JPWO2012057247A1 - 縮合アミノジヒドロピリミジン誘導体 - Google Patents

Abstract

アミロイドβ産生抑制作用、特にＢＡＣＥ１阻害作用を有し、アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療剤として、例えば以下の化合物等を提供する。式（Ｉ）：環Ａは置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環であり、Ｘ１−Ｘ２＝Ｘ３はＣＲ５−ＣＲ６＝ＣＲ７、Ｎ−ＣＲ６＝ＣＲ７、ＣＲ５−Ｎ＝ＣＲ７またはＣＲ５−ＣＲ６＝Ｎであり、Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル等であり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキル等であり、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル等である）示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

Description

本発明は、アミロイドβ産生抑制作用を有し、アミロイドβタンパク質の産生、分泌および／または沈着により誘発される疾患の治療剤として有用な化合物に関する。

アルツハイマー症患者の脳内には、アミロイドβタンパク質と呼ばれる約４０個のアミノ酸からなるペプチドが神経細胞外に蓄積した不溶性の斑点（老人斑）が広範に認められる。この老人斑が神経細胞を死滅させることによりアルツハイマー症が発症すると考えられており、アルツハイマー症治療剤としてアミロイドβタンパク質の分解促進剤、アミロイドβワクチン等が研究されている。

セクレターゼはアミロイドβ前駆体タンパク質（ＡＰＰ）と呼ばれるタンパク質を細胞内で切断しアミロイドβタンパク質を生成させる酵素である。アミロイドβタンパク質のＮ末端の生成をつかさどる酵素はβセクレターゼ（beta-site APP-cleaving enzyme 1、ＢＡＣＥ１）と呼ばれており、この酵素を阻害することによりアミロイドβタンパク質生成が抑制され、アルツハイマー症治療剤になり得ると考えられる。

特許文献１〜７には、ＢＡＣＥ１阻害剤が記載されているが、本発明化合物とは異なる構造を有するものである。

特許文献２１〜２３および非特許文献１〜１２には、本発明と構造が類似した化合物が記載されているが、いずれにもＢＡＣＥ１阻害活性を有する旨、またはアルツハイマー症に有効である旨は記載されていない。

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Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、５０巻、２７号、３８０９〜３８１２頁（２００９年） Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、１３０巻、３８号、１２６３０〜１２６３１頁、（２００８年） ｅ−ＥＲＯＳ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、（２００１年）、"Ｄｉｐｈｅｎｙｌ Ｃｙａｎｏｃａｒｂｏｎｉｍｉｄａｔｅ" Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、５９巻、１２号、８９９〜９０５頁（２００４年） Ｊｏｕｒｎａｌ ｆｕｅｒ Ｐｒａｋｔｉｓｃｈｅ Ｃｈｅｍｉｅ／Ｃｈｅｍｉｋｅｒ−Ｚｅｉｔｕｎｇ）、３３４巻、７号、６３０〜６３６頁（１９９２年） Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ−Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ、３５巻、７号、１０２５〜１０２９頁（１９８５年） Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ Ｂｅｒｉｃｈｔｅ、１１７巻、８号、２５９７〜２６１４頁（１９８４年） Ａｒｃｈｉｖ ｄｅｒ Ｐｈａｒｍａｚｉｅ （Ｗｅｉｎｈｅｉｍ， Ｇｅｒｍａｎｙ）、３１７巻、５号、４５５〜４５９頁（１９８４年） Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２１巻、第１０号、２８９８〜２９０５頁（２０１１年） Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、４７巻、１９号、５５９６〜５５９８頁（２０１１年） Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２１巻、２号、８１８〜８２３頁（２０１１年） Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｉｃａ，Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｅ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ Ｒｅｐｏｒｔｓ Ｏｎｌｉｎｅ、Ｅ６６（７）、ｏ１８３５〜ｏ１８３６（２０１０年）

本発明の目的は、アミロイドβ産生抑制作用を有する新規化合物を提供することにある。本発明は、より好ましくは、ＢＡＣＥ１阻害作用を有する新規化合物およびそれを含有する医薬を提供する。

本発明は、以下に関する。

（１）式（Ｉ）：

（式中、
環Ａは置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環であり、
Ｘ^１−Ｘ^２＝Ｘ^３はＣＲ^５−ＣＲ^６＝ＣＲ^７、Ｎ−ＣＲ^６＝ＣＲ^７、ＣＲ^５−Ｎ＝ＣＲ^７またはＣＲ^５−ＣＲ^６＝Ｎであり、
Ｒ^１は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアシル、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換の炭素環式基または置換もしくは非置換の複素環式基であり、
Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂは各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアシルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換の炭素環チオ、置換もしくは非置換の炭素環アルキル、置換もしくは非置換の炭素環アルコキシ、置換もしくは非置換の炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の複素環式基、置換もしくは非置換の複素環オキシ、置換もしくは非置換の複素環チオ、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換の複素環アルコキシ、置換もしくは非置換の複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の複素環スルフィニルまたは置換もしくは非置換の複素環スルホニルであり、
Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成してもよい。
ただし、Ｘ^１−Ｘ^２＝Ｘ^３がＮ−ＣＲ^６＝ＣＲ^７またはＣＲ^５−ＣＲ^６＝Ｎである場合、
i)環Ａが

（式中、Ｌ^１およびＬ^２は各々独立して単結合、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のアルケニレンまたは置換もしくは非置換のアルキニレンであり、
環Ａ’、環Ｂおよび環Ｂ’は各々独立して置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環であり、
ただし、Ｌ^１が単結合の場合、環Ｂ’は置換もしくは非置換のピリジン、置換もしくは非置換のピリミジンまたは置換もしくは非置換のピラジンであり、
Ｒ^８は各々独立して水素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたは置換もしくは非置換のアシルである））
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（２）Ｘ^１−Ｘ^２＝Ｘ^３がＣＲ^５−ＣＲ^６＝ＣＲ^７またはＣＲ^５−Ｎ＝ＣＲ^７である、上記（１）記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（３）Ａが

（式中、環Ａ’および環Ｂは各々独立して置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環であり、
Ｌ^１およびＬ^２は各々独立して単結合、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のアルケニレンまたは置換もしくは非置換のアルキニレンであり、
Ｒ^８およびＲ^９は各々独立して水素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたは置換もしくは非置換のアシルである）
である、上記（１）または（２）記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（４）環Ａが

である、上記（１）〜（３）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（５）Ｌ^１およびＬ^２が単結合である、上記（３）または（４）記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（６）Ｘ^１−Ｘ^２＝Ｘ^３がＮ−ＣＲ^６＝ＣＲ^７またはＣＲ^５−ＣＲ^６＝Ｎであり、環Ａが

である、上記（１）記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（７）環Ａ’が置換もしくは非置換のベンゼンまたは置換もしくは非置換のピリジンであり、環Ｂおよび環Ｂ’が置換もしくは非置換のピリジン、置換もしくは非置換のピリミジンまたは置換もしくは非置換のピラジンである、上記（４）〜（６）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（８）上記（１）〜（７）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
（９）上記（１）〜（７）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有するＢＡＣＥ１阻害活性を有する医薬組成物。

（１０）上記（１）〜（７）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、ＢＡＣＥ１の関与する疾患の治療または予防方法。
（１１）ＢＡＣＥ１の関与する疾患の治療または予防剤を製造するための、上記（１）〜（７）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩の使用。
（１２）ＢＡＣＥ１の関与する疾患を治療または予防するための、上記（１）〜（７）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。

（１３）上記（１）〜（７）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、ＢＡＣＥ１活性を阻害する方法。
（１４）ＢＡＣＥ１活性を阻害するために使用する上記（１）〜（７）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１５）アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療のための医薬である上記（８）または（９）記載の医薬組成物。
（１６）上記（１）〜（７）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療方法。
（１７）アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療のために使用する上記（１）〜（７）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１８）アルツハイマー症の治療のための医薬である上記（８）または（９）記載の医薬組成物。
（１９）上記（１）〜（７）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、アルツハイマー症の治療方法。
（２０）アルツハイマー症の治療のために使用する、上記（１）〜（７）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（２１）上記（１）〜（７）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を製造する方法、システム、装置、キット等。
（２２）上記（１）〜（７）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物を調製する方法、システム、装置、キット等。
（２３）上記（１）〜（７）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を使用する方法、システム、装置、キット等。

本発明に係る化合物は、ＢＡＣＥ１阻害活性を有し、アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患（アルツハイマー症等）の治療剤および／または予防剤として有用である。

以下に本明細書において用いられる各用語の意味を説明する。各用語は特に断りのない限り、単独で用いられる場合も、または他の用語と組み合わせて用いられる場合も、同一の意味で用いられる。
本明細書中、「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。
「ハロゲノアルコキシ」、「ハロゲノアルキル」、「ハロゲノアルコキシカルボニル」のハロゲン部分も上記「ハロゲン」と同様である。

本明細書中、「アルキル」とは、炭素数１〜１５、例えば、炭素数１〜１０、例えば、炭素数１〜６、例えば、炭素数１〜３の直鎖または分枝状のアルキルを包含し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−へプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシル等が挙げられる。

「アルコキシ」、「ハロゲノアルキル」、「ハロゲノアルコキシ」、「ヒドロキシアルコキシ」、「アルコキシカルボニル」、「ハロゲノアルコキシカルボニル」、「アルキルアミノ」、「アミノアルキル」、「アルコキシアルコキシ」、「アルコキシアルケニルオキシ」、「アルキルカルバモイル」、「ヒドロキシアルキルカルバモイル」、「アルコキシイミノ」、「アルキルチオ」、「アルキルスルホニル」、「アルキルスルホニルアミノ」、「アルキルスルホニルアルキルアミノ」、「アルキルスルホニルイミノ」、「アルキルスルフィニルアミノ」、「アルキルスルフィニルアルキルアミノ」、「アルキルスルフィニルイミノ」、「アルキルスルファモイル」、「アルキルスルフィニル」、「炭素環アルキル」、「炭素環アルコキシ」、「炭素環アルコキシカルボニル」、「炭素環アルキルアミノ」、「炭素環アルキルカルバモイル」、「シクロアルキルアルキル」、「シクロアルキルアルコキシ」、「シクロアルキルアルキルアミノ」、「シクロアルキルアルコキシカルボニル」、「シクロアルキルアルキルカルバモイル」、「アリールアルキル」、「アリールアルコキシ」、「アリールアルキルアミノ」、「アリールアルコキシカルボニル」、「アリールアルキルカルバモイル」、「複素環アルキル」、「複素環アルコキシ」、「複素環アルキルアミノ」、「複素環アルコキシカルボニル」、「複素環アルキルカルバモイル」のアルキル部分も上記「アルキル」と同様である。

「置換もしくは非置換のアルキル」は置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい。

ここで置換基群αとは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、アルキルチオ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ヒドロキシアルキルカルバモイル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアルキルアミノ、アルキルスルホニルイミノ、アルキルスルフィニルアミノ、アルキルスルフィニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニルイミノ、シアノ、ニトロ、炭素環式基および複素環式基（それぞれの炭素環および複素環はハロゲン、アルキル、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい）からなる群である。

「置換もしくは非置換のアルコキシ」、「置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル」、「置換もしくは非置換のアルキルチオ」、「置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル」、「置換もしくは非置換のアルキルスルホニル」の置換基としては上記置換基群αから選択される１以上の基が挙げられる。

「ハロゲノアルキル」の態様としては、トリフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル等が挙げられる。

「アルキリデン」とは、上記「アルキル」の２価の基を包含し、例えばメチリデン、エチリデン、プロピリデン、イソプロピリデン、ブチリデン、ペンチリデン、ヘキシリデン等である。

「アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する炭素数２〜１５、例えば、炭素数２〜１０、例えば、炭素数２〜６、例えば、炭素数２〜４の直鎖または分枝状のアルケニルを包含する。具体的にはビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル等を包含する。

「アルキニル」とは、任意の位置に１以上の三重結合を有する炭素数２〜１０、例えば、炭素数２〜８、例えば、炭素数３〜６の直鎖または分枝状のアルキニルを包含する。具体的には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等を包含する。これらはさらに任意の位置に二重結合を有していてもよい。

「アルケニルオキシ」、「アルケニルオキシカルボニル」、「アルコキシアルケニルオキシ」、「アルケニルチオ」、「アルケニルスルフィニル」、「アルケニルスルホニル」および「アルケニルアミノ」のアルケニル部分は上記「アルケニル」と同様である。

「アルキニルオキシ」、「アルキニルオキシカルボニル」、「アルコキシアルキニルオキシ」、「アルキニルチオ」、「アルキニルアミノ」、「アルキニルスルフィニル」、「アルキニルスルホニル」のアルキニル部分は上記「アルキニル」と同様である。

「置換もしくは非置換のアルケニル」、「置換もしくは非置換のアルケニルオキシ」、「置換もしくは非置換のアルケニルチオ」、「置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル」、「置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル」、「置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル」、「置換もしくは非置換のアルキニル」、「置換もしくは非置換のアルキニルオキシ」、「置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル」、「置換もしくは非置換のアルキニルチオ」、「置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル」、「置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル」の置換基としては上記置換基群αから選択される１以上の基が挙げられる。

「置換もしくは非置換のアミノ」、「置換もしくは非置換のカルバモイル」、「置換もしくは非置換のチオカルバモイル」および「置換もしくは非置換のスルファモイル」の置換基としては、アルキル、アシル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、炭素環式基および複素環式基等から選択される１〜２個の基が挙げられる。

「アシル」とは、ホルミル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、炭素環カルボニルおよび複素環カルボニルを包含する。具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、ベンゾイル、シクロヘキサンカルボニル、ピリジンカルボニル、フランカルボニル、チオフェンカルボニル、ベンゾチアゾールカルボニル、ピラジンカルボニル、ピペリジンカルボニル、チオモルホリノ等が例示される。

「アシルオキシ」および「アシルアミノ」のアシル部分は上記「アシル」と同様である。

「置換もしくは非置換のアシル」および「置換もしくは非置換のアシルオキシ」の置換基としては、置換基群αから選択される１以上の基が挙げられる。また、炭素環カルボニルおよび複素環カルボニルの環部分は、アルキル、置換基群α、および置換基群αから選択される１以上の基により置換されたアルキルから選択される１以上の基により置換されていてもよい。

「炭素環式基」としては、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよび非芳香族縮合炭素環式基等包含する。

「シクロアルキル」とは炭素数３〜１０、例えば、炭素数３〜８、例えば、炭素数４〜８の炭素環式基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデシル等を包含する。

「シクロアルキルアルキル」、「シクロアルキルオキシ」、「シクロアルキルアルコキシ」、「シクロアルキルチオ」、「シクロアルキルアミノ」、「シクロアルキルアルキルアミノ」、「シクロアルキルスルファモイル」、「シクロアルキルスルホニル」、「シクロアルキルカルバモイル」、「シクロアルキルアルキルカルバモイル」、「シクロアルキルアルコキシカルボニル」および「シクロアルキルオキシカルボニル」のシクロアルキル部分も上記「シクロアルキル」と同様である。

「シクロアルケニル」とは、上記シクロアルキルの環中の任意の位置に１以上の二重結合を有しているものを包含し、具体的にはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロへプチニル、シクロオクチニルおよびシクロヘキサジエニル等が挙げられる。

「アリール」とは、フェニル、ナフチル、アントリルおよびフェナントリル等を包含し、特にフェニルが挙げられる。

「非芳香族縮合炭素環式基」とは、上記「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」および「アリール」から選択される２個以上の環状基が縮合した非芳香族基を包含し、具体的にはインダニル、インデニル、テトラヒドロナフチルおよびフルオレニル等が挙げられる。

「炭素環」、「炭素環オキシ」、「炭素環アルキル」、「炭素環アルコキシ」、「炭素環アルコキシカルボニル」、「炭素環チオ」、「炭素環アミノ」、「炭素環アルキルアミノ」、「炭素環カルボニル」、「炭素環スルファモイル」、「炭素環スルフィニル」、「炭素環スルホニル」、「炭素環カルバモイル」、「炭素環アルキルカルバモイル」および「炭素環オキシカルボニル」の炭素環部分も「炭素環式基」と同様である。

「アリールアルキル」、「アリールオキシ」、「アリールオキシカルボニル」、「アリールアルコキシカルボニル」、「アリールチオ」、「アリールアミノ」、「アリールアルコキシ」、「アリールアルキルアミノ」、「アリールスルホニル」、「アリールスルファモイル」、「アリールカルバモイル」および「アリールアルキルカルバモイル」のアリール部分も上記「アリール」と同様である。

「複素環式基」としては、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、単環または２環以上の複素環式基を包含し、具体的には
ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル等の５〜６員のヘテロアリール；
ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキセタニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、テトラヒドロピリダジニル、ジオキソラニル、ジオキサジニル、アジリジニル、ジオキソリニル、オキセパニル、チオラニル、チイニル、チアジニル等の非芳香族複素環式基；
インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、チエノピリジル、チエノピロリル、チエノピラゾリル、チエノピラジニル、フロピロリル、チエノチエニル、イミダゾピリジル、イミダゾピラゾリル、ピラゾロピリジル、ピラゾロピラジニル、チアゾロピリジル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロトリアニジル、ピリダゾロピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンズオキサジニル、ジヒドロベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾフリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキソニル、クロマニル、クロメニル、オクタヒドロクロメニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾオキセジニル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、ジヒドロチエノジオキシニル、等の２環の縮合複素環式基；
カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル、イミダゾキノリル、テトラヒドロカルバゾリル、等の３環の縮合複素環式基等を包含する。例えば、５〜６員のヘテロアリールまたは非芳香族複素環式基である。

「複素環」、「複素環アルキル」、「複素環オキシ」、「複素環チオ」、「複素環カルボニル」、「複素環オキシカルボニル」、「複素環アルコキシ」、「複素環アミノ」、「複素環スルファモイル」、「複素環スルフィニル」、「複素環スルホニル」、「複素環カルバモイル」、「複素環オキシカルボニル」、「複素環アルキルアミノ」、「複素環アルコキシカルボニル」および「複素環アルキルカルバモイル」の複素環部分も上記「複素環式基」と同様である。

上記「複素環式基」の結合手はいずれの環に位置していてもよい。

「ヘテロアリール」とは、上記「複素環式基」のうち、芳香族環式基であるものを包含する。

本明細書中、環Ａは例えば以下の式で示される基が挙げられる。

（式中、環Ａ’および環Ｂは各々独立して置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環であり、
Ｌ^１、Ｌ^２およびＬ^３が各々独立して単結合、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のアルケニレンまたは置換もしくは非置換のアルキニレンであり、
＝Ｗ^１は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲ^９であり、
Ｗ^２はＯ、ＳまたはＮＲ^８であり、
Ｒ^８は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたは置換もしくは非置換のアシルであり、
Ｒ^９は水素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたは置換もしくは非置換のアシルであり、
(i）のとき、Ｌ^１の構成炭素原子とＬ^２の構成炭素原子、またはＷ^２のＮ原子とＬ^２の構成炭素原子が、置換もしくは非置換のアルキレンを介して結合して環を形成してもよく、(ii)のとき、Ｌ^１の構成炭素原子とＬ^２の構成炭素原子、またはＬ^１の構成炭素原子とＷ^２のＮ原子が、置換もしくは非置換のアルキレンを介して結合して環を形成してもよく、(iii)のとき、２個のＷ^２のＮ原子が置換もしくは非置換のアルキレンを介して結合して環を形成してもよく、
(vi)のとき、Ｌ^１の構成炭素原子とＬ^２の構成炭素原子が置換もしくは非置換のアルキレンを介して結合して環を形成してもよく、
ｐが１または２であり、
複数のＬ^３、複数のＷ^２、複数のＲ^９または複数のＲ^１１が存在する場合には、各々独立して異なっていてもよい）
より具体的には、

（式中、Ｌは各々独立して単結合、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のアルケニレンまたは置換もしくは非置換のアルキニレンであり、環Ｔは置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい５〜６員の環であり、その他の各記号は前記と同義）
が挙げられる。
より具体的には、

（式中、各記号は前記と同義）

（式中、各記号は前記と同義）
が挙げられる。

他の態様として、環Ａおよび環Ｂにおける「置換もしくは非置換の炭素環」、「置換もしくは非置換の複素環」、「置換もしくは非置換のベンゼン」、「置換もしくは非置換のピリジン」、「置換もしくは非置換のピリミジン」および「置換もしくは非置換のピラジン」の置換基としては、
置換基群αから選択される基（例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アミノ、シアノ、アルキルアミノおよび／またはアルキルチオ等）、
置換基群α、ヒドロキシイミノおよびアルコキシイミノからなる群から選択される１以上の基で置換されたアルキル（ここで置換基としては例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシおよび／またはアルコキシカルボニル等）、もしくは非置換アルキル、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアミノアルキル（ここで置換基としては例えば、アシル、アルキルおよび／またはアルコキシ等）、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルケニル（ここで置換基としては例えば、アルコキシカルボニル、ハロゲンおよび／またはハロゲノアルコキシカルボニル等）、もしくは非置換アルケニル、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキニル（ここで置換基としては例えば、アルコキシカルボニル等）、もしくは非置換アルキニル、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルコキシ（ここで置換基としては例えば、ハロゲン、カルバモイル、アルキルカルバモイルおよび／またはヒドロキシアルキルカルバモイル等）、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルコキシアルコキシ、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルケニルオキシ（ここで置換基として例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノおよび／またはアルキルアミノ等）、もしくは非置換アルケニルオキシ、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルコキシアルケニルオキシ、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキニルオキシ（ここで置換基として例えば、ハロゲンおよび／またはヒドロキシ等）、もしくは非置換アルキニルオキシ、置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルコキシアルキニルオキシ、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキルチオ、もしくは非置換アルキルチオ、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルケニルチオ、もしくは非置換アルケニルチオ、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキニルチオ、もしくは非置換アルキニルチオ、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキルアミノ、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルケニルアミノ、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキニルアミノ、
置換基群αおよびアルキリデンから選択される１以上の基で置換されたアミノオキシ、もしくは非置換アミノオキシ、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアシル、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキルスルホニル、もしくは非置換アルキルスルホニル、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキルスルフィニル、もしくは非置換アルキルスルフィニル、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキルスルファモイル、
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された炭素環式基（例えばシクロアルキル、アリール等）、
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された複素環式基、
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された炭素環アルキル（例えばシクロアルキルアルキル、アリールアルキル等）、もしくは非置換炭素環アルキル、
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された複素環アルキル、もしくは非置換複素環アルキル、
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された炭素環オキシ（例えばシクロアルキルオキシ、アリールオキシ等）、もしくは非置換炭素環オキシ（例えばシクロアルキルオキシ、アリールオキシ等）、
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された複素環オキシ、もしくは非置換複素環オキシ、
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された炭素環アルコキシ（例えばシクロアルキルアルコキシ、アリールアルコキシ等）、もしくは非置換炭素環アルコキシ（例えばシクロアルキルアルコキシ、アリールアルコキシ等）、
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されが複素環アルコキシ、もしくは非置換複素環アルコキシ、
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された炭素環アルコキシカルボニル（例えばシクロアルキルアルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル等）、もしくは非置換炭素環アルコキシカルボニル（例えばシクロアルキルアルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル等）、
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された複素環アルコキシカルボニル、もしくは非置換複素環アルコキシカルボニル、
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された炭素環チオ（例えばシクロアルキルチオ、アリールチオ等）、もしくは非置換炭素環チオ（例えばシクロアルキルチオ、アリールチオ等）、
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された複素環チオ、もしくは非置換複素環チオ、
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された炭素環アミノ（例えばシクロアルキルアミノ、アリールアミノ等）、もしくは非置換炭素環アミノ（例えばシクロアルキルアミノ、アリールアミノ等）、
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された複素環アミノ、もしくは非置換複素環アミノ、
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された炭素環アルキルアミノ（例えばシクロアルキルアルキルアミノ、アリールアルキルアミノ等）、もしくは非置換炭素環アルキルアミノ（例えばシクロアルキルアルキルアミノ、アリールアルキルアミノ等）、
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された複素環アルキルアミノ、もしくは非置換複素環アルキルアミノ、
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された炭素環スルファモイル（例えばシクロアルキルスルファモイル、アリールスルファモイル等）、もしくは非置換炭素環スルファモイル、
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された複素環スルファモイル、もしくは非置換複素環スルファモイル、
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された炭素環スルホニル（例えばシクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル等）、もしくは非置換炭素環スルホニル（例えばシクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル等）、
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された複素環スルホニル、もしくは非置換複素環スルホニル、
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された炭素環カルバモイル（例えばシクロアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル等）、もしくは非置換炭素環カルバモイル（例えばシクロアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル等）、
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された複素環カルバモイル、もしくは非置換複素環カルバモイル、
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された炭素環アルキルカルバモイル（例えばシクロアルキルアルキルカルバモイル、アリールアルキルカルバモイル）、もしくは非置換炭素環アルキルカルバモイル（例えばシクロアルキルアルキルカルバモイル、アリールアルキルカルバモイル）、
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された複素環アルキルカルバモイル、もしくは非置換複素環アルキルカルバモイル、
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された炭素環オキシカルボニル（例えばシクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル等）、もしくは非置換炭素環オキシカルボニル（例えばシクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル等）
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された複素環オキシカルボニル、もしくは非置換複素環オキシカルボニル、
ハロゲンで置換されたアルキレンジオキシ、もしくは非置換アルキレンジオキシ、
オキソ、
アジド等が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。

環Ａ’および環Ｂにおける「置換もしくは非置換の炭素環」、「置換もしくは非置換のベンゼン」、「置換もしくは非置換の複素環」、「置換もしくは非置換のピリジン」、「置換もしくは非置換のピリミジン」および「置換もしくは非置換のピラジン」の置換基としては、例えば、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキル、非置換アルキル、置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルコキシ、非置換アルコキシ、置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアミノ、非置換アミノ、置換基群αから選択される１以上の基で置換されたカルバモイル、非置換カルバモイル、置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルコキシカルボニルおよび非置換アルコキシカルボニル等から選択される１以上の基である。

環Ａ’における、「置換もしくは非置換の炭素環」、「置換もしくは非置換のベンゼン」、「置換もしくは非置換の複素環」、「置換もしくは非置換のピリジン」の置換基としては、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノおよびシアノから選択される１以上の基である。
具体的には、置換基としては、例えば、ハロゲンである。

環Ｂにおける「置換もしくは非置換の炭素環」、「置換もしくは非置換のベンゼン」、「置換もしくは非置換の複素環」、「置換もしくは非置換のピリジン」、「置換もしくは非置換のピリミジン」、「置換もしくは非置換のピラジン」の置換基としては、例えば、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシおよびシアノから選択される１以上の基である。

上記の環Ａ、環Ａ’および環Ｂ以外において「置換もしくは非置換の炭素環式基」、「置換もしくは非置換の複素環式基」、「置換もしくは非置換の炭素環アルキル」、「置換もしくは非置換の炭素環アルコキシ」、「「置換もしくは非置換の炭素環オキシ」、「置換もしくは非置換の炭素環チオ」、「置換もしくは非置換の炭素環オキシカルボニル」、「置換もしくは非置換の炭素環スルフィニル」、「置換もしくは非置換の炭素環スルホニル」、「置換もしくは非置換の複素環オキシ」、「置換もしくは非置換の複素環チオ」、「置換もしくは非置換の複素環アルキル」、「置換もしくは非置換の複素環アルコキシ」、「置換もしくは非置換の複素環オキシカルボニル」、「置換もしくは非置換の複素環スルフィニル」、「置換もしくは非置換の複素環スルホニル」、「置換もしくは非置換の炭素環」および「置換もしくは非置換の複素環」の置換基としては、置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキル、非置換アルキルおよび置換基群αからなる群から選択される１以上の基が挙げられる。

「アルキレン」とは、炭素数１〜１０、例えば、炭素数１〜６、例えば、炭素数１〜３の直鎖状または分枝状の２価の炭素鎖を包含する。具体的にはメチレン、ジメチレン、トリメチレン、テトラメチレン、メチルトリメチレン等である。

「アルキレンジオキシ」のアルキレン部分も上記「アルキレン」と同様である。

「アルケニレン」とは、任意の位置に二重結合を有する直鎖または分枝状の炭素数２〜１０、例えば、炭素数２〜６、例えば、炭素数２〜４の２価の炭素鎖を包含する。具体的にはビニレン、プロペニレン、ブテニレン、ブタジエニレン、メチルプロペニレン、ペンテニレンおよびヘキセニレン等が挙げられる。

「アルキニレン」とは、任意の位置に三重結合を有し、さらに二重結合を有していてもよい、直鎖または分枝状の炭素数２〜１０、例えば、炭素数２〜６、例えば、炭素数２〜４の２価の炭素鎖を包含する。具体的にはエチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレンおよびヘキシニレン等が挙げられる。

「置換もしくは非置換のアルキレン」、「置換もしくは非置換のアルケニレン」、「置換もしくは非置換のアルキニレン」の置換基としては置換基群αから選択される１以上の置換基が挙げられ、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ等である。

「Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成」する場合とは、

である場合等を包含する。これらは、置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキル、非置換アルキルおよび置換基群αからなる群から選択される１以上の基で任意の位置が置換されていてもよい。

式（Ｉ）で示される化合物は、特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体（例えば、ケト−エノール異性体、イミン-エナミン異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体および回転異性体等）やラセミ体またはそれらの混合物を含む。例えば、式（Ｉ）においてＲ^２ａが水素である化合物は、以下のような互変異性体を包含する。

また、式（Ｉ）で示される化合物は、不斉炭素原子を有しており、以下のような光学異性体のいずれをも包含する。

好ましくは

である。
式（Ｉ）の化合物の光学異性体は、キラルクロマトグラフィー、または光学活性な酸もしくは塩基からのジアステレオマー塩の形成のような、既知の技術によって得ることができる。

式（Ｉ）で示される化合物の一つ以上の水素、炭素および／または他の原子は、それぞれ水素、炭素および／または他の原子の同位体で置換され得る。そのような同位体の例としては、それぞれ^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、¹²³Ｉおよび^３６Ｃｌのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素が包含される。式（Ｉ）で示される化合物は、そのような同位体で置換された化合物も包含する。該同位体で置換された化合物は、医薬品としても有用であり、式（Ｉ）で示される化合物のすべての放射性標識体を包含する。また該「放射性標識体」を製造するための「放射性標識化方法」も本発明に包含され、代謝薬物動態研究、結合アッセイにおける研究および／または診断のツールとして有用である。

式（Ｉ）で示される化合物の放射性標識体は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式（Ｉ）のトリチウム標識化合物は、例えば、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式（Ｉ）の特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下、塩基の存在下または非存在下で、式（Ｉ）の化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含する。他のトリチウム標識化合物を調製するための適切な方法としては、文書Ｉｓｏｔｏｐｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｐｈｙｓｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｖｏｌ．１， Ｌａｂｅｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ （Ｐａｒｔ Ａ）， Ｃｈａｐｔｅｒ ６（１９８７年）を参照にできる。^１４Ｃ−標識化合物は、^１４Ｃ炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
。

式（Ｉ）で示される化合物の製薬上許容される塩としては、例えば、式（Ｉ）で示される化合物と、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、バリウム等）、マグネシウム、遷移金属（例えば、亜鉛、鉄等）、アンモニア、有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン等）およびアミノ酸との塩、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸等）、および有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等）との塩が挙げられる。特に塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、メタンスルホン酸との塩等が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。

本発明の式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）および／または結晶多形を形成する場合があり、本発明はそのような各種の溶媒和物および結晶多形も包含する。「溶媒和物」は、式（Ｉ）で示される化合物に対し、任意の数の溶媒分子（例えば、水分子等）と配位していてもよい。式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、大気中に放置することにより、水分を吸収し、吸着水が付着する場合や、水和物を形成する場合がある。また、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、再結晶することでそれらの結晶多形を形成する場合がある。

本発明の式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、プロドラッグを形成する場合があり、本発明はそのような各種のプロドラッグも包含する。プロドラッグは、化学的又は代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解により又は生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素的に酸化、還元、加水分解等を受けて式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物、胃酸等により加水分解されて式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物等を包含する。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えばＤｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， Ａｍｓｔｅｒｄａｍ １９８５に記載されている。プロドラッグは、それ自身が活性を有する場合がある。

式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩がヒドロキシル基を有する場合は、例えば、ヒドロキシル基を有する化合物と適当なアシルハライド、適当な酸無水物、適当なスルホニルクロライド、適当なスルホニルアンハイドライド及びミックスドアンハイドライドとを反応させることにより或いは縮合剤を用いて反応させることにより製造されるアシルオキシ誘導体やスルホニルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。例えば、ＣＨ_３ＣＯＯ−、Ｃ_２Ｈ_５ＣＯＯ−、ｔｅｒｔ−ＢｕＣＯＯ−、Ｃ_１５Ｈ_３１ＣＯＯ−、ＰｈＣＯＯ−、（ｍ−ＮａＯＯＣＰｈ）ＣＯＯ−、ＮａＯＯＣＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＯ−、ＣＨ_３ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＯＯ−、ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２ＣＯＯ−、ＣＨ_３ＳＯ_３−、ＣＨ_３ＣＨ_２ＳＯ_３−、ＣＦ_３ＳＯ_３−、ＣＨ_２ＦＳＯ_３−、ＣＦ_３ＣＨ_２ＳＯ_３−、ｐ−ＣＨ_３Ｏ−ＰｈＳＯ_３−、ＰｈＳＯ_３−、ｐ−ＣＨ_３ＰｈＳＯ_３−が挙げられる。

式（Ｉ）の化合物は、以下の（Ｉａ）〜（Ｉｄ）で示される化合物を包含する。

（式中、各記号は前記と同義である。）

本発明に係る式（Ｉ）、（Ｉａ）〜（Ｉｄ）で示される化合物は、例えば、下記に示す一般的合成法によって製造することができる。また、抽出、精製等は、通常の有機化学の実験で行う処理を行えばよい。
本発明の化合物の合成は、当該分野において公知の手法を参酌しながら実施することができる。
下記すべての工程において、反応の障害となる置換基（例えば、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボニル、カルボキシル等）を有する場合には、Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Greene(John Wiley & Sons)等に記載の方法で予め保護し、望ましい段階でその保護基を除去すればよい。
また、下記すべての工程について、実施する工程の順序を適宜変更することができ、各中間体を単離して次の工程に用いてもよい。

Ａ．化合物（Ｉａ）の製造
上記式（Ｉａ）で示される化合物は、例えば以下に示す合成法に従って、製造することができる。

（式中、Ｒ^ｐはアミノ保護基であり、その他の各記号は前記と同義）
第一工程
ＷＯ２００９／１５１０９８に記載の方法により調製される化合物 aのエーテル、テトラヒドロフラン、ヘキサン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、市販もしくは当業者に公知の方法で得られる2-メチルアリルマグネシウムクロライド等のグリニヤール試薬を -100 ℃〜室温、好ましくは-78 ℃で加え、０．５時間〜４８時間、好ましくは、１時間〜２４時間反応させることにより、化合物ｂを得ることができる。
第二工程
化合物ｂのジクロロメタン、トルエン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、オゾンガスを-100 ℃〜室温、好ましくは-78 ℃で反応液が青色に着色するまで加え、その後反応液にトリエチルアミン等のアミンもしくはスルフィドを加える公知の還元的処理により、-100 度〜室温、好ましくは-78 ℃で０．５時間〜１２時間、好ましくは、０．５時間〜５時間反応させることにより化合物ｃを得ることができる。
第三工程
化合物ｃのメタノール、ジオキサン、酢酸エチル等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、塩化水素−1,4-ジオキサン溶液等を加えた酸性条件にて、０℃〜１００℃、好ましくは１０℃〜５０℃で、０．５時間〜７２時間、好ましくは、０．５時間〜１８時間反応させることにより、化合物dを得ることができる。
第四工程
アミノ基の保護基の例として、以下tert-ブトキシカルボニル（Boc基）を示すが、これに限定するものではない。化合物dのテトラヒドロフラン、エーテル、ジオキサン、酢酸エチル等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、０℃〜１００℃、好ましくは１０℃〜５０℃で二炭酸ジ-tert-ブチル等の-tert-ブトキシカルボニル化剤を加えることで、化合物eを得ることができる。
第五工程
公知の方法（Chem. Ber. 1968, 101, 41）に従い、化合物eのジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、エーテル、ジオキサン、酢酸エチル等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、N, N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタールあるいはtert-ブトキシ-ビス（ジメチルアミノ）-メタン等のBredereck試薬を加え、０℃〜１５０℃、好ましくは１０℃〜１００℃において、０．５時間〜７２時間、好ましくは、０．５時間〜１８時間反応させることにより、化合物fを得ることができる。
第六工程
化合物fのジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、エーテル、ジオキサン、エタノール、メタノール等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、ヒドラジンあるいはその塩酸塩、酢酸塩等を加え、０℃〜１５０℃、好ましくは１０℃〜還流温度において、０．５時間〜７２時間、好ましくは、０．５時間〜１０時間反応させることにより、化合物gを得ることができる。
第七工程
化合物gのジクロロメタン、クロロホルム、トルエン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、トルフルオロ酢酸あるいはその他の酸を加え、０℃〜１００℃、好ましくは１０℃〜還流温度において、０．５時間〜１０時間、好ましくは、０．５時間〜３時間反応させることにより、化合物hを得ることができる。
第八工程
化合物hのアセトニトリル、テトラヒドロフラン、エーテル、ジオキサン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、市販または公知の方法により合成した保護基を有するイソチオシアナート（例えば、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル基 Fmocで保護されたイソチオシアナート）を加え、−７８℃〜５０℃、好ましくは−１０℃〜３０℃において、０．５時間〜１０時間、好ましくは、0.5時間〜3時間反応させ、続いてヨウ化メチル等アルキル化剤とジイソプロピルエチルアミンなどのアミンを加え、０℃〜１００℃、好ましくは１０℃〜還流温度において、０．５時間〜１０時間反応させることにより、化合物（Ｉａ）を得ることができる。こうして得られた化合物（Ｉａ）のＲ^２ａおよびＲ^２ｂが水素である場合、公知の方法により、目的とする置換基Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂを導入することができる。

Ｂ．化合物（Ｉｂ）の製造
上記式（Ｉｂ）で示される化合物は、例えば以下に示す合成法に従って、製造することができる。

（式中、各記号は前記と同義）
第一工程
ＷＯ２００９／１５１０９８に記載の方法により調製される化合物 aのエーテル、テトラヒドロフラン、ヘキサン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、市販もしくは当業者に公知の方法で得られるアリルマグネシウムクロライド等のグリニヤール試薬を -100 ℃〜室温、好ましくは-78 ℃で加え、０．５時間〜４８時間、好ましくは、１時間〜２４時間反応させることにより、化合物jを得ることができる。
第二工程
化合物jのメタノール、ジオキサン、酢酸エチル等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、4Ｎ塩化水素−1,4-ジオキサン溶液等を加えた酸性条件にて、０℃〜１００℃、好ましくは１０℃〜５０℃で、０．５時間〜７２時間、好ましくは、０．５時間〜１８時間反応させることにより、化合物kを得ることができる。
第三工程
アミノ基の保護基の例として、以下tert-ブトキシカルボニル（Boc基）を示すが、これに限定するものではない。化合物kのテトラヒドロフラン、エーテル、ジオキサン、酢酸エチル等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、０℃〜１００℃、好ましくは１０℃〜５０℃で二炭酸ジ-tert-ブチル等の-tert-ブトキシカルボニル化剤を加えることで、化合物lを得ることができる。
第四工程
化合物lのジクロロメタン、トルエン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、オゾンガスを-100 ℃〜室温、好ましくは-78 ℃で反応液が青色に着色するまで加え、その後反応液にトリエチルアミン等のアミンもしくはスルフィドを加える公知の還元的処理により、-100 度〜室温、好ましくは-78 ℃で０．５時間〜１２時間、好ましくは、０．５時間〜５時間反応させることにより化合物mを得ることができる。
第五工程
化合物mのメタノール、エタノール、ジオキサン、水等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、グリオキサール及び炭酸アンモニウムを加え、０℃〜１５０℃、好ましくは室温〜溶媒還流温度で、０．５時間〜４８時間、好ましくは、１時間〜２４時間反応させることにより、化合物nを得ることができる。
第六工程
化合物nのジクロロメタン、クロロホルム、トルエン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、トルフルオロ酢酸あるいはその他の酸を加え、０℃〜１００℃、好ましくは１０℃〜還流温度において、０．５時間〜１０時間、好ましくは、０．５時間〜３時間反応させることにより、化合物oを得ることができる。
第七工程
化合物oのアセトニトリル、テトラヒドロフラン、エーテル、ジオキサン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、市販または公知の方法により合成した保護基を有するイソチオシアナート（例えば、ベンゾイル基 Bzで保護されたイソチオシアナート）を加え、−７８℃〜５０℃、好ましくは−１０℃〜３０℃において、０．５時間〜１０時間、好ましくは、0.5時間〜3時間反応させ、続いてヨウ化メチル等のアルキル化剤とジイソプロピルエチルアミン等のアミンを加え、０℃〜１００℃、好ましくは１０℃〜還流温度において、０．５時間〜１０時間反応させた後、続いて硫酸等の酸性条件下、公知の方法により保護基を脱保護することで化合物（Ｉｂ）を得ることができる。こうして得られた化合物（Ｉｂ）のＲ^２ａおよびＲ^２ｂが水素である場合、公知の方法により、目的とする置換基Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂを導入することができる。

Ｃ．化合物（Ｉｃ）および（Ｉｄ）の製造
上記式（Ｉｃ）または（Ｉｄ）で示される化合物は、例えば以下に示す合成法に従って、製造することができる。

(式中、

Ｒ^ｐはアミノ保護基であり、Ｘ^２はＣＲ^６またはＮであり、その他の各記号は前記と同義である)
第一工程
化合物ｐのメタノール、エタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、エーテル、ジオキサン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、p-トルエンスルホニルメチルイソシアニドおよび炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム等の塩基を加え、０℃〜１５０℃、好ましくは１０℃〜還流温度において、０．５時間〜１０時間、好ましくは、０．５時間〜３時間反応させることにより、化合物ｑを得ることができる。
第二工程
化合物ｑのエーテル、テトラヒドロフラン、ヘキサン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、市販または公知の方法により調整したリチウムジイソプロピルアミド等の塩基、および市販または公知の方法により調製した、目的化合物に対応する基質（例えば4-クロロメチル-1-トリチルイミダゾール誘導体または２−クロロメチル−１Ｈ−ピロール誘導体など）を加え、−７８℃〜５０℃、好ましくは０℃〜室温において、０．５時間〜１０時間、好ましくは、０．５時間〜３時間反応させることにより、化合物ｒを得ることができる。
第三工程
化合物ｒのジクロロメタン、クロロホルム、トルエン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、トルフルオロ酢酸あるいはその他の酸を加え、０℃〜１００℃、好ましくは１０℃〜還流温度において、０．５時間〜１０時間、好ましくは、０．５時間〜５時間反応させることにより、化合物ｓを得ることができる。
第四工程
化合物ｓを濃塩酸等、酸に溶解し、５０℃〜１００ ℃にて、好ましくは100 ℃で５時間〜２４時間、好ましくは、１０時間〜２４時間攪拌し、減圧下酸を留去後、残渣をトルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、エーテル等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、トリエチルアミン及びジフェニルリン酸アジドを加え、５０℃〜１００ ℃にて０．５時間〜１０時間、好ましくは、０．５時間〜５時間攪拌することにより、化合物ｔを得ることができる。
第五工程
化合物ｔのエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、二炭酸ジ-tert-ブチル及び4,4-ジメチルアミノピリジン等のアミンを加え、−７８℃〜５０℃、好ましくは０℃〜室温において、０．５時間〜１０時間、好ましくは、０．５時間〜３時間反応させることにより、化合物uを得ることができる。
第六工程
化合物uのメタノール、エタノール、水、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、エーテル、ジオキサン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、水酸化バリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム等の塩基を加え、−７８℃〜５０℃、好ましくは０℃〜室温において、０．５時間〜１０時間、好ましくは、０．５時間〜３時間反応させることにより、化合物ｖを得ることができる。
第七工程
化合物ｖにトルフルオロ酢酸あるいはその他の酸を加え、０℃〜１００℃、好ましくは１０℃〜還流温度において、０．５時間〜１０時間、好ましくは、０．５時間〜３時間反応させることにより、化合物ｗを得ることができる。
第八工程
化合物ｗのアセトニトリル、テトラヒドロフラン、エーテル、ジオキサン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、市販または公知の方法により合成した保護基を有するイソチオシアナート（例えば、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル基 Fmocで保護されたイソチオシアナート）を加え、−７８℃〜５０℃、好ましくは−１０℃〜３０℃において、０．５時間〜１０時間、好ましくは、0.5時間~3時間反応させ、続いてヨウ化メチル等アルキル化剤を加えた後、ピペリジンやジイソプロピルエチルアミンなどのアミンを加え、０℃〜１００℃、好ましくは１０℃〜還流温度において、０．５時間〜１０時間反応させることにより、化合物（Ｉｃ）または（Ｉｄ）を得ることができる。こうして得られた化合物（Ｉｃ）または（Ｉｄ）のＲ^２ａおよびＲ^２ｂが水素である場合、公知の方法により、目的とする置換基Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂを導入することができる。

化合物（Ｉａ）〜（Ｉｄ）の光学活性体は、適当な段階で不斉試薬等を用いた不斉合成を行い光学活性な中間体を得る、または各ラセミ体の中間体もしくは最終物を適当な段階で光学分割することにより製造することができる。光学分割の手法としては、光学活性カラムを用いて光学異性体を分離する方法、酵素反応等を利用した速度論的光学分割、キラルな酸、キラルな塩基を用いての塩形成によるジアステレオマーの晶析分割、優先晶出法等がある。

Ｄ．化合物（Ｉｆ）の合成

（式中、Ｈａｌはハロゲンであり、その他の各記号は前記と同義である）
環Ａにハロゲンを有する化合物（Ｉｅ）に、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン等の溶媒中、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム、酢酸パラジウム、または系内で調製されるパラジウム(0)等とトリtert−ブチルホスフィン、ジシクロヘキシルビフェニルホスフィン等のホスフィン配位子を加え、−１０℃〜３０℃にてリチウムヘキサメチルジシラジド、ベンゾフェノンイミン等の目的とする化合物に対応する置換基を有する試薬を加え、３０℃〜１２０℃、好ましくは５０℃〜１００℃で０．５時間〜４８時間、好ましくは３時間〜２０時間、反応させることにより化合物（Ｉｆ）を得ることが出来る。

Ｅ．化合物（Ｉｈ）の合成

（式中、各記号は前記と同義である）
酢酸および水の混合溶媒中、化合物（Ｉｇ）に鉄を加え、２０℃〜１２０℃、好ましくは５０℃〜８０℃で０．５時間〜４８時間、好ましくは６時間〜２０時間反応させることにより、化合物（Ｉｈ）を得ることが出来る。
その他、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、メタノール等の溶媒中、化合物（Ｉｋ）に１０％パラジウム／炭素等の接触還元触媒を加え、常圧〜５気圧、好ましくは常圧〜２気圧の水素雰囲気下、３０℃〜１２０℃、好ましくは５０℃〜８０℃で０．５時間〜４８時間、好ましくは６時間〜２０時間反応させる、または、Comprehensive Organic Transformations, Richard C Larock(Mcgraw-Hill)記載の方法によっても化合物（Ｉｈ）を得ることが出来る。

Ｆ．化合物（Ｉｆ）の合成

（式中、Ｒ^ｐはアミノ保護基であり、その他の各記号は前記と同義である）
アミノ基保護化合物（Ｉｉ）をProtective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Greene(John Wiley & Sons)等に記載の方法で脱保護し、式(Ｉｆ)で示される化合物を得ることができる。
アミノ保護基としてはProtective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green(John Wiley & Sons)等に記載の方法で脱保護できる置換基であればよく、例えばアルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、トリアルキルシリル、アシル、メタンスルホニル、トリフルオロエタンスルホニル、トルエンスルホニル等が挙げられる。

Ｇ．化合物（Ｉｊ）の合成

（式中、各記号は前記と同義である）
環Ａに置換もしくは非置換のアミノ基を有する化合物（Ｉｆ）をテトラヒドロフラン、ジクロロメタン等の溶媒の存在下または非存在下に、ピリジン、トリエチルアミン等の塩基の存在下または非存在下、目的とする化合物に対応する置換基を有する酸クロリド類、酸無水物、クロロ炭酸エステル類、イソシアナート類等の反応剤（ベンゾイルクロリド、２−フロイルクロリド、無水酢酸、クロロ炭酸ベンジル、二炭酸−ジ−ｔ−ブチル、フェニルイソシアナート等）と−８０℃〜１００℃、好ましくは−２０℃〜４０℃で０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させるか、あるいは化合物（Ｉｆ）を、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等の溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の脱水縮合剤存在下に安息香酸、２−ピリジンカルボン酸等の目的とする化合物に対応する置換基を有するカルボン酸と−８０℃〜１００℃、好ましくは−２０℃〜４０℃で０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物（Ｉｊ）を得ることができる。

Ｈ．化合物（Ｉｋ）の合成
化合物（Ｉｋ）はＡ法またはＢ法を用いて製造することができる。

（式中、各記号は前記と同義である）
Ａ法：酸性条件下での縮合
市販品であるか、あるいは公知（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２００９年、第６５巻、７５７〜７６４頁）の方法ならびにそれらに準ずる方法で合成できるアリールハライドもしくはヘテロアリールハライドと化合物（Ｉｆ）をメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、酢酸、水などの溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、塩化水素、硫酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、過塩素酸などの酸を加え、０℃〜１８０℃、好ましくは２０℃〜１４０℃で、０．１時間〜１２０時間、好ましくは、０．５時間〜７２時間反応させることにより、化合物（Ｉｋ）を得ることができる。

Ｂ法：塩基性条件下での縮合
市販品であるか、あるいは公知（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２００９年、第６５巻、７５７〜７６４頁）の方法ならびにそれらに準ずる方法で合成できるアリールハライドもしくはヘテロアリールハライドと化合物（Ｉｆ）をトルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、メタノール等の溶媒中、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、カリウムtert−ブトキシド、n−ブチルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等の塩基存在下、０℃〜１８０℃、好ましくは２０℃〜１４０℃で、０．５時間〜１００時間、好ましくは、０．５時間〜７２時間反応させることにより化合物（Ｉｋ）を得ることができる。

また、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム、酢酸パラジウム、または系内で調製されるパラジウム(0)等とトリフェニルホスフィン、トリtert−ブチルホスフィン、ジシクロヘキシルビフェニルホスフィン、9,9−ジメチル−4,5−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）、2−ジシクロヘキシルフォスフィノ−2',4',6'−トリイソプロピルビフェニル（Ｘ−Ｐｈｏｓ）、2−ジシクロヘキシルフォスフィノ−2',6'−ジイソプロポキシ1,1’-ビフェニル（Ｒｕｐｈｏｓ）等のホスフィン配位子を加えて反応を行なってもよい。この場合、マイクロ波の照射下または非照射下において、０℃〜１５０℃、好ましくは１０℃〜１００℃で０．５時間〜７２時間、好ましくは１時間〜２４時間反応させることにより、化合物（Ｉｋ）を得ることができる。

Ｉ．化合物（Ｉｍ）の合成

（式中、各記号は前記と同義である）
環Ａにカルボキシを有する化合物（Ｉｌ）に、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等の溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の脱水縮合剤存在下に目的とする化合物に対応する置換基を有する第一アミンまたは第二アミン（アニリン、２−アミノピリジン、ジメチルアミン等）と、−８０℃〜１００℃、好ましくは−２０℃〜４０℃で０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物（Ｉｍ）を得ることができる。

本発明化合物（Ｉ）の具体的な実施形態として、上述の式（Ｉａ）〜（Ｉｄ）において、各置換基が以下の通りである化合物が例示される。

環Ａとして、

（式中、各記号は前記と同義である）
が挙げられる。
環Ａは、例えば

（式中、各記号は前記と同義である）
である。
環Ａは、例えば

（式中、各記号は前記と同義である）
である。
環Ａ’としては、置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環が挙げられる。
環Ａ’は、例えば置換もしくは非置換のベンゼンまたは置換もしくは非置換のピリジンである。ここで置換基は、例えばハロゲン、シアノ、アルキルおよびアルコキシからなる群から選択される１以上の基である。
環Ａ’は、例えば置換もしくは非置換のベンゼンである。ここで置換基は、例えばハロゲン、シアノ、アルキルおよびアルコキシからなる群から選択される１以上の基である。
環Ｂとしては、置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環が挙げられる。
環Ｂは、例えば置換もしくは非置換のピリジン、置換もしくは非置換のピリミジンまたは置換もしくは非置換のピラジンである。ここで置換基は、例えばハロゲン、シアノ、アルキルおよびアルコキシからなる群から選択される１以上の基である。
環Ｂは、例えば置換もしくは非置換のピリジンである。ここで置換基は、例えばハロゲン、シアノ、アルキルおよびアルコキシからなる群から選択される１以上の基である。

Ｌ^１およびＬ^２としては、各々独立して単結合、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のアルケニレンまたは置換もしくは非置換のアルキニレンが挙げられる。
Ｌ^１およびＬ^２は、例えば各々独立して単結合、置換もしくは非置換のアルキレンが挙げられる。
Ｌ^１およびＬ^２は、例えばともに単結合が挙げられる。

Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアシルオキシ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換の炭素環チオ、置換もしくは非置換の炭素環アルキル、置換もしくは非置換の炭素環アルコキシ、置換もしくは非置換の炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の複素環式基、置換もしくは非置換の複素環オキシ、置換もしくは非置換の複素環チオ、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換の複素環アルコキシ、または置換もしくは非置換の複素環オキシカルボニルである。

Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、例えば水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアシルオキシ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のアミノである。

Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、例えば水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキル、置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルコキシ、置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよいアシル、置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよいアシルオキシ、シアノ、カルボキシ、置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルコキシカルボニルまたは置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよいアミノである。
Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、例えば水素である。

Ｒ^１としては、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、シアノ、置換もしくは非置換の炭素環式基または置換もしくは非置換の複素環式基が挙げられる。
Ｒ^１は、例えば、置換もしくは非置換のアルキルである。
Ｒ^１は、例えば、炭素数１〜３の非置換アルキルである。

Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂとしては、各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアシルが挙げられる。
Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂは、例えば、共に水素である。

Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂとしては、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルが挙げられる。
Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂは、例えば、水素である。

式（Ｉ）で示される化合物の好ましい置換基の組合せとして、以下の１）〜８）が挙げられる。
１）環Ａが置換もしくは非置換の炭素環であり、
Ｘ^１−Ｘ^２＝Ｘ^３がＣＲ^５−ＣＲ^６＝ＣＲ^７またはＣＲ^５−Ｎ＝ＣＲ^７であり、
Ｒ^１が置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７が水素である化合物、

２）環Ａが

であり、
環Ａ’および環Ｂが各々独立して置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環であり、
Ｌ^１およびＬ^２が各々独立して単結合、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のアルケニレンまたは置換もしくは非置換のアルキニレンであり、
Ｒ^８が水素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたは置換もしくは非置換のアシルであり、
Ｘ^１−Ｘ^２＝Ｘ^３がＣＲ^５−ＣＲ^６＝ＣＲ^７またはＣＲ^５−Ｎ＝ＣＲ^７であり、
Ｒ^１が置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７が水素である化合物、

３）環Ａが

であり、
環Ａ’および環Ｂが各々独立して置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環であり、
Ｒ^８が水素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたは置換もしくは非置換のアシルであり、
Ｘ^１−Ｘ^２＝Ｘ^３がＣＲ^５−ＣＲ^６＝ＣＲ^７またはＣＲ^５−Ｎ＝ＣＲ^７であり、
Ｒ^１が置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７が水素である化合物、

４）環Ａが

であり、
環Ａ’および環Ｂが各々独立して置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環であり、
Ｘ^１−Ｘ^２＝Ｘ^３がＣＲ^５−ＣＲ^６＝ＣＲ^７またはＣＲ^５−Ｎ＝ＣＲ^７であり、
Ｒ^１が置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７が水素である化合物、

５）環Ａが

であり、
環Ａ’および環Ｂが各々独立して置換もしくは非置換のベンゼンまたは置換もしくは非置換のピリジンであり、
Ｘ^１−Ｘ^２＝Ｘ^３がＣＲ^５−ＣＲ^６＝ＣＲ^７またはＣＲ^５−Ｎ＝ＣＲ^７であり、
Ｒ^１が置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７が水素である化合物、

６）環Ａが

であり、環Ａ’および環Ｂは各々独立して置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環であり、
環Ｂ’は置換もしくは非置換のピリジン、置換もしくは非置換のピリミジンまたは置換もしくは非置換のピラジンであり、
Ｒ^８は各々独立して水素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたは置換もしくは非置換のアシルであり、
Ｘ^１−Ｘ^２＝Ｘ^３がＮ−ＣＲ^６＝ＣＲ^７またはＣＲ^５−ＣＲ^６＝Ｎであり、
Ｒ^１が置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７が水素である化合物、

７）環Ａが

であり、
環Ａ’および環Ｂは各々独立して置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環であり、
環Ｂ’は置換もしくは非置換のピリジン、置換もしくは非置換のピリミジンまたは置換もしくは非置換のピラジンであり、
Ｘ^１−Ｘ^２＝Ｘ^３がＮ−ＣＲ^６＝ＣＲ^７またはＣＲ^５−ＣＲ^６＝Ｎであり、
Ｒ^１が置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７が水素である化合物、

８）環Ａが

であり、
環Ａ’および環Ｂは各々独立して置換もしくは非置換のベンゼン、置換もしくは非置換のピリジンまたは置換もしくは非置換のチオフェンであり、
環Ｂ’は置換もしくは非置換のピリジンであり、
Ｘ^１−Ｘ^２＝Ｘ^３がＮ−ＣＲ^６＝ＣＲ^７またはＣＲ^５−ＣＲ^６＝Ｎであり、
Ｒ^１が置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７が水素である化合物。

本発明に係る化合物は、ＢＡＣＥ１阻害作用を有するため、アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患、例えばアルツハイマー型認知症（アルツハイマー症、アルツハイマー型老年認知症等）、ダウン症、記憶障害、プリオン病（クロイツフェルト・ヤコブ病等）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血、脳アミロイド血管障害、他の変性認知症、血管性変性混合型認知症、パーキンソン病に随伴する認知症、進行性核上麻痺に随伴する認知症、皮質基底核変性症に随伴する認知症、びまん性レビー小体型アルツハイマー病、加齢黄斑変性症、パーキンソン病、アミロイドアンジオパシー等の治療剤および／または予防剤、症状改善剤として有用である。

本発明化合物は、ＢＡＣＥ１阻害活性のみならず、医薬としての有用性を備えており、下記のいずれか、あるいは全ての優れた特徴を有している。
ａ）ＣＹＰ酵素（例えば、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ３Ａ４等）に対する阻害作用が弱い。
ｂ）高いバイオアベイラビリティー、適度なクリアランス等良好な薬物動態を示す。
ｃ）代謝安定性が高い。
ｄ）ＣＹＰ酵素（例えば、ＣＹＰ３Ａ４）に対し、本明細書に記載する測定条件の濃度範囲内で不可逆的阻害作用を示さない。
ｅ）変異原性を有さない。
ｆ）心血管系のリスクが低い。
ｇ）高い溶解性を示す。
ｈ）脳移行性が高い。
ｉ）経口吸収性が高い。
ｊ）半減期が長い。
ｋ）非タンパク結合率が高い。
ｌ）Ａｍｅｓ試験が陰性である。
本発明化合物は、ＢＡＣＥ１に対する阻害活性が高い、および／または他の酵素に対する選択性が高いため、副作用が軽減された医薬品となりうる。さらに細胞系でのアミロイドβ産生抑制効果が高い、とりわけ脳内でのアミロイドβ産生抑制効果が高いため、優れた医薬品となりうる。また、適切な立体化学を有する光学活性体とすることで、副作用に対するより安全マージンの広い医薬品となりうる。

本発明の医薬組成物を投与する場合、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。経口投与は常法に従って錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等の通常用いられる剤型に調製して投与すればよい。非経口投与は、注射剤等の通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。本発明に係る化合物は経口吸収性が高いため、経口剤として好適に使用できる。

本発明化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬組成物とすることができる。

本発明の医薬組成物の投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、成人に経口投与する場合、通常０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これを１日１回〜数回に分けて投与すれば良い。

本発明化合物は、該化合物の作用の増強または該化合物の投与量の低減等を目的として、アセチルコリンエステラーゼ等の他のアルツハイマー症治療剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。この際、本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む２種類の製剤として投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。

併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。

併用薬剤としては、例えば、塩酸ドネペジル、タクリン、ガランタミン、リバスチグミン、ザナペジル、メマンチン、ビンポセチン等が挙げられる。

以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
また、本明細書中で用いる略語は以下の意味を表す。
Ｍｅ メチル
Ｅｔ エチル
Ｂｚ ベンゾイル
Ｂｏｃ ｔ−ブトキシカルボニル
ＴＨＦ テトラヒドロフラン。
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＤＣ 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド

各実施例で得られたＮＭＲ分析は３００ＭＨｚで行い、ＤＭＳＯ−ｄ_６、ＣＤＣｌ_３を用いて測定した。
また、¹H-NMRは重クロロホルム（CDCl₃）溶媒中、テトラメチルシランを内部標準として測定した。δ値はppmで、結合定数(J)はHzで標記した。データ中、sは一重線、dは二重線、tは三重線、mは多重線、brは幅広線、brsは幅広一重線を意味する。

表中にＲＴとあるのは、ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー／質量分析でのリテンションタイムを表し、以下の条件で測定した。（化合物Ｉ−４は条件Ｂ、その他の化合物は条件Ａで測定）
条件Ａ
カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ ＸＲ−ＯＤＳ （２．２μｍ、ｉ．ｄ．５０ｘ３．０ｍｍ） （Ｓｈｉｍａｄｚｕ）
流速：１．６ ｍＬ／分
カラムオーブン：５０℃
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で１０％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、１分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
条件Ｂ
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５μｍ、ｉ．ｄ．４．６ｘ５０ｍｍ）（Ｗａｔｅｒｓ）
流速：３ ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で１０％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、１分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。

実施例１ 化合物（Ｉ−２）の合成

第一工程
窒素雰囲気下、5-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒド(1) (12.98 g) をテトラヒドロフラン (60 ml)に溶解し、ドライアイス−アセトン浴で冷却した。メチルマグネシウムクロライド (3Ｍ ＴＨＦ溶液、25.6 ml)を-78〜-30℃で滴下し、滴下終了後 -10〜-5℃で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液、水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、化合物 2 (14.51 g) を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.50 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.91 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.16 (dq, J = 4.2, 6.4 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 9.9, 8.7 Hz, 1H), 7.31-7.38 (m, 1H), 7.64 (dd, J = 6.5, 2.5 Hz, 1H).
第二工程
化合物 2 (14.01 g) の酢酸エチル (150 ml) 溶液に、2-ヨードキシ安息香酸(35.8 g) を加え、7時間還流した。反応液を氷浴で冷却し、析出した固体をろ過して除いた。ろ液を減圧下濃縮し、化合物 3 (13.66 g)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.64 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 7.05 (dd, J = 10.2, 8.7 Hz, 1H), 7.58-7.64 (m, 1H), 7.98 (dd, J = 6.4, 2.5 Hz, 1H).

第三工程
窒素雰囲気下、化合物 3 (13.40 g) のＴＨＦ (300 ml) 溶液に、(R)-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド (9.73 g) およびチタン(IV)エトキシド (42.3 g) を加え、4.5時間還流した。反応液に水および酢酸エチルを加え、析出した固体をろ去した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物 4 (16.80 g)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.32 (s, 9H), 2.75 (d, J = 3.4 Hz, 3H), 7.01 (dd, J = 10.6, 8.9 Hz, 1H), 7.50-7.57 (m, 1H), 7.75-7.80 (m, 1H).
第四工程
窒素雰囲気下、４頚フラスコにアリルマグネシウムブロマイド (1Ｍ ジエチルエーテル溶液、100 ml)を加えドライアイス−アセトン浴で冷却した。化合物 4 (10.65 g)のジエチルエーテル (50 ml) 溶液を加え-78℃で1時間、0℃で1時間撹拌した。滴下し、滴下終了後 -10〜-5℃で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液、水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物 5 (9.04 g) を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.22 (s, 9H), 1.69 (s, 3H), 2.65 (dd, J = 13.8, 7.5 Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 13.8, 6.8 Hz, 1H), 4.01 (s, 1H), 5.06 (s, 1H), 5.11 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.43-5.58 (m, 1H), 6.92 (dd, J = 12.1, 8.6 Hz, 1H), 7.34-7.40 (m, 1H), 7.56 (dd, J = 7.2, 2.5 Hz, 1H).

第五工程
化合物 5 (8.99 g) のメタノール (50 ml) 溶液に4mol/L塩化水素−1,4-ジオキサン溶液 (8.68 ml) を加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄し、水層を合わせ飽和重曹水でアルカリ性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、化合物 6 (6.56 g)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.50 (s, 3H), 1.61 (s, 2H), 2.46 (dd, J = 13.7, 8.1 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 13.7, 6.6 Hz, 1H), 5.03-5.10 (m, 2H), 5.23-5.59 (m, 1H), 6.91 (dd, J = 11.7, 8.6 Hz, 1H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.61 (dd, J = 7.6, 2.5 Hz, 1H).
第六工程
化合物 6 (3.00 g) のＴＨＦ (30 ml) 溶液にジ-tert-ブチルジカーボネート (3.80 g) を加え、60℃で8時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に水、飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して粗製の化合物 7 (4.58 g) を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.38 (brs, 9H), 1.72 (s, 3H), 2.55 (dd, J = 13.9, 7.9 Hz, 1H), 2.78-2.87 (m, 1H), 4.94 (br, 1H), 5.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 5.52-5.65 (m, 1H), 6.90 (dd, J = 11.9, 8.6 Hz, 1H), 7.29-7.35 (m, 1H), 7.38 (dd, J = 7.2, 2.2 Hz, 1H).

第七工程
化合物 7 (4.16 g) のジクロロメタン(60 ml) 溶液をドライアイス−アセトン浴で冷却し、オゾンガスを-78℃でバブリングした。反応液が青色に着色したところでバブリングを停止し、窒素ガスを導入した。反応液にトリエチルアミン (4.83 ml) を加え、-78℃から室温に昇温し1時間撹拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物 8 (3.57 g)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.41 (s, 9H), 1.72 (s, 3H), 2.99 (dd, J = 16.3, 1.8 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.17 (s, 1H), 6.94 (dd, J = 11.9, 8.6 Hz, 1H), 7.33-7.45 (m, 2H), 9.72 (s, 1H).
第八工程
炭酸水素アンモニウム (1.85 g) の水 (5 ml) 懸濁液に39%グリオキサール水溶液 (1.38 ml) を加え、さらに化合物 8 (1.76 g) のメタノール (20 ml) 溶液を加え、室温で24時間撹拌した。減圧下溶媒留去し、残渣に水、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物 9 (1.13 g)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.43 (s, 9H), 1.75 (s, 3H), 3.34 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 5.75 (br, 1H), 6.88-6.96 (m, 2H), 7.03 (br, 1H), 7.30-7.36 (m, 2H), 9.19 (br, 1H).

第九工程
化合物 9 (1.13 g) のメタノール (10 ml) 溶液に4mol/L塩化水素−1,4-ジオキサン溶液 (7.09 ml) を加え、室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に飽和重曹水でアルカリ性にした後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物 10 (0.82 g)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.49 (s, 3H), 3.16 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 6.91 (s, 2H), 6.92 (dd, J = 11.9, 8.6 Hz, 1H), 7.30-7.36 (m, 1H), 7.57 (dd, J = 7.4, 2.5 Hz, 1H).
第十工程
化合物 10 (185 mg) のアセトニトリル (1 ml) 溶液を氷浴で冷却した。9-フルオレンメトキシカルボニルイソチオシアネート (175 mg) のアセトニトリル (2 ml) 溶液を加え、室温で0.5時間撹拌した。反応液にヨウ化メチル (176 mg) およびＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン (401 mg) を加え、室温で1時間、80℃で1時間撹拌した。室温へ放冷した後、ピペリジン (63.3 mg) を加え室温で1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物 11 (183 mg) を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.53 (brs, 3H), 3.20-3.50 (m, 2H), 6.92 (dd, J = 11.7, 8.6 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.31-7.36 (m, 1H), 7.31-7.36 (m, 1H), 7.85 (br, 1H).
第十一工程
窒素雰囲気下、化合物 11 (118 mg) のＤＭＦ (4 ml) 溶液に2-フルオロピリジン-3-イルボロン酸 (77 mg) および ２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液 (0.55 ml) を加え、系内を脱気、窒素置換した。[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム−ジクロロメタンコンプレックス(1:1) (29.8 mg) を加え、シアノピコリン酸水和物 (34.8 mg) およびＥＤＣ塩酸塩 (40.2 mg) を加え、ＤＭＦ (1 ml) で流し込み、再度系内を脱気、窒素置換した。100℃で2時間撹拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物 （Ｉ−２） (85.9 mg) を得た。

実施例２ 化合物（Ｉ−１）の合成

第一工程
市販の2-フルオロ-5-ニトロアセトフェノンを原料として、実施例１の第三工程から第九工程と同様の方法で合成可能な化合物 12 (500 mg) のアセトン (10 ml) 溶液にベンゾイルイソチオシアネート (340 mg) を加え、室温で1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にをカラムクロマトグラフィーで精製して化合物 13 (292 mg) を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.03 (s, 3H), 3.51 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 7.00 (brs, 1H), 7.21 (dd, J = 11.0, 8.9 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.65 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 8.17-8.24 (m, 1H), 8.32 (dd, J = 6.7, 2.7 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 9.47 (br, 1H), 11.32 (s, 1H).
第二工程
化合物 13 (292 mg) のアセトニトリル (10 ml) 溶液に、ヨウ化メチル (194 mg) およびＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン (441 mg) を加え、2時間還流した。減圧下溶媒を留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物 14 (101 mg) を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.95 (s, 3H), 3.40 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.22-7.31 (m, 1H), 7.45-7.52 (m, 2H), 7.54-7.60 (m, 1H), 7.74 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.18-8.25 (m, 2H), 8.29-8.34 (m, 2H), 11.46 (brs, 1H).

第三工程
化合物 14 (74.2 mg) のＴＨＦ (3 ml) 溶液に10%パラジウム−炭素 (20 mg、50%含水品) を加え、系内を水素ガスで置換し室温で24時間撹拌した。セライトを用いて反応駅をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物 15 (64.1 mg)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.86 (s, 3H), 3.28 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.55 (brs, 1H), 3.90 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.44-6.54 (m, 2H), 6.86 (dd, J = 11.9, 8.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.43-7.60 (m, 3H), 7.72 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.29-8.34 (m, 2H), 11.31 (brs, 1H).
第四工程
化合物 15 (57 mg) に濃硫酸 (15.4 mg) を加え、80℃で16時間撹拌した。反応液を氷浴で冷却し、飽和重曹水および水を加え、クロロホルムで抽出した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物 16 (42 mg) を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.64 (s, 3H), 3.22 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 4.08 (br, 4H), 6.45-6.51 (m, 1H), 6.71 (dd, J = 6.7, 2.7 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 12.1, 8.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 1.7 Hz, 1H).
第五工程
化合物 16 (21.2 mg) のメタノール (0.5 ml) 溶液に、２mol/L塩酸 (0.05 ml) を加え室温で10分間撹拌した。5-シアノピコリン酸水和物 (16.3 mg)、ＥＤＣ塩酸塩 (18.8 mg) およびメタノール (0.5 ml) を加え、室温で15時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に飽和重曹水、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物（Ｉ−１） (17.3 mg) を得た。

実施例３ 化合物（Ｉ−３）の合成

第一工程
窒素雰囲気下、ＷＯ２００９／１５１０９８に記載の方法により調製される化合物 17 (3.00 g) をテトラヒドロフラン (30 ml)に溶解し、ドライアイス−アセトン浴で冷却した。 2-メチルアリルマグネシウムクロライド (0.5Ｍ ＴＨＦ溶液、85.0 ml)を-78℃で滴下し、-78℃で2時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液、水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物 18 (2.49 g) を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.26 (s, 9H), 1.38 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 2.84 (ABq, J = 13.4 Hz, 2H), 4.21 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.92 (d, J = 1.5Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 11.7, 8.7 Hz, 1H), 7.45-7.51 (m, 1H), 7.74 (dd, J = 6.8, 2.7 Hz, 1H), 8.37 (brs, 1H).
第二工程
化合物 18 (4.17 g) のジクロロメタン (60 ml) 溶液をドライアイス−アセトン浴で冷却し、オゾンガスを-78℃でバブリングした。反応液が青色に着色したところでバブリングを停止し、窒素ガスを導入した。反応液にトリエチルアミン (4.25 ml) を加え、-78℃で1時間撹拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、化合物 19 (4.43 g)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.31 (s, 9H), 1.73 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 3.35 (dd, J = 18.6, 2.5 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 18.6 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 11.9, 8.7 Hz, 1H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.98 (dd, J= 7.2, 2.7 Hz, 1H).

第三工程
化合物 19 (4.19 g) のメタノール (30 ml) 溶液に4mol/L塩化水素−1,4-ジオキサン溶液 (3.57 ml) を加え、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄し、水層を合わせ飽和重曹水でアルカリ性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し化合物 20 (3.00 g)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.48 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.18 (br, 2H), 2.86 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 11.7, 8.7 Hz, 1H), 7.60-7.70 (m, 2H), 8.17 (br, 1H).
第四工程
化合物 20 (500 mg) のＴＨＦ (5 ml) 溶液にジ-tert-ブチルジカーボネート (534 mg) を加え、室温で15時間、60℃で5時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物 21 (607 mg) を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.41 (s, 9H), 1.80 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 3.10 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 7.00 (dd, J = 11.8, 8.7 Hz, 1H), 7.43-7.52 (m, 1H), 7.53 (dd, J = 7.1, 2.7 Hz, 1H), 8.19 (brs, 1H).

第五工程
化合物 21 (450 mg) のＤＭＦ (5 ml) 溶液にtert-ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタン (965 mg)を加え、80℃で5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物 22 (495 mg)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.41 (s, 9H), 1.88 (s, 3H), 2.59 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.73 (brs, 3H), 3.01 (m, 1H), 3.04 (brs, 3H), 4.81 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 11.6, 8.9 Hz, 1H), 7.13 (br, 1H), 7.37 (dd, J = 7.1, 2.7 Hz, 1H), 7.40-7.57 (m, 2H), 8.28 (br, 1H).
第六工程
化合物 22 (495 mg) のエタノール (10 ml) 溶液にヒドラジン酢酸塩 (148 mg) を加え、1時間還流した。減圧下溶媒を留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、１mol/L 塩酸、水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、化合物 23 (316 mg)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.37 (brs, 9H), 1.72 (brs, 3H), 3.16 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.47 (br, 1H), 5.64 (br, 1H), 5.84 (br, 1H), 7.03 (dd, J = 11.7, 9.1 Hz, 1H), 7.30-7.60 (m, 3H), 8.83 (br, 1H).

第七工程
化合物 23 (285 mg) のジクロロメタン(10 ml) 溶液にトリフルオロ酢酸 (1.0 ml) を加え、室温で3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、化合物 24 (161 mg)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.57 (s, 3H), 3.09 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.9, 8.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 6.9, 2.7 Hz, 1H), 7.58-7.64 (m, 1H), 9.20 (br, 1H).
第八工程
化合物 24 (162 mg) のアセトニトリル (2 ml) 溶液を氷浴で冷却した。9-フルオレンメトキシカルボニルイソチオシアネート (138 mg) のアセトニトリル (2 ml) 溶液を加え、0℃で1時間撹拌した。反応液にヨウ化メチル (139 mg) およびＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン (317 mg) を加え、室温で16時間、80℃で1時間撹拌した。室温へ放冷した後、ピペリジン (50.1 mg) を加え室温で20時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に飽和重曹水および水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物 25 (125 mg) を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.57 (s, 3H), 3.33 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 11.6, 8.7 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.69-7.75 (m, 1H), 7.78 (dd, J = 6.9, 2.9 Hz, 1H).

第九工程
化合物 25 (124 mg) のメタノール (7.5 ml) 溶液に炭酸カリウム (289 mg)、ＴＨＦ (2.5 ml)、水 (2.5 ml)を加え、40℃で24時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、化合物 26 (74.4 mg) を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.58 (s, 3H), 3.29 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 3.60 (br, 2H), 5.00 (br, 2H), 6.08 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.43-6.50 (m, 1H), 6.79 (dd, J = 11.9, 8.6 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 7.1, 3.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.5 Hz, 1H).
第十工程
化合物 26 (27.2 mg) のメタノール (1 ml) 溶液に、２mol/L塩酸 (0.06 ml) を加え室温で10分間撹拌した。5-シアノピコリン酸水和物 (26.1 mg)、ＥＤＣ塩酸塩 (30.2 mg) およびメタノール (1 ml) を加え、室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に飽和重曹水、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物（Ｉ−３） (32.9 mg) を得た。

実施例４ 化合物（Ｉ−４）の合成

第一工程
化合物(２７)(6.0 g)、パラジウム(0)テトラキストリフェニルホスフィン錯体(1.46 g)、ヨウ化銅(Ｉ)(1.45 g)をナスフラスコに採り、窒素置換した後、ジメチルホルムアミド (24 ml)を加えた。これにTBAF(25.3 ml, 1Mテトラヒドロフラン溶液)、トリメチルシリルプロピレン(3.8 ml)、トリエチルアミン(11.6 ml)を加え、90℃で2時間攪拌した。その後、TBAF(7.6 ml, 1M テトラヒドロフラン溶液)とトリメチルシリルプロピレン(1.1 ml)を追加し、さらに1時間攪拌した。反応液の温度を室温に戻した後、水を加え、クロロホルムにて抽出、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物(２８)(3.8g)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.07 (s, 3H), 7.80 (dd, J = 2.1, 1.8 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
第二工程
化合物(２８)(500 mg) 、ジボロンピナコールエステル(1.17 g)、酢酸カリウム(751 mg)、パラジウム(0)テトラキストリフェニルホスフィン錯体(295 mg)をナスフラスコに採り、窒素置換した後、ジオキサン(20 ml)を加え、110℃で2.5時間攪拌した。反応液の温度を室温に戻した後、水と2mol/L塩酸水溶液を加えて酸性にし、酢酸エチルで逆抽出して不純物を除去した。その後、水酸化ナトリウムを加えて水層を塩基性にし、酢酸エチルで生成物を油層に抽出、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、化合物(２９)(508 mg)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.34 (s, 12H), 2.06 (s, 3H), 8.06 (dd, J = 2.2, 1.7 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 1.7 Hz, 1H).

第三工程
化合物(３０)(30 g)をクロロホルム(60 ml)に溶解し、0℃にてトリメチルアルミニウム(33.3 g)と臭素(12.9 ml)を加え、室温で1時間攪拌した。その後50℃に昇温して2時間攪拌し、次いでトリメチルアルミニウム(16.0 g)を追加し、1時間攪拌した。反応液の温度を室温に戻した後、酢酸ナトリウムを加え、セライトろ過した。これをクロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物(３１)(40 g)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.56 (s, 3H), 7.53 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.4 Hz, 1H).
第四工程
化合物(３１)(27 g)をテトラヒドロフラン(150 ml)に溶解し、(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(20 g)、チタニウムテトラエトキシド(38.6 ml)を加え、70℃で3.5時間、その後90℃で6時間攪拌した。飽和食塩水を加えてセライトろ過した後、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物(３２)(30.1 g)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.30 (s, 9H), 2.71 (s, 3H), 7.39 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 1.4 Hz, 1H).

第五工程
テトラヒドロフラン(70 ml)を入れたナスフラスコに、-70 〜-60℃の低温下でリチウムジイソプロピルアミド(100 ml, 2M)、酢酸t-ブチル(26.4 ml)、トリイソプロポキシチタニウム(ＩＶ)クロライド(98 ml)を加え、1時間攪拌した。その後、化合物(３２)(30.1 g)をテトラヒドロフラン(80 ml)と共に加え、-60 〜 -50℃にて1.5時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、セライト濾過した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物(３３)(13.4 g)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.29 (s, 9H), 1.37 (s, 9H), 1.79 (s, 3H), 2.89 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 6.81 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 1.4 Hz, 1H).
第六工程
化合物(３３)(13.4 g)をトルエン(50 ml)に溶解し、-70℃の低温下でDIBAL(158 ml, 1Mヘキサン溶液)を加えた。0℃で2時間攪拌した後、酢酸エチルとロッシェル塩水溶液を加え、抽出した。油層を水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロマトグラフィーにより精製し、化合物(３４)(2.26 g)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.27 (s, 9H), 1.78 (s, 3H), 3.26 (dd, J = 18.1, 1.1 Hz, 1H), 3.33 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 6.79 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 9.73 (d, J = 1.1 Hz, 1H).

第七工程
40%グリオキサール水溶液(868 mg)を入れたナスフラスコに、水(2 ml)、炭酸アンモニウム(946 mg)を加え、室温で10分攪拌した。化合物(３４)(439 mg)をメタノール(8 ml)と共に加え、室温で一晩攪拌した。その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して化合物(３５)(371 mg)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.31 (s, 9H), 1.71 (s, 3H), 3.20 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.94 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.08 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H).
第八工程
化合物(３５)(371 mg)をメタノール(5 ml)に溶解し、0℃にて濃塩酸(580 μl)を加え、室温で1.5時間攪拌した。その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、化合物(３６)(313 mg, quant)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.51 (s, 3H), 3.13 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.14 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.06 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.65 (s, 1H).

第九工程
化合物(３６)(313 mg)をアセトニトリル(5ml)に溶解し、0℃にてFmocNCS(281 mg)を加え、室温で1時間攪拌した。その後、ヨードメタン(119 μl)、ジイソプロピルエチルアミン(830μl)を加え、80℃で1時間攪拌した。その後、ピペリジン(282μl)を加えて室温で4.5時間攪拌した。水、酢酸エチルを加えて抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下留去した。得られた残渣をクロマトグラフィーと再結晶により精製し、化合物(３７)(91 mg)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.58 (s, 3H), 3.20 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 3.30 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 1.7 Hz, 1H).
第十工程
化合物(３７)(48.0 mg)、化合物(3)(52.5 mg) 、パラジウム(0)テトラキストリフェニルホスフィン錯体(35.6 mg)、炭酸ナトリウム(65.4 mg)をナスフラスコに採り、窒素置換した後、ジオキサン(6 ml)と水(0.6 ml)を加え、110℃で2時間攪拌した。反応液の温度を室温に戻した後、水と2mol/L塩酸水溶液を加えて酸性にし、酢酸エチルで逆抽出して不純物を除去した。その後、炭酸ナトリウムを加えて水層を塩基性にし、酢酸エチルで生成物を油層に抽出、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をクロマトグラフィーと再結晶により精製し、化合物（Ｉ−４） (12.2 mg)を得た。

実施例５ 化合物（Ｉ−７）の合成

第一工程
化合物(３８)(7.00 g)をエタノール(50 ml)に溶解し、室温下p-トルエンスルホニルメチルイソシアニド(9.45 g)、炭酸カリウム(8.92 g)を加え、還流下で1時間半攪拌した。その後、2mol/L塩酸、ジエチルエーテルを加え、水および食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物(３９)(3.29 g)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.57 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 4.46 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.58-7.73 (m, 2H).
第二工程
ジイソプロピルアミン(1.20 ml)をテトラヒドロフラン(50 ml)に溶解し、-78 ℃で2.66mol/Lブチルリチウム(2.90ml)を加え、-78 ℃で30分間攪拌した。テトラヒドロフラン(20 ml)に溶解させた化合物（３９）(1.60 g)を加え、-30 ℃で20分間攪拌した。テトラヒドロフラン(30 ml)に溶解させた4-クロロメチル-1-トリチルイミダゾール(2.77 g)を加え、室温で4時間攪拌した。その後、飽和塩化アンモニウム水溶液、次いで酢酸エチルを加え、水および食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物(４０)(2.56g)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.80 (s, 3H), 3.20 (s, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.93-6.99 (m, 6H), 7.20-7.25 (m, 2H), 7.34-7.44 (m, 10H), 7.59-7.67 (m, 1H).
第三工程
化合物(４０)(2.42 g)をジクロロメタン(7.0ml)に溶解し、室温下トリフルオロ酢酸(6.77ml)を加え、三時間半攪拌した。その後、炭酸カリウム水溶液、次いで酢酸エチルを加え、水および食塩水で洗浄後、残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物(４１)(651 mg)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.77 (s, 3H), 3.15 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 7.29 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.47-7.54 (m, 2H), 7.66-7.56 (m, 1H), 11.88 (br s, 1H).

第四工程
化合物(４１)(651 mg)を濃塩酸(19 ml)に溶解し、100 ℃で23時間攪拌した。その後、減圧下濃塩酸を留去した。得られた残渣をトルエン(14 ml)に溶解し、トリエチルアミン(0.878 ml)、ジフェニルリン酸アジド(1.37 ml)を加え、80 ℃にて15時間攪拌した。その後、水、次いでクロロホルムを加え、水および食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物(４２)(375mg)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.65 (s, 3H), 3.12 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.21 (dd, J = 7.6, 11.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55-7.48 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.98 (s, 1H).
第五工程
化合物(４２)(358mg)をテトラヒドロフラン(13 ml)に溶解し、室温下で二炭酸ジ-tert-ブチル(2.56 ml)、4,4-ジメチルアミノピリジン(13.5 mg)を加え、17時間攪拌した。その後、減圧下溶媒を留去後、得られた残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物(４３)(243 mg)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.32 (s, 9H), 1.82 (s, 3H), 3.29 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 7.21-7.29 (m, 1H), 7.64-7.52 (m, 2H), 8.26 (s, 1H).
第六工程
化合物(４３)(242mg)をエタノール(2 ml)、水(1 ml)に溶解し、室温下で水酸化バリウム8水和物(540 mg)を加え、1時間攪拌した。その後、クエン酸水溶液、酢酸エチルを加え、水および食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下溶媒を留去して、化合物(４４)(228 mg)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.37 (s, 9H), 1.63 (s, 3H), 2.86-2.96 (m, 1H), 3.01-3.12 (m, 1H), 6.65 (br s, 1H), 7.11-7.58 (m, 5H), 11.85 (br s, 1H).

第七工程
化合物(４４)(175 mg)に室温下、トリフルオロ酢酸(1.52 ml)を加え、20分間攪拌した。その後、炭酸カリウム水溶液、酢酸エチルを加え、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、化合物(４５)(125 mg)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.38 (s, 3H), 2.89 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 8.6, 11.6 Hz, 1H), 7.35-7.41 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.69-7.64 (m, 1H).
第八工程
化合物(４５)(125 mg)をアセトニトリル(2.0 ml)に溶解し、氷冷下で9-フルオレニルメチルオキシカルボニルイソチオシアネート(118 mg)を加え、室温下で20分間攪拌した後にジイソプロピルエチルアミン(0.366 ml)、沃化メチル(0.105 ml)を加え、室温で1時間半攪拌後、さらに80 ℃で4時間攪拌した。次いで、ピペリジン(0.0830 ml)を加え、室温で1時間攪拌した。その後、水、クロロホルムを加え、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物(４６)(83.0 mg)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.32 (s, 3H), 2.96 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 3.22 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 6.66-6.86 (m, 3H), 7.16 (dd, J = 9.1, 11.1 Hz, 1H), 7.42-7.51 (m, 1H), 7.96-7.89 (m, 1H), 8.05 (s, 1H).
第九工程
化合物(４６)(39.0 mg)、2-フルオロピリジン-3-ボロン酸(85.0 mg)、［1,1'-ビス（ジ-tert-ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロリド(15.7 mg)、炭酸カリウム(50.0 mg)をジオキサン(1.5 ml)、水(0.15 ml)に溶解し、マイクロウェーブ照射下、170 ℃で一時間攪拌した。その後、水、酢酸エチルを加え、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をクロマトグラフィーにより精製した後に、ヘキサン-酢酸エチルを用いて固化することで化合物(Ｉ−７)(22.4 mg)を得た。

実施例６ 化合物（Ｉ−６）の合成

第一工程
実施例５と同様の方法により合成した(４７)(100 mg)を硫酸(0.455 ml)に溶解し、氷冷下で硝酸(27.4 μl)を加え、20分間撹拌した。その後、反応液を氷に注いだ後に2mol/L水酸化ナトリウム水溶液、クロロホルムを加え、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、化合物(４８)(118 mg)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.33 (s, 3H), 2.95 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 6.82 (br s, 3H), 7.49 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.17-8.23 (m, 1H), 8.77-8.70 (m, 1H).
第二工程
化合物(４８)(118 mg)をテトラヒドロフラン(1.8 ml)に溶解し、室温下で二炭酸ジ-tert-ブチル(95 μl)を加え、14時間撹拌した。室温下、メタノール(1.2 ml)、蒸留水(0.48 ml)、鉄(128 mg)と塩化アンモニウム(98 mg)を加え、70度にて2時間半撹拌した。反応液をろ過後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え、水および食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をクロマトグラフィーにより精製し、化合物(４９)(44.0 mg)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.47 (s, 9H), 1.70 (s, 3H), 3.20 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 6.34-6.40 (m, 1H), 6.41-6.48 (m, 1H), 6.91-6.83 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 9.85 (s, 1H).

第三工程
化合物(４９)(44.0 mg)をテトラヒドロフラン(1.0 ml)に溶解し、氷冷下で5-シアノピコリン酸一水和物(24.4 mg)、トリエチルアミン(44 μl)、O‐(ベンゾトリアゾル‐1‐イル)‐N,N,N',N',‐テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(60.5 mg)を加え、室温下で1時間撹拌した。その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え、水および食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をクロマトグラフィーにより精製し、化合物(５０)(59.9 mg)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.49 (s, 9H), 1.77 (s, 3H), 3.29 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 7.27 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 7.84-7.90 (m, 1H), 7.96-7.91 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 10.91 (s, 1H).
第四工程
化合物(５０)(59.9 mg)をギ酸(1.4 ml)に溶解し、室温下で15時間撹拌した。その後、炭酸カリウム水溶液、酢酸エチルを加え、水および食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をクロマトグラフィーにより精製した後に、ヘキサン-酢酸エチルを用いて固化することで化合物(Ｉ−６)(6.0 mg)を得た。

上記と同様にして以下の化合物を合成する。

以下に、本発明化合物の生物試験例を記載する。

（試験例１：ＢＡＣＥ１阻害作用の測定）
96穴ハーフエリアプレート（黒色プレート；コースター社製）の各ウェルに48.5μlの基質ペプチド（ビオチン-XSEVNLDAEFRHDSGC-Eu：X=ε-アミノ-n-カプロン酸、Eu=ユーロピウムクリプテート）溶液を入れ、0.5μlの本発明化合物(N,N'-ジメチルホルムアルデヒド溶液)および1μlの組み替えヒトBACE1(R&D systems社製)をそれぞれ添加した後30℃にて3時間反応した。基質ペプチドはビオチン-XSEVNLDAEFRHDSGC（ペプチド研究所製）にクリプテートTBPCOOH mono SMP（CIS bio international社製）を反応させることにより合成した。基質ペプチドの最終濃度は18 nmol/L、組み替えヒトBACE1の最終濃度は7.4nmol/Lとし、反応バッファーには酢酸ナトリウム緩衝液（50mmol/L 酢酸ナトリウムpH5.0、0.008% Triton X-100）を用いた。反応終了後、リン酸緩衝液(150 mmol/L K₂HPO₄-KH₂PO₄ pH7.0、0.008% Triton X-100、0.8mol/L KF)に溶解した8.0 μg/mlのストレプトアビジン-XL665(CIS bio international社製)を各ウェルに50μlずつ添加し、30℃にて１時間静置した。その後、蛍光強度（励起波長320nm、測定波長620nmおよび665nm）をワラック1420マルチラベルカウンター（Perkin Elmer life sciences社製）を用いて測定した。酵素活性は各測定波長のカウント率（10000xカウント 665/カウント620)から求め、酵素活性を50%阻害する用量(IC₅₀)を算出した。
化合物Ｉ−３はＩＣ_５０値が０．０３６μｍｏｌ／Ｌであった。
その他、化合物Ｉ−１、２、４、６および７はＩＣ_５０が１μｍｏｌ/L以下であった。

（試験例２：細胞におけるβアミロイド(Ａβ)産生抑制作用の測定）
ヒト野生型βAPPを過剰発現させた神経芽細胞腫SH-SY5Y細胞(SH/APPwt)を8×105 セル/mLに調整し、1ウェルあたり150 μlずつ96ウェル培養プレート(Falcon社製)に蒔き、37℃、5%炭酸ガスインキュベータ内で2時間培養した。その後、本発明化合物(DMSO：ジメチルスルホキシド溶液)を2 μl/50 μl培地となるようにあらかじめ添加・懸濁した溶液を細胞液に添加した。すなわち、最終DMSO濃度が1%、細胞培養液は200 μlとなった。被検化合物添加から24時間インキュベートした後、培養上清を100 μlずつ回収し、その中に含まれるＡβ量を測定した。
Ａβ量の測定方法は、384ウェルハーフエリアプレート(黒色プレート；コースター社製）に、均一系時間分解蛍光(HTRF)測定試薬(Amyloidβ1-40ペプチド；IBA Molecular Holding, S.A.）を10 μlと、培養上清10 μlを入れて混ぜ合わせ、遮光して4℃一晩静置した。その後、蛍光強度（励起波長 337 nm、測定波長 620 nmおよび665 nm）をワラック1420マルチラベルカウンター（Perkin Elmer life sciences社製）を用いて測定した。Ａβ量は各測定波長のカウント率（10000 x カウント 665/カウント 620)から求め、Ａβ産生を50%阻害する用量(IC50)を少なくとも異なる6用量から算出した。化合物Ｉ−３はIC₅₀値が０．００３μｍｏｌ／Ｌであった。その他、化合物Ｉ−１、２、４、６および７はＩＣ_５０が１μｍｏｌ／Ｌ以下であった。

（試験例３：ラット脳内βアミロイド減少作用）
本発明化合物を０．５％メチルセルロースに懸濁させ、最終濃度２ｍｇ／ｍＬとなるように調製し、雄性Ｃｒｊ：ＳＤラット（７〜９週齢）に対し、１０ｍｇ／ｋｇとなるように経口投与する。基剤対照群は０．５％メチルセルロースのみを投与し、各群３〜８匹で投与試験を実施する。投与３時間後に脳を摘出し、大脳半球を単離し、重量を測定した後、速やかに液体窒素中にて凍結させ、抽出日まで−８０℃にて保存する。凍結した大脳半球を氷冷下テフロン（登録商標）製ホモゲナイザーに移し、重量の５倍容量の抽出バッファー（１％ＣＨＡＰＳ（｛３−〔（３−クロルアミドプロピル）ジメチルアンモニオ〕−１−プロパンスルホネート｝）、２０mmol/L Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１５０ mmol/L ＮａＣｌ、Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（Ｒｏｃｈｅ社製）プロテアーゼ阻害剤含有）を加え、上下動を繰り返し２分間ホモゲナイズし可溶化する。懸濁液を遠心用のチューブに移し、３時間以上氷上にて放置し、その後、１００，０００ｘｇ、４℃、２０分遠心する。遠心後、上清をβアミロイド４０測定用のＥＬＩＳＡプレート（和光純薬工業製：製品番号２９４−６２５０１）に移す。ＥＬＩＳＡ測定は添付の説明書に従い行う。減少作用は各試験の基剤対照群の脳内βアミロイド４０に対する割合として算出する。

（試験例４：ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験）
ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験は、代謝反応による本発明化合物のＣＹＰ３Ａ４阻害の増強を調べる試験である。ＣＹＰ３Ａ４酵素（大腸菌発現酵素）により７−ベンジルオキシトリフルオロメチルクマリン（７−ＢＦＣ）が脱ベンジル化されて、蛍光を発する代謝物７−ハイドロキシトリフルオロメチルクマリン（７−ＨＦＣ）が生じる。７−ＨＦＣ生成反応を指標として行う。
反応条件は以下のとおり：基質、５．６μｍｏｌ／Ｌ ７−ＢＦＣ；プレ反応時間、０または３０分；反応時間、１５分；反応温度、２５℃（室温）；ＣＹＰ３Ａ４含量（大腸菌発現酵素）、プレ反応時６２．５ｐｍｏｌ／ｍＬ、反応時６．２５ｐｍｏｌ／ｍＬ（１０倍希釈時）；本発明化合物濃度、０．６２５、１．２５、２．５、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（６点）。
９６穴プレートにプレ反応液としてＫ−Ｐｉ緩衝液（ｐＨ７．４）中に酵素、本発明化合物溶液を上記のプレ反応の組成で加え、別の９６穴プレートに基質とＫ−Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるようにその一部を移行し、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して指標とする反応を開始し（プレ反応無）、所定の時間反応後、アセトニトリル／０．５ｍｏｌ／Ｌ Ｔｒｉｓ（トリスヒドロキシアミノメタン）＝４／１を加えることによって反応を停止した。また残りのプレ反応液にもＮＡＤＰＨを添加しプレ反応を開始し（プレ反応有）、所定時間プレ反応後、別のプレートに基質とＫ−Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるように一部を移行し指標とする反応を開始した。所定の時間反応後、アセトニトリル／０．５ｍｏｌ／Ｌ Ｔｒｉｓ（トリスヒドロキシアミノメタン）＝４／１を加えることによって反応を停止した。それぞれの指標反応を行ったプレートを蛍光プレートリーダーで代謝物である７−ＨＦＣの蛍光値を測定した（Ｅｘ＝４２０ｎｍ、Ｅｍ＝５３５ｎｍ）。
本発明化合物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、本発明化合物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性（％）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ_５０を算出した。ＩＣ_５０値の差が５μＭ以上の場合を（＋）とし、３μＭ以下の場合を（−）とした。
化合物Ｉ−１：（−）

（試験例５：ＣＹＰ阻害試験）
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要ＣＹＰ５分子種（ＣＹＰ１Ａ２、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、３Ａ４）の典型的基質代謝反応として７−エトキシレゾルフィンのＯ−脱エチル化（ＣＹＰ１Ａ２）、トルブタミドのメチル−水酸化（ＣＹＰ２Ｃ９）、メフェニトインの４’−水酸化（ＣＹＰ２Ｃ１９）、デキストロメトルファンのＯ脱メチル化（ＣＹＰ２Ｄ６）、テルフェナジンの水酸化（ＣＹＰ３Ａ４）を指標とし、それぞれの代謝物生成量が本発明化合物によって阻害される程度を評価した。
反応条件は以下のとおり：基質、０．５μｍｏｌ／Ｌ エトキシレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２）、１００μｍｏｌ／Ｌ トルブタミド（ＣＹＰ２Ｃ９）、５０μｍｏｌ／Ｌ Ｓ−メフェニトイン（ＣＹＰ２Ｃ１９）、５μｍｏｌ／Ｌ デキストロメトルファン（ＣＹＰ２Ｄ６）、１μｍｏｌ／Ｌ テルフェナジン（ＣＹＰ３Ａ４）；反応時間、１５分；反応温度、３７℃；酵素、プールドヒト肝ミクロソーム ０．２ｍｇ タンパク質／ｍＬ；本発明化合物濃度、１、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（４点）。
９６穴プレートに反応溶液として、５０ｍｍｏｌ／Ｌ Ｈｅｐｅｓ緩衝液中に各５種の基質、ヒト肝ミクロソーム、本発明化合物を上記組成で加え、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して、指標とする代謝反応を開始した。３７℃、１５分間反応した後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（ｖ／ｖ）溶液を添加することで反応を停止した。３０００ｒｐｍ、１５分間の遠心操作後、遠心上清中のレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２代謝物）を蛍光マルチラベルカウンタで、トルブタミド水酸化体 （ＣＹＰ２Ｃ９代謝物）、メフェニトイン４’水酸化体（ＣＹＰ２Ｃ１９代謝物）、デキストロルファン（ＣＹＰ２Ｄ６代謝物）、テルフェナジンアルコール体（ＣＹＰ３Ａ４代謝物）をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量した。
薬物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、残存活性（％）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ_５０を算出した。
化合物Ｉ−２：５種＞２０μＭ

（試験例６：Ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎ Ａｍｅｓ Ｔｅｓｔ）
凍結保存しているネズミチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ ＴＡ９８株、ＴＡ１００株）２０μＬを１０ｍＬ液体栄養培地（２．５％ Ｏｘｏｉｄ ｎｕｔｒｉｅｎｔ ｂｒｏｔｈ Ｎｏ．２）に接種し３７℃にて１０時間、振盪前培養する。ＴＡ９８株は９ｍＬの菌液を遠心（２０００×ｇ、１０分間）して培養液を除去する。９ｍＬのＭｉｃｒｏＦ緩衝液（Ｋ_２ＨＰＯ_４：３．５ｇ／Ｌ、ＫＨ_２ＰＯ_４：１ｇ／Ｌ、（ＮＨ_４）_２ＳＯ_４：１ｇ／Ｌ、クエン酸三ナトリウム二水和物：０．２５ｇ／Ｌ、ＭｇＳＯ_４・７Ｈ_２０：０．１ｇ／Ｌ）に菌を懸濁し、１１０ｍＬのＥｘｐｏｓｕｒｅ培地（ビオチン：８μｇ／ｍＬ、ヒスチジン：０．２μｇ／ｍＬ、グルコース：８ｍｇ／ｍＬを含むＭｉｃｒｏＦ緩衝液）に添加し、ＴＡ１００株は３．１６ｍＬ菌液に対しＥｘｐｏｓｕｒｅ培地１２０ｍＬに添加し試験菌液を調製する。本発明化合物ＤＭＳＯ溶液（最高用量５０ｍｇ／ｍＬから２〜３倍公比で数段階希釈）、陰性対照としてＤＭＳＯ、陽性対照として非代謝活性化条件ではＴＡ９８株に対しては５０μｇ／ｍＬの４−ニトロキノリン−１−オキシドＤＭＳＯ溶液、ＴＡ１００株に対しては０．２５μｇ／ｍＬの２−（２−フリル）−３−（５−ニトロ−２−フリル）アクリルアミドＤＭＳＯ溶液、代謝活性化条件ではＴＡ９８株に対して４０μｇ／ｍＬの２−アミノアントラセンＤＭＳＯ溶液、ＴＡ１００株に対しては２０μｇ／ｍＬの２−アミノアントラセンＤＭＳＯ溶液それぞれ１２μＬと試験菌液５８８μＬ（代謝活性化条件では試験菌液４９８μＬとＳ９ ｍｉｘ ９０μＬの混合液）を混和し、３７℃にて９０分間、振盪培養する。本発明化合物を暴露した菌液４６０μＬを、Ｉｎｄｉｃａｔｏｒ培地（ビオチン：８μｇ／ｍＬ、ヒスチジン：０．２μｇ／ｍＬ、グルコース：８ｍｇ／ｍＬ、ブロモクレゾールパープル：３７．５μｇ／ｍＬを含むＭｉｃｒｏＦ緩衝液）２３００μＬに混和し５０μＬずつマイクロプレート４８ウェル／用量に分注し、３７℃にて３日間、静置培養する。アミノ酸（ヒスチジン）合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、ｐＨ変化により紫色から黄色に変色するため、１用量あたり４８ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価する。変異原性が陰性のものを（−）、陽性のものを（＋）として示す。

（試験例７−１：溶解性試験）
本発明化合物の１０ｍＭ ＤＭＳＯ溶液の２倍希釈系列（１２ ｐｏｉｎｔｓ）を媒体（ＪＰ−Ｉ，ＪＰ−ＩＩ）に添加（２％）し、４時間後の濁度（晶析情報）から、溶解性を３段階評価（Ｈｉｇｈ；＞４０μＭ，Ｍｅｄｉｕｍ；３〜４０μＭ，Ｌｏｗ；＜３μＭ）した。
化合物Ｉ−１：Ｈｉｇｈ（ＪＰ−ＩＩ）
（試験例７−２：溶解性試験）
本発明化合物の溶解度は、１％ＤＭＳＯ添加条件下で決定する。ＤＭＳＯにて１０ｍｍｏｌ／Ｌ化合物溶液を調製し、本発明化合物溶液６μＬをｐＨ６．８人工腸液（０．２ｍｏｌ／Ｌ リン酸二水素カリウム試液 ２５０ｍＬに０．２ｍｏｌ／Ｌ ＮａＯＨ試液１１８ｍＬ、水を加えて１０００ｍＬとする）５９４μＬに添加する。２５℃で１６時間静置させた後、混液を吸引濾過する。濾液をメタノール／水＝１／１（Ｖ／Ｖ）にて２倍希釈し、絶対検量線法によりＨＰＬＣまたはＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて濾液中濃度を測定する。

（試験例８：代謝安定性試験）
市販のプールドヒト肝ミクロソームと本発明化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、本発明化合物が肝で代謝される程度を評価する。
ヒト肝ミクロソーム０．５ｍｇ タンパク質／ｍＬを含む０．２ｍＬの緩衝液（５０ｍｍｏｌ／Ｌ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．４、１５０ｍｍｏｌ／Ｌ 塩化カリウム、１０ｍｍｏｌ／Ｌ 塩化マグネシウム）中で、１ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＡＤＰＨ存在下で３７℃、０分あるいは３０分間反応させる（酸化的反応）。反応後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（ｖ／ｖ）溶液の１００μＬに反応液５０μＬを添加、混合し、３０００ｒｐｍで１５分間遠心する。その遠心上清中の本発明化合物をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにて定量し、反応後の本発明化合物の残存量を０分反応時の化合物量を１００％として計算する。

（試験例９：ｈＥＲＧ試験）
心電図ＱＴ間隔延長のリスク評価を目的として、ｈｕｍａｎ ｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ ｒｅｌａｔｅｄ ｇｅｎｅ（ｈＥＲＧ） チャネルを発現させたＨＥＫ２９３細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流Ｋ^＋電流（Ｉ_Ｋｒ）への本発明化合物の作用を検討した。
全自動パッチクランプシステム（ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ ７０００Ａ，Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｉｎｃ．）を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を−８０ｍＶの膜電位に保持し、−５０ｍＶのリーク電位を与えた後、＋４０ｍＶの脱分極刺激を２秒間、さらに−５０ｍＶの再分極刺激を２秒間与えた際に誘発されるＩ_Ｋｒを記録した。発生する電流が安定した後、本発明化合物を目的の濃度で溶解させた細胞外液（ＮａＣｌ：１３５ｍｍｏｌ／Ｌ、ＫＣｌ：５．４ｍｍｏｌ／Ｌ、ＮａＨ_２ＰＯ_４：０．３ｍｍｏｌ／Ｌ、ＣａＣｌ_２・２Ｈ_２Ｏ：１．８ｍｍｏｌ／Ｌ、ＭｇＣｌ_２・６Ｈ_２Ｏ：１ｍｍｏｌ／Ｌ、グルコース：１０ｍｍｏｌ／Ｌ、ＨＥＰＥＳ（４−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）−１−ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）：１０ｍｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ＝７．４）を室温条件下で、１０分間細胞に適用させる。得られたＩ_Ｋｒから、解析ソフト（ＤａｔａＸｐｒｅｓｓ ｖｅｒ．１、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測した。さらに、本発明化合物適用前の最大テール電流に対する阻害率を算出し、媒体適用群（０．１％ジメチルスルホキシド溶液）と比較して、本発明化合物のＩ_Ｋｒへの影響を評価した。
化合物Ｉ−２：１２．３％

（試験例１０：粉末溶解度試験）
適当な容器に本発明化合物を適量入れ、各容器にＪＰ−１液（塩化ナトリウム２．０ｇ、塩酸７．０ｍＬに水を加えて１０００ｍＬとする）、ＪＰ−２液（ｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液５００ｍＬに水５００ｍＬを加える）、２０ｍｍｏｌ／Ｌ タウロコール酸ナトリウム（ＴＣＡ）／ＪＰ−２液（ＴＣＡ１．０８ｇに水を加え１００ｍＬとする）を２００μＬずつ添加する。試験液添加後に溶解した場合には、適宜、本発明化合物を追加する。密閉し３７℃で１時間振とう後に濾過し、各濾液１００μＬにメタノール１００μＬを添加して２倍希釈を行う。希釈倍率は、必要に応じて変更する。気泡および析出物がないかを確認し、密閉して振とうする。絶対検量線法によりＨＰＬＣを用いて本発明化合物を定量する。

（試験例１１：ＢＡ試験）
経口吸収性の検討実験材料と方法
（１）使用動物：マウスまたはＳＤラットを使用する。
（２）飼育条件：マウスまたはＳＤラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させる。
（３）投与量、群分けの設定：経口投与、静脈内投与を所定の投与量により投与する。以下のように群を設定する（化合物ごとで投与量は変更有）。
経口投与 １〜３０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２〜３）
静脈内投与 ０.５〜１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２〜３）
（４）投与液の調製：経口投与は溶液または懸濁液として投与する。静脈内投与は可溶化して投与する。
（５）投与方法：経口投与は、経口ゾンデにより強制的に胃内に投与する。静脈内投与は、注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与する。
（６）評価項目：経時的に採血し、血漿中本発明化合物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて測定する。
（７）統計解析：血漿中本発明化合物濃度推移について、非線形最小二乗法プログラムＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）を用いて血漿中濃度‐時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出し、経口投与群と静脈内投与群のＡＵＣから本発明化合物のバイオアベイラビリティ（ＢＡ）を算出する。

（試験例１２：脳移行性試験）
ラットに０．５ｍｇ／ｍＬ／ｋｇの用量で本発明化合物を静脈内投与し、３０分後にイソフルラン麻酔下で下大動脈より全採血により放血死させる。
その後、脳を摘出し、蒸留水で２０−２５％のホモジネートを調製する。
一方、得られた血液は遠心処理後、血漿にする。その後、脳サンプルにはコントロール血漿を、血漿サンプルにはコントロール脳を１：１で添加し、それぞれのサンプルをＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて測定する。得られた測定時のエリア比（脳／血漿）を脳Ｋｐ値とする。
化合物Ｉ−７：１．７

（試験例１３：Ａｍｅｓ試験）
サルモネラ菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）ＴＡ９８、ＴＡ１００、ＴＡ１５３５、１５３７および大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）ＷＰ２ｕｖｒＡを試験菌株として用い、プレインキュベーション法による非代謝活性化条件下および代謝活性化条件下においてＡｍｅｓ試験を実施し、本発明化合物の遺伝子突然変異誘発性の有無を調べる。

（試験例１４：Ｐ−ｇｐ基質試験）
ヒトＭＤＲ１発現細胞または親細胞を単層培養したトランスウェルの片側に本発明化合物を添加し、一定時間反応させる。Ａｐｉｃａｌ側からＢａｓａｌ側方向（Ａ→Ｂ）とＢａｓａｌ側からＡｐｉｃａｌ側方向（Ｂ→Ａ）の膜透過係数を算出し、ＭＤＲ１発現細胞と親細胞のＥｆｆｌｕｘ Ｒａｔｉｏ（ＥＲ；Ｂ→ＡとＡ→Ｂの膜透過係数の比）値を算出した後、ＭＤＲ１発現細胞と親細胞のＥＲ値を比較し、Ｐ−ｇｐ基質を判断する。

製剤例
以下に示す製剤例は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。
製剤例１ 錠剤
本発明化合物 １５ｍｇ
乳糖 １５ｍｇ
ステアリン酸カルシウム ３ｍｇ
ステアリン酸カルシウム以外の成分を均一に混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とする。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とする。

製剤例２ カプセル剤
本発明化合物 １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ
乳糖 ８０ｍｇ
を均一に混合して粉末又は細粒状として散剤をつくる。それをカプセル容器に充填してカプセル剤とする。

製剤例３ 顆粒剤
本発明化合物 ３０ｇ
乳糖 ２６５ｇ
ステアリン酸マグネシウム ５ｇ
よく混合し、圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して適当な大きさの顆粒剤とする。

本発明化合物は、アミロイドβタンパク質の産生、分泌および／または沈着により誘発される疾患の治療剤として有用な医薬となり得る。

Claims (11)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   
   （式中、
   環Ａは置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環であり、
   Ｘ^１−Ｘ^２＝Ｘ^３はＣＲ^５−ＣＲ^６＝ＣＲ^７、Ｎ−ＣＲ^６＝ＣＲ^７、ＣＲ^５−Ｎ＝ＣＲ^７またはＣＲ^５−ＣＲ^６＝Ｎであり、
   Ｒ^１は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアシル、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換の炭素環式基または置換もしくは非置換の複素環式基であり、
   Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂは各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
   Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアシルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換の炭素環チオ、置換もしくは非置換の炭素環アルキル、置換もしくは非置換の炭素環アルコキシ、置換もしくは非置換の炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の複素環式基、置換もしくは非置換の複素環オキシ、置換もしくは非置換の複素環チオ、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換の複素環アルコキシ、置換もしくは非置換の複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の複素環スルフィニルまたは置換もしくは非置換の複素環スルホニルであり、
   Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成してもよい。
   ただし、Ｘ^１−Ｘ^２＝Ｘ^３がＮ−ＣＲ^６＝ＣＲ^７またはＣＲ^５−ＣＲ^６＝Ｎである場合、
   i)環Ａが
   

   

   
   （式中、Ｌ^１およびＬ^２は各々独立して単結合、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のアルケニレンまたは置換もしくは非置換のアルキニレンであり、
   環Ａ’、環Ｂおよび環Ｂ’は各々独立して置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環であり、
   ただし、Ｌ^１が単結合の場合、環Ｂ’は置換もしくは非置換のピリジン、置換もしくは非置換のピリミジンまたは置換もしくは非置換のピラジンであり、
   Ｒ^８は各々独立して水素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたは置換もしくは非置換のアシルである））
   で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
2. Ｘ^１−Ｘ^２＝Ｘ^３がＣＲ^５−ＣＲ^６＝ＣＲ^７またはＣＲ^５−Ｎ＝ＣＲ^７である、請求項１記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
3. 環Ａが
   

   

   
   （式中、環Ａ’および環Ｂは各々独立して置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環であり、
   Ｌ^１およびＬ^２は各々独立して単結合、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のアルケニレンまたは置換もしくは非置換のアルキニレンであり、
   Ｒ^８およびＲ^９は各々独立して水素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたは置換もしくは非置換のアシルである）
   である、請求項１または２記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
4. 環Ａが
   

   

   
   である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
5. Ｌ^１およびＬ^２が単結合である、請求項３または４記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
6. Ｘ^１−Ｘ^２＝Ｘ^３がＮ−ＣＲ^６＝ＣＲ^７またはＣＲ^５−ＣＲ^６＝Ｎであり、環Ａが
   

   

   
   である、請求項１記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
7. 環Ａ’が置換もしくは非置換のベンゼンまたは置換もしくは非置換のピリジンであり、環Ｂおよび環Ｂ’が置換もしくは非置換のピリジン、置換もしくは非置換のピリミジンまたは置換もしくは非置換のピラジンである、請求項４〜６のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
8. 請求項１〜７のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
9. 請求項１〜７のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有するＢＡＣＥ１阻害活性を有する医薬組成物。
10. 請求項１〜７のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、ＢＡＣＥ１活性を阻害する方法。
11. ＢＡＣＥ１活性を阻害するために使用する請求項１〜７のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。