KR101813411B1 - 아미노트라이아진 유도체 및 그들을 함유하는 의약 조성물 - Google Patents

아미노트라이아진 유도체 및 그들을 함유하는 의약 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 P2X3 및/또는 P2X2/3 수용체 길항 작용을 갖는 화합물을 제공한다.
식(I):
Figure 112016003211783-pct00265

[식 중, Ra와 Rb 및 Rd와 Re는 하나로 합쳐져 옥소 등; R4a 및 R4b는 수소 등; n은 1 등; R2는 아릴 등; s 및 s'는 0 등; R9 및 R9'는 할로젠 등; R20a 및 R20b는 수소, 알킬 등; u는 1∼4; R13은 수소 등]로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

Description

아미노트라이아진 유도체 및 그들을 함유하는 의약 조성물{AMINO-TRIAZINE DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING SAID DERIVATIVES}
본 발명은 P2X 수용체, 특히 P2X3 및/또는 P2X2/3 수용체가 관여하는 질환 또는 상태를 치료하는 데 유용한 화합물, 및 그 화합물을 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
아데노신 3인산(ATP)은 세포 내에서의 에너지원이나 인산화 기질로서 알려져 있다. 한편, 세포 외에서의 정보 전달 물질로서도 작용한다는 것도 알려져 있다. 또한, ATP는 세포의 손상, 염증, 침해 자극, 혈중 산소 농도의 저하 등 다양한 자극에 의해 세포 밖으로 방출된다는 것, 및 다른 신경 전달 물질과 함께 일차 감각 신경 종말로부터 세포 밖으로 방출된다는 것이 알려져 있다. 세포 밖으로 방출된 ATP는 ATP 수용체를 통해서 각종 세포외 정보 전달을 행한다(비특허문헌 4, 비특허문헌 5).
ATP 수용체는 이온 채널형의 P2X 패밀리와 G 단백질 공액형의 P2Y 패밀리로 대별된다. P2X 수용체 패밀리로는 7종류의 서브타입이 보고되어 있고, 호모3량체 또는 다른 P2X 서브타입과의 헤테로3량체를 형성하여 비선택적 양이온 채널로서 기능한다(비특허문헌 6).
ATP가 통증을 야기하는 것은 이미 알려져 있고, 또한 P2X3의 녹아웃이나 녹다운 기술을 이용한 연구에 의해 P2X3 수용체는 만성 동통의 전달에 관여하고 있는 것으로 나타났다. P2X3 수용체는 말초 감각 신경 특이적으로 발현되어, 호모복합체 또는 P2X2와의 헤테로복합체(P2X2/3)를 형성한다(비특허문헌 1).
그 후, P2X3 및 P2X2/3 수용체에 특이적인 길항제로서 A-317491로 칭하는 화합물이 보고되었다. A-317491은 다음 식:
Figure 112016003211783-pct00001
으로 표시되는 트라이치환-N-[(1S)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌일]벤즈아마이드 유도체이며(특허문헌 1), P2X3 및 P2X2/3 수용체에 대해서 길항 활성을 나타내고, 래트의 신경 장애성 동통 모델, 및 염증성 동통 모델에 있어서 진통 작용을 나타낸 것이 보고되어 있다(비특허문헌 7). 이것은, P2X3 또는 P2X2/3 수용체를 통해서 통각이 전달되는 것, 그리고 P2X3 또는 P2X2/3 수용체 길항 작용을 갖는 화합물이 진통약으로서 유용한 것을 나타내고 있다. 또, 특허문헌 2∼7에도 P2X3 또는 P2X2/3 수용체 길항 작용을 나타내는 화합물이 기재되어 있다.
또한, P2X3 녹아웃 마우스가 현저한 방광 반사 저하를 나타내는 것이 근년 보고되어 있어(비특허문헌 2), P2X3 수용체 길항 작용을 갖는 화합물이, 배뇨의 기능 이상을 수반하는 질환의 치료에 있어서도 유용함을 시사하고 있다. 또한, 특허문헌 2∼7에는 P2X3 또는 P2X2/3 수용체 길항 작용을 나타내는 화합물이 기재되어 있다.
또, P2X3 수용체가 폐의 신경 상피 소체(NEB)에 발현되고 있는 것(비특허문헌 9) 및 ATP가 기침을 유발하는 것(비특허문헌 10) 등으로부터, P2X3 수용체가 호흡기에서의 정보 전달에 관여하고 있음이 시사되어 있다(비특허문헌 11). 이들 보고는 P2X3 수용체 길항 작용을 갖는 화합물이 호흡기 질환의 치료에 있어서 유용할 가능성을 시사하고 있다.
그 후, P2X3 및 P2X2/3 수용체 길항제로서 알려진, 상기 A-317491로 칭하는 화합물이, 폐질환의 미주 신경 구심성 A 선유의 활성을 저해하는 것이 보고되었다(특허문헌 16).
또한, P2X3 및/또는 P2X2/3 수용체 길항제로서 바이페닐 및 페닐-피리딘 유도체가 보고되어, 천식 및 폐기능 모델에 있어서 호흡기 질환의 개선 작용을 나타냄이 시사되어 있다(특허문헌 17). 또한, 특허문헌 2∼7에는 P2X3 또는 P2X2 /3 수용체 길항 작용을 나타내는 화합물이 기재되어 있다.
특허문헌 8, 9, 10, 11 및 15, 및 비특허문헌 14에는, 본 발명 화합물과 유사한 구조를 갖는 화합물이 기재되어 있지만, 진통 작용 및 P2X3 또는 P2X2/3 수용체 길항 작용에 대해서는 기재되어 있지 않다. 또한, 비특허문헌 8에는, 본 발명 화합물과 유사한 구조를 갖고, 진통 활성을 나타내는 화합물이 기재되어 있지만, P2X3 또는 P2X2/3 수용체 길항 작용에 대해서는 기재되어 있지 않다. 특허문헌 12, 및 비특허문헌 12 및 13에는, P2X3 수용체 길항 작용을 갖는 화합물이 기재되어 있지만, 본 발명 화합물과 구조가 다르다. 특허문헌 13, 14 및 18에는, 트라이아진 골격을 갖는 P2X3 또는 P2X2/3 수용체 길항 작용을 갖는 화합물이 기재되어 있다.
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Neuroscientist 2005년, 제11권, p. 345-356 J. Physiol. 567.2 2005년 p. 621-639 Expert Opin. Ther. Patens 2006년 16권, 8호, p. 113-1127 J. Physiology 2003년, 554권, 2호, p. 301-308 J. Physiology 2003년, 553권, 3호, p. 683-694 Pflungers Arch Eur J physiol 2006년, p. 452, 513-537 PNAS 2002년, 99권, 26호, p. 17179-17184 Journal of Medicinal Chemistry 2008년, 51권, 23호, p. 7635-7639 Brouns et al. Am J Respir Cell MoI Biol 2000년, 제23권, p. 52-61 Basoglu et al. Chest. 2005년, 제128권, 4호, p. 1905-9 Adriaensen et al. THE ANATOMICAL RECORD PART A 2003년, 제270 A권, p. 25-40 Cantin, L.-D. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012년, 22권, 7호, p. 2565-2571 Jahangir, A. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009년, 19권, p. 1632-1635 Chemistry--A European Journal 2012년, 18권, 5호, p. 1476-1486
본 발명은 신규한 P2X3 및/또는 P2X2/3 수용체 길항 작용을 갖는 화합물을 제공한다. 또한, P2X3 및/또는 P2X2/3 수용체 길항 작용을 갖는 의약 조성물을 제공한다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해서 예의 연구를 거듭한 결과, P2X3 및/또는 P2X2/3 수용체에 특이적으로 결합하고, 길항 작용을 나타내는 신규 화합물, 및 P2X3 및/또는 P2X2/3 수용체에 특이적으로 결합하는 신규 화합물을 발견했다. 또한, P2X3 및/또는 P2X2/3 수용체 길항 작용을 갖는 의약 조성물을 발견했다.
본 발명에 포함되는 화합물 또는 본 발명에 포함되는 의약 조성물은 P2X3 수용체 저해 활성, 래트 혈청 알부민(이하, RSA) 존재 하에서의 P2X3 수용체 저해 활성 등에서 양호한 결과를 나타냈다. 또한, 본 발명에 포함되는 화합물 또는 본 발명에 포함되는 의약 조성물은 CYP 효소 저해 확인 시험, FAT 시험, 용해성 확인 시험, 대사 안정성 확인 시험, hERG 저해 활성 확인 시험, 약물 동태 시험(생체이용률(bioavailability) 확인 시험, 전신 클리어런스(clearance) 확인 시험 등) 및/또는 단백 결합 확인 시험 등에 있어서도 양호한 결과를 나타냈다.
본 발명은 이하의 (1)∼(44)에 관한 것이다.
(1)
식(I):
Figure 112016003211783-pct00002
(식 중,
Ra 및 Rb는 모두 수소 원자, 또는 하나로 합쳐져 옥소, 싸이옥소 또는 =N-Rx;
Rd 및 Re는 모두 수소 원자, 또는 하나로 합쳐져 옥소, 싸이옥소 또는 =N-Ry;
Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 수소 원자, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴;
R4a는 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 치환 또는 비치환된 알킬;
R4b는 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 치환 또는 비치환된 알킬; 또는 동일한 탄소 원자에 결합하는 R4a와 R4b가 하나로 합쳐져 옥소 또는 싸이옥소;
n은 1∼4의 정수;
R2는 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴;
R9는 각각 독립적으로 할로젠, 하이드록시, 카복시, 사이아노, 나이트로, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 알킬싸이오, 치환 또는 비치환된 알켄일싸이오, 치환 또는 비치환된 알킨일싸이오, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 카바모일, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 설파모일, 치환 설폰일, 치환 설핀일, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환옥시, 치환 또는 비치환된 아릴옥시, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시;
R9'는 각각 독립적으로 할로젠, 하이드록시, 카복시, 사이아노, 나이트로, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 알킬싸이오, 치환 또는 비치환된 알켄일싸이오, 치환 또는 비치환된 알킨일싸이오, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 카바모일, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 설파모일, 치환 설폰일, 치환 설핀일, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환옥시, 치환 또는 비치환된 아릴옥시, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시;
s 및 s'는 각각 독립적으로 0∼3의 정수;
R20a는 각각 독립적으로 수소 원자, 하이드록시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 또는 치환 또는 비치환된 알킬옥시;
R20b는 각각 독립적으로 수소 원자, 하이드록시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 또는 치환 또는 비치환된 알킬옥시;
여기에서, 동일한 또는 상이한 탄소 원자에 결합하는 R20a와 R20b가 하나로 합쳐져, 치환 또는 비치환된 사이클로알케인, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄, 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환을 형성해도 되며,
모든 R20a 및 R20b는 동시에 수소 원자는 아니고;
u는 1∼4의 정수;
R13은 수소 원자, 또는 치환 또는 비치환된 알킬;
단, 이하의 화합물:
Figure 112016003211783-pct00003
을 제외한다.)
로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(2)
Figure 112016003211783-pct00004
로 표시되는 기가
Figure 112016003211783-pct00005
로 표시되는 기인, 상기 (1)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(3)
Figure 112016003211783-pct00006
로 표시되는 기가
Figure 112016003211783-pct00007
로 표시되는 기인, 상기 (1)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(4)
Figure 112016003211783-pct00008
로 표시되는 기가
Figure 112016003211783-pct00009
로 표시되는 기인, 상기 (1)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(5)
Figure 112016003211783-pct00010
로 표시되는 기가
Figure 112016003211783-pct00011
로 표시되는 기인, 상기 (1)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(6)
Figure 112016003211783-pct00012
로 표시되는 기가
Figure 112016003211783-pct00013
로 표시되는 기인, 상기 (1)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(7)
n이 1이고, R4a 및 R4b가 모두 수소 원자이고, R2가 치환 또는 비치환된 페닐, 또는 치환 또는 비치환된 사이클로알킬인, 상기 (1)∼(6) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(8)
n이 1이고, R4a 및 R4b가 모두 수소 원자이고, R2가 치환 또는 비치환된 페닐인, 상기 (1)∼(7) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(9)
n이 1이고, R4a 및 R4b가 모두 수소 원자이고, R2가 클로로 또는 메틸로 치환된 페닐인, 상기 (1)∼(8) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(10)
n이 1이고, R4a 및 R4b가 모두 수소 원자이고, R2가 메틸로 치환된 페닐인, 상기 (1)∼(9) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(11)
n이 1이고, R4a 및 R4b가 모두 수소 원자이고, R2가 할로젠으로 치환된 페닐인, 상기 (1)∼(8) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(12)
n이 1이고, R4a 및 R4b가 모두 수소 원자이고, R2가 4-메틸페닐, 4-클로로페닐, 2,4-다이클로로페닐 또는 4-메틸사이클로헥실인, 상기 (1)∼(8) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(13)
n이 1이고, R4a 및 R4b가 모두 수소 원자이고, R2가 4-메틸페닐인, 상기 (1)∼(10) 및 (12) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(14)
n이 1이고, R4a 및 R4b가 모두 수소 원자이고, R2가 4-클로로페닐인, 상기 (1)∼(9), (11) 및 (12) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(15)
Ra 및 Rb가 하나로 합쳐져 옥소인, 상기 (1)∼(14) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(16)
Rd 및 Re가 하나로 합쳐져 옥소인, 상기 (1)∼(15) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(17)
s가 0인, 상기 (1)∼(16) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(18)
s가 1 또는 2이고, R9가 각각 독립적으로 할로젠, 비치환된 알킬, 할로알킬, 비치환된 알켄일 또는 비치환된 알킨일인, 상기 (1)∼(16) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(19)
s가 1이고, R9가 플루오로, 클로로 또는 메틸인, 상기 (18)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(20)
s'가 0인, 상기 (1)∼(19) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(21)
s'가 1∼3의 정수인, 상기 (1)∼(19) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(22)
s'가 1 또는 2이고, R9'가 각각 독립적으로 할로젠, 카복시, 사이아노, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 또는 치환 또는 비치환된 아릴인, 상기 (21)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(23)
s'가 1이고, R9'가 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 카복시, 사이아노, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 하이드록시메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 메틸옥시, 에틸옥시, 프로필옥시, 아이소프로필옥시, 메틸옥시카보닐 또는 에틸옥시카보닐인, 상기 (21) 또는 (22)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(24)
s'가 1이고, R9'가 플루오로, 클로로, 카복시, 사이아노, 메틸, 하이드록시메틸, 트라이플루오로메틸, 메틸옥시, 아이소프로필옥시, 다이플루오로메틸, 메틸옥시카보닐, 에틸옥시카보닐인, 상기 (21)∼(23) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(25)
Ra 및 Rb가 하나로 합쳐져 옥소이고, Rd 및 Re가 하나로 합쳐져 옥소이고, R4a 및 R4b가 모두 수소 원자이고, n이 1이고, R2가 메틸로 치환된 페닐이고, s가 0이고, s'가 1인, 상기 (1)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(26)
Ra 및 Rb가 하나로 합쳐져 옥소이고, Rd 및 Re가 하나로 합쳐져 옥소이고, R4a 및 R4b가 모두 수소 원자이고, n이 1이고, R2가 할로젠으로 치환된 페닐이고, s 및 s'가 모두 0인, 상기 (1)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(27)
R13이 수소 원자이고,
Figure 112016003211783-pct00014
로 표시되는 기가
Figure 112016003211783-pct00015
로 표시되는 기인, 상기 (26)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(28)
이하의 식:
Figure 112016003211783-pct00016
으로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(29)
상기 (1)∼(28) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물.
(30)
P2X3 및/또는 P2X2/3 수용체 길항 작용을 갖는, 상기 (29)에 기재된 의약 조성물.
(31)
만성 동통, 배뇨 장애 또는 호흡기 질환의 치료 및/또는 예방 작용을 갖는, 상기 (30)에 기재된 의약 조성물,
(32)
P2X3 및/또는 P2X2/3 수용체가 관여하는 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 상기 (1)∼(28) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(33)
만성 동통, 배뇨 장애 또는 호흡기 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 상기 (32)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(34)
상기 (1)∼(28) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 P2X3 및/또는 P2X2 /3 수용체가 관여하는 질환의 치료 및/또는 예방 방법.
(35)
만성 동통, 배뇨 장애 또는 호흡기 질환에 대한, 상기 (34)에 기재된 치료 및/또는 예방 방법.
(36)
P2X3 및/또는 P2X2/3 수용체가 관여하는 질환의 치료제 및/또는 예방제의 제조를 위한, 상기 (1)∼(28) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용.
(37)
만성 동통, 배뇨 장애 또는 호흡기 질환 치료제 및/또는 예방제의 제조를 위한, 상기 (36)에 기재된 사용.
(38) 상기 (1)∼(28) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, 경구 투여를 위한 의약 조성물.
(39) 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 환제, 필름제, 현탁제, 유제, 엘릭시르제, 시럽제, 리모나아데제, 주정제, 방향수제, 엑기스제, 탕제 또는 틴크제인, (38)에 기재된 의약 조성물.
(40) 당의정, 필름 코팅정, 장용성 코팅정, 서방정, 트로키정, 설하정, 버컬정, 추어블정, 구강내 붕괴정, 드라이 시럽, 소프트 캡슐제, 마이크로 캡슐제 또는 서방성 캡슐제인, (39)에 기재된 의약 조성물.
(41) 상기 (1)∼(28) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, 비경구 투여를 위한 의약 조성물.
(42) 경피, 피하, 정맥내, 동맥내, 근육내, 복강내, 경점막, 흡입, 경비, 점안, 점이 또는 질내 투여를 위한, (41)에 기재된 의약 조성물.
(43) 주사제, 점적제, 점안제, 점비제, 점이제, 에어졸제, 흡입제, 로션제, 주입제, 도포제, 함수제, 관장제, 연고제, 경고제, 젤리제, 크림제, 첩부제, 파프제, 외용 산제 또는 좌제인, (41) 또는 (42)에 기재된 의약 조성물.
(44) 상기 (1)∼(28) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, 소아용 또는 고령자용의 의약 조성물.
본 발명의 화합물은 P2X3 및/또는 P2X2/3 수용체에 대한 길항 작용을 가져, P2X3 및/또는 P2X2/3 수용체가 관여하는 질환 또는 상태에 대해서 유용하다.
본 명세서 중에서 사용하는 용어를 이하에 설명한다. 각 용어는 특별히 기재하지 않는 한 이하의 의미를 갖는다.
「할로젠」이란 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다.
「할로알킬」, 「할로알킬카바모일」 및 「할로알킬옥시」의 할로젠 부분은 상기 「할로젠」과 동의이다.
「알킬」이란, 탄소수 1∼15, 하나의 태양으로서 탄소수 1∼10, 그 밖의 태양으로서 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄의 1가의 탄화수소기를 포함한다. 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, tert-뷰틸, n-펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 아이소헥실, n-헵틸, 아이소헵틸, n-옥틸, 아이소옥틸, n-노닐, n-데실, n-운데칸일, 도데칸일, 트라이데칸일 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「알킬」에 있어서의 탄소수를 한정하는 경우가 있다. 예를 들면, C3∼C6 알킬이란, 탄소수 3∼6의 「알킬」을 의미한다.
R13에 있어서의 알킬로서는, 예를 들면, 메틸 또는 에틸을 들 수 있다.
「할로알킬」, 「하이드록시알킬」, 「아미노알킬」, 「알킬아미노알킬」, 「알킬아미노」, 「알킬이미노」, 「알킬설폰일」, 「알킬설파모일」, 「알킬카바모일」, 「아릴알킬」, 「알킬실릴알킨일」, 「알킬설폰일」, 「알킬설핀일」, 「알킬카바모일」, 「알킬카바모일알킬」, 「알킬카바모일알킬옥시」 「알킬설파모일」, 「알킬설파모일알킬」, 「할로알킬카바모일」, 「하이드록시알킬카바모일」, 「알킬옥시카보닐알킬」, 「알킬카바모일아미노」, 「알킬옥시카보닐아미노」, 「알킬설폰일카바모일」 및 「아릴알킬아미노」의 알킬 부분은 상기 「알킬」과 동의이다.
「알킬옥시」란, 알킬 부분이 상기 「알킬」인 알킬옥시기를 포함한다. 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 뷰톡시, 아이소뷰톡시, sec-뷰톡시, tert-뷰톡시, 펜틸옥시, 아이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시, 헥실옥시 등의 알킬옥시를 들 수 있다.
「할로알킬옥시」, 「아릴알킬옥시」, 「알킬옥시카보닐」, 「알킬옥시카보닐알킬」, 「알킬옥시알킬옥시」, 「알킬카바모일알킬옥시」, 「카바모일알킬옥시」, 「카복시알킬옥시」 및 「알킬옥시이미노」의 알킬옥시 부분은 상기 「알킬옥시」와 동의이다.
「알킬싸이오」로서는, 예를 들면, 메틸싸이오, 에틸싸이오, 프로필싸이오, 아이소프로필싸이오, 뷰틸싸이오, 아이소뷰틸싸이오, sec-뷰틸싸이오, tert-뷰틸싸이오, 펜틸싸이오, 아이소펜틸싸이오, 네오펜틸싸이오, 헥실싸이오 등을 들 수 있다.
「알킬옥시카보닐」로서는, 예를 들면, 메틸옥시카보닐, 에틸옥시카보닐, n-프로필옥시카보닐, 아이소프로필옥시카보닐, n-뷰틸옥시카보닐, tert-뷰틸옥시카보닐, n-펜틸옥시카보닐 등을 들 수 있다.
「알킬카바모일」로서는, 예를 들면, 메틸카바모일, 에틸카바모일, n-프로필카바모일, 아이소프로필카바모일, 사이클로프로필카바모일, n-뷰틸카바모일, 다이메틸카바모일, 다이에틸카바모일, 다이프로필카바모일기 등의 모노 또는 다이알킬카바모일기를 들 수 있다.
「알켄일」이란, 임의의 위치에 1 이상의 이중 결합을 갖는 탄소수 2∼15, 하나의 태양으로서 탄소수 2∼10, 그 밖의 태양으로서 탄소수 2∼6의 직쇄 또는 분기상의 알켄일을 포함한다. 예를 들면, 바이닐, 프로펜일, 아이소프로펜일, 뷰텐일, 아이소뷰텐일, 퓨렌일, 뷰타다이엔일, 펜텐일, 아이소펜텐일, 펜타다이엔일, 헥센일, 아이소헥센일, 헥사다이엔일, 헵텐일, 옥텐일, 노넨일, 데켄일, 운데켄일, 도데켄일, 트라이데켄일 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「알켄일」에 있어서의 탄소수를 한정하는 경우가 있다. 예를 들면, C3∼C6 알켄일이란, 탄소수 3∼6의 「알켄일」을 의미한다.
「알켄일옥시」, 「알켄일싸이오」, 「알켄일카바모일」, 「알켄일설파모일」 및 「알켄일옥시카보닐」의 알켄일 부분은 상기 「알켄일」과 동의이다.
「알킨일」이란, 탄소수 2∼15, 하나의 태양으로서 탄소수 2∼10, 그 밖의 태양으로서 탄소수 2∼6의 직쇄상 또는 분기상의 알킨일을 포함한다. 예를 들면, 에틴일, 프로핀일, 뷰틴일, 펜틴일, 헥신일, 헵틴일, 옥틴일, 노닐, 데킨일 등을 들 수 있다. 이들은 임의의 위치에 1 이상의 삼중 결합을 갖고 있고, 이중 결합을 더 갖고 있어도 된다.
본 명세서에 있어서, 「알킨일」에 있어서의 탄소수를 한정하는 경우가 있다. 예를 들면, C3∼C6 알킨일이란, 탄소수 3∼6의 「알킨일」을 의미한다.
「알킨일옥시」, 「알킨일싸이오」 및 「알킨일옥시카보닐」의 알킨일 부분은 상기 「알킨일」과 동의이다.
「아실」이란, R-C(=O)-(예를 들면, R은 상기 「수소」, 「알킬」, 「알켄일」, 「알킨일」 또는 후술하는 「사이클로알킬」, 「사이클로알켄일」, 「비방향족 헤테로환식기」, 「아릴」 또는 「헤테로아릴」이다)로 표시되는 기를 포함한다.
「아실아미노」 및 「아실이미노」의 「아실」 부분은 상기 「아실」과 동의이다.
「사이클로알케인」이란, 탄소수가 3∼10인 단환식 또는 다환식 포화 탄소환을 포함한다. 단환식 사이클로알케인으로서는, 예를 들면, 사이클로프로페인, 사이클로뷰테인, 사이클로펜테인, 사이클로헥세인, 사이클로헵테인, 사이클로옥테인, 사이클로노네인, 사이클로데케인 등을 들 수 있다. 다환식 사이클로알케인으로서는, 노보네인, 테트라하이드로나프탈렌 등을 들 수 있다.
「사이클로알킬」이란, 상기 「사이클로알케인」으로부터 유도되는 1가의 기를 포함한다. 단환식 사이클로알킬로서는, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실 등을 들 수 있다. 하나의 태양으로서 C3∼C8 사이클로알케인을 들 수 있다. 그 밖의 태양으로서 C3∼C7 사이클로알케인을 들 수 있다. 다환식 사이클로알킬로서는, 노보닐, 테트라하이드로나프탈렌-5-일, 테트라하이드로나프탈렌-6-일 등을 들 수 있다.
R2에 있어서의 「사이클로알킬」로서는, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 등을 들 수 있다.
「사이클로알킬카보닐」, 「사이클로알킬옥시카보닐」 및 「사이클로알킬옥시」의 「사이클로알킬」 부분은 상기 「사이클로알킬」과 동의이다.
「사이클로알켄」이란, 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 탄소수 3∼10의 비방향족 단환 또는 다환식환을 포함한다. 하나의 태양으로서 C3∼C8 사이클로알켄을 들 수 있다. 그 밖의 태양으로서 C3∼C7 사이클로알켄을 들 수 있다. 단환식 사이클로알켄으로서는, 사이클로펜텐, 사이클로헥센 등을 들 수 있다. 다환식 사이클로알켄으로서는, 노보넨, 인덴 등을 들 수 있다.
「사이클로알켄일」이란, 상기 「사이클로알켄」으로부터 유도되는 1가의 기를 포함한다. 단환식 사이클로알켄일로서는, 사이클로펜텐일, 사이클로헥센일 등을 들 수 있다. 하나의 태양으로서 C3∼C8 사이클로알킬을 들 수 있다. 그 밖의 태양으로서 C3∼C7 사이클로알킬을 들 수 있다. 다환식 사이클로알켄일로서는, 노보넨일, 인덴-1-일, 인덴-2-일, 인덴-3-일 등을 들 수 있다.
「사이클로알켄일옥시카보닐」 및 「사이클로알켄일옥시」의 「사이클로알켄일」 부분은 상기 「사이클로알켄일」과 동의이다.
「방향족 탄소환」이란, 단환 또는 축합환의 방향족 탄화수소환을 포함한다. 예를 들면, 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 페난트렌 등을 들 수 있다.
「아릴」이란, 상기 「방향족 탄소환」으로부터 유도되는 1가의 기를 의미한다. 예를 들면, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 안트릴, 페난트릴 등을 들 수 있다.
R2에 있어서의 「아릴」로서는, 페닐을 들 수 있다.
「아릴옥시」, 「아릴싸이오」 및 「아릴옥시카보닐」의 「아릴」 부분은 상기 「아릴」과 동의이다.
「헤테로환」이란, 환 내에 질소 원자, 산소 원자, 및/또는 황 원자를 적어도 1개 갖는 5∼7원환,
그들이 독립적으로 2개 이상 축합된 환, 또는,
환 내에 질소 원자, 산소 원자, 및/또는 황 원자를 적어도 1개 갖는 5∼7원환이 1 이상의 상기 「방향족 탄소환」, 상기 「사이클로알케인」 또는 상기 「사이클로알켄」과 축합된 환으로부터 유도되는, 방향족 또는 비방향족의 축합환을 포함한다.
예를 들면, 피롤린, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모폴린, 싸이오모폴린, 테트라하이드로피란, 다이하이드로피리딘, 다이하이드로피리다진, 다이옥세인, 옥사싸이올레인, 싸이에인, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로싸이아졸, 테트라하이드로아이소싸이아졸 등의, 단환의 비방향족 헤테로환;
예를 들면, 피롤, 피라진, 피라졸, 테트라졸, 퓨란, 싸이오펜, 피리딘, 이미다졸, 트라이아졸, 테트라졸, 트라이아진, 피리다진, 피리미딘, 아이소옥사졸, 싸이아졸, 아이소싸이아졸, 싸이아다이아졸, 옥사졸, 옥사다이아졸 등의, 단환의 방향족 헤테로환;
예를 들면, 인돌, 아이소인돌, 인다졸, 인돌리진, 인돌린, 아이소인돌린, 퀴놀린, 아이소퀴놀린, 신놀린, 프탈라진, 퀴나졸린, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퓨린, 프테리딘, 벤조피란, 벤즈이미다졸, 벤즈아이소옥사졸, 벤즈옥사졸, 벤즈옥사다이아졸, 벤즈아이소싸이아졸, 벤조싸이아졸, 벤조싸이아다이아졸, 벤조퓨란, 아이소벤조퓨란, 벤조싸이오펜, 벤조트라이아졸, 이미다조피리딘, 트라이아졸로피리딘, 이미다조싸이아졸, 피라지노피리다진, 벤즈이미다졸, 벤조다이옥세인, 테트라하이드로퀴놀린, 테트라하이드로벤조싸이오펜 등의, 축합된 헤테로환을 들 수 있다.
「헤테로환식기」란, 상기 「헤테로환」으로부터 유도되는 1가의 기를 포함한다.
예를 들면, 피롤린일, 피롤리디노, 피롤리딘일, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 피라졸린일, 피라졸리딘일, 피페리디노, 피페리딜, 피페라지노, 피페라진일, 모폴린일, 모폴리노, 싸이오모폴린일, 싸이오모폴리노, 테트라하이드로피란일, 다이하이드로피리딜, 다이하이드로피리다진일, 다이하이드로피라진일, 다이옥산일, 옥사싸이올란일, 싸이안일, 테트라하이드로퓨릴, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로싸이아졸린일, 테트라하이드로아이소싸이아졸린일 등의, 단환의 비방향족 헤테로환식기;
예를 들면, 피롤릴, 피라진일, 피라졸릴, 테트라졸릴, 퓨릴, 싸이엔일, 피리딜, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 트라이아진일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 아이소옥사졸릴, 싸이아졸릴, 아이소싸이아졸릴, 싸이아다이아졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴 등의, 단환의 방향족 헤테로환식기;
예를 들면, 인돌릴, 아이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌리진일, 인돌린일, 아이소인돌린일, 퀴놀릴, 아이소퀴놀릴, 신놀린일, 프탈라진일, 퀴나졸린일, 나프티리딘일, 퀴녹살린일, 퓨린일, 프테리딘일, 벤조피란일, 벤즈이미다졸릴, 벤즈아이소옥사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사다이아졸릴, 벤즈아이소싸이아졸릴, 벤조싸이아졸릴, 벤조싸이아다이아졸릴, 벤조퓨릴, 아이소벤조퓨릴, 벤조싸이엔일, 벤조트라이아졸릴, 이미다조피리딜, 트라이아졸로피리딜, 이미다조싸이아졸릴, 피라지노피리다진일, 벤즈이미다졸린일, 벤조다이옥산일, 테트라하이드로퀴놀린, 테트라하이드로벤조싸이엔일 등의, 축합된 헤테로환식기를 들 수 있다.
「비방향족 탄소환」이란, 상기 「사이클로알케인」 및 상기 「사이클로알켄」, 및 상기 「사이클로알케인」 또는 상기 「사이클로알켄」이 상기 「방향족 탄소환」에 축합된 환을 포함한다. 축합된 환으로서는, 인덴 등을 들 수 있다.
「비방향족 탄소환식기」란, 상기 「비방향족 탄소환」으로부터 유도되는 1가의 기를 포함한다. 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실, 사이클로펜텐일, 사이클로헥센일, 노보닐, 테트라하이드로나프탈렌-5-일, 테트라하이드로나프탈렌-6-일, 노보넨일, 인덴-1-일, 인덴-2-일, 인덴-3-일 등을 들 수 있다.
「비방향족 탄소환옥시」 및 「비방향족 탄소환알킬옥시」의 「비방향족 탄소환」 부분은 상기 「비방향족 탄소환」과 동의이다.
「방향족 헤테로환」이란, 상기 「헤테로환」 중, 방향환인 것을 포함한다.
환 내에 질소 원자, 산소 원자, 및/또는 황 원자를 적어도 1개 갖는 5∼7원의 방향환,
그들이 독립적으로 2개 이상 축합된 방향환,
환 내에 질소 원자, 산소 원자, 및/또는 황 원자를 적어도 1개 갖는 5∼7원의 방향환이 1 이상의 상기 「방향족 탄소환」과 축합된 방향환을 포함한다.
예를 들면, 피라진, 피라졸, 테트라졸, 퓨란, 싸이오펜, 피리딘, 이미다졸, 트라이아졸, 트라이아진, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 아이소옥사졸, 싸이아졸, 아이소싸이아졸, 싸이아다이아졸, 옥사졸, 옥사다이아졸 등의, 단환의 방향족 헤테로환;
예를 들면, 인돌, 아이소인돌, 인다졸, 인돌리진, 퀴놀린, 아이소퀴놀린, 신놀린, 프탈라진, 퀴나졸린, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퓨린, 프테리딘, 벤즈이미다졸, 벤즈아이소옥사졸, 벤즈옥사졸, 벤즈옥사다이아졸, 벤즈아이소싸이아졸, 벤조싸이아졸, 벤조싸이아다이아졸, 벤조퓨란, 아이소벤조퓨란, 벤조싸이오펜, 벤조트라이아졸, 이미다조피리딘, 트라이아졸로피리딘, 이미다조싸이아졸, 피라지노피리다진, 벤즈이미다졸린 등의, 축합된 방향족 헤테로환을 들 수 있다.
「헤테로아릴」이란, 상기 「방향족 헤테로환」으로부터 유도되는 1가의 기를 포함한다. 환 내에 질소 원자, 산소 원자, 및/또는 황 원자를 적어도 1개 갖는 5∼7원의 방향환식기,
그들이 독립적으로 2개 이상 축합된 방향환식기,
환 내에 질소 원자, 산소 원자, 및/또는 황 원자를 적어도 1개 갖는 5∼7원 방향환이 1 이상의 상기 「방향족 탄소환」과 축합된 방향환식기를 포함한다.
예를 들면, 피롤릴, 피라진일, 피라졸릴, 인돌릴, 테트라졸릴, 퓨릴, 싸이엔일, 피리딜, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 트라이아진일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 아이소옥사졸릴, 싸이아졸릴, 아이소싸이아졸릴, 싸이아다이아졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴 등의, 단환의 헤테로아릴,
예를 들면, 아이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌리진일, 아이소인돌린일, 퀴놀릴, 아이소퀴놀릴, 신놀린일, 프탈라진일, 퀴나졸린일, 나프티리딘일, 퀴녹살린일, 퓨린일, 프테리딘일, 벤즈이미다졸릴, 벤즈아이소옥사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사다이아졸릴, 벤즈아이소싸이아졸릴, 벤조싸이아졸릴, 벤조싸이아다이아졸릴, 벤조퓨릴, 아이소벤조퓨릴, 벤조싸이엔일, 벤조트라이아졸릴, 이미다조피리딜, 트라이아졸로피리딜, 이미다조싸이아졸릴, 피라지노피리다진일, 벤즈이미다졸린일 등의, 축합된 헤테로아릴을 들 수 있다.
R2에 있어서의 「헤테로아릴」로서는, 피리딜을 들 수 있다
「헤테로아릴옥시」 및 「헤테로아릴옥시카보닐」의 「헤테로아릴」 부분은 상기 「헤테로아릴」과 동의이다.
「비방향족 헤테로환」이란, 상기 「헤테로환」 중, 비방향환인 것을 포함한다.
환 내에 질소 원자, 산소 원자, 및/또는 황 원자를 적어도 1개 갖는 4∼7원의 비방향족환,
그들이 독립적으로 2개 이상 축합된 비방향족환,
환 내에 질소 원자, 산소 원자, 및/또는 황 원자를 적어도 1개 갖는 5∼7원의 방향족환이 1 이상의 상기 「사이클로알케인」 또는 상기 「사이클로알켄」과 축합된 환,
환 내에 질소 원자, 산소 원자, 및/또는 황 원자를 적어도 1개 갖는 5∼7원의 비방향족 헤테로환이 1 이상의 상기 「방향족 탄소환」 또는 「비방향족 탄소환」과 축합된 환을 포함한다.
예를 들면, 옥세테인, 싸이에테인, 아제티딘, 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 모폴린, 싸이오모폴린, 싸이오모폴린, 테트라하이드로피란(예를 들면, 2-테트라하이드로피란, 3-테트라하이드로피란, 4-테트라하이드로피란), 다이하이드로피리딘, 다이하이드로피리다진, 다이하이드로피라진, 다이옥세인, 옥사싸이올레인, 싸이에인, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로싸이아졸린, 테트라하이드로아아이소싸이아졸린 등의, 단환의 비방향족 헤테로환,
예를 들면, 인돌린, 아이소인돌린, 벤조피란, 벤조다이옥세인, 테트라하이드로퀴놀린, 벤조[d]옥사졸-2(3H)-온, 테트라하이드로벤조싸이오펜 등의, 축합된 비방향족 헤테로방향환을 들 수 있다.
「비방향족 헤테로환식기」란, 상기 「비방향족 헤테로환」으로부터 유도되는 1가의 기를 포함한다.
예를 들면, 피롤린일, 피롤리디노, 피롤리딘일, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 피라졸린일, 피라졸리딘일, 피페리디노, 피페리딜, 피페라지노, 피페라진일, 모폴린일, 모폴리노, 싸이오모폴린일, 싸이오모폴리노, 테트라하이드로피란일, 다이하이드로피리딜, 다이하이드로피리다진일, 다이하이드로피라진일, 다이옥산일, 옥사싸이올란일, 싸이안일, 테트라하이드로퓨릴, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로싸이아졸린일, 테트라하이드로아이소싸이아졸린일 등의, 단환의 비방향족 헤테로환식기,
벤조다이옥세인, 테트라하이드로퀴놀린, 벤조[d]옥사졸-2(3H)-온, 테트라하이드로벤조싸이오펜 등의 축합된 헤테로환식기를 들 수 있다.
「비방향족 헤테로환옥시」 및 「비방향족 헤테로환옥시카보닐」의 「비방향족 헤테로환」 부분은 상기 「비방향족 헤테로환」과 동의이다.
「함질소 비방향족 헤테로환식기」라는 용어는, 질소 원자를 적어도 하나 환 내에 포함하고, 산소 원자 및 황 원자로부터 임의로 선택되는 원자를 환 내에 1개 이상 더 포함하고 있어도 되는 비방향족의 4∼7원환 또는 그들이 2개 이상 축합된 환으로부터 유도되는 기를 포함한다. 예를 들면, 피롤린일, 피롤리디노, 피롤리딘일, 피페리디노, 피페리딜, 피페라지노, 피페라진일, 모폴린일, 모폴리노, 싸이오모폴리노 등을 들 수 있다.
「비방향족 헤테로환옥시카보닐」의 「비방향족 헤테로환」 부분은 상기 「비방향족 헤테로환」과 동의이다.
「치환 알킬」, 「치환 알켄일」, 「치환 알킨일」, 「치환 알킬옥시」, 「치환 알켄일옥시」, 「치환 알킨일옥시」, 「치환 알킬싸이오」, 「치환 알켄일싸이오」, 「치환 알킨일싸이오」, 「치환 알킬옥시카보닐」, 「치환 알켄일옥시카보닐」, 「치환 알킨일옥시카보닐」 및 「치환 알킬카바모일」의 치환기로서는, 이하로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 그 이상의 각각 동일 또는 상이한 치환기를 들 수 있지만 이것에 한정되지 않는다:
하이드록시, 카복시, 할로젠(F, Cl, Br, I), 할로알킬옥시(예를 들면, CF3O), 사이클로알킬(예를 들면, 사이클로프로필), 사이클로알켄일(예를 들면, 사이클로프로펜일), 알킬옥시(예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 뷰톡시 등), 알켄일옥시(예를 들면, 바이닐옥시, 알릴옥시 등), 알킬옥시카보닐(예를 들면, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, tert-뷰톡시카보닐 등), 나이트로, 나이트로소, 아미노, 알킬아미노(예를 들면, 메틸아미노, 에틸아미노, 다이메틸아미노 등), 아실아미노(예를 들면, 아세틸아미노, 벤조일아미노 등), 아릴알킬아미노(예를 들면, 벤질아미노, 트라이틸아미노), 하이드록시아미노, 알킬설폰일아미노(예를 들면, 메테인설폰일아미노), 알킬설핀일아미노(예를 들면, 메테인설핀일아미노), 비방향족 헤테로환식기 아미노(예를 들면, 4-테트라하이드로피란일아미노), 이미노, 하이드록시이미노, 알킬이미노(예를 들면, 메틸이미노, 에틸이미노, 다이메틸이미노 등), 알킬옥시이미노(예를 들면, 메톡시이미노, 에톡시이미노 등), 아실이미노(예를 들면, 아세틸이미노, 벤조일이미노 등), 아자이도, 아릴(예를 들면, 페닐 등), 아릴알킬(예를 들면, 벤질, 페닐에틸 등), 아릴알킬옥시(예를 들면, 벤질옥시), 비방향족 헤테로환식기(예를 들면, 피롤린일, 피페리딜, 피페라지노피롤리디노, 피롤리딘일, 모폴린일, 모폴리노, 2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란일 등), 헤테로아릴(예를 들면, 퓨릴, 싸이엔일, 피리딜, 아이소옥사졸릴, 싸이아졸릴, 싸이아다이아졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 테트라졸릴, 인돌릴, 벤조퓨릴 등), 헤테로아릴알킬(피리딜메틸, 피리딜에틸 등), 사이아노, 아이소사이아노, 아이소사이아나토, 싸이오사이아나토, 아이소싸이오사이아나토, 머캅토, 알킬싸이오(예를 들면, 메틸싸이오 등), 알킬설폰일(예를 들면, 메테인설폰일, 에테인설폰일), 카바모일, 알킬카바모일(예를 들면, 메틸카바모일, 에틸카바모일, 다이메틸카바모일 등), 설파모일, 알킬설파모일, 아실(예를 들면, 폼일, 아세틸 등), 폼일옥시, 싸이오폼일, 싸이오카복시, 다이싸이오카복시, 싸이오카바모일, 설피노, 설포, 하이드라지노, 아자이도, 우레이도, 아미디노, 구아니디노, 프탈이미도, 트라이알킬실릴(트라이메틸실릴 등), 하이드록시알킬카바모일(하이드록시에틸카바모일), 테트라하이드로피란일옥시, 카바모일아미노, 알킬카바모일아미노(예를 들면, 메틸카바모일아미노 등), 알킬옥시카보닐아미노(예를 들면, 메틸옥시카보닐아미노 등), 할로알킬카바모일(예를 들면, 트라이플루오로에틸카바모일 등), 알킬옥시알킬옥시(예를 들면, 메틸옥시메틸옥시 등), 카바모일카바모일, 알킬설폰일카바모일(예를 들면, 메테인설폰일카바모일) 및 옥소.
「치환 아실」의 치환기는, 상기 「치환 알킬」의 치환기, 상기 「알킬」, 상기 「알켄일」, 및 상기 「알킨일」로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 특히, 아실(R-C(=O)-)의 R이 「사이클로알킬」, 「사이클로알켄일」, 「비방향족 헤테로환식기」, 「아릴」, 「헤테로아릴」인 경우, 각각의 환의 치환기로서는, 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 아이소프로필, tert-뷰틸 등), 할로알킬(예를 들면, CF3, CH2CF3, CH2CCl3 등), 알켄일, 알킨일(예를 들면, 에틴일), 알킬옥시(예를 들면, 메톡시, 에톡시, 아이소프로필옥시), 할로젠(예를 들면, 플루오로, 클로로 등) 등을 들 수 있다.
「치환 카바모일」 또는 「치환 설파모일」의 치환기는, 이하로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 그 이상의 각각 동일 또는 상이한 치환기를 들 수 있지만 이것에 한정되지 않는다:
하이드록시, 카복시, 카복시알킬(예를 들면, 카복시메틸, 카복시에틸 등), 할로젠(F, Cl, Br, I), 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸), 알켄일(예를 들면, 바이닐), 알킨일(예를 들면, 에틴일), 사이클로알킬(예를 들면, 사이클로프로필), 사이클로알켄일(예를 들면, 사이클로프로펜일), 하이드록시알킬(예를 들면, 하이드록시에틸), 알킬옥시카보닐(예를 들면, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, tert-뷰톡시카보닐 등), 알킬옥시카보닐알킬(예를 들면, 메톡시카보닐메틸, 에톡시카보닐메틸 등), 아미노, 알킬아미노(예를 들면, 메틸아미노, 에틸아미노, 다이메틸아미노 등), 아실아미노(예를 들면, 아세틸아미노, 벤조일아미노 등), 아릴알킬아미노(예를 들면, 벤질아미노, 트라이틸아미노), 하이드록시아미노, 아릴(예를 들면, 페닐 등), 비방향족 헤테로환기(예를 들면, 4-테트라하이드로피란일), 헤테로아릴(예를 들면, 피리딜), 사이아노, 아이소사이아노, 아이소사이아나토, 싸이오사이아나토, 아이소싸이오사이아나토 및 아실(예를 들면, 폼일, 아세틸 등).
「치환 설폰일」 또는 「치환 설핀일」의 치환기는, 상기 「치환 또는 비치환 알킬」, 상기 「치환 또는 비치환 알켄일」, 상기 「치환 또는 비치환 알킨일」, 하기 「치환 또는 비치환 사이클로알킬」, 하기 「치환 또는 비치환 사이클로알켄일」, 하기 「치환 또는 비치환 비방향족 헤테로환식기」, 하기 「치환 또는 비치환 아릴」, 및 하기 「치환 또는 비치환 헤테로아릴」로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 특히, R-S(=O)2- 또는 R-S(=O)-의 R이 「사이클로알킬」, 「사이클로알켄일」, 「비방향족 헤테로환식기」, 「아릴」, 「헤테로아릴」등인 경우, 각각의 환의 치환기로서는, 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 아이소프로필, tert-뷰틸 등), 할로알킬(예를 들면, CF3, CH2CF3, CH2CCl3 등), 알켄일, 알킨일(예를 들면, 에틴일), 알킬옥시(예를 들면, 메톡시, 에톡시, 아이소프로필옥시), 할로젠(예를 들면, 불소, 클로로 등) 등을 들 수 있다.
「치환 아미노」, 「치환 이미노」 및 「치환 구아니딜」의 치환기로서는, 이하로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 그 이상의 각각 동일 또는 상이한 치환기를 들 수 있지만 이들에 한정되지 않는다:
알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 아이소프로필, tert-뷰틸 등), 할로알킬(예를 들면, CF3, CH2CF3, CH2CCl3 등), 하이드록시알킬(예를 들면, 하이드록시에틸, -C(CH3)2CH2OH 등), 알켄일(예를 들면, 바이닐), 알킨일(예를 들면, 에틴일), 사이클로알킬(예를 들면, 사이클로프로필), 사이클로알켄일(예를 들면, 사이클로프로펜일), 알킬옥시(예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 뷰톡시 등), 할로알킬옥시(예를 들면, CF3O), 알켄일옥시(예를 들면, 바이닐옥시, 알릴옥시 등), 알킬옥시카보닐(메톡시카보닐, tert-뷰틸옥시카보닐 등), 알킬옥시카보닐알킬, 아미노, 알킬아미노(예를 들면, 메틸아미노, 에틸아미노, 다이메틸아미노 등), 아실아미노(예를 들면, 아세틸아미노, 벤조일아미노 등), 아릴알킬아미노(예를 들면, 벤질아미노, 트라이틸아미노), 하이드록시아미노, 이미노, 하이드록시이미노, 알킬이미노(예를 들면, 메틸이미노, 에틸이미노, 다이메틸이미노 등), 알킬옥시이미노(예를 들면, 메톡시이미노, 에톡시이미노 등), 아실이미노(예를 들면, 아세틸이미노, 벤조일이미노 등), 아릴(예를 들면, 페닐 등), 아릴알킬(예를 들면, 벤질 등), 아릴옥시(예를 들면, 페녹시 등), 비방향족 헤테로환식기(예를 들면, 피롤린일, 피롤리디노, 피페리디노, 피페리딜, 피페라지노, 피페라진일, 모폴린일, 모폴리노 등), 헤테로아릴(예를 들면, 피리딜, 싸이엔일, 싸이아졸릴, 퓨릴 등), 헤테로아릴알킬(예를 들면, 피리딜메틸, 싸이엔일메틸, 싸이아졸릴메틸, 퓨릴메틸 등), 비방향족 헤테로환옥시(피페라지노옥시, 피페리디노옥시 등), 헤테로아릴옥시(피리딜옥시 등), 하이드록시, 할로젠(F, Cl, Br, I), 사이아노, 아실(예를 들면, 폼일, 아세틸 등), 비방향족 헤테로환카보닐(예를 들면, 4-테트라하이드로피란일카보닐 등), 알킬설폰일(예를 들면, 메테인설폰일 등), 비방향족 헤테로환설폰일(예를 들면, 4-테트라하이드로피란일설폰일 등), 알킬설핀일(예를 들면, 메테인설핀일 등), 카바모일, 알킬카바모일(예를 들면, 메틸카바모일 등), 알킬카바모일알킬(예를 들면, 메틸카바모일메틸 등), 카바모일알킬(예를 들면, 카바모일메틸 등), 카복시알킬(예를 들면, 카복시메틸 등), 설파모일, 알킬설파모일(예를 들면, 메틸설파모일 등), 알킬설파모일알킬(예를 들면, 메틸설파모일메틸 등) 및 설파모일알킬(예를 들면, 설파모일메틸 등).
「치환 사이클로알킬」, 「치환 사이클로알켄일」, 「치환 아릴」, 「치환 페닐」, 「치환 헤테로환식기」, 「치환 헤테로아릴」, 「치환 비방향족 탄소환식기」 「치환 비방향족 헤테로환식기」, 「치환 함질소 비방향족 헤테로환식기」, 「치환 사이클로알킬옥시」, 「치환 사이클로알켄일옥시」, 「치환 아릴옥시」, 「치환 헤테로아릴옥시」, 「치환 비방향족 헤테로환옥시」, 「치환 사이클로알킬옥시카보닐」, 「치환 사이클로알켄일옥시카보닐」, 「치환 비방향족 헤테로환옥시카보닐」, 「치환 아릴옥시카보닐」, 「치환 헤테로아릴옥시카보닐」, 「치환 사이클로프로페인」, 「치환 사이클로프로펜」, 「치환 옥세테인」, 「치환 싸이에테인」 및 「치환 아제티딘」의 치환기로서는 이하로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 그 이상의 각각 동일 또는 상이한 치환기를 들 수 있지만 이것에 한정되지 않는다:
알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 아이소프로필, tert-뷰틸 등), 할로알킬(예를 들면, CF3, CH2CF3, CH2CCl3 등), 할로알킬옥시(예를 들면, CF3O, CHCF2O 등), 알켄일(예를 들면, 바이닐), 알킨일(예를 들면, 에틴일), 사이클로알킬(예를 들면, 사이클로프로필), 사이클로알켄일(예를 들면, 사이클로프로펜일), 알킬옥시(예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 뷰톡시 등), 알켄일옥시(예를 들면, 바이닐옥시, 알릴옥시 등), 알킬옥시카보닐(예를 들면, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, tert-뷰톡시카보닐 등), 나이트로, 나이트로소, 아미노, 알킬아미노(예를 들면, 메틸아미노, 에틸아미노, 다이메틸아미노 등), 아실아미노(예를 들면, 아세틸아미노, 벤조일아미노 등), 아릴알킬아미노(예를 들면, 벤질아미노, 트라이틸아미노), 하이드록시아미노, 하기 치환기군 Y로부터 선택되는 1 또는 2개의 각각 동일 또는 상이한 치환기로 치환된 아미노, 이미노, 하이드록시이미노, 알킬이미노(예를 들면, 메틸이미노, 에틸이미노, 다이메틸이미노 등), 알킬옥시이미노(예를 들면, 메톡시이미노, 에톡시이미노 등), 아실이미노(예를 들면, 아세틸이미노, 벤조일이미노 등), 아자이도, 아릴(예를 들면, 페닐 등), 아릴알킬(예를 들면, 벤질 등), 비치환된 비방향족 탄소환옥시(예를 들면, 사이클로프로필옥시 등), 하기 치환기군 Z로부터 선택되는 1개 또는 그 이상의 각각 동일 또는 상이한 치환기로 치환된 비방향족 탄소환옥시, 비치환된 비방향족 탄소환알킬옥시(예를 들면, 사이클로프로필메틸옥시 등), 하기 치환기군 Z로부터 선택되는 1개 또는 그 이상의 각각 동일 또는 상이한 치환기로 치환된 비방향족 탄소환알킬옥시, 비치환된 아릴옥시(예를 들면, 페녹시 등), 하기 치환기군 Z로부터 선택되는 1개 또는 그 이상의 각각 동일 또는 상이한 치환기로 치환된 아릴옥시, 비치환된 아릴알킬옥시(예를 들면, 벤질옥시 등), 하기 치환기군 Z로부터 선택되는 1개 또는 그 이상의 각각 동일 또는 상이한 치환기로 치환된 아릴알킬옥시, 비방향족 헤테로환식기(예를 들면, 피롤린일, 피롤리디노, 피페리디노, 피페리딜, 피페라지노, 피페라진일, 모폴린일, 모폴리노 등), 헤테로아릴(예를 들면, 피리딜, 싸이엔일, 싸이아졸릴, 퓨릴 등), 헤테로아릴알킬(예를 들면, 피리딜메틸, 싸이엔일메틸, 싸이아졸릴메틸, 퓨릴메틸 등), 비치환된 비방향족 헤테로환옥시(예를 들면, 피페라지노옥시, 피페리디노옥시 등), 하기 치환기군 Z로부터 선택되는 1개 또는 그 이상의 각각 동일 또는 상이한 치환기로 치환된 비방향족 헤테로환옥시, 비치환된 헤테로아릴옥시(예를 들면, 피리딜옥시, 피리다진일옥시, 피리미딘일옥시, 피라진일옥시, 옥사졸릴옥시, 아이소옥사졸릴옥시, 옥사다이아졸릴옥시, 싸이아졸릴옥시, 아이소싸이아졸릴옥시, 싸이아다이아졸릴옥시, 퓨릴옥시, 싸이엔일옥시 등), 하기 치환기군 Z로부터 선택되는 1개 또는 그 이상의 각각 동일 또는 상이한 치환기로 치환된 헤테로아릴옥시, 사이아노, 아이소사이아노, 아이소사이아나토, 싸이오사이아나토, 아이소싸이오사이아나토, 머캅토, 알킬싸이오(예를 들면, 메틸싸이오 등), 알킬설폰일(예를 들면, 메테인설폰일, 에테인설폰일), 치환 또는 비치환된 카바모일(예를 들면, 카바모일, N-메틸-N-메톡시카바모일 등), 치환 또는 비치환된 알킬카바모일(예를 들면, 메틸카바모일, 에틸카바모일, 다이메틸카바모일, 하이드록시에틸카바모일, 트라이플루오로메틸카바모일, 트라이플루오로에틸카바모일 등), 설파모일, 알킬설파모일, 하이드록시, 카복시, 알킬옥시카보닐, 할로젠(F, Cl, Br, I), 아실(예를 들면, 폼일, 아세틸 등), 폼일옥시, 싸이오폼일, 싸이오카복시, 다이싸이오카복시, 싸이오카바모일, 설피노, 설포, 하이드라지노, 아자이도, 우레이도, 아미디노, 구아니디노, 프탈이미도 및 옥소.
치환기군 Y란, 하이드록시알킬(예를 들면, 하이드록시에틸, -C(CH3)2CH2OH 등), 알킬옥시카보닐(메톡시카보닐, tert-뷰틸옥시카보닐 등), 알킬옥시카보닐알킬, 알킬설폰일(예를 들면, 메테인설폰일 등), 알킬설핀일(예를 들면, 메테인설핀일 등), 카바모일, 알킬카바모일(예를 들면, 메틸카바모일 등), 알킬카바모일알킬(예를 들면, 메틸카바모일메틸 등), 카바모일알킬(예를 들면, 카바모일메틸 등), 카복시알킬(예를 들면, 카복시메틸 등), 설파모일, 알킬설파모일(예를 들면, 메틸설파모일 등), 알킬설파모일알킬(예를 들면, 메틸설파모일메틸 등) 및 설파모일알킬(예를 들면, 설파모일메틸 등)을 포함한다.
치환기군 Z란, 할로젠(예를 들면, F, Cl 등), 하이드록시, 카복시, 카복시알킬옥시(예를 들면, 카복시메틸옥시 등), 사이아노, 나이트로, 알킬(예를 들면, 메틸 등), 하이드록시알킬(예를 들면, 하이드록시메틸 등), 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬옥시, 알켄일옥시, 알킨일옥시, 알킬싸이오, 알켄일싸이오, 알킨일싸이오, 아실, 알킬옥시카보닐(예를 들면, 메틸옥시카보닐, 에틸옥시카보닐 등), 알켄일옥시카보닐, 알킨일옥시카보닐, 카바모일, 카바모일알킬옥시(예를 들면, 카바모일메틸옥시 등), 알킬카바모일(예를 들면, 메틸카바모일에틸카바모일 등), 할로알킬카바모일, 사이클로알킬카바모일(예를 들면, 사이클로프로필카바모일 등), 알킬카바모일알킬옥시(예를 들면, 메틸카바모일메틸옥시 등), 하이드록시알킬카바모일(예를 들면, 하이드록시에틸카바모일 등), 사이아노카바모일, 아미노, 아실아미노, 상기 치환기군 Y로부터 선택되는 1 또는 2개의 각각 동일 또는 상이한 치환기로 치환된 아미노, 설파모일, 메틸설폰일, 메틸설핀일, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 비방향족 헤테로환식기, 아릴, 헤테로아릴(예를 들면, 테트라졸릴 등), 사이클로알킬옥시, 사이클로알켄일옥시, 비방향족 헤테로환옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시 및 옥소를 포함한다.
R2에 있어서의, 「치환 아릴」 및 「치환 헤테로아릴」의 치환기로서는, 할로젠, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬옥시, 할로알킬, 사이클로알킬, 알킬실릴알킨일 등을 들 수 있다.
R2에 있어서의, 「치환 아릴」 및 「치환 헤테로아릴」의 치환기로서는, 알킬, 할로알킬 등을 들 수 있다.
R2에 있어서의, 「치환 아릴」 및 「치환 헤테로아릴」의 치환기로서는, 할로젠 등을 들 수 있다.
R2에 있어서의, 「치환 아릴」 및 「치환 헤테로아릴」의 치환기로서는, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 프로펜일, 바이닐, 에틴일, 메틸옥시, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 사이클로프로필, 트라이메틸실릴에틴일 등을 들 수 있다.
R2에 있어서의, 「치환 아릴」 및 「치환 헤테로아릴」의 치환기로서는, 플루오로, 클로로, 메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸 등을 들 수 있다.
R2에 있어서의, 「치환 아릴」 및 「치환 헤테로아릴」의 치환기로서는, 플루오로, 클로로, 메틸, 다이플루오로메틸 등을 들 수 있다.
R2에 있어서의, 「치환 아릴」 및 「치환 헤테로아릴」의 치환기로서는, 클로로 또는 메틸 등을 들 수 있다.
R2에 있어서의, 「치환 아릴」 및 「치환 헤테로아릴」의 치환기로서는, 메틸 등을 들 수 있다.
R2에 있어서의, 「치환 아릴」 및 「치환 헤테로아릴」의 치환기로서는, 클로로 등을 들 수 있다.
R2로서는, 4-메틸페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로메틸페닐, 4-다이플루오로메틸페닐, 2,4-다이플루오로페닐, 2,4-다이클로로페닐 또는 4-메틸사이클로헥실 등을 들 수 있다.
R2로서는, 4-메틸페닐, 4-클로로페닐, 2,4-다이플루오로페닐 또는 4-메틸사이클로헥실 등을 들 수 있다.
R2로서는, 4-메틸페닐 등을 들 수 있다.
R2로서는, 4-클로로페닐 등을 들 수 있다.
R9로서는, 할로젠, 알킬, 할로알킬, 알켄일, 알킨일 등을 들 수 있다.
R9로서는, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필 등을 들 수 있다.
R9로서는, 플루오로, 클로로, 메틸 등을 들 수 있다.
R9'로서는, 할로젠, 카복시, 사이아노, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 설폰일, 또는 치환 또는 비치환된 아릴 등을 들 수 있다.
R9'로서는, 할로젠, 카복시, 사이아노, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 또는 치환 또는 비치환된 아릴 등을 들 수 있다.
R9'로서는, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 카복시, 사이아노, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 메틸옥시메틸, 에틸옥시메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 메틸옥시, 에틸옥시, 프로필옥시, 아이소프로필옥시, 폼일, 아세틸, 메틸옥시카보닐, 에틸옥시카보닐, 메틸설폰일, 에틸설폰일 등을 들 수 있다.
R9'로서는, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 카복시, 사이아노, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 하이드록시메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 메틸옥시, 에틸옥시, 프로필옥시, 아이소프로필옥시, 메틸옥시카보닐, 에틸옥시카보닐 등을 들 수 있다.
R9'로서는, 플루오로, 클로로, 카복시, 사이아노, 메틸, 에틸, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 메틸옥시메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 메틸옥시, 아이소프로필옥시, 아세틸, 메틸옥시카보닐, 에틸옥시카보닐, 메틸설폰일 등을 들 수 있다.
R9'로서는, 플루오로, 클로로, 카복시, 사이아노, 메틸, 하이드록시메틸, 트라이플루오로메틸, 메틸옥시, 아이소프로필옥시, 다이플루오로메틸, 메틸옥시카보닐, 에틸옥시카보닐 등을 들 수 있다.
R9'로서는, 카복시, 하이드록시메틸, 아이소프로필옥시, 다이플루오로메틸, 메틸옥시카보닐, 에틸옥시카보닐 등을 들 수 있다.
화학식(I)에 있어서, 「동일한 탄소 원자에 결합하는 R4a와 R4b가 하나로 합쳐져 옥소 또는 싸이옥소」이다라는 것은, 예를 들면 이하와 같은 경우를 포함한다.
Figure 112016003211783-pct00017
(식 중, n, R4a, R4b 및 R2는 상기 (1)과 동일 의의) 등이다.
Figure 112016003211783-pct00018
로 표시되는 기로서는, 이하에 나타내는 기가 예시된다.
Figure 112016003211783-pct00019
Figure 112016003211783-pct00020
로 표시되는 기로서는, 이하에 나타내는 기가 예시된다.
Figure 112016003211783-pct00021
Figure 112016003211783-pct00022
로 표시되는 기로서는, 이하에 나타내는 기가 예시된다.
Figure 112016003211783-pct00023
Figure 112016003211783-pct00024
로 표시되는 기로서는, 이하에 나타내는 기가 예시된다.
Figure 112016003211783-pct00025
Figure 112016003211783-pct00026
로 표시되는 기로서는, 이하에 나타내는 기가 예시된다.
Figure 112016003211783-pct00027
화학식(I)에 있어서, 「동일한 탄소 원자에 결합하는 R20a와 R20b가 하나로 합쳐져, 치환 또는 비치환된 사이클로알케인, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄, 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환」이다라는 것은, 이하와 같은 경우를 포함한다.
Figure 112016003211783-pct00028
(식 중, u, R20a 및 R20b는 상기 (1)과 동일 의의;
Ve는 0∼3의 정수(예를 들면, 0 또는 1, 예를 들면, 0을 들 수 있다.);
-We-는 -O-, -S- 또는 -N(R17d)-(예를 들면, -O-를 들 수 있다.);
R17d는 수소 원자, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 또는 치환 또는 비치환된 아실 등이다.)
화학식(I)에 있어서, 「상이한 탄소 원자에 결합하는 R20a와 R20b가 하나로 합쳐져, 치환 또는 비치환된 사이클로알케인, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄, 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환」이다라는 것은, 이하와 같은 경우를 포함한다.
Figure 112016003211783-pct00029
(식 중, u, R20a 및 R20b는 상기 (1)과 동일 의의;
Vf는 0∼3의 정수(예를 들면, 0 또는 1, 예를 들면, 1을 들 수 있다.);
Vf'는 1∼3의 정수(예를 들면, 1을 들 수 있다.)
-Wf-는 -O-, -S- 또는 -N(R17d)-(예를 들면, -O-를 들 수 있다.);
R17d는 수소 원자, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 또는 치환 또는 비치환된 아실 등이다.)
화학식(I)에 있어서,
Figure 112016003211783-pct00030
로 표시되는 기는, 이하에 나타내는 기:
Figure 112016003211783-pct00031
로 표시되는 기와 동일 의의이며, 결합 a가 트라이아진환의 질소 원자에, 결합 b가-CO2R13기의 「C」원자에 결합하고 있는 것을 의미한다.
Figure 112016003211783-pct00032
로 표시되는 기로서는, 이하에 나타내는 기가 예시된다.
Figure 112016003211783-pct00033
전술한 대로, 상기의 식은,
Figure 112016003211783-pct00034
로 표시되는 기와 동일 의의이며, 결합 a가 트라이아진환의 질소 원자에, 결합 b가-CO2R13기의 「C」원자에 결합하고 있는 것을 의미한다. 결합 양식에 대해서는, 이하도 마찬가지이다.
Figure 112016003211783-pct00035
로 표시되는 기로서는, 이하에 나타내는 기가 예시된다.
Figure 112016003211783-pct00036
Figure 112016003211783-pct00037
로 표시되는 기로서는, 이하에 나타내는 기가 예시된다.
Figure 112016003211783-pct00038
Figure 112016003211783-pct00039
로 표시되는 기로서는, 이하에 나타내는 기가 예시된다.
Figure 112016003211783-pct00040
Figure 112016003211783-pct00041
로 표시되는 기로서는, 이하에 나타내는 기가 예시된다.
Figure 112016003211783-pct00042
Figure 112016003211783-pct00043
로 표시되는 기로서는, 이하에 나타내는 기가 예시된다.
Figure 112016003211783-pct00044
Figure 112016003211783-pct00045
로 표시되는 기로서는, 이하에 나타내는 기가 예시된다.
Figure 112016003211783-pct00046
본 발명 화합물의 일반적 합성 방법을 이하에 나타낸다. 이들 합성에 이용하는 출발 물질 및 반응 시약은 모두, 상업적으로 입수 가능하거나, 또는 상업적으로 입수 가능한 화합물을 이용하여 당 분야에서 주지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
본 발명의 화학식(I)로 표시되는 화합물은, 예를 들면, 이하에 나타내는 합성 루트에 의해 제조할 수 있다. 필요에 따라, WO2010/092966 및 WO2012/020749에 기재되어 있는 내용을 참고로 하여 제조할 수 있다.
[A법]
Figure 112016003211783-pct00047
(식 중, Lg는
Figure 112016003211783-pct00048
로 표시되는 이탈기이고, R3은
Figure 112016003211783-pct00049
로 표시되는 기, RC는
Figure 112016003211783-pct00050
로 표시되는 기, R10은 알킬, R27은 알킬, Z2는 산소 원자 또는 황 원자, X는 NH, n'는 0∼3의 정수이고, Lg1은 이탈기이며, 그 밖의 기호는 상기와 동일 의의이다.)
(제 1 공정)
화합물(i), 또는 그의 염산염 또는 브롬산염 등을, N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드, N,N'-다이메틸이미다졸리딘온, 다이메틸설폭사이드 등의 용매 중, DBU, 트라이에틸아민, 피리딘 등의 염기(바람직하게는, DBU)의 존재 하, -20℃∼50℃, 바람직하게는 -10℃∼빙냉 하에서, 아이소사이아네이트(ii) 또는 1-카바모일이미다졸(ii)'와 반응시킨다. 계속해서, 반응 혼합물을, 1,1'-카보닐다이이미다졸, 1,1'-싸이오카보닐다이이미다졸, 포스젠, 싸이오포스젠, 트라이포스젠 등의 카보닐화제 또는 싸이오카보닐화제, 및 DBU, 트라이에틸아민, 피리딘 등의 염기(바람직하게는, DBU)와 -20℃∼50℃, 바람직하게는 -10℃∼빙냉 하에서 반응시키는 것에 의해 화합물(iii)을 제조할 수 있다.
(제 2 공정)
화합물(iii)을 아세토나이트릴, 아세톤, DMF, DMSO 등의 용매 중, 탄산칼륨, 탄산나트륨 등의 염기의 존재 하, 50℃∼가열 환류 하, 바람직하게는 가열 환류 하에서 화합물(iv)와 반응시키는 것에 의해 화합물(v)를 제조할 수 있다.
이탈기로서는, 예를 들면, 할로젠 및 -OSO2(CtF2t+1)(식 중, t는 1∼4의 정수) 등을 들 수 있다. 할로젠으로서는, 염소, 요오드 및 브롬이 바람직하고, -OSO2(CtF2t+1)기로서는, -OTf기(트라이플루오로메테인설폰산에스터)가 바람직하다.
(제 3 공정)
화합물(v)를 NMP, DMF, DMSO 등의 용매 중 또는 무용매로, 마이크로웨이브 조사 하 150℃∼250℃, 바람직하게는 200℃∼230℃에서, 또는 t-뷰탄올 등의 용매 중, 아세트산 등의 산의 존재 하, 60℃∼150℃, 바람직하게는 80℃∼120℃에서, 화합물(vii)과 반응시키는 것에 의해 화학식(II')로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
광학 활성인 이소사이아네이트(ii)를 이용함으로써, 광학 활성인 화학식(II')로 표시되는 화합물을 합성할 수 있다.
[B법]
Figure 112016003211783-pct00051
(제 1 공정)
(식 중, Hal2 및 Hal3은 할로젠이며, 그 밖의 기호는 상기와 동일 의의이다.)
화합물(vii)을 메탄올, 에탄올 등의 용매 중, -40℃∼30℃, 바람직하게는 빙냉 하에서, 요오드화메틸, 요오드화에틸 등의 알킬화제(viii)과 반응시키는 것에 의해 화합물(ix)를 제조할 수 있다.
(제 2 공정)
화합물(ix)를 다이클로로메테인, 클로로폼, 1,2-다이클로로에테인 등의 용매 중, 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민 등의 염기의 존재 하, -20℃∼30℃, 바람직하게는 빙냉 하에서, N-(클로로카보닐)아이소사이아네이트 등의 아이소사이아네이트와 반응시키는 것에 의해 화합물(x)을 제조할 수 있다.
(제 3 공정)
화합물(x)을 t-뷰탄올, 아이소프로판올, 에탄올, 아세토나이트릴 등의 용매 중, 아세트산, 폼산, 메테인설폰산 등의 산의 존재 하, 화합물(vi)과 가열 환류 하에서 반응시키는 것에 의해 화합물(xi)을 제조할 수 있다.
(제 4 공정)
화합물(xi)과 DMF, NMP 등의 용매 중, 칼륨 t-뷰톡사이드, 수소화나트륨 등의 염기 존재 하, 40℃∼100℃, 바람직하게는 50℃∼70℃에서 화합물(xii)와 반응시키는 것에 의해 화학식(II'')로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
광학 활성인 화합물(xii)를 이용함으로써, 광학 활성인 화학식(II'')로 표시되는 화합물을 합성할 수 있다.
[C법]
Figure 112016003211783-pct00052
(식 중, Pg1은 수산기의 적절한 보호기이고, s는 1∼4의 정수이며, 다른 기호는 상기와 동일 의의이다.)
(제 1 공정)
B법으로 얻어지는 화합물(x) 및 2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에탄올 등의 한쪽 수산기가 보호된 알코올(xii)의, THF, 다이옥세인 등의 용매의 혼합액에, 트라이페닐포스핀 등과 다이에틸아조다이카복실레이트 등을 반응시키는 것에 의해 화합물(xiii)을 제조할 수 있다.
(제 2 공정)
화합물(xiii)을 폼산, 아세트산 등의 산의 존재 하, 가열 환류 하에서 화합물(vi)과 반응시키는 것에 의해 화합물(xiv)를 제조할 수 있다.
[D법]
Figure 112016003211783-pct00053
(식 중, Pg2는 아미노기의 적절한 보호기이고, R11은 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고, R12는 하이드록시 또는 할로젠이며, t는 1∼4의 정수, 다른 기호는 상기와 동일 의의이다.)
(제 1 공정)
A법 또는 B법으로 얻어지는 화합물(xv)에 염산-다이옥세인 용액, 염산-메탄올, 염산-아세트산 에틸 용액, 트라이플루오로아세트산 등의 산을 반응시키는 것에 의해 화합물(xvi)을 제조할 수 있다.
(제 2 공정)
화합물(xvi)을 THF, 다이옥세인 등의 용매 중, 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민 등의 염기의 존재 하, 산 할로젠화물(xvii)(R12는 할로젠)과 반응시키는 것에 의해 화합물(xviii)을 제조할 수 있다. 필요에 따라서는 다이메틸아미노피리딘 등을 가해도 된다.
또는, 화합물(xvi) 및 카복실산(xvii, R12는 하이드록시)을, THF, DMF 등의 용매 중, 1-하이드록시벤조트라이아졸, 염산 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 등의 축합제, 및 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민 등의 염기의 존재 하에서 반응시키는 것에 의해 화합물(xviii)을 제조할 수 있다.
[E법]
Figure 112016003211783-pct00054
(식 중, R13은 치환 또는 비치환된 알킬, R20a 및 R20b는 수소, 할로젠, 사이아노, 하이드록시, 카복시, 설포, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환기, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 카바모일, 치환 또는 비치환된 설파모일, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 이미노, 치환 또는 비치환된 구아니딜, 또는 R20a 및 R20b가 하나로 합쳐져 옥소, 또는 싸이옥소, u는 1∼4의 정수, 다른 기호는 상기와 동일 의의이다.)
(제 1 공정)
B법으로 얻어지는 화합물(x)을 DMF, NMP, THF 등의 용매 중, DBU, 칼륨 t-뷰톡사이드, 수소화나트륨 등의 염기의 존재 하, 0℃∼80℃, 바람직하게는 30℃∼50℃에서 화합물(xix)와 반응시키는 것에 의해 화합물(xx)을 제조할 수 있다.
(제 2 공정)
화합물(xx)을 t-뷰탄올, 아이소프로판올, 에탄올, 아세토나이트릴 등의 용매 중, 폼산, 아세트산, 메테인설폰산 등의 산의 존재 하, 화합물(vi)과 가열 환류 하에서 반응시키는 것에 의해 화합물(xxi)을 제조할 수 있다.
(제 3 공정)
화합물(xxi)을 메탄올, 에탄올 등의 용매 중, 또는 그들과 THF, 다이옥세인 등의 용매의 혼합 용매 중, 수산화리튬 수용액, 수산화나트륨 수용액, 수산화칼륨 수용액 등과 반응시키는 것에 의해 화합물(xxii)를 제조할 수 있다.
[F법]
Figure 112016003211783-pct00055
(식 중, R14는 치환 또는 비치환된 알킬, R15 및 R16은 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이며, u는 1∼4의 정수, 다른 기호는 상기와 동일 의의이다.)
(제 1 공정)
A법 또는 B법으로 얻어지는 화합물(xxiii)을, 메탄올, 에탄올 등의 용매 중, 또는 그들과 다이옥세인, THF 등의 용매의 혼합 용매 중, 수산화리튬 수용액, 수산화나트륨 수용액, 수산화칼륨 수용액 등과 반응시키는 것에 의해 화합물(xxiv)를 제조할 수 있다.
(제 2 공정)
화합물(xxiv)를 THF, DMF, NMP 등의 용매 중, 1-하이드록시벤조트라이아졸 또는 HOAt, 염산 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드, HATU, PyBOP 등의 축합제, 및 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민 등의 염기의 존재 하, 화합물(xxv)와 반응시키는 것에 의해 화합물(xxvi)을 제조할 수 있다.
[L법]
Figure 112016003211783-pct00056
(식 중의 기호는 상기와 동일 의의이다.)
(제 1 공정)
B법으로 얻어지는 화합물(x)과 알코올(xxxviii)과 THF, 다이옥세인 등의 용매의 혼합액에, 트라이페닐포스핀 등과 다이에틸아조다이카복실레이트 등을 반응시키는 것에 의해 화합물(ixl)을 제조할 수 있다.
(제 2 공정)
화합물(ixl)을 폼산, 아세트산 등의 산의 존재 하, 가열 환류 하에서 화합물(vi)과 반응시키는 것에 의해 화합물(II)를 제조할 수 있다.
광학 활성인 알코올(xxxviii)을 이용함으로써, 광학 활성인 화합물(II)를 합성할 수 있다.
중간체로서 이용한 알코올(xxxviii)은 시판품, 또는 하기에 든 문헌에 기재된 방법에 준하여 제조할 수 있다.
Tetrahedron (1993), 49(11), 2325-44.
Chemical Communications (2008), (47), 6408-6410.
Tetrahedron (1990), 46(24), 8207-28.
Synlett (1994), (3), 199-200.
Bulletin of the Chemical Society of Japan (1994), 67(8), 2244-7
Canadian Journal of Chemistry (1996), 74, 1731-1737
Chemistry--A European Journal (2010), 16(2), 577-587
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2009), 19(21), 6196-6199.
Chemische Berichte (1985), 118(10), 3966-79.
Tetrahedron: Asymmetry (1992), 3(4), 515-16.
Organic Letters (1999), 1(6), 957-959.
Chimia (1986), 40(5), 172-3.
[M법]
Figure 112016003211783-pct00057
(식 중, R21은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 알콕시 등, R22는 브로모 또는 요오도, R23 및 R24는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이며, 그 밖의 기호는 상기와 동의이다.)
(제 1 공정)
A∼F 또는 L법으로 얻어지는 화합물(xxxvii)을 THF, 다이옥세인 등의 용매 중, 팔라듐 촉매 및 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산나트륨 수용액 등의 존재 하, 화합물(xxxviii)과 50℃∼가열 환류 하, 바람직하게는 가열 환류 하에서, 또는 마이크로웨이브 조사 하 120℃∼200℃, 바람직하게는 130℃∼150℃에서 반응시키는 것에 의해 화합물(xxxix)를 제조할 수 있다.
(제 2 공정)
화합물(xxxix)를 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매에 용해시키고, 수소화 반응 장치(예를 들면, H-Cube(10% Pt-C, H2=1atm)) 또는 팔라듐-탄소, 산화백금, 클로로트리스(트라이페닐포스핀)로듐(I) 등의 금속 촉매를 이용하여 접촉 환원을 행하는 것에 의해 화합물(xl)을 얻을 수 있다.
[N법]
Figure 112016003211783-pct00058
(식 중의 기호는 상기와 동의이다.)
(제 1 공정)
A∼F 또는 L법으로 얻어지는 화합물(xli)을 THF, 다이옥세인 등의 용매 중, 팔라듐 촉매 및 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산나트륨 수용액 등의 존재 하, 화합물(xxxviii)과 50℃∼가열 환류 하, 바람직하게는 가열 환류 하에서, 또는 마이크로웨이브 조사 하 120℃∼200℃, 바람직하게는 130℃∼150℃에서 반응시키는 것에 의해 화합물(xlii)를 제조할 수 있다.
(제 2 공정)
화합물(xlii)를 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매에 용해시키고, 수소화 반응 장치(예를 들면, H-Cube(10% Pt-C, H2=1atm)) 또는 팔라듐-탄소, 산화백금, 클로로트리스(트라이페닐포스핀)로듐(I) 등의 금속 촉매를 이용하여 접촉 환원을 행하는 것에 의해 화합물(xliii)을 얻을 수 있다.
[O법]
Figure 112016003211783-pct00059
(식 중, R25는 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 알콕시, R26은 브로모 또는 요오도, 그 밖의 기호는 상기와 동의이다.)
(제 1 공정)
화합물(xliv)를 루이스산이나 트라이플루오로아세트산 등의 존재 하에서 무용매 또는 적당한 용매 중, 0℃∼가열 환류 하에서 행하는 것에 의해 화합물(xlvi)을 얻을 수 있다.
(제 2 공정)
화합물(xlvi)을 THF, 다이옥세인 등의 용매 중, 팔라듐 촉매 및 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산나트륨 수용액 등의 존재 하, 화합물(xlvii)과 50℃∼가열 환류 하, 바람직하게는 가열 환류 하에서, 또는 마이크로웨이브 조사 하 120℃∼200℃, 바람직하게는 130℃∼150℃에서 반응시키는 것에 의해 화합물(xlviii)을 제조할 수 있다.
[P법]
Figure 112016003211783-pct00060
(식 중, 기호는 상기와 동일 의의이다.)
화합물(xli), 또는 그의 염산염 또는 브롬산염 등을, THF, 다이옥세인, 메탄올 등의 용매 중, 사염화타이타늄, 염화코발트(II), 메테인설폰산 등의 루이스산 또는 산의 존재 또는 비존재 하, 수소화알루미늄리튬, 수소화다이아이소뷰틸알루미늄, 다이보레인, 수소화붕소리튬, 수소화붕소나트륨 등의 환원제와 -20℃∼가열 환류 하, 바람직하게는 실온 중에서 반응시키는 것에 의해 화합물(xlii)를 제조할 수 있다.
본 발명의 바람직한 태양으로서 이하의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 들 수 있다.
식(I):
Figure 112016003211783-pct00061
에 있어서,
1)
Figure 112016003211783-pct00062
로 표시되는 기가 이하에 나타내는 기이며,
Figure 112016003211783-pct00063
또한
Figure 112016003211783-pct00064
로 표시되는 기가 이하에 나타내는 기인,
Figure 112016003211783-pct00065
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
2)
Figure 112016003211783-pct00066
로 표시되는 기가 이하에 나타내는 기이며,
Figure 112016003211783-pct00067
또한
Figure 112016003211783-pct00068
로 표시되는 기가 이하에 나타내는 기인,
Figure 112016003211783-pct00069
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
3)
Figure 112016003211783-pct00070
로 표시되는 기가 이하에 나타내는 기이며,
Figure 112016003211783-pct00071
또한
Figure 112016003211783-pct00072
로 표시되는 기가 이하에 나타내는 기인,
Figure 112016003211783-pct00073
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
4)
Figure 112016003211783-pct00074
로 표시되는 기가 이하에 나타내는 기이며,
Figure 112016003211783-pct00075
또한
Figure 112016003211783-pct00076
로 표시되는 기가 이하에 나타내는 기인,
Figure 112016003211783-pct00077
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
5)
Figure 112016003211783-pct00078
로 표시되는 기가 이하에 나타내는 기이며,
Figure 112016003211783-pct00079
또한
Figure 112016003211783-pct00080
로 표시되는 기가 이하에 나타내는 기인,
Figure 112016003211783-pct00081
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
6)
Figure 112016003211783-pct00082
로 표시되는 기가, 이하에 나타내는 기이며,
Figure 112016003211783-pct00083
또한
Figure 112016003211783-pct00084
로 표시되는 기가, 이하에 나타내는 기인,
Figure 112016003211783-pct00085
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
7) Ra 및 Rb가 하나로 합쳐져 옥소이고, Rd 및 Re가 하나로 합쳐져 옥소이고, R4a 및 R4b가 모두 수소 원자이고, n이 1이고, R2가 메틸로 치환된 페닐이고, s가 0이고, s'가 1인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
8) Ra 및 Rb가 하나로 합쳐져 옥소이고, Rd 및 Re가 하나로 합쳐져 옥소이고, R4a 및 R4b가 모두 수소 원자이고, n이 1이고, R2가 할로젠으로 치환된 페닐이고, s 및 s'가 모두 0인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(단, 상기 1)∼8)에 있어서, 특별히 정의되어 있지 않은 치환기는 상기 (1)과 동일 의의이다)
식(I)로 표시되는 화합물에 있어서,
Figure 112016003211783-pct00086
로 표시되는 기가 이하에 나타내는 기일 때,
Figure 112016003211783-pct00087
절대 배치로서는,
Figure 112016003211783-pct00088
을 들 수 있다.
식(I)로 표시되는 화합물에 있어서,
Figure 112016003211783-pct00089
로 표시되는 기가 이하에 나타내는 기일 때,
Figure 112016003211783-pct00090
절대 배치로서는,
Figure 112016003211783-pct00091
을 들 수 있다.
특히,
Figure 112016003211783-pct00092
로 표시되는 기가 이하에 나타내는 기일 때,
Figure 112016003211783-pct00093
절대 배치로서는,
Figure 112016003211783-pct00094
(식 중, R20a는 바람직하게는 메틸.)
이 바람직하다.
식(I)로 표시되는 화합물은 특정 이성체에 한정하는 것은 아니고, 모든 가능한 이성체(예를 들면, 케토-엔올 이성체, 이민-엔아민 이성체, 다이아스테레오 이성체, 광학 이성체, 회전 이성체 등), 라세미체 또는 그들의 혼합물을 포함한다. 예를 들면, 식(I)로 표시되는 화합물은 이하와 같은 호변 이성체를 포함한다.
Figure 112016003211783-pct00095
또한, 식(I)로 표시되는 화합물의 하나 이상의 수소, 탄소 또는 다른 원자는 수소, 탄소 또는 다른 원자의 동위체로 치환될 수 있다. 식(I)로 표시되는 화합물은 식(I)로 표시되는 화합물의 모든 방사성 표지체를 포함한다. 식(I)로 표시되는 화합물의 그와 같은 「방사성 표지화」, 「방사성 표지체」 등은, 각각이 본 발명에 포함되며, 대사 약물 동태 연구, 및 결합 어세이에 있어서의 연구 및/또는 진단 툴로서 유용하다. 또, 의약품으로서도 유용하다.
식(I)로 표시되는 화합물의 하나 이상의 수소, 탄소 및/또는 다른 원자는 각각 수소, 탄소 및/또는 다른 원자의 동위체로 치환될 수 있다. 그와 같은 동위체의 예로서는, 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 123I 및 36Cl과 같이, 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 요오드 및 염소가 포함된다. 식(I)로 표시되는 화합물은 그와 같은 동위체로 치환된 화합물도 포함한다. 해당 동위체로 치환된 화합물은 의약품으로서도 유용하고, 식(I)로 표시되는 화합물의 모든 방사성 표지체를 포함한다. 또한 해당 「방사성 표지체」를 제조하기 위한 「방사성 표지화 방법」도 본 발명에 포함되며, 대사 약물 동태 연구, 및 결합 어세이에 있어서의 연구 및/또는 진단의 툴로서 유용하다.
식(I)로 표시되는 화합물의 방사성 표지체는 당해 기술 분야에서 주지된 방법으로 조제할 수 있다. 예를 들면, 식(I)로 표시되는 트리튬 표지 화합물은, 예를 들면, 트리튬을 이용한 촉매적 탈할로젠화 반응에 의해, 식(I)로 표시되는 특정 화합물에 트리튬을 도입함으로써 조제할 수 있다. 이 방법은 적절한 촉매, 예를 들면 Pd/C의 존재 하, 염기의 존재 하 또는 비존재 하에서, 식(I)로 표시되는 화합물이 적절히 할로젠 치환된 전구체와 트리튬 가스를 반응시키는 것을 포함한다. 다른 트리튬 표지 화합물을 조제하기 위한 적절한 방법으로서는, 문서 Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (Part A), Chapter 6 (1987년)을 참조로 할 수 있다. 14C-표지 화합물은 14C 탄소를 갖는 원료를 이용하는 것에 의해 조제할 수 있다.
식(I)로 표시되는 화합물의 제약상 허용되는 염으로서는, 예를 들면, 식(I)로 표시되는 화합물과 알칼리 금속(예를 들면, 리튬, 나트륨, 칼륨 등), 알칼리 토류 금속(예를 들면, 칼슘, 바륨 등), 마그네슘, 전이 금속(예를 들면, 아연, 철 등), 암모니아, 유기 염기(예를 들면, 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 다이사이클로헥실아민, 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 메글루민, 다이에탄올아민, 에틸렌다이아민, 피리딘, 피콜린, 퀴놀린 등) 및 아미노산과의 염, 또는 무기산(예를 들면, 염산, 황산, 질산, 탄산, 브롬화수소산, 인산, 요오드화수소산 등) 및 유기산(예를 들면, 폼산, 아세트산, 프로피온산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 락트산, 타타르산, 옥살산, 말레산, 퓨마르산, 만델산, 글루타르산, 말산, 벤조산, 프탈산, 아스코르브산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 메테인설폰산, 에테인설폰산 등)과의 염을 들 수 있다. 특히 염산, 황산, 인산, 타타르산, 메테인설폰산과의 염 등을 들 수 있다. 이러한 염은 통상 행해지는 방법에 의해 형성시킬 수 있다.
본 발명의 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 용매화물(예를 들면, 수화물 등) 및/또는 결정 다형을 형성하는 경우가 있고, 본 발명은 그와 같은 각종 용매화물 및 결정 다형도 포함한다. 「용매화물」은, 식(I)로 표시되는 화합물에 대해, 임의의 수의 용매 분자(예를 들면, 물 분자 등)와 배위하고 있어도 된다. 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 대기 중에 방치하는 것에 의해, 수분을 흡수하여 흡착수가 부착되는 경우나 수화물을 형성하는 경우가 있다. 또한, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 재결정함으로써 그들의 결정 다형을 형성하는 경우가 있다.
본 발명의 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 프로드럭을 형성하는 경우가 있고, 본 발명은 그와 같은 각종 프로드럭도 포함한다. 프로드럭은 화확적 또는 대사적으로 분해될 수 있는 기를 갖는 본 발명 화합물의 유도체이며, 가용매 분해에 의해 또는 생리학적 조건 하에서 인비보에 있어서 약학적으로 활성인 본 발명 화합물이 되는 화합물이다. 프로드럭은 생체 내에 있어서의 생리 조건 하에서 효소적으로 산화, 환원, 가수분해 등을 받아 식(I)로 표시되는 화합물로 변환되는 화합물, 위산 등에 의해 가수분해되어 식(I)로 표시되는 화합물로 변환되는 화합물 등을 포함한다. 적당한 프로드럭 유도체를 선택하는 방법 및 제조하는 방법은, 예를 들면 Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam 1985에 기재되어 있다. 프로드럭은 그 자신이 활성을 갖는 경우가 있다.
식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 하이드록실기를 갖는 경우는, 예를 들면, 하이드록실기를 갖는 화합물과 적당한 아실 할라이드, 적당한 산 무수물, 적당한 설폰일 클로라이드, 적당한 설폰일 안하이드라이드 및 믹스드 안하이드라이드를 반응시키는 것에 의해 또는 축합제를 이용하여 반응시키는 것에 의해 제조되는 아실옥시 유도체나 설폰일옥시 유도체와 같은 프로드럭이 예시된다. 예를 들면, CH3COO-, C2H5COO-, tert-BuCOO-, C15H31COO-, PhCOO-, (m-NaOOCPh)COO-, NaOOCCH2CH2COO-, CH3CH(NH2)COO-, CH2N(CH3)2COO-, CH3SO3-, CH3CH2SO3-, CF3SO3-, CH2FSO3-, CF3CH2SO3-, p-CH3O-PhSO3-, PhSO3-, p-CH3PhSO3-을 들 수 있다.
상기 화학식(I)로 표시되는 화합물은 P2X3 및/또는 P2X2/3 수용체에 대한 길항 작용을 가져, P2X3 및/또는 P2X2/3이 관여하는 질환의 치료제로서 유용하다. P2X3 및/또는 P2X2 /3 수용체는 동통, 비뇨기계 질환 및 호흡기 질환에 관여한다고 생각되고 있어(Nature 407, 26, 1011-1015 (2000), Nature, Vol. 407, No. 26, 1015-1017 (2000), 비특허문헌 1, 비특허문헌 2, 비특허문헌 9∼11 등), 진통 작용 또는 배뇨 장애 개선 작용을 갖는 의약 조성물로서 유용하다.
예를 들면, 관절 류머티즘에 수반되는 통증, 변형성 관절증에 수반되는 통증, 두통, 편두통, 구강안면통, 치통, 설통증, 악관절증에 수반되는 통증, 삼차 신경통, 견통, 추간판 헤르니아에 수반되는 통증, 변형성 경추증에 수반되는 통증, 척주관 협착증에 수반되는 통증, 흉곽 출구 증후군에 수반되는 통증, 완신경총 인발 증후군에 수반되는 통증, 견수 증후군, 편타증에 수반되는 통증, 흉통, 복통, 산통(疝痛), 담석증에 수반되는 통증, 췌염에 수반되는 통증, 요로 결석증에 수반되는 통증, 과민성 장 증후군에 수반되는 통증, 요배부통, 좌골신경통, 골절에 수반되는 통증, 골조소증에 수반되는 통증, 관절통, 통풍에 수반되는 통증, 마미 증후군에 수반되는 통증, 강직성 척추염증에 수반되는 통증, 근육통, 유통성 경련, 근근막통 증후군, 선유근통 증후군, 복합성 국소 동통 증후군, 폐색성 동맥경화증에 수반되는 통증, 버거병에 수반되는 통증, 레이노 현상에 수반되는 통증, 대상포진에 수반되는 통증, 작열병(causalgia), 교액성 신경 장애에 수반되는 통증, 수근관 증후군에 수반되는 통증, 당뇨병에 수반되는 통증, 길랭-바레(Guilain-Barre) 증후군에 수반되는 통증, 한센병에 수반되는 통증, 약물 요법에 수반되는 통증, 방사선 요법에 수반되는 통증, 척수 손상에 수반되는 통증, 척수 공동증에 수반되는 통증, 뇌졸중에 수반되는 통증, 시상통, 구심로 차단통, 교감신경 의존성 동통, ABC 증후군에 수반되는 통증, 다발성 경화증에 수반되는 통증, 피부 질환에 수반되는 통증, 암성 동통, 술후통, 외상에 수반되는 통증, 괴저에 수반되는 통증, 신체 표현성 장애에 수반되는 통증, 신체화 장애에 수반되는 통증, 울병에 수반되는 통증, 파킨슨병에 수반되는 통증, 슬관절통, 관절염에 수반되는 통증, 생리통, 중간통, 진통 등의 신경 장애성 동통, 염증성 동통, 침해 수용성 동통, 심인성 동통, 자궁 내막증에 수반되는 통증 등;
과활동 방광, 절박성 요실금, 복압성 요실금, 반사성 요실금, 요의 절박감, 신경인성 방광, 불안정 방광, 요도염, 요로 감염증, 간질성 방광염, 방광염, 방광암, 화학 요법에 수반되는 요로 장애, 뇌졸중 등의 뇌 장애에 수반되는 요로 장애, 전립선 비대증, 전립선염 등에 있어서의 배뇨 기능 장애, 통증 등;
및 만성 폐색성 폐질환(COPD), 천식, 기관지 경련, 만성 해수 등;
의 치료, 증상의 완화 또는 예방에 유효하다.
「배뇨 장애 개선 작용을 갖는 의약 조성물」이란, 배뇨 장애의 치료, 예방 및/또는 개선을 위해서 사용하는 의약 조성물을 포함한다.
본 발명의 화합물 또는 본 발명의 의약 조성물은 ATP 수용체, 특히 P2X3 수용체에 대해서 친화성이 높고, 서브타입 선택성 및 다른 수용체에 대한 선택성이 높기 때문에, 부작용(예를 들어 운동 기능에 대한 영향 등)이 경감된 의약이 될 수 있다. 또한 본 발명에 포함되는 화합물 또는 본 발명에 포함되는 의약 조성물은, RSA 존재 하에서의 P2X3 수용체 저해 활성이 높다, 대사 안정성이 높다, 경구 흡수성이 높다, 용해도가 높다, 양호한 생체이용률을 나타낸다, 전신 클리어런스가 낮다, 반감기가 길다, 약효 지속성이 높다, 간 효소 저해 활성이 낮다, 단백 비결합률이 높다, 및/또는 안전성이 높다는 등의 이점도 갖는다.
본 발명의 화합물 또는 본 발명의 의약 조성물은 전신 클리어런스가 낮기 때문에, 투여 후에 높은 지속성을 갖는 의약이 될 수 있다.
본 발명의 의약 조성물을 투여하는 경우, 경구적, 비경구적의 어느 방법으로도 투여할 수 있다. 비경구 투여의 방법으로서는, 경피, 피하, 정맥내, 동맥내, 근육내, 복강내, 경점막, 흡입, 경비, 점안, 점이, 질내 투여 등을 들 수 있다.
경구 투여의 경우는 상법에 따라, 내용 고형 제제(예를 들면, 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 환제, 필름제 등), 내용 액제(예를 들면, 현탁제, 유제, 엘릭시르제, 시럽제, 리모나아데제, 주정제, 방향수제, 엑기스제, 탕제, 틴크제 등) 등의 통상 이용되는 어느 제형으로 조제하여 투여하면 된다. 정제는 당의정, 필름 코팅정, 장용성 코팅정, 서방정, 트로키정, 설하정, 버컬정, 추어블정 또는 구강내 붕괴정이어도 되고, 산제 및 과립제는 드라이 시럽이어도 되고, 캡슐제는 소프트 캡슐제, 마이크로 캡슐제 또는 서방성 캡슐제여도 된다.
비경구 투여의 경우는, 주사제, 점적제, 외용제(예를 들면, 점안제, 점비제, 점이제, 에어졸제, 흡입제, 로션제, 주입제, 도포제, 함수제, 관장제, 연고제, 경고제, 젤리제, 크림제, 첩부제, 파프제, 외용 산제, 좌제 등) 등의 통상 이용되는 어느 제형으로도 적합하게 투여할 수 있다. 주사제는 O/W, W/O, O/W/O, W/O/W형 등의 에멀션이어도 된다.
본 발명 화합물의 유효량에 그 제형에 적당한 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제 등의 각종 의약용 첨가제를 필요에 따라 혼합하여 의약 조성물로 할 수 있다. 또, 해당 의약 조성물은, 본 발명 화합물의 유효량, 제형 및/또는 각종 의약용 첨가제를 적절히 변경하는 것에 의해, 소아용, 고령자용, 중증 환자용 또는 수술용의 의약 조성물로 할 수도 있다. 소아용 의약 조성물은 12세 또는 15세 미만의 환자에게 투여하는 것이 바람직하다. 또한, 소아용 의약 조성물은 출생 후 27일 미만, 출생 후 28일∼23개월, 2세∼11세 또는 12세∼16세 혹은 18세의 환자에게 투여될 수 있다. 고령자용 의약 조성물은 65세 이상의 환자에게 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 의약 조성물의 투여량은 환자의 연령, 체중, 질병의 종류나 정도, 투여 경로 등을 고려한 뒤에 설정하는 것이 바람직하지만, 성인에게 경구 투여하는 경우, 통상 0.05∼100 mg/kg/일이고, 바람직하게는 0.1∼10 mg/kg/일의 범위 내이다. 비경구 투여의 경우에는 투여 경로에 따라 크게 다르지만, 통상 0.005∼10 mg/kg/일이고, 바람직하게는 0.01∼1 mg/kg/일의 범위 내이다. 이것을 1일 1회∼수회로 나누어 투여하면 된다.
병용 약제의 투여량은 임상상 이용되고 있는 용량을 기준으로 하여 적절히 선택할 수 있다. 또한, 본 발명 화합물과 병용 약제의 배합비는 투여 대상, 투여 루트, 대상 질환, 증상, 조합 등에 따라 적절히 선택할 수 있다. 예를 들면, 투여 대상이 사람인 경우, 본 발명 화합물 1 중량부에 대하여 병용 약제를 0.01∼100 중량부 이용하면 된다.
이하에 실시예를 나타내어 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들로 한정되는 것은 아니다. 한편, 각 약호는 본 명세서 중에서 이하에 나타내는 의미를 갖는다.
Me: 메틸
TMS: 테트라메틸실레인
DMSO: 다이메틸설폭사이드
DMA: 다이메틸아세트아마이드
DMF: 다이메틸폼아마이드
THF: 테트라하이드로퓨란
DBU: 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데카-7-엔
NMP: N-메틸-2-피롤리돈
HOAt: 1-하이드록시-7-아자벤조트라이아졸
HATU: 헥사플루오로인산 2-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄
PyBOP: 벤조트라이아졸-1-일-옥시트리스피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트
rt: 실온
M: mol/L
실시예 1
(1) trans-3-(4-에톡시카보닐사이클로뷰틸)-6-(1-피라졸릴)-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온의 조제
Figure 112016003211783-pct00096
trans-3-아미노사이클로뷰테인카복실산에틸 염산염(340 mg, 2.3 mmol)의 DMA(3.4 mL)의 용액에 빙냉 하, 1,1'-카보닐다이이미다졸(496 g, 3.1 mmol)과 DBU(0.46 mL, 3.1 mmol)를 가하고, 실온에서 4.5시간 교반했다. 반응액에 1-아미디노피라졸 염산염(340 mg, 2.3 mmol)과 DBU(0.37 mL, 2.4 mmol)를 가하고, 실온에서 7.5시간 교반했다. 반응액에, 1,1'-카보닐다이이미다졸(564 mg, 3.5 mmol)을 빙냉 하에서 가한 후, DBU(0.52 mL, 3.5 mmol)를 가하고, 50℃에서 15시간 교반했다. 반응액에 4 mol/L 염산(7.5 mL)을 빙냉 하에서 가했다. 석출된 분말을 여과로 취하여, trans-3-(4-에톡시카보닐사이클로뷰틸)-6-(1-피라졸릴)-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(376 mg, 수율: 53%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.21 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.40 (2H, t, J = 9.4 Hz), 3.03 (2H, dd, J = 19.4, 9.9 Hz), 3.09-3.17 (1H, m), 4.12 (2H, q, J = 6.8 Hz), 5.13-5.31 (1H, m), 6.72 (1H, s), 8.05 (1H, s), 8.56 (1H, s), 13.05 (1H, br s).
(2) trans-3-(4-에톡시카보닐사이클로뷰틸)-1-(4-메틸벤질)-6-(1-피라졸릴)-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온의 조제
Figure 112016003211783-pct00097
trans-3-(4-에톡시카보닐사이클로뷰틸)-6-(1-피라졸릴)-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(279 mg, 0.9 mmol), 4-메틸벤질브로마이드(203 mg, 1.1 mmol)와 DMA(2.8 mL)의 혼합액에 다이아이소프로필에틸아민(0.19 mL, 1.1 mmol)을 가하고, 60℃에서 7시간 교반했다. 반응액을 5% 시트르산 수용액으로 산성으로 조제(調製)하여, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 수세하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 감압 농축하여, 조제(粗製)의 trans-3-(4-에톡시카보닐사이클로뷰틸)-1-(4-메틸벤질)-6-(1-피라졸릴)-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(371 mg, 수율: 99%)을 황색 고체로서 얻었다.
(3) 6-[4-(5-클로로-2-피리딜옥시)페닐이미노]-3-(4-에톡시카보닐사이클로뷰틸)-1-(4-메틸벤질)-1,3,5-트라이아지난-2,4-다이온(I-172)의 조제
Figure 112016003211783-pct00098
trans-3-(4-에톡시카보닐사이클로뷰틸)-1-(4-메틸벤질)-6-(1-피라졸릴)-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(123 mg, 0.3 mmol), 4-(5-클로로-2-피리딜옥시)아닐린(73 mg, 0.33 mmol)과 t-뷰탄올(1.2 mL)의 혼합액을 가열 환류 하에서 2시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(아세트산 에틸/헥세인)로 정제하여, 6-[4-(5-클로로-2-피리딜옥시)페닐이미노]-3-(4-에톡시카보닐사이클로뷰틸)-1-(4-메틸벤질)-1,3,5-트라이아지난-2,4-다이온(I-172, 140 mg, 수율: 83%)을 담황색 아몰퍼스로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28 (3H, t, J = 6.8 Hz), 2.35 (3H, s), 2.50-2.70 (2H, m), 3.03-3.15 (2H, m), 3.16-3.30 (1H, m), 4.17 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.20 (2H, s), 5.34-5.58 (1H, m), 6.59-7.08 (4H, m), 7.14 (3H, dd, J = 14.4, 7.8 Hz), 7.49 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.56-7.71 (2H, m), 8.10 (1H, s).
실시예 2
6-[4-(5-클로로-2-피리딜옥시)페닐이미노]-3-(4-하이드록시카보닐사이클로뷰틸)-1-(4-메틸벤질)-1,3,5-트라이아지난-2,4-다이온(I-178)의 조제
Figure 112016003211783-pct00099
6-[4-(5-클로로-2-피리딜옥시)페닐이미노]-3-(4-에톡시카보닐사이클로뷰틸)-1-(4-메틸벤질)-1,3,5-트라이아지난-2,4-다이온(135 mg, 0.24 mmol), 메탄올(0.7 mL) 및 THF(0.7 mL)의 혼합액에 4 mol/L 수산화리튬(0.24 mL, 0.96 mmol)을 가하고, 50℃에서 3시간 교반했다. 반응액에 2 mol/L 염산(0.43 mL)을 가하여 감압 농축하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(클로로폼/메탄올)로 정제하고, 아세트산 에틸과 헥세인으로 분말화하여 6-[4-(5-클로로-2-피리딜옥시)페닐이미노]-3-(4-하이드록시카보닐사이클로뷰틸)-1-(4-메틸벤질)-1,3,5-트라이아지난-2,4-다이온(I-178, 103 mg, 수율: 80%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.35 (3H, s), 2.52-2.72 (2H, m), 3.08-3.42 (3H, m), 5.20 (2H, s), 5.37-5.61 (1H, m), 6.82-6.95 (3H, m), 7.01-7.20 (4H, m), 7.48 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.61-7.81 (2H, m), 8.11 (1H, s).
참고예 1
(1) 1-(4-클로로벤질)-6-(에틸싸이오)-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온의 조제
Figure 112016003211783-pct00100
S-에틸싸이오우레아 브롬화수소산염(1.85 g, 10 mmol)과 DMF(9.3 mL)의 혼합액에, t-뷰틸 아이소사이아네이트(1.2 mL, 10.5 mmol)와 DBU(1.9 mL, 12.8 mmol)를 빙냉 하에서 가하고, 6시간 교반했다. 반응액에, 1,1'-카보닐다이이미다졸(1.95 g, 12 mmol)과 DBU(1.9 mL, 12.8 mmol)를 빙냉 하에서 가하고, 2시간 교반했다. 2 mol/L 염산(80 mL)을 빙냉 하에서 50분간에 걸쳐 가하고, 생성된 분말을 여과로 취했다. 분말을 아세트산 에틸에 용해시키고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 감압 농축하여, 6-(에틸싸이오)-3-t-뷰틸-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(1.15 g, 수율: 50%)을 담갈색 분말로서 얻었다.
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.27 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.55 (9H, s), 3.03 (2H, q, J=7.3), 12.30 (1H, brs)
6-(에틸싸이오)-3-t-뷰틸-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(22.93 g, 100 mmol), 4-클로로벤질브로마이드(22.60 g, 110 mmol) 및 아세토나이트릴(200 mL)의 혼합액에, 탄산칼륨(17.97 g, 130 mmol)을 가하고, 가열 환류 하에서 3시간 교반했다. 반응액을 여과하고, 여과액을 감압 농축하여, 3-t-뷰틸-1-(4-클로로벤질)-6-(에틸싸이오)-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온의 조제물(粗製物) 39.9 g을 미(微)갈색 유상물로서 얻었다.
얻어진 조제물에 트라이플루오로아세트산(100 mL)을 빙냉 하에서 가하고, 실온에서 17시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하여, 1-(4-클로로벤질)-6-(에틸싸이오)-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(29.03 g, 수율: 97%)을 미갈색 분말로서 얻었다.
1H-NMR (δ ppm TMS / d6-DMSO): 1.25 (3H, t, J=7.3 Hz), 3.08 (2H, q, J=7.3 Hz), 5.02 (2H, s), 7.30-7.33 (2H, m), 7.39-7.42 (2H, m), 11.61 (1H, s).
(2) 1-(4-클로로벤질)-3-(메톡시카보닐메틸)-6-[4-(2-피리딜옥시)페닐이미노]-1,3,5-트라이아지난-2,4-다이온(R-238)의 조제
Figure 112016003211783-pct00101
1-(4-클로로벤질)-6-(에틸싸이오)-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(2.98g, 10 mmol), 브로모아세트산 메틸(1.04 mL, 11 mmol)과 DMF(30 mL)의 혼합액에, 탄산칼륨(1.80 g, 13 mmol)을 가하고, 실온에서 4시간 교반했다. 반응액에 물(250 mL)을 가하고, 아세트산 에틸(200 mL)로 추출했다. 유기층을 포화 식염수(250 mL)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 감압 농축하고, 잔사에 아세트산 에틸과 헥세인을 가했다. 생성된 분말을 여과로 취하여, 1-(4-클로로벤질)-3-(메톡시카보닐메틸)-6-(에틸싸이오)-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(3.26 g, 수율: 88%)을 무색 분말로서 얻었다.
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 1.37 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.23 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.78 (3H, s), 4.68 (2H, s), 5.11 (2H, s), 7.27-7.35 (4H, m).
1-(4-클로로벤질)-3-(메톡시카보닐메틸)-6-(에틸싸이오)-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(1.0 g, 2.70 mmol), 4-(2-피리딜옥시)아닐린(1.0 g, 5.4 mmol), t-뷰탄올(10.0 mL)과 아세트산(2.3 mL)의 혼합액을 가열 환류 하에서 8시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액(30 mL)을 가하고, 아세트산 에틸(20 mL×3)로 추출했다. 유기층을 물(20 mL) 및 포화 식염수(20 mL)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 감압 농축하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(아세트산 에틸/헥세인)로 정제하여, 1-(4-클로로벤질)-3-(메톡시카보닐메틸)-6-[4-(2-피리딜옥시)페닐이미노]-1,3,5-트라이아지난-2,4-다이온(R-238, 1.24 g, 수율: 93%)을 담황색 아몰퍼스로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.78 (3H, s), 4.59 (2H, s), 5.23 (2H, s), 6.86 (2H, d, J=7.8 Hz), 6.96 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.00 (1H, t, J=6.0 Hz), 7.15 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.31 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.49 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.71 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.86 (1H, s), 8.15 (1H, s).
(3) 1-(4-클로로벤질)-3-(하이드록실카보닐메틸)-6-[4-(2-피리딜옥시)페닐이미노]-1,3,5-트라이아지난-2,4-다이온(R-239)의 조제
Figure 112016003211783-pct00102
1-(4-클로로벤질)-3-(메톡시카보닐메틸)-6-[4-(2-피리딜옥시)페닐이미노]-1,3,5-트라이아지난-2,4-다이온(1.2 g, 2.43 mmol), 메탄올(12 mL), THF(12 mL) 및 물(12 mL)의 혼합액에 4 mol/L 수산화리튬(2.43 mL, 9.7 mmol)을 빙냉 하에서 가하고, 1시간 교반했다. 반응액을 빙수에 따르고, 1 mol/L 염산으로 산성으로 조제하여, 아세트산 에틸(100 mL)로 추출했다. 유기층을 물(50 mL) 및 포화 식염수(50 mL)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 감압 농축하고, 잔사에 아세트산 에틸과 다이에틸 에터를 가하고, 생성된 분말을 여과로 취하여, 1-(4-클로로벤질)-3-(하이드록실카보닐메틸)-6-[4-(2-피리딜옥시)페닐이미노]-1,3,5-트라이아지난-2,4-다이온(R-239, 2.23 mg, 수율: 92%)을 담갈색 분말로서 얻었다.
1H-NMR (δ ppm TMS / d6-DMSO): 4.40 (2H, s), 5.30 (2H, s), 7.03 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.12(2H, s), 7.13(1H, s), 7.37 (4H, d, J=7.5 Hz), 7.45 (4H, d, J=7.5 Hz), 7.84 (1H, t, J=7.8 Hz), 8.16 (1H, s), 9.48 (1H, brs).
(4) 1-(4-클로로벤질)-3-(카바모일메틸)-6-[4-(2-피리딜옥시)페닐이미노]-1,3,5-트라이아지난-2,4-다이온(R-240)의 조제
Figure 112016003211783-pct00103
1-(4-클로로벤질)-3-(메톡시카보닐메틸)-6-[4-(2-피리딜옥시)페닐이미노]-1,3,5-트라이아지난-2,4-다이온(150 mg, 0.31 mmol)을 DMF(2 mL)에 용해시켰다. 반응액에 염화암모늄(16.7 mg, 0.31 mmol), 1-하이드록시벤조트라이아졸 수화물(57.4 mg, 0.38 mmol), 4-다이메틸아미노피리딘(3.8 mg, 0.03 mmol), 염산 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드(71.9 mg, 0.38 mmol) 및 트라이에틸아민(0.05 mL, 0.38 mmol)을 가하고, 실온에서 16시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 mL)을 가하고, 아세트산 에틸(30 mL)로 추출했다. 유기층을 물(10 mL) 및 포화 식염수(10 mL)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 감압 농축하고, 잔사에 아세트산 에틸을 가하고, 생성된 분말을 여과로 취하여, 1-(4-클로로벤질)-3-(카바모일메틸)-6-[4-(2-피리딜옥시)페닐이미노]-1,3,5-트라이아지난-2,4-다이온(R-240, 79 mg, 수율: 53%)을 담황색 분말로서 얻었다.
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 4.28 (2H, s), 5.29 (2H, s), 7.03 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.12(4H, s), 7.35 (1H, s), 7.38 (1H, d, J=7.2 Hz), 7.42 (4H, d, J=9.3 Hz), 7.54 (1H, s), 7.85 (1H, t, J=7.2 Hz), 8.16 (1H, s), 9.37 (1H, s).
참고예 2
(1) 3-에틸-6-(1-피라졸릴)-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온의 조제
Figure 112016003211783-pct00104
1-아미디노피라졸 염산염(58.6 g, 400 mmol), 에틸 아이소사이아네이트(33.2 mL, 420 mmol)와 DMA(240 mL)의 혼합액에 DBU(63.3 mL, 420 mmol)를 -10℃에서 15분간에 걸쳐 적하하고, 빙냉 하에서 30분간 교반했다. 반응액에, 1,1'-카보닐다이이미다졸(97.2 g, 600 mmol)을 빙냉 하에서 가한 후, DBU(93 mL, 620 mmol)를 -5℃에서 30분간에 걸쳐 가했다. 반응액을 빙냉 하에서 1시간 교반하고, 실온에서 1시간 더 교반했다. 반응액에, 2 mol/L 염산(1.16 L)을 20℃에서 1시간에 걸쳐 가했다. 생성된 분말을 여과로 취하여, 3-에틸-6-(1-피라졸릴)-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(73.0 g, 수율: 88%)을 미갈색 분말로서 얻었다.
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 1.30 (6H, t, J=7.0 Hz), 4.02 (2H, q, J=7.0 Hz), 6.59 (1H, m), 7.34 (1H, m), 8.48 (1H, m), 9.79 (1H, brs).
(2) 1-(4-클로로벤질)-3-에틸-6-(1-피라졸릴)-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온의 조제
Figure 112016003211783-pct00105
3-에틸-6-(1-피라졸릴)-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(89 g, 480 mmol), 4-클로로벤질브로마이드(108 g, 528 mmol)와 DMA(400 mL)의 혼합액에, 다이아이소프로필에틸아민(92 mL, 528 mmol)을 실온에서 10분간에 걸쳐 적하하고, 60℃에서 2시간 교반했다. 반응액에 빙냉 하에서 물(800 mL)을 40분간에 걸쳐 적하한 후, 헥세인(200 mL)을 가했다. 생성된 분말을 여과로 취하여, 1-(4-클로로벤질)-3-에틸-6-(1-피라졸릴)-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(156 g, 수율: 97.6%)을 미갈색 분말로서 얻었다.
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 1.30 (3H, t, J=7.1 Hz), 4.04 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.86 (2H, s), 6.48 (1H, m), 7.02 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.20-7.25 (2H, m), 7.84 (1H, m), 8.33 (1H, m).
(3) 1-(4-클로로벤질)-6-[4-(3-클로로-5-에톡시카보닐-2-피리딜옥시)페닐이미노]-3-에틸-1,3,5-트라이아지난-2,4-다이온(R-015)의 조제
Figure 112016003211783-pct00106
1-(4-클로로벤질)-2-에틸-6-(1-피라졸릴)-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(200 mg, 0.6 mmol), 4-(3-클로로-5-에톡시카보닐-2-피리딜옥시)아닐린(176 mg, 0.6 mmol)과 t-뷰탄올(4 mL)의 혼합액을 80℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(아세트산 에틸/헥세인)로 정제하여, 1-(4-클로로벤질)-6-[4-(3-클로로-5-에톡시카보닐-2-피리딜옥시)페닐이미노]-3-에틸-1,3,5-트라이아지난-2,4-다이온(R-015, 321 mg, 수율: 96%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.90 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.21 (2H, s), 6.88 (2H, dd, J = 6.5, 2.0 Hz), 7.16 (2H, dd, J = 6.7, 2.1 Hz), 7.30-7.33 (2H, m), 7.52 (2H, t, J = 4.1 Hz), 7.89 (1H, s), 8.35 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.63 (1H, d, J = 2.0 Hz).
(4) 1-(4-클로로벤질)-6-[4-(3-클로로-5-하이드록시카보닐-2-피리딜옥시)페닐이미노]-3-에틸-1,3,5-트라이아지난-2,4-다이온(R-016)의 조제
Figure 112016003211783-pct00107
1-(4-클로로벤질)-6-[4-(3-클로로-5-에톡시카보닐-2-피리딜옥시)페닐이미노]-3-에틸-1,3,5-트라이아지난-2,4-다이온(209 mg, 0.38 mmol), THF(0.75 mL)와 메탄올(0.75 mL)의 혼합액에 1 mol/L 수산화나트륨(0.75 mL)을 가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응액을 물에 따르고, 5% 시트르산 수용액으로 산성으로 조제한 후, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조했다. 감압 농축하고, 잔사에 다이에틸 에터를 가하고, 생성된 분말을 여과로 취하여, 1-(4-클로로벤질)-6-[4-(3-클로로-5-하이드록시카보닐-2-피리딜옥시)페닐이미노]-3-에틸-1,3,5-트라이아지난-2,4-다이온(R-016, 125 mg, 수율: 63%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (3H, q, J = 8.3 Hz), 3.93 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.23 (2H, s), 6.91 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.14 (2H, dd, J = 6.8, 2.0 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.36 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.74 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.78 (1H, s).
참고예 3
(1) (S)-1-(4-클로로벤질)-6-(4-하이드록시페닐이미노)-3-(2-하이드록시카보닐프로필)-1,3,5-트라이아지난-2,4-다이온의 조제
Figure 112016003211783-pct00108
1-(4-클로로벤질)-6-(에틸싸이오)-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(59.6 g, 200 mmol), (S)-(+)-3-하이드록시아이소뷰티르산 메틸(28.4 g, 240 mmol), 트라이페닐포스핀(62.9 g, 240 mmol)과 다이옥세인(400 mL)의 혼합액에 다이-2-메톡시에틸아조다이카복실레이트(56.2 g, 240 mmol)를 천천히 가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응액을 빙수(1000 mL)에 가하고, 톨루엔(500 mL)으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수(700 mL)로 수세하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 감압 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산 에틸/헥세인)로 정제하여 (S)-1-(4-클로로벤질)-6-(에틸싸이오)-3-(2-메톡시카보닐프로필)-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(64.44 g, 수율: 81%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 1.19 (3H, d, J=5.7 Hz), 1.37 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.96 (1H, m), 3.12 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.60 (3H, s), 3,98 (1H, m), 4.21 (1H, m), 5.08 (2H, s), 7.29-7.34 (4H, m).
(S)-1-(4-클로로벤질)-6-(에틸싸이오)-3-(2-메톡시카보닐프로필)-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(5.0 g, 12.6 mmol), 4-아미노페놀(2.06 g, 18.9 mmol), 아세트산(11.32 g, 189 mmol)과 t-뷰탄올(100 mL)의 혼합액을 가열 환류 하에서 3시간 교반했다. 반응 후, 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액(500 mL)에 가하고, 아세트산 에틸(500 mL)로 추출했다. 추출액을 1 mol/L 염산수(500 mL)로 수세하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 감압 농축하고, 잔사에 톨루엔과 아세트산 에틸을 가하여 가열하고, 생성된 분말을 여과로 취하여 (S)-1-(4-클로로벤질)-6-(4-하이드록시페닐이미노)-3-(2-메톡시카보닐프로필)-1,3,5-트라이아지난-2,4-다이온(5.17 g, 수율: 92%)을 백색 분말로서 얻었다.
(S)-1-(4-클로로벤질)-6-(4-하이드록시페닐이미노)-3-(2-메톡시카보닐프로필)-1,3,5-트라이아지난-2,4-다이온(5.13 g, 11.5 mmol)과 DMSO(50 mL)의 혼합액에 2 mol/L 수산화나트륨(25 mL)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 2 mol/L 염산(25 mL)을 가하고, 물에 따르고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수(700 mL)로 수세하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 감압 농축하고, 잔사에 아세트산 에틸을 가하고, 생성된 분말을 여과로 취하여, (S)-1-(4-클로로벤질)-6-(4-하이드록시페닐이미노)-3-(2-하이드록시카보닐프로필)-1,3,5-트라이아지난-2,4-다이온(I-***, 3.92 g, 수율: 79%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR (δ ppm TMS / d6 DMSO): 0.99 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.50 (1H, t, J = 1.8 Hz), 2.74 (1H, td, J = 14.5, 7.2 Hz), 3.89-3.95 (1H, m), 5.21 (2H, s), 6.70-6.75 (2H, m), 7.01 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.5 Hz), 9.16 (1H, br s), 9.66 (1H, br s).
(2) (S)-1-(4-클로로벤질)-6-[4-(2-벤즈옥사졸릴옥시)페닐이미노]-3-(2-메톡시카보닐프로필)-1,3,5-트라이아지난-2,4-다이온(R-144)의 조제
Figure 112016003211783-pct00109
(S)-1-(4-클로로벤질)-6-(4-하이드록시페닐이미노)-3-(2-하이드록시카보닐프로필)-1,3,5-트라이아지난-2,4-다이온(200 mg, 0.46 mmol), 2-클로로벤즈옥사졸(78 mg, 0.51 mmol)과 DMSO(1 mL)의 혼합액에 탄산세슘(454 mg, 1.39 mmol)을 가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응액을 물에 따르고, 5% 시트르산 수용액으로 산성으로 조제한 후, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 수세하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 감압 농축하고, 잔사를 고속 액체 크로마토그래피(0.3% 폼산 함유 아세토나이트릴/물)로 정제하여, (S)-1-(4-클로로벤질)-6-[4-(2-벤즈옥사졸릴옥시)페닐이미노]-3-(2-메톡시카보닐프로필)-1,3,5-트라이아지난-2,4-다이온(R-144, 55.3 mg, 수율: 22%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.74-2.79 (1H, m), 3.82 (1H, dd, J = 13.3, 5.4 Hz), 4.04 (1H, dd, J = 12.8, 9.2 Hz), 5.13 (1H, d, J = 14.4 Hz), 5.22 (1H, d, J = 14.3 Hz), 6.88 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.23-7.49 (10H, m), 8.96 (1H, s).
참고예 4
(1) 1-(4-클로로벤질)-3-(2-하이드록시메틸-2-프로펜일)-6-[4-(2-피리딜옥시)페닐이미노]-1,3,5-트라이아지난-2,4-다이온(R-254)의 조제
Figure 112016003211783-pct00110
1-(4-클로로벤질)-6-(에틸싸이오)-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(1090 mg, 3.65 mmol), 2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)메틸-2-프로펜올(628 mg, 3.65 mmol)과 트라이페닐포스핀(956 mg, 3.65 mmol)을 1,4-다이옥세인(5.0 mL)에 용해시켰다. 반응액에 다이메톡시에틸아자다이카복실레이트(854 mg, 3.65 mmol)를 실온에서 가하고, 3시간 교반했다. 추가로, 트라이페닐포스핀(478 mg, 1.82 mmol), 다이메톡시에틸아자다이카복실레이트(478 mg, 1.82 mmol)를 가하고, 실온에서 4시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사에 다이에틸 에터를 가했다. 생성된 분말을 여과에 의해 제거했다. 여과액을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(아세트산 에틸/헥세인)로 정제하여, 1-(4-클로로벤질)-6-(에틸싸이오)-3-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시메틸-2-프로펜일)-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(1589 mg, 수율: 96%)을 무색 유상물로서 얻었다.
1-(4-클로로벤질)-6-(에틸싸이오)-3-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시메틸-2-프로펜일)-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(300 mg, 0.66 mmol)에 t-뷰탄올(2.4 mL), 4-(2-피리딜옥시)아닐린(148 mg, 0.8 mmol)과 아세트산(0.58 mL, 10 mmol)을 가하고, 15시간 가열 환류했다. 반응액에 2 mol/L 염산(0.33 mL)을 가하고, 실온에서 8시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수(30 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 감압 농축하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(아세트산 에틸/헥세인)로 정제하여, 1-(4-클로로벤질)-3-(2-하이드록시메틸-2-프로펜일)-6-[4-(2-피리딜옥시)페닐이미노]-1,3,5-트라이아지난-2,4-다이온(R-254, 206 mg, 수율: 63%)을 백색 아몰퍼스로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: .52-2.66 (1H, m), 4.08 (2H, d, J = 5.0 Hz), 4.50 (2H, s), 5.16 (2H, d, J = 21.1 Hz), 5.21 (2H, s), 6.86 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.96-7.01 (2H, m), 7.13 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.69-7.73 (1H, m), 8.10 (1H, d, J = 3.5 Hz), 8.14-8.40 (1H, m).
(2) 1-(4-클로로벤질)-3-(2-하이드록시메틸-2,3-디히드록시프로필)-6-[4-(2-피리딜옥시)페닐이미노]-1,3,5-트라이아지난-2,4-다이온(R-255)의 조제
Figure 112016003211783-pct00111
1-(4-클로로벤질)-3-(2-하이드록시메틸-2-프로펜일)-6-[4-(2-피리딜옥시)페닐이미노]-1,3,5-트라이아지난-2,4-다이온(192 mg, 0.39 mmol)을 95% THF 수용액(2.2 mL)에 용해시켰다. 반응액에 오스뮴(VI)산칼륨 이수화물(14.4 mg, 0.04 mmol)과 N-메틸모폴린(92 mg, 0.78 mmol)을 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액에 5% 아황산나트륨 수용액(1.0 mL)과 물(50 mL)을 가하고, 아세트산 에틸(50 mL)로 추출했다. 유기층을 포화 식염수(50 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 감압 농축하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(클로로폼/메탄올)로 정제하고, 아세트산 에틸과 헥세인으로 분말화하여 1-(4-클로로벤질)-3-(2-하이드록시메틸-2,3-디히드록시프로필)-6-[4-(2-피리딜옥시)페닐이미노]-1,3,5-트라이아지난-2,4-다이온(R-255, 155 mg, 수율: 75%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.26-3.31 (4H, m), 3.94 (2H, s), 4.31 (1H, s), 4.42 (2H, t, J = 6.0 Hz), 5.29 (2H, s), 6.97-7.18 (4H, m), 7.30-7.52 (6H, m), 7.85 (1H, t, J = 7.3 Hz), 8.16 (1H, d, J = 3.3 Hz), 9.39 (1H, s).
참고예 5
1-(4-클로로벤질)-3-(2-하이드록시에틸)-6-[4-(2-피리딜옥시)페닐이미노]-1,3,5-트라이아지난-2,4-다이온(R-257)의 조제
Figure 112016003211783-pct00112
1-(4-클로로벤질)-3-(메톡시카보닐메틸)-6-[4-(2-피리딜옥시)페닐이미노]-1,3,5-트라이아지난-2,4-다이온(248 mg, 0.5 mmol)의 THF(6 mL)의 용액에 수소화알루미늄리튬(38 mg, 1 mmol)을 빙냉 하에서 가하고, 실온에서 1.5시간 교반했다. 반응액에 물(0.04 mL), 10% 수산화나트륨 수용액(0.04 mL)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 셀라이트로 여과하고, 아세트산 에틸로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 감압 농축하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(아세트산 에틸/헥세인)로 정제하여, 1-(4-클로로벤질)-3-(2-하이드록시에틸)-6-[4-(2-피리딜옥시)페닐이미노]-1,3,5-트라이아지난-2,4-다이온(R-257, 65.4 mg, 수율: 28%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.25 (1H, t, J=5.7 Hz), 3.80 (2H, q, J=5.4 Hz), 4.05 (2H, t, J=5.1 Hz), 5.20 (2H, s), 6.85 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.97 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.00 (1H, dd, J=6.8, 5.3 Hz), 7.13 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.30 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.51 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.71 (1H, t, J=8.0 Hz), 8.07 (1H, brs), 8.16 (1H, dd, J=4.8, 1.2 Hz).
참고예 6
(1) 1-(4-클로로벤질)-3-(3-테트라하이드로피란-2-일옥시프로필)-6-[4-(2-피리딜옥시)페닐이미노]-1,3,5-트라이아지난-2,4-다이온의 조제
Figure 112016003211783-pct00113
1-(4-클로로벤질)-6-(에틸싸이오)-3-(3-테트라하이드로피란-2-일옥시프로필)-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(230 mg, 0.52mol), 4-(2-피리딜옥시)아닐린(146 mg, 0.78 mmol), 아세트산(0.45 mL)과 t-뷰탄올(4 mL)의 혼합액을, 가열 환류 하에서 철야 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액(50 mL)을 가하고, 아세트산 에틸(50 mL)로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 수세하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 감압 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인/아세트산 에틸)로 정제하여, 1-(4-클로로벤질)-3-(3-테트라하이드로피란-2-일옥시프로필)-6-[4-(2-피리딜옥시)페닐이미노]-1,3,5-트라이아지난-2,4-다이온(188 mg, 수율: 64%)을 무색 아몰퍼스로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47-1.66 (6H, m), 1.95 (2H, td, J = 12.3, 6.6 Hz), 3.42-3.49 (2H, m), 3.80-3.84 (2H, m), 3.96-4.00 (2H, m), 4.52 (1H, br s), 5.20 (2H, s), 6.84 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.95-7.01 (2H, m), 7.13 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.68-7.73 (1H, m), 7.95 (1H, s), 8.13 (1H, t, J = 2.5 Hz).
(2) 1-(4-클로로벤질)-3-(3-하이드록시프로필)-6-[4-(2-피리딜옥시)페닐이미노]-1,3,5-트라이아지난-2,4-다이온(R-251)의 조제
Figure 112016003211783-pct00114
1-(4-클로로벤질)-3-(3-테트라하이드로피란-2-일옥시프로필)-6-[4-(2-피리딜옥시)페닐이미노]-1,3,5-트라이아지난-2,4-다이온(180 mg, 0.32mol)의 메탄올(2 mL) 용액에, P-톨루엔설폰산 수화물(12 mg, 0.064 mmol)을 가하고, 50℃에서 2시간 교반했다. 반응액에 트라이에틸아민을 가하고, 감압 농축했다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인/아세트산 에틸)로 정제하여, 1-(4-클로로벤질)-3-(3-하이드록시프로필)-6-[4-(2-피리딜옥시)페닐이미노]-1,3,5-트라이아지난-2,4-다이온(R-251, 150 mg, 수율: 99%)을 무색 아몰퍼스로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.83-1.89 (2H, m), 2.63 (1H, t, J = 6.5 Hz), 3.59 (2H, q, J = 5.9 Hz), 4.00 (2H, t, J = 6.1 Hz), 5.22 (2H, s), 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.97-7.01 (2H, m), 7.13 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.69-7.74 (1H, m), 8.10 (1H, dd, J = 4.9, 1.4 Hz).
상기의 일반적 제조법 및 실시예에 기재된 방법에 준하고, 필요에 따라 WO2010/092966 및 WO2012/020749에 기재되어 있는 내용을 참고로 하여, 이하의 본 발명 화합물을 얻었다. 구조 및 물성을 이하에 나타낸다.
(화합물의 동정 방법)
본 발명의 화합물의 LC/MS 데이터는 이하의 2개의 조건(메소드 1∼2) 중 어느 하나로 측정하여, 유지 시간(단위: 분) 및 [M＋H]+를 나타냈다.
(메소드 1)
컬럼: Shim-pack XR-ODS (2.2 μm, i.d. 50x3.0 mm)(Shimadzu)
유속: 1.6 mL/분
UV 검출 파장: 254 nm
이동상: [A]는 0.1% 폼산 함유 수용액, [B]는 0.1% 폼산 함유 아세토나이트릴 용액
그레이디언트: 3분간으로 10%-100% 용매[B]의 리니어 그레이디언트를 행하고, 1분간, 100% 용매[B]를 유지했다.
(메소드 2)
컬럼: ACQUITY UPLC(등록상표) BEH C18 (1.7 μm, i.d. 2.1x50 mm)(Waters)
유속: 0.8 mL/분
UV 검출 파장: 254 nm
이동상: [A]는 10mM 탄산암모늄 함유 수용액, [B]는 아세토나이트릴
그레이디언트: 3.5분간으로 5%-100% 용매[B]의 리니어 그레이디언트를 행한 후, 0.5분간, 100% 용매[B]를 유지했다.
Figure 112016003211783-pct00115
Figure 112016003211783-pct00116
Figure 112016003211783-pct00117
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Figure 112016003211783-pct00168
Figure 112016003211783-pct00169
Figure 112016003211783-pct00170
상기의 일반적 제조법 및 참고예에 기재된 방법에 준하고, 필요에 따라 WO2010/092966 및 WO2012/020749에 기재되어 있는 내용을 참고로 하여, 이하의 참고예 화합물을 얻었다.
참고예
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Figure 112016003211783-pct00172
Figure 112016003211783-pct00173
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Figure 112016003211783-pct00179
Figure 112016003211783-pct00180
Figure 112016003211783-pct00181
Figure 112016003211783-pct00182
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Figure 112016003211783-pct00184
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Figure 112016003211783-pct00186
Figure 112016003211783-pct00187
Figure 112016003211783-pct00188
Figure 112016003211783-pct00189
Figure 112016003211783-pct00190
Figure 112016003211783-pct00191
Figure 112016003211783-pct00192
Figure 112016003211783-pct00193
Figure 112016003211783-pct00194
Figure 112016003211783-pct00195
Figure 112016003211783-pct00196
Figure 112016003211783-pct00197
Figure 112016003211783-pct00198
Figure 112016003211783-pct00199
Figure 112016003211783-pct00200
Figure 112016003211783-pct00201
Figure 112016003211783-pct00202
Figure 112016003211783-pct00203
Figure 112016003211783-pct00204
Figure 112016003211783-pct00205
Figure 112016003211783-pct00206
Figure 112016003211783-pct00207
Figure 112016003211783-pct00208
Figure 112016003211783-pct00209
Figure 112016003211783-pct00210
Figure 112016003211783-pct00211
Figure 112016003211783-pct00212
Figure 112016003211783-pct00213
Figure 112016003211783-pct00214
Figure 112016003211783-pct00215
Figure 112016003211783-pct00216
Figure 112016003211783-pct00217
Figure 112016003211783-pct00218
Figure 112016003211783-pct00219
Figure 112016003211783-pct00220
Figure 112016003211783-pct00221
Figure 112016003211783-pct00222
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Figure 112016003211783-pct00224
Figure 112016003211783-pct00225
Figure 112016003211783-pct00226
Figure 112016003211783-pct00227
Figure 112016003211783-pct00228
Figure 112016003211783-pct00229
Figure 112016003211783-pct00230
Figure 112016003211783-pct00231
Figure 112016003211783-pct00232
Figure 112016003211783-pct00233
상기의 일반적 제조법, 실시예 및 참고예에 기재된 방법에 준하고, 필요에 따라 WO2010/092966 및 WO2012/020749에 기재되어 있는 내용을 참고로 하여, 이하의 화합물을 얻을 수 있다.
Figure 112016003211783-pct00234
Figure 112016003211783-pct00235
Figure 112016003211783-pct00236
Figure 112016003211783-pct00237
Figure 112016003211783-pct00238
Figure 112016003211783-pct00239
이하에, 본 발명 화합물의 생물 시험예를 기재한다.
시험예
시험예 1 인간 P2X3 수용체 저해 활성의 평가
인간 P2X3 수용체 유전자(GenBank 등록 서열 Y07683)를 C6BU-1 세포에 도입한 안정 발현 세포주를 PDL 코팅 384웰 마이크로플레이트에 1웰당 3000개가 되도록 파종하고, 배지(8.3% 소태아 혈청, 8.3% 말 혈청, 1% 항생물질 항진균제 혼합 용액을 포함하는 DMEM) 중에서, 37℃, 5% 이산화탄소 하에서 2일간 배양했다. 배지를 Fluo-3-AM 4μM을 포함하는 첨가액(20mM HEPES, 137mM NaCl, 2.7mM KCl, 0.9mM MgCl2, 5.0mM CaCl2, 5.6mM D-글루코스, 2.5mM 프로베네시드, 0.5% BSA, 0.04% 플루로닉 F-127, pH 7.5)으로 치환하고, 37℃, 5% 이산화탄소 하에서 1시간 인큐베이션했다. 세정용 완충액(20mM HEPES, 137mM NaCl, 2.7mM KCl, 0.9mM MgCl2, 5.0mM CaCl2, 5.6mM D-글루코스, 2.5mM 프로베네시드, pH 7.5)에 의해 세정하고, 1웰당 20 μL의 세정용 완충액으로 채웠다. 마이크로플레이트를 하이스루풋 스크리닝 시스템 FLIPR 384(Molecular Devices사)에 설치했다. FLIPR 384에 의한 형광 강도의 측정을 개시하고, 희석용 완충액(20mM HEPES, 137mM NaCl, 2.7mM KCl, 0.9mM MgCl2, 5.0mM CaCl2, 5.6mM D-글루코스, 2.5mM 프로베네시드, 0.1% 플루로닉 F-127, pH 7.5)에 의해 상이한 농도가 되도록 희석한 본 발명 화합물 DMSO 용액을 1웰당 20 μL씩 FLIPR 384에 내장된 자동 분주(分注)장치로 분주했다. 5분 후, 희석용 완충액으로 희석한 150nM ATP 용액 25 μL를 FLIPR 384에 내장된 자동 분주 장치로 분주하고, 그 후 4분간 형광 강도의 측정을 계속했다. 측정한 형광 강도의 값으로부터, ATP 용액 첨가 후의 형광 강도의 최대값을 측정 개시 시의 형광 강도에 대한 비로 나타낸 비(比)최대형광강도를 마이크로플레이트의 웰마다 산출했다. 본 발명 화합물을 포함하지 않는 경우의 비최대형광강도의 값을 저해 0%, ATP 대신에 희석용 완충액을 첨가한 경우의 비최대형광강도의 값을 저해 100%로 하여, 저해 50%가 되는 농도(IC50)를 산출해 본 발명 화합물의 저해 활성을 평가했다. 비최대형광강도 및 IC50의 산출은 Spotfire(사이언스·테크놀로지·시스템즈사)의 소프트웨어를 이용하여 행했다.
본 발명 화합물의 시험 결과를 이하의 표에 나타낸다.
Figure 112016003211783-pct00240
Figure 112016003211783-pct00241
Figure 112016003211783-pct00242
Figure 112016003211783-pct00243
시험예 2 인간 혈청 알부민(HSA) 존재 하에서의 인간 P2X3 수용체 저해 활성의 평가
인간 P2X3 수용체 유전자(GenBank 등록 서열 Y07683)를 C6BU-1 세포에 도입한 안정 발현 세포주를 PDL 코팅 96웰 마이크로플레이트에 1웰당 8000개가 되도록 파종하고, 배지(7.0% 소태아 혈청, 7.0% 말 혈청, 1% 항생물질 항진균제 혼합 용액, 2.0% 글루타민을 포함하는 DMEM) 중에서, 37℃, 5% 이산화탄소 하에서 1일간 배양했다. 배지를 Fluo-3-AM 4μM을 포함하는 첨가액(20mM HEPES, 137mM NaCl, 5.37mM KCl, 0.9mM MgCl2, 1.26mM CaCl2, 5.6mM D-글루코스, 2.5mM 프로베네시드, 0.5% BSA, 0.04% 플루로닉 F-127, pH 7.5)으로 치환하고, 37℃, 5% 이산화탄소 하에서 1시간 인큐베이션했다. 세정용 완충액(20mM HEPES, 137mM NaCl, 5.27mM KCl, 0.9mM MgCl2, 1.26mM CaCl2, 5.6mM D-글루코스, 2.5mM 프로베네시드, pH 7.5)에 의해 세정하고, 1웰당 40μL의 세정용 완충액으로 채웠다. 마이크로플레이트를 하이스루풋 스크리닝 시스템 FDSS 3000(하마마쓰포토닉스사)에 설치했다. FDSS 3000에 의한 형광 강도의 측정을 개시하고, 희석용 완충액(20mM HEPES, 137mM NaCl, 5.27mM KCl, 0.9mM MgCl2, 1.26mM CaCl2, 5.6mM D-글루코스, 2.5mM 프로베네시드, 0.1% 플루로닉 F-127, pH 7.5)에 최종 농도 1%가 되도록 인간 혈청 알부민을 첨가한 용액을 이용하여 상이한 농도가 되도록 희석한 본 발명 화합물 DMSO 용액을 1웰당 40 μL씩 FDSS 3000에 내장된 자동 분주 장치로 분주했다. 5분 후, 희석용 완충액으로 희석한 ATP 용액 50 μL(최종 농도 50nM)를 FDSS 3000에 내장된 자동 분주 장치로 분주하고, 그 후 4분간 형광 강도의 측정을 계속했다. 측정한 형광 강도의 값으로부터, ATP 용액 첨가 후의 형광 강도의 최대값을 측정 개시 시의 형광 강도에 대한 비로 나타낸 비최대형광강도를 마이크로플레이트의 웰마다 산출했다. 본 발명 화합물을 포함하지 않는 경우의 비최대형광강도의 값을 저해 0%, ATP 대신에 희석용 완충액을 첨가한 경우의 비최대형광강도의 값을 저해 100%로 하여, 저해 50%가 되는 농도(IC50)를 산출해 본 발명 화합물의 저해 활성을 평가했다. 비최대형광강도의 산출은 FDSS 소프트웨어(하마마쓰포토닉스사)를 이용하여 행했다. IC50의 산출은 마이크로소프트·엑셀(Microsoft사) 및 XLfit(idbs사)의 소프트웨어를 이용하여 행했다.
본 발명 화합물의 시험 결과를 이하의 표에 나타낸다.
Figure 112016003211783-pct00244
시험예 3 래트 P2X3 수용체 저해 활성의 평가
래트 P2X3 수용체 유전자(GenBank 등록 서열 NM_031075)를 C6BU-1 세포에 도입하여 발현시켰다. C6BU-1 세포를 1웰당 2500개가 되도록 파종하고, 배지(7.0% 소태아 혈청, 7.0% 말 혈청, 1% 항생물질 항진균제 혼합 용액을 포함하는 DMEM) 중에서 37℃, 5% 이산화탄소 하에서 1일간 배양했다. 유전자 도입 시약 FuGENE6(Promega사제)을 이용하여 발현 플라스미드를 도입하고, 다시 37℃, 5% 이산화탄소 하에서 1일간 배양했다. 배지를 Fluo-3-AM 4μM을 포함하는 첨가액(20mM HEPES, 137mM NaCl, 5.27mM KCl, 0.9mM MgCl2, 1.26mM CaCl2, 5.6mM D-글루코스, 2.5mM 프로베네시드, 1% BSA, 0.08% 플루로닉 F-127, pH 7.5)으로 치환하고, 37℃, 5% 이산화탄소 하에서 1시간 인큐베이션했다. 세정용 완충액(20mM HEPES, 137mM NaCl, 5.27mM KCl, 0.9mM MgCl2, 1.26mM CaCl2, 5.6mM D-글루코스, 2.5mM 프로베네시드, pH 7.5)에 의해 세정하고, 1웰당 40 μL의 세정용 완충액으로 채웠다. 마이크로플레이트를 하이스루풋 스크리닝 시스템 FDSS 3000(하마마쓰포토닉스사)에 설치했다. FDSS 3000에 의한 형광 강도의 측정을 개시하고, 희석용 완충액(20mM HEPES, 137mM NaCl, 5.27mM KCl, 0.9mM MgCl2, 1.26mM CaCl2, 5.6mM D-글루코스, 2.5mM 프로베네시드, 0.1% 플루로닉 F-127, pH 7.5)을 이용하여 상이한 농도가 되도록 희석한 본 발명 화합물의 DMSO 용액을 1웰당 40 μL씩 FDSS 3000에 내장된 자동 분주 장치로 분주했다. 5분 후, 희석용 완충액으로 희석한 50nM ATP 용액 50 μL를 FDSS 3000에 내장된 자동 분주 장치로 분주하고, 그 후 4분간 형광 강도의 측정을 계속했다. 측정한 형광 강도의 값으로부터, ATP 용액 첨가 후의 형광 강도의 최대값을 측정 개시 시의 형광 강도에 대한 비로 나타낸 비최대형광강도를 마이크로플레이트의 웰마다 산출했다. 본 발명 화합물을 포함하지 않는 경우의 비최대형광강도의 값을 저해 0%, ATP 대신에 희석용 완충액을 첨가한 경우의 비최대형광강도의 값을 저해 100%로 하여, 저해 50%가 되는 농도(IC50)를 산출해 본 발명 화합물의 저해 활성을 평가했다. 비최대형광강도의 산출은 FDSS 소프트웨어(하마마쓰포토닉스사)를 이용하여 행했다. IC50의 산출은 마이크로소프트·엑셀(Microsoft사) 및 XLfit(idbs사)의 소프트웨어를 이용하여 행했다.
본 발명 화합물의 시험 결과를 이하의 표에 나타낸다.
Figure 112016003211783-pct00245
시험예 4 래트 혈청 알부민(RSA) 존재 하에서의 래트 P2X3 수용체 저해 활성의 평가
래트 P2X3 수용체 유전자(GenBank 등록 서열 NM_031075)를 C6BU-1 세포에 도입하여 발현시켰다. C6BU-1 세포를 1웰당 2500개가 되도록 파종하고, 배지(7.0% 소태아 혈청, 7.0% 말 혈청, 1% 항생물질 항진균제 혼합 용액을 포함하는 DMEM) 중에서 37℃, 5% 이산화탄소 하에서 1일간 배양했다. 유전자 도입 시약 FuGENE6(Promega사제)을 이용하여 발현 플라스미드를 도입하고, 다시 37℃, 5% 이산화탄소 하에서 1일간 배양했다. 배지를 Fluo-4-AM 4μM을 포함하는 첨가액(20mM HEPES, 137mM NaCl, 5.27mM KCl, 0.9mM MgCl2, 1.26mM CaCl2, 5.6mM D-글루코스, 2.5mM 프로베네시드, 10% BSA, 0.08% 플루로닉 F-127, pH 7.5)으로 치환하고, 37℃, 5% 이산화탄소 하에서 1시간 인큐베이션했다. 세정용 완충액(20mM HEPES, 137mM NaCl, 5.27mM KCl, 0.9mM MgCl2, 1.26mM CaCl2, 5.6mM D-글루코스, 2.5mM 프로베네시드, pH 7.5)에 의해 세정하고, 1웰당 40 μL의 세정용 완충액으로 채웠다. 마이크로플레이트를 하이스루풋 스크리닝 시스템 FDSS 3000(하마마쓰포토닉스사)에 설치했다. FDSS 3000에 의한 형광 강도의 측정을 개시하고, 희석용 완충액(20mM HEPES, 137mM NaCl, 5.27mM KCl, 0.9mM MgCl2, 1.26mM CaCl2, 5.6mM D-글루코스, 2.5mM 프로베네시드, 0.1% 플루로닉 F-127, pH 7.5)에 최종 농도 1%가 되도록 래트 혈청 알부민을 첨가한 용액을 이용하여 상이한 농도가 되도록 희석한 본 발명 화합물의 DMSO 용액을 1웰당 40 μL씩 FDSS 3000에 내장된 자동 분주 장치로 분주했다. 5분 후, 희석용 완충액으로 희석한 50nM ATP 용액 50 μL를 FDSS 3000에 내장된 자동 분주 장치로 분주하고, 그 후 4분간 형광 강도의 측정을 계속했다. 측정한 형광 강도의 값으로부터, ATP 용액 첨가 후의 형광 강도의 최대값을 측정 개시 시의 형광 강도에 대한 비로 나타낸 비최대형광강도를 마이크로플레이트의 웰마다 산출했다. 본 발명 화합물을 포함하지 않는 경우의 비최대형광강도의 값을 저해 0%, ATP 대신에 희석용 완충액을 첨가한 경우의 비최대형광강도의 값을 저해 100%로 하여, 저해 50%가 되는 농도(IC50)를 산출해 본 발명 화합물의 저해 활성을 평가했다. 비최대형광강도의 산출은 FDSS 소프트웨어(하마마쓰포토닉스사)를 이용하여 행했다. IC50의 산출은 마이크로소프트·엑셀(Microsoft사) 및 XLfit(idbs사)의 소프트웨어를 이용하여 행했다.
본 발명 화합물의 시험 결과를 이하의 표에 나타낸다.
Figure 112016003211783-pct00246
본 명세서에 기재된 화합물은 P2X3 수용체에 대한 저해 활성을 나타냈다. 또한, 본 발명의 화합물은 P2X3 서브타입에 작용하기 때문에, 동일하게 P2X2 서브타입을 포함하여 구성되는 P2X2 /3 수용체에 대해서도 저해 활성을 나타낸다고 생각된다.
시험예 5 래트 방광염 모델의 배뇨 기능의 평가
시스토메트리 수술
래트를 2% 아이소플루레인(마취 배경; 소기:산소=7:3) 흡입으로 마취 후, 앙와위로 고정한다. 복부를 정중 절개하여, 방광을 노출시킨다. 방광 정부를 소절개하고 캐뉼라(폴리에틸렌 튜브(PE-50: Becton Dickinson)를 가공하여 제작)를 삽입 고정하여, 방광루를 제작한다. 캐뉼라의 타단은 피하를 통해서 배부(背部)로 유도하고, 근육층 및 피부를 봉합한다. 배부로 유도한 캐뉼라는 도중을 스테인레스제 스프링으로 보호하고, 시벨에 접속한다.
아세트산 주입
수술 2일 후, 방광에 유치한 캐뉼라를 통하여 0.3% 아세트산을 4 mL/hr의 속도로 30분간 방광 내에 주입해, 방광염을 야기한다. 또한 아세트산 주입을 행하지 않은 동물을 정상 동물로 한다.
시스토메트리 측정
아세트산 주입 2∼3일 후, 방광 내에 삽입한 캐뉼라의 타단을 삼방 활전에 접속하여, 한쪽으로부터 가온한 생리 식염액을 3.0 mL/hr의 속도로 주입하면서, 다른 한쪽은 트랜스듀서를 개재시켜 압력 앰프에 의해 방광내압을 연속 기록한다. 방광내압은 안정 기간(약 20분간) 측정 후, 투여전 값(약 40분간)을 측정하고, 피험 물질을 투여한 후, 투여후 값을 120분간 측정한다. 본 발명 화합물은 막자사발과 막자를 이용해 파쇄하고, 0.5% 메틸 셀룰로스액을 이용해 0.1∼2 mg/mL/kg이 되도록 현탁액, 또는 용액을 조제하여, 경구 존데를 이용해 동물에게 경구 투여한다. 방광내압 측정과 동시에 배설뇨는 케이지 아래의 천칭 상에서 받아, 그 중량 변화를 동시에 측정한다.
데이터 채용의 기준
배뇨 간격을 기준으로 하여, 정상 동물에서는 배뇨 간격이 10분 이상인 것을 채용하고, 그 이하의 것은 제외한다. 아세트산 주입을 행한 동물에서는, 배뇨 간격이 정상 동물의 평균값의 반분 미만인 것을 방광염 동물로서 채용하고, 그 이상인 것은 제외한다.
잔뇨의 채취
측정 종료 후, 배뇨 직후에 생리 식염액의 주입을 멈추고, 펜토바비탈 나트륨 마취 하에서 잔뇨를 채취한다. 채취한 잔뇨는 배설뇨 받이로 옮기고, 차트 상에 기록한다.
해석 항목
측정 개시 1시간 후부터 2시간 후의 방광내압(정지시 압력 및 배뇨시 압력), 배뇨 간격, 및 1회 배뇨량을 해석한다. 또한 측정 종료 후의 잔뇨량을 해석한다.
배뇨 간격에 대한 작용의 지표로서 이하의 값을 이용한다.
배뇨 기능 감각 개선율
=(방광염 동물의 약물 처리후 배뇨 간격-방광염 동물의 약물 처리전 배뇨 간격)/(정상 동물의 약물 처리전 배뇨 간격의 평균값-방광염 동물의 약물 처리전 배뇨 간격)×100
1회 배뇨량에 대한 작용의 지표로서 이하의 값을 이용한다.
1회 배뇨량 개선율
=(방광염 래트의 약물 처리후 1회 배뇨량-방광염 동물의 약물 처리전 1회 배뇨량)/(정상 동물의 약물 처리전 1회 배뇨량의 평균값-방광염 동물의 약물 처리전 1회 배뇨량)×100
시험예 6 Seltzer 모델에 의한 약효 평가
래트 Partial sciatic nerve ligation 모델(래트 좌골 신경 부분 결찰 모델)
모델의 제작
래트를 아이소플루레인에 의해 마취하고, 왼발의 털을 깎았다. 대퇴 상부의 피부를 절개하고, 근육을 갈라서 좌골 신경을 노출시켰다. 좌골 신경의 1/3∼1/2을 실로 강하게 결찰하고, 근육, 및 피부를 봉합했다. 이것을 수술측으로 했다. 오른발에 대해서는 좌골 신경 결찰 이외의 마찬가지의 처치를 행하여, 가짜수술측으로 했다.
평가(1)
수술 2주일 후, von Frey 필라멘트에 의해 촉지성 알로디니아에 대한 작용을 평가했다. 수술 2주일 후, 철망 위에 얹은 플라스틱제 케이지에 래트를 넣고 순화시켰다. 철망측으로부터 래트 다리 뒤쪽을 von Frey 필라멘트(0.4∼26 g)를 갖다 대어, 래트가 도피 행동을 나타내기 시작하는 von Frey 선유의 압력값을 동통 역치로 했다. 좌우의 뒷다리에 대해 통각 역치를 평가하여, 처치전 동통 역치로 했다. 수술측의 동통 역치가 0.6∼2 g, 또한 가짜수술측의 동통 역치가 8∼15 g인 동물을 채용했다. 한편, 동물의 훈련을 위해, 처치전 동통 역치 측정 전에 마찬가지의 조작을 실시했다. 채용한 동물에게 본 발명 화합물을 투여했다. 본 발명 화합물은 막자사발과 막자를 이용해 파쇄하고, 0.5% 메틸 셀룰로스액을 이용해 0.1∼2 mg/mL/kg이 되도록 현탁액, 또는 용액을 조제하여, 경구 존데를 이용해 동물에게 경구 투여했다. 투여 1∼5시간 후, 좌우 뒷다리의 동통 역치를 평가하여, 처치후 동통 역치로 했다. 하기의 방법에 의해 %reversal값을 계산하여, 화합물의 진통 작용을 비교했다.
%reversal값=(수술측 처치후 동통 역치의 대수-수술측 처치전 동통 역치의 대수)/(가짜수술측 처치전 동통 역치의 대수-수술측 처치전 동통 역치의 대수)
본 발명 화합물의, 1 mg/kg의 경구 투여 3시간 후에 있어서의 진통 작용을 %reversal로서 이하의 표에 나타낸다.
Figure 112016003211783-pct00247
평가(2)
analgesiometer에 의해 기계 통각 과민에 대한 작용을 평가한다. 수술 2주일 후, analgesiometer에 의해 1초당 16 g씩 자극 압력이 증가하도록 래트 뒷다리를 압박하여, 래트가 도피 행동을 나타냈을 때의 압력을 동통 역치로 한다. 좌우의 뒷다리에 대해 동통 역치를 평가하여, 처치전 동통 역치로 한다. 수술측의 동통 역치가 60∼90 g, 또한 가짜수술측의 동통 역치가 100∼175 g인 동물을 채용한다. 한편, 동물의 훈련을 위해, 처치전 동통 역치 측정 전에 마찬가지의 조작을 실시한다. 채용한 동물에게 본 발명 화합물을 투여한다. 본 발명 화합물은 막자사발과 막자를 이용해 파쇄하고, 0.5% 메틸 셀룰로스액을 이용해 0.03∼100 mg/2mL/kg이 되도록 현탁액, 또는 용액을 조제하여, 경구 존데를 이용해 동물에게 경구 투여한다. 투여 1∼5시간 후, 좌우 뒷다리의 동통 역치를 평가하여, 처치후 동통 역치로 한다. 하기의 방법에 의해 %reversal값을 계산하여, 화합물의 진통 작용을 비교한다.
%reversal=(수술측 처치후 동통 역치-수술측 처치전 동통 역치)/(가짜수술측 처치전 동통 역치-수술측 처치전 동통 역치)
시험예 7 CYP3A4 형광 MBI 시험
CYP3A4 형광 MBI 시험은 대사 반응에 의한 화합물의 CYP3A4 저해의 증강을 조사하는 시험이며, 효소로 대장균 발현 CYP3A4를 이용하여, 7-벤질옥시트라이플루오로메틸쿠마린(7-BFC)이 CYP3A4 효소에 의해 탈벤질화되어, 형광을 발하는 대사물 7-하이드록시트라이플루오로메틸쿠마린(7-HFC)을 생성하는 반응을 지표로서 행했다.
반응 조건은 이하와 같다: 기질, 5.6 μmol/L 7-BFC; 프리반응 시간, 0 또는 30분; 반응 시간, 15분; 반응 온도, 25℃(실온); CYP3A4 함량(대장균 발현 효소), 프리반응시 62.5 pmol/mL, 반응시 6.25 pmol/mL(10배 희석시); 본 발명 약물 농도, 1.56, 3.125, 6.25, 12.5, 25, 50 μmol/L(6점).
96웰 플레이트에 프리반응액으로서 K-Pi 완충액(pH 7.4) 중의 효소, 본 발명 약물 용액을 상기의 프리반응의 조성으로 가하고, 별도의 96웰 플레이트에 기질과 K-Pi 완충액으로 1/10 희석되도록 그 일부를 이행하고, 보효소인 NADPH를 첨가하여 지표로 하는 반응을 개시하고(프리반응 무), 소정의 시간 반응 후, 아세토나이트릴: 0.5 mol/L Tris(트리스하이드록시아미노메테인)=4:1을 가하는 것에 의해 반응을 정지시켰다. 또한 나머지 프리반응액에도 NADPH를 첨가하여 프리반응을 개시하고(프리반응 유), 소정 시간 프리반응 후, 별도의 플레이트에 기질과 K-Pi 완충액으로 1/10 희석되도록 일부를 이행하고 지표로 하는 반응을 개시했다. 소정의 시간 반응 후, 아세토나이트릴: 0.5 mol/L Tris(트리스하이드록시아미노메테인)=4:1을 가하는 것에 의해 반응을 정지시켰다. 각각의 지표 반응을 행한 플레이트를 형광 플레이트 리더로 대사물인 7-HFC의 형광값을 측정했다(Ex=420 nm, Em=535 nm).
약물을 용해시킨 용매인 DMSO만을 반응계에 첨가한 것을 컨트롤(100%)로 하여, 본 발명 약물 용액을 가한 각각의 농도에서의 잔존 활성(%)을 산출하고, 농도와 억제율을 이용하여, 로지스틱 모델에 의한 역추정에 의해 IC50을 산출했다. IC50값의 차가 5 μmol/L 이상인 경우를 (+)로 하고, 3 μmol/L 이하인 경우를 (-)로 했다.
본 발명 화합물의 시험 결과를 이하의 표에 나타낸다.
Figure 112016003211783-pct00248
시험예 8 CYP 저해 시험
시판 중인 풀드 인간 간 마이크로솜을 이용하여, 인간 주요 CYP5 분자종(CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4)의 전형적 기질 대사 반응으로서 7-에톡시레소루핀의 O-탈에틸화(CYP1A2), 톨부타마이드의 메틸-수산화(CYP2C9), 메페니토인의 4'-수산화(CYP2C19), 덱스트로메토르판의 O 탈메틸화(CYP2D6), 테르페나딘의 수산화(CYP3A4)를 지표로 하여, 각각의 대사물 생성량이 본 발명 화합물에 의해 저해되는 정도를 평가했다.
반응 조건은 이하와 같다: 기질, 0.5 μmol/L 에톡시레소루핀(CYP1A2), 100 μmol/L 톨부타마이드CYP2C9), 50 μmol/L S-메페니토인(CYP2C19), 5 μmol/L 덱스트로메토르판(CYP2D6), 1 μmol/L 테르페나딘(CYP3A4); 반응 시간, 15분; 반응 온도, 37℃; 효소, 풀드 인간 간 마이크로솜 0.2 mg 단백질/mL; 본 발명 약물 농도, 1.0, 5.0, 10, 20 μmol/L(4점).
96웰 플레이트에 반응 용액으로서, 50 mmol/L Hepes 완충액 중의 각 5종의 기질, 인간 간 마이크로솜, 본 발명 약물을 상기 조성으로 가하고, 보효소인 NADPH를 첨가하여, 지표로 하는 대사 반응을 개시하고, 37℃, 15분간 반응시킨 후, 메탄올/아세토나이트릴=1/1 (v/v) 용액을 첨가함으로써 반응을 정지시켰다. 3000 rpm, 15분간의 원심 조작 후, 원심 상청 중의 레소루핀(CYP1A2 대사물)을 형광 멀티라벨 카운터로, 톨부타마이드 수산화체(CYP2C9 대사물), 메페니토인 4' 수산화체(CYP2C19 대사물), 덱스트로메토르판(CYP2D6 대사물), 테르페나딘 알코올체(CYP3A4 대사물)를 LC/MS/MS로 정량했다.
약물을 용해시킨 용매인 DMSO만을 반응계에 첨가한 것을 컨트롤(100%)로 하여, 본 발명 약물 용액을 가한 각각의 농도에서의 잔존 활성(%)을 산출하고, 농도와 억제율을 이용하여, 로지스틱 모델에 의한 역추정에 의해 IC50을 산출했다.
본 발명 화합물의 시험 결과를 이하의 표에 나타낸다.
Figure 112016003211783-pct00249
시험예 9 Fluctuation Ames Test
본 발명 화합물의 변이원성을 평가했다.
동결 보존하고 있는 쥐 티푸스균(Salmonella typhimurium TA98주, TA100주) 20 μL를 10 mL 액체 영양 배지(2.5% Oxoid nutrient broth No. 2)에 접종하고 37℃에서 10시간, 진탕전 배양했다. TA98주는 7.70 mL의 균액을 원심(2000×g, 10분간)하여 배양액을 제거했다. 7.70 mL의 Micro F 완충액(K2HPO4: 3.5 g/L, KH2PO4: 1 g/L, (NH4)4SO4: 1 g/L, 시트르산삼나트륨 이수화물: 0.25 g/L, MgSO4·7H20: 0.1 g/L)에 균을 현탁하고, 110 mL의 Exposure 배지(바이오틴: 8 μg/mL, 히스티딘: 0.2 μg/mL, 글루코스: 8 mg/mL를 포함하는 MicroF 완충액)에 첨가했다. TA100주는 3.42 mL 균액에 대해 Exposure 배지 120 mL에 첨가하여 시험 균액을 조제했다. 본 발명 화합물 DMSO 용액(최고 용량 50 mg/mL로부터 2∼3배 공비로 수단계 희석), 음성 대조로서 DMSO, 양성 대조로서 비대사 활성화 조건에서는 TA98주에 대해서는 50 μg/mL의 4-나이트로퀴놀린-1-옥사이드 DMSO 용액, TA100주에 대해서는 0.25 μg/mL의 2-(2-퓨릴)-3-(5-나이트로-2-퓨릴)아크릴아마이드 DMSO 용액, 대사 활성화 조건에서는 TA98주에 대해서 40 μg/mL의 2-아미노안트라센 DMSO 용액, TA100주에 대해서는 20 μg/mL의 2-아미노안트라센 DMSO 용액 각각 12 μL와 시험 균액 588 μL(대사 활성화 조건에서는 시험 균액 498 μL와 S9 mix 90 μL의 혼합액)를 혼화하고, 37℃에서 90분간, 진탕 배양했다. 본 발명 화합물을 폭로한 균액 460 μL를, Indicator 배지(바이오틴: 8 μg/mL, 히스티딘: 0.2 μg/mL, 글루코스: 8 mg/mL, 브로모크레졸 퍼플: 37.5 μg/mL를 포함하는 MicroF 완충액) 2300 μL에 혼화하고, 50 μL씩 마이크로플레이트 48웰/용량으로 분주하고, 37℃에서 3일간, 정치 배양했다. 아미노산(히스티딘) 합성 효소 유전자의 돌연변이에 의해 증식능을 획득한 균을 포함하는 웰은, pH 변화에 의해 보라색으로부터 황색으로 변색되기 때문에, 1용량당 48웰 중의 황색으로 변색된 균 증식 웰을 계수하여, 음성 대조군과 비교해 평가한다. 변이원성이 음성인 것을 (-), 양성인 것을 (＋)로서 나타냈다.
본 발명 화합물의 시험 결과를 이하의 표에 나타낸다.
Figure 112016003211783-pct00250
시험예 10 용해성 시험
화합물의 용해도는 1% DMSO 첨가 조건 하에서 결정했다. DMSO로 10 mmol/L 화합물 용액을 조제하고, 화합물 용액 2 μL를 pH 6.8 인공 장액(0.2 mol/L 인산이수소칼륨 시액 250 mL에 0.2 mol/L NaOH 시액 118 mL, 물을 가하여 1000 mL로 했음) 198 μL에 첨가했다. 25℃에서 16시간 정치시킨 후, 혼액을 흡인 여과했다. 여과액을 메탄올/물=1/1로 2배 희석하고, 절대 검량선법에 의해 HPLC 또는 LC/MS/MS를 이용하여 여과액 중 농도를 측정했다.
본 발명 화합물의 시험 결과를 이하의 표에 나타낸다.
Figure 112016003211783-pct00251
시험예 11 대사 안정성 시험
시판 중인 풀드 인간 간 마이크로솜을 이용하여 대상 화합물을 일정 시간 반응시키고, 반응 샘플과 미반응 샘플의 비교에 의해 잔존율을 산출하여, 간에서 대사되는 정도를 평가한다.
인간 간 마이크로솜 0.5 mg 단백질/mL를 포함하는 0.2 mL의 완충액(50 mmol/L Tris-HCl pH 7.4, 150 mmol/L 염화칼륨, 10 mmol/L 염화마그네슘) 중에서, 1 mmol/L NADPH 존재 하에서 37℃, 0분 또는 30분간 반응시켰다(산화적 반응). 반응 후, 메탄올/아세토나이트릴=1/1(v/v) 용액의 100 μL에 반응액 50 μL를 첨가, 혼합하고, 3000 rpm으로 15분간 원심했다. 그 원심 상청 중의 시험 화합물을 LC/MS/MS로 정량하고, 반응 후의 시험 화합물의 잔존량을 0분 반응 시의 화합물량을 100%로 하여 계산했다.
본 발명 화합물의 시험 결과를 이하의 표에 나타낸다. 화합물 농도 0.5 μmol/L에서의 잔존율을 %로서 나타낸다.
시험예 12 대사 안정성 시험
조제한 래트 동결 보존 간세포를 이용하여 대상 화합물을 일정 시간 반응시키고, 반응 샘플과 미반응 샘플의 비교에 의해 잔존율을 산출하여, 간에서 대사되는 정도를 평가한다.
래트 동결 간세포 1.0x106 cells/mL를 포함하는 윌리엄 E 배지 중에서 37℃, 0, 1 또는 2시간 반응시킨다. 반응 후, 반응액 30 μL에 메탄올/아세토나이트릴=1/1(v/v) 용액 120 μL를 첨가, 혼합하고, 3000 rpm으로 15분간 원심한다. 그 원심 상청 중의 시험 화합물을 LC/MS/MS로 정량하고, 반응 후의 시험 화합물의 잔존량을 0분 반응 시의 화합물량을 100%로 하여 계산한다.
시험예 13 hERG 시험
본 발명 화합물의 심전도 QT 간격 연장 리스크 평가를 목적으로 하여, human ether-a-go-go related gene(hERG) 채널을 발현시킨 CHO 세포를 이용해, 심실 재분극 과정에 중요한 역할을 하는 지연 정류 K+ 전류(IKr)에 대한 본 발명 화합물의 작용을 검토했다.
전자동 패치 클램프 시스템(QPatch; Sophion Bioscience A/S)을 이용하여, 호울 셀 패치 클램프법에 의해, 세포를 -80mV의 막 전위로 유지하고, -50mV의 리크 전위를 부여한 후, +20mV의 탈분극 자극을 2초간, 추가로 -50mV의 재분극 자극을 2초간 주었을 때에 유발되는 IKr을 기록한다. 발생하는 전류가 안정된 후, 본 발명 화합물을 목적의 농도로 용해시킨 세포외액(NaCl: 145 mmol/L, KCl: 4 mmol/L, CaCl2: 2 mmol/L, MgCl2: 1 mmol/L, 글루코스: 10 mmol/L, HEPES(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid, 4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에테인설폰산): 10 mmol/L, pH=7.4)을 실온 조건 하에서 10분간 세포에 적용시킨다. 얻어진 IKr로부터, 해석 소프트(Falster Patch; Sophion Bioscience A/S)를 사용하여, 유지 막 전위에서의 전류값을 기준으로 최대 테일 전류의 절대값을 계측한다. 또한, 본 발명 화합물 적용 전의 최대 테일 전류에 대한 저해율을 산출하고, 매체 적용군(0.1% 다이메틸설폭사이드 용액)과 비교하여, 본 발명 화합물의 IKr에 대한 영향을 평가했다.
본 발명 화합물의 시험 결과를 이하의 표에 나타낸다.
Figure 112016003211783-pct00253
시험예 14 단백 결합 시험
각종 혈청을 이용하여 발명 화합물의 혈청 단백 비결합률을 측정했다.
반응 조건은 이하와 같다: 평가법, 평형 투석법; 반응 시간, 24시간; 반응 온도, 37℃; 발명 화합물 농도, 2 μg/mL.
각종 혈청에 검액을 첨가, 교반하여 상기 화합물 농도의 혈청 시료를 조제했다. 평형 투석 셀의 한쪽에 혈청 시료를, 다른 한쪽에 인산 완충 생리 식염수(PBS)를 가하고, 37℃에서 24시간 평형 투석했다. 각 셀로부터 채취한 시료 중 화합물량을 LC/MS/MS로 측정했다.
본 발명 화합물의 시험 결과를 이하의 표에 나타낸다. 혈청 중 화합물량에 대한 PBS 중 화합물량의 비를 단백 비결합률(%)로서 나타낸다.
Figure 112016003211783-pct00254
시험예 15 약물 동태 시험
실험 재료와 방법
(1) 사용 동물: SD 래트를 사용했다.
(2) 사육 조건: SD 래트는 고형 사료 및 멸균 수돗물을 자유 섭취시켰다.
(3) 투여량, 군 나누기의 설정: 소정의 투여량으로 경구 및 정맥내 투여했다. 이하와 같이 군을 설정했다.(화합물마다에서 투여량은 변경 유)
경구 투여 1 mg/kg(n=2)
정맥내 투여 0.5 mg/kg(n=2)
(4) 투여액의 조제: 경구 투여는 현탁액으로 하여 투여했다. 정맥내 투여는 가용화하여 투여했다.
(5) 투여 방법: 경구 투여는 경구 존데에 의해 위내에 투여했다. 정맥내 투여는 주사바늘을 붙인 시린지에 의해 꼬리 정맥으로부터 투여했다.
(6) 평가 항목: 경시적으로 채혈하고, 혈장 중 본 발명 화합물 농도를 LC/MS/MS를 이용하여 측정했다.
(7) 통계 해석: 혈장 중 본 발명 화합물 농도 추이에 대해, 비선형 최소 이승법 프로그램 WinNonlin(등록상표)을 이용하여 혈장 중 농도-시간 곡선 아래 면적(AUC)을 산출하고, 경구 투여군과 정맥내 투여군의 투여량비 및 AUC비로부터 본 발명 화합물의 생체이용률(bioavailability, BA)을 산출했다. 또한, 정맥내 투여량을 정맥내 투여 후의 AUC로 나누는 것에 의해 전신 클리어런스(CLtot)를 산출했다.
본 발명 화합물의 시험 결과를 이하의 표에 나타낸다.
Figure 112016003211783-pct00255
시험예 16 분말 용해도 시험
적당한 용기에 본 발명 화합물을 적량 넣고, 각 용기에 JP-1액(염화나트륨 2.0 g, 염산 7.0 mL에 물을 가하여 1000 mL로 함), JP-2액(pH 6.8의 인산염 완충액 500 mL에 물 500 mL를 가함), 20 mmol/L 타우로콜산나트륨(TCA)/JP-2액(TCA 1.08 g에 JP-2액을 가하여 100 mL로 함)을 200 μL씩 첨가한다. 시험액 첨가 후에 전량 용해된 경우에는, 적절히 본 발명 화합물을 추가한다. 밀폐하여 37℃에서 1시간 진탕 후에 여과하고, 각 여과액 100 μL에 메탄올 100 μL를 첨가하여 2배 희석을 행한다. 희석 배율은 필요에 따라 변경했다. 기포 및 석출물이 없는지를 확인하고, 밀폐하여 진탕한다. 절대 검량선법에 의해 HPLC를 이용하여 본 발명 화합물을 정량한다.
제제예
이하에 나타내는 제제예는 예시에 불과한 것이며, 발명의 범위를 한정함을 의도하는 것은 전혀 아니다.
제제예 1 정제
본 발명 화합물 15 mg
유당 15 mg
스테아르산칼슘 3 mg
스테아르산칼슘 이외의 성분을 균일하게 혼합하고, 파쇄 조립하고 건조하여, 적당한 크기의 과립제로 한다. 다음에 스테아르산칼슘을 첨가하고 압축 성형하여 정제로 한다.
제제예 2 캡슐제
본 발명 화합물 10 mg
스테아르산마그네슘 10 mg
유당 80 mg
을 균일하게 혼합하고 분말 또는 세립 형상으로 하여 산제를 만든다. 그것을 캡슐 용기에 충전하여 캡슐제로 한다.
제제예 3 과립제
본 발명 화합물 30 g
유당 265 g
스테아르산마그네슘 5 g
을 잘 혼합하고, 압축 성형한 후, 분쇄, 정립하고, 사별(篩別)하여 적당한 크기의 과립제로 한다.
제제예 4 구강내 붕괴정
본 발명 화합물 및 결정 셀룰로스를 혼합하고, 조립 후 타정하여 구강내 붕괴정으로 한다.
제제예 5 드라이 시럽
본 발명 화합물 및 유당을 혼합하고, 분쇄, 정립, 사별하여 적당한 크기의 드라이 시럽으로 한다.
제제예 6 주사제
본 발명 화합물 및 인산 완충액을 혼합하여 주사제로 한다.
제제예 7 점적제
본 발명 화합물 및 인산 완충액을 혼합하여 점적제로 한다.
제제예 8 흡입제
본 발명 화합물 및 유당을 혼합하고 잘게 분쇄하는 것에 의해 흡입제로 한다.
제제예 9 연고제
본 발명 화합물 및 바셀린을 혼합하여 연고제로 한다.
제제예 10 첩부제
본 발명 화합물 및 점착 플라스터 등의 기제를 혼합하여 첩부제로 한다.
화학식(I)로 표시되는 화합물은 P2X3 및/또는 P2X2/3 수용체에 대한 길항 작용을 가져, P2X3 및/또는 P2X2/3 수용체가 관여하는 질환 또는 상태, 예를 들면 만성 동통, 배뇨 장애, 호흡기 질환 등에 대해서 유용하다고 생각된다.

Claims (22)

  1. 이하의 식:
    Figure 112017093757687-pct00271
    ,
    Figure 112017093757687-pct00272
    , 또는
    Figure 112017093757687-pct00273

    으로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  2. 삭제
  3. 제 1 항에 있어서,
    화합물이, 이하의 화합물:
    Figure 112017025630110-pct00267

    인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제 1 항에 있어서,
    화합물이, 이하의 화합물:
    Figure 112017025630110-pct00268

    인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 삭제
  6. 제 1 항에 있어서,
    화합물이, 이하의 화합물:
    Figure 112017025630110-pct00270

    인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 만성 동통, 과활동 방광, 절박성 요실금, 복압성 요실금, 반사성 요실금, 요의 절박감, 신경인성 방광, 불안정 방광, 요도염, 요로 감염증, 간질성 방광염, 방광염, 방광암, 화학 요법에 수반되는 요로 장애, 뇌졸중 등의 뇌 장애에 수반되는 요로 장애, 전립선 비대증, 전립선염 등에 있어서의 배뇨 기능 장애, 만성 폐색성 폐질환(COPD), 천식, 기관지 경련 또는 만성 해수의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 제 1 항, 제 3 항, 제 4 항 및 제 6 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL2399910T3 (pl) 2009-02-13 2014-09-30 Shionogi & Co Pochodne triazyny jako antagoniści receptora p2x3 i/albo p2x2/3 i kompozycja farmaceutyczna zawierająca je
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US9212130B2 (en) * 2010-08-10 2015-12-15 Shionogi & Co., Ltd. Heterocyclic derivative and pharmaceutical composition comprising the same
TWI637949B (zh) * 2013-06-14 2018-10-11 塩野義製藥股份有限公司 胺基三衍生物及含有其等之醫藥組合物
US9988373B2 (en) 2013-12-26 2018-06-05 Shionogi & Co., Ltd. Nitrogen-containing six-membered cyclic derivatives and pharmaceutical composition comprising the same
JPWO2016084922A1 (ja) * 2014-11-28 2017-09-07 塩野義製薬株式会社 １，２，４−トリアジン誘導体およびその医薬組成物
BR112017022654A2 (pt) 2015-04-24 2018-07-10 Shionogi & Co., Ltd. derivado heterocíclico de 6 membros e composição farmacêutica compreendendo o mesmo
MA43821A (fr) * 2016-03-14 2018-11-28 Afferent Pharmaceuticals Inc Pyrimidines et variantes de celles-ci, et leurs utilisations
US10662162B2 (en) 2016-03-25 2020-05-26 Afferent Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidines and variants thereof, and uses therefor
KR102528627B1 (ko) 2016-10-17 2023-05-03 시오노기 앤드 컴파니, 리미티드 2환성 함질소 헤테로환 유도체 및 그를 함유하는 의약 조성물
KR20200003328A (ko) 2018-06-29 2020-01-09 삼성디스플레이 주식회사 디스플레이 장치
JP6725188B1 (ja) 2018-10-05 2020-07-15 塩野義製薬株式会社 慢性咳嗽治療用医薬
AU2020348089A1 (en) * 2019-09-19 2022-03-31 Shionogi & Co., Ltd. Crystal of 1,3,5-triazine derivative or solvate thereof and method for producing same
TW202128675A (zh) 2019-12-06 2021-08-01 美商維泰克斯製藥公司 作為鈉通道調節劑之經取代四氫呋喃
TW202203929A (zh) * 2020-04-03 2022-02-01 日商塩野義製藥股份有限公司 疼痛治療用醫藥
TW202203930A (zh) * 2020-04-03 2022-02-01 日商塩野義製藥股份有限公司 睡眠時呼吸中止症候群治療用醫藥
EP4151219A4 (en) * 2020-05-15 2024-05-15 Shionogi & Co., Ltd DRUG COMPOSITION WITH INHIBITED IMPURITIES PRODUCTION
KR102494188B1 (ko) * 2021-04-14 2023-01-31 시오노기 앤드 컴파니, 리미티드 바이러스 증식 저해 작용을 갖는 트라이아진 유도체 및 그들을 함유하는 의약 조성물
PE20241335A1 (es) 2021-06-04 2024-07-03 Vertex Pharma N-(hidroxialquil (hetero)aril) tetrahidrofurano carboxamidas como moduladores de canales de sodio
CN113773300B (zh) * 2021-09-27 2022-10-11 成都施贝康生物医药科技有限公司 磺酰胺类化合物、其制备方法及用途
CN113801097B (zh) * 2021-09-27 2022-11-22 成都施贝康生物医药科技有限公司 二氢嘧啶类化合物、其制备方法及用途
CN113620888B (zh) * 2021-09-27 2023-06-06 成都施贝康生物医药科技有限公司 二氢嘧啶类化合物及其制备方法和应用
MX2024003600A (es) 2021-09-28 2024-04-09 Shionogi & Co Composicion farmaceutica que contiene un derivado de triazina.
TW202320793A (zh) 2021-09-28 2023-06-01 日商塩野義製藥股份有限公司 含有三嗪衍生物之醫藥組合物
AU2022333823A1 (en) 2021-11-24 2024-05-02 Shionogi & Co., Ltd. Preparation for oral administration containing triazine derivative
WO2023095860A1 (ja) * 2021-11-26 2023-06-01 塩野義製薬株式会社 ３ｃｌプロテアーゼ阻害剤及びｃｏｖｉｄ－１９治療用薬剤を組み合わせることを特徴とするｃｏｖｉｄ－１９治療用医薬
TW202339757A (zh) 2022-01-19 2023-10-16 日商塩野義製藥股份有限公司 新型冠狀病毒感染症治療用醫藥
CN115650959B (zh) * 2022-05-20 2023-10-20 南京济群医药科技股份有限公司 化合物的制备方法或纯化方法
WO2024169781A1 (zh) * 2023-02-15 2024-08-22 南京明德新药研发有限公司 嘧啶酮衍生物及其在药学上的应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012020749A1 (ja) * 2010-08-10 2012-02-16 塩野義製薬株式会社 トリアジン誘導体およびそれを含有する鎮痛作用を有する医薬組成物

Family Cites Families (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3598815A (en) 1968-10-25 1971-08-10 Goodrich Co B F Bis-(hydroxyphenylalkylene) alkyl isocyanurates
JPS5132324A (en) 1974-09-12 1976-03-18 Fuji Photo Film Co Ltd Netsugenzokankozairyo
CH622536A5 (ko) 1976-07-08 1981-04-15 Ciba Geigy Ag
CH623840A5 (ko) 1976-10-18 1981-06-30 Ciba Geigy Ag
US4158724A (en) 1976-10-18 1979-06-19 Ciba-Geigy Corporation Tris-tetrazoles as chemical blowing agents
GB1599518A (en) 1977-02-21 1981-10-07 Ici Ltd 1,3,5-triazine-2,6-diones and pharmaceutical compositions thereof
DE2962124D1 (en) 1978-05-26 1982-03-25 Ici Plc Analgesic 6-acylaminotetrahydro-1,3,5-triazine-2,4-dione derivatives, pharmaceutical compositions thereof, and process for their manufacture
JPS57144269A (en) 1981-03-03 1982-09-06 Taiho Yakuhin Kogyo Kk Triazine derivative and its preparation
DE3375432D1 (en) 1982-11-26 1988-02-25 Ciba Geigy Ag Colour-photographic recording material
JPS62156110A (ja) 1985-12-27 1987-07-11 Res Inst For Prod Dev 測鎖にイソシアヌレ−ト構造を含む吸着能力を有する重合体
JPS62156110U (ko) 1986-03-26 1987-10-03
EP0401707B1 (en) 1989-06-05 1994-09-21 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic triazin or triazolo compounds having serotonin 2-receptor antagonistic activity
RU2057754C1 (ru) 1989-06-05 1996-04-10 Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд. Гетероциклические соединения или их кислотно-аддитивные соли
DE4141721A1 (de) 1991-12-18 1993-06-24 Bayer Ag Substituierte heterocyclyltriazindione
JP3542482B2 (ja) 1997-12-25 2004-07-14 日研化学株式会社 ３−アニリノ−２−シクロアルケノン誘導体
WO1999052881A1 (fr) 1998-04-15 1999-10-21 Sagami Chemical Research Center Derives de 2-anilinopyrimidinone, intermediaires utilises dans la production de ceux-ci, procede de production correspondant et pesticides contenant ces derives comme principe actif
JP2995293B1 (ja) 1998-08-25 1999-12-27 工業技術院長 １，６‐ジ置換‐１，３，５‐トリアジン‐２，４（１ｈ，３ｈ）‐ジオン化合物の製造方法
US6177437B1 (en) 1998-09-04 2001-01-23 University Of Massachusetts Medical Center Inhibitors of Herpes Simplex virus uracil-DNA glycosylase
GB9828511D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6713486B1 (en) 1999-03-04 2004-03-30 Korea Research Institute Of Chemical Technology Antiviral 2,4-pyrimidinedione derivatives and process for the preparation thereof
JP4674676B2 (ja) 1999-11-08 2011-04-20 公益財団法人相模中央化学研究所 ２−置換アミノピリミジノン誘導体、それらの製造方法並びにそれらを有効成分とする殺虫、殺ダニ剤
WO2001055093A1 (fr) 2000-01-25 2001-08-02 Japan Tobacco Inc. Composes a base de n-arylhydrazide et leur utilisation en tant que medicaments
US20020049320A1 (en) 2000-04-27 2002-04-25 American Cyanamid Company 6-amino-2,4-dioxo-3,4-dihydro-1,3,5-triazine derivatives and methods for the solid phase synthesis thereof
JP2005508288A (ja) 2001-05-18 2005-03-31 アボット・ラボラトリーズ Ｐ２ｘ３およびｐ２ｘ２／３含有受容体を阻害するトリ置換−ｎ−［（１ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル］ベンズアミド類
WO2004054617A1 (ja) 2002-12-13 2004-07-01 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 中枢疾患の予防および／または治療剤
JP2006528640A (ja) 2003-07-22 2006-12-21 ニューロジェン・コーポレーション 置換ピリジン−２−イルアミン類縁体
KR100822530B1 (ko) 2004-03-05 2008-04-16 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｐ2ｘ3 및 ｐ2ｘ2/3 길항물질로서의 다이아미노피리미딘
AU2005266887B2 (en) 2004-07-22 2011-08-18 Duska Scientific Co. Method of diagnosing, monitoring and treating pulmonary diseases
ATE519759T1 (de) 2004-12-30 2011-08-15 Exelixis Inc Pyrimidinderivate als kinasemodulatoren und anwendungsverfahren
KR20070116915A (ko) 2005-03-24 2007-12-11 얀센 파마슈티카 엔.브이. 프로키네티신 2 수용체 길항제로서의 피리미딘디온 유도체
JP2008537548A (ja) 2005-03-24 2008-09-18 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ プロキネチシン１受容体
CN101326168A (zh) 2005-03-24 2008-12-17 詹森药业有限公司 激肽原1受体拮抗剂
US8507415B2 (en) 2005-05-03 2013-08-13 Southwest Research Institute Lubricant oils and greases containing nanoparticle additives
CA2606760C (en) 2005-05-04 2014-12-23 Renovis, Inc. Tetrahydronaphthyridine and tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidine compounds and compositions thereof useful in the treatment of conditions associated with neurological and inflammatory disorders and disfunctions
JP4987871B2 (ja) 2005-08-15 2012-07-25 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｐ２ｘ３アンタゴニストとしてのピペリジン及びピペラジン誘導体
CN101253159B (zh) 2005-09-01 2011-12-07 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为p2x3和p2x2/3调节剂的二氨基嘧啶类化合物
DK1924264T5 (en) 2005-09-01 2014-03-24 Hoffmann La Roche Diaminopyrimidines as P2X3- and P2X2 / 3 modulators
EP1924564B1 (en) 2005-09-01 2016-11-09 F.Hoffmann-La Roche Ag Diaminopyrimidines as p2x3 and p2x2/3 modulators
JP4850913B2 (ja) 2005-09-01 2012-01-11 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｐ２ｘ３及びｐ２ｘ２／３調節因子としてのジアミノピリジン
US7902358B2 (en) 2005-12-29 2011-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv Prokineticin 1 receptor antagonists
CA2635845A1 (en) 2005-12-29 2007-07-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Prokineticin 2 receptor antagonists
EP2043651A2 (en) 2006-07-05 2009-04-08 Exelixis, Inc. Methods of using igf1r and abl kinase modulators
EP2044037A2 (en) 2006-07-24 2009-04-08 Gilead Sciences, Inc. Hiv reverse transcriptase inhibitors
CL2008000065A1 (es) 2007-01-12 2008-09-22 Smithkline Beecham Corp Compuestos derivados de glicina n-sustituida, inhibidores de hif prolil hidroxilasas; su proceso de preparacion; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso en el tratamiento de la anemia.
CN101679445A (zh) 2007-04-13 2010-03-24 先灵公司 嘧啶二酮衍生物及其应用
US20090099195A1 (en) 2007-05-08 2009-04-16 Astrazeneca Ab Therapeutic Compounds 570
JP2009007258A (ja) 2007-06-26 2009-01-15 Kowa Pharmaceutical Co Ltd Ｐａｉ−１産生抑制作用を有する３−アニリノ−２−シクロアルケノン誘導体
CA2704185C (en) 2007-10-30 2016-02-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Amino-heteroaryl-containing prokineticin 1 receptor antagonists
JPWO2009101917A1 (ja) 2008-02-13 2011-06-09 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ビシクロアミン誘導体
JP5608655B2 (ja) 2008-09-18 2014-10-15 エヴォテック アーゲー Ｐ２ｘ３受容体活性のモジュレーター
MX2011004570A (es) 2008-10-31 2011-06-17 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor p2x3 para el tratamiento del dolor.
PL2399910T3 (pl) 2009-02-13 2014-09-30 Shionogi & Co Pochodne triazyny jako antagoniści receptora p2x3 i/albo p2x2/3 i kompozycja farmaceutyczna zawierająca je
SG177308A1 (en) 2009-06-22 2012-02-28 Hoffmann La Roche Novel biphenyl and phenyl-pyridine amides
IN2012DN00838A (ko) 2009-08-05 2015-06-26 Du Pont
CA2806572C (en) 2010-07-30 2018-10-30 Expression Pathology, Inc. C-src selected reaction monitoring assay
US9212130B2 (en) 2010-08-10 2015-12-15 Shionogi & Co., Ltd. Heterocyclic derivative and pharmaceutical composition comprising the same
EP2693881B1 (en) 2011-04-01 2019-09-04 University of Utah Research Foundation Substituted n-phenylpyrimidin-2-amine analogs as inhibitors of the axl kinase
TW201331188A (zh) 2011-12-15 2013-08-01 Shionogi & Co 經取代之三□衍生物及含有其之醫藥組成物
JP6124351B2 (ja) 2012-02-09 2017-05-10 塩野義製薬株式会社 複素環および炭素環誘導体
TWI637949B (zh) * 2013-06-14 2018-10-11 塩野義製藥股份有限公司 胺基三衍生物及含有其等之醫藥組合物

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012020749A1 (ja) * 2010-08-10 2012-02-16 塩野義製薬株式会社 トリアジン誘導体およびそれを含有する鎮痛作用を有する医薬組成物

Also Published As

Publication number Publication date
EP3009432A1 (en) 2016-04-20
TR201809085T4 (tr) 2018-07-23
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KR20170116177A (ko) 2017-10-18
AR096620A1 (es) 2016-01-20
EP3009432B1 (en) 2018-04-25
MX362995B (es) 2019-03-01
PL3009432T3 (pl) 2018-09-28
PH12015502775A1 (en) 2016-03-21
JP6132371B2 (ja) 2017-05-24
EA030198B1 (ru) 2018-07-31
US10065941B2 (en) 2018-09-04
JPWO2014200078A1 (ja) 2017-02-23
AU2014279116A1 (en) 2015-12-24
MX2015016877A (es) 2016-04-07
BR112015031079A2 (pt) 2017-07-25
CN105452234A (zh) 2016-03-30
CA2915325A1 (en) 2014-12-18
DK3009432T3 (en) 2018-07-16
TW201529567A (zh) 2015-08-01
ES2675528T3 (es) 2018-07-11
EA201690019A1 (ru) 2016-05-31
CA2915325C (en) 2021-09-14

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