또는 피리다진환을 구성하는 탄소 원자(a), Qa 원자, Qb 원자, 탄소 원자(b), Qc 원자 및 Qd 원자의 위치를 각각, 1위치, 2위치, 3위치, 4위치, 5위치 및 6위치로 한다. 이들 원자의 위치 번호는 IUPAC 명명법에 기초하는 위치 번호와는 다르다. 즉, 「환(D) 상의 탄소 원자(a)와 탄소 원자(b)가 (1,3)의 위치 관계」이면, 이하와 같은 경우를 포함한다.
(상기 화학식에서, Qa 원자, Qb 원자, Qc 원자 및 Qd 원자는 각각 독립적으로, 탄소 원자 또는 질소 원자이며, -X-, -L-, 환(D), R13a, R13b, 환(E), s, s', R9 및 R9'는 상기 (8)과 동일한 의미이다)
화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 VII에서, R11a 및 R11b가 「결합하는 동일한 탄소 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 사이클로알케인환, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄환, 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환을 이루고」이면, 이하와 같은 경우를 포함한다.
[상기 화학식에서, m, R11a 및 R11b는 상기 (21)과 동일한 의미이고;
v는 0 내지 3의 정수(예컨대, 0 또는 1, 예컨대, 0을 들 수 있다.)이고;
-W-는 -O-, -S- 또는 -N(R17)-(예컨대, -O-를 들 수 있다.)이고;
R17은 수소 원자, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 또는 치환 또는 비치환된 아실이다]
화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 VII에서, R14a 및 R14b가 「결합하는 동일한 탄소 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 사이클로알케인환, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄환, 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환을 이루고」이면, 이하와 같은 경우를 포함한다.
[상기 화학식에서, t, R14a 및 R14b는 상기 (24)와 동일한 의미이고;
va는 0 내지 3의 정수(예컨대, 0 또는 1, 예컨대, 0을 들 수 있다.)이고;
-Wa-는 -O-, -S- 또는 -N(R17 a)-(예컨대, -O-를 들 수 있다.)이고;
R17 a는 수소 원자, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 또는 치환 또는 비치환된 아실이다]
화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 VII에서, R14a' 및 R14b'가 「결합하는 동일한 탄소 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 사이클로알케인환, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄환, 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환을 이루고」이면, 이하와 같은 경우를 포함한다.
[상기 화학식에서, t, R14a 및 R14b는 상기 (24)와 동일한 의미이고;
va는 0 내지 3의 정수(예컨대, 0 또는 1, 예컨대, 0을 들 수 있다.)이고;
-Wa-는 -O-, -S- 또는 -N(R17a)-(예컨대, -O-를 들 수 있다)이고;
R17a는 수소 원자, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 또는 치환 또는 비치환된 아실이다]
본 발명 화합물 또는 본 발명 조성물에서, 하나의 태양을 이하에 나타낸다.
화학식 II"로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로 하는, 진통제 및/또는 배뇨 장해 개선제에 있어서, 이하의 (II"-A) 내지 (II"-C)로 표시되는 태양을 들 수 있다.
[화학식 II"]
(II"-A)
Rc1이 치환기군 A(치환기군 A: 할로젠, 사이아노, 하이드록시, 카복시, 설포, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환기, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 카밤오일, 치환 또는 비치환된 설팜오일, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 이미노, 및 치환 또는 비치환된 구아니딜)로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알킬, 치환기군 A로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알켄일, 또는 치환기군 A로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알킨일이고;
R2가 치환기군 C(치환기군 C: 할로젠, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬옥시, 알켄일옥시, 알킨일옥시, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 사이클로알킨일 및 알킬실릴알킨일)로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환될 수도 있는 아릴, 치환기군 C로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환될 수도 있는 헤테로아릴, 또는 치환기군 C로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환될 수도 있는 사이클로알킬이고;
R3이 치환기군 D(치환기군 D: 할로젠; 하이드록시; 할로젠, 하이드록시, 사이아노, 알킬옥시이미노, 다이알킬아미노, 알킬옥시, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴로 치환될 수도 있는 알킬; 사이클로알킬로 치환될 수도 있는 알켄일; 사이클로알킬로 치환될 수도 있는 알킨일; 알킬로 치환될 수도 있는 비방향족 복소환기, 할로젠, 알킬옥시, 사이클로알킬 또한 아릴로 치환될 수도 있는 알킬옥시; 알킬싸이오; 사이클로알킬; 사이클로알켄일; 사이클로알킬옥시; 아릴옥시; 알킬로 치환될 수도 있는 헤테로아릴옥시; 비방향족 복소환기; 및 알킬아미노)로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환될 수도 있는 아릴, 또는 치환기군 D로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환될 수도 있는 헤테로아릴이고;
R4a 및 R4b가 모두 수소이고;
R5가 수소로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로 하는, 진통제 및/또는 배뇨 장해 개선제.
(II"-B)
Rc1이 하기 화학식으로 표시되는 기이고;
(상기 화학식에서, t는 1 내지 4의 정수이고;
Rc2는 할로젠, 사이아노, 하이드록시, 카복시, 설포, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 아릴옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 카밤오일, 치환 또는 비치환된 설팜오일, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 이미노, 치환 또는 비치환된 구아니딜, 치환 또는 비치환된 알킬싸이오, 치환 또는 비치환된 알켄일싸이오, 치환 또는 비치환된 알킨일싸이오, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 아릴옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시카보닐, 또는 나이트로이고;
Rc3 및 Rc4는 각각 독립적으로, 수소, 하이드록시, 할로젠, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일이고,
또는 Rc3 및 Rc4가
(i) 함께 옥소 또는 싸이옥소를 이루거나,
(ii) 동일한 탄소 원자에 결합하여 -(CRc5Rc6)x-이고;
Rc5 및 Rc6은 각각 독립적으로, 수소, 할로젠, 하이드록시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일이다);
R2가 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환기군 C로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환될 수도 있는 헤테로아릴이고;
x는 1 내지 4의 정수이고;
R3이 치환기군 D로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환될 수도 있는 아릴, 또는 치환기군 D로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환될 수도 있는 헤테로아릴이고;
R4a 및 R4b가 수소이고;
R5가 수소로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로 하는, 진통제 및/또는 배뇨 장해 개선제.
(II"-C)
상기 (II"-A)로 표시되는 화합물에 있어서, Rc1이 치환기군 E(치환기군 E: 설포; 치환 또는 비치환된 설팜오일; 치환 또는 비치환된 이미노; 치환 또는 비치환된 구아니딜; 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환기(단, 모폴리노, 이미다졸리디노, 테트라하이드로피란일 및 피페리디노), 치환 또는 비치환된 헤테로아릴(단, 피리디노))로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알킬, 치환기군 E로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알켄일, 또는 치환기군 E로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알킨일인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로 하는, 진통제 및/또는 배뇨 장해 개선제.
본 발명 화합물 또는 본 발명 조성물에서, 하나의 태양을 이하에 나타낸다.
화학식 III'로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로 하는, 진통제 및/또는 배뇨 장해 개선제에 있어서, 이하의 (III'-A) 내지 (III'-C)로 표시되는 태양을 들 수 있다.
[화학식 III']
(III'-A)
Ra1이 치환기군 A(치환기군 A: 할로젠, 사이아노, 하이드록시, 카복시, 설포, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환기, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 카밤오일, 치환 또는 비치환된 설팜오일, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 이미노, 및 치환 또는 비치환된 구아니딜)로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알킬, 치환기군 A로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알켄일, 치환기군 A로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알킨일, 치환기군 A로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알킬옥시, 치환기군 A로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알켄일옥시, 치환기군 A로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알킨일옥시, 치환기군 A로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알킬싸이오, 치환기군 A로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알켄일싸이오, 치환기군 A로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알킨일싸이오, 치환기군 A로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환될 수도 있는 알킬아미노, 치환기군 A로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환될 수도 있는 알켄일아미노, 또는 치환기군 A로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환될 수도 있는 알킨일아미노이고,
R2가 치환기군 C(치환기군 C: 할로젠, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬옥시, 알켄일옥시, 알킨일옥시, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 사이클로알킨일, 및 알킬실릴알킨일)로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환될 수도 있는 아릴, 또는 치환기군 C로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환될 수도 있는 헤테로아릴이고;
R3이 치환기군 D(치환기군 D: 할로젠; 하이드록시; 할로젠, 하이드록시, 사이아노, 알킬옥시이미노, 다이알킬아미노, 알킬옥시, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴로 치환될 수도 있는 알킬; 사이클로알킬로 치환될 수도 있는 알켄일; 사이클로알킬로 치환될 수도 있는 알킨일; 알킬로 치환될 수도 있는 비방향족 복소환기, 할로젠, 알킬옥시, 사이클로알킬, 또는 아릴로 치환될 수도 있는 알킬옥시; 알킬싸이오; 사이클로알킬; 사이클로알켄일; 사이클로알킬옥시; 아릴옥시; 알킬로 치환될 수도 있는 헤테로아릴옥시; 비방향족 복소환기; 및 알킬아미노)로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환될 수도 있는 아릴, 또는 치환기군 D로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환될 수도 있는 헤테로아릴이고;
R4a 및 R4b가 수소이고;
R5가 수소로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로 하는, 진통제 및/또는 배뇨 장해 개선제.
(III'-B)
Ra1이 하기 화학식으로 표시되는 기이고;
(상기 화학식에서, -Y-는 -O-, -S- 또는 -NRY-이고;
RY는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아실이고;
그 밖의 기호는 상기 II'-B와 동일한 의미이다);
Rc5 및 Rc6은 각각 독립적으로, 수소, 할로젠, 하이드록시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일이고;
R2가 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
x는 1 내지 4의 정수이고;
R3이 치환기군 D로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환될 수도 있는 아릴, 또는 치환기군 D로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환될 수도 있는 헤테로아릴이고;
R4a 및 R4b가 수소이고;
R5가 수소로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로 하는, 진통제 및/또는 배뇨 장해 개선제.
본 발명 화합물에서, 하나의 태양을 이하에 나타낸다.
화학식 VII'로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
[화학식 VII']
(상기 화학식에서,
Rc1이 비치환된 알킬, 치환기군 A(치환기군 A: 할로젠, 사이아노, 하이드록시, 카복시, 설포, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환기, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 카밤오일, 치환 또는 비치환된 설팜오일, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 이미노, 및 치환 또는 비치환된 구아니딜)로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알킬, 비치환된 알켄일, 치환기군 A로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알켄일, 비치환된 알킨일 또는 치환기군 A로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알킨일이고;
R4a 및 R4b가 모두 수소이고;
R2가 치환기군 C(치환기군 C: 할로젠, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬옥시, 알켄일옥시, 알킨일옥시, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 사이클로알킨일, 및 알킬실릴알킨일)로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환될 수도 있는 아릴, 치환기군 C로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환될 수도 있는 헤테로아릴, 또는 치환기군 C로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환될 수도 있는 사이클로알킬이고;
R5가 수소이고;
R9가 할로젠, 하이드록시, 카복시, 사이아노, 알킬옥시, 비치환된 알킬, 치환기군 F(치환기군 F: 할로젠, 하이드록시, 카복시, 사이아노, 알킬옥시이미노, 다이알킬아미노, 알킬옥시, 사이클로알킬, 및 헤테로아릴)로부터 선택되는 치환기로 1 이상 될 수도 있는 알킬, 비치환된 알켄일, 치환기군 F로부터 선택되는 치환기로 1 이상 될 수도 있는 알켄일, 비치환된 알킨일, 또는 치환기군 F로부터 선택되는 치환기로 1 이상 될 수도 있는 알킨일이고;
s가 0 내지 2의 정수이다)
본 발명 화합물에서, 하나의 태양을 이하에 나타낸다.
화학식 VIII'로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
[화학식 VIII']
(상기 화학식에서,
Rc1이 비치환된 알킬, 치환기군 A(치환기군 A: 할로젠, 사이아노, 하이드록시, 카복시, 설포, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환기, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 카밤오일, 치환 또는 비치환된 설팜오일, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 이미노, 및 치환 또는 비치환된 구아니딜)로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알킬, 비치환된 알켄일, 치환기군 A로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알켄일, 비치환된 알킨일 또는 치환기군 A로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알킨일이고;
R4a 및 R4b가 모두 수소이고;
R2가 치환기군 C(치환기군 C: 할로젠, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬옥시, 알켄일옥시, 알킨일옥시, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 사이클로알킨일, 및 알킬실릴알킨일)로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환될 수도 있는 아릴, 치환기군 C로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환될 수도 있는 헤테로아릴, 또는 치환기군 C로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환될 수도 있는 사이클로알킬이고;
R5가 수소이고;
R9가 할로젠, 하이드록시, 카복시, 사이아노, 나이트로, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 알킬싸이오, 치환 또는 비치환된 알켄일싸이오, 치환 또는 비치환된 알킨일싸이오, 치환 또는 비치환된 아실, 카복시, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 카밤오일, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 설팜오일, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
s가 0 내지 2의 정수이고;
환(B)이 싸이아졸, 아이소싸이아졸, 옥사졸, 아이속사졸, 피라졸, 이미다졸, 트라이아졸, 퓨란, 싸이오펜, 옥사다이아졸, 싸이아다이아졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 트라이아진 또는 벤즈옥사졸이고;
R9'가 할로젠, 하이드록시, 카복시, 사이아노, 나이트로, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 알킬싸이오, 치환 또는 비치환된 알켄일싸이오, 치환 또는 비치환된 알킨일싸이오, 치환 또는 비치환된 아실, 카복시, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 카밤오일, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 설팜오일, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
s'가 0 내지 2의 정수이다)
화학식 VIII로 표시되는 본 발명의 화합물 중, 이하의 태양의 화합물이 예시된다.
화학식 VIII-a인 화합물:
[화학식 VIII-a]
[상기 화학식에서,
Rc가 이하에 나타내는 (a1) 내지 (a32)로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서,
(상기 화학식에서, R15a, R15b, R15a' 및 R15b'가 각각 독립적으로, 이하에 나타내는 (b1) 및 (b2)로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서,
(b1) 수소 원자, 사이아노, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 카밤오일, 치환 또는 비치환된 설팜오일, 치환 또는 비치환된 아실, 치환된 설폰일 또는 치환된 설핀일, 및
(b2) 수소 원자, 메틸, 에틸, 아세틸 또는 트라이플루오로아세틸이다)로 표시되는 기이고;
(a31) 에틸; 및
(a32) 메틸이고;
환(F)이 이하에 나타내는 (c1) 내지 (c3)으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서,
(c1) 벤젠환;
(c2) 피리딘환; 및
(c3) 사이클로헥세인환이고;
R30이 이하에 나타내는 (d1) 및 (d2)로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서,
(d1) 할로젠, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 또는 치환 또는 비치환된 알킨일; 및
(d2) 불소, 염소, 메틸, 모노플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸 또는 에틸이고;
R31이 할로젠, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 또는 치환 또는 비치환된 알킨일이고;
n"가 0 또는 1이고;
환(D)이 이하에 나타내는 (e1) 및 (e2)로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서,
(e1) 벤젠환; 및
(e2) 피리딘환이고;
환(D) 상의 탄소 원자(a)와 탄소 원자(b)가 이하에 나타내는 (f1) 및 (f2)로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서,
(f1) (1,4)의 위치 관계; 및
(f2) (1,3)의 위치 관계이고;
환(B)이 이하에 나타내는 (g1) 내지 (g12)로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서,
(g1) 싸이아졸환;
(g2) 아이소싸이아졸환;
(g3) 옥사졸환;
(g4) 아이속사졸환;
(g5) 싸이아다이아졸환;
(g6) 옥사다이아졸환;
(g7) 피리딘환;
(g8) 피리미딘환;
(g9) 피라진환;
(g10) 피리다진환;
(g11) 트라이아진환; 및
(g12) 피라졸환이고;
s'가 이하에 나타내는 (h1) 및 (h2)로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서,
(h1) 0; 및
(h2) 1이고;
s'가 1인 때,
R9'가 이하에 나타내는 (i1) 내지 (i14)로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서,
(i1) 하이드록시;
(i2) 카복시;
(i3) 사이아노;
(i4) (하이드록시, 카복시, 사이아노, 카밤오일, 아미노, 설팜오일, 메테인설폰일 또는 메테인설핀일)로 치환된 알킬;
(i5) 치환 또는 비치환된 카밤오일;
(i6) 알킬카밤오일 또는 알켄일카밤오일;
(i7) 치환 또는 비치환된 아미노;
(i8) 카밤오일, 알킬카밤오일, 알킬카밤오일알킬, 카밤오일알킬 또는 카복시알킬로 치환된 아미노;
(i9) 치환 또는 비치환된 설팜오일;
(i10) 알킬설팜오일 또는 알켄일설팜오일;
(i11) 치환된 설폰일;
(i12) 치환된 설핀일;
(i13) 비치환된 알킬, 또는 할로젠, 할로알킬옥시, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알킬옥시 또는 알켄일옥시로 치환된 알킬; 및
(i14) 비치환된 알킬이다)
화학식 VIII-a로 표시되는 본 발명의 화합물은, 상기 (a1) 내지 (a32), (b1)과 (b2), (c1) 내지 (c3), (d1)과 (d2), (e1)과 (e2), (f1)과 (f2), (g1) 내지 (g12), (h1)과 (h2) 및 (i1) 내지 (i14)에서, 일부 또는 전부의 조합으로 표시되는 화합물을 포함한다.
화학식 VIII로 표시되는 본 발명의 화합물 중, 이하의 태양의 화합물이 예시된다.
화학식 VIII-b로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
[화학식 VIII-b]
[상기 화학식에서,
Rc가 이하에 나타내는 (ba1) 내지 (ba16)으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서,
(ba1) -(CR11aR11b)m-OH(상기 화학식에서, R11a 및 R11b는 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 또는 치환 또는 비치환된 알킨일이거나, 그들이 결합하는 동일한 탄소 원자와 함께 치환 또는 비치환된 사이클로프로페인환, 치환 또는 비치환된 사이클로프로펜환, 치환 또는 비치환된 옥세테인환, 치환 또는 비치환된 싸이에테인환, 또는 치환 또는 비치환된 아제티딘환을 이루고; m은 2 내지 4의 정수이다)로 표시되는 기;
(ba2) -(CR11aR11b)m-OH[상기 화학식에서, R11a는 수소 원자, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 또는 치환 또는 비치환된 알킨일이고; R11b는 -(CR12aR12b)u-OH(상기 화학식에서, R12a 및 R12b는 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 또는 치환 또는 비치환된 알킨일이고; u는 0 내지 2의 정수이다)로 표시되는 기이고; m은 2 내지 4의 정수이다]로 표시되는 기;
(ba3) 하기 화학식:
으로 표시되는 기;
(ba4) 하기 화학식:
으로 표시되는 기;
(ba5) 하기 화학식:
으로 표시되는 기;
(ba6) -(CR14aR14b)t-N(R15a)(R15b)(상기 화학식에서, R14a 및 R14b는 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 또는 치환 또는 비치환된 알킨일이거나, 그들이 결합하는 동일한 탄소 원자와 함께 치환 또는 비치환된 사이클로프로페인환, 치환 또는 비치환된 사이클로프로펜환, 치환 또는 비치환된 옥세테인환, 치환 또는 비치환된 싸이에테인환, 또는 치환 또는 비치환된 아제티딘환을 이루고; t는 2 내지 4의 정수이고; R15a 및 R15b는 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 카밤오일, 치환 또는 비치환된 설팜오일, 치환 또는 비치환된 아실, 치환된 설폰일 또는 치환된 설핀일이다)으로 표시되는 기;
(ba7) 하기 화학식:
(상기 화학식에서, R15a 및 R15b는 상기 (ba6)과 동일한 의미이다)으로 표시되는 기;
(ba8) 하기 화학식:
(상기 화학식에서, R15a 및 R15b는 상기 (ba6)과 동일한 의미이다)으로 표시되는 기;
(ba9) -(CR14a'R14b')t'-C(=O)N(R15a')(R15b')(상기 화학식에서, R14a' 및 R14b'는 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 또는 치환 또는 비치환된 알킨일이거나, 그들이 결합하는 동일한 탄소 원자와 함께 치환 또는 비치환된 사이클로프로페인환, 치환 또는 비치환된 사이클로프로펜환, 치환 또는 비치환된 옥세테인환, 치환 또는 비치환된 싸이에테인환, 또는 치환 또는 비치환된 아제티딘환을 이루고; t'는 1 내지 4의 정수이고; R15a' 및 R15b'는 각각 독립적으로, 수소 원자, 사이아노, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 카밤오일, 치환 또는 비치환된 설팜오일, 치환 또는 비치환된 아실, 치환된 설폰일 또는 치환된 설핀일이다)로 표시되는 기;
(ba10) 하기 화학식:
(상기 화학식에서, R15a' 및 R15b'는 상기 (ba9)와 동일한 의미이다)으로 표시되는 기;
(ba11) 하기 화학식:
(상기 화학식에서, R15a' 및 R15b'는 상기 (ba9)와 동일한 의미이다)으로 표시되는 기;
(ba12) 하기 화학식:
(상기 화학식에서, R15a' 및 R15b'는 상기 (ba9)와 동일한 의미이다)으로 표시되는 기;
(ba13) 비치환된 알킬; 또는 할로젠, 할로알킬옥시, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알킬옥시 또는 알켄일옥시로 치환된 알킬;
(ba14) 비치환된 알킬;
(ba15) 메틸; 에틸; 할로젠, 할로알킬옥시, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알킬옥시 또는 알켄일옥시로 치환된 메틸; 또는 할로젠, 할로알킬옥시, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알킬옥시 또는 알켄일옥시로 치환된 에틸; 및
(ba16) 메틸 또는 에틸이고;
환(F)이 이하에 나타내는 (bc1) 및 (bc2)로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서,
(bc1) 벤젠환, 피리딘환 또는 사이클로헥세인환; 및
(bc2) 벤젠환이고;
R30이 이하에 나타내는 (bd1) 및 (bd2)로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서,
(bd1) 할로젠, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 또는 치환 또는 비치환된 알킨일; 및
(bd2) 불소, 염소, 메틸, 모노플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸 또는 에틸이고;
R31이 할로젠, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 또는 치환 또는 비치환된 알킨일이고;
n"가 0 또는 1이고;
환(D)이 이하에 나타내는 (be1) 내지 (be4)로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서,
(be1) 벤젠환, 피리딘환, 피리미딘환, 피라진환 또는 피리다진환;
(be2) 벤젠환 또는 피리딘환;
(be3) 벤젠환; 및
(be4) 피리딘환이고;
환(D) 상의 탄소 원자(a)와 탄소 원자(b)의 위치 관계가 이하에 나타내는 (bf1) 내지 (bf3)으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서,
(bf1) (1,4)의 위치 관계 또는 (1,3)의 위치 관계;
(bf2) (1,4)의 위치 관계; 및
(bf3) (1,3)의 위치 관계이고;
환(B)이 이하에 나타내는 (bg1) 내지 (bg9)로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서,
(bg1) 방향족 복소환;
(bg2) 5원 또는 6원의 방향족 복소환;
(bg3) 싸이아졸환, 아이소싸이아졸환, 옥사졸환, 아이속사졸환, 싸이아다이아졸환, 옥사다이아졸환, 피리딘환, 피리미딘환, 피라진환, 피리다진환, 트라이아진환, 또는 피라졸환;
(bg4) 싸이아졸환, 아이속사졸환, 싸이아다이아졸환, 피리딘환, 피리미딘환, 피라진환 또는 피리다진환;
(bg5) 6원의 방향족 복소환;
(bg6) 피리딘환, 피리미딘환, 피라진환, 피리다진환 또는 트라이아진환;
(bg7) 5원의 방향족 복소환;
(bg8) 싸이아졸환, 아이소싸이아졸환, 옥사졸환, 아이속사졸환, 싸이아다이아졸환, 옥사다이아졸환 또는 피라졸환; 및
(bg9) 싸이아졸환, 아이속사졸환 또는 싸이아다이아졸환이고;
s'가 이하에 나타내는 (bh1) 내지 (bh3)으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서,
(bh1) 0 또는 1;
(bh2) 0; 및
(bh3) 1이고;
s'가 1인 때,
R9'가 이하에 나타내는 (bi1) 내지 (bi7)로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서,
(bi1) 하이드록시; 카복시; 사이아노; 하이드록시, 카복시, 사이아노, 카밤오일, 아미노, 설팜오일, 메테인설폰일 또는 메테인설핀일로 치환된 알킬; 치환 또는 비치환된 카밤오일; 치환 또는 비치환된 아미노; 치환 또는 비치환된 설팜오일; 치환된 설폰일; 또는 치환된 설핀일;
(bi2) 하이드록시; 카복시; 사이아노; 하이드록시, 카복시, 사이아노, 카밤오일, 아미노, 설팜오일, 메테인설폰일 또는 메테인설핀일로 치환된 알킬; 카밤오일; 알킬카밤오일; 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알킬옥시, 할로알킬옥시, 카밤오일, 알킬카밤오일, 알킬카밤오일알킬, 카밤오일알킬 또는 카복시알킬로 치환된 아미노; 설팜오일; 알킬설팜오일; 알킬설폰일; 또는 알킬설핀일;
(bi3) 카복시; 카밤오일; 알킬카밤오일; 설팜오일; 알킬설팜오일 또는 알킬설폰일;
(bi4) 할로젠, 할로알킬옥시, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알킬옥시 또는 알켄일옥시로 치환된 알킬; 또는 비치환된 알킬;
(bi5) 비치환된 알킬;
(bi6) 메틸; 에틸; 할로젠, 할로알킬옥시, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알킬옥시 또는 알켄일옥시로 치환된 메틸; 또는 할로젠, 할로알킬옥시, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알킬옥시 또는 알켄일옥시로 치환된 에틸; 및
(bi7) 메틸 또는 에틸이다]
화학식 VIII-b로 표시되는 화합물은, 상기 (ba1) 내지 (ba16), (bc1)과 (bc2), (bd1)과 (bd2), (be1) 내지 (be4), (bf1) 내지 (bf3), (bg1) 내지 (bg9), (bh1) 내지 (bh3) 및 (bi1) 내지 (bi7)에서, 일부 또는 전부의 조합으로 표시되는 화합물을 포함한다.
화학식 IX로 표시되는 본 발명의 화합물 중, 이하의 태양의 화합물이 예시된다.
화학식 IX-a로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
[화학식 IX-a]
[상기 화학식에서,
Rc가 이하에 나타내는 (ca1) 내지 (ca5)로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서,
(ca1) -(CR11aR11b)m-OH(상기 화학식에서, R11a 및 R11b는 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 또는 치환 또는 비치환된 알킨일이거나, 그들이 결합하는 동일한 탄소 원자와 함께 치환 또는 비치환된 사이클로프로페인환, 치환 또는 비치환된 사이클로프로펜환, 치환 또는 비치환된 옥세테인환, 치환 또는 비치환된 싸이에테인환, 또는 치환 또는 비치환된 아제티딘환을 이루고; m은 2 내지 4의 정수이다)로 표시되는 기;
(ca2) Rc가 -(CR11aR11b)m-OH[상기 화학식에서, R11a는 수소 원자, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 또는 치환 또는 비치환된 알킨일이고; R11b는 -(CR12aR12b)u-OH(상기 화학식에서, R12a 및 R12b는 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 또는 치환 또는 비치환된 알킨일이고; u는 0 내지 2의 정수이다)로 표시되는 기이고; m은 2 내지 4의 정수이다]로 표시되는 기;
(ca3) 하기 화학식:
으로 표시되는 기;
(ca4) 하기 화학식:
으로 표시되는 기; 및
(ca5) 하기 화학식:
으로 표시되는 기이고;
환(F)이 이하에 나타내는 (cc1) 및 (cc2)로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서,
(cc1) 벤젠환, 피리딘환 또는 사이클로헥세인환; 및
(cc2) 벤젠환이고;
R30이 이하에 나타내는 (cd1) 및 (cd2)로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서,
(cd1) 할로젠, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 또는 치환 또는 비치환된 알킨일; 및
(cd2) 불소, 염소, 메틸, 모노플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸 또는 에틸이고;
R31이 할로젠, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 또는 치환 또는 비치환된 알킨일이고;
n"가 0 또는 1이고;
환(D)이 이하에 나타내는 (ce1) 내지 (ce4)로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서,
(ce1) 벤젠환, 피리딘환, 피리미딘환, 피라진환 또는 피리다진환;
(ce2) 벤젠환 또는 피리딘환;
(ce3) 벤젠환; 및
(ce4) 피리딘환이고;
환(D) 상의 탄소 원자(a)와 탄소 원자(b)의 위치 관계가 이하에 나타내는 (cf1) 내지 (cf3)으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서,
(cf1) (1,4)의 위치 관계, 또는 (1,3)의 위치 관계;
(cf2) (1,4)의 위치 관계; 및
(cf3) (1,3)의 위치 관계이고;
환(E)이 이하에 나타내는 (cg1) 내지 (cg3)으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서,
(cg1) 사이클로알케인환 또는 사이클로알켄환;
(cg2) 사이클로알케인환; 및
(cg3) 사이클로프로페인환이고;
s'가
(ch1) 0 또는 1;
(ch2) 0; 및
(ch3) 1이고;
s'가 1인 때,
R9'가 이하에 나타내는 (ci1) 내지 (ci4)로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서,
(ci1) 할로젠, 할로알킬옥시, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알킬옥시 또는 알켄일옥시로 치환된 알킬; 또는 비치환된 알킬;
(ci2) 비치환된 알킬;
(ci3) 메틸; 에틸; 할로젠, 할로알킬옥시, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알킬옥시 또는 알켄일옥시로 치환된 메틸; 또는 할로젠, 할로알킬옥시, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알킬옥시 또는 알켄일옥시로 치환된 에틸; 또는
(ci4) 메틸 또는 에틸이다]
화학식 VIII-b로 표시되는 화합물은, 상기 (ca1) 내지 (ca5), (cc1)과 (cc2), (cd1)과 (cd2), (ce1) 내지 (ce4), (cf1) 내지 (cf3), (cg1) 내지 (cg3), (ch1) 내지 (ch3) 및 (ci1) 내지 (ci4)에서, 일부 또는 전부의 조합으로 표시되는 화합물을 포함한다.
화학식 VIII로 표시되는 화합물 중, 이하의 태양의 화합물이 예시된다.
화학식 VIII-c로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
[화학식 VIII-c]
[상기 화학식에서,
Hal은 할로젠이고;
Rc가
(da1) 하기 화학식:
으로 표시되는 기;
(da2) 하기 화학식:
으로 표시되는 기; 또는
(da3) 하기 화학식:
으로 표시되는 기이고;
환(B)이
(dg1) 방향족 복소환;
(dg2) 5원 또는 6원의 방향족 복소환;
(dg3) 싸이아졸환, 아이소싸이아졸환, 옥사졸환, 아이속사졸환, 싸이아다이아졸환, 옥사다이아졸환, 피리딘환, 피리미딘환, 피라진환, 피리다진환, 트라이아진환, 또는 피라졸환;
(dg4) 싸이아졸환, 아이속사졸환, 싸이아다이아졸환, 피리딘환, 피리미딘환, 피라진환 또는 피리다진환;
(dg5) 6원의 방향족 복소환;
(dg6) 피리딘환, 피리미딘환, 피라진환, 피리다진환 또는 트라이아진환;
(dg7) 5원의 방향족 복소환;
(dg8) 싸이아졸환, 아이소싸이아졸환, 옥사졸환, 아이속사졸환, 싸이아다이아졸환, 옥사다이아졸환, 또는 피라졸환; 또는
(dg9) 싸이아졸환, 아이속사졸환 또는 싸이아다이아졸환이고;
화학식 (R9)s'-로 표시되는 기가
(dj1) s'가 0;
(dj2) s'가 1이며,
R9'가 하이드록시; 카복시; 사이아노; 하이드록시, 카복시, 사이아노, 카밤오일, 아미노, 설팜오일, 메테인설폰일 또는 메테인설핀일로 치환된 알킬; 치환 또는 비치환된 카밤오일; 치환 또는 비치환된 아미노; 치환 또는 비치환된 설팜오일; 치환된 설폰일; 또는 치환된 설핀일;
(dj3) s'가 1이며,
R9'가 하이드록시; 카복시; 사이아노; 하이드록시, 카복시, 사이아노, 카밤오일, 아미노, 설팜오일, 메테인설폰일 또는 메테인설핀일로 치환된 알킬; 카밤오일; 알킬카밤오일; 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알킬옥시, 할로알킬옥시, 카밤오일, 알킬카밤오일, 알킬카밤오일알킬, 카밤오일알킬 또는 카복시알킬로 치환된 아미노; 설팜오일; 알킬설팜오일; 알킬설폰일; 또는 알킬설핀일;
(dj4) s'가 1이며,
R9'가 카복시; 카밤오일; 알킬카밤오일; 설팜오일; 알킬설팜오일 또는 알킬설폰일;
(dj5) s'가 1이며,
R9'가 할로젠, 할로알킬옥시, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알킬옥시 또는 알켄일옥시로 치환된 알킬; 또는 비치환된 알킬;
(bj6) s'가 1이며,
R9'가 비치환된 알킬;
(dj7) s'가 1이며,
R9'가 메틸; 에틸; 할로젠, 할로알킬옥시, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알킬옥시 또는 알켄일옥시로 치환된 메틸; 또는 할로젠, 할로알킬옥시, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알킬옥시 또는 알켄일옥시로 치환된 에틸; 또는
(dj8) s'가 1이며,
R9'가 메틸 또는 에틸이다]
화학식 VIII-c로 표시되는 화합물은, 상기의 일부 또는 전부의 조합으로 표시되는 화합물을 포함한다. 구체적으로는 이하의 편성을 포함한다. (da1, dg3, di3), (da1, dg3, di4), (da1, dg3, di5), (da1, dg3, di6), (da1, dg3, di7), (da1, dg3, di8), (da1, dg4, di1), (da1, dg4, di2), (da1, dg4, di3), (da1, dg4, di4), (da1, dg4, di5), (da1, dg4, di6), (da1, dg4, di7), (da1, dg4, di8), (da1, dg5, di1), (da1, dg5, di2), (da1, dg5, di3), (da1, dg5, di4), (da1, dg5, di5), (da1, dg5, di6), (da1, dg5, di7), (da1, dg5, di8), (da1, dg6, di1), (da1, dg6, di2), (da1, dg6, di3), (da1, dg6, di4), (da1, dg6, di5), (da1, dg6, di6), (da1, dg6, di7), (da1, dg6, di8), (da1, dg7, di1), (da1, dg7, di2), (da1, dg7, di3), (da1, dg7, di4), (da1, dg7, di5), (da1, dg7, di6), (da1, dg7, di7), (da1, dg7, di8), (da1, dg8, di1), (da1, dg8, di2), (da1, dg8, di3), (da1, dg8, di4), (da1, dg8, di5), (da1, dg8, di6), (da1, dg8, di7), (da1, dg8, di8), (da1, dg9, di1), (da1, dg9, di2), (da1, dg9, di3), (da1, dg9, di4), (da1, dg9, di5), (da1, dg9, di6), (da1, dg9, di7), (da1, dg9, di8), (da2, dg1, di1), (da2, dg1, di2), (da2, dg1, di3), (da2, dg1, di4), (da2, dg1, di5), (da2, dg1, di6), (da2, dg1, di7), (da2, dg1, di8), (da2, dg2, di1), (da2, dg2, di2), (da2, dg2, di3), (da2, dg2, di4), (da2, dg2, di5), (da2, dg2, di6), (da2, dg2, di7), (da2, dg2, di8), (da2, dg3, di1), (da2, dg3, di2), (da2, dg3, di3), (da2, dg3, di4), (da2, dg3, di5), (da2, dg3, di6), (da2, dg3, di7), (da2, dg3, di8), (da2, dg4, di1), (da2, dg4, di2), (da2, dg4, di3), (da2, dg4, di4), (da2, dg4, di5), (da2, dg4, di6), (da2, dg4, di7), (da2, dg4, di8), (da2, dg5, di1), (da2, dg5, di2), (da2, dg5, di3), (da2, dg5, di4), (da2, dg5, di5), (da2, dg5, di6), (da2, dg5, di7), (da2, dg5, di8), (da2, dg6, di1), (da2, dg6, di2), (da2, dg6, di3), (da2, dg6, di4), (da2, dg6, di5), (da2, dg6, di6), (da2, dg6, di7), (da2, dg6, di8), (da2, dg7, di1), (da2, dg7, di2), (da2, dg7, di3), (da2, dg7, di4), (da2, dg7, di5), (da2, dg7, di6), (da2, dg7, di7), (da2, dg7, di8), (da2, dg8, di1), (da2, dg8, di2), (da2, dg8, di3), (da2, dg8, di4), (da2, dg8, di5), (da2, dg8, di6), (da2, dg8, di7), (da2, dg8, di8), (da2, dg9, di1), (da2, dg9, di2), (da2, dg9, di3), (da2, dg9, di4), (da2, dg9, di5), (da2, dg9, di6), (da2, dg9, di7), (da2, dg9, di8), (da3, dg1, di1), (da3, dg1, di2), (da3, dg1, di3), (da3, dg1, di4), (da3, dg1, di5), (da3, dg1, di6), (da3, dg1, di7), (da3, dg1, di8), (da3, dg2, di1), (da3, dg2, di2), (da3, dg2, di3), (da3, dg2, di4), (da3, dg2, di5), (da3, dg2, di6), (da3, dg2, di7), (da3, dg2, di8), (da3, dg3, di1), (da3, dg3, di2), (da3, dg3, di3), (da3, dg3, di4), (da3, dg3, di5), (da3, dg3, di6), (da3, dg3, di7), (da3, dg3, di8), (da3, dg4, di1), (da3, dg4, di2), (da3, dg4, di3), (da3, dg4, di4), (da3, dg4, di5), (da3, dg4, di6), (da3, dg4, di7), (da3, dg4, di8), (da3, dg5, di1), (da3, dg5, di2), (da3, dg5, di3), (da3, dg5, di4), (da3, dg5, di5), (da3, dg5, di6), (da3, dg5, di7), (da3, dg5, di8), (da3, dg6, di1), (da3, dg6, di2), (da3, dg6, di3), (da3, dg6, di4), (da3, dg6, di5), (da3, dg6, di6), (da3, dg6, di7), (da3, dg6, di8), (da3, dg7, di1), (da3, dg7, di2), (da3, dg7, di3), (da3, dg7, di4), (da3, dg7, di5), (da3, dg7, di6), (da3, dg7, di7), (da3, dg7, di8), (da3, dg8, di1), (da3, dg8, di2), (da3, dg8, di3), (da3, dg8, di4), (da3, dg8, di5), (da3, dg8, di6), (da3, dg8, di7), (da3, dg8, di8), (da3, dg9, di1), (da3, dg9, di2), (da3, dg9, di3), (da3, dg9, di4), (da3, dg9, di5), (da3, dg9, di6), (da3, dg9, di7), (da3, dg9, di8)
화학식 IX로 표시되는 화합물 중, 이하의 태양의 화합물이 예시된다.
화학식 IX-b로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
[화학식 IX-b]
[상기 화학식에서,
Hal은 할로젠이고;
Rc가
(ea1) 하기 화학식:
으로 표시되는 기;
(ea2) 하기 화학식:
으로 표시되는 기;
(ea3) 하기 화학식:
으로 표시되는 기이고;
환(E)이
(eg1) 사이클로알케인환 또는 사이클로알켄환;
(eg2) 사이클로알케인환;
(eg3) 사이클로프로페인환이고;
화학식 (R9')s'-로 표시되는 기가
(ej1) s'가 0;
(ej2) s'가 1이며,
R9'가 할로젠, 할로알킬옥시, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알킬옥시 또는 알켄일옥시로 치환된 알킬; 또는 비치환된 알킬;
(ej3) s'가 1이며,
R9'가 비치환된 알킬;
(ej4) s'가 1이며,
R9'가 메틸; 에틸; 할로젠, 할로알킬옥시, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알킬옥시 또는 알켄일옥시로 치환된 메틸; 또는 할로젠, 할로알킬옥시, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알킬옥시 또는 알켄일옥시로 치환된 에틸; 또는
(ej5) s'가 1이며,
R9'가 메틸 또는 에틸이다]
화학식 IX-b로 표시되는 화합물은, 상기의 일부 또는 전부의 조합으로 표시되는 화합물을 포함한다. 구체적으로는 이하의 편성을 포함한다. (ea1, eg1, ei1), (ea1, eg1, ei2), (ea1, eg1, ei3), (ea1, eg1, ei4), (ea1, eg1, ei5), (ea1, eg2, ei1), (ea1, eg2, ei2), (ea1, eg2, ei3), (ea1, eg2, ei4), (ea1, eg2, ei5), (ea1, eg3, ei1), (ea1, eg3, ei2), (ea1, eg3, ei3), (ea1, eg3, ei4), (ea1, eg3, ei5), (ea2, eg1, ei1), (ea2, eg1, ei2), (ea2, eg1, ei3), (ea2, eg1, ei4), (ea2, eg1, ei5), (ea2, eg2, ei1), (ea2, eg2, ei2), (ea2, eg2, ei3), (ea2, eg2, ei4), (ea2, eg2, ei5), (ea2, eg3, ei1), (ea2, eg3, ei2), (ea2, eg3, ei3), (ea2, eg3, ei4), (ea2, eg3, ei5), (ea3, eg1, ei1), (ea3, eg1, ei2), (ea3, eg1, ei3), (ea3, eg1, ei4), (ea3, eg1, ei5), (ea3, eg2, ei1), (ea3, eg2, ei2), (ea3, eg2, ei3), (ea3, eg2, ei4), (ea3, eg2, ei5), (ea3, eg3, ei1), (ea3, eg3, ei2), (ea3, eg3, ei3), (ea3, eg3, ei4), (ea3, eg3, ei5)
본 발명 화합물의 일반적 합성 방법을 이하에 나타낸다. 이들 합성에 이용하는 출발 물질 및 반응 시약은 어느 것이든 상업적으로 입수 가능하거나, 상업적으로 입수 가능한 화합물을 이용하여 당업계에서 주지된 방법에 따라서 제조할 수 있다.
본 발명의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 VII, 화학식 VIII 및 화학식 IX로 표시되는 화합물은, 예컨대, 이하에 나타내는 합성 경로에 의해서 제조할 수 있다.
[A 법]
(상기 화학식에서, Lg는,
로 표시되는 탈리기이고, R10은 알킬이고, R27은 알킬이고, n'는 0 내지 3의 정수이고, Lg1은 탈리기이고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미이다.)
(제1 공정)
화합물(i) 또는 그의 염산염 또는 브롬산염 등을 N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드, N,N'-다이메틸이미다졸리디논, 다이메틸설폭사이드 등의 용매 중, DBU, 트라이에틸아민, 피리딘 등의 염기(바람직하게는, DBU)의 존재 하, -20℃ 내지 50℃, 바람직하게는 -10℃ 내지 빙냉 하에서, 아이소사이아네이트(ii) 또는 1-카밤오일이미다졸(ii)'과 반응시킨다. 계속하여, 반응 혼합물을, 1,1'-카보닐다이이미다졸, 1,1'-싸이오카보닐다이이미다졸, 포스젠, 싸이오포스젠, 트라이포스젠 등의 카보닐화제 또는 싸이오카보닐화제, 및 DBU, 트라이에틸아민, 피리딘 등의 염기(바람직하게는, DBU)와, -20℃ 내지 50℃, 바람직하게는 -10℃ 내지 빙냉 하에서, 반응시키는 것에 의해 화합물(iii)을 제조할 수 있다.
(제2 공정)
화합물(iii)을 아세토나이트릴, 아세톤, DMF, DMSO 등의 용매 중, 탄산칼륨, 탄산나트륨 등의 염기의 존재 하, 50℃ 내지 가열 환류 하, 바람직하게는 가열 환류 하에서, 화합물(iv)과 반응시킴으로써 화합물(v)을 제조할 수 있다.
탈리기로서는, 예컨대, 할로젠 및 -OSO2(CtF2t +1)(상기 화학식에서, t는 1 내지 4의 정수이다) 등을 들 수 있다. 할로젠으로서는, 염소, 요오드 및 브롬이 바람직하고, -OSO2(CtF2t +1)기로서는, -OTf기(트라이플루오로메테인설폰산에스터)가 바람직하다. 이 탈리기는, 상기 (60')에서 사용할 수도 있다.
(제1 공정) 및 (제2 공정)에 있어서의 염기 및/또는 카보닐화제 또는 싸이오카보닐화제는, 상기 (60')에서 사용할 수도 있다.
「카보닐화제」 또는 「싸이오카보닐화제」란, -C(=O)- 또는 -C(=S)-을 삽입하는 반응에 이용하는 시약을 포함한다.
(제3 공정)
화합물(v)을 NMP, DMF, DMSO 등의 용매 중 또는 무용매로, 마이크로파 조사 하 150℃ 내지 250℃, 바람직하게는 200℃ 내지 230℃에서, 또는 t-뷰탄올 등의 용매 중, 아세트산 등의 산의 존재 하, 60℃ 내지 150℃, 바람직하게는 80℃ 내지 120℃에서 화합물(vii)과 반응시키는 것에 의해, 화학식 II로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
광학 활성인 아이소사이아네이트(ii)를 이용함으로써 광학 활성인 화합물(II)을 합성할 수 있다.
[B 법]
(제1 공정)
(상기 화학식에서, Hal2 및 Hal3은 할로젠이고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미이다.)
화합물(vii)을 메탄올, 에탄올 등의 용매 중, -40℃ 내지 30℃, 바람직하게는 빙냉 하에서, 요오드화메틸, 요오드화에틸 등의 알킬화제(viii)와 반응시키는 것에 의해, 화합물(ix)을 제조할 수 있다.
(제2 공정)
화합물(ix)을 다이클로로메테인, 클로로폼, 1,2-다이클로로에테인 등의 용매 중, 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민 등의 염기의 존재 하, -20℃ 내지 30℃, 바람직하게는 빙냉 하에서, N-(클로로카보닐)아이소사이아네이트 등의 아이소사이아네이트와 반응시키는 것에 의해, 화합물(x)을 제조할 수 있다.
(제3 공정)
화합물(x)을 t-뷰탄올, 아이소프로판올, 에탄올, 아세토나이트릴 등의 용매 중, 아세트산, 폼산, 메테인설폰산 등의 산의 존재 하, 화합물(vi)과 가열 환류 하에서 반응시키는 것에 의해 화합물(xi)을 제조할 수 있다.
(제4 공정)
화합물(xi)과 DMF, NMP 등의 용매 중, 칼륨 t-뷰톡사이드, 수소화나트륨 등의 염기 존재 하, 40℃ 내지 100℃, 바람직하게는 50℃ 내지 70℃에서 화합물(xii)과 반응시키는 것에 의해, 화학식 II로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
광학 활성인 화합물(xii)을 이용함으로써 광학 활성인 화합물(II)을 합성할 수 있다.
[C 법]
(상기 화학식에서, Pg1은 하이드록실기가 적절한 보호기이고, s는 1 내지 4의 정수이고, 다른 기호는 상기와 동일한 의미이다.)
(제1 공정)
B 법으로 얻어지는 화합물(x) 및 2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에탄올 등의 한쪽의 하이드록실기가 보호된 알코올(xii)의, THF, 다이옥세인 등의 용매의 혼합액에, 트라이페닐포스핀 등과 다이에틸아조다이카복실레이트 등을 반응시키는 것에 의해, 화합물(xiii)을 제조할 수 있다.
(제2 공정)
화합물(xiii)을 폼산, 아세트산 등의 산의 존재 하, 가열 환류 하에서 화합물(vi)과 반응시키는 것에 의해, 화합물(xiv)을 제조할 수 있다.
[D 법]
(상기 화학식에서, Pg2는 아미노기의 적절한 보호기이고, R11은 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고, R12는 하이드록시 또는 할로젠이고, t는 1 내지 4의 정수이고, 다른 기호는 상기와 동일한 의미이다.)
(제1 공정)
A 법 또는 B 법으로 얻어지는 화합물(xv)에 염산-다이옥세인 용액, 염산-메탄올, 염산-아세트산에틸 용액, 트라이플루오로아세트산 등의 산을 반응시키는 것에 의해, 화합물(xvi)을 제조할 수 있다.
(제2 공정)
화합물(xvi)을 THF, 다이옥세인 등의 용매 중, 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민 등의 염기의 존재 하, 산할로젠화물(xvii)(R12는 할로젠)과 반응시키는 것에 의해, 화합물(xviii)을 제조할 수 있다. 필요에 따라서는 다이메틸아미노피리딘 등을 가하여도 좋다.
또는, 화합물(xvi) 및 카복실산(xvii, R12는 하이드록시)을, THF, DMF 등의 용매 중, 1-하이드록시벤조트라이아졸, 염산 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 등의 축합제, 및 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민 등의 염기의 존재 하에서 반응시키는 것에 의해, 화합물(xviii)을 제조할 수 있다.
[E 법]
(상기 화학식에서, R13은 치환 또는 비치환된 알킬이고, R20a 및 R20b는 수소, 할로젠, 사이아노, 하이드록시, 카복시, 설포, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환기, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 카밤오일, 치환 또는 비치환된 설팜오일, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 이미노, 치환 또는 비치환된 구아니딜이거나, R20a 및 R20b가 함께 옥소 또는 싸이옥소를 이루고, u는 1 내지 4의 정수이고, 다른 기호는 상기와 동일한 의미이다.)
(제1 공정)
B 법으로 얻어지는 화합물(x)을 DMF, NMP, THF 등의 용매 중, DBU, 칼륨 t-뷰톡사이드, 수소화나트륨 등의 염기의 존재 하, 0℃ 내지 80℃, 바람직하게는 30℃ 내지 50℃에서 화합물(xix)과 반응시키는 것에 의해, 화합물(xx)을 제조할 수 있다.
(제2 공정)
화합물(xx)을 t-뷰탄올, 아이소프로판올, 에탄올, 아세토나이트릴 등의 용매 중, 폼산, 아세트산, 메테인설폰산 등의 산의 존재 하, 화합물(vi)과 가열 환류 하에서 반응시키는 것에 의해. 화합물(xxi)을 제조할 수 있다.
(제3 공정)
화합물(xxi)을 메탄올, 에탄올 등의 용매 중, 또는 그들과 THF, 다이옥세인 등의 용매의 혼합 용매 중, 수산화리튬 수용액, 수산화나트륨 수용액, 수산화칼륨 수용액 등과 반응시키는 것에 의해, 화합물(xxii)을 제조할 수 있다.
[F 법]
(상기 화학식에서, R14는 치환 또는 비치환된 알킬, R15 및 R16은 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고, u는 1 내지 4의 정수이고, 다른 기호는 상기와 동일한 의미이다.)
(제1 공정)
A 법 또는 B 법으로 얻어지는 화합물(xxiii)을, 메탄올, 에탄올 등의 용매 중, 또는 그들과 다이옥세인, THF 등의 용매의 혼합 용매 중, 수산화리튬 수용액, 수산화나트륨 수용액, 수산화칼륨 수용액 등과 반응시키는 것에 의해, 화합물(xxiv)을 제조할 수 있다.
(제2 공정)
화합물(xxiv)을 THF, DMF, NMP 등의 용매 중, 1-하이드록시벤조트라이아졸 또는 HOAt, 염산 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드, HATU, PyBOP 등의 축합제, 및 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민 등의 염기의 존재 하, 화합물(xxv)과 반응시키는 것에 의해 화합물(xxvi)을 제조할 수 있다.
[G 법]
(상기 화학식에서, Pg1은 하이드록실기의 적절한 보호기이고, 다른 기호는 상기와 동일한 의미이다.)
(제1 공정)
B 법으로 얻어지는 화합물(xi)을 무용매 중, 또는 톨루엔, 테트라하이드로퓨란 등의 용매 중, 옥시염화인, 옥시브롬화인 등의 할로젠화제와 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 40℃ 내지 60℃에서 반응시키는 것에 의해, 화합물(xxvii)을 제조할 수 있다.
(제2 공정)
2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에탄올 등의 한쪽의 하이드록실기가 보호된 알코올(xv), 및 THF, 다이옥세인, DMF 등의 용매의 혼합액에, 수소화나트륨, t-뷰톡시칼륨 등의 염기를 가한 후, 화합물(xv)과 반응시키는 것에 의해 화합물(xxviii)을 제조할 수 있다.
(제3 공정)
화합물(xxviii)을 메탄올 등의 용매 중, 염산, p-톨루엔설폰산 또는 그의 수화물, 피리딘 p-톨루엔설폰산염 등의 산과 반응시키는 것에 의해, 화합물(xxix)을 제조할 수 있다.
[H 법]
(상기 화학식에서, R21은 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이며, R22는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아실이고, 다른 기호는 상기와 동일한 의미이다.)
(제1 공정)
G 법으로 얻어지는 화합물(xxvii)을 THF, 다이옥세인 등의 용매 중, 화합물(xxx)과 반응시키는 것에 의해, 화합물(xxxi)을 제조할 수 있다.
[I 법]
(상기 화학식에서, 기호는 상기와 동일한 의미이다.)
(제1 공정)
G 법으로 얻어지는 화합물(xxvii)을 THF, 다이옥세인 등의 용매 중, 수소화나트륨 등의 염기를 가한 후, 화합물(xxxii)과 반응시키는 것에 의해, 화합물(xxxiii)을 제조할 수 있다.
[J 법]
(상기 화학식에서, R18은 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일이고, Q는 다이하이드록시보레인, 다이알콕시보레인, 다이알킬보레인,
이고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미이다.)
G 법으로 얻어지는 화합물(xxvii)을 THF, 다이옥세인 등의 용매 중, 팔라듐 촉매 및 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산나트륨 수용액 등의 존재 하, 화합물(xxxiii)과 50℃ 내지 가열 환류 하, 바람직하게는 가열 환류 하에서, 또는 마이크로파 조사 하 120℃ 내지 200℃, 바람직하게는 130℃ 내지 150℃에서 반응시키는 것에 의해, 화합물(xxxiv)을 제조할 수 있다.
[K 법]
(상기 화학식에서, R19는 치환 또는 비치환된 알킬이고, v는 0 내지 4의 정수이고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미이다.)
화합물(xxxv)을, 다이옥세인, THF, DME 등의 에터계 용매, 에탄올, 메탄올 등의 알코올계 용매, DMF, DMA, DMSO, 및 NMP 등의 용매와 물을 혼합하여 이용하고, 염기로서는, 수산화나트륨, 수산화리튬 등을 이용하여 가수 분해함으로써 화합물(xxxvi)을 제조할 수 있다. 반응 온도는 실온이 바람직하지만, 반응의 진행이 느린 경우는 더욱 승온시켜도 좋다.
(제2 공정)
화합물(xxxvi)을 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매에 용해하고, 수소화 반응 장치(예컨대, H-Cube(10%Pt-C, H2 = 1atm)) 또는 팔라듐-탄소, 산화백금, 클로로트리스(트라이페닐포스핀)로듐(I) 등의 금속 촉매를 이용하여 접촉 환원을 행하는 것에 의해, 화합물(xxxvii)을 얻을 수 있다.
[L 법]
(상기 화학식 중의 기호는 상기와 동일한 의미이다.)
(제1 공정)
B 법으로 얻어지는 화합물(x)과 알코올(xxxviii)과 THF, 다이옥세인 등의 용매의 혼합액에, 트라이페닐포스핀 등과 다이에틸아조다이카복실레이트 등을 반응시키는 것에 의해, 화합물(ixl)을 제조할 수 있다.
(제2 공정)
화합물(ixl)을 폼산, 아세트산 등의 산의 존재 하, 가열 환류 하에서 화합물(vi)과 반응시키는 것에 의해, 화합물(II)을 제조할 수 있다.
광학 활성인 알코올(xxxviii)을 이용함으로써 광학 활성인 화합물(II)을 합성할 수 있다.
중간체로서 이용한 알코올(xxxviii)은, 시판품, 또는 하기에 예를 든 문헌에 기재된 방법에 준하여 제조할 수 있다.
[Tetrahedron (1993), 49(11), 2325-44.]
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[Chimia (1986), 40(5), 172-3.]
[M 법]
(상기 화학식에서, R21은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 알콕시 등이고, R22는 브로모 또는 요오드이고, R23 및 R24는 각각 독립적으로, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미이다.)
(제1 공정)
A 내지 F 또는 L 법으로 얻어지는 화합물(xxxvii)을 THF, 다이옥세인 등의 용매 중, 팔라듐 촉매 및 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산나트륨 수용액 등의 존재 하, 화합물(xxxviii)과 50℃ 내지 가열 환류 하, 바람직하게는 가열 환류 하에서, 또는 마이크로파 조사 하 120℃ 내지 200℃, 바람직하게는 130℃ 내지 150℃에서 반응시키는 것에 의해, 화합물(xxxix)을 제조할 수 있다.
(제2 공정)
화합물(xxxix)을 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매에 용해하고, 수소화 반응 장치(예컨대, H-Cube(10%Pt-C, H2 = 1atm)) 또는 팔라듐-탄소, 산화백금, 클로로트리스(트라이페닐포스핀)로듐(I) 등의 금속 촉매를 이용하여 접촉 환원을 행하는 것에 의해, 화합물(xl)을 얻을 수 있다.
[N 법]
(상기 화학식에서, 기호는 상기와 동일한 의미이다.)
(제1 공정)
A 내지 F 또는 L 법으로 얻어지는 화합물(xli)을 THF, 다이옥세인 등의 용매 중, 팔라듐 촉매 및 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산나트륨 수용액 등의 존재 하, 화합물(xxxviii)과 50℃ 내지 가열 환류 하, 바람직하게는 가열 환류 하에서, 또는 마이크로파 조사 하 120℃ 내지 200℃, 바람직하게는 130℃ 내지 150℃에서 반응시키는 것에 의해, 화합물(xlii)을 제조할 수 있다.
(제2 공정)
화합물(xlii)을 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매에 용해하고, 수소화 반응 장치(예컨대, H-Cube(10%Pt-C, H2 = 1atm)) 또는 팔라듐-탄소, 산화백금, 클로로트리스(트라이페닐포스핀)로듐(I) 등의 금속 촉매를 이용하여 접촉 환원을 행하는 것에 의해, 화합물(xliii)을 얻을 수 있다.
[O 법]
(상기 화학식에서, R25는 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 알콕시이고, R26은 브로모 또는 요오드이고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미이다.)
(제1 공정)
화합물(xliv)을 루이스산이나 트라이플루오로아세트산 등의 존재 하에서 무용매 또는 적당한 용매 중, 0℃ 내지 가열 환류 하에서 행하는 것에 의해, 화합물(xlvi)을 얻을 수 있다.
(제2 공정)
화합물(xlvi)을 THF, 다이옥세인 등의 용매 중, 팔라듐 촉매 및 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산나트륨 수용액 등의 존재 하, 화합물(xlvii)과 50℃ 내지 가열 환류 하, 바람직하게는 가열 환류 하에서, 또는 마이크로파 조사 하 120℃ 내지 200℃, 바람직하게는 130℃ 내지 150℃에서 반응시키는 것에 의해, 화합물(xlviii)을 제조할 수 있다.
[P 법]
(상기 화학식에서, 기호는 상기와 동일한 의미이다.)
(제1 공정)
A 법으로 얻어지는 화합물(iii)과 알코올(xl)과 THF, 다이옥세인 등의 용매의 혼합액에, 트라이페닐포스핀 등과 다이에틸아조다이카복실레이트 등을 반응시키는 것에 의해, 화합물(xli)을 제조할 수 있다.
(제2 공정)
화합물(xli)을 폼산, 아세트산 등의 산의 존재 하, 가열 환류 하에서 화합물(vi)과 반응시키는 것에 의해, 화합물(xlii)을 제조할 수 있다.
[Q 법]
(상기 화학식에서, 기호는 상기와 동일한 의미이다.)
(제1 공정)
A 법으로 얻어지는 화합물(v)을, 물, 아세트산, 메탄올 등의 용매 중, 과산화수소수, MCPBA 등의 산화제의 존재 하, -20℃ 내지 100℃, 바람직하게는 실온에서 반응시키는 것에 의해 화합물(xliii)을 제조할 수 있다.
(제2 공정)
화합물(xliii)을 아세토나이트릴, 아세톤, DMF, DMSO 등의 용매 중, 탄산칼륨, 탄산나트륨 등의 염기의 존재 하, 50℃ 내지 가열 환류 하, 바람직하게는 가열 환류 하에서, 화합물(xliv)과 반응시킴으로써 화합물(xlv)을 제조할 수 있다.
본 발명 화합물(I)은 특정한 이성체로 한정되는 것이 아니라, 모든 가능한 이성체나 라세미체를 포함하는 것이다. 예컨대, 하기한 대로, 호변 이성체를 함유한다. 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 VII 등으로 표시되는 화합물에 관해서도, 같은 호변 이성체를 함유한다.
또한, 화학식 I, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 VII 등의 화합물의 1개 이상의 수소, 탄소 또는 다른 원자는, 수소, 탄소 또는 다른 원자의 동위체로 치환될 수 있다. 화학식 I, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 VII 등의 화합물은, 화학식 I, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 VII 등의 화합물의 모든 방사성 표지체를 포함한다. 화학식 I, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 VII 등의 화합물의 그와 같은 「방사성 표지화」, 「방사성 표지체」 등은, 각각이 본 발명에 포함되고, 대사 약품 동태 연구 및 결합 어세이에 대한 연구 및/또는 진단 툴로서 유용하다. 또한, 의약품으로서도 유용하다.
본 발명의 화학식 I, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 VII 등의 화합물로 편입될 수 있는 동위체의 예로서는, 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 및 36Cl와 같이, 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 및 염소가 포함된다. 본 발명의 방사성 표지 화합물은, 당해 기술분야에서 주지된 방법으로 조제할 수 있다. 예컨대, 화학식 I의 삼중수소 표지 화합물은, 예컨대, 삼중수소를 이용한 촉매적 탈할로젠화 반응에 의해서, 화학식 I의 특정한 화합물에 삼중수소를 도입함으로써 조제할 수 있다. 이 방법은, 적절한 촉매, 예컨대 Pd/C의 존재 하, 염기의 존재 또는 비존재 하에서, 화학식 I, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 VII 등의 화합물이 적절히 할로젠 치환된 전구체와 삼중수소 가스를 반응시키는 것을 포함하여도 좋다. 다른 삼중수소 표지 화합물을 조제하기 위한 적절한 방법으로서는, 문헌[Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (Part A), Chapter 6 (1987년)]을 참조로 할 수 있다. 14C-표지 화합물은 14C 탄소를 갖는 원료를 이용함으로써 조제할 수 있다.
상기 화학식 I, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 VII 등으로 표시되는 화합물 또는 그의 염은, 공지된 방법에 의해, 수화물 또는 용매화물로 변환될 수도 있다. 적당한 용매화물로서는, 아세톤, 2-뷰탄올, 2-프로판올, 에탄올, 아세트산에틸, 테트라하이드로퓨란, 다이에틸에터 등과의 용매화물을 들 수 있다. 예컨대, 비독성이며 수용성인 수화물 또는 용매화물(예컨대, 에탄올 등)을 들 수 있다.
화학식 I, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 VII 등으로 표시되는 화합물의 제약상 허용되는 염으로서는, 예컨대, 화학식 I로 표시되는 화합물과, 알칼리 금속(예컨대, 리튬, 나트륨, 칼륨 등), 알칼리 토금속(예컨대, 칼슘, 바륨 등), 마그네슘, 전이 금속(예컨대, 아연, 철 등), 암모니아, 유기 염기(예컨대, 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 다이사이클로헥실아민, 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 메글루민, 다이에탄올아민, 에틸렌다이아민, 피리딘, 피콜린, 퀴놀린 등) 및 아미노산과의 염, 또는 무기산(예컨대, 염산, 황산, 질산, 탄산, 브롬화수소산, 인산, 요오드화수소산 등), 및 유기산(예컨대, 폼산, 아세트산, 프로피온산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 락트산, 타타르산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 만델산, 글루타르산, 말산, 벤조산, 프탈산, 아스코르브산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 메테인설폰산, 에테인설폰산 등)과의 염을 들 수 있다. 특히 염산, 황산, 인산, 타타르산, 메테인설폰산과의 염 등을 들 수 있다. 이들의 염은, 보통 행해지는 방법에 의해서 형성시킬 수 있다.
본 발명의 화학식 I, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 VII 등으로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 용매화물(예컨대, 수화물 등) 및/또는 결정 다형(多形)을 형성하는 경우가 있으며, 본 발명은 그와 같은 각종의 용매화물 및 결정 다형도 포함한다. 「용매화물」은, 화학식 I, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 VII 등으로 표시되는 화합물에 대하여, 임의의 수의 용매 분자(예컨대, 수분자 등)와 배위하고 있어도 좋다. 화학식 I, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 VII 등으로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 대기 중에 방치함으로써 수분을 흡수하여, 흡착수(水)가 부착되는 경우나, 수화물을 형성하는 경우가 있다. 또한, 화학식 I, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 VII 등으로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 재결정함으로써 그들의 결정 다형을 형성하는 경우가 있다.
본 발명의 화학식 I, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 VII 등으로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 프로드러그(prodrug)를 형성하는 경우가 있으며, 본 발명은 그와 같은 각종의 프로드러그도 포함한다. 프로드러그는, 화학적 또는 대사적으로 분해할 수 있는 기를 갖는 본 발명 화합물의 유도체이며, 가용매 분해에 의해 또는 생리학적 조건 하에 생체 내에서 약학적으로 활성인 본 발명 화합물이 되는 화합물이다. 프로드러그는, 생체 내에서의 생리 조건 하에 효소적으로 산화, 환원, 가수 분해 등을 받아 화학식 I, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 VII 등으로 표시되는 화합물에 변환되는 화합물, 위산 등에 의해 가수 분해되어 화학식 I, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 VII 등으로 표시되는 화합물로 변환되는 화합물 등을 포함한다. 적당한 프로드러그 유도체를 선택하는 방법 및 제조하는 방법은, 예컨대 문헌[Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam 1985]에 기재되어 있다. 프로드러그는, 그 자신이 활성을 갖는 경우가 있다.
화학식 I, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 VII 등으로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 하이드록실기를 갖는 경우는, 예컨대, 하이드록실기를 갖는 화합물과 적당한 아실할라이드, 적당한 산무수물, 적당한 설폰일클로라이드, 적당한 설폰일안하이드라이드 및 혼합된 안하이드라이드를 반응시키는 것에 의하거나, 축합제를 이용하여 반응시키는 것에 의해 제조되는 아실옥시 유도체나 설폰일옥시 유도체와 같은 프로드러그가 예시된다. 예컨대, CH3COO-, C2H5COO-, tert-BuCOO-, C15H31COO-, PhCOO-, (m-NaOOCPh)COO-, NaOOCCH2CH2COO-, CH3CH(NH2)COO-, CH2N(CH3)2COO-, CH3SO3-, CH3CH2SO3-, CF3SO3-, CH2FSO3-, CF3CH2SO3-, p-CH3O-PhSO3-, PhSO3-, p-CH3PhSO3-를 들 수 있다.
상기 화학식 I, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 VII 등으로 표시되는 화합물은 P2X3 및/또는 P2X2 /3 수용체에 대한 길항 작용을 갖아, P2X3 및/또는 P2X2 /3가 관여하는 질환의 치료제로서 유용하다. P2X3 및/또는 P2X2 /3 수용체는 동통 및 비뇨기계 질환에 관여한다고 생각되고 있고(문헌[Nature 407, 26, 1011-1015 (2000)], 문헌[Nature, Vol.407, No.26, 1015-1017 (2000)], 비특허문헌 1, 비특허문헌 2 등), 예컨대, 관절 류마치즘에 수반된 통증, 변형성 관절증에 수반된 통증, 두통, 편두통, 구강 안면통, 치통, 설통증, 턱 관절증에 수반된 통증, 삼차 신경통, 견통, 추간판 헤르니아에 수반된 통증, 변형성 경추증에 수반된 통증, 척주관 협착증에 수반된 통증, 흉곽 출구 증후군에 수반된 통증, 완신경총인발(腕神經叢引拔) 신드롬에 수반된 통증, 견수 증후군, 편타 손상증에 수반된 통증, 흉통, 복통, 산통, 담석증에 수반된 통증, 췌염에 수반된 통증, 요로 결석증, 과민성 장 증후군에 수반된 통증, 요배부통, 좌골 신경통, 골절에 수반된 통증, 골다공증에 수반된 통증, 관절통, 통풍에 수반된 통증, 마미(馬尾) 증후군에 수반된 통증, 강직성 척추염증에 수반된 통증, 근육통, 유통성 경련, 근근막통 증후군, 선유근통 증후군, 복합성 국소 동통 증후군, 폐색성 동맥 경화증에 수반된 통증, 버거병에 수반된 통증, 레이노 현상에 수반된 통증, 대상 포진에 수반된 통증, 작열통, 교액성 신경장해에 수반된 통증, 수근관 증후군에 수반된 통증, 당뇨병에 수반된 통증, 길랑-바레 증후군에 수반된 통증, 한센병에 수반된 통증, 약물 요법에 수반된 통증, 방사선 요법에 수반된 통증, 척수 손상에 수반된 통증, 척수 공동증에 수반된 통증, 뇌졸중에 수반된 통증, 시상통, 구심로 차단통, 교감 신경 의존성 동통, ABC 증후군, 다발성 경화증, 피부 질환에 수반된 통증, 암성 동통, 술후 동통, 외상에 수반된 통증, 괴저에 수반된 통증, 신체 표현성 장해에 수반된 통증, 신체화 장해에 수반된 통증, 우울병에 수반된 통증, 파킨슨병에 수반된 통증, 슬관절통, 관절염에 수반된 통증, 생리통, 중간통, 진통 등의 신경 장해성 동통, 염증성 동통, 침해 수용성 동통, 심인성 동통 및 과활동 방광, 방광염 등의 방광의 통증, 요실금, 빈뇨, 요절박(urinary urgency), 방광 위축, 전립선 비대, 전립선염, 전립선통, 배뇨근 반사 항진(detrusor hyperreflexia), 배뇨 장해, 신경성 빈뇨, 만성 전립선염, 만성 방광염 등의 치료, 증상의 완화 또는 예방에 유효하다.
「배뇨 장해 개선 작용을 갖는 의약 조성물」이란, 「과활동 방광을 치료하기 위한 의약 조성물」, 「간질성 방광염을 치료하기 위한 의약 조성물」 등을 포함한다.
본 발명의 화합물 또는 본 발명의 의약 조성물은, ATP 수용체, 특히 P2X3 수용체에 대하여 친화성이 높고, 하부 유형 선택성 및 다른 수용체에 대한 선택성이 높기 때문에, 부작용(예컨대, 운동 기능에의 영향 등)이 경감된 의약이 될 수 있다. 또한, 본 발명에 포함되는 화합물 또는 본 발명에 포함되는 의약 조성물은 RSA 존재 하에서 P2X3 수용체 저해 활성이 높고, 대사 안정성이 높고, 경구 흡수성이 높고, 용해도가 높고, 양호한 생체 이용율을 나타내고, 제거율(clearance)이 낮고, 반감기가 길고, 약효 지속성이 높고, 간 효소 저해 활성이 낮고, 단백 비결합율이 높고/높거나 안전성이 높다는 등의 이점도 갖는다.
추가적인 태양에서, 본 발명은 유효량의 본 발명 화합물과 제약적으로 허용될 수 있는 담체를 조합하여 함유하여 이루어지는 의약 조성물을 제공한다.
본 발명 화합물을 의약으로서 이용하는 경우, 예컨대 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미제, 교취제, 계면 활성제 등, 당해 분야에서 주지된 제약적으로 허용될 수 있는 담체를 이용하여, 통상적 방법에 따라서 의약 조성물을 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 의약 조성물을, 사람을 포함하는 포유 동물의 치료에 투여하는 경우, 투여 단위 제형은 치료 목적과 투여 경로에 따라 적절히 선택할 수 있다. 구체적으로는 정제, 피복 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 액제, 환제, 현탁제, 유제 등의 경구제, 및 주사제, 좌제, 연고, 부착제, 에어로졸제 등의 비경구제를 들 수 있다. 이들 투여 단위 제형은 당해 분야에서 주지된 방법에 의해 제제화된다.
상기 제제 중에 함유되어야 하는 본 발명 화합물의 양은 제형, 투여 경로, 투여 계획 등에 의해서 적절히 변경할 수 있다.
본 발명에 따른 의약 조성물의 투여 방법은 제제의 제형, 환자의 연령, 성별, 체중, 증상의 정도 및 그 밖의 조건 등에 따라 적절히 결정되어, 경구, 피하, 경피, 직장, 비내(鼻內), 구강 등의 여러가지 경로로부터 선택할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물에 함유되는 본 발명 화합물의 용량은 선택한 투여 경로, 환자의 연령, 성별, 체중, 질환의 상태, 투여되는 본 발명 화합물의 종류, 그 밖의 조건 등에 따라 적절히 선택되지만, 성인에 경구 투여하는 경우, 보통 0.05 내지 1000mg/kg/일이며, 바람직하게는 0.1 내지 10mg/kg/일의 범위 내이다. 비경구 투여의 경우에는 투여 경로에 의해 크게 다르지만, 보통 0.005 내지 100mg/kg/일이며, 바람직하게는 0.01 내지 1mg/kg/일의 범위 내이다. 이들 본 발명의 의약 조성물은 1일에 1회 또는 복수회에 나눠 투여할 수 있다.
본 발명 화합물의 태양으로서는, 이하의 화학식 V 및 화학식 VI에서, 이하의 기를 갖는 것을 들 수 있다.
[화학식 V]
[화학식 VI]
(상기 표 중, Me는 메틸, Et는 에틸, i-Pr은 아이소프로필, c-Pr은 사이클로프로필, c-Bu는 사이클로뷰틸, 및 Ph는 페닐을 나타낸다)
Rp, Rq, Rr의 조합이 이하의 (Rp, Rq, Rr)인 화합물.
(Rp, Rq, Rr)=(Rp1, Rq1, Rr1), (Rp1, Rq1, Rr2), (Rp1, Rq1, Rr3), (Rp1, Rq1, Rr4), (Rp1, Rq1, Rr5), (Rp1, Rq1, Rr6), (Rp1, Rq1, Rr7), (Rp1, Rq1, Rr8), (Rp1, Rq1, Rr9), (Rp1, Rq1, Rr10), (Rp1, Rq1, Rr11), (Rp1, Rq1, Rr12), (Rp1, Rq1, Rr13), (Rp1, Rq1, Rr14), (Rp1, Rq1, Rr15), (Rp1, Rq1, Rr16), (Rp1, Rq1, Rr17), (Rp1, Rq1, Rr18), (Rp1, Rq1, Rr19), (Rp1, Rq1, Rr20), (Rp1, Rq1, Rr21), (Rp1, Rq1, Rr22), (Rp1, Rq1, Rr23), (Rp1, Rq1, Rr24), (Rp1, Rq1, Rr25), (Rp1, Rq1, Rr26), (Rp1, Rq1, Rr27), (Rp1, Rq1, Rr28), (Rp1, Rq1, Rr29), (Rp1, Rq1, Rr30), (Rp1, Rq1, Rr31), (Rp1, Rq1, Rr32), (Rp1, Rq1, Rr33), (Rp1, Rq1, Rr34), (Rp1, Rq1, Rr35), (Rp1, Rq1, Rr36), (Rp1, Rq1, Rr37), (Rp1, Rq2, Rr1), (Rp1, Rq2, Rr2), (Rp1, Rq2, Rr3), (Rp1, Rq2, Rr4), (Rp1, Rq2, Rr5), (Rp1, Rq2, Rr6), (Rp1, Rq2, Rr7), (Rp1, Rq2, Rr8), (Rp1, Rq2, Rr9), (Rp1, Rq2, Rr10), (Rp1, Rq2, Rr11), (Rp1, Rq2, Rr12), (Rp1, Rq2, Rr13), (Rp1, Rq2, Rr14), (Rp1, Rq2, Rr15), (Rp1, Rq2, Rr16), (Rp1, Rq2, Rr17), (Rp1, Rq2, Rr18), (Rp1, Rq2, Rr19), (Rp1, Rq2, Rr20), (Rp1, Rq2, Rr21), (Rp1, Rq2, Rr22), (Rp1, Rq2, Rr23), (Rp1, Rq2, Rr24), (Rp1, Rq2, Rr25), (Rp1, Rq2, Rr26), (Rp1, Rq2, Rr27), (Rp1, Rq2, Rr28), (Rp1, Rq2, Rr29), (Rp1, Rq2, Rr30), (Rp1, Rq2, Rr31), (Rp1, Rq2, Rr32), (Rp1, Rq2, Rr33), (Rp1, Rq2, Rr34), (Rp1, Rq2, Rr35), (Rp1, Rq2, Rr36), (Rp1, Rq2, Rr37), (Rp1, Rq3, Rr1), (Rp1, Rq3, Rr2), (Rp1, Rq3, Rr3), (Rp1, Rq3, Rr4), (Rp1, Rq3, Rr5), (Rp1, Rq3, Rr6), (Rp1, Rq3, Rr7), (Rp1, Rq3, Rr8), (Rp1, Rq3, Rr9), (Rp1, Rq3, Rr10), (Rp1, Rq3, Rr11), (Rp1, Rq3, Rr12), (Rp1, Rq3, Rr13), (Rp1, Rq3, Rr14), (Rp1, Rq3, Rr15), (Rp1, Rq3, Rr16), (Rp1, Rq3, Rr17), (Rp1, Rq3, Rr18), (Rp1, Rq3, Rr19), (Rp1, Rq3, Rr20), (Rp1, Rq3, Rr21), (Rp1, Rq3, Rr22), (Rp1, Rq3, Rr23), (Rp1, Rq3, Rr24), (Rp1, Rq3, Rr25), (Rp1, Rq3, Rr26), (Rp1, Rq3, Rr27), (Rp1, Rq3, Rr28), (Rp1, Rq3, Rr29), (Rp1, Rq3, Rr30), (Rp1, Rq3, Rr31), (Rp1, Rq3, Rr32), (Rp1, Rq3, Rr33), (Rp1, Rq3, Rr34), (Rp1, Rq3, Rr35), (Rp1, Rq3, Rr36), (Rp1, Rq3, Rr37), (Rp1, Rq4, 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(Rp9, Rq5, Rr3), (Rp9, Rq5, Rr4), (Rp9, Rq5, Rr5), (Rp9, Rq5, Rr6), (Rp9, Rq5, Rr7), (Rp9, Rq5, Rr8), (Rp9, Rq5, Rr9), (Rp9, Rq5, Rr10), (Rp9, Rq5, Rr11), (Rp9, Rq5, Rr12), (Rp9, Rq5, Rr13), (Rp9, Rq5, Rr14), (Rp9, Rq5, Rr15), (Rp9, Rq5, Rr16), (Rp9, Rq5, Rr17), (Rp9, Rq5, Rr18), (Rp9, Rq5, Rr19), (Rp9, Rq5, Rr20), (Rp9, Rq5, Rr21), (Rp9, Rq5, Rr22), (Rp9, Rq5, Rr23), (Rp9, Rq5, Rr24), (Rp9, Rq5, Rr25), (Rp9, Rq5, Rr26), (Rp9, Rq5, Rr27), (Rp9, Rq5, Rr28), (Rp9, Rq5, Rr29), (Rp9, Rq5, Rr30), (Rp9, Rq5, Rr31), (Rp9, Rq5, Rr32), (Rp9, Rq5, Rr33), (Rp9, Rq5, Rr34), (Rp9, Rq5, Rr35), (Rp9, Rq5, Rr36), (Rp9, Rq5, Rr37), (Rp10, Rq1, Rr1), (Rp10, Rq1, Rr2), (Rp10, Rq1, Rr3), (Rp10, Rq1, Rr4), (Rp10, Rq1, Rr5), (Rp10, Rq1, Rr6), (Rp10, Rq1, Rr7), (Rp10, Rq1, Rr8), (Rp10, Rq1, Rr9), (Rp10, Rq1, Rr10), (Rp10, Rq1, Rr11), (Rp10, Rq1, Rr12), (Rp10, Rq1, Rr13), (Rp10, Rq1, Rr14), (Rp10, Rq1, Rr15), (Rp10, Rq1, Rr16), (Rp10, Rq1, Rr17), (Rp10, Rq1, Rr18), (Rp10, Rq1, Rr19), (Rp10, Rq1, Rr20), (Rp10, Rq1, Rr21), (Rp10, Rq1, Rr22), (Rp10, Rq1, Rr23), (Rp10, Rq1, Rr24), (Rp10, Rq1, Rr25), (Rp10, Rq1, Rr26), (Rp10, Rq1, Rr27), (Rp10, Rq1, Rr28), (Rp10, Rq1, Rr29), (Rp10, Rq1, Rr30), (Rp10, Rq1, Rr31), (Rp10, Rq1, Rr32), (Rp10, Rq1, Rr33), (Rp10, Rq1, Rr34), (Rp10, Rq1, Rr35), (Rp10, Rq1, Rr36), (Rp10, Rq1, Rr37), (Rp10, Rq2, Rr1), (Rp10, Rq2, Rr2), (Rp10, Rq2, Rr3), (Rp10, Rq2, Rr4), (Rp10, Rq2, Rr5), (Rp10, Rq2, Rr6), (Rp10, Rq2, Rr7), (Rp10, Rq2, Rr8), (Rp10, Rq2, Rr9), (Rp10, Rq2, Rr10), (Rp10, Rq2, Rr11), (Rp10, Rq2, Rr12), (Rp10, Rq2, Rr13), (Rp10, Rq2, Rr14), (Rp10, Rq2, Rr15), (Rp10, Rq2, Rr16), (Rp10, Rq2, Rr17), (Rp10, Rq2, Rr18), (Rp10, Rq2, Rr19), (Rp10, Rq2, Rr20), (Rp10, Rq2, Rr21), (Rp10, Rq2, Rr22), (Rp10, Rq2, Rr23), (Rp10, Rq2, Rr24), (Rp10, Rq2, Rr25), (Rp10, Rq2, Rr26), (Rp10, Rq2, Rr27), (Rp10, Rq2, Rr28), (Rp10, Rq2, Rr29), (Rp10, Rq2, Rr30), (Rp10, Rq2, Rr31), (Rp10, Rq2, Rr32), (Rp10, Rq2, Rr33), (Rp10, Rq2, Rr34), (Rp10, Rq2, Rr35), (Rp10, Rq2, Rr36), (Rp10, Rq2, Rr37), (Rp10, Rq3, Rr1), (Rp10, Rq3, Rr2), (Rp10, Rq3, Rr3), (Rp10, Rq3, Rr4), (Rp10, Rq3, Rr5), (Rp10, Rq3, Rr6), (Rp10, Rq3, Rr7), (Rp10, Rq3, Rr8), (Rp10, Rq3, Rr9), (Rp10, Rq3, Rr10), (Rp10, Rq3, Rr11), (Rp10, Rq3, Rr12), (Rp10, Rq3, Rr13), (Rp10, Rq3, Rr14), (Rp10, Rq3, Rr15), (Rp10, Rq3, Rr16), (Rp10, Rq3, Rr17), (Rp10, Rq3, Rr18), (Rp10, Rq3, Rr19), (Rp10, Rq3, Rr20), (Rp10, Rq3, Rr21), (Rp10, Rq3, Rr22), (Rp10, Rq3, Rr23), (Rp10, Rq3, Rr24), (Rp10, Rq3, Rr25), (Rp10, Rq3, Rr26), (Rp10, Rq3, Rr27), (Rp10, Rq3, Rr28), (Rp10, Rq3, Rr29), (Rp10, Rq3, Rr30), (Rp10, Rq3, Rr31), (Rp10, Rq3, Rr32), (Rp10, Rq3, Rr33), (Rp10, Rq3, Rr34), (Rp10, Rq3, Rr35), (Rp10, Rq3, Rr36), (Rp10, Rq3, Rr37), (Rp10, Rq4, Rr1), (Rp10, Rq4, Rr2), (Rp10, Rq4, Rr3), (Rp10, Rq4, Rr4), (Rp10, Rq4, Rr5), (Rp10, Rq4, Rr6), (Rp10, Rq4, Rr7), (Rp10, Rq4, Rr8), (Rp10, Rq4, Rr9), (Rp10, Rq4, Rr10), (Rp10, Rq4, Rr11), (Rp10, Rq4, Rr12), (Rp10, Rq4, Rr13), (Rp10, Rq4, Rr14), (Rp10, Rq4, Rr15), (Rp10, Rq4, Rr16), (Rp10, Rq4, Rr17), (Rp10, Rq4, Rr18), (Rp10, Rq4, Rr19), (Rp10, Rq4, Rr20), (Rp10, Rq4, Rr21), (Rp10, Rq4, Rr22), (Rp10, Rq4, Rr23), (Rp10, Rq4, Rr24), (Rp10, Rq4, Rr25), (Rp10, Rq4, Rr26), (Rp10, Rq4, Rr27), (Rp10, Rq4, Rr28), (Rp10, Rq4, Rr29), (Rp10, Rq4, Rr30), (Rp10, Rq4, Rr31), (Rp10, Rq4, Rr32), (Rp10, Rq4, Rr33), (Rp10, Rq4, Rr34), (Rp10, Rq4, Rr35), (Rp10, Rq4, Rr36), (Rp10, Rq4, Rr37), (Rp10, Rq5, Rr1), (Rp10, Rq5, Rr2), (Rp10, Rq5, Rr3), (Rp10, Rq5, Rr4), (Rp10, Rq5, Rr5), (Rp10, Rq5, Rr6), (Rp10, Rq5, Rr7), (Rp10, Rq5, Rr8), (Rp10, Rq5, Rr9), (Rp10, Rq5, Rr10), (Rp10, Rq5, Rr11), (Rp10, Rq5, Rr12), (Rp10, Rq5, Rr13), (Rp10, Rq5, Rr14), (Rp10, Rq5, Rr15), (Rp10, Rq5, Rr16), (Rp10, Rq5, Rr17), (Rp10, Rq5, Rr18), (Rp10, Rq5, Rr19), (Rp10, Rq5, Rr20), (Rp10, Rq5, Rr21), (Rp10, Rq5, Rr22), (Rp10, Rq5, Rr23), (Rp10, Rq5, Rr24), (Rp10, Rq5, Rr25), (Rp10, Rq5, Rr26), (Rp10, Rq5, Rr27), (Rp10, Rq5, Rr28), (Rp10, Rq5, Rr29), (Rp10, Rq5, Rr30), (Rp10, Rq5, Rr31), (Rp10, Rq5, Rr32), (Rp10, Rq5, Rr33), (Rp10, Rq5, Rr34), (Rp10, Rq5, Rr35), (Rp10, Rq5, Rr36), (Rp10, Rq5, Rr37), (Rp11, Rq1, Rr1), (Rp11, Rq1, Rr2), (Rp11, Rq1, Rr3), (Rp11, Rq1, Rr4), (Rp11, Rq1, Rr5), (Rp11, Rq1, Rr6), (Rp11, Rq1, Rr7), (Rp11, Rq1, Rr8), (Rp11, Rq1, Rr9), (Rp11, Rq1, Rr10), (Rp11, Rq1, Rr11), (Rp11, Rq1, Rr12), (Rp11, Rq1, Rr13), (Rp11, Rq1, Rr14), (Rp11, Rq1, Rr15), (Rp11, Rq1, Rr16), (Rp11, Rq1, Rr17), (Rp11, Rq1, Rr18), (Rp11, Rq1, Rr19), (Rp11, Rq1, Rr20), (Rp11, Rq1, Rr21), (Rp11, Rq1, Rr22), (Rp11, Rq1, Rr23), (Rp11, Rq1, Rr24), (Rp11, Rq1, Rr25), (Rp11, Rq1, Rr26), (Rp11, Rq1, Rr27), (Rp11, Rq1, Rr28), (Rp11, Rq1, Rr29), (Rp11, Rq1, Rr30), (Rp11, Rq1, Rr31), (Rp11, Rq1, Rr32), (Rp11, Rq1, Rr33), (Rp11, Rq1, Rr34), (Rp11, Rq1, Rr35), (Rp11, Rq1, Rr36), (Rp11, Rq1, Rr37), (Rp11, Rq2, Rr1), (Rp11, Rq2, Rr2), (Rp11, Rq2, Rr3), (Rp11, Rq2, Rr4), (Rp11, Rq2, Rr5), (Rp11, Rq2, Rr6), (Rp11, Rq2, Rr7), (Rp11, Rq2, Rr8), (Rp11, Rq2, Rr9), (Rp11, Rq2, Rr10), (Rp11, Rq2, Rr11), (Rp11, Rq2, Rr12), (Rp11, Rq2, Rr13), (Rp11, Rq2, Rr14), (Rp11, Rq2, Rr15), (Rp11, Rq2, Rr16), (Rp11, Rq2, Rr17), (Rp11, Rq2, Rr18), (Rp11, Rq2, Rr19), (Rp11, Rq2, Rr20), (Rp11, Rq2, Rr21), (Rp11, Rq2, Rr22), (Rp11, Rq2, Rr23), (Rp11, Rq2, Rr24), (Rp11, Rq2, Rr25), (Rp11, Rq2, Rr26), (Rp11, Rq2, Rr27), (Rp11, Rq2, Rr28), (Rp11, Rq2, Rr29), (Rp11, Rq2, Rr30), (Rp11, Rq2, Rr31), (Rp11, Rq2, Rr32), (Rp11, Rq2, Rr33), (Rp11, Rq2, Rr34), (Rp11, Rq2, Rr35), (Rp11, Rq2, Rr36), (Rp11, Rq2, Rr37), (Rp11, Rq3, Rr1), (Rp11, Rq3, Rr2), (Rp11, Rq3, Rr3), (Rp11, Rq3, Rr4), (Rp11, Rq3, Rr5), (Rp11, Rq3, Rr6), (Rp11, Rq3, Rr7), (Rp11, Rq3, Rr8), (Rp11, Rq3, Rr9), (Rp11, Rq3, Rr10), (Rp11, Rq3, Rr11), (Rp11, Rq3, Rr12), (Rp11, Rq3, Rr13), (Rp11, Rq3, Rr14), (Rp11, Rq3, Rr15), (Rp11, Rq3, Rr16), (Rp11, Rq3, Rr17), (Rp11, Rq3, Rr18), (Rp11, Rq3, Rr19), (Rp11, Rq3, Rr20), (Rp11, Rq3, Rr21), (Rp11, Rq3, Rr22), (Rp11, Rq3, Rr23), (Rp11, Rq3, Rr24), (Rp11, Rq3, Rr25), (Rp11, Rq3, Rr26), (Rp11, Rq3, Rr27), (Rp11, Rq3, Rr28), (Rp11, Rq3, Rr29), (Rp11, Rq3, Rr30), (Rp11, Rq3, Rr31), (Rp11, Rq3, Rr32), (Rp11, Rq3, Rr33), (Rp11, Rq3, Rr34), (Rp11, Rq3, Rr35), (Rp11, Rq3, Rr36), (Rp11, Rq3, Rr37), (Rp11, Rq4, Rr1), (Rp11, Rq4, Rr2), (Rp11, Rq4, Rr3), (Rp11, Rq4, Rr4), (Rp11, Rq4, Rr5), (Rp11, Rq4, Rr6), (Rp11, Rq4, Rr7), (Rp11, Rq4, Rr8), (Rp11, Rq4, Rr9), (Rp11, Rq4, Rr10), (Rp11, Rq4, Rr11), (Rp11, Rq4, Rr12), (Rp11, Rq4, Rr13), (Rp11, Rq4, Rr14), (Rp11, Rq4, Rr15), (Rp11, Rq4, Rr16), (Rp11, Rq4, Rr17), (Rp11, Rq4, Rr18), (Rp11, Rq4, Rr19), (Rp11, Rq4, Rr20), (Rp11, Rq4, Rr21), (Rp11, Rq4, Rr22), (Rp11, Rq4, Rr23), (Rp11, Rq4, Rr24), (Rp11, Rq4, Rr25), (Rp11, Rq4, Rr26), (Rp11, Rq4, Rr27), (Rp11, Rq4, Rr28), (Rp11, Rq4, Rr29), (Rp11, Rq4, Rr30), (Rp11, Rq4, Rr31), (Rp11, Rq4, Rr32), (Rp11, Rq4, Rr33), (Rp11, Rq4, Rr34), (Rp11, Rq4, Rr35), (Rp11, Rq4, Rr36), (Rp11, Rq4, Rr37), (Rp11, Rq5, Rr1), (Rp11, Rq5, Rr2), (Rp11, Rq5, Rr3), (Rp11, Rq5, Rr4), (Rp11, Rq5, Rr5), (Rp11, Rq5, Rr6), (Rp11, Rq5, Rr7), (Rp11, Rq5, Rr8), (Rp11, Rq5, Rr9), (Rp11, Rq5, Rr10), (Rp11, Rq5, Rr11), (Rp11, Rq5, Rr12), (Rp11, Rq5, Rr13), (Rp11, Rq5, Rr14), (Rp11, Rq5, Rr15), (Rp11, Rq5, Rr16), (Rp11, Rq5, Rr17), (Rp11, Rq5, Rr18), (Rp11, Rq5, Rr19), (Rp11, Rq5, Rr20), (Rp11, Rq5, Rr21), (Rp11, Rq5, Rr22), (Rp11, Rq5, Rr23), (Rp11, Rq5, Rr24), (Rp11, Rq5, Rr25), (Rp11, Rq5, Rr26), (Rp11, Rq5, Rr27), (Rp11, Rq5, Rr28), (Rp11, Rq5, Rr29), (Rp11, Rq5, Rr30), (Rp11, Rq5, Rr31), (Rp11, Rq5, Rr32), (Rp11, Rq5, Rr33), (Rp11, Rq5, Rr34), (Rp11, Rq5, Rr35), (Rp11, Rq5, Rr36), (Rp11, Rq5, Rr37).
이하에 실시예를 기재하여, 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것이 아니다. 한편, 각 약호는 본 명세서 중, 이하에 나타내는 의미를 갖는다.
Me: 메틸
Et: 에틸
Bu: 뷰틸
Ac: 아세틸
TMS: 테트라메틸실레인
TMS-Cl: 트라이메틸실릴클로라이드
DMSO: 다이메틸설폭사이드
DMF: 다이메틸폼아마이드
THF: 테트라하이드로퓨란
DBU: 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데카-7-엔
NMP: N-메틸-2-피롤리돈
HOAt: 1-하이드록시-7-아자벤조트라이아졸
HATU: 헥사플루오로인산 2-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄
PyBOP: 벤조트라이아졸-1-일-옥시트리스피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트
rt: 실온
M:mol/L
실시예
실시예 1
6-(에틸싸이오)-1-(4-플루오로벤질)-3-아이소프로필-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온의 조제
S-에틸싸이오우레아 브롬화수소산염(14.8g, 80mmol)과 DMF(75mL)의 혼합액에, 아이소프로필아이소사이아네이트(8.2mL, 84mmol)과 DBU(12.6mL, 84mmol)를 빙냉 하에서 가하고, 빙냉 하에서 6시간 교반했다. 반응액에, 1,1'-카보닐다이이미다졸(15.57g, 96mmol)과 DBU(18.0mL, 120mmol)를 빙냉 하에서 가하고, 추가로 2시간 교반했다. 반응 후, 2mol/L 염산(240mL)을 빙냉 하에서 약 50분간에 걸쳐 가하고, 석출한 고체를 여취했다. 수득된 고체를 아세트산에틸에 용해하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하여 6-(에틸싸이오)-3-아이소프로필-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(12.29g, 수율: 71%)을 담갈색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.27(6H, t, J=7.2Hz)), 1.33(6H, d, J=6.9Hz), 3.05(2H, q, J=7.2Hz), 4.81(1H, sept, J=6.9Hz).
6-(에틸싸이오)-3-아이소프로필-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(4.09g, 19mmol) 및 탄산칼륨(7.88g, 57mmol)과 아세토나이트릴(80mL)의 혼합액에, 4-플루오로벤질브로마이드(3.55mL, 28.5mmol)를 가하고, 가열 환류 하에서 1.5시간 교반했다. 반응 후, 얼음물(200mL)을 가하고, 아세트산에틸(100mL)로 추출했다. 추출액을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하여 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥세인)로 정제했다. 수득된 목적물을 아세트산에틸과 헥세인으로 석출시켜 6-(에틸싸이오)-1-(4-플루오로벤질)-3-아이소프로필-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(5.96g, 수율: 97%)을 무색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 1.37(3H, t, J=7.5Hz), 1.47(6H, d, J=6.9Hz), 3.21(2H, q, J=7.5Hz), 5.02(1H, sept, J=6.9), 5.06(2H, s), 7.01-7.07(2H, m), 7.31-7.36(2H, m).
실시예 2
1-(4-플루오로벤질)-6-(4-아이소프로폭시페닐아미노)-3-아이소프로필-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(I-0133)의 조제
6-(에틸싸이오)-1-(4-플루오로벤질)-3-아이소프로필-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(0.323g, 1mmol) 및 4-아이소프로폭시아닐린(0.907g, 6mmol)과 1-메틸-2-피롤리돈(1mL)의 혼합액을 마이크로파 조사 하에, 230℃에서 30분간 교반했다. 반응 후, 물(100mL)을 가하고, 아세트산에틸(100mL)로 추출했다. 추출액을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하여 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥세인)로 정제했다. 수득된 목적물을 아세트산에틸과 헥세인으로 석출시켜, 1-(4-플루오로벤질)-6-(4-아이소프로폭시페닐아미노)-3-아이소프로필-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(0.21g, 수율: 51%)을 무색 고체로서 수득했다.
융점: 176-177℃
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 1.34(6H, d, J=6.0Hz), 1.44(6H, d, J=6.9Hz), 4.49(1H, sept, J=6.0Hz), 4.96(1H, sept, J=6.9Hz), 5.18(2H, s), 6.75-7.06(6H, m), 7.53-7.57(2H, m).
실시예 3
6-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐아미노)-1-(4-클로로벤질)-3-아이소프로필-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온의 조제(I-0228)
1-(4-클로로벤질)-6-(에틸싸이오)-3-아이소프로필-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(0.60g, 1.78mmol), 3-클로로-4-아이소프로폭시아닐린(0.99g, 5.3mmol)과 아세트산(10mL)의 혼합액을, 90℃에서 6시간 교반했다. 반응 후, 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액(100mL)에 가하고, 아세트산에틸(100mL)로 추출했다. 추출액을 포화 탄산수소나트륨 수용액(100mL) 및 포화 식염수(100mL)로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하여 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥세인)로 정제했다. 수득된 목적물을 다이에틸에터와 헥세인으로 석출시켜, 6-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐아미노)-1-(4-클로로벤질)-3-아이소프로필-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(0.605g, 수율: 73%)을 무색 고체로서 수득했다.
융점: 167℃
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.28(6H, d, J=6.0Hz), 1.34(6H, d, J=6.9Hz), 4.62(1H, m), 4.83(1H, sept, J=6.9Hz), 5.18(2H, brs), 7.12-7.15(2H, m), 7.34-7.37(3H, m), 7.43(2H, d, J=8.7Hz), 9.23(1H, brs).
실시예 4
1-(4-클로로벤질)-6-(메틸싸이오)-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온의 조제
1-(4-클로로벤질)싸이오우레아(11.19g, 55.8mmol)와 메탄올(50mL)의 혼합액에, 요오드화메틸(4.18mL, 66.9mmol)을 빙냉 하에서 가하고, 실온에서 5시간 교반했다. 반응 후, 감압 농축하여 수득된 잔사에 다이클로로메테인(60mL)과 N,N-다이아이소프로필에틸아민(29.2mL, 167mmol)을 가하고, N-(클로로카보닐)아이소사이아네이트(4.94mL, 61.4mmol)의 다이클로로메테인(20mL) 용액을 빙냉 하에서 서서히 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 후, 석출한 고체를 여취하고, 수득된 고체를 소량의 다이클로로메테인으로 세정하고, 감압화로 건조하여 1-(4-클로로벤질)-6-(메틸싸이오)-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(9.19g, 수율: 58%)을 무색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 2.46(3H, s), 5.04(2H, s), 7.31-7.43(4H, m), 11.60(1H, brs).
실시예 5
1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐아미노)-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(I-0269)의 조제
1-(4-클로로벤질)-6-(메틸싸이오)-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(4.21g, 14.8mmol), 3-플루오로-4-아이소프로폭시아닐린(3.77g, 22.3mmol), t-뷰탄올(84mL)과 아세트산(17mL)의 혼합액을, 가열 환류 하에서 8시간 교반했다. 반응 후, 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액(300mL)에 가하여, 아세트산에틸(100mL)로 추출했다. 추출액을 포화 탄산수소나트륨 수용액(100mL) 및 포화 식염수(100mL)로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하여 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥세인)로 정제했다. 수득된 목적물을 다이아이소프로필에터로 석출시켜, 1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐아미노)-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(4.54g, 수율: 76%)을 무색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 1.36(6H, d, J=6.1Hz), 4.49(1H, sept, J=6.1Hz), 5.14(2H, s), 6.47(1H, m), 6.59(1H, m), 6.97(1H, m), 7.30(2H, d, J=8.5Hz), 7.47(2H, d, J=8.5Hz), 8.06(1H, brs).
실시예 6
1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐아미노)-3-(2-피리딜메틸)-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(I-300)의 조제
1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐아미노)-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(0.15g, 0.37mmol)과 DMF(3mL)의 혼합액에, 칼륨 t-뷰톡사이드(0.09mg, 0.82mmol)를 가하고, 실온에서 5분간 교반 후, 2-(브로모메틸)피리딘브롬화수소산염(0.103g, 0.41mmol)을 가하고, 60℃에서 2시간 교반했다. 반응 후, 반응액에 물(20mL)을 가하고, 아세트산에틸(20mL×2)로 추출했다. 추출액을 포화 식염수(20mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하여 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥세인)로 정제했다. 수득된 목적물을 헥세인으로 석출시켜, 1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐아미노)-3-(2-피리딜메틸)-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(0.069g, 수율: 37%)을 무색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 1.36(2H, d, J=6.2Hz), 4.47(1H, sept, J=6.2Hz), 5.15(2H, s), 5.19(2H, s), 6.51(1H, m), 6.62(1H, m), 6.97(1H, m), 7.17-7.48(7H, m), 7.65(1H, m), 8.53(1H, m).
실시예 7
1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐아미노)-3-(2-하이드록시에틸)-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(I-0273)의 조제
1-(4-클로로벤질)-6-(메틸싸이오)-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(0.28g, 1mmol), 2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에탄올(0.15g, 1.000mmol), 트라이페닐포스핀(0.53g, 2mmol)과 THF(5mL)의 혼합액에, 다이아이소프로필아조다이카복실레이트(0.23mL, 1.2mmol)를 빙냉 하에서 천천히 적하 후, 실온에서 3시간 교반했다. 반응액에 물(20mL)을 가하고, 아세트산에틸(20mL×2)로 추출했다. 추출액을 포화 식염수(20mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축했다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥세인)로 정제하고, 1-(4-클로로벤질)-6-(메틸싸이오)-3-[2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(0.32g, 수율: 78%)을 무색 비정질로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 1.42-1.83(6H, m), 2.58(3H, s), 3.47(1H, m), 3.74-4.32(5H, m), 4.63(1H, m), 5.10(2H, s), 7.28-7.33(4H, m).
1-(4-클로로벤질)-6-(메틸싸이오)-3-[2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(0.32g, 0.78mmol), 3-플루오로-4-아이소프로폭시아닐린(0.40g, 2.4mmol)과 아세트산(3mL)의 혼합액을, 100℃에서 3시간 교반했다. 반응 후, 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액(100mL)에 가하고, 클로로폼(100mL×2)으로 추출했다. 추출액을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축했다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(메탄올/클로로폼)로 정제하여 수득된 목적물을, 다이아이소프로필에터와 헥세인으로 석출시켜, 1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐아미노)-3-(2-하이드록시에틸)-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(0.12g, 수율: 33%)을 무색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 1.37(6H, d, J=5.9Hz), 1.96(1H, t, J=5.9Hz), 3.83(2H, m), 4.05(2H, m), 4.47(1H, sept, J=5.9Hz), 5.17(2H, s), 6.48(1H, m), 6.58(1H, m), 6.97(1H, m), 7.30(2H, d, J=8.5), 7.47(2H, d, J=8.5), 7.56(1H, brs).
실시예 8
3-(2-아미노에틸)-1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐아미노)-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온 염산염(I-0290)의 조제
3-(2-t-뷰톡시카보닐아미노에틸)-1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐아미노)-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(0.44g, 0.8mmol)에 4mol/L 염산 다이옥세인 용액(5mL)을 빙냉 하에서 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 후, 석출한 고체를 여취하고, 수득된 고체를 다이에틸에터로 세정하고, 감압 하에서 건조하여, 3-(2-아미노에틸)-1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐아미노)-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온 염산염(0.31g, 수율: 81%)을 무색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.27(6H, d, J=5.9Hz), 3.01(2H, m), 3.98(2H, m), 4.57(1H, sept, J=5.9Hz), 5.27(2H, brs), 6.98-7.17(3H, m), 7.42(3H, s), 7.87(2H, brs).
실시예 9
3-(2-아세틸아미노에틸)-1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐아미노)-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(I-0292)의 조제
3-(2-아미노에틸)-1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐아미노)-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온 염산염(0.104g, 0.22mmol), 트라이에틸아민(0.074mL, 0.54mmol), 다이메틸아미노피리딘(0.026g, 0.22mmol)과 THF(2mL)의 혼합액에, 아세틸클로라이드(0.023mL, 0.32mmol)을 빙냉 하에서 적하 후, 실온에서 30분간 교반했다. 반응액에 물(20mL)을 가하고, 아세트산에틸(10mL×2)로 추출했다. 추출액을 포화 식염수(10mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축했다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥세인)로 정제했다. 수득된 목적물을 다이아이소프로필에터와 헥세인으로 석출시켜, 3-(2-아세틸아미노에틸)-1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐아미노)-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(0.104g, 수율: 99%)을 무색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 1.37(6H, d, J=6.1Hz), 1.86(3H, s), 3.51(2H, m), 4.00(2H, m), 4.47(1H, sept, J=6.1Hz), 5.16(2H, s), 5.83(1H, m), 6.51(1H, m), 6.60(1H, m), 6.97(1H, m), 7.27-7.51(5H, m).
실시예 10
1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐아미노)-3-(메톡시카보닐메틸)-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(I-0338)의 조제
1-(4-클로로벤질)-6-(메틸싸이오)-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(0.28g, 1mmol)과 THF(3mL)의 혼합액에, DBU(0.166mL, 1.1mmol)를 가하고, 실온에서 5분간 교반했다. 또한, 브로모아세트산메틸(0.104mL, 1.1mmol)을 가하고 실온에서 3시간 교반했다. 반응액에 물(20mL)을 가하고, 석출한 고체를 여취하고 건조 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥세인)로 정제하여, 1-(4-클로로벤질)-3-(메톡시카보닐메틸)-6-(메틸싸이오)-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(0.25g, 수율: 69%)을 무색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 2.59(3H, s), 3.78(3H, s), 4.69(2H, s), 5.13(2H, s), 7.27-7.35(4H, m).
1-(4-클로로벤질)-3-(메톡시카보닐메틸)-6-(메틸싸이오)-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(0.24g, 0.68mmol), 3-플루오로-4-아이소프로폭시아닐린(0.17mg, 1.03mmol), t-뷰탄올(4.8mL)과 아세트산(0.4mL)의 혼합액을 가열 환류 하에서 32시간 교반했다. 반응 후, 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액(20mL)에 가하고, 아세트산에틸(10mL)로 추출했다. 추출액을 포화 식염수(10mL)로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축했다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥세인)로 정제하여 수득된 목적물을 다이아이소프로필에터로 석출시켜, 1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐아미노)-3-(메톡시카보닐메틸)-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(0.31g, 수율: 95%)을 무색 비정질로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 1.37(6H, d, J=5.9Hz), 3.78(3H, s), 4.47(1H, sept, J=5.9Hz), 4.58(2H, s), 5.17(2H, s), 6.50(1H, m), 6.60(1H, m), 6.97(1H, m), 7.28-7.47(5H, m).
실시예 11
1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐아미노)-3-(하이드록시카보닐메틸)-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(I-0284)의 조제
1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐아미노)-3-(메톡시카보닐메틸)-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(0.30g, 0.63mmol), 메탄올(3mL)과 THF(3mL)의 혼합액에, 1mol/L 수산화리튬(3.8mL)을 빙냉 하에서 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 후, 2mol/L 염산으로 pH2 이하로 조정하여 포화 식염수(20mL)에 가하고, 클로로폼(10mL×3)으로 추출했다. 추출액을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축했다. 수득된 잔사를 다이에틸에터와 헥세인으로 석출시켜, 1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐아미노)-3-(하이드록시카보닐메틸)-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(0.28g, 수율: 97%)을 무색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 1.36(6H, d, J=6.1Hz), 4.47(1H, sept, J=6.1Hz), 4.62(2H, s), 5.18(2H, s), 6.51(1H, m), 6.60(1H, m), 6.96(1H, m), 7.30(2H, d, J=8.7Hz), 7.45(2H, d, J=8.7Hz), 7.64(1H, brs).
실시예 12
1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐아미노)-3-(메틸카밤오일메틸)-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(I-0294)의 조제
1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐아미노)-3-(하이드록시카보닐메틸)-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(0.083g, 0.19mmol)과 DMF(2mL)의 혼합액에, 메틸아민 염산염(0.015g, 0.21mmol), 1-하이드록시벤조트라이아졸 수화물(0.03g, 0.2mmol), 4-다이메틸아미노피리딘(0.002g, 0.02mmol), 염산1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드(0.038g, 0.2mmol) 및 트라이에틸아민(0.03mL, 0.21mmol)을 가하고 60℃에서 4시간 교반했다. 반응 후, 반응액을 물(20mL)에 가하고, 아세트산에틸(20mL)로 추출했다. 추출액을 포화 식염수(10mL)로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축했다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥세인)로 정제했다. 수득된 목적물을 다이아이소프로필에터로 석출시켜, 1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐아미노)-3-(메틸카밤오일메틸)-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(0.076g, 수율: 89%)을 무색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 1.37(6H, d, J=6.1Hz), 2.85(3H, d, J=4.9Hz), 4.37(2H, s), 4.46(1H, sept, J=6.1Hz), 5.15(2H, s), 5.78(1H, d, J=4.7Hz), 6.46(1H, m), 6.57(1H, m), 6.95(1H, m), 7.27-7.46(4H, m), 7.99(1H, ms).
실시예 13
4-클로로-1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐아미노)-1,3,5-트라이아진-2(1H)-온의 조제
1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐아미노)-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(0.486g, 1.2mmol)에 옥시염화인(2.24mL, 24mmol)을 가하고, 50℃에서 2시간 교반했다. 반응 후, 감압 농축하여 수득된 잔사를 아세트산에틸(30mL)로 용해하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액(10mL) 및 포화 식염수(10mL)로 세정했다. 추출액을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하여, 4-클로로-1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐아미노)-1,3,5-트라이아진-2(1H)-온(0.57g)을 조제물로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 1.35(6H, d, J=6.3Hz), 4.51(1H, sept, J=6.3Hz), 5,28(2H, s), 6.72(1H, brs), 6.80(1H, m), 6.91(1H, m), 7.08(1H, m), 7.30(2H, d, J=8.4Hz), 7.44(2H, d, J=8.4Hz).
실시예 14
1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐아미노)-4-(2-하이드록시에톡시)-1,3,5-트라이아진-2(1H)-온(I-0434)의 조제
2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에탄올(0.17mL, 1.25mmol 상당)의 THF(5.6mL)의 혼합액에, 60% 수소화나트륨(0.05g, 1.25mmol)을 가하고, 실온에서 10분간 교반 후, 4-클로로-1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐아미노)-1,3,5-트라이아진-2(1H)-온의 조제물(0.224g, 0.5mmol 상당)의 THF(2mL) 용액을 빙냉 하에서 가하고, 실온에서 5시간 교반했다. 반응 후, 반응액에 반(半)포화 염화암모늄 수용액(50mL)을 가하고, 아세트산에틸(50mL)로 추출했다. 추출액을 포화 식염수(10mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축했다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥세인)로 정제하고, 수득된 목적물을 헥세인으로 석출시켜, 1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐아미노)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시)-1,3,5-트라이아진-2(1H)-온(0.166g, 수율: 62%)을 무색 유상물(유상물)로서 수득했다.
1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐아미노)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시)-1,3,5-트라이아진-2(1H)-온(0.15g, 0.28mmol)과 메탄올(1.5mL)의 혼합액에 p-톨루엔설폰산 수화물(0.08g, 0.4mmol)을 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 후, 반응액을 반포화 탄산수소나트륨 수용액(10mL)에 가하고, 아세트산에틸(20mL)로 추출했다. 추출액을 포화 식염수(10mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축했다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(메탄올/클로로폼)로 정제했다. 수득된 목적물을 헥세인으로 석출시켜 1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐아미노)-4-(2-하이드록시에톡시)-1,3,5-트라이아진-2(1H)-온(0.104g, 수율: 83%)을 무색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 1.34(6H, d, J=6.1Hz), 2.53(1H, brs), 3.91(2H, brs), 4.44-4.52(3H, m), 5.30(2H, s), 6.60(1H, brs), 6.75-7.10(3H, m), 7.27-7.43(4H, m).
실시예 15
4-벤질아미노-1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐아미노)-1,3,5-트라이아진-2(1H)-온(I-0435)의 조제
4-클로로-1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐아미노)-1,3,5-트라이아진-2(1H)-온의 조제물(粗製物)(0.19g, 0.4mmol 상당)의 THF(4.7mL)의 혼합액에 벤질아민(0.108mL, 1mmol)을 가하고, 실온에서 6시간 교반했다. 반응액에 물(10mL)과 아세트산에틸(10mL)을 가하고, 석출한 고체를 여취했다. 수득된 고체를 아세트산에틸로 세정하고, 감압 하에서 건조하여, 4-벤질아미노-1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐아미노)-1,3,5-트라이아진-2(1H)-온(0.102g, 수율: 52%)을 무색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.25(6H, d, J=5.7Hz), 4.28(1H, m), 4.41(1H, m), 4.54(1H, sept, J=5.7Hz), 5.22(2H, m), 7.08-7.52(8H, m), 7.90(1H, brs), 8.94(1H, brs).
실시예 16
1-(4-클로로벤질)-4-(도데실싸이오)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐아미노)-1,3,5-트라이아진-2(1H)-온(I-0436)의 조제
1-도데칸싸이올(0.24mL, 1.0mmol)의 THF(4.8mL)의 혼합액에 60% 수소화나트륨(0.045g, 1.0mmol)을 가하고, 실온에서 10분간 교반 후, 4-클로로-1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐아미노)-1,3,5-트라이아진-2(1H)-온의 조제물(0.19g, 0.4mmol 상당)의 THF(2mL) 용액을 빙냉 하에서 가하고, 50℃에서 5시간 교반했다. 반응액에 반포화 염화암모늄 수용액(50mL)을 가하고, 아세트산에틸(50mL)로 추출했다. 추출액을 포화 식염수(10mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축했다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥세인)로 정제했다. 수득된 목적물을 헥세인으로 석출시켜 1-(4-클로로벤질)-4-(도데실싸이오)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐아미노)-1,3,5-트라이아진-2(1H)-온(0.092g, 수율: 39%)을 무색 유상물로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 0.89(3H, t, J=6.9Hz), 1.27(14H, s), 1.34(6H, d, J=6Hz), 1.50-1.70(6H, m), 3.02(2H, t, J=7.5Hz), 4.48(1H, sept, J=6Hz), 5.26(2H, s), 6.52(1H, brs), 6.75(1H, m), 6.88(1H, m), 7.10(1H, m), 7.28-7.50(4H, m).
실시예 17
1-(4-클로로벤질)-6-(4-하이드록시카보닐페닐아미노)-3-아이소프로필-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(I-0252)의 조제
1-(4-클로로벤질)-6-(4-메톡시카보닐페닐아미노)-3-아이소프로필-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(0.70g, 1.63mmol), 메탄올(4mL)과 THF(4mL)의 혼합액에, 2mol/L 수산화리튬(4.9mL)을 빙냉 하에서 가하고, 실온에서 8시간 교반했다. 반응액을 물(50mL)에 가하고, 2mol/L 염산으로 pH3 이하로 조정 후, 아세트산에틸(50mL×2)로 추출했다. 추출액을 포화 식염수(50mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축했다. 수득된 고체를 다이에틸에터로 세정하여, 1-(4-클로로벤질)-6-(4-하이드록시카보닐페닐아미노)-3-아이소프로필-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(0.60g, 수율: 89%)을 무색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 1.46(6H, d, J=6.9Hz), 4.98(1H, sept, J=6.9Hz), 5.19(2H, s), 6.90(2H, d, J=8.1Hz), 7.31(2H, d, J=8.7Hz), 7.50(2H, d, J=8.7Hz), 7.90(2H, d, J=8.1Hz).
실시예 18
1-(4-클로로벤질)-6-[4-(N-벤질카밤오일)페닐아미노]-3-아이소프로필-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(I-0259)의 조제
1-(4-클로로벤질)-6-(4-하이드록시카보닐페닐아미노)-3-아이소프로필-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(0.08g, 0.19mmol)과 THF(2mL)의 혼합액에, 벤질아민(0.023mL, 0.21mmol), 1-하이드록시벤조트라이아졸(0.03g, 0.21mmol), 염산1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드(0.041g, 0.2mmol) 및 트라이에틸아민(0.03mL, 0.21mmol)을 빙냉 하에서 가하고, 실온에서 4시간 교반했다. 반응액을 물(30mL)에 가하고, 아세트산에틸(30mL)로 추출했다. 추출액을 포화 식염수(30mL)로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축했다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥세인)로 정제했다. 수득된 목적물을 다이에틸에터로 석출시켜, 1-(4-클로로벤질)-6-[4-(N-벤질카밤오일)페닐아미노]-3-아이소프로필-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(0.07g, 수율: 72%)을 무색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 1.43(6H, d, J=6.9Hz), 4.67(2H, d, J=4.0Hz), 4.96(1H, sept, J=6.9Hz), 5.18(2H, s), 6.34(1H, m), 6.88(2H, d, J=8.4Hz), 7.17(1H, brs), 7.29-7.34(6H, m), 7.50(2H, d, J=8.4Hz), 7.80(2H, d, J=8.4Hz).
실시예 19
1-(4-클로로벤질)6-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐아미노)-4-하이드록시카보닐에틸-1,3,5-트라이아진-2(1H)-온(I-0579)의 조제
4-클로로-1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐아미노)-1,3,5-트라이아진-2(1H)-온(0.15g, 0.34mmol), [1,1'-비스(다이-t-뷰틸포스피노페로센]팔라듐(II)다이클로라이드(22.23mg, 0.034mmol) 및 THF(3mL)의 혼합액을 질소 치환한 후에, (E)-에틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로레인-2-일)아크릴레이트(0.063g, 0.49mmol) 및 2mol/L 탄산칼륨(0.682mL, 1.364mmol)을 가하고, 가열 환류 하에서 7시간 교반했다. 반응 후, 물(30mL)에 가하고, 클로로폼(30mL)으로 추출했다. 추출액을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하여 수득된 잔사를 고속 액체 크로마토그래피(0.3% HCO2H H2O/MeCN 50-80%)로 정제하여, 1-(4-클로로벤질)6-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐아미노)-에톡시카보닐에텐일-1,3,5-트라이아진-2(1H)-온(0.05g, 수율: 30%)을 연한 오렌지색 유상물로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.20-1.28(9H, m), 4.17-4.22(2H, m), 4.54(1H, brs), 5.10(2H, brs), 7.40(8H, brs), 8.14(1H, s), 9.77(1H, s).
1-(4-클로로벤질)6-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐아미노)-에톡시카보닐에텐일-1,3,5-트라이아진-2(1H)-온(0.05g, 0.1mmol), THF(1mL), EtOH(1mL), 물(0.3mL)의 혼합액에 수산화리튬수화물(12.5mg, 0.3mmol)을 가하여, 실온에서 3일간 교반했다. 반응액을 고속 액체 크로마토그래피(0.3% HCO2H H2O/MeCN 40-70%)로 정제하여, 1-(4-클로로벤질)-6-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐아미노)-4-하이드록시카보닐에텐일-1,3,5-트라이아진-2(1H)-온(27mg, 수율: 57%)을 연한 오렌지색 유상물로서 수득했다.
수득된 중간체를 메탄올(3mL)에 용해하고, H-Cube(10%Pt-C, H2=1atm)를 이용하여 접촉 환원을 행한 후, 고속 액체 크로마토그래피(0.3% HCO2H H2O/MeCN 50-80%)로 정제하여, 1-(4-클로로벤질)6-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐아미노)-4-하이드록시카보닐에틸-1,3,5-트라이아진-2(1H)-온(2.3mg, 수율: 8.5%)을 무색 유상물로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 1.36(6H, d, J=5.7Hz), 2.22(1H, t, J=7.8Hz), 2.74(3H, brs), 4.48(1H, sept, J=5.7Hz), 5.18(2H, s), 6.88(2H, s), 7.13(1H, s), 7.30(2H, d, J=8.4Hz), 7.45(2H, d, J=8.4Hz).
실시예 20
(R)-1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐아미노)-3-(2-메톡시카보닐프로필)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(I-0461)의 조제
1-(4-클로로벤질)-6-(에틸싸이오)-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(1.00g, 3.4mmol), 다이-2-메톡시에틸아조다이카복실레이트(1.02g, 4.4mmol), 트라이페닐포스핀(1.15g, 4.4mmol) 및 다이옥세인(8mL)의 혼합액에, (R)-(-)-3-하이드록시아이소뷰티르산메틸(0.52g, 4.4mmol)을 천천히 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 물(40mL)을 가하고, 아세트산에틸(20mL×2)로 추출했다. 추출액을 포화 식염수(20mL)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하여 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥세인)로 정제하여, (R)-1-(4-클로로벤질)-6-(에틸싸이오)-3-(2-메톡시카보닐프로필)-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(0.98g, 수율: 74%)을 무색 비정질로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 1.19(3H, d, J=5.7Hz), 1.37(3H, t, J=7.1Hz), 2.96(1H, m), 3.12(2H, q, J=7.1Hz), 3.60(3H, s), 3,98(1H, m), 4.21(1H, m), 5.08(2H, s), 7.29-7.34(4H, m).
(R)-1-(4-클로로벤질)-6-(에틸싸이오)-3-(2-메톡시카보닐프로필)-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(0.32g, 0.8mmol), 3-플루오로-4-아이소프로폭시아닐린(0.20g, 1.2mmol), 아세트산(0.72g, 12mmol) 및 t-뷰탄올(6)의 혼합액을 가열 환류 하에서 밤새 교반했다. 반응 후, 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액(40mL)에 가하고, 아세트산에틸(40mL×2)로 추출했다. 추출액을 2mol/L 염산수(20mL×2)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하여 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥세인)로 정제하여 수득된 목적물을 다이에틸에터로 분말화하여, (R)-1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐아미노)-3-(2-메톡시카보닐프로필)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(0.29g, 수율: 71%)을 연 보라색 분말로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 1.19(3H, d, J=5.7Hz), 1.37(6H, d, J=5.7Hz), 2.90(1H, m), 3.60(3H, s), 3.91(1H, m), 4.10(1H, m), 4.47(1H, sept, J=5.7Hz), 5.16(2H, m), 6.49-6.62(2H, m), 6.96(1H, m), 7.29-7.47(5H, m).
실시예 21
(R)-1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐아미노)-3-(2-하이드록시카보닐프로필)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(I-0464)의 조제
(R)-1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐아미노)-3-(2-메톡시카보닐프로필)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(0.26g, 0.5mmol) 및 다이옥세인(4mL)의 혼합액에 1mol/L 수산화리튬(1.6mL)을 가하고, 50℃에서 6시간 교반했다. 반응 후, 물(50mL)을 가하고, 2mol/L 염산으로 pH3 정도로 조정하고, 석출한 고체를 여취하고, 40℃에서 2시간 건조하여 (R)-1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐아미노)-3-(2-하이드록시카보닐프로필)-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(0.21g, 수율: 84%)을 무색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 1.19(3H, d, J=5.7Hz), 1.34(6H, d, J=5.7Hz), 2.91(1H, m), 3.89(1H, m), 4.11(1H, m), 4.44(1H, sept, J=5.7Hz), 5.16(2H, s), 6.47-6.60(2H, m), 6.93(1H, m), 7.28-7.44(4H, m), 7.94(1H, brs).
실시예 22
1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐아미노)-3-[2,2-다이(하이드록시메틸)프로필]-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(I-0274)의 조제
1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐아미노)-3-(2,2,5-트라이메틸-1,3-다이옥세인-5-일)메틸-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(7.9g, 14.44mmol) 및 메탄올(160mL)의 혼합액에 p-톨루엔설폰산 일수화물(5.49g, 28.9mmol)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 후, 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액(200mL)에 가하고, 아세트산에틸(300mL×2)로 추출했다. 추출액을 포화 식염수(300mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축했다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥세인)로 정제했다. 수득된 목적물을 물로 분말화하고, 여취 후 70℃에서 6시간 건조하여, 1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐아미노)-3-[2,2-다이(하이드록시메틸)프로필]-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(5.12g, 수율: 70%)을 백색 분말로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 1.37(6H, d, J=6.0Hz), 3.26-3.46(6H, m), 3.99(2H, s), 4.48(1H, sept, J=6.0Hz), 5.19(2H, s), 6.49-6.64(2H, m), 6.99(1H, m), 7.30-7.51(5H, m).
원소 분석
계산값 C24H28ClFN4O5·1/3H2O,
C: 56.19, H: 5.63, Cl: 6.91, F: 3.70, N: 10.92
수분: 1.18%
실측값 C: 56.33, H: 5.60, Cl: 6.79, F: 3.58, N: 11.06
칼-피셔 수분 측정값: 1.02%
실시예 23
1-(4-클로로벤질)-6-(에틸싸이오)-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온의 조제
S-에틸싸이오우레아 브롬화수소산염(1.85g, 10mmol)과 DMF(9.3mL)의 혼합액에, t-뷰틸아이소사이아네이트(1.2mL, 10.5mmol)와 DBU(1.9mL, 12.8mmol)를 빙냉 하에서 가하고, 빙냉 하에서 6시간 교반했다. 반응액에 1,1'-카보닐다이이미다졸(1.95g, 12mmol)과 DBU(1.9mL, 12.8mmol)를 빙냉 하에서 가하고, 추가로 2시간 교반했다. 2mol/L 염산(80mL)을 빙냉 하에서 약 50분간에 걸쳐 가하고, 석출한 고체를 여취했다. 수득된 고체를 아세트산에틸에 용해하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 감압 농축하여, 6-(에틸싸이오)-3-t-뷰틸-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(1.15g, 수율: 50%)을 담갈색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.27(3H, t, J=7.3Hz), 1.55(9H, s), 3.03(2H, q, J=7.3), 12.30(1H, brs)
6-(에틸싸이오)-3-t-뷰틸-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(22.93g, 100mmol), 4-클로로벤질브로마이드(22.60g, 110mmol) 및 아세토나이트릴(200mL)의 혼합액에 탄산칼륨(17.97g, 130mmol)을 가하고, 가열 환류 하에서 3시간 교반했다. 반응액을 여과하고, 불용물을 제거했다. 여액을 감압 농축하여, 3-t-뷰틸-1-(4-클로로벤질)-6-(에틸싸이오)-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온의 조제물 39.9g을 담갈색 유상물로서 수득했다.
수득된 조제물에 트라이플루오로아세트산(100mL)을 빙냉 하에서 가하고, 실온에서 17시간 교반했다. 반응액을 감압 증류하여 수득된 조제물을 고화시켜, 1-(4-클로로벤질)-6-(에틸싸이오)-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(29.03g, 수율: 97%)을 담갈색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / d6-DMSO): 1.25(3H, t, J=7.3Hz), 3.08(2H, q, J=7.3Hz), 5.02(2H, s), 7.30-7.33(2H, m), 7.39-7.42(2H, m), 11.61(1H, s).
실시예 24
1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(2-설포에틸)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(I-0654)의 조제
1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐이미노)-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(100mg, 0.247mmol)과 DMF(2mL)의 혼합액에 탄산세슘(105mg, 0.321mmol)을 가하고, 실온에서 5분간 교반했다. 추가로 2-브로모에테인설폰산나트륨(62.5mg, 0.296mmol)을 가하고, 120℃에서 1시간 교반했다. 반응액에 1mol/L 염산수를 가하여 산성으로 한 후, 클로로폼으로 추출했다. 추출액을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축했다. 수득된 잔사를 고속 액체 크로마토그래피(0.3% HCO2H H2O/MeCN 40-70%)로 정제하여, 1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(2-설포에틸)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(22mg, 수율: 17%)을 담갈색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.26(6H, d, J=6.1Hz), 2.62-2.67(2H, m), 3.93-3.99(2H, m), 4.54(1H, sept, J=6.1Hz), 5.17(2H, s), 6.90(1H, m), 7.07-7.12(2H, m), 7.35-7.42(4H, m).
실시예 25
1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(3-설포프로필)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(I-0645)의 조제
1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐이미노)-1,3,5-트라이아진(1H,3H)-2,4-다이온(200mg, 0.494mmol)과 DMF(4mL)의 혼합액에, t-뷰톡사이드칼륨(83mg, 0.741mmol)을 가하고, 실온에서 10분간 교반했다. 추가로 1,3-프로페인술톤(91mg, 0.741mmol)을 가하고, 90℃에서 2시간 교반했다. 반응액에 4mol/L 염산 다이옥세인 용액(20mL)을 가하여 산성으로 한 후, 감압 농축했다. 수득된 잔사를 고속 액체 크로마토그래피(0.3% HCO2H H2O/MeCN 40-70%)로 정제하고, 수득된 목적물을 아세트산에틸로 고화하여, 1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(3-설포프로필)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(96mg, 수율: 37%)을 무색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.26(6H, d, J=6.1Hz), 1.81(2H, m), 2.35-2.40(2H, m), 3.70-3.74(2H, m), 4.54(1H, sept, J=6.1Hz), 5.19(2H, s), 6.90(1H, m), 7.07-7.13(2H, m), 7.34-7.42(4H, m).
실시예 26
1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(5-테트라졸릴메틸)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(I-1297)의 조제
1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐이미노)-1,3,5-트라이아지네인-2,4(1H,3H)-다이온(1.214g, 3mmol), 2-브로모아세토나이트릴(0.4g, 3.3mmol)과 DMF(6mL)의 혼합액에 탄산칼륨(0.54g, 3.9mmol)을 가하고, 60℃에서 1시간 교반했다. 반응액에 물(150mL)을 가하고, 아세트산에틸(150mL)로 추출했다. 추출액을 포화 식염수(150mL)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축했다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥세인)로 정제하고, 수득된 목적물을 아세트산에틸과 헥세인으로 고화하여, 1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-사이아노메틸-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(0.78g, 수율: 59%)을 무색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 1.37(6H, d, J=6.1Hz), 4.47(1H, sept, J=6.1Hz), 4.69(2H, s), 5.18(2H, s), 6.49(1H, m), 6.59(1H, m), 6.99(1H, m), 7.32(2H, d, J=6.6Hz), 7.49(2H, d, J=6.6Hz), 7.74(1H, s).
1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-사이아노메틸-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(0.10g, 0.23mmol), 염화암모늄(84mg, 1.58mmol)과 DMF(2mL)의 혼합액에 아지화나트륨(73.2mg, 1.13mmol)을 가하고, 95℃에서 2시간 교반했다. 반응액에 물(150mL)을 가하고, 아세트산에틸(150mL)로 추출했다. 추출액을 포화 식염수(150mL)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축했다. 수득된 잔사를 HPLC로 정제하여, 수득된 목적물을 에틸에터로 분말화하여, 1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(5-테트라졸릴메틸)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(60mg, 수율: 55%)을 무색 분말로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.27(6H, d, J=5.9Hz), 4.59(1H, m), 5.15-5.27(4H, m), 6.60(1H, brs), 7.00-7.45(7H, m), 9.44(1H, mbrs).
실시예 27
1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(2-아미노-2-하이드록시이미노에틸)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(I-0599)의 조제
나트륨메톡사이드(34.1mg, 0.63mmol)와 메탄올(2mL)의 혼합액에 하이드록실아민 염산염(43.8mg, 0.631mmol)을 빙냉 하에서 가했다. 중화한 후, 1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-사이아노메틸-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(0.14g, 0.315mmol)을 가하고, 환류 하에서 2시간 교반했다. 물(150mL)을 가하고, 아세트산에틸(150mL)로 추출했다. 추출액을 포화 식염수(150mL)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축했다. 수득된 잔사를 에틸에터로 고화하여, 1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(2-아미노-2-하이드록시이미노에틸)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(91mg, 수율: 61%)을 무색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.27(6H, d, J=5.9Hz), 4.34(2H, brs), 4.58(1H, m), 5.25(2H, brs), 5.43(2H, brs), 7.00-7.45(7H, m), 8.99(1H, brs), 9.28(1H, brs).
실시예 28
1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일메틸)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(I-0601)의 조제
1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(2-아미노-2-하이드록시이미노에틸)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(80mg, 0.17mmol)과 피리딘(2mL)의 혼합액에, 클로로탄산에틸(20mg, 0.19mmol)을 가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 추가로 반응액을 환류 하에서 7시간 교반했다. 반응액을 고속 액체 크로마토그래피(0.3% HCO2H H2O/MeCN 40-70%)로 정제하여, 1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일메틸)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(20mg, 수율: 24%)을 무색 비정질로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 1,27(6H, d, J=5.9Hz), 4.60(1H, sept, J=5.9Hz), 4.86(2H, s), 5.27(2H, s), 7.00-7.50(7H, m), 9.44(1H, brs), 12.48(1H, brs).
실시예 29
(R)-1-(4-클로로벤질)-6-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(2,3-다이하이드록시프로필)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(I-0638)의 조제
1-(4-클로로벤질)-6-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐이미노)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(300mg, 0.712mmol), (S)-4-(브로모메틸)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔레인(222mg, 1.14mmol), 칼륨-t-뷰톡사이드(176mg, 1.57mmol)와 DMF(6mL)의 혼합액을 60℃에서 16시간 교반했다. 반응액에 물을 가하여 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 수세하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축했다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥세인)로 정제하여, (R)-1-(4-클로로벤질)-6-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-[(2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔레인-4-일)메틸]-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(116mg, 수율: 30%)을 무색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.23-1.32(12H, m), 3.73-3.76(2H, m), 3.94-3.98(2H, m), 4.24-4.26(1H, m), 4.64(1H, brs), 5.25(2H, s), 7.16-7.25(2H, m), 7.38-7.47(5H, m), 9.30(1H, s).
(R)-1-(4-클로로벤질)-6-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-[(2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔레인-4-일)메틸]-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(110mg, 0.205mmol)의 메탄올(4mL) 용액에, p-톨루엔설폰산 일수화물(59mg, 0.31mmol)을 가하고, 실온에서 5시간 교반했다. 반응액을 농축 후, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 수세하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축했다. 수득된 잔사를 염화메틸렌과 헥세인으로 고화하여, (R)-1-(4-클로로벤질)-6-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(2,3-다이하이드록시프로필)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(88mg, 수율: 86%)을 무색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.28(6H, d, J=5.6Hz), 3.68-3.84(4H, m), 4.54(1H, brs), 4.73(1H, brs), 5.25(2H, s), 7.16-7.25(2H, m), 7.38-7.46(5H, m), 9.23(1H, s).
실시예 30
6-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(2-에톡시카보닐에틸)-1-(4-메틸벤질)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(I-0866)의 조제
S-에틸싸이오우레아 브롬화수소산염(6.00g, 32.4mmol)과 DMF(30mL)의 혼합액에, 3-아이소사이아네이트프로피온산에틸(4.48mL, 34.0mmol)과 DBU(5.13mL, 34.0mmol)을 빙냉 하에서 가하고, 빙냉 하에서 5시간 교반했다. 반응액에, 1,1'-카보닐다이이미다졸(6.31g, 38.9mmol)과 DBU(7.33mL, 49.0mmol)를 빙냉 하에서 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 2mol/L 염산(96mL)을 빙냉 하에서 약 15분간에 걸쳐 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 추출액을 감압 농축하여, 6-(에틸싸이오)-3-(2-에톡시카보닐에틸)-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(7.86g, 수율: 89%)을 무색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 1.22(3H, t, J=7.1Hz), 1.33(3H, t, J=7.3Hz), 2.67(2H, t, J=7.2Hz), 3.16(2H, q, J=7.3Hz), 4.07-4.17(4H, m).
6-(에틸싸이오)-3-(2-에톡시카보닐에틸)-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(4.00g, 14.6mmol), 4-메틸벤질브로마이드(3.25g, 17.6mmol) 및 아세토나이트릴(80mL)의 혼합액에, 탄산칼륨(3.03g, 22.0mmol)을 가하고, 가열 환류 하에서 2시간 교반했다. 반응액을 여과하고, 불용물을 제거한 후, 감압 농축했다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥세인)로 정제하여, 6-(에틸싸이오)-3-(2-에톡시카보닐에틸)-1-(4-메틸벤질)-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(5.10g, 수율: 92%)을 담황색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 1.25(3H, t, J=7.1Hz), 1.37(3H, t, J=7.4Hz), 2.35(3H, s), 2.71(2H, t, J=7.3Hz), 3.21(2H, q, J=7.4Hz), 4.12(2H, q, J=7.1Hz), 4.24(2H, t, J=7.3Hz), 5.09(2H, s), 7.16(4H, d, J=8.2Hz), 7.23(4H, d, J=8.2Hz).
6-(에틸싸이오)-3-(2-에톡시카보닐에틸)-1-(4-메틸벤질)-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(398mg, 1.05mmol), 3-클로로-4-아이소프로폭시아닐린(294mg, 1.58mmol), 아세트산(0.905mL) 및 t-뷰탄올(4mL)의 혼합액을 가열 환류 하에서 5시간 교반했다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축했다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥세인)로 정제하여, 6-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(2-에톡시카보닐에틸)-1-(4-메틸벤질)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(393mg, 수율: 74%)을 연한 복숭아색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.13-1.20(3H, m), 1.28(6H, d, J=6.1Hz), 2.28(3H, s), 2.55(2H, t, J=6.9Hz), 3.33-3.39(2H, m), 3.98-4.06(2H, m), 4.60-4.62(1H, m), 5.21(2H, s), 7.12-7.23(6H, m), 7.41-7.46(1H, m), 9.26(1H, brs).
실시예 31
6-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(2-하이드록시카보닐에틸)-1-(4-메틸벤질)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(I-0896)의 조제
6-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(2-에톡시카보닐에틸)-1-(4-메틸벤질)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(371mg, 0.741mmol), 메탄올(2mL) 및 THF(2mL)의 혼합액에, 1mol/L 수산화리튬(2.4mL)을 가하고, 실온에서 15시간 교반했다. 반응액을 농축 후, 반응액에 2mol/L 염산(1.3mL)을 가했다. 석출한 결정을 여취하고, 아세트산에틸/헥세인으로부터 고화하여, 6-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(2-하이드록시카보닐에틸)-1-(4-메틸벤질)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(247mg, 수율: 71%)을 무색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.28(6H, d, J=5.8Hz), 2.28(3H, s), 2.49-2.52(2H, m), 3.93-3.95(2H, m), 4.59-4.62(1H, m), 5.19(2H, s), 7.12-7.23(7H, m).
실시예 32
1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(2-하이드라진카보닐에틸)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(I-0644)의 조제
1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐이미노)-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(2g, 4.94mmol)과 DMF(30mL)의 혼합액에, t-뷰톡시칼륨(1.331g, 11.86mmol)을 가하고, 실온에서 5분간 교반했다. 추가로 반응액에 메틸아크릴레이트(1.074mL, 11.86mmol)를 가하고, 60℃에서 1.5시간 교반했다. 반응액에 t-뷰톡시칼륨(0.554g, 4.94mmol)과 메틸아크릴레이트(0.448mL, 4.94mmol)를 추가하고, 60℃에서 2시간 교반 후, 물(0.5mL)을 가하고 80℃에서 2시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하여 수득된 잔사에 2mol/L 염산수(80mL)를 가하고, 아세트산에틸(50mL×3)로 추출했다. 추출액을 포화 식염수(100mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축했다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(메탄올/클로로폼)로 정제했다. 수득된 목적물을 아세트산에틸과 헥세인으로 고화하여, 1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(2-하이드록시카보닐에틸)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(1.64g, 수율: 70%)을 무색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 1.37(6H, d, J=6.1Hz), 2.71(2H, t, J=7.2Hz), 4.16(2H, t, J=7.2Hz), 4.47(1H, sept, J=6.1Hz), 5.17(2H, s), 6.50(1H, br. d, J=8.8Hz), 6.60(1H, br. d, 11.1Hz), 6.97(1H, t, J=8.8Hz), 7.31(2H, d, J=8.2Hz), 7.48(2H, d, J=8.2Hz), 7.57(1H, br. s).
1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(2-하이드록시카보닐에틸)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(300mg, 0.629mmol), O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(287mg, 0.755mmol), 트라이에틸아민(0.13mL, 0.94mmol) 및 DMF(6mL)의 혼합액에, 하이드라진 일수화물(0.015g, 0.21mmol)을 가하여 실온에서 밤새 교반했다. 물(200mL)에 가하고, 아세트산에틸(300mL)로 추출했다. 추출액을 포화 식염수(200mL)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축했다. 수득된 잔사를 고속 액체 크로마토그래피(0.3% HCO2H H2O/MeCN 40-70%)로 정제했다. 수득된 목적물을 아세트산에틸과 헥세인으로 고화하여, 1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(2-하이드라진카보닐에틸)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(184mg, 수율: 60%)을 무색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 1.31(6H, m), 2.55(4H, m), 4.08(2H, m), 4.42(1H, m), 5.16(1H, m), 6.48(2H, m), 6.90(2H, m), 7.28(2H, m), 7.40(1H, m).
실시예 33
1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메틸-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(I-0646)의 조제
1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(2-하이드라진카보닐에틸)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(134.6mg, 0.274mmol)과 DMF(2mL)의 혼합액에, 1,1'-카보닐다이이미다졸(53.3mg, 0.329mmol)을 가하고 실온에서 밤새 교반했다. 물(200mL)에 가하고, 아세트산에틸(300mL)로 추출했다. 추출액을 포화 식염수(200mL)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하여 수득된 잔사를 헥세인으로 분말화하여 1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메틸-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(113mg, 수율: 80%)을 무색 분말로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 1.37(6H, d, J=6.1Hz), 2.89(2H, m), 4.16(2H, m), 4.48(1H, sept, J=6.0Hz), 5.16(2H, s), 6.49-6.62(2H, m), 6.98(1H, t, J=9.0Hz), 7.31-7.48(4H, m), 8.00-8.40(1H, m).
실시예 34
1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-[2-(1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸]-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(I-0672)의 조제
1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(2-하이드록시카보닐에틸)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(2.86g, 6mmol)과 DMF(20mL)의 혼합액에, 염화암모늄(0.385g, 7.20mmol), 1-하이드록시벤조트라이아졸 수화물(1.011g, 6.60mmol), 4-다이메틸아미노피리딘(0.073g, 0.600mmol), 염산1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드(1.265g, 6.60mmol) 및 트라이에틸아민(0.998mL, 7.20mmol)을 가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응액을 물(200mL)에 가하고, 아세트산에틸(200mL)로 추출했다. 추출액을 포화 탄산수소나트륨 수용액(200mL) 및 포화 식염수(200mL)로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 감압 농축하여 수득된 잔사를 아세트산에틸과 헥세인으로 고화하여, 1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(2-카밤오일에틸)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(2.29g, 수율: 84%)을 무색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.28(6H, d, J=6.1Hz), 2.34(2H, t, J=7.6Hz), 3.90(2H, t, J=7.6Hz), 4.55(1H, m), 5.22(2H, brs), 6.50(1H, brs), 6.84(brs), 7.00-7.40(7H, m), 9.25(1H, brs)
1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(2-카밤오일에틸)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(150mg, 0.315mmol)과 N,N-다이메틸폼아마이드다이메틸아세탈(2mL)의 혼합액을 80℃에서 1.5시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하여 수득된 잔사에 아세트산(1mL)과 하이드라진 일수화물(0.046mL, 0.944mmol)을 가하고, 90℃에서 0.5시간 교반했다. 반응액을 물(200mL)에 가하고, 클로로폼(200mL×2)으로 추출했다. 추출액을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축했다. 수득된 잔사를 아세트산에틸과 헥세인으로 분말화하여, 1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-[2-(1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸]-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(75.3mg, 수율: 48%)을 무색 분말로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 1.37(6H, d, J=6.3Hz), 3.20(2H, t, J=6.4Hz), 4.24(2H, t, J=6.4Hz), 4.47(1H, sept, J=5.9Hz), 5.14(2H, s), 6.48-6.52(1H, m), 6.59(1H, dd, J=11.7, 2.6Hz), 6.97(1H, t, 8.5Hz), 7.30(2H, d, J=8.2Hz), 7.46(2H, d, J=8.2Hz), 7.78-7.89(1H, m), 11.2(1H, brs).
실시예 35
1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-[2-(사이아노카밤오일)에틸]-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(I-0758)의 조제
1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(2-하이드록시카보닐에틸)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(300mg, 0.629mmol), 트라이에틸아민(0.105mL, 0.755mmol) 및 DMF(3mL)의 혼합액에, 클로로탄산메틸(0.063mL, 0.755mmol)을 빙냉 하에서 가하고 0℃에서 2시간 교반했다. 사이안아마이드 모노나트륨염(121mg, 1.89mmol)과 4-다이메틸아미노피리딘(23mg, 0.19mmol)을 가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응액을 물(200mL)에 가하고, 아세트산에틸(200mL)로 추출했다. 추출액을 포화 식염수(200mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축했다. 수득된 잔사를 고속 액체 크로마토그래피(0.3% HCO2H H2O/MeCN 40-70%)로 정제하여, 1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-[2-(사이아노카밤오일)에틸]-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(20mg, 수율: 6%)을 무색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.26(6H, d, J=5.8Hz), 2.50(2H, m), 3.93-3.97(2H, m), 4.42-4.64(1H, m), 5.06, 5.23(2H, s), 6.43-6.60(1H, m), 7.01-7.10(2H, m), 7.28-7.43(4H, m), 9.26(1H, s).
실시예 36
1-(4-클로로벤질)-6-(3-메틸-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(4-메톡시카보닐-2-옥사졸릴)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(I-0780)의 조제
1-(4-클로로벤질)-6-(에틸싸이오)-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(300mg, 1.01mmol)과 DMF(3mL)의 혼합액에, 탄산칼륨(167mg, 1.21mmol)과 메틸 2-(클로로메틸)옥사졸-4-카복실레이트(212mg, 1.21mmol)를 가하고, 70℃에서 2시간 교반했다. 반응액을 물(200mL)에 가하고, 아세트산에틸(200mL)로 추출했다. 추출액을 포화 식염수(200mL)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 추출액을 감압 농축하여, 1-(4-클로로벤질)-6-(에틸싸이오)-3-(4-메톡시카보닐-2-옥사졸릴)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(520mg)의 조제물을 황색 비정질로서 수득했다.
수득된 1-(4-클로로벤질)-6-(에틸싸이오)-3-(4-메톡시카보닐-2-옥사졸릴)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온의 조제물에, 3-메틸-4-아이소프로폭시아닐린(248mg, 1.5mmol), t-뷰탄올(8mL) 및 아세트산(0.86mL)을 가하고, 가열 환류 하에서 5시간 교반했다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액(100mL)에 가하고, 아세트산에틸(100mL)로 추출했다. 추출액을 포화 탄산수소나트륨 수용액(100mL) 및 포화 식염수(100mL)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축했다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥세인)로 정제하여, 1-(4-클로로벤질)-6-(3-메틸-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(4-메톡시카보닐-2-옥사졸릴)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(535mg, 수율: 99%)을 무색 비정질로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 1.31, 1.35(6H, d, J=6.1Hz), 2.15, 2.20(3H, s), 3.91(3H, s), 4.47(1H, sept, J=6.1Hz), 5.17, 5.19, 5.23, 5.32(4H, m), 6.57-6.63(2H, m), 6.82-6.88(1H, m), 7.28-7.34(2H, m), 7.45-7.53(2H, m), 8.17(1H, s).
실시예 37
1-(4-클로로벤질)-6-(3-메틸-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(4-하이드록시카보닐-2-옥사졸릴)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(I-0800)의 조제
1-(4-클로로벤질)-6-(3-메틸-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(4-메톡시카보닐-2-옥사졸릴)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(520mg, 0.963mmol), 메탄올(5mL) 및 물(2.5mL)의 혼합액에, 4mol/L 수산화리튬(0.722mL)을 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 물(100mL)과 2mol/L 염산(10mL)을 가하고, 아세트산에틸(300mL)로 추출했다. 추출액을 포화 식염수(100mL)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축했다. 수득된 잔사를 아세트산에틸과 헥세인으로 고화하여, 1-(4-클로로벤질)-6-(3-메틸-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(4-하이드록시카보닐-2-옥사졸릴)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(370mg, 수율: 73%)을 무색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 1.35(6H, d, J=5.9Hz), 2.19(3H, s), 4.47(1H, sept, J=5.9Hz), 5.20(2H, s), 5.20(2H, s), 6.64-6.81(3H, m), 7.31-7.59(4H, m), 8.26(1H, s).
실시예 38
1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(4-사이아노이미노-4-페녹시-3-아자뷰틸)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(I-0652)의 조제
3-(2-아미노에틸)-1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐이미노)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온 염산염(200mg, 0.413mmol)과 에틸에터(8mL)의 혼합액에, 트라이에틸아민(0.126mL, 0.908mmol)과 다이페닐-N-사이아노카본이미데이트(216mg, 0.908mmol)를 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 감압 농축했다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥세인)로 정제하여, 1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(4-사이아노이미노-4-페녹시-3-아자뷰틸)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(170mg, 수율: 70%)을 무색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 1.40(6H, d, J=6.0Hz), 3.70(2H, m), 4.07(2H, m), 4.49(1H, sept, J=6.0Hz), 5.17(2H, s), 6.47-6.61(1H, m), 6.94(1H, t, J=8.7Hz), 7.16-7.20(4H, m), 7.30-7.46(4H, m), 7.79(1H, m), 8.25(1H, s).
실시예 39
1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(4-사이아노이미노-4-메틸아미노-3-아자뷰틸)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(I-0653)의 조제
1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(4-사이아노이미노-4-페녹시-3-아자뷰틸)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(155mg, 0.262mmol), 2-프로판올(2mL) 및 아세트산에틸(1mL)의 혼합액에, 2mol/L 메틸아민 THF 용액(1.964mL, 3.93mmol)을 가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥세인)로 정제했다. 수득된 목적물을 아세트산에틸과 헥세인으로 고화하여, 1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(4-사이아노이미노-4-메틸아미노-3-아자뷰틸)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(135mg, 수율: 98%)을 무색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 1.37(6H, d, J=5.9Hz), 2.71-2.84(3H, m), 3.47-3.56(2H, m), 4.01-4.16(2H, m), 4.48(1H, sept, J=5.9Hz), 5.18-5.27(2H, m), 5.40-5.46(1H, m), 6.57-6.68(1H, m), 6.80-7.02(2H, m), 7.32(2H, d, J=8.4Hz), 7.49(2H, d, J=8.4Hz), 7.73(1H, br. s).
실시예 40
1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(4-이미노-4-아미노-3-아자뷰틸)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(I-0659)의 조제
3-(2-아미노에틸)-1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐이미노)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온 염산염(150mg, 0.31mmol)과 DMF(3mL)의 혼합액에, 다이아이소프로필에틸아민(0.270mL, 1.548mmol)과 1H-피라졸-1-카복시이미데이트 염산염(136mg, 0.929mmol)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 물(200mL)에 가하고, 아세트산에틸(300mL)로 추출했다. 추출액을 포화 식염수(200mL)로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 감압 농축하여 수득된 잔사를 고속 액체 크로마토그래피(0.3% HCO2H H2O/MeCN 40-70%)로 정제했다. 수득된 목적물을 아세트산에틸로 고화하여, 1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(4-이미노-4-아미노-3-아자뷰틸)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(96mg, 수율: 63%)을 살색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.22(6H, d, J=6.1Hz), 3.19(2H, m), 3.70(2H, t, J=6.25Hz), 4.35(1H, sept, J=5.9Hz), 5.09(2H, s), 6.65-6.68(1H, m), 6.84(1H, t, J=9.0Hz), 7.07(1H, dd, J=14.3, 2.4Hz), 7.17(2H, brs), 7.30-7.38(4H, m), 7.59(1H, m).
실시예 41
1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(6-메톡시-3-피리딜)메틸-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(I-0641)의 조제
1-(4-클로로벤질)-6-(에틸싸이오)-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(0.5g, 1.68mmol), (6-메톡시-3-피리딜)메탄올(0.3g, 2.18mmol), 트라이페닐포스핀(0.57g, 2.18mmol) 및 다이옥세인(10mL)의 혼합액에, 다이-2-메톡시에틸아조다이카복실레이트(0.57g, 2.18mmol)를 천천히 가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응액에 물(200mL)을 가하고, 아세트산에틸(200mL)로 추출했다. 추출액을 포화 식염수(100mL)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축했다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥세인)로 정제하여, 1-(4-클로로벤질)-6-(에틸싸이오)-3-(6-메톡시-3-피리딜)메틸-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(0.64g, 수율: 91%)을 무색 비정질로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 1.40(3H, t, J=7.2Hz), 3.25(2H, q, J=7.4Hz), 3.96(3H, s), 5.06(2H, s), 5.11(2H, s), 6.73(1H, d, J=8.66Hz), 7.29-7.38(4H, m), 7.82(1H, dd, J=8.4, 2.4Hz), 8.39(1H, m).
1-(4-클로로벤질)-6-(에틸싸이오)-3-(6-메톡시-3-피리딜)메틸-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(0.32g, 0.76mmol), 3-플루오로-4-아이소프로폭시아닐린(0.19g, 1.15mmol), t-뷰탄올(6.4mL) 및 아세트산(0.66mL)의 혼합액을, 가열 환류 하에서 24시간 교반했다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액(100mL)에 가하고, 아세트산에틸(100mL)로 추출했다. 추출액을 포화 탄산수소나트륨 수용액(100mL) 및 포화 식염수(100mL)로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 추출액을 감압 농축하고, 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥세인)로 정제했다. 수득된 목적물을 헥세인으로 분말화하여, 1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(6-메톡시-3-피리딜)메틸-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(0.33g, 수율: 82%)을 무색 분말로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 1.37(6H, d, J=6.1Hz), 3.93(3H, s), 4.74(1H, sept, J=6.1Hz), 4.93(2H, s), 5.16(2H, s), 6.47(1H, m), 6.58(1H, m), 6.70(1H, d, J=8.8Hz), 6.96(1H, t, J=8.8Hz), 7.29-7.49(4H, m), 7.71(1H, m), 8.30(1H, m).
실시예 42
1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(6-옥소-1,6-다이하이드로-3-피리딜)메틸-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(I-0649)의 조제
1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(6-메톡시-3-피리딜)메틸-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(245mg, 0.466mmol), 요오드화나트륨(209mg, 1.397mmol), 아세토나이트릴(5mL) 및 클로로트라이메틸실레인(0.179mL, 1.397mmol)의 혼합액을 가열 환류 하에서 1시간 교반했다. 반응액을 물(200mL)에 가하고, 아세트산에틸(300mL)로 추출했다. 추출액을 포화 식염수(200mL)로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 추출액을 감압 농축하여 수득된 잔사를 아세트산에틸로 고화하여, 1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(6-옥소-1,6-다이하이드로-3-피리딜)메틸-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(237mg, 수율: 99%)을 무색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.26(6H, d, J=6.0Hz), 4.62(3H, m), 5.22(2H, m), 6.26(1H, d, J=9.3Hz), 7.05-7.15(2H, m), 7.31-7.42(5H, m), 9.31(1H, m), 11.5(1H, m).
실시예 43
1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로-3-피리딜)메틸-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(I-0689)의 조제
1-(4-클로로벤질)-6-(에틸싸이오)-3-(2-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로-3-피리딜)메틸-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(340mg, 0.812mmol), 요오드화나트륨(365mg, 2.44mmol), 클로로트라이메틸실레인(0.311mL, 2.44mmol) 및 아세토나이트릴(14mL)의 혼합액을 100℃에서 1시간 교반했다. 반응액에 10% 황산수소나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸 및 THF로 추출했다. 추출액을 수세하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 추출액을 감압 농축하여 수득된 잔사를 아세트산에틸과 헥세인으로 고화하여, 1-(4-클로로벤질)-6-(에틸싸이오)-3-(2-옥소-1,2-다이하이드로-3-피리딜)메틸-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(260mg, 수율: 79%)을 무색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.28(3H, t, J=7.6Hz), 3.13(2H, q, J=7.6Hz), 4.70(2H, s), 5.09(2H, s), 6.14(1H, t, J=6.8Hz), 7.20(1H, d, J=6.0Hz), 7.31(1H, d, J=6.0Hz), 7.37-7.43(4H, m), 11.71(1H, s).
1-(4-클로로벤질)-6-(에틸싸이오)-3-(2-옥소-1,2-다이하이드로-3-피리딜)메틸-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(150mg, 0.370mmol), 60% 수소화나트륨(21mg, 0.52mmol), 메틸트라이플레이트(0.049mL, 0.45mmol) 및 DMF(3mL)의 혼합액을 실온에서 3시간 교반했다. 10% 시트르산 수용액을 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 수세하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축했다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥세인)로 정제하여, 1-(4-클로로벤질)-6-(에틸싸이오)-3-(1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로-3-피리딜)메틸-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(130mg, 수율: 84%)을 무색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.28(3H, t, J=7.6Hz), 3.13(2H, q, J=7.6Hz), 3.46(3H, s), 4.72(2H, s), 5.09(2H, s), 6.17(1H, t, J=6.8Hz), 7.20(1H, d, J=6.0Hz), 7.37-7.43(4H, m), 7.63(1H, d, J=6.0Hz).
1-(4-클로로벤질)-6-(에틸싸이오)-3-(1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로-3-피리딜)메틸-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(125mg, 0.298mmol), 3-플루오로-4-아이소프로폭시아닐린(76mg, 0.45mmol), 아세트산(0.256mL) 및 t-뷰탄올(2.4mL)의 혼합액을 가열 환류 하에서 9시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 수득된 잔사를 고속 액체 크로마토그래피(0.3% HCO2H H2O/MeCN 40-70%)로 정제하여, 1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로-3-피리딜)메틸-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(50mg, 수율: 32%)을 무색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.27(6H, d, J=5.6Hz), 3.45(3H, s), 4.57(1H, brs), 4.68(2H, s), 5.24(2H, brs), 5.09(2H, s), 6.17(1H, t, J=6.8Hz), 7.11-7.14(3H, m), 7.42(4H, brs), 7.62(1H, d, J=6.0Hz).
실시예 44
1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(2-설팜오일에틸)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(I-0693)의 조제
1-(4-클로로벤질)-6-(에틸싸이오)-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(500mg, 1.679mmol)과 N-메틸-2-피롤리돈(2.5mL)의 혼합액에, 탄산세슘(1094mg, 3.36mmol)과 2-브로모에테인설폰산나트륨(709mg, 3.36mmol)을 가하고, 마이크로파 조사 하에 140℃에서 1시간 교반했다. 2mol/L 염산수(2.5mL)를 가한 반응액을 고속 액체 크로마토그래피(0.3% HCO2H H2O/MeCN 40-70%)로 정제하여, 1-(4-클로로벤질)-6-(에틸싸이오)-3-(2-설포에틸)-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(120mg, 수율: 18%)을 담황색 비정질로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.04, 1.24(3H, t, J=7.0Hz), 2.63-2.72(2H, m), 3.09, 3.42(2H, q, J=7.0Hz), 3.91-4.03(2H, m), 4.83(2H, s), 7.35-7.38(4H, m), 11.7(1H, s).
1-(4-클로로벤질)-6-(에틸싸이오)-3-(2-설포에틸)-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(120mg, 0.296mmol)에 옥시염화인(2.5mL)을 가하고, 가열 환류 하에서 2시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 수득된 잔사에 다이옥세인(5mL)을 가하여 용해시켰다. 잔사를 용해시킨 다이옥세인 용액을, 0.5mol/L 암모니아다이옥세인 용액(5.9mL)에 빙냉 하에서 천천히 가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 석출한 불용물을 여취 후, 여액을 감압 농축했다. 수득된 잔사를 HPLC로 정제하여, 1-(4-클로로벤질)-6-(에틸싸이오)-3-(2-설팜오일에틸)-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(7.4mg, 수율: 6%)을 무색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 1.37(3H, t, J=7.5Hz), 3.22(2H, q, J=7.5Hz), 3.48-3.51(2H, m), 4.43-4.49(2H, m), 5.12(1H, s), 5.20(2H, s), 7.25-7.35(4H, m).
1-(4-클로로벤질)-6-(에틸싸이오)-3-(2-설팜오일에틸)-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(6.9mg, 0.017mmol), 3-플루오로-4-아이소프로폭시아닐린(4.33mg, 0.026mmol), t-뷰탄올(1mL) 및 아세트산(0.015mL)의 혼합액을 가열 환류 하에서 24시간 교반했다. 반응액을 고속 액체 크로마토그래피(0.3% HCO2H H2O/MeCN 40-70%)로 정제하여, 1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(2-설팜오일에틸)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(5mg, 수율: 57%)을 무색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.25(6H, d, J=5.8Hz), 3.19-3.26(2H, m), 4.06-4.12(2H, m), 4.50(1H, sept, J=5.8Hz), 5.17(2H, s), 6.83-7.38(9H, m).
실시예 45
(S)-1-(4-클로로벤질)-3-(2-메톡시카보닐프로필)-6-(4-페녹시페닐이미노)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(I-0989)의 조제
1-(4-클로로벤질)-6-(에틸싸이오)-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(5.96g, 20mmol), 트라이페닐포스핀(6.29g, 24mmol), (S)-3-하이드록시아이소뷰티르산메틸(2.84g, 24mmol) 및 다이옥세인(40mL)의 혼합액에, 다이-2-메톡시에틸아조다이카복실레이트(5.62g, 24mmol)를 10분간에 걸쳐 가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응액을 물(250mL)에 가하고, 아세트산에틸(250mL)로 추출했다. 추출액을 포화 식염수(250mL)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축했다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥세인)로 정제했다. 수득된 목적물을 아세트산에틸과 헥세인으로 고화하여, (S)-1-(4-클로로벤질)-6-(에틸싸이오)-3-(2-메톡시카보닐프로필)-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(6.0g, 수율: 75%)을 무색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 1.19(3H, d, J=5.7Hz), 1.37(3H, t, J=7.1Hz), 2.96(1H, m), 3.12(2H, q, J=7.1Hz), 3.60(3H, s), 3,98(1H, m), 4.21(1H, m), 5.08(2H, s), 7.29-7.34(4H, m).
(S)-1-(4-클로로벤질)-6-(에틸싸이오)-3-(2-메톡시카보닐프로필)-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(0.279g, 0.7mmol), 4-페녹시아닐린(0.194g, 1.05mmol), 아세트산(0.6mL) 및 t-뷰탄올(6mL)의 혼합액을 가열 환류 하에서 5시간 교반했다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액(150mL)에 가하고, 아세트산에틸(150mL)로 추출했다. 추출액을 포화 식염수(150mL)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축했다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥세인)로 정제하여, (S)-1-(4-클로로벤질)-3-(2-메톡시카보닐프로필)-6-(4-페녹시페닐이미노)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(0.34g, 수율: 93%)을 담갈색 비정질로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 1.19(3H, d, J=7.1Hz), 2.90(1H, m), 3.61(3H, s), 3.90(1H, m), 4.12(1H, m), 5.15(1H, d, J=14.3Hz), 5.23(1H, d, J=14.3Hz), 6.80(2H, d, J=8.5Hz), 7.01-7.40(10 H, m), 7.50(2H, d, J=8.5Hz).
실시예 46
(S)-1-(4-클로로벤질)-3-(2-하이드록시카보닐프로필)-6-(4-페녹시페닐이미노)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(I-0991)의 조제
(S)-1-(4-클로로벤질)-3-(2-메톡시카보닐프로필)-6-(4-페녹시페닐이미노)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(0.313g, 0.6mmol), 메탄올(1mL) 및 THF(1mL)의 혼합액에, 4mol/L 수산화리튬(0.75mL)을 가하고, 60℃에서 1시간 교반했다. 반응액에 물(100mL)과 2mol/L 염산(2mL)을 가하고, 아세트산에틸(100mL)로 추출했다. 추출액을 포화 식염수(100mL)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축했다. 수득된 잔사를 아세트산에틸과 헥세인으로 분말화하여, (S)-1-(4-클로로벤질)-3-(2-하이드록시카보닐프로필)-6-(4-페녹시페닐이미노)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(0.29g, 수율: 95%)을 비갈색 분말로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 1.20(3H, d, J=6.6Hz), 2.95(1H, m), 3.90(1H, m), 4.10(1H, m), 5.19(2H, s), 6.79(2H, d, J=8.5Hz), 6.98-7.36(9H, m), 7.47(2H, d, J=8.0Hz), 7.80(1H, s).
실시예 47
1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(2-에톡시카보닐-2-메톡시이미노에틸)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(I-0735)의 조제
에틸 3-브로모-2-옥소프로피오네이트(5.85g, 30mmol)와 에탄올(30mL)의 혼합액에, O-메톡시아민 염산염(5.01g, 60.0mmol)을 가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응액에 물(200mL)을 가하고, 아세트산에틸(200mL)로 추출했다. 추출액을 포화 식염수(200mL)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축했다. 조제된 에틸 3-브로모-2-메톡시이미노프로피오네이트 6.02g을 무색 유상물로서 수득했다.
1-(4-클로로벤질)-6-(에틸싸이오)-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(1.49g, 5mmol), 에틸 3-브로모-2-메톡시이미노프로피오네이트(1.34g, 6.00mmol) 및 DMF(10mL)의 혼합액에, 탄산칼륨(0.898g, 6.50mmol)을 가하고, 60℃에서 2시간 교반했다. 반응액에 물(200mL)을 가하고, 아세트산에틸(200mL)로 추출했다. 추출액을 포화 식염수(200mL)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축했다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥세인)로 정제하여, 1-(4-클로로벤질)-6-(에틸싸이오)-3-(2-에톡시카보닐-2-메톡시이미노에틸)-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(2.10g, 수율: 95%)을 무색 유상물로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 1.28-1.38(6H, m), 3.21(2H, q, J=7.4Hz), 4.03(3H, s), 4.28(2H, q, J=7.1Hz), 4.97(2H, s). 5.11(2H, s), 7.26-7.34(4H, m).
1-(4-클로로벤질)-6-(에틸싸이오)-3-(2-에톡시카보닐-2-메톡시이미노에틸)-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(0.35g, 0.8mmol), 3-플루오로-4-아이소프로폭시아닐린(0.20g, 1.2mmol), 아세트산(0.72g, 12mmol) 및 t-뷰탄올(7mL)의 혼합액을 가열 환류 하에서 밤새 교반했다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액(100mL)에 가하고, 아세트산에틸(200mL)로 추출했다. 추출액을 포화 식염수(200mL)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축했다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥세인)로 정제하여, 1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(2-에톡시카보닐-2-메톡시이미노에틸)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(0.31g, 수율: 70%)을 무색 비정질로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 1.30(3H, t, J=7.3Hz), 1.37(6H, d, J=6.1Hz), 4.04(3H, s), 4.27(2H, q, J=7.3Hz), 4.48(1H, sept, J=6.1Hz), 4.89(2H, s), 5.17(2H, s), 6.48-6.52(1H, m), 6.60(1H, dd, J=11.7, 2.6Hz), 6.97(1H, t, J=8.5Hz), 7.28-7.47(5H, m).
실시예 48
1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(2-하이드록시카보닐-2-메톡시이미노에틸)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(I-0737)의 조제
1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(2-에톡시카보닐-2-메톡시이미노에틸)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(0.29g, 0.53mmol), 메탄올(3mL) 및 물(1.5mL)의 혼합액에, 4mol/L 수산화리튬(0.4mL)을 가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응액에 물(100mL)을 가하고, 2mol/L 염산으로 pH3 정도로 조정하고, 아세트산에틸(200mL)로 추출했다. 추출액을 포화 식염수(200mL)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축했다. 수득된 잔사를 아세트산에틸과 헥세인으로 분말화하여, 1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(2-하이드록시카보닐-2-메톡시이미노에틸)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(0.27g, 수율: 99%)을 무색 분말로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.28(6H, d, J=6.0Hz), 3.81(3H, s), 4.53(1H, sept, J=6.0Hz), 4.68(2H, s), 5.21(2H, s), 7.05(3H, m), 7.41(4H, m).
실시예 49
(S)-1-(4-클로로벤질)-3-(3-t-뷰톡시카보닐아미노-3-에톡시카보닐프로필)-6-(3-메틸-4-아이소프로폭시페닐이미노)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(I-0717)의 조제
1-(4-클로로벤질)-6-(에틸싸이오)-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(1.2g, 4.03mmol), (S)-4-하이드록시-2-t-뷰톡시카보닐아미노뷰티르산에틸(1.034g, 4.18mmol), 트라이페닐포스핀(1.268g, 4.84mmol)과 다이옥세인(12mL)의 혼합액에, 다이-2-메톡시에틸아조다이카복실레이트(1.133g, 4.84mmol)를 천천히 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 물(200mL)에 가하고, 아세트산에틸(300mL)로 추출했다. 추출액을 포화 식염수(200mL)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축했다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥세인)로 정제하여, (S)-1-(4-클로로벤질)-3-(3-t-뷰톡시카보닐아미노-3-에톡시카보닐프로필)-6-(에틸싸이오)-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(2.15g, 수율: 100%)을 무색 비정질로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 1.23(3H, t, J=7.1Hz), 1.33(3H, t, J=7.4Hz), 1.42(9H, s), 2.10-2.16(2H, m), 3.17(2H, q, J=7.4Hz), 3.97-4.02(2H, m), 4.05-4.14(2H, m), 4.34(1H, m), 5.06(2H, m), 5.49(1H, m), 7.28-7.35(4H, m).
(S)-1-(4-클로로벤질)-3-(3-t-뷰톡시카보닐아미노-3-에톡시카보닐프로필)-6-(에틸싸이오)-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(500mg, 0.949mmol), 3-메틸-4-아이소프로폭시아닐린(235mg, 1.423mmol), 아세트산(0.814mL) 및 t-뷰탄올(10mL)의 혼합액을 가열 환류 하에서 밤새 교반했다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액(100mL)에 가하고, 아세트산에틸(300mL)로 추출했다. 추출액을 포화 식염수(200mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축했다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥세인)로 정제했다. 수득된 목적물을 메탄올로 분말화하여, (S)-1-(4-클로로벤질)-3-(3-t-뷰톡시카보닐아미노-3-에톡시카보닐프로필)-6-(3-메틸-4-아이소프로폭시페닐이미노)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(550mg, 수율: 92%)을 연 보라색 분말로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 1.24-1.32(3H, m), 1.35(6H, d, J=6.1Hz), 1.45(9H, s), 2.05-2.14(2H, m), 2.19(3H, s), 3.94(2H, t, J=7.2Hz), 4.09-4.18(2H, m), 4.33-4.40(1H, m), 4.46(1H, sept, J=6.1Hz), 5.17(2H, s), 5.31(1H, m), 6.54-6.60(2H, m), 6.82(1H, d, J=8.4Hz), 7.29-7.53(5H, m).
실시예 50
(S)-1-(4-클로로벤질)-3-(3-t-뷰톡시카보닐아미노-3-하이드록시카보닐프로필)-6-(3-메틸-4-아이소프로폭시페닐이미노)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(I-0732)의 조제
(S)-1-(4-클로로벤질)-3-(3-t-뷰톡시카보닐아미노-3-에톡시카보닐프로필)-6-(3-메틸-4-아이소프로폭시페닐이미노)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(530mg, 0.841mmol), 메탄올(5mL) 및 물(2.5mL)의 혼합액에, 4mol/L 수산화리튬(0.63mL)을 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액에 물(100mL)과 포화 염화암모늄 수용액(10mL)을 가하고, 아세트산에틸(300mL)로 추출했다. 추출액을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하여, (S)-1-(4-클로로벤질)-3-(3-t-뷰톡시카보닐아미노-3-하이드록시카보닐프로필)-6-(3-메틸-4-아이소프로폭시페닐이미노)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(474mg, 수율: 94%)을 연 보라색 비정질로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 1.33(6H, d, J=5.8Hz), 1.44(9H, s), 2.17(5H, m), 3.97(2H, m), 4.32(1H, m), 4.45(1H, sept, J=5.8Hz), 5.17(2H, s), 5.40(1H, m), 6.60-6.81(3H, m), 7.33-7.46(4H, m).
실시예 51
(S)-1-(4-클로로벤질)-3-(3-아미노-3-하이드록시카보닐프로필)-6-(3-메틸-4-아이소프로폭시페닐이미노)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온 염산염(I-0736)의 조제
(S)-1-(4-클로로벤질)-3-(3-t-뷰톡시카보닐아미노-3-하이드록시카보닐프로필)-6-(3-메틸-4-아이소프로폭시페닐이미노)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(460mg, 0.764mmol)과 다이옥세인(2.3mL)의 혼합액에, 4mol/L 염산 다이옥세인 용액(3.82mL)을 빙냉 하에서 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액에 아세트산에틸(2mL)과 헥세인(10mL)을 가했다. 석출한 고체를 여취하고, 수득된 고체를 헥세인으로 세정했다. 수득된 고체를 감압화로 건조하여, (S)-1-(4-클로로벤질)-3-(3-아미노-3-하이드록시카보닐프로필)-6-(3-메틸-4-아이소프로폭시페닐이미노)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온 염산염(403mg, 수율: 98%)을 무색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.26(6H, d, J=6.1Hz), 1.94-2.14(2H, m), 2.10(3H, s), 3.86-3.96(3H, m), 4.54(1H, sept, J=6.1Hz), 5.25(2H, s), 6.90-7.03(3H, m), 7.36(2H, d, J=8.7Hz), 7.43(2H, d, J=8.7Hz), 8.30(3H, brs), 9.28(1H, brs).
실시예 52
(S)-1-(4-클로로벤질)-6-(3-메틸-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(2-메톡시카보닐-2-메톡시에틸)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(I-0806)의 조제
1-(4-클로로벤질)-6-(에틸싸이오)-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(550mg, 1.85mmol), 다이-2-메톡시에틸아조다이카복실레이트(606mg, 2.59mmol), 트라이페닐포스핀(969mg, 3.69mmol) 및 다이옥세인(11mL)의 혼합액에, (S)-3-하이드록시-2-메톡시프로피온산메틸(297mg, 2.22mmol)을 천천히 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축했다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥세인)로 정제하여, (S)-1-(4-클로로벤질)-6-(에틸싸이오)-3-(2-메톡시카보닐-2-메톡시에틸)-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(559mg, 수율: 73%)을 무색 유상물로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.26(3H, t, J=7.6Hz), 3.12(2H, q, J=7.6Hz), 3.27(3H, s), 3.61(3H, s), 3.99-4.10(3H, m), 5.08(2H, s), 7.32(2H, d, J=8.0Hz), 7.44(2H, d, J=8.0Hz).
(S)-1-(4-클로로벤질)-6-(에틸싸이오)-3-(2-메톡시카보닐-2-메톡시에틸)-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(300mg, 0.725mmol), 3-메틸-4-아이소프로폭시아닐린(180mg, 1.09mmol), 아세트산(0.622mL) 및 t-뷰탄올(6mL)의 혼합액을 가열 환류 하에서 8시간 교반했다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축했다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥세인)로 정제하여, (S)-1-(4-클로로벤질)-6-(3-메틸-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(2-메톡시카보닐-2-메톡시에틸)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(365mg, 수율: 97%)을 무색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.27(6H, d, J=5.6Hz), 2.11(3H, s), 3.26(3H, s), 3.57(3H, s), 3.98-4.05(3H, m), 4.56(1H, sept, J=5.9Hz), 5.26(2H, s), 6.94(1H, d, J=8.0Hz), 7.04-7.07(2H, m), 7.33(2H, d, J=8.0Hz), 7.46(2H, d, J=8.0Hz), 9.25(1H, s).
실시예 53
(S)-1-(4-클로로벤질)-6-(3-메틸-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(2-하이드록시카보닐-2-메톡시에틸)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(I-0807)의 조제
(S)-1-(4-클로로벤질)-6-(3-메틸-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(2-메톡시카보닐-2-메톡시에틸)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(340mg, 0.658mmol), 메탄올(2mL) 및 THF(2mL)의 혼합액에 1mol/L 수산화리튬(2mL)을 가하고, 60℃에서 30분간 교반했다. 반응액에 10% 시트르산 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축했다. 수득된 잔사를 염화메틸렌과 헥세인으로 분말화하여, (S)-1-(4-클로로벤질)-6-(3-메틸-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(2-하이드록시카보닐-2-메톡시에틸)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(243mg, 수율: 74%)을 무색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.26(6H, d, J=5.6Hz), 2.11(3H, s), 3.25(3H, s), 3.94-4.05(3H, m), 4.55(1H, sept, J=5.9Hz), 5.27(2H, s), 6.93(1H, d, J=8.0Hz), 7.04-7.07(2H, m), 7.33(2H, d, J=8.0Hz), 7.45(2H, d, J=8.0Hz), 9.20(1H, s), 12.89(1H, brs).
실시예 54
(S)-1-(4-클로로벤질)-6-(3-메틸-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(2-하이드록시카보닐-2-하이드록시에틸)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(I-0852)의 조제
요오드화나트륨(119mg, 0.795mmol)의 아세토나이트릴(3.2mL) 용액에, 클로로트라이메틸실레인(0.102mL, 0.795mmol) 및 (S)-1-(4-클로로벤질)-6-(3-메틸-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(2-하이드록시카보닐-2-메톡시에틸)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(80mg, 0.16mmol)을 가하고, 가열 환류 하에서 4시간 교반했다. 반응액을 10% 황산수소나트륨 수용액에 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축했다. 수득된 잔사를 고속 액체 크로마토그래피(0.3% HCO2H H2O/MeCN 40-70%)로 정제하여, (S)-1-(4-클로로벤질)-6-(3-메틸-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(2-하이드록시카보닐-2-하이드록시에틸)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(23mg, 수율: 30%)을 무색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.26(6H, d, J=5.6Hz), 2.11(3H, s), 3.93-3.95(2H, m), 4.24-4.28(1H, m), 4.55(1H, sept, J=5.9Hz), 5.27(2H, s), 6.93(1H, d, J=8.0Hz), 7.04-7.07(2H, m), 7.34(2H, d, J=8.0Hz), 7.45(2H, d, J=8.0Hz), 9.15(1H, s), 12.57(1H, brs).
실시예 55
(S)-1-(4-클로로벤질)-6-(3-메틸-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-[2-메톡시카보닐-2-(메톡시메틸옥시)에틸]-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(I-0993)의 조제
1-(4-클로로벤질)-6-(에틸싸이오)-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(440mg, 1.48mmol), 다이-2-메톡시에틸아조다이카복실레이트(485mg, 2.07mmol), 트라이페닐포스핀(775mg, 2.96mmol) 및 다이옥세인(9mL)의 혼합액에, (S)-3-하이드록시-2-메톡시메틸옥시프로피온산메틸(291mg, 1.77mmol)을 천천히 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축했다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥세인)로 정제하여, (S)-1-(4-클로로벤질)-6-(에틸싸이오)-3-[2-메톡시카보닐-2-(메톡시메틸옥시)에틸]-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(650mg, 수율: 99%)을 무색 유상물로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.26(3H, t, J=7.6Hz), 3.07-3.15(5H, m), 3.63(3H, s), 4.01-4.21(2H, m), 4.38-4.4.42(1H, m), 4.58(2H, s), 5.09(2H, s), 7.33(2H, d, J=8.0Hz), 7.44(2H, d, J=8.0Hz).
(S)-1-(4-클로로벤질)-6-(에틸싸이오)-3-[2-메톡시카보닐-2-(메톡시메틸옥시)에틸]-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(650mg, 1.46mmol), 3-메틸-4-아이소프로폭시아닐린(363mg, 2.20mmol), 아세트산(1.26mL) 및 t-뷰탄올(6.5mL)의 혼합액을 가열 환류 하에서 6시간 교반했다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축했다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥세인)로 정제하여, (S)-1-(4-클로로벤질)-6-(3-메틸-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-[2-메톡시카보닐-2-(메톡시메틸옥시)에틸]-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(590mg, 수율: 74%)을 무색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.27(6H, d, J=5.6Hz), 2.11(3H, s), 3.17(3H, s), 3.59(3H, s), 3.97-4.12(2H, m), 4.34-4.40(1H, m), 4.56(3H, s), 5.26(2H, s), 6.95(1H, d, J=8.0Hz), 7.04(2H, brs), 7.35(2H, d, J=8.0Hz), 7.46(2H, d, J=8.0Hz), 9.25(1H, s).
실시예 56
(S)-1-(4-클로로벤질)-6-(3-메틸-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(2-메톡시카보닐-2-하이드록시에틸)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(I-0994)의 조제
(S)-1-(4-클로로벤질)-6-(3-메틸-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-[2-메톡시카보닐-2-(메톡시메틸옥시)에틸]-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(585mg, 1.07mmol)의 4mol/L 염산/다이옥세인 용액(6mL)을 실온에서 15분간 교반했다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 추출액을 감압 농축하여, (S)-1-(4-클로로벤질)-6-(3-메틸-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(2-메톡시카보닐-2-하이드록시에틸)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(537mg, 수율: 100%)을 연 보라색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.27(6H, d, J=5.6Hz), 2.11(3H, s), 3.53(3H, s), 3.94-3.96(2H, m), 4.27-4.30(1H, m), 4.54-4.57(1H, m), 5.26(2H, s), 5.72-5.79(1H, m), 6.94(1H, d, J=8.0Hz), 7.04-7.07(2H, m), 7.35(2H, d, J=8.0Hz), 7.46(2H, d, J=8.0Hz), 9.20(1H, s).
실시예 57
1-(4-클로로벤질)-6-(3-메틸-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(2-메톡시카보닐-2-옥소에틸)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(I-0996)의 조제
(S)-1-(4-클로로벤질)-6-(3-메틸-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(2-메톡시카보닐-2-하이드록시에틸)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(150mg, 0.298mmol)의 염화메틸렌(6mL) 용액에, 빙냉 하에서 0.3mol/L 데스-마틴 시약의 염화메틸렌 용액(1.19mL, 0.358mmol)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 10% 황산수소나트륨 수용액 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축했다. 수득된 잔사를 고속 액체 크로마토그래피(0.3% HCO2H H2O/MeCN 50-80%)로 정제하여, 1-(4-클로로벤질)-6-(3-메틸-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(2-메톡시카보닐-2-옥소에틸)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(17mg, 수율: 11%)을 무색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.27(6H, d, J=5.6Hz), 2.12(3H, s), 3.81(3H, s), 4.54-4.57(1H, m), 5.03(2H, s), 5.28(2H, s), 6.94(1H, d, J=8.0Hz), 7.05(2H, brs), 7.35(2H, d, J=8.0Hz), 7.47(2H, d, J=8.0Hz), 9.37(1H, s).
실시예 58
1-(4-클로로벤질)-6-(3-메틸-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(2-하이드록시카보닐-2-옥소에틸)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(I-1009)의 조제
1-(4-클로로벤질)-6-(3-메틸-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(2-메톡시카보닐-2-옥소에틸)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(15mg, 0.030mmol), 메탄올(0.3mL) 및 THF(0.3mL)의 혼합액에 1mol/L 수산화리튬(0.09mL)을 가하고, 50℃에서 3시간 교반했다. 반응액에 10% 시트르산 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 수세하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축했다. 수득된 잔사를 염화메틸렌과 헥세인으로 분말화하여, 1-(4-클로로벤질)-6-(3-메틸-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(2-하이드록시카보닐-2-옥소에틸)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(5mg, 수율: 34%)을 무색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.27(6H, d, J=5.6Hz), 2.11(3H, s), 4.53-4.57(1H, m), 4.98(2H, s), 5.28(2H, s), 6.94(1H, d, J=8.0Hz), 7.05(2H, brs), 7.35(2H, d, J=8.0Hz), 7.47(2H, d, J=8.0Hz), 9.35(1H, s).
실시예 59
(S)-1-(4-메틸벤질)-6-(3-바이닐-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(2-메톡시카보닐프로필)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(I-0907)의 조제
(S)-1-(4-메틸벤질)-6-(3-브로모-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(2-메톡시카보닐프로필)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(350mg, 0.642mmol), 바이닐보론산 피나콜에스터(0.163mL, 0.963mmol), [1,1'-비스(다이-t-뷰틸포스피노)페로센]팔라듐(II)다이클로라이드(42mg, 0.064mmol), THF(7mL) 및 2mol/L 탄산칼륨 수용액(1.28mL)의 혼합액을 가열 환류 하에서 40분간 교반했다. 반응액에 물을 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축했다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥세인)로 정제하여, (S)-1-(4-메틸벤질)-6-(3-바이닐-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(2-메톡시카보닐프로필)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(302mg, 수율: 96%)을 무색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.04-1.07(3H, m), 1.27(6H, d, J=5.6Hz), 2.28(3H, s), 2.80-2.83(1H, m), 3.49(3H, s), 3.78-3.97(2H, m), 4.58-4.61(1H, m), 5.24-5.28(3H, m), 5.70(1H, d, J=16.0Hz), 6.90-7.04(2H, m), 7.20(5H, s), 7.39(1H, s), 9.24(1H, s).
실시예 60
(S)-1-(4-메틸벤질)-6-(3-바이닐-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(2-하이드록시카보닐프로필)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(I-0910)의 조제
(S)-1-(4-메틸벤질)-6-(3-바이닐-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(2-메톡시카보닐프로필)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(85mg, 0.17mmol), 메탄올(0.6mL) 및 THF(0.6mL)의 혼합액에, 1mol/L 수산화리튬(0.52mL)을 가하고, 실온에서 3일간 교반했다. 반응액에 10% 시트르산 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 수세하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축했다. 수득된 잔사를 아세트산에틸과 헥세인으로 분말화하여, (S)-1-(4-메틸벤질)-6-(3-바이닐-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(2-하이드록시카보닐프로필)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(59mg, 수율: 71%)을 무색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.04-1.07(3H, m), 1.27(6H, d, J=5.6Hz), 2.28(3H, s), 2.80-2.83(1H, m), 3.78-3.97(2H, m), 4.58-4.61(1H, m), 5.24-5.28(3H, m), 5.70(1H, d, J=16.0Hz), 6.90-7.04(2H, m), 7.20-7.38(5H, m), 7.47(1H, s), 9.24(1H, brs).
실시예 61
(S)-1-(4-메틸벤질)-6-(3-에틸-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(2-메톡시카보닐프로필)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(I-0908)의 조제
(S)-1-(4-메틸벤질)-6-(3-바이닐-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(2-메톡시카보닐프로필)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(200mg, 0.406mmol)의 메탄올(20mL) 용액에 5% Pt/C 존재 하에서 수소 첨가를 행했다. 반응액을 감압 농축하여 수득된 잔사를 아세트산에틸과 헥세인으로 분말화하여, (S)-1-(4-메틸벤질)-6-(3-에틸-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(2-메톡시카보닐프로필)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(188mg, 수율: 94%)을 무색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.03-1.12(6H, m), 1.27(6H, d, J=5.6Hz), 2.28(3H, s), 2.50-2.53(2H, m), 2.80-2.83(1H, m), 3.56(3H, s), 3.78-3.96(2H, m), 4.56-4.58(1H, m), 5.20(2H, m), 6.93-7.11(3H, m), 7.20(4H, s), 9.16(1H, s).
실시예 62
(S)-1-(4-메틸벤질)-6-(3-에틸-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(2-하이드록시카보닐프로필)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(I-0911)의 조제
(S)-1-(4-메틸벤질)-6-(3-에틸-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(2-메톡시카보닐프로필)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(160mg, 0.324mmol), 메탄올(1mL) 및 THF(1mL)의 혼합액에 1mol/L 수산화리튬(1mL)을 가하고, 60℃에서 1시간 교반했다. 반응액에 10% 시트르산 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 수세하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축했다. 수득된 잔사를 아세트산에틸과 헥세인으로 분말화하여, (S)-1-(4-메틸벤질)-6-(3-에틸-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(2-하이드록시카보닐프로필)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(122mg, 수율: 79%)을 무색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.01(3H, d, J=6.8Hz), 1.10(3H, t, J=7.6Hz), 1.27(6H, d, J=5.6Hz), 2.28(3H, s), 2.50-2.53(2H, m), 2.80-2.83(1H, m), 3.78-3.96(2H, m), 4.56-4.58(1H, m), 5.24(2H, m), 6.81-7.19(3H, m), 7.28(4H, s), 9.11(1H, s), 12.30(1H, brs).
실시예 63
(S)-1-(4-바이닐벤질)-6-(3-메틸-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(2-메톡시카보닐프로필)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(I-0892)의 조제
(S)-1-(4-브로모벤질)-6-(3-메틸-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(2-메톡시카보닐프로필)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(300mg, 0.550mmol), 바이닐보론산 피나콜에스터(0.140mL, 0.825mmol), [1,1'-비스(다이-t-뷰틸포스피노)페로센]팔라듐(II)다이클로라이드(36mg, 0.055mmol), THF(6mL) 및 2mol/L 탄산칼륨 수용액(1.10mL)의 혼합액을 가열 환류 하에서 1시간 교반했다. 반응액에 물을 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축했다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥세인)로 정제하여, (S)-1-(4-바이닐벤질)-6-(3-메틸-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(2-메톡시카보닐프로필)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(256mg, 수율: 95%)을 무색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.04(3H, d, J=6.8Hz), 1.27(6H, d, J=5.6Hz), 2.11(3H, s), 2.80-2.83(1H, m), 3.49(3H, s), 3.79-3.96(2H, m), 4.53-4.56(1H, m), 5.24-5.27(3H, m), 5.83(1H, d, J=16.0Hz), 6.69-6.76(1H, m), 6.93(1H, d, J=8.0Hz), 7.05-7.07(2H, m), 7.28(2H, d, J=8.0Hz), 7.49(2H, d, J=8.0Hz), 9.19(1H, s).
실시예 64
(S)-1-(4-바이닐벤질)-6-(3-메틸-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(2-하이드록시카보닐프로필)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(I-0897)의 조제
(S)-1-(4-바이닐벤질)-6-(3-메틸-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(2-메톡시카보닐프로필)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(50mg, 0.10mmol), 메탄올(0.4mL) 및 THF(0.4mL)의 혼합액에 1mol/L 수산화리튬(0.3mL)을 가하고, 실온에서 6시간 교반했다. 반응액에 10% 시트르산 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 수세하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축했다. 수득된 잔사를 아세트산에틸과 헥세인으로 분말화하여, (S)-1-(4-바이닐벤질)-6-(3-메틸-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(2-하이드록시카보닐프로필)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(36mg, 수율: 74%)을 무색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.01(3H, d, J=6.8Hz), 1.26(6H, d, J=5.6Hz), 2.10(3H, s), 2.76-2.80(1H, m), 3.78-3.97(2H, m), 4.50-4.55(1H, m), 5.24-5.27(3H, m), 5.83(1H, d, J=16.0Hz), 6.69-6.76(1H, m), 6.93(1H, d, J=8.0Hz), 7.04-7.07(2H, m), 7.28(2H, d, J=8.0Hz), 7.49(2H, d, J=8.0Hz), 9.14(1H, s), 12.29(1H, brs).
실시예 65
(S)-1-(4-에틸벤질)-6-(3-메틸-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(2-메톡시카보닐프로필)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(I-0894)의 조제
(S)-1-(4-바이닐벤질)-6-(3-메틸-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(2-하이드록시카보닐프로필)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(190mg, 0.386mmol)의 메탄올(19mL) 용액에 5% Pt/C 존재 하에서 수소 첨가를 행했다. 반응액을 감압 농축한 후, 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥세인)로 정제하여, (S)-1-(4-에틸벤질)-6-(3-메틸-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(2-메톡시카보닐프로필)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(99mg, 수율: 52%)을 무색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.04(3H, d, J=6.8Hz), 1.15(3H, t, J=7.6Hz), 1.27(6H, d, J=5.6Hz), 2.11(3H, s), 2.58(2H, q, J=7.6Hz), 2.79-2.84(1H, m), 3.47(3H, s), 3.78-3.96(2H, m), 4.53-4.57(1H, m), 5.23(2H, s), 6.93(1H, d, J=8.0Hz), 7.05-7.08(2H, m), 7.22(4H, s), 9.18(1H, s).
실시예 66
(S)-1-(4-에틸벤질)-6-(3-메틸-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(2-하이드록시카보닐프로필)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(I-0898)의 조제
(S)-1-(4-에틸벤질)-6-(3-메틸-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(2-메톡시카보닐프로필)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(94mg, 0.19mmol), 메탄올(1mL) 및 THF(1mL)의 혼합액에 1mol/L 수산화리튬(0.57mL)을 가하고, 60℃에서 3시간 교반했다. 반응액에 10% 시트르산 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 수세하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축했다. 수득된 잔사를 아세트산에틸과 헥세인으로 분말화하여, (S)-1-(4-에틸벤질)-6-(3-메틸-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(2-하이드록시카보닐프로필)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(78mg, 수율: 85%)을 무색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.01(3H, d, J=6.8Hz), 1.16(3H, t, J=7.6Hz), 1.26(6H, d, J=5.6Hz), 2.10(3H, s), 2.58(2H, q, J=7.6Hz), 2.79-2.84(1H, m), 3.74-3.97(2H, m), 4.53-4.57(1H, m), 5.24(2H, s), 6.92(1H, d, J=8.0Hz), 7.05-7.08(2H, m), 7.22(4H, s), 9.12(1H, s), 12.31(1H, brs).
실시예 67
1-(4-클로로벤질)-6-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(1-하이드록시메틸-3-옥사사이클로뷰틸)메틸-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(I-1010)의 조제
2-(t-뷰틸-다이페닐실릴옥시메틸)-2-하이드록시메틸프로페인-1,3-다이올(441mg, 1.18mmol)의 THF(9mL)의 용액에, 빙냉 하에서 1.67mol/L n-뷰틸리튬/n-헥세인 용액(1.55mL, 2.59mmol) 및 염화 p-톨루엔설폰일(247mg, 1.30mmol)을 가하고, 실온에서 20시간 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 다이에틸에터로 추출했다. 추출액을 수세하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축했다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥세인)로 정제하여, 1-(t-뷰틸-다이페닐실릴옥시메틸)-1-하이드록시메틸-3-옥사사이클로뷰테인(148mg, 수율: 35%)을 무색 유상물로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.01(9H, s), 3.67(2H, d, J=4.8Hz), 3.80(2H, s), 4.33-4.36(4H, m), 4.90-4.93(1H, m), 7.42-7.47(6H, m), 7.63(4H, d, J=6.8Hz).
1-(4-클로로벤질)-6-(에틸싸이오)-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(150mg, 0.504mmol), 1-(t-뷰틸-다이페닐실릴옥시메틸)-1-하이드록시메틸-3-옥사사이클로뷰테인(198mg, 0.554mmol), 트라이페닐포스핀(198mg, 0.756mmol) 및 다이옥세인(2mL)의 혼합액에, 다이-2-메톡시에틸아조다이카복실레이트(165mg, 0.705mmol)를 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축했다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥세인)로 정제하여, 1-(4-클로로벤질)-6-(에틸싸이오)-3-[1-(t-뷰틸-다이페닐실릴옥시메틸)-3-옥사사이클로뷰틸]메틸-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(273mg, 수율: 85%)을 무색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 0.99(9.0H, s), 1.26(3.0H, t, J=7.2Hz), 3.11(2.0H, q, J=7.2Hz), 3.86(2.0H, s), 4.11(2.0H, s), 4.20(2.0H, d, J=6.1Hz), 4.47(2.0H, d, J=6.1Hz), 5.06(2.0H, s), 7.32-7.37(4.0H, m), 7.41-7.47(6.0H, m), 7.61(4.0H, d, J=7.3Hz).
1-(4-클로로벤질)-6-(에틸싸이오)-3-[1-(t-뷰틸-다이페닐실릴옥시메틸)-3-옥사사이클로뷰틸]메틸-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(273mg, 0.429mmol), 3-클로로-4-아이소프로폭시아닐린(119mg, 0.644mmol), 아세트산(0.368mL) 및 t-뷰탄올(3mL)의 혼합액을 가열 환류 하에서 7시간 교반했다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축했다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥세인)로 정제하여, 1-(4-클로로벤질)-6-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-[1-(t-뷰틸-다이페닐실릴옥시메틸)-3-옥사사이클로뷰틸]메틸-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(248mg, 수율: 76%)을 무색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.00(9H, s), 1.29(6H, d, J=5.8Hz), 3.83(2H, s), 4.05(2H, s), 4.19(2H, d, J=6.1Hz), 4.44(2H, d, J=6.1Hz), 4.57-4.66(1H, m), 5.22(2H, s), 7.10-7.50(13H, m), 7.61(4H, d, J=7.1Hz), 9.35(1H, brs).
1-(4-클로로벤질)-6-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-[1-(t-뷰틸-다이페닐실릴옥시메틸)-3-옥사사이클로뷰틸]메틸-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(240mg, 0.316mmol)의 THF(3mL) 용액에 1mol/L 불화테트라뷰틸암모늄/THF 용액(0.88mL, 0.88mmol)을 가하고, 45℃에서 3시간 교반했다. 반응액을 포화 염화암모늄 수용액에 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축했다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥세인)로 정제하여, 1-(4-클로로벤질)-6-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(1-하이드록시메틸-3-옥사사이클로뷰틸)메틸-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(120mg, 수율: 73%)을 무색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.29(6H, d, J=5.8Hz), 3.61(2H, d, J=4.5Hz), 3.95(2H, s), 4.18(2H, d, J=6.1Hz), 4.40(2H, d, J=6.1Hz), 4.60-4.62(1H, m), 4.93-4.95(1H, m), 5.22(2H, s), 7.12-7.44(7H, m).
실시예 68
1-(4-클로로벤질)-6-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(1-하이드록시카보닐-3-옥사사이클로뷰틸)메틸-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(I-1011)의 조제
1-(4-클로로벤질)-6-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(1-하이드록시메틸-3-옥사사이클로뷰틸)메틸-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(50mg, 0.096mmol)의 아세톤(0.8mL) 용액에, 2.67mol/L 존스 시약(0.079mL, 0.21mmol)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 아이소프로판올 및 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축했다. 수득된 잔사를 고속 액체 크로마토그래피(0.3% HCO2H H2O/MeCN 40-70%)로 정제하여, 1-(4-클로로벤질)-6-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(1-하이드록시카보닐-3-옥사사이클로뷰틸)메틸-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(8mg, 수율: 16%)을 무색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 1.36(6H, d, J=6.0Hz), 4.43(2H, s), 4.44-4.52(1H, m), 4.67(2H, d, J=6.7Hz), 4.76(2H, d, J=6.7Hz), 5.16(2H, s), 6.65-6.67(1H, m), 6.86-6.90(2H, m), 7.31(2H, d, J=8.4Hz), 7.41(2H, d, J=8.4Hz).
실시예 69
(S)-1-(4-클로로벤질)-6-(3-메틸-4-사이클로프로필에틴일페닐이미노)-3-(2-메톡시카보닐프로필)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(I-1041)의 조제
(S)-1-(4-클로로벤질)-6-(4-아이오도-3-메틸페닐이미노)-3-(2-메톡시카보닐프로필)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(268mg, 0.471mmol), 에틴일사이클로프로페인(0.080mL, 0.94mmol), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(8.3mg, 0.012mmol), 요오드화구리(I)(4.5mg, 0.024mmol), 트라이에틸아민(0.131mL, 0.942mmol) 및 DMF(3mL)의 혼합액을 60℃에서 2시간 교반했다. 반응액에 5% 시트르산 수용액을 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축했다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥세인)로 정제하여, (S)-1-(4-클로로벤질)-6-(3-메틸-4-사이클로프로필에틴일페닐이미노)-3-(2-메톡시카보닐프로필)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(200mg, 수율: 84%)을 갈색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 0.75-0.95(4H, m), 1.18(3H, d, J=6.9Hz), 1.49(1H, m), 2.37(3H, s), 2.89(1H, m), 3.60(3H, s), 3.87(1H, dd, J=6.0, 13.8Hz), 4.09(1H, m), 5.10-5.24(2H, m), 6.57(1H, m), 6.63(1H, m), 7.26-7.36(4H, m), 7.48(2H, d, J=8.4Hz).
실시예 70
(S)-1-(4-클로로벤질)-6-(3-메틸-4-사이클로프로필에틴일페닐이미노)-3-(2-하이드록시카보닐프로필)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(I-1042)의 조제
(S)-1-(4-클로로벤질)-6-(3-메틸-4-사이클로프로필에틴일페닐이미노)-3-(2-메톡시카보닐프로필)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(180mg, 0.355mmol), 메탄올(1mL) 및 THF(1mL)의 혼합액에 1mol/L 수산화나트륨(1.1mL)을 가하고, 실온에서 2.5시간 교반했다. 반응액에 2mol/L 염산을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 수세하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축했다. 수득된 잔사를 아세트산에틸과 헥세인으로 분말화하여, (S)-1-(4-클로로벤질)-6-(3-메틸-4-사이클로프로필에틴일페닐이미노)-3-(2-하이드록시카보닐프로필)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(78mg, 수율: 85%)을 담갈색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 0.75-0.95(4H, m), 1.19(3H, d, J=6.9Hz), 1.48(1H, m), 2.35(3H, s), 2.92(1H, m), 3.87(1H, dd, J=6.3, 13.5Hz), 4.10(1H, dd, J=7.2, 13.2Hz), 5.16(2H, s), 6.55(1H, m), 6.61(1H, s), 7.24-7.34(3H, m), 7.44(2H, d, J=8.4Hz), 7.66(1H, s).
실시예 71
(S)-1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-메톡시이미노메틸페닐이미노)-3-(2-메톡시카보닐프로필)메틸-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(I-0881)의 조제
(S)-1-(4-클로로벤질)-6-(에틸싸이오)-3-(2-메톡시카보닐프로필)메틸-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(1.00g, 2.51mmol), 2,4-다이메톡시벤질아민(630mg, 3.77mmol), 아세트산(2.16mL) 및 t-뷰탄올(20mL)의 혼합액을 가열 환류 하에서 15시간 교반했다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 2mol/L 염산 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축했다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥세인)로 정제하여, (S)-1-(4-클로로벤질)-6-(2,4-다이메톡시벤질이미노)-3-(2-메톡시카보닐프로필)메틸-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(1.19g, 수율: 94%)을 무색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.04(3H, d, J=6.8Hz), 2.82(1H, q, J=6.8Hz), 3.48(3H, s), 3.72(6H, s), 3.77-3.82(1H, m), 3.90-3.95(1H, m), 4.37(2H, s), 5.15(2H, s), 6.35(1H, d, J=8.4Hz), 6.51(1H, s), 6.73(1H, d, J=8.4Hz), 7.27(2H, d, J=7.6Hz), 7.44(2H, d, J=7.6Hz), 7.94(1H, brs).
(S)-1-(4-클로로벤질)-6-(2,4-다이메톡시벤질이미노)-3-(2-메톡시카보닐프로필)메틸-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(1.15g, 2.29mmol)의 트라이플루오로아세트산(11mL) 용액을 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 감압 농축 후, 클로로폼으로 추출했다. 추출액을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축했다. 수득된 잔사를 아세트산에틸과 헥세인으로 분말화하여, (S)-6-아미노-1-(4-클로로벤질)-3-(2-메톡시카보닐프로필)메틸-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(0.80g, 수율: 99%)을 무색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.04(3H, d, J=6.8Hz), 2.81(1H, q, J=6.8Hz), 3.49(3H, s), 3.74-3.81(1H, m), 3.89-3.94(1H, m), 5.03(2H, s), 7.27(2H, d, J=7.6Hz), 7.43(2H, d, J=7.6Hz), 7.86(2H, brs).
(S)-6-아미노-1-(4-클로로벤질)-3-(2-메톡시카보닐프로필)메틸-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(80mg, 0.35mmol), 3-플루오로-4-메톡시이미노메틸아닐린(146mg, 0.414mmol), 아세트산팔라듐(7.7mg, 0.034mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(30mg, 0.052mmol), 탄산세슘(157mg, 0.483mmol) 및 다이옥세인(2.4mL)의 혼합액을 가열 환류 하에서 24시간 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸 및 THF에서 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축했다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥세인)로 정제하여, (S)-1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-메톡시이미노메틸페닐이미노)-3-(2-메톡시카보닐프로필)메틸-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(53mg, 수율: 31%)을 무색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.07(3H, d, J=6.8Hz), 2.81(1H, q, J=6.8Hz), 3.50(3H, s), 3.83(1H, brs), 3.90(4H, brs), 5.09(2H, s), 6.65-6.69(1H, m), 7.41(5H, brs), 7.63(1H, brs), 8.25(1H, s), 10.97(1H, brs).
실시예 72
(S)-1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-메톡시이미노메틸페닐이미노)-3-(2-하이드록시카보닐프로필)메틸-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(I-0893)의 조제
(S)-1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-메톡시이미노메틸페닐이미노)-3-(2-메톡시카보닐프로필)메틸-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(50mg, 0.099mmol), 메탄올(1mL) 및 THF(1mL)의 혼합액에 1mol/L 수산화리튬(0.3mL)을 가하고, 60℃에서 2시간 교반했다. 반응액에 10% 시트르산 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 수세하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축했다. 수득된 잔사를 아세트산에틸과 헥세인으로 분말화하여, (S)-1-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-메톡시이미노메틸페닐이미노)-3-(2-하이드록시카보닐프로필)메틸-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(44mg, 수율: 91%)을 무색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.04(3H, d, J=6.8Hz), 2.76(1H, q, J=6.8Hz), 3.81(1H, brs), 3.90(4H, brs), 5.12(2H, s), 6.67(1H, brs), 7.40(5H, s), 7.65(1H, brs), 8.24(1H, s), 10.92(1H, brs), 12.36(1H, brs).
실시예 73
(S)-6-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐이미노)-1-(4-메톡시벤질)-3-(2-메톡시카보닐프로필)메틸-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(I-1143)의 조제
(S)-6-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐이미노)-1-(4-클로로벤질)-3-(2-메톡시카보닐프로필)메틸-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(800mg, 1.53mmol)의 메탄올(75mL) 및 DMF(5mL)의 혼합 용액에 10% Pd/C 존재 하에서 수소 첨가를 행했다. 반응액을 감압 농축한 후, 수득된 잔사를 고속 액체 크로마토그래피(0.3% HCO2H H2O/MeCN 40-70%)로 정제하여, (S)-6-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(2-메톡시카보닐프로필)메틸-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(498mg, 수율: 82%)을 무색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.05(3H, d, J=6.8Hz), 1.29(6H, d, J=5.6Hz), 2.81(1H, q, J=6.8Hz), 3.56(3H, s), 3.77-3.82(1H, m), 3.87-3.92(1H, m), 4.62(1H, sept, J=5.6Hz), 7.16(1H, d, J=8.4Hz), 7.34(1H, d, J=8.4Hz), 7.69(1H, s), 8.14(1H, s).
(S)-6-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐이미노)-3-(2-메톡시카보닐프로필)메틸-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(480mg, 1.21mmol), 4-메톡시벤질클로라이드(341mg, 2.18mmol) 및 DMF(10mL)의 혼합액에 탄산칼륨(301mg, 2.18mmol)을 가하고, 실온에서 12시간 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 수세하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축했다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥세인)로 정제하여, (S)-6-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐이미노)-1-(4-메톡시벤질)-3-(2-메톡시카보닐프로필)메틸-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(190mg, 수율: 30%)을 무색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.05(3H, d, J=6.8Hz), 1.29(6H, d, J=5.6Hz), 2.81(1H, q, J=6.8Hz), 3.49(3H, s), 3.73(3H, s), 3.77-3.82(1H, m), 3.87-3.92(1H, m), 4.64(1H, sept, J=5.6Hz), 5.20(2H, s), 6.94(2H, d, J=7.2Hz), 7.16-7.28(4H, m), 7.47(1H, s), 9.28(1H, s).
실시예 74
(S)-6-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐이미노)-1-(4-메톡시벤질)-3-(2-하이드록시카보닐프로필)메틸-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(I-1159)의 조제
(S)-6-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐이미노)-1-(4-메톡시벤질)-3-(2-메톡시카보닐프로필)메틸-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(180mg, 0.348mmol), 메탄올(2mL) 및 THF(2mL)의 혼합액에 1mol/L 수산화리튬(1mL)을 가하고, 50℃에서 5시간 교반했다. 반응액에 10% 시트르산 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 수세하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축했다. 수득된 잔사를 아세트산에틸과 헥세인으로 분말화하여, (S)-6-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐이미노)-1-(4-메톡시벤질)-3-(2-하이드록시카보닐프로필)메틸-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(160mg, 수율: 91%)을 무색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.02(3H, d, J=6.8Hz), 1.29(6H, d, J=5.6Hz), 2.76(1H, q, J=6.8Hz), 3.73(3H, s), 3.77-3.82(1H, m), 3.87-3.92(1H, m), 4.63(1H, sept, J=5.6Hz), 5.21(2H, s), 6.93(2H, d, J=7.2Hz), 7.15-7.28(4H, m), 7.47(1H, s), 9.23(1H, s), 12.33(1H, brs).
실시예 75
6-(4-클로로벤질옥시)-4-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐이미노)-1-t-뷰틸-1,3,5-트라이아진-2(1H)-온(I-1296)의 조제
6-(에틸싸이오)-3-t-뷰틸-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(1.0g, 4.4mmol), 4-클로로벤질알코올(1.02g, 4.4mmol), 트라이페닐포스핀(1.49g, 5.7mmol) 및 THF(10mL)의 혼합액에 다이-2-메톡시에틸아조다이카복실레이트(1.33g, 5.7mmol)를 빙냉 하에서 천천히 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 물(200mL)에 가하고, 아세트산에틸(200mL)로 추출했다. 추출액을 포화 식염수(200mL)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축했다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥세인)로 정제하여, 6-(4-클로로벤질옥시)-4-에틸싸이오-1-t-뷰틸-1,3,5-트라이아진-2(1H)-온의 조제물을 수득했다. 수득된 조제물에 3-플루오로-4-아이소프로폭시아닐린(0.18g, 1.09mmol) 및 아세트산(10mL)을 가하고, 실온에서 2.5시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액(200mL)에 가하고, 아세트산에틸(300mL)로 추출했다. 추출액을 포화 식염수(200mL)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축했다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥세인)로 정제했다. 수득된 목적물을 아세트산에틸과 헥세인으로 분말화하여, 6-(4-클로로벤질옥시)-4-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐이미노)-1-t-뷰틸-1,3,5-트라이아진-2(1H)-온(0.12g, 수율: 6%)을 백색 분말로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 1.35(6H, d, J=6.1Hz), 1.66(9H, s), 4.48(1H, sept, J=6.1Hz), 5.37(2H, s), 6.93(1H, m), 7.26-7.43(7H, m).
실시예 76
1-(4-클로로벤질)-3-아이소프로필-5-(4-트라이플루오로메틸벤질)-1,3,5-트라이아진-2,4,6-트라이온(I-1289)의 조제
1-(4-클로로벤질)-6-(메틸싸이오)-3-아이소프로필-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(0.2g, 0.6mmol)과 아세트산(10mL)의 혼합액에, 빙냉 하에서 30% 과산화수소수(0.7g, 6mmol)를 가하고, 실온에서 18시간 교반했다. 반응액에 포화 식염수(30mL)에 가하고, 다이클로로메테인(30mL×2)으로 추출했다. 추출액을 포화 식염수(30mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축했다. 수득된 잔사를 헥세인으로 분말화하여, 1-(4-클로로벤질)-3-아이소프로필-1,3,5-트라이아진-2,4,6-트라이온(0.2g)을 백색 분말로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.35(6H, d, J=6.9Hz), 4.81(1H, q, J=6.9Hz), 4.84(2H, s), 7.36(4H, d, J=8.7Hz), 11.66(1H, s).
1-(4-클로로벤질)-3-아이소프로필-1,3,5-트라이아진-2,4,6-트라이온(80mg, 0.27mmol), 4-트라이플루오로벤질알코올(52.4mg, 0.3mmol), 트라이페닐포스핀(92mg, 0.35mmol) 및 THF(2mL)의 혼합액에, 다이-2-메톡시에틸아조다이카복실레이트(82mg, 0.35mmol)를 빙냉 하에서 천천히 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액을 감압 농축했다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥세인)로 정제하고, 수득된 목적물을 헥세인으로 분말화하여, 1-(4-클로로벤질)-3-아이소프로필-5-(4-트라이플루오로메틸벤질)-1,3,5-트라이아진-2,4,6-트라이온(65mg, 수율: 53%)을 백색 분말로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 1.45(6H, d, J=6.9Hz), 4.96(1H, m), 4.98(2H, s), 5.05(2H, s), 7.26-7.32(2H, m), 7.36-7.44(2H, m), 7.52-7.62(4H, m).
실시예 77
1-(4-클로로벤질)-3-아이소프로필-6-(4-아이소프로폭시페닐이미노)-2-싸이옥소-1,3,5-트라이아지네인-4-온(I-2253)의 조제
1-(4-클로로벤질)-3-(4-아이소프로폭시페닐)구아니딘(500mg, 1.57mmol)의 톨루엔(5.0mL) 현탁액에 2-아이소사이아네이트프로페인(0.187mL, 1.89mmol)을 빙냉 하에 가하고, 실온에서 17시간 교반했다. 수득된 연한 황색 용액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥세인)로 정제하여, 1-((4-클로로벤질아미노)(4-아이소프로폭시페닐아미노)메틸렌)-3-아이소프로필우레아(629mg, 수율: 99%)를 무색 검상 물질로서 수득했다.
다음으로, 아이소프로필우레아체(201mg, 0.500mmol)를 THF(2.2mL)에 용해시키고, 싸이오포스젠(0.042mL, 0.550mmol)을 가하고, 16시간 가열 환류 하 교반했다. 그 후 탄산칼륨(152mg, 1.10mmol)을 가하고, 추가로 가열 환류 하 2.5시간 교반했다. 수득된 용액에 아세트산에틸(50mL)을 가하고 물(20mL)로 2회, 식염수(10mL)로 1회 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축하여 얻은 잔사를 역상 HPLC(0.1% 폼산 함유 아세토나이트릴/물), 이어서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥세인)으로 정제하여, 1-(4-클로로벤질)-3-아이소프로필-6-(4-아이소프로폭시페닐이미노)-2-싸이옥소-1,3,5-트라이아지네인-4-온(0.32mg, 수율: 0.1%)을 무색 유상물로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 1.34 & 1.37(d x 2, 6H), 1.53(d, 6H), 4.52-4.64(m, 1H), 5.17(s, 2H), 5.86-5.97(m, 1H), 6.85 & 7.39(s x 2, 1H), 6.98(d, 2H), 7.08(d, 2H), 7.28(d, 2H), 7.45(d, 2H).
실시예 78
1-(4-클로로벤질)-3-아이소프로필-6-(4-아이소프로폭시페닐이미노)-4-싸이옥소-1,3,5-트라이아지네인-2-온(I-2254)의 조제
1-(4-클로로벤질)-3-(4-아이소프로폭시페닐)구아니딘(654mg, 2.06mmol)의 톨루엔(6.5mL) 현탁액에 아이소프로필아이소사이아네이트(0.307mL, 2.88mmol)를 빙냉 하에 가하고, 실온에서 18시간, 60℃에서 2시간, 70℃에서 2.5시간 교반했다. 수득된 용액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥세인)로 정제하여, 1-((4-클로로벤질아미노)(4-아이소프로폭시페닐아미노)메틸렌)-3-아이소프로필싸이오우레아(619mg, 수율: 72%)를 백색 고체로서 수득했다.
이 싸이오우레아체(200mg, 0.477mmol)를 THF(2.0mL)에 용해시키고, 빙냉 하에 카보닐다이이미다졸(77mg, 0.477mmol)을 가하고, 질소 분위기 하에 22시간 가열 환류했다. 그 후 추가로 카보닐다이이미다졸(77mg, 0.477mmol)과 트라이에틸아민(0.066mL, 0.477mmol)을 가하고, 3.5시간 가열 환류했다. 아세트산에틸(50mL)을 가하고, 물(20mL)로 2회, 포화 식염수(10mL)로 1회 수세하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축했다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥세인)로 정제하고, 아세트산에틸/헥세인으로 분말화하여, 목적물의 1-(4-클로로벤질)-3-아이소프로필-6-(4-아이소프로폭시페닐이미노)-4-싸이옥소-1,3,5-트라이아지네인-2-온(8.3mg, 수율: 3.9%)을 백색 분말로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 1.35(d, 6H), 1.49(d, 6H), 4.45-4.55(m, 1H), 5.14(s, 2H), 5.65-5.80(m, 1H), 6.74(d, 2H), 6.89(d, 2H), 7.30(d, 2H), 7.48(d, 2H), 8.48(br, s, 1H).
실시예 79
1-(4-클로로벤질)-3-아이소프로필-6-(4-아이소프로폭시페닐이미노)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이싸이온(I-2256)의 조제
상기와 같은 방법으로 1-((4-클로로벤질아미노)(4-아이소프로폭시페닐아미노)메틸렌)-3-아이소프로필싸이오우레아를 조제하고, 그 싸이오우레아체(199mg, 0.475mmol)를 THF(2.0mL)에 용해시켰다. 그 무색 투명 용액에 싸이오포스젠(0.040mL, 0.522mmol)을 빙냉 하에 가하고, 빙욕 상에서 2시간 교반했다. 수득된 황색 용액에 아세트산에틸(50mL)을 가하고 포화 중조수(20mL)로 2회, 5% 시트르산 용액(20mL)으로 2회, 포화 식염수(10mL)로 1회 세정했다. 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하고, 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥세인)로 정제하고, 아세트산에틸/헥세인으로 결정화하여, 1-(4-클로로벤질)-3-아이소프로필-6-(4-아이소프로폭시페닐이미노)-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이싸이온(14.8mg; 수율 6.8%)을 황색 결정으로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 1.16(d, 6H), 1.32(d, 6H), 4.00 & 4.61(br, s x 2, 1H), 4.44-4.54(m, 1H), 6.08(s, 2H), 6.82(d, 2H), 6.99(d, 2H), 7.26(d, 2H), 7.46(d, 2H).
실시예 80
1-(4-클로로벤질)-3-아이소프로필-6-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐이미노)-4-싸이옥소-1,3,5-트라이아지네인-2-온(I-2257)의 조제
6-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐아미노)-1-(4-클로로벤질)-3-1,3,5-트라이아진-2,4-다이온(95.4mg, 0.206mmol)을 톨루엔(2.0mL)에 현탁시키고, 거기에 로손 시약(666mg, 1.65mmol)을 가하고, 10시간 가열 환류했다. 수득된 황색 현탁액에 아세트산에틸을 가하고, 불용물을 셀라이트를 이용하여 여별했다. 여액(약 100mL)을 포화 중조수로 2회(30mL), 포화 식염수(15mL)로 1회 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축했다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥세인)로 정제하고, 열 헥세인으로부터 결정화하고 1-(4-클로로벤질)-3-아이소프로필-6-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐이미노)-4-싸이옥소-1,3,5-트라이아지네인-2-온(73.7mg, 수율: 75%)을 백색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 1.39(d, 6H), 1.50(d, 6H), 4.43-4.57(m, 1H), 5.12(s, 2H), 5.65-5.81(m, 1H), 6.66(dd, 1H), 6.89(d, 1H), 6.95(d, 1H), 7.31(d, 1H), 7.47(d, 1H), 8.41(br, s, 1H).
실시예 81
1-(4-클로로벤질)-3-아이소프로필-6-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐이미노)-4-메틸이미노-1,3,5-트라이아지네인-2-온(I-2259)의 조제
4-싸이오카보닐체(37.5mg, 0.078mmol)의 아세톤 용액(0.8mL)에 요오드화메틸(0.0073mL, 0.117mmol)을 가하고, 1.5시간 가열 환류했다. 그 후 감압 농축에 의해 요오드화메틸과 용매를 제거하고, 메탄올(0.36mL)에 이어서, 40% 메틸아민메탄올 용액(0.04mL, 0.391mmol)을 가했다. 8.5시간 가열 환류 후, 감압 농축하고, 잔사를 직접 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥세인)로 정제하고, 목적물인 1-(4-클로로벤질)-3-아이소프로필-6-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐이미노)-4-메틸이미노-1,3,5-트라이아지네인-2-온(23.6mg, 수율: 63%)을 담황색 유상물로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 1.35(d, 6H), 1.47(d, 6H), 2.90(d, 3H), 4.45(sept. 1H), 4.70(br, s, 1H), 4.82(sept. 1H), 5.20(s, 2H), 6.88(d, 1H), 7.00(dd, 1H), 7.26(d, 2H), 7.40(d, 1H), 7.50(d, 2H).
실시예 82
1-(4-클로로벤질)-3-에틸-6-[4-(5-메톡시카보닐-3-피리딜옥시)페닐이미노]-4-싸이옥소-1,3,5-트라이아지네인-2-온(I-2262)의 조제
1-(4-클로로벤질)-3-에틸-6-(에틸싸이오)-1,3,5-트라이아진-2,4-(1H,3H)-다이온(1.02g, 3.13mmol)을 톨루엔(10mL)에 용해시키고, 로손 시약(2.53g, 6.26mmol)을 가하고, 3시간 가열 환류했다. 수득된 황색 현탁액에 아세트산에틸(200mL)을 가하고, 물(100mL)로 1회, 포화 식염수(50mL)로 1회 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축했다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥세인)로 정제하고, 1-(4-클로로벤질)-3-에틸-6-(에틸싸이오)-4-싸이옥소-3,4-다이하이드로-1,3,5-트라이아진-2(1H)-온(939mg, 수율: 88%)을 황색 고체로서 수득했다.
4-싸이옥소체(257mg, 0.752mmol)와 5-(-4-아미노페녹시)니코틴산 메틸에스터(257mg, 1.05mmol)를 t-뷰탄올(2.5mL)에 현탁시키고, 5시간 가열 환류했다. 수득된 반응 용액에 아세트산에틸(60mL)을 가하고, 포화 중조수(25mL)로 2회, 포화 식염수(15mL)로 1회 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축했다. 수득된 잔사를 직접 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥세인)로 정제하고, 1-(4-클로로벤질)-3-에틸-6-[4-(5-메톡시카보닐-3-피리딜옥시)페닐이미노]-4-싸이옥소-1,3,5-트라이아지네인-2-온(258mg, 수율: 66%)을 백색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 1.30(t, 3H), 3.94(s, 3H), 4.35(q, 2H), 5.19(s, 2H), 6.87(dt, 2H), 7.07(dt, 2H), 7.32(dt, 2H), 7.51(dt, 2H), 7.85(dd, 1H), 8.40(br, s, 1H), 8.60(d, 1H), 8.96(d, 1H).
실시예 83
1-(4-클로로벤질)-3-에틸-4-메틸싸이오-6-[4-(5-메톡시카보닐-3-피리딜옥시)페닐이미노]-1,3,5-트라이아진-2-(1H)-온(I-2264)의 조제
싸이오카보닐체(50mg, 0.095mmol)를 아세톤(1.0mL)에 현탁시키고, 거기에 요오드화메틸(0.009mL, 0.143mmol)을 가하고, 1.5시간 실온에서, 1.5시간 40℃에서 교반했다. 반응 용액에 아세트산에틸(30mL)을 가하고, 포화 중조수(10mL)로 2회, 포화 식염수(10mL)로 1회 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축했다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥세인)으로 정제하여, 1-(4-클로로벤질)-3-에틸-4-메틸싸이오-6-[4-(5-메톡시카보닐-3-피리딜옥시)페닐이미노]-1,3,5-트라이아진-2-(1H)-온(40.5mg, 수율: 79%)을 백색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 1.30(t, 3H), 2.32(s, 3H), 3.92(s, 3H), 3.93(q, 2H), 5.22(s, 2H), 6.97(d, 2H), 7.08(d, 2H), 7.29(d, 2H), 7.54(d, 2H), 7.73-7.79(m, 1H), 8.54(d, 1H), 8.89(s, 1H).
실시예 84
(E)-3-(4-클로로벤질)-4-(4-아이소프로폭시페닐이미노)-1-아이소프로필-3,4-다이하이드로-1,3,5-트라이아진-2(1H)-온(I-2276)의 조제
(참고 문헌: Tetrahedron Lett. 2004, 45, 7197-7199.)
싸이오카보닐체(49.3mg, 0.111mmol)의 메탄올 용액(1.0mL)에 과산화수소우레아(52.1mg, 0.554mmol)를 가하고, 실온에서 5.5시간 교반했다. 반응 용액에 아세트산에틸(30mL)을 가하고, 5% 시트르산 수용액(15mL)으로 2회, 포화 중조수(15mL)로 2회, 포화 식염수(10mL)로 1회 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축했다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥세인)로 정제하여 (E)-3-(4-클로로벤질)-4-(4-아이소프로폭시페닐이미노)-1-아이소프로필-3,4-다이하이드로-1,3,5-트라이아진-2(1H)-온(31.6mg, 수율: 69%)을 갈색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 1.32(d, 6H, J=6.1Hz), 1.37(d, 6H, J=6.6Hz), 4.44-4.50(m, 1H), 4.66-4.72(m, 1H), 5.21(s, 2H), 6.84(d, 2H, J=11.7Hz), 6.91(d, 2H, J=6.6Hz), 7.28(d, 2H, J=8.1Hz), 7.55(d, 2H, J=8.1Hz), 7.61(s, 1H).
실시예 85
2-메틸-6-(1-피라졸릴)-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온의 조제
메틸아민 염산염(276g, 4.09mol)과 DMA(2L)의 혼합액에 DBU(679mL, 4.50mol)를 10℃에서 4분간 걸쳐 가한 후, 1,1'-카보닐다이이미다졸(730g, 4.50mol)을 20℃에서 가하고, 0℃에서 2시간 교반했다. 반응액에, 1-아미디노피라졸 염산염(500g, 3.41mol)을 -5℃에서 3분간 걸쳐 가한 후, DBU(540mL, 3.58mol)를 10℃에서 25분간 걸쳐 가하고, 45℃에서 7.5시간 교반했다. 또한, 반응액에, 1,1'-카보닐다이이미다졸(830g, 5.11mol)을 가한 후에, DBU(771mL, 5.11mol)를 6℃에서 2시간 걸쳐 적하하고, 0℃에서 40분간 교반했다. 반응액에, 2.8mol/L 염산(10L)을 20℃에서 1시간 걸쳐 적하했다. 석출한 고체를 여취하고, 2-메틸-6-(1-피라졸릴)-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(421g, 수율: 64%)을 담갈색 분말로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 3.16(3H, s), 6.71(1H, dd, J=3.0, 1.5Hz), 8.04(1H, d, J=1.0Hz), 8.57(1H, d, = 3.0Hz).
실시예 86
2-에틸-6-(1-피라졸릴)-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온의 조제
1-아미디노피라졸 염산염(58.6g, 400mmol), 에틸아이소사이아네이트(33.2mL, 420mmol)와 DMA(240mL)의 혼합액에 DBU(63.3mL, 420mmol)을 -10℃에서 15분간 걸쳐 적하하고, 빙냉 하에서 30분간 교반했다. 반응액에, 1,1'-카보닐다이이미다졸(30g, 600mmol)을 빙냉 하에서 가한 후, DBU(93mL, 620mmol)를 -5℃에서 30분간 걸쳐 가하고, 빙냉 하에서 1시간 교반하고, 추가로 실온에서 1시간 교반했다. 반응 후, 2mol/L 염산(1.16 L)을 20℃에서 1시간 걸쳐 가했다. 석출한 고체를 여취하고, 2-에틸-6-(1-피라졸릴)-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(73.0g, 수율: 88%)을 담갈색 분말로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 1.30(6H, t, J=7.0Hz), 4.02(2H, q, J=7.0Hz), 6.59(1H, m), 7.34(1H, m), 8.48(1H, m), 9.79(1H, brs).
실시예 87
1-(4-클로로벤질)-2-에틸-6-(1-피라졸릴)-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(II-3)의 조제
2-에틸-6-(1-피라졸릴)-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(89g, 480mmol), 4-클로로벤질브로마이드(108g, 528mmol)와 DMA(400mL)의 혼합액에, 다이아이소프로필에틸아민(92mL, 528mmol)을 실온에서 10분간 걸쳐 적하하고, 60℃에서 2시간 교반했다. 반응액에 빙냉 하에서 물(800mL)을 40분간 걸쳐 적하한 후, 헥세인(200mL)을 가했다. 석출한 고체를 여취하고, 1-(4-클로로벤질)-2-에틸-6-(1-피라졸릴)-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(II-3, 156g, 수율: 97.6%)을 담갈색 분말로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 1.30(3H, t, J=7.1Hz), 4.04(2H, q, J=7.1Hz), 5.86(2H, s), 6.48(1H, m), 7.02(2H, d, J=8.6Hz), 7.20-7.25(2H, m), 7.84(1H, m), 8.33(1H, m).
실시예 88
1-(4-클로로벤질)-6-[4-(3-사이아노페녹시)페닐이미노]-3-에틸-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(I-2305)의 조제
1-(4-클로로벤질)-2-에틸-6-(1-피라졸릴)-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(0.30g, 0.9mmol), 4-(3-사이아노페녹시)아닐린(0.209g, 1mmol)과 t-뷰탄올(6mL)의 혼합액을 90℃에서 1.5시간 교반했다. 반응액에 50% 아세트산에틸/헥세인(6mL)을 가하고, 석출한 고체를 여취하고, 1-(4-클로로벤질)-6-[4-(3-사이아노페녹시)페닐이미노]-3-에틸-1,3,5-트라이아지네인-2,4-다이온(I-2305, 0,385g, 수율: 89.8%)을 담갈색 분말로서 수득했다.
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 1.24(3H, t, J=7.2Hz), 3.91(2H, q, J=7. 2Hz), 5.20(2H, s), 6.84(2H, d, J=8.7Hz), 7.04(2H, d, J=8.4Hz), 7.2-7.46(6H, m), 7.51(2H, d, J=8.4Hz).
일반적 제조법 및 실시예에 기재된 방법에 기초하여 이하의 본 발명 화합물 및 중간체 화합물을 수득했다. 구조 및 물성을 이하에 나타낸다.
(화합물의 동정(同定) 방법)
본 발명의 화합물의 LC/MS 데이터는, 이하의 2개의 조건(방법 1 및 2) 중 어느 것으로 측정하고, 체류 시간 및 [M+H]+을 나타내었다.
(방법 1)
컬럼: Luna C18(2)(5㎛, i.d.4.6 x 50mm)(Phenomenex)
유속: 3mL/분
UV 검출 파장: 254nm
이동상: [A]는 0.1% 폼산 함유 수용액, [B]는 0.1% 폼산 함유 아세토나이트릴 용액
구배: 3분간에서 10%-100% 용매[B]의 선형 구배를 행하고, 1분간, 100% 용매[B]를 유지했다.
(방법 2)
컬럼: Xbridge C18(5㎛, i.d.4.6 x 50mm)(Waters)
유속: 3mL/분
UV 검출 파장: 254nm
이동상: [A]는 0.1% 폼산 함유 수용액, [B]는 0.1% 폼산 함유 아세토나이트릴 용액
구배: 3분간에서 10%-100% 용매[B]의 선형 구배를 행하고, 1분간, 100% 용매[B]를 유지했다.
(방법 3)
컬럼: Shim-pack XR-ODS(2.2㎛, i.d.50 x 3.0mm)(Shimadzu)
유속: 1.6mL/분
UV 검출 파장: 254nm
이동상: [A]는 0.1% 폼산 함유 수용액, [B]는 0.1% 폼산 함유 아세토나이트릴 용액
구배: 3분간에서 10%-100% 용매[B]의 선형 구배를 행하고, 1분간, 100% 용매[B]를 유지했다.
(방법 4)
컬럼: Develosil RPAq, (50 x 4.6mm)
유속: 1.5mL/분
UV 검출 파장: 254nm
이동상: [A]는 0.1% 폼산 함유 수용액, [B]는 0.1% 폼산 함유 아세토나이트릴 용액
0.5분간 60% 용매[B]를 유지하고, 4.5분간 60%-100% 용매[B]의 선형 구배를 행하고, 1.0분간, 100% 용매[B]를 유지했다.
(방법 5)
컬럼: ACQUITY UPLC(등록 상표) BEH C18(1.7㎛ i.d.2.1 x 50mm)
유속: 0.8mL/분
UV 검출 파장: 254nm
이동상: [A]는 0.1% 폼산 함유 수용액, [B]는 0.1% 폼산 함유 아세토나이트릴 용액
3.5분간에서 10%-100% 용매[B]의 선형 구배를 행하고, 0.5분간, 100% 용매[B]를 유지했다.
시험예
시험예 1: 사람 P2X3 수용체 저해 활성의 평가
사람 P2X3 수용체 유전자(GenBank 등록 배열 Y07683)를 C6BU-1 세포에 도입된 안정 발현 세포주를 PDL 코트 96-웰 마이크로 플레이트에 1웰당 8000개가 되도록 파종하고, 배지(8.3% 소 태아 혈청, 8.3% 말 혈청, 1% 항생 물질 항진균제 혼합 용액을 포함하는 DMEM) 중에서, 37℃, 5% 이산화탄소 하에서 1일간 배양했다. 배지를 Fluo-3-AM 4μM을 포함하는 첨가액(20mM HEPES, 137mM NaCl, 2.7mM KCl, 0.9mM MgCl2, 5.0mM CaCl2, 5.6mM D-글루코스, 2.5mM 프로베네시드, 10% BSA, 0.08% 플루로닉 F-127, pH7.5)로 치환하고, 37℃, 5% 이산화탄소 하에서 1시간 인큐베이팅했다. 세정용 완충액(20mM HEPES, 137mM NaCl, 2.7mM KCl, 0.9mM MgCl2, 5.0mM CaCl2, 5.6mM D-글루코스, 2.5mM 프로베네시드, pH7.5)에 의해 세정하고, 1웰당 40μL의 세정용 완충액으로 만족시켰다. 마이크로 플레이트를 하이-쓰루풋 스크리닝 시스템(High-Troughput Screening System) FDSS 3000(하마마쯔포토닉스사)에 설치했다. FDSS 3000에 의한 형광 강도의 측정을 시작하고, 희석용 완충액(20mM HEPES, 137mM NaCl, 2.7mM KCl, 0.9mM MgCl2, 5.0mM CaCl2, 5.6mM D-글루코스, 2.5mM 프로베네시드, 0.1% 플루로닉 F-127, pH7.5)에 의해 다른 농도가 되도록 희석한 피검 화합물 DMSO 용액을 1웰당 40μL씩 FDSS 3000에 내장된 자동 분주(분주) 장치로 분주했다. 5분 후, 희석용 완충액으로 희석한 50nM ATP 용액 50μL를 FDSS 3000에 내장된 자동 분주 장치로 분주하rh, 그 후 3분간 형광 강도의 측정을 계속했다. 측정한 형광 강도의 값으로부터, ATP 용액 첨가 후의 형광 강도의 최대값을 측정 개시 시의 형광 강도에 대한 비로 나타낸 비(比)최대 형광 강도를 마이크로 플레이트의 웰마다 산출했다. 피검 화합물을 포함하지 않는 경우의 비최대 형광 강도의 값을 저해 0%, ATP 대신에 희석용 완충액을 첨가한 경우의 비최대 형광 강도의 값을 저해 100%로 하고, 저해 50%가 되는 농도(IC50)를 산출하여 피검 화합물의 저해 활성을 평가했다. 비최대 형광 강도의 산출은 FDSS 소프트웨어(하마마쯔포토닉스사)를 이용하여 행했다. IC50의 산출은 마이크로소프트 엑셀(Microsoft사) 및 XLfit(idbs사)의 소프트웨어를 이용하여 행했다.
본 발명 화합물의 시험 결과를 이하의 표에 나타낸다.
시험예 2: 랫트 P2X3 수용체 저해 활성의 평가
랫트 P2X3 수용체 유전자(GenBank 등록 배열 NM_031075)를 C6BU-1 세포에 도입하여 발현시켰다. 안정 발현계에 의해 발현시킨 경우는, 발현 세포를 PDL 코트 96-웰 마이크로 플레이트에 1웰당 8000개가 되도록 파종하고, 배지(8.3% 소 태아 혈청, 8.3% 말 혈청, 1% 항생 물질 항진균제 혼합 용액을 포함하는 DMEM) 중에서, 37℃, 5% 이산화탄소 하에서 1일간 배양했다. 일과성 발현계에 의해 발현시킨 경우는, C6BU-1 세포를 1웰당 2500개가 되도록 파종하고, 배지 중에서 37℃, 5% 이산화탄소 하에서 1일간 배양했다. 유전자 도입 시약 FuGENE6(Roche사제)을 이용하여 발현 플라스미드를 도입하고, 추가로 37℃, 5% 이산화탄소 하에서 1일간 배양했다. 배지를 Fluo-3-AM 4μM을 포함하는 첨가액(20mM HEPES, 137mM NaCl, 2.7mM KCl, 0.9mM MgCl2, 5.0mM CaCl2, 5.6mM D-글루코스, 2.5mM 프로베네시드, 10% BSA, 0.08% 플루로닉 F-127, pH7.5)으로 치환하고, 37℃, 5% 이산화탄소 하에서 1시간 인큐베이팅했다. 세정용 완충액(20mM HEPES, 137mM NaCl, 2.7mM KCl, 0.9mM MgCl2, 5.0mM CaCl2, 5.6mM D-글루코스, 2.5mM 프로베네시드, pH7.5)에 의해 세정하고, 1웰당 40μL의 세정용 완충액으로 만족시켰다. 마이크로 플레이트를 하이-쓰루풋 스크리닝 시스템 FDSS 3000(하마마쯔포토닉스사)에 설치했다. FDSS 3000에 의한 형광 강도의 측정을 시작하고, 희석용 완충액(20mM HEPES, 137mM NaCl, 2.7mM KCl, 0.9mM MgCl2, 5.0mM CaCl2, 5.6mM D-글루코스, 2.5mM 프로베네시드, 0.1% 플루로닉 F-127, pH7.5)을 이용하여 다른 농도가 되도록 희석한 피검 화합물의 DMSO 용액을 1웰당 40μL씩 FDSS 3000에 내장된 자동 분주 장치로 분주했다. 5분 후, 희석용 완충액으로 희석한 50nM ATP 용액 50μL를 FDSS 3000에 내장된 자동 분주 장치로 분주하고, 그 후 3분간 형광 강도의 측정을 계속했다. 측정한 형광 강도의 값으로부터, ATP 용액 첨가 후의 형광 강도의 최대값을 측정 개시 시의 형광 강도에 대한 비로 나타낸 비최대 형광 강도를 마이크로 플레이트의 웰마다 산출했다. 피검 화합물을 포함하지 않는 경우의 비최대 형광 강도의 값을 저해 0%, ATP 대신에 희석용 완충액을 첨가한 경우의 비최대 형광 강도의 값을 저해 100%로 하고, 저해 50%가 되는 농도(IC50)를 산출하여 피검 화합물의 저해 활성을 평가했다. 비최대 형광 강도의 산출은 FDSS 소프트웨어(하마마쯔포토닉스사)를 이용하여 행했다. IC50의 산출은 마이크로소프트 엑셀(Microsoft사) 및 XLfit(idbs사)의 소프트웨어를 이용하여 행했다.
본 발명 화합물의 시험 결과를 이하의 표에 나타낸다.
시험예 3: 랫트 혈청 알부민(:RSA) 존재 하에서 랫트 P2X3 수용체 저해 활성의 평가
랫트 P2X3 수용체 유전자(GenBank 등록 배열 NM_031075)를 C6BU-1 세포에 도입하여 발현시켰다. 안정 발현계에 의해 발현시킨 경우는, 발현 세포를 PDL 코트 96-웰 마이크로 플레이트에 1웰당 8000개가 되도록 파종하고, 배지(8.3% 소 태아 혈청, 8.3% 말 혈청, 1% 항생 물질 항진균제 혼합 용액을 포함하는 DMEM) 중에서, 37℃, 5% 이산화탄소 하에서 1일간 배양했다. 일과성 발현계에 의해 발현시킨 경우는, C6BU-1 세포를 1웰당 2500개가 되도록 파종하여, 배지 중에서 37℃, 5% 이산화탄소 하에서 1일간 배양했다. 유전자 도입 시약 FuGENE6(Roche사제)을 이용하여 발현 플라스미드를 도입하고, 추가로 37℃, 5% 이산화탄소 하에서 1일간 배양했다. 배지를 Fluo-3-AM 4μM을 포함하는 첨가액(20mM HEPES, 137mM NaCl, 2.7mM KCl, 0.9mM MgCl2, 5.0mM CaCl2, 5.6mM D-글루코스, 2.5mM 프로베네시드, 10% BSA, 0.08% 플루로닉 F-127, pH7.5)으로 치환하고, 37℃, 5% 이산화탄소 하에서 1시간 인큐베이팅했다. 세정용 완충액(20mM HEPES, 137mM NaCl, 2.7mM KCl, 0.9mM MgCl2, 5.0mM CaCl2, 5.6mM D-글루코스, 2.5mM 프로베네시드, pH7.5)에 의해 세정하고, 1웰당 40μL의 세정용 완충액으로 만족시켰다. 마이크로 플레이트를 하이-쓰루풋 스크리닝 시스템 FDSS 3000(하마마쯔포토닉스사)에 설치했다. FDSS 3000에 의한 형광 강도의 측정을 시작하고, 희석용 완충액(20mM HEPES, 137mM NaCl, 2.7mM KCl, 0.9mM MgCl2, 5.0mM CaCl2, 5.6mM D-글루코스, 2.5mM 프로베네시드, 0.1% 플루로닉 F-127, pH7.5)에 최종 농도 1%가 되도록 랫트 혈청 알부민을 첨가한 용액을 이용하여 다른 농도가 되도록 희석한 피검 화합물의 DMSO 용액을 1웰당 40μL씩 FDSS 3000에 내장된 자동 분주 장치로 분주했다. 5분 후, 희석용 완충액으로 희석한 50nM ATP 용액 50μL를 FDSS 3000에 내장된 자동 분주 장치로 분주하고, 그 후 3분간 형광 강도의 측정을 계속했다. 측정한 형광 강도의 값으로부터, ATP 용액 첨가 후의 형광 강도의 최대값을 측정 개시 시의 형광 강도에 대한 비로 나타낸 비최대 형광 강도를 마이크로 플레이트의 웰마다 산출했다. 피검 화합물을 포함하지 않는 경우의 비최대 형광 강도의 값을 저해 0%, ATP 대신에 희석용 완충액을 첨가한 경우의 비최대 형광 강도의 값을 저해 100%로 하고, 저해 50%가 되는 농도(IC50)를 산출하여 피검 화합물의 저해 활성을 평가했다. 비최대 형광 강도의 산출은 FDSS 소프트웨어(하마마쯔포토닉스사)를 이용하여 행했다. IC50의 산출은 마이크로소프트 엑셀(Microsoft사) 및 XLfit(idbs사)의 소프트웨어를 이용하여 행했다.
본 발명 화합물의 시험 결과를 이하의 표에 나타낸다.
시험예 4: 랫트 방광염 모델의 배뇨 기능의 평가
시스토메트리 수술
랫트를 2% 아이소플루레인(마취 배경; 아산화질소:산소=7:3) 흡입으로써 마취 후, 앙와(仰臥) 위치로 고정시켰다. 복부를 정중앙 절개하고, 방광을 노출시켰다. 방광 정상부를 소절개하고 삽입관(폴리에틸렌 튜브(PE-50: Becton Dickinson)을 가공하여 제작)을 삽입 고정하여, 방광 누공을 제작했다. 삽입관의 다른 단(端)은 피하를 통해서 배부(背部)로 유도되고, 근육층 및 피부를 봉합했다. 배부로 유도된 삽입관은 중간부가 스테인레스제 스프링으로 보호되고, 삽입관 이음쇠에 접속되었다.
아세트산 주입
수술 2일 후, 방광에 유치한 삽입관을 통해서 0.3% 아세트산을 4mL/hr의 속도로 30분간 방광 내로 주입하여, 방광염을 야기했다. 또한, 아세트산 주입을 행하지 않은 동물을 정상 동물로 했다.
시스토메트리 측정
아세트산 주입 3일 후, 방광 내에 삽입된 삽입관의 다른 단을 삼방활(三方活) 마개에 접속시켜, 한쪽으로부터 가온한 생리 식염액을 3.0mL/hr의 속도로 주입하면서, 또 한쪽은 압력 변환기를 통해서, 압력 증폭기에 의해 방광 내 압력을 연속 기록했다. 방광 내 압력은 안정 기간(약 20분간) 측정 후, 투여전 값(약 40분간)을 측정하고, 매체, 양성 대조 물질 또는 피검 물질을 투여하고, 투여 직후 값을 약 120분간 측정했다. 동시에 배설뇨는 케이지 하의 천칭 상에서 받아, 그의 중량 변화를 동시에 측정했다.
데이터 채용의 기준
배뇨 간격의 기준으로서는, 정상 동물로서는 배뇨 간격이 10분 이상인 것을 채용하고, 그 이하의 것은 제외했다. 아세트산 주입을 행한 동물에서는, 배뇨 간격이 정상 동물의 평균값의 절반 미만인 것을 방광염 동물로서 채용하고, 그 이상의 것은 제외했다.
잔뇨의 채취
측정 종료 후, 배뇨 직후에 생리 식염액의 주입을 멈추고, 펜토바비탈 나트륨 마취 하에서 잔뇨를 채취했다. 채취한 잔뇨는 배설뇨 받이로 옮겨, 챠트 상에 기록했다.
해석 항목
측정 개시 1시간 후로부터 2시간 후의 방광 내압(정지시 압력 및 배뇨시 압력), 배뇨 간격 및 1회 배뇨량, 잔뇨량.
배뇨 간격에의 작용의 지표로서, 이하의 값을 이용했다.
배뇨 기능 감각 개선율
=(방광염 동물의 약물 처리 후 배뇨 간격-방광염 동물의 약물 처리 전 배뇨 간격)/(정상 동물의 약물 처리 전 배뇨 간격의 평균값-방광염 동물의 약물 처리 전 배뇨 간격)
1회 배뇨량에의 작용의 지표로서, 이하의 값을 이용했다.
1회 배뇨량 개선율
=(방광염 랫트의 약물 처리 후 1회 배뇨량-방광염 동물의 약물 처리 전 1회 배뇨량)/(정상 동물의 약물 처리 전 1회 배뇨량의 평균값-방광염 동물의 약물 처리 전 1회 배뇨량)
이상의 시험에서, 화합물 I-0364는, 30mg/kg의 경구 투여 후에서 배뇨 간격은 74.8%, 1회 배뇨량은 88%의 배뇨 기능의 개선을 나타내었다.
시험예 5: Seltzer 모델에 의한 약효 평가
랫트 Partial sciatic nerve ligation 모델(랫트 좌골 신경 부분 결찰(結紮) 모델)
모델의 제작
랫트를 아이소플루레인에 의해 마취하고, 왼발의 털을 면도했다. 대퇴 상부의 피부를 절개하고, 근육을 갈라서 좌골 신경을 노출시켰다. 좌골 신경의 1/3~ 1/2을 실로 강하게 결찰하고, 근육 및 피부를 봉합했다. 이것을 수술측으로 했다. 오른발에 대해서는 좌골 신경 결찰 이외에는 같은 처치를 행하여, 가짜 수술측으로 했다.
평가 (1)
수술의 2주간 후, von Frey 섬유에 의해 촉지성 이질통에 대한 작용을 평가했다. 수술 2주간 후, 철망 상에 올려놓은 플라스틱제 케이지에 랫트를 넣고, 순화시켰다. 철망 측으로부터 랫트 뒷발을 von Frey 섬유(0.4~26g)를 바짝 대어, 랫트가 도피 행동을 나타내기 시작하는 von Frey 섬유의 압력값을 동통 역치로 했다. 좌우의 뒷발에 대하여 통각 역치를 평가하고, 처치 전 동통 역치로 했다. 수술측의 동통 역치가 0.6~2g, 또한 가짜 수술측의 동통 역치가 8~15g인 동물을 채용했다. 한편, 동물의 훈련을 위해, 처치 전 동통 역치 측정 전에 같은 조작을 실시했다. 채용한 동물에게 시험 검체를 투여했다. 시험 검체는 막자 사발과 막자를 이용하여 파쇄하고, 0.5% 메틸 셀룰로스 액을 이용하여 0.1~2mg/mL/kg이 되도록 현탁액, 또는 용액을 조제하고, 존데를 가지고 이용하여 동물에게 경구 투여했다. 투여 1~5시간 후, 좌우 뒷발의 동통 역치를 평가하여, 처치 후 동통 역치로 했다. 하기의 방법에 의해 %reversal 값을 계산하고, 화합물의 진통 작용을 비교했다.
%reversal 값=(수술측 처치 후 동통 역치의 대수-수술측 처치 전 동통 역치의 대수)/(가짜 수술측 처치 전 동통 역치의 대수-수술측 처치 전 동통 역치의 대수)
이상의 시험에서, 화합물 I-0364는, 10mg/kg의 경구 투여 3시간 후에, 41.2%reversal의 진통 작용을 나타내었다.
본 발명 화합물의 3mg/kg의 경구 투여 3시간 후에 진통 작용을 %reversal로 하여 이하의 표에 나타낸다.
또한, 화합물 I-0826, I-0931, I-1373, I-1849, I-2291, I-2292, I-2293, I-1757, I-2153, I-2272, I-2283, I-2369 및 I-2428은 3mg/kg의 경구 투여 3시간 후에, 30%reversal 이상의 진통 작용을 나타내었다.
평가 (2)
analgesiometer에 의해 기계 통각 과민에 대한 작용을 평가했다. 수술 2주간 후, analgesiometer에 의해 1초당 16g씩 자극압이 증가하도록 랫트 뒷발을 압박하여, 랫트가 도피 행동을 나타내었을 때의 압을 동통 역치로 했다. 좌우의 뒷발 에 대하여 동통 역치를 평가하여, 처치 전 동통 역치로 했다. 수술측의 동통 역치가 60~90g, 또한 가짜 수술측의 동통 역치가 100~175g인 동물을 채용했다. 한편, 동물의 훈련을 위해, 처치 전 동통 역치 측정 전에 같은 조작을 실시했다. 채용한 동물에게 시험 검체를 투여했다. 시험 검체는 막자 사발과 막자를 이용하여 파쇄하고, 0.5% 메틸 셀룰로스 액을 이용하여 0.03~100mg/2mL/kg이 되도록 현탁액, 또는 용액을 조제하고, 존데를 가지고 이용하여 동물에게 경구 투여했다. 투여 1~5시간 후, 좌우 뒷발의 동통 역치를 평가하여, 처치 후 동통 역치로 했다. 하기의 방법에 의해 %reversal 값을 계산하고, 화합물의 진통 작용을 비교했다.
%reversal=(수술측 처치 후 동통 역치-수술측 처치 전 동통 역치)/(가짜 수술측 처치 전 동통 역치-수술측 처치 전 동통 역치)
이상의 시험에서, 화합물 I-0364는 10mg/kg의 경구 투여 3시간 후에, 56.7%reversal의 진통 작용을 나타내었다.
시험예 6 CYP3A4 형광 MBI 시험
CYP3A4 형광 MBI 시험은, 대사 반응에 의한 화합물의 CYP3A4 저해의 증강을 조사하는 시험이며, 효소에 대장균 발현 CYP3A4를 이용하여, 7-벤질옥시트라이플루오로메틸크마린(BFC)이 CYP3A4 효소에 의해 탈벤질화하여, 형광을 발하는 대사물 7-하이드록시트라이플루오로메틸크마린(HFC)을 생성하는 반응을 지표로서 행했다.
반응 조건은 이하에 기재된 대로이다: 기질, 5.6μmol/L 7-BFC; 프리(pre)반응 시간, 0 또는 30분; 반응 시간, 15분; 반응 온도, 25℃(실온); CYP3A4 함량(대장균 발현 효소), 프리반응 시 62.5pmol/mL, 반응 시 6.25pmol/mL(10배 희석 시); 피검 약물 농도, 1.5625, 3.125, 6.25, 12.5, 25, 50μmol/L(6점).
96-웰 플레이트에 프리반응액으로서 K-Pi 완충액(pH 7.4) 중에 효소, 피검 약물 용액을 상기의 프리반응의 조성으로 가하여, 다른 96-웰 플레이트에 기질과 K-Pi 완충액으로 1/10 희석되도록 그 일부를 이행하고, 보효소인 NADPH를 첨가하여 지표로 하는 반응을 시작하고(프리반응 없음), 소정의 시간 반응 후, 아세토나이트릴: 0.5mol/L Tris(트리스하이드록시아미노메테인)=4:1을 가하는 것에 의해 반응을 정지했다. 또한 나머지 프리반응액에도 NADPH를 첨가하여 프리반응을 시작하고(프리반응 있음), 소정 시간 프리반응 후, 다른 플레이트에 기질과 K-Pi 완충액으로 1/10 희석되도록 일부를 이행하여 지표로 하는 반응을 시작했다. 소정의 시간 반응 후, 아세토나이트릴:0.5mol/L Tris(트리스하이드록시아미노메테인)=4:1을 가하는 것에 의해 반응을 정지했다. 각각의 지표 반응을 행한 플레이트를 형광 플레이트 판독기로 대사물인 7-HFC의 형광값을 측정했다(Ex=420nm, Em=535nm).
약물을 용해한 용매인 DMSO만을 반응계에 첨가한 것을 대조군(100%)으로 하여, 피검 약물 용액를 가한 각각의 농도에서의 잔존 활성(%)을 산출하고, 농도와 억제율을 이용하여, 로지스틱 모델에 의한 역추정에 의해 IC50을 산출했다. IC50값의 차이가 5μmol/L 이상인 경우를 (+)로 하고, 3μmol/L 이하인 경우를 (-)로 했다.
(결과)
화합물 번호 I-0837: (-)
시험예 7 CYP 저해 시험
시판 중인 풀드(pooled) 사람 간 마이크로좀을 이용하여, 사람 주요 CYP5 분자종(CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4)의 전형적 기질 대사 반응으로서 7-에톡시레조루핀의 O-탈에틸화(CYP1A2), 톨부트아미드의 메틸-수산화(CYP2C9), 메페니토인의 4'-수산화(CYP2C19), 덱스트로메톨판의 O-탈메틸화(CYP2D6), 터페나딘의 수산화(CYP3A4)를 지표로 하여, 각각의 대사물 생성량이 피검 화합물에 의해서 저해되는 정도를 평가했다.
반응 조건은 이하에 기재된 대로이다: 기질, 0.5μmol/L 에톡시레조루핀(CYP1A2), 100μmol/L 톨부트아미드(CYP2C9), 50μmol/L S-메페니토인(CYP2C19), 5μmol/L 덱스트로메톨판(CYP2D6), 1μmol/L 터페나딘(CYP3A4); 반응 시간, 15분; 반응 온도, 37℃; 효소, 풀드 사람 간 마이크로좀 0.2mg 단백질/mL; 피검 약물 농도, 1.0, 5.0, 10, 20μmol/L(4점).
96-웰 플레이트에 반응 용액으로서, 50mmol/L Hepes 완충액 중에 각 5종의 기질, 사람 간 마이크로좀, 피검 약물을 상기 조성으로 가하고, 보효소인 NADPH를 첨가하여, 지표로 하는 대사 반응을 시작하여, 37℃, 15분간 반응한 후, 메탄올/아세토나이트릴=1/1(v/v) 용액을 첨가함으로써 반응을 정지했다. 3000rpm, 15분간의 원심 조작 후, 원심 상청 중의 레조루핀(CYP1A2 대사물)을 형광 멀티라벨 카운터로, 톨부트아미드 수산화체(CYP2C9 대사물), 메페니토인 4'수산화체(CYP2C19 대사물), 덱스트로메톨판(CYP2D6 대사물), 터페나딘알코올체(CYP3A4 대사물)를 LC/MS/MS로 정량했다.
약물을 용해한 용매인 DMSO만을 반응계에 첨가한 것을 대조군(100%)으로 하여, 피검 약물 용액을 가한 각각의 농도에서의 잔존 활성(%)을 산출하고, 농도와 억제율을 이용하여, 로지스틱 모델에 의한 역추정에 의해 IC50을 산출했다.
(결과)
화합물 번호 I-0837: 5종>20μmol/L
화합물 번호 I-2291: 5종>20μmol/L
화합물 번호 I-1788: 5종>20μmol/L
화합물 번호 I-1679: 5종>20μmol/L
시험예 8 FAT 시험
동결 보존하고 있는 쥐 티프스균(Salmonella typhimurium TA98주, TA100주) 20μL를 10mL 액체 영양 배지(2.5% Oxoid nutrient broth No.2)에 접종하고 37℃에서 10시간, 진탕 전 배양한다. TA98주는 9mL의 균액을 원심(2000×g, 10분간)하여 배양액을 제거하고, 9mL의 Micro F 완충액(K2HPO4: 3.5g/L, KH2PO4:1g/L, (NH4)2SO4: 1g/L, 시트르산삼나트륨 이수화물: 0.25g/L, MgSO4·7H20: 0.1g/L)에 균을 현탁하고, 110mL의 Exposure 배지(바이오틴: 8㎍/mL, 히스티딘: 0.2㎍/mL, 글루코스: 8mg/mL를 포함하는 Micro F 완충액)에 첨가하고, TA100주는 3.16mL 균액에 대하여 Exposure 배지 120mL에 첨가하여 시험 균액을 조제한다. 피검 물질 DMSO 용액(최고 용량 50mg/mL로부터 2배 공비로 8단계 희석), 음(-)성 대조로서 DMSO, 양(+)성 대조로서 비대사 활성화 조건으로는 TA98주에 대하여는 50㎍/mL의 4-나이트로퀴놀린-1-옥사이드 DMSO 용액, TA100주에 대하여는 0.25㎍/mL의 2-(2-퓨릴)-3-(5-나이트로-2-퓨릴)아크릴아마이드 DMSO 용액, 대사 활성화 조건으로는 TA98주에 대하여 40㎍/mL의 2-아미노안트라센 DMSO 용액, TA100주에 대하여는 20㎍/mL의 2-아미노안트라센 DMSO 용액 각각 12μL와 시험 균액 588μL(대사 활성화 조건으로는 시험 균액 498μL와 S9 mix 90μL의 혼합액)을 혼화하고, 37℃에서 90분간, 진탕 배양한다. 피검 물질을 노출한 균액 460μL를 Indicator 배지(바이오틴: 8㎍/mL, 히스티딘: 0.2㎍/mL, 글루코스: 8mg/mL, 브로모 크레졸 퍼플(Bromo Cresol Purple): 37.5㎍/mL를 포함하는 Micro F 완충액) 2300μL에 혼화하여 50μL씩 마이크로 플레이트 48웰/용량으로 분주하고, 37℃에서 3일간, 정치 배양한다. 아미노산(히스티딘) 합성 효소 유전자의 돌연 변이에 의해서 증식능을 획득한 균을 포함하는 웰은, pH 변화에 의해 보라색으로부터 황색으로 변색되기 때문에, 1용량당 48웰 중의 황색으로 변색된 균 증식 웰을 계수하여, 음성 대조군과 비교하여 평가한다.
시험예 9 용해성 시험
화합물의 용해도는 1% DMSO 첨가 조건 하에서 결정했다. DMSO에서 10mmol/L 화합물 용액을 조제하고, 화합물 용액 6μL를 pH6.8 인공 장액(0.2mol/L 인산이수소칼륨 시액 250mL에 0.2mol/L NaOH 시액 118mL, 물을 가하여 1000mL로 했다) 594μL에 첨가했다. 25℃에서 16시간 정치시킨 후, 혼액을 흡인 여과했다. 여액을 메탄올/물=1/1에서 2배 희석하고, 절대 검량선법에 의해 HPLC 또는 LC/MS/MS를 이용하여 여액 중 농도를 측정했다.
(결과)
화합물 번호 I-0837: > 50μmol/L
화합물 번호 I-2291: > 50μmol/L
화합물 번호 I-1788: > 50μmol/L
화합물 번호 I-1679: > 50μmol/L
시험예 10 대사 안정성 시험
시판 중인 풀드 사람 간 마이크로좀을 이용하여, 대상 화합물을 일정 시간 반응시켜, 반응 샘플과 미반응 샘플의 비교에 의해 잔존율을 산출하고, 간에서 대사되는 정도를 평가한다.
사람 간 마이크로좀 0.5mg 단백질/mL를 포함하는 0.2mL의 완충액(50mmol/L tris-HCl pH7.4, 150mmol/L 염화칼륨, 10mmol/L 염화마그네슘) 중에서, 1mmol/L NADPH 존재 하에서 37℃, 0분 또는 30분간 반응시켰다(산화적 반응). 반응 후, 메탄올/아세토나이트릴=1/1(v/v) 용액의 100μL에 반응액 50μL를 첨가, 혼합하고, 3000rpm에서 15분간 원심했다. 그 원심 상청 중의 시험 화합물을 LC/MS/MS로 정량하여, 반응 후의 시험 화합물의 잔존량을 0분 반응 시의 화합물량을 100%로 하여 계산했다.
(결과) 화합물 농도 0.5μmol/L에서의 잔존율을 나타낸다.
화합물 번호 I-0837: 99%
화합물 번호 I-2291: 94%
화합물 번호 I-1788: >99.9%
시험예 11 hERG 시험
심전도 QT 간격 연장의 리스크 평가를 목적으로 하여, human ether-a-go-go related gene(hERG) 채널을 발현시킨 HEK293 세포를 이용하여, 심실 재분극 과정에 중요한 역활을 하는 지연 정류 K+ 전류(IKr)에의 작용을 검토한다.
전자동 패치 클램프 시스템(PatchXpress 7000A, Axon Instruments Inc.)을 이용하여, 호울 셀 패치 클램프(whole cell patch clamp)법에 의해, 세포를 -80mV의 막전위로 유지한 후, +50mV의 탈분극 자극을 2초간, 추가로 -50mV의 재분극 자극을 2초간 얻었을 때에 유발되는 IKr를 기록한다. 발생하는 전류가 안정된 후, 피검 물질을 목적하는 농도(1.0μmol/L)로 용해시킨 세포 외액(NaCl: 137mmol/L, KCl: 4mmol/L, CaCl2·2H2O: 1.8mmol/L, MgCl2·6H2O: 1mmol/L, 글루코스: 10mmol/L, HEPES(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid, 4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에테인설폰산): 10mmol/L, pH=7.4)을 실온 조건 하에서, 10분간 세포에 적용시킨다. 수득된 IKr로부터, 해석 소프트웨어(DataXpress ver. 1, Molecular Devices Corporation)를 사용하여, 유지 막전위에서의 전류값을 기준으로 최대 테일(tail) 전류의 절대값을 계측한다. 또한, 피검 물질 적용 전의 최대 테일 전류에 대한 저해율을 산출하고, 매체 적용군(0.1% 다이메틸설폭사이드 용액)과 비교하여, 피검 물질의 IKr에의 영향을 평가한다.
시험예 12: 대사 안정성 시험
조제한 랫트 동결 보존 간 세포를 이용하여, 대상 화합물을 일정 시간 반응시켜, 반응 샘플과 미반응 샘플의 비교에 의해 잔존율을 산출하고, 간으로 대사되는 정도를 평가한다.
랫트 동결 간 세포 1.0 x 106cells/mL를 포함하는 윌리암 E 배지 중에서 37℃, 0, 1 또는 2시간 반응시킨다. 반응 후, 메탄올/아세토나이트릴= 1/1(v/v) 용액의 100μL에 반응액 50μL를 첨가하고, 혼합하여, 3000rpm에서 15분간 원심한다. 그 원심 상청 중의 시험 화합물을 LC/MS/MS로 정량하여, 반응 후의 시험 화합물의 잔존량을 0분 반응시의 화합물량을 100%로서 계산한다.
시험예 13: 단백 결합 시험
각종 혈청을 이용하여, 발명 화합물의 혈청 단백 비(非)결합율을 측정했다.
반응 조건은 이하에 기재된 대로이다: 평가법, 평형 투석법; 반응 시간, 24시간; 반응 온도, 37℃; 발명 화합물 농도, 2㎍/mL.
각종 혈청에 검액을 첨가하고, 교반하여, 상기 화합물 농도의 혈청 시료를 조제했다. 평형 투석 셀의 한쪽에 혈청 시료를, 또 한쪽에 인산 완충 생리 식염수(PBS)를 가하고, 37℃에서 24시간 평형 투석했다. 각 셀로부터 채취한 시료 중 화합물 농도를 LC/MS/MS로 측정했다.
(결과) 혈청 중 농도에 대한 PBS 중 농도의 비를 단백 비결합율로서 나타낸다.
화합물 번호 I-0837: 2.1%
화합물 번호 I-2291: 4.5%
화합물 번호 I-1679: 1.8%
화합물 번호 I-2011: 0.5%
시험예 14: 생체 이용율(BA) 시험
경구 흡수성의 검토 실험 재료와 방법
(1) 사용 동물: 마우스 또는 SD 랫트를 사용했다.
(2) 사육 조건: 마우스 또는 SD 랫트는 고형 사료 및 멸균 수도물을 자유 섭취시켰다.
(3) 투여량, 그룹핑의 설정: 경구 투여, 정맥 내 투여를 소정의 투여량에 따라 투여했다. 아래와 같이 군을 설정했다.(화합물마다 투여량은 변동 있음)
경구 투여 0.3~30mg/kg(n=2~3)
정맥 내 투여 0.5~10mg/kg(n=2~3)
(4) 투여액의 조제: 경구 투여는 용액 또는 현탁액으로 하여 투여했다. 정맥 내 투여는 가용화시켜 투여했다.
(5) 투여 방법: 경구 투여는, 경구 존데에 의해 강제적으로 위 내에 투여했다. 정맥 내 투여는, 주사 바늘을 붙인 시린지에 의해 꼬리 정맥에서 투여했다.
(6) 평가 항목: 경시적으로 채혈하고, 혈장 중 본 발명 화합물 농도를 LC/MS/MS를 이용하여 측정했다.
(7) 통계 해석: 혈장 중 본 발명 화합물 농도 추이에 대하여, 비선형 최소 자승법 프로그램 WinNonlin(등록 상표)을 이용하여 혈장 중 농도-시간 곡선 하 면적(AUC)을 산출하고, 경구 투여 군과 정맥 내 투여 군의 투여량비 및 AUC로부터 본 발명 화합물의 생체 이용율(BA)를 산출했다.
(결과)
화합물 번호 I-0837: 46%
화합물 번호 I-2291: 83%
화합물 번호 I-1788: 31%
화합물 번호 I-1679: >99.9%
제제예 1
이하의 성분을 함유하는 과립제를 제조한다.
성분 화학식 I로 표시되는 화합물 10mg
유당 700mg
콘 스타치 274mg
HPC-L 16mg
화학식 I로 표시되는 화합물과 유당을 60메쉬의 체에 통과시킨다. 콘 스타치를 120메쉬의 체에 통과시킨다. 이들을 V형 혼합기로 혼합한다. 혼합 분말에 HPC-L(저점도 하이드록시프로필셀룰로스) 수용액을 첨가하고, 혼련하고, 조립(造粒)(압출 조립 세공 직경 0.5~1mm)하고, 건조 공정한다. 수득된 건조 과립을 진동체(12/60메쉬)로 체질하여 과립제를 얻는다.
제제예 2
이하의 성분을 함유하는 캡슐 충전용 과립제를 제조한다.
성분 화학식 I로 표시되는 화합물 15mg
유당 90mg
콘 스타치 42mg
HPC-L 3mg
화학식 I로 표시되는 화합물, 유당을 60메쉬의 체에 통과시킨다. 콘 스타치를 120메쉬의 체에 통과시킨다. 이들을 혼합하고, 혼합 분말에 HPC-L 용액을 첨가하여 혼련하고, 조립하고, 건조시킨다. 수득된 건조 과립을 정립(整粒) 후, 그 150mg을 4호 경질 젤라틴 캡슐에 충전한다.
제제예 3
이하의 성분을 함유하는 정제를 제조한다.
성분 화학식 I로 표시되는 화합물 10mg
유당 90mg
미세 결정 셀룰로스 30mg
CMC-Na 15mg
스테아린산마그네슘 5mg
화학식 Ia로 표시되는 화합물, 유당, 미세 결정 셀룰로스, CMC-Na(카복시메틸셀룰로스 나트륨염)을 60메쉬의 체에 통과시켜, 혼합한다. 혼합 분말에 스테아린산마그네슘을 혼합하여, 제정용(製錠用) 혼합 분말을 얻는다. 본 혼합 분말을 직접 압축하여, 150mg의 정제를 얻는다.
제제예 4
이하의 성분을 가온 혼합 후, 멸균하여 주사제로 한다.
성분 화학식 I로 표시되는 화합물 3mg
비이온 계면 활성제 15mg
주사용 정제수 1mL
제제예 5
이하의 성분을 함유하는 습포제를 제조한다.
성분 화학식 I로 표시되는 화합물 50mg
수성기제(5% 에탄올/5% 뷰틸렌글라이콜/90% 정제수) 950mg
글리세린
카올린
폴리바이닐알코올 수용액
수성기제에 화합물(I)을 첨가하고, 초음파를 15분 정도 조사한 후, 충분히 교반하여, 용액으로 한다. 글리세린 5부, 카올린 1부, 폴리바이닐알코올 수용액 5부를 균일하게 혼합하고, 조제한 용액 1부를 첨가한다. 이것을 추가로 혼합하여 페이스트 형상물로 하고, 부직포 상에 도포하여 폴리에스터 필름으로 덮어, 습포제로 한다.
명세서에 기재된 화합물은, P2X3 수용체에 대한 저해 활성을 나타내고, 진통 작용 및 과활동 방광 치료 효과를 나타내었다. 또한, 본 발명의 화합물은 P2X3 하부 유형에 작용하기 때문에, 동일하게 P2X2 하부 유형을 포함하여 구성되는 P2X2 /3 수용체에 대해서도 저해 활성을 나타낸다고 생각된다.
화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 VII, 화학식 VIII 및 화학식 IX로 표시되는 화합물은, P2X3 및/또는 P2X2 /3 수용체에 대한 길항 작용을 갖고, P2X3 및/또는 P2X2 /3 수용체가 관여하는 질환 또는 상태, 예컨대 만성 동통, 배뇨 장해에 대하여 유용하다고 생각된다.
Claims (70)
- 화학식 VIII로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
[화학식 VIII]
[상기 화학식에서,
Z1 및 Z2는 각각 독립적으로, 산소 원자, 황 원자 또는 =N-Rx이고;
Rx는 수소 원자, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
Rc는 수소 원자, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R4a 및 R4b는 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이거나, 동일한 탄소 원자에 결합하는 R4a와 R4b가 함께 옥소 또는 싸이옥소를 이루고;
n은 1 내지 4의 정수이고;
R2는 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
-X-는 -O-, -S-, -N(R5)- 또는 -(CR5aR5b)-이고;
-L-은 -O-, -S-, -N(R5')- 또는 -(CR5a'R5b')-이고;
R5 및 R5'는 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 또는 치환 또는 비치환된 아실이고;
R5a, R5b, R5a' 및 R5b'는 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로젠, 하이드록시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 또는 치환 또는 비치환된 알켄일옥시이고;
환(D)은 벤젠환, 피리딘환, 피리미딘환, 피라진환 또는 피리다진환이고;
탄소 원자(a) 및 탄소 원자(b)는 환(D)을 구성하는 탄소 원자이고;
환(B)은 방향족 탄소환, 비방향족 탄소환, 방향족 복소환 또는 비방향족 복소환이고;
s 및 s'는 각각 독립적으로, 0 내지 3의 정수이고;
R9 및 R9'는 각각 독립적으로 할로젠, 하이드록시, 카복시, 사이아노, 나이트로, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 알킬싸이오, 치환 또는 비치환된 알켄일싸이오, 치환 또는 비치환된 알킨일싸이오, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 카밤오일, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 설팜오일, 치환된 설폰일, 치환된 설핀일, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환옥시, 치환 또는 비치환된 아릴옥시, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시이고;
단, 환(B)이 사이클로펜테인환, 벤젠환, 테트라하이드로피란환 또는 피페리딘환인 경우, s'는 1 내지 3의 정수이다] - 제 1 항에 있어서,
-L-이 -O-인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
환(B)이 방향족 복소환인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물. - 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
환(B)이 싸이아졸환, 아이소싸이아졸환, 옥사졸환, 아이속사졸환, 피라졸환, 이미다졸환, 트라이아졸환, 퓨란환, 싸이오펜환, 싸이아다이아졸환, 옥사다이아졸환, 피리딘환, 피리미딘환, 피라진환, 피리다진환, 트라이아진환 또는 벤즈옥사졸환인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물. - 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
환(B)이 싸이아졸환, 아이소싸이아졸환, 옥사졸환, 아이속사졸환, 싸이아다이아졸환, 옥사다이아졸환, 피리딘환, 피리미딘환, 피라진환 또는 피리다진환인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물. - 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
s'가 1 내지 2의 정수이며, R9' 중 적어도 1개가 하이드록시, 카복시, 사이아노, 치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카밤오일, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 설팜오일, 치환된 설폰일 또는 치환된 설핀일인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물. - 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
s'가 1이며, R9'가 카복시, 또는 치환 또는 비치환된 카밤오일인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물. - 화학식 IX로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
[화학식 IX]
[상기 화학식에서,
Z1 및 Z2는 각각 독립적으로, 산소 원자, 황 원자 또는 =N-Rx이고;
Rx는 수소 원자, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
Rc는 수소 원자, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R4a 및 R4b는 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이거나, 동일한 탄소 원자에 결합하는 R4a와 R4b가 함께 옥소 또는 싸이옥소를 이루고;
n은 1 내지 4의 정수이고;
R2는 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
-X-는 -O-, -S-, -N(R5)- 또는 -(CR5aR5b)-이고;
R5는 수소 원자, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 또는 치환 또는 비치환된 아실이고;
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로젠, 하이드록시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 또는 치환 또는 비치환된 알켄일옥시이고;
환(D)은 벤젠환, 피리딘환, 피리미딘환, 피라진환 또는 피리다진환이고;
탄소 원자(a) 및 탄소 원자(b)는 환(D)을 구성하는 탄소 원자이고;
R13a 및 R13b는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로젠, 하이드록시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 또는 치환 또는 비치환된 알켄일옥시이거나, 동일한 탄소 원자에 결합하는 R13a와 R13b가 함께 옥소 또는 싸이옥소를 이루고;
환(E)은 사이클로알케인환 또는 사이클로알켄환이고;
s 및 s'는 각각 독립적으로, 0 내지 3의 정수이고;
R9 및 R9'는 각각 독립적으로 할로젠, 하이드록시, 카복시, 사이아노, 나이트로, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 알킬싸이오, 치환 또는 비치환된 알켄일싸이오, 치환 또는 비치환된 알킨일싸이오, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 카밤오일, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 설팜오일, 치환된 설폰일, 치환된 설핀일, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환옥시, 치환 또는 비치환된 아릴옥시, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시이다] - 제 8 항에 있어서,
R13a 및 R13b가 모두 수소 원자인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물. - 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서,
환(E)이 사이클로프로페인환인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물. - 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
환(D)이 벤젠환인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물. - 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
환(D) 상의 탄소 원자(a)와 탄소 원자(b)가 (1,4)의 위치 관계인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물. - 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
s 및 s'가 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이며, R9 및 R9'가 각각 독립적으로 할로젠, 하이드록시, 카복시, 사이아노, 나이트로, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 알킬싸이오, 치환 또는 비치환된 알켄일싸이오, 치환 또는 비치환된 알킨일싸이오, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 카밤오일, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 설팜오일, 치환된 설폰일 또는 치환된 설핀일로 표시되는 기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물. - 화학식 VII로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
[화학식 VII]
[상기 화학식에서,
Z1 및 Z2는 각각 독립적으로, 산소 원자, 황 원자 또는 =N-Rx이고;
Rx는 수소 원자, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
Rc는 수소 원자, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R4a 및 R4b는 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이거나, 동일한 탄소 원자에 결합하는 R4a와 R4b가 함께 옥소 또는 싸이옥소를 이루고;
n은 1 내지 4의 정수이고;
R2는 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
-X-는 -O-, -S-, -N(R5)- 또는 -(CR5aR5b)-이고;
R5는 수소 원자, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 또는 치환 또는 비치환된 아실이고;
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로젠, 하이드록시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 또는 치환 또는 비치환된 알켄일옥시이고;
s는 0 내지 3의 정수이고;
R9는 각각 독립적으로 할로젠, 하이드록시, 카복시, 사이아노, 나이트로, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 알킬싸이오, 치환 또는 비치환된 알켄일싸이오, 치환 또는 비치환된 알킨일싸이오, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 카밤오일, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 설팜오일, 치환된 설폰일, 치환된 설핀일, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환옥시, 치환 또는 비치환된 아릴옥시, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시이다] - 제 14 항에 있어서,
s가 0 내지 2의 정수이며, R9가 각각 독립적으로 할로젠, 하이드록시, 카복시, 사이아노, 나이트로, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 알킬싸이오, 치환 또는 비치환된 알켄일싸이오, 치환 또는 비치환된 알킨일싸이오, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 카밤오일, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 설팜오일, 치환된 설폰일 또는 치환된 설핀일로 표시되는 기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물. - 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
Z1 및 Z2가 모두 산소 원자 또는 황 원자인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물. - 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
Z1 및 Z2가 모두 산소 원자인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물. - 제 1 항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 있어서,
Rc가 비치환된 알킬, 치환기군 A(치환기군 A: 할로젠, 사이아노, 하이드록시, 카복시, 설포, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환기, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 카밤오일, 치환 또는 비치환된 설팜오일, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 이미노, 치환 또는 비치환된 구아니딜, 치환 또는 비치환된 알킬싸이오, 치환 또는 비치환된 알켄일싸이오, 치환 또는 비치환된 알킨일싸이오, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 아릴옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시카보닐, 나이트로, 옥소 및 싸이옥소)로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알킬, 비치환된 알켄일, 치환기군 A로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알켄일, 비치환된 알킨일 또는 치환기군 A로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알킨일인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물. - 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
Rc가 비치환된 알킬, 치환기군 B"(치환기군 B": 하이드록시, 카복시, 설포, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 테트라졸릴, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 카밤오일, 치환 또는 비치환된 설팜오일, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 이미노, 및 치환 또는 비치환된 구아니딜)로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알킬, 비치환된 알켄일, 치환기군 B"로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알켄일, 비치환된 알킨일 또는 치환기군 B"로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알킨일인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물. - 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
Rc가 비치환된 알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물. - 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
Rc가 -(CR11aR11b)m-OH(상기 화학식에서, R11a 및 R11b는 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 또는 치환 또는 비치환된 알킨일이거나, 그들이 결합하는 동일한 탄소 원자와 함께 치환 또는 비치환된 사이클로알케인환, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄환, 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환을 이루고; m은 2 내지 4의 정수이다)인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물. - 제 1 항 내지 제 19 항 및 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
Rc가 -(CR11aR11b)m-OH[상기 화학식에서, R11a는 수소 원자, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 또는 치환 또는 비치환된 알킨일이고; R11b는 -(CR12aR12b)u-OH(상기 화학식에서, R12a 및 R12b는 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 또는 치환 또는 비치환된 알킨일이고; u는 0 내지 2의 정수이다)이고; m은 2 내지 4의 정수이다]인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물. - 제 1 항 내지 제 19 항, 제 21 항 및 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서,
Rc가
인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물. - 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
Rc가 -(CR14aR14b)t-N(R15a)(R15b)(상기 화학식에서, R14a 및 R14b는 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 또는 치환 또는 비치환된 알킨일이거나, 그들이 결합하는 동일한 탄소 원자와 함께 치환 또는 비치환된 사이클로알케인환, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄환, 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환을 이루고; t는 2 내지 4의 정수이고; R15a 및 R15b는 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 카밤오일, 치환 또는 비치환된 설팜오일, 치환 또는 비치환된 아실, 치환된 설폰일 또는 치환된 설핀일이다)이거나;
-(CR14a'R14b')t'-C(=O)N(R15a')(R15b')(상기 화학식에서, R14a' 및 R14b'는 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 또는 치환 또는 비치환된 알킨일이거나, 그들이 결합하는 동일한 탄소 원자와 함께 치환 또는 비치환된 사이클로알케인환, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄환, 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환을 이루고; t'는 1 내지 4의 정수이고; R15a' 및 R15b'는 각각 독립적으로, 수소 원자, 사이아노, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 카밤오일, 치환 또는 비치환된 설팜오일, 치환 또는 비치환된 아실, 치환된 설폰일 또는 치환된 설핀일이다)인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물. - 제 1 항 내지 제 19 항 및 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서,
Rc가
(상기 화학식에서, R15a, R15b, R15a' 및 R15b'는 제 24 항과 동일한 의미이다)
인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물. - 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서,
n이 1인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물. - 제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서,
R4a 및 R4b가 모두 수소 원자이거나, 동일한 탄소 원자에 결합하는 R4a와 R4b가 함께 옥소를 이루는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물. - 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서,
n이 1이며, R4a 및 R4b가 모두 수소 원자인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물. - 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서,
R2가 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물. - 제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서,
R2가 치환기군 C(치환기군 C: 할로젠, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬옥시, 알켄일옥시, 알킨일옥시, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 사이클로알킨일, 및 알킬실릴알킨일)로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환될 수도 있는 사이클로알킬, 치환기군 C로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환될 수도 있는 아릴, 또는 치환기군 C로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환될 수도 있는 헤테로아릴인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물. - 제 1 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서,
-X-가 -N(R5)-(상기 화학식에서, R5는 제 1 항과 동일한 의미이다)인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물. - 제 1 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서,
-X-가 -NH-인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물. - 화학식 IV로 표시되는 화합물(단,
1) Rc1이 치환 또는 비치환된 아미노로 치환된 에틸, 또는 치환 또는 비치환된 아미노로 치환된 프로필이며, R6 및 R6'가 모두 치환 또는 비치환된 페닐인 화합물, 및
2) Rc1이 비치환된 옥시레인, 치환 또는 비치환된 페닐, 비치환된 아세틸로 치환된 알킬인 화합물을 제외한다), 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
[화학식 IV]
(상기 화학식에서,
Z1, Z2 및 Z3은 각각 독립적으로, 산소 원자 또는 황 원자이고;
Rc1은 비치환된 알킬, 비치환된 알킨일, 치환기군 B(치환기군 B: 할로젠, 사이아노, 하이드록시, 카복시, 설포, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 카밤오일, 치환 또는 비치환된 설팜오일, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 이미노, 치환 또는 비치환된 구아니딜, 치환 또는 비치환된 알킬싸이오, 치환 또는 비치환된 알켄일싸이오, 치환 또는 비치환된 알킨일싸이오, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 아릴옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시카보닐, 및 나이트로)로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알킬, 치환기군 B로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알켄일, 또는 치환기군 B로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알킨일이고;
R4a는 수소 원자, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고;
R4b는 수소 원자이고;
R6은 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R4a'는 수소 원자, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고;
R4b'는 수소 원자이고;
R6'는 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다) - 제 33 항에 있어서,
Z1, Z2 및 Z3이 산소 원자인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물. - 제 33 항 또는 제 34 항에 있어서,
R6이 치환기군 C(치환기군 C: 할로젠, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬옥시, 알켄일옥시, 알킨일옥시, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 사이클로알킨일, 및 알킬실릴알킨일)로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환될 수도 있는 사이클로알킬, 치환기군 C로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환될 수도 있는 아릴, 또는 치환기군 C로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환될 수도 있는 헤테로아릴인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물. - 제 33 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서,
R6'가 치환기군 D(치환기군 D: 할로젠; 하이드록시; 할로젠, 하이드록시, 사이아노, 알킬옥시이미노, 다이알킬아미노, 알킬옥시, 사이클로알킬, 또는 헤테로아릴로 치환될 수도 있는 알킬; 사이클로알킬로 치환될 수도 있는 알켄일; 사이클로알킬로 치환될 수도 있는 알킨일; 알킬로 치환될 수도 있는 비방향족 복소환기, 할로젠, 알킬옥시, 사이클로알킬, 또는 아릴로 치환될 수도 있는 알킬옥시; 알킬싸이오; 사이클로알킬; 사이클로알켄일; 사이클로알킬옥시; 아릴옥시; 알킬로 치환될 수도 있는 헤테로아릴옥시; 비방향족 복소환기; 및 알킬아미노)로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환될 수도 있는 아릴, 또는 치환기군 D로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환될 수도 있는 헤테로아릴인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물. - 제 1 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 의약 조성물.
- 제 37 항에 있어서,
P2X3 및/또는 P2X2 /3 수용체 길항 작용을 갖는 의약 조성물. - 제 1 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서,
P2X3 및/또는 P2X2 /3 수용체가 관여하는 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물. - 제 1 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 투여하는 것을 특징으로 하는, P2X3 및/또는 P2X2 /3 수용체가 관여하는 질환의 치료 및/또는 예방 방법.
- 화학식 I로 표시되는 화합물(단,
1) 하기 (i)에서, -X-가 -NH-이며, R3이 구아니딜기로 치환된 사이클로헥실기인 화합물, 및
2) 하기 (ii)에서, Ra가 치환된 페닐이며, Rd와 Re가 함께 싸이옥소를 이루고, R4a와 R4b가 함께 옥소를 이루며, R3이 비치환된 사이클로헥실인 화합물을 제외한다), 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는, 진통 작용 또는 배뇨 장해 개선 작용을 갖는 의약 조성물.
[화학식 I]
[상기 화학식에서,
(i)
Rh 및 Rj는 함께 결합을 형성하고;
Ra와 Rb 및/또는 Rd와 Re는 함께 옥소, 싸이옥소 또는 =N-Rx를 이루고;
Rx는 수소 원자, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
Rc는 수소 원자, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
-Rf는 -(CR4aR4b)n-R2이고;
R4a 및 R4b는 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이거나, 동일한 탄소 원자에 결합하는 R4a와 R4b가 함께 옥소 또는 싸이옥소를 이루고;
n은 1 내지 4의 정수이고;
R2는 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
-Rg는 -X-R3이고;
-X-는 -O-, -S-, -N(R5)- 또는 -(CR5aR5b)-이고;
R3은 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R5는 수소 원자, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 또는 치환 또는 비치환된 아실이고;
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로젠, 하이드록시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 또는 치환 또는 비치환된 알켄일옥시이거나,
(ii)
Rh와 Rj는 함께 결합을 형성하고;
Ra는 -Y-R1a로 표시되는 기이고;
R1a는 수소 원자, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
-Y-는 -O-, -S-, -N(R7)- 또는 -C(R8aR8b)-이고;
R7은 수소 원자, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아실이고;
R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로젠, 또는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
Rb와 Rc는 함께 결합을 형성하고;
Rd와 Re는 함께 옥소 또는 싸이옥소를 이루고;
Rf 및 Rg는 상기 (i)과 동일한 의미이거나,
(iii)
Ra와 Rb, Rd와 Re, 및/또는 Rg와 Rh가 함께 옥소 또는 싸이옥소를 이루고;
Rc는 비치환된 알킬, 비치환된 알킨일, 치환기군 B(치환기군 B: 할로젠, 사이아노, 하이드록시, 카복시, 설포, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 카밤오일, 치환 또는 비치환된 설팜오일, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 이미노, 치환 또는 비치환된 구아니딜, 치환 또는 비치환된 알킬싸이오, 치환 또는 비치환된 알켄일싸이오, 치환 또는 비치환된 알킨일싸이오, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 아릴옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시카보닐, 및 나이트로)로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알킬, 치환기군 B로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알켄일, 또는 치환기군 B로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알킨일이고;
Rf는 -(CR4aR4b)-R6이고;
Rj는 -(CR4a'R4b')-R6'이고;
R6은 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R6'는 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R4a, R4b, R4a' 및 R4b'는 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이거나,
(iv)
Rj와 Rb는 함께 결합을 형성하고;
Ra는 -Y-R1a로 표시되는 기이고;
-Y-는 -O-, -S-, -N(R7)- 또는 -C(R8aR8b)-이고;
R1a는 수소 원자, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
Rc는 수소 원자, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
Rd와 Re는 함께 옥소, 싸이옥소 또는 =N-Rx를 이루고;
Rx는 수소 원자, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
-Rf는 -(CR4aR4b)n-R2이고;
R4a 및 R4b는 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이거나, 동일한 탄소 원자에 결합하는 R4a와 R4b가 함께 옥소 또는 싸이옥소를 이루고;
n은 1 내지 4의 정수이고;
R2는 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
Rg와 Rh는 함께 =N-R3을 이루고;
R3은 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다] - 제 41 항에 있어서,
화학식 II로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는, 진통 작용 또는 배뇨 장해 개선 작용을 갖는 의약 조성물.
[화학식 II]
[상기 화학식에서,
Z1 및 Z2는 각각 독립적으로, 산소 원자, 황 원자 또는 =N-Rx이고;
Rx, R4a, R4b, n, R2, X 및 R3은 제 41 항과 동일한 의미이고;
Rc1은 수소 원자, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다] - 제 42 항에 있어서,
Z1 및 Z2가 모두 산소 원자 또는 황 원자인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는, 진통 작용 또는 배뇨 장해 개선 작용을 갖는 의약 조성물. - 제 42 항 또는 제 43 항에 있어서,
Z1 및 Z2가 모두 산소 원자인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는, 진통 작용 또는 배뇨 장해 개선 작용을 갖는 의약 조성물. - 제 42 항 내지 제 44 항 중 어느 한 항에 있어서,
Rc1이 치환기군 A(치환기군 A: 할로젠, 사이아노, 하이드록시, 카복시, 설포, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환기, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 카밤오일, 치환 또는 비치환된 설팜오일, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 이미노, 치환 또는 비치환된 구아니딜, 치환 또는 비치환된 알킬싸이오, 치환 또는 비치환된 알켄일싸이오, 치환 또는 비치환된 알킨일싸이오, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 아릴옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시카보닐, 나이트로, 옥소, 및 싸이옥소)로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알킬, 치환기군 A로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알켄일, 또는 치환기군 A로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알킨일인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는, 진통 작용 또는 배뇨 장해 개선 작용을 갖는 의약 조성물. - 제 42 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 있어서,
Rc1이 치환기군 B'(치환기군 B': 카복시, 설포, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 테트라졸릴, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 카밤오일, 치환 또는 비치환된 설팜오일, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 이미노, 및 치환 또는 비치환된 구아니딜)로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알킬, 치환기군 B'로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알켄일, 또는 치환기군 B'로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알킨일인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는, 진통 작용 또는 배뇨 장해 개선 작용을 갖는 의약 조성물. - 제 41 항에 있어서,
화학식 III으로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는, 진통 작용 또는 배뇨 장해 개선 작용을 갖는 의약 조성물.
[화학식 III]
(상기 화학식에서, Z2는 산소 원자, 황 원자 또는 =N-Rx이고; Rx, -Y-, R1a, R4a, R4b, n, R2, -X- 및 R3은 제 41 항과 동일한 의미이다) - 제 47 항에 있어서,
Z2가 산소 원자 또는 황 원자인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는, 진통 작용 또는 배뇨 장해 개선 작용을 갖는 의약 조성물. - 제 47 항 또는 제 48 항에 있어서,
-Y-가 -O-인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는, 진통 작용 또는 배뇨 장해 개선 작용을 갖는 의약 조성물. - 제 47 항 내지 제 49 항 중 어느 한 항에 있어서,
R1a가 치환기군 A(치환기군 A: 할로젠, 사이아노, 하이드록시, 카복시, 설포, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환기, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 카밤오일, 치환 또는 비치환된 설팜오일, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 이미노, 치환 또는 비치환된 구아니딜, 치환 또는 비치환된 알킬싸이오, 치환 또는 비치환된 알켄일싸이오, 치환 또는 비치환된 알킨일싸이오, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 아릴옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시카보닐, 나이트로, 옥소, 및 싸이옥소)로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알킬, 치환기군 A로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알켄일, 또는 치환기군 A로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알킨일인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는, 진통 작용 또는 배뇨 장해 개선 작용을 갖는 의약 조성물. - 제 47 항 내지 제 50 항 중 어느 한 항에 있어서,
R1a가 치환기군 B'(치환기군 B': 카복시, 설포, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 테트라졸릴, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 카밤오일, 치환 또는 비치환된 설팜오일, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 이미노, 및 치환 또는 비치환된 구아니딜)로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알킬, 치환기군 B'로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알켄일, 또는 치환기군 B'로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환된 알킨일인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는, 진통 작용 또는 배뇨 장해 개선 작용을 갖는 의약 조성물. - 제 42 항 내지 제 51 항 중 어느 한 항에 있어서,
n이 1인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는, 진통 작용 또는 배뇨 장해 개선 작용을 갖는 의약 조성물. - 제 42 항 내지 제 52 항 중 어느 한 항에 있어서,
R4a 및 R4b가 모두 수소 원자이거나, 동일한 탄소 원자에 결합하는 R4a와 R4b가 함께 옥소를 이루는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는, 진통 작용 또는 배뇨 장해 개선 작용을 갖는 의약 조성물. - 제 42 항 내지 제 53 항 중 어느 한 항에 있어서,
R2가 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는, 진통 작용 또는 배뇨 장해 개선 작용을 갖는 의약 조성물. - 제 42 항 내지 제 54 항 중 어느 한 항에 있어서,
R2가 치환기군 C(치환기군 C: 할로젠, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬옥시, 알켄일옥시, 알킨일옥시, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 사이클로알킨일 및 알킬실릴알킨일)로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환될 수도 있는 사이클로알킬, 치환기군 C로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환될 수도 있는 아릴, 또는 치환기군 C로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환될 수도 있는 헤테로아릴인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는, 진통 작용 또는 배뇨 장해 개선 작용을 갖는 의약 조성물. - 제 42 항 내지 제 55 항 중 어느 한 항에 있어서,
-X-가 -N(R5)-(상기 화학식에서, R5는 제 41 항과 동일한 의미이다)인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는, 진통 작용 또는 배뇨 장해 개선 작용을 갖는 의약 조성물. - 제 42 항 내지 제 56 항 중 어느 한 항에 있어서,
-X-가 -NH-인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는, 진통 작용 또는 배뇨 장해 개선 작용을 갖는 의약 조성물. - 제 42 항 내지 제 57 항 중 어느 한 항에 있어서,
R3이 하기 화학식으로 표시되는 기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는, 진통 작용 또는 배뇨 장해 개선 작용을 갖는 의약 조성물.
(상기 화학식에서, 환(A)은 방향족 탄소환 또는 방향족 복소환이고;
s는 0 내지 3의 정수이고;
R9는 각각 독립적으로 할로젠, 하이드록시, 카복시, 사이아노, 나이트로, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 알킬싸이오, 치환 또는 비치환된 알켄일싸이오, 치환 또는 비치환된 알킨일싸이오, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 카밤오일, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 설팜오일, 치환된 설폰일, 치환된 설핀일, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환옥시, 치환 또는 비치환된 아릴옥시, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시이다) - 제 42 항 내지 제 58 항 중 어느 한 항에 있어서,
R3이 치환기군 D(치환기군 D: 할로젠; 하이드록시; 할로젠, 하이드록시, 사이아노, 알킬옥시이미노, 다이알킬아미노, 알킬옥시, 사이클로알킬, 또는 헤테로아릴로 치환될 수도 있는 알킬; 사이클로알킬로 치환될 수도 있는 알켄일; 사이클로알킬로 치환될 수도 있는 알킨일; 알킬로 치환될 수도 있는 비방향족 복소환기, 할로젠, 알킬옥시, 사이클로알킬, 또는 아릴로 치환될 수도 있는 알킬옥시; 알킬싸이오; 사이클로알킬; 사이클로알켄일; 사이클로알킬옥시; 아릴옥시; 알킬로 치환될 수도 있는 헤테로아릴옥시; 비방향족 복소환기; 및 알킬아미노)로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환될 수도 있는 아릴, 또는 치환기군 D로부터 선택되는 치환기로 1 이상 치환될 수도 있는 헤테로아릴인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는, 진통 작용 또는 배뇨 장해 개선 작용을 갖는 의약 조성물. - 화학식 X으로 표시되는 화합물 또는 그의 염을,
화학식 R3-X'
(상기 화학식에서, R3은 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
-X'는 -NH(R5)이고;
R5는 수소 원자, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 또는 치환 또는 비치환된 아실이다)로 표시되는 화합물 또는 그의 염과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 XI로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물의 제조 방법.
[화학식 X]
(상기 화학식에서, Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 산소 원자 또는 황 원자이고;
Rf1은 수소 원자, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
Rc1은 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R27은 치환 또는 비치환된 알킬이고;
n'는 0 내지 3의 정수이다)
[화학식 XI]
(상기 화학식에서, Z1, Z2, Rf1, Rc1 및 R3은 상기와 동일한 의미이고; X는 -N(R5)-이고; R5는 상기와 동일한 의미이다) - 제 60 항에 있어서,
Z1 및 Z2가 산소 원자인, 제조 방법. - 제 60 항 또는 제 61 항에 있어서,
Rf1이 -(CR4aR4b)n-R2
(상기 화학식에서, R4a 및 R4b는 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이거나, 동일한 탄소 원자에 결합하는 R4a와 R4b가 함께 옥소 또는 싸이옥소를 이루고;
n은 1 내지 4의 정수이고;
R2는 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다)
로 표시되는 기인, 제조 방법. - 제 60 항 내지 제 62 항 중 어느 한 항에 있어서,
Rc1이 치환 또는 비치환된 알킬인, 제조 방법. - 제 60 항 내지 제 63 항 중 어느 한 항에 있어서,
R5가 수소 원자인, 제조 방법. - 제 60 항 내지 제 64 항 중 어느 한 항에 있어서,
R3이 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴인, 제조 방법. - 화학식 XII로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
[화학식 XII]
(상기 화학식에서, Z1 및 Z2는 각각 독립적으로, 산소 원자 또는 황 원자이고;
Rf1은 수소 원자, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
Rc1은 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
단, Rf1이 수소 원자일 때, Rc1은 비치환된 알킬, 비치환된 알켄일 또는 비치환된 사이클로알킬은 아니고;
R27은 치환 또는 비치환된 알킬이고;
n'는 0 내지 3의 정수이다) - 제 66 항에 있어서,
Z1 및 Z2가 산소 원자인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물. - 제 66 항 또는 제 67 항에 있어서,
Rf1이 -(CR4aR4b)n-R2
(상기 화학식에서, R4a 및 R4b는 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이거나, 동일한 탄소 원자에 결합하는 R4a와 R4b가 함께 옥소 또는 싸이옥소를 이루고;
n은 1 내지 4의 정수이고;
R2는 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다)
로 표시되는 기인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물. - 제 66 항 내지 제 68 항 중 어느 한 항에 있어서,
Rc1이 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물. - 제 66 항 내지 제 69 항 중 어느 한 항에 있어서,
R5가 수소 원자인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
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