BR112015031079B1 - Derivados de aminotriazina e composição farmacêutica contendo os referidos derivados - Google Patents

Derivados de aminotriazina e composição farmacêutica contendo os referidos derivados Download PDF

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Abstract

DERIVADOS DE AMINOTRIAZINA E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA CONTENDO OS REFERIDOS DERIVADOS A presente invenção refere-se a novos compostos tendo um antagônismo receptores P2X3 e/ou P2X2/3. Um composto indicado pela fórmula (I) : Fórmula química 1 ou seu sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Na Fórmula (I) em que Ra e Rb, e Rd e Re juntos formam oxo ou similar; R4a e R4b são hidrogênio ou similar; n é 1 ou similar; R2 é arila ou similar; s e s' são 0 ou similar; R9 e R9 são halogênio ou similar; R20a e R20b são hidrogênio, alquila similar; u é 1 a 4; R13 é hidrogênio ou similar.

Description

Campo técnico
[001] A invenção refere-se a um composto útil para o tratamento de doenças ou condições associadas com receptor de P2X, especificamente ao receptor de P2X3 e/ou P2X2/3, e uma composição farmacêutica compreendendo tal composto.
Técnica Antecedente
[002] Trifosfato de adenosina (ATP) é conhecido para servir como uma fonte de energia em células e um substrato de fosforilação, bem como mensageiro extracelular. É conhecido que ATP é liberada de uma célula por vários estímulos tal como lesão celular, inflamação, estímulo nociceptivo, nível de oxigênio de sangue reduzido, e da mesma forma conhecido por ser liberada juntamente com outro mensageiro a partir de um terminal nervoso sensório primário. ATP desse modo liberada media várias transduções de sinal extracelulares através de um receptor de ATP (Documento de Não Patente 4, Documento de Não Patente 5).
[003] Receptor de ATP é categorizado na família de P2X ionotró- pico e família de P2Y de acoplamento de proteína G. Para família de P2X, sete subtipos foram relatados, e um membro desta família forma uma estrutura de homotrimérica ou uma estrutura heterotrimérica juntamente com outro membro deste subtipo e funções como um canal de cátion não específico (Documento de Não Patente 6).
[004] ATP é conhecido por causar dor, e estudos com nocaute de P2X3 e metodologias de redução mostraram que receptor de P2X3 media transmissão de dor crônica. Receptores de P2X3 são expressos de uma maneira específica em nervo sensorial periférico para formar um homocomplexo ou heterocomplexo com P2X2 (P2X2/3) (Documento de Não Patente 1).
[005] Depois, o composto A-317491 foi relatado como um antagonista específico a receptores de P2X3 e P2X2/3. A-317491 é derivado de -N-[(1S)-1,2,3,4-tetra-hidro-1-naftalenil]benzamida representado pela fórmula: Fórmula Química 1
Figure img0001
(Documento de patente 1). Foi relatado exibir uma atividade antagonista aos receptores de P2X3 e P2X2/3 e ação analgésica em modelo de dor neuropática e modelo de dor inflamatória em ratos (Documento de Não Patente 7). Isto indica que sensação de dor é transmitida por meio de receptor de P2X3 ou P2X2/3 e que um composto tendo uma atividade antagônica de receptor de P2X3 ou P2X2/3 é útil como um analgésico. Da mesma forma, compostos que exibem atividade antagônica de receptor de P2X3 ou P2X2/3 são descritos em Documentos de Patente 2-7.
[006] Adicionalmente, foi recentemente relatado que reflexo vesical foi fortemente reduzido em camundongos nocaute P2X3 (Documento de Não Patente 2), sugerindo que um composto tendo atividade antagônica P2X3 é útil no tratamento de doenças causadas por bexiga superativa. Da mesma forma, compostos que exibem atividade antagônica de receptor de P2X3 ou P2X2/3 são descritos em Documentos de Patente 2-7.
[007] Além disso, receptor de P2X3 é expresso em corpos neuro- epiteliais (NEB) do pulmão (Documento de Não Patente 9), ATP induz tosse (Documento de Não Patente 10), e similar, portanto é sugerido que receptor de P2X3 participe em transdução de sinal no sistema respiratório (Documento de Não Patente 11). Estes relatórios sugerem a possibilidade que compostos que exibem atividade antagônica de receptor de P2X3 são úteis no tratamento de doenças das respiratórias.
[008] Depois, o composto A-317491 conhecido como antagonista específico para receptores de P2X3 e P2X2/3 foi relatado inibir uma atividade de fibra A de aferente vagal em doenças pulmonares (Documento de Patente 16). Adicionalmente, derivados de bifenila e fenil- piridina foram relatados como um antagonista específico para receptores de P2X3 e P2X2/3, e é sugerido que os derivados de bifenila e fenil- piridina exibem melhor efeito em doenças respiratórias em modelo de asma e pulmão (Documento de Patente 17). Da mesma forma, compostos que exibem atividade antagônica de receptor de P2X3 ou P2X2/3 são descritos em Documentos de Patente 2-7.
[009] Documentos de Patente 8, 9, 10, 11, e 15 e Documento de Não Patente 14 descrevem compostos tendo estrutura similar aos compostos da presente invenção, porém eles não descrevem efeito analgésico e atividade antagônica de receptor de P2X3 ou P2X2/3. Documento de Não Patente 8 descreve compostos tendo estrutura similar aos compostos da presente invenção e tendo efeito analgésico, porém não descreve atividade antagônica de receptor de P2X3 ou P2X2/3. Documento patente de 12 e Documento de Não Patente 12 e 13 descrevem compostos tendo atividade antagônica de receptor de P2X3 porém as estruturas são diferentes com aquelas dos compostos da presente invenção. Documentos de Patente 13, 14, e 18 descrevem compostos tendo atividade antagônica de receptor de P2X3 ou P2X2/3 com uma estrutura de triazina.
Técnica anterior Documento de patente
[0010] [Documento de patente 1] WO02/094767
[0011] [Documento de patente 2] WO2005/095359
[0012] [Documento de patente 3] US2007/0037974
[0013] [Documento de patente 4] US2007/0049758
[0014] [Documento de patente 5] US2007/0049610
[0015] [Documento de patente 6] US2007/0049609
[0016] [Documento de patente 7] US2007/0049534
[0017] [Documento de patente 8] JP12-072757A
[0018] [Documento de patente 9] WO2006/104713
[0019] [Documento de patente 10] WO2006/104715
[0020] [Documento de patente 11] WO2006/102112
[0021] [Documento de patente 12] WO2010/051188
[0022] [Documento de patente 13] WO2010/092966
[0023] [Documento de patente 14] WO2012/020749
[0024] [Documento de patente 15] WO2011/017347
[0025] [Documento de patente 16] WO2006/012639
[0026] [Documento de patente 17] WO2010/149578
[0027] [Documento de patente 18] WO2013/089212 Documento de Não Patente
[0028] [Documento de Não Patente 1] Neuroscientist (2005), 11, pp.345-356,
[0029] [Documento de Não Patente 2] J. Physiol. 567.2 (2005), pp.621-639
[0030] [Documento de Não Patente 3] Expert Opin.Ther. Patents (2006), 16(8), pp.113-1127
[0031] [Documento de Não Patente 4] J. Physiology (2003), 554(2), pp.301-308
[0032] [Documento de Não Patente 5] J. Physiology (2003), 553(3), pp.683-694
[0033] [Documento de Não Patente 6] Pflungers Arch Eur J physiol (2006), p.452, 513-537,
[0034] [Documento de Não Patente 7] PNAS (2002), 99(26), pp.17179-17184
[0035] [Documento de Não Patente 8] Jounal of Medicinal Chemistry (2008), 51(23), pp.7635-7639
[0036] [Documento de Não Patente 9] Brouns e outro Am J Respir Cell MoI Biol (2000), 23, pp.52-61,
[0037] [Documento de Não Patente 10] Basoglu e outro Chest. (2005), 128(4), pp.1905-9
[0038] [Documento de Não Patente 11] Adriaensen e outro THE ANATOMICAL RECORD PART A (2003), 270A, pp.25-40,
[0039] [Documento de Não Patente 12] Cantin, L. - D. E outro Bioorg. Med. Chem. Lett. (2012), 22(7), pp.2565-2571
[0040] [Documento de Não Patente 13] Jahangir, A., e outo Bioorg. Med. Chem. Lett. (2009), 19, pp.1632-1635,
[0041] [Documento de Não Patente 14] Chemistry--A European Jounal (2012), 18(5), pp.1476-1486
Sumário da invenção Problemas a ser resolvidos pela Invenção
[0042] A presente invenção fornece um novo composto tendo uma atividade antagônica de receptor de P2X3 e/ou P2X2/3. Da mesma forma fornece uma composição farmacêutica tendo uma atividade antagônica de receptor de P2X3 e/ou P2X2/3.
Meios para Resolver o Problema
[0043] Através de sua extensa pesquisa para resolver os problemas mencionados acima, os inventores encontraram novos compostos que ligam-se especificamente a receptor de P2X3 e/ou P2X2/3 e exibem uma atividade antagônica, e novos compostos que ligam-se especificamente a receptor de P2X3 e/ou P2X2/3. Adicionalmente, eles descobriram composições farmacêuticas que têm atividade antagônica de P2X3 e/ou P2X2/3.
[0044] Os compostos e composições farmacêuticas abrangidos pela presente invenção produziram resultados excelentes de efeito inibitório de receptor de P2X3, efeito inibitório de receptor de P2X3 na presença de albumina de soro de rato (em seguida referido RSA) e similar. Os compostos abrangidos pela presente invenção ou as composições farmacêuticas abrangidas pela presente invenção da mesma forma produziram resultados excelentes em ensaio de inibição de enzima CYP, ensaio de FAT, ensaio de solubilidade, ensaio de estabilidade metabólica, ensaio de atividade inibitória de hERG, ensaio far- macocinético (ensaio de biodisponibilidade, ensaio de liberação de corpo total, etc.) e/ou ensaio de ligação de proteína e similar.
[0045] Esta invenção refere-se ao seguinte (1) a (44):
[0046] (1) um composto da Fórmula (I):
Figure img0002
em que,
[0047] Ra e Rb são ambos os átomos de hidrogênio, ou Ra e Rb são empregados juntos para formar oxo, tioxo ou =N-Rx;
[0048] Rd e Re são ambos átomos de hidrogênio, ou Rd e Re são empregados juntos para formar oxo, tioxo ou =N-Ry;
[0049] Rx e Ry são cada qual independentemente um átomo de hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, cicloalquenila substituída ou não substituída, um grupo heterocíclico não aromático substituído ou não substi- tuído, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída;
[0050] R4a é cada qual independentemente um átomo de hidrogê nio ou alquila substituída ou não substituída; R4b é cada qual indepen-dentemente um átomo de hidrogênio ou alquila substituída ou não substituída; ou R4a e R4b ligados ao mesmo átomo de carbono são empregados juntos para formar oxo ou tioxo;
[0051] n é um número inteiro de 1 a 4;
[0052] R2 é cicloalquila substituída ou não substituída, cicloalque- nila substituída ou não substituída, um grupo heterocíclico não aromático substituído ou não substituído, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída;
[0053] R9 é cada qual independentemente halógeno, hidróxi, car- bóxi, ciano, nitro, alquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, alcóxi substituído ou não substituído, alquenilóxi substituído ou não substituído, alquinilóxi substituído ou não substituído, alquiltio substituído ou não substituído, alqueniltio substituído ou não substituído, al- quiniltio substituído ou não substituído, acila substituída ou não substituída, alquiloxicarbonila substituída ou não substituída, alqueniloxicar- bonila substituída ou não substituída, alquiniloxicarbonila substituída ou não substituída, carbamoila substituída ou não substituída, amino substituído ou não substituído, sulfamoila substituída ou não substituída, sulfonila substituída, sulfinila substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, cicloalquenila substituída ou não substituída, um grupo heterocíclico não aromático substituído ou não substituído, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, cicloalquilóxi substituído ou não substituído, cicloalquenilóxi substituído ou não substituído, heterociclilóxi não aromático substituído ou não substituído, arilóxi substituído ou não substituído ou heteroarilóxi substituído ou não substituído;
[0054] R9' é cada qual independentemente halogênio, hidróxi, car- bóxi, ciano, nitro, alquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, alcóxi substituído ou não substituído, alquenilóxi substituído ou não substituído, alquinilóxi substituído ou não substituído, alquiltio substituído ou não substituído, alqueniltio substituído ou não substituído, al- quiniltio substituído ou não substituído, acila substituída ou não substituída, alquiloxicarbonila substituída ou não substituída, alqueniloxicar- bonila substituída ou não substituída, alquiniloxicarbonila substituída ou não substituída, carbamoila substituída ou não substituída, amino substituído ou não substituído, sulfamoila substituída ou não substituída, sulfonila substituída, sulfinila substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, cicloalquenila substituída ou não substituída, um grupo heterocíclico não aromático substituído ou não substituído, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, cicloalquilóxi substituído ou não substituído, cicloalquenilóxi substituído ou não substituído, heterociclilóxi não aromático substituído ou não substituído, arilóxi substituído ou não substituído ou heteroarilóxi substituído ou não substituído;
[0055] s e s' são cada qual independentemente um número inteiro de 0 a 3;
[0056] R20a é cada qual independentemente um átomo de hidrogê nio, hidróxi, alquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, ou alcóxi substituído ou não substituído;
[0057] R20b é cada qual independentemente um átomo de hidrogê nio, hidróxi, alquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, ou alcóxi substituído ou não substituído;
[0058] ou R20a e R20b ligados ao mesmo átomo de carbono ou os átomos de carbono diferentes são empregados juntos para formar ci- cloalcano substituído ou não substituído, cicloalqueno substituído ou não substituído, ou um anel heterocíclico não aromático substituído ou não substituído; contanto que todo R20a e R20b não sejam átomos de hidrogênio ao mesmo tempo;
[0059] u é um número inteiro de 1 a 4; e
[0060] R13 é um átomo de hidrogênio ou alquila substituída ou não substituída,
[0061] contanto que os seguintes compostos: [Fórmula química 3]
Figure img0003
[0062] ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0063] (2) O composto de acordo com o anterior (1), em que o grupo representado pela fórmula: [Fórmula química 4]
Figure img0004
é um grupo representado pela fórmula: [Fórmula química 5]
Figure img0005
ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0064] (3) O composto de acordo com o anterior (1), em que o grupo representou pela fórmula: [Fórmula química 6]
Figure img0006
é um grupo representado pela fórmula: [Fórmula química 7]
Figure img0007
ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0065] (4) O composto de acordo com o anterior (1), em que o grupo representado pela fórmula: [Fórmula química 8] R20a R20b
Figure img0008
é um grupo representado pela fórmula: [Fórmula química 9]
Figure img0009
ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0066] (5) O composto de acordo com o anterior (1), em que o grupo representado pela fórmula: [Fórmula química 10]
Figure img0010
é um grupo representado pela fórmula: [Fórmula química 11]
Figure img0011
ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0067] (6) O composto de acordo com o anterior (1), em que o grupo representado pela fórmula: [Fórmula química 12]
Figure img0012
é um grupo representado pela fórmula: [Fórmula química 13]
Figure img0013
ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0068] (7) O composto de acordo com qualquer um dos anteriores (1) a (6), em que n é 1, R4a e R4b são ambos átomos de hidrogênio, e R2 é fenila substituída ou não substituída ou cicloalquila substituída ou não substituída, ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0069] (8) O composto de acordo com qualquer um dos anteriores (1) a (7), em que n é 1, R4a e R4b são ambos átomos de hidrogênio, e R2 é fenila substituída ou não substituída, ou seu sal farmaceuticamen- te aceitável.
[0070] (9) O composto de acordo com qualquer um dos anteriores (1) a (8), em que n é 1, R4a e R4b são ambos átomos de hidrogênio, e R2 é fenila substituída com cloro ou metila, ou seu sal farmaceutica- mente aceitável.
[0071] (10) O composto de acordo com qualquer um dos anterio res (1) a (9), em que n é 1, R4a e R4b são ambos átomos de hidrogênio, e R2 é fenila substituída com metila, ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0072] (11) O composto de acordo com qualquer um dos anterio res (1) a (8), em que n é 1, R4a e R4b são ambos átomos de hidrogênio, e R2 é fenila substituída com halogênio, ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0073] (12) O composto de acordo com qualquer um dos anterio res (1) a (8), em que n é 1, R4a e R4b são ambos átomos de hidrogênio, e R2 é 4-metilfenila, 4-clorofenila, 2,4-diclorofenila, ou 4-metilciclo- hexila, ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0074] (13) O composto de acordo com qualquer um dos anterio res (1) a (10) e (12), em que n é 1, R4a e R4b são ambos átomos de hidrogênio, e R2 é 4-metilfenila, ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0075] (14) O composto de acordo com qualquer um dos anterio res (1) a (9), (11) e (12), em que n é 1, R4a e R4b são ambos átomos de hidrogênio, e R2 é 4-clorolfenila, ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0076] (15) O composto de acordo com qualquer um dos anterio res (1) a (14), em que Ra e Rb são empregados juntos para formar oxo, ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0077] (16) O composto de acordo com qualquer um dos anterio res (1) a (15), em que Rd e Re são empregados juntos para formar oxo, ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0078] (17) O composto de acordo com qualquer um dos anterio res (1) a (16), em que s é 0, ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0079] (18) O composto de acordo com qualquer um dos anterio res (1) a (16), em que s é 1 ou 2, e R9 é cada qual independentemente halogênio, alquila não substituída, haloalquila, alquenila não substituída, ou alquinila não substituída, ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0080] (19) O composto de acordo com o anterior (18), em que s é 1, R9 é fluoro, cloro ou metila, ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0081] (20) O composto de acordo com qualquer um dos anterio res (1) a (19), em que s' é 0, ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0082] (21) O composto de acordo com qualquer um dos anterio res (1) a (19), em que s' é um número inteiro de 1 a 3, ou seu sal far- maceuticamente aceitável.
[0083] (22) O composto de acordo com o anterior (21), em que s' é 1 ou 2, e R9' é cada qual independentemente halogênio, carbóxi, ciano, alquila substituída ou não substituída, alcóxi substituído ou não substituído, alquiloxicarbonila substituída ou não substituída, ou arila substituída ou não substituída, ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0084] (23) O composto de acordo com o anterior (21) ou (22), em que s' é 1, e R9' é fluoro, cloro, bromo, iodo, carbóxi, ciano, metila, eti- la, propila, isopropila, hidroximetila, fluorometila, difluorometila, trifluo- rometila, metilóxi, etilóxi, propilóxi, isopropilóxi, metiloxicarbonila, ou etiloxicarbonila, ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0085] (24) O composto de acordo com qualquer um dos anterio res (21) a (23), em que s' é 1, e R9' é fluoro, cloro, carbóxi, ciano, meti- la, hidroximetila, trifluorometila, metilóxi, isopropilóxi, difluorometila, metiloxicarbonila, ou etiloxicarbonila, ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0086] (25) O composto de acordo com o anterior (1), em que
[0087] Ra e Rb são empregados juntos para formar oxo:
[0088] Rd e Re são empregados juntos para formar oxo;
[0089] R4a e R4b são ambos átomos de hidrogênio;
[0090] n é 1;
[0091] R2 é fenila substituída com metila;
[0092] s é 0; e
[0093] s' é 1,
[0094] ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0095] (26) O composto de acordo com o anterior (1), em que
[0096] Ra e Rb são empregados juntos para formar oxo:
[0097] Rd e Re são empregados juntos para formar oxo;
[0098] R4a e R4b são ambos átomos de hidrogênio;
[0099] n é 1;
[00100] R2 é fenila substituída com halogênio; e
[00101] s e s' são ambos 0,
[00102] ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
[00103] (27) O composto de acordo com o anterior (26), em que R13 é um átomo de hidrogênio e o grupo representado pela fórmula: [Fórmula química 14]
Figure img0014
é um grupo representado pela fórmula: [Fórmula química 15]
Figure img0015
ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
[00104] (28) Um composto de fórmula: [Fórmula química 16]
Figure img0016
ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
[00105] (29) A composição farmacêutica compreendendo o com posto de acordo com qualquer um dos anteriores (1) a (28), ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
[00106] (30) A composição farmacêutica de acordo com o anterior (29), em que a composição tem uma atividade antagônica de receptor de P2X3 e/ou P2X2/3.
[00107] (31) A composição farmacêutica de acordo com o anterior (30), em que a composição tem um efeito de tratamento para e/ou prevenção de dor crônica, distúrbio urinário, ou doença respiratória.
[00108] (32) Um composto de acordo com qualquer um dos anterio res (1) a (28), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso em um método por tratar e/ou prevenir uma doença relacionada a receptor de P2X3 e/ou P2X2/3.
[00109] (33) O composto de acordo com o anterior (32), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso em um método para tratar e/ou que prevenir dor crônica, distúrbio urinário, ou doença respiratória.
[00110] (34) Um método para tratar e/ou prevenir uma doença rela cionada a receptor de P2X3 e/ou P2X2/3 compreendendo administrar o composto de acordo com qualquer um dos anteriores (1) a (28), ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
[00111] (35) O método de acordo com o anterior (34), para tratar e/ou prevenir dor crônica, distúrbio urinário, ou doença respiratória.
[00112] (36) Uso do composto de qualquer um dos anteriores (1) a (28), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, na fabricação de um agente para tratar e/ou prevenir uma doença relacionada a receptor de P2X3 e/ou P2X2/3.
[00113] (37) O uso de acordo com o anterior (36), na fabricação de um agente para tratar e/ou prevenir dor crônica, distúrbio urinário, ou doença respiratória.
[00114] (38) Uma composição farmacêutica compreendendo o composto de qualquer um dos anteriores (1) a (28), ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, para administração oral.
[00115] (39) A composição farmacêutica do anterior (38) que é um comprimido, pó, grânulo, cápsula, pílula, película, suspensão, emulsão, elixir, xarope, limonada, álcool, água aromática, extrato, decocção ou tintura.
[00116] (40) A composição farmacêutica do anterior (39), que é um comprimido revestido por açúcar, comprimido revestido por prlícula, comprimido revestido entérico, comprimido de liberação prolongada, comprimido de trocisco, comprimido sublingual, comprimido bucal, comprimido mastigável, comprimido de dispersão oral, xarope seco, cápsula macia, micro cápsula ou cápsula de liberação prolongada.
[00117] (41) Uma composição farmacêutica compreendendo o composto de qualquer um dos anteriores (1) a (28), ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, para administração parenteral.
[00118] (42) A composição farmacêutica do anterior (41), para ad ministração dérmica, subcutânea, intravenosa, intra-arterial, intramus-cular, intraperitoneal, transmucosal, por inalação, transnasal, oftálmica, ouvido interno ou vaginal.
[00119] (43) A composição farmacêutica do anterior (41) ou (42), que é injeção, infusão, colírio, gota nasal, gotas para o ouvido, aerossol, inalação, loção, impregnação, linimento, antissépticos bucais, enema, unguento, gesso, geléia, creme, emplastro, cataplasma, pó externo ou supositório.
[00120] (44) Uma composição farmacêutica compreendendo o composto de qualquer um dos anteriores (1) a (28), ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, para um paciente pediátrico ou ge-riátrico.
Efeito da Invenção
[00121] O composto da invenção tem uma atividade antagônica de receptor de P2X3 e/ou P2X2/3 e é útil no tratamento de doenças ou condições associadas com um receptor de P2X3 e/ou P2X2/3.
Modo para Realizar a Invenção
[00122] Quando usados ao longo da especificação, os seguintes termos têm o seguinte significado a menos que especificamente indicado.
[00123] O termo" halogênio" significa flúor, cloro, bromo e iodo.
[00124] A porção de halogênio na referida "haloalquila", "haloalquil- carbamoila" e "haloalquilóxi" é como definido acima para "halogênio".
[00125] O termo "alquila" inclui um grupo hidrocarboneto monovalente de cadeia linear ou ramificada de um número de carbono de 1 a 15, como uma modalidade um número de carbono de 1 a 10, e como outra modalidade um número de carbono de 1 a 6. Exemplos incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc- butila, n-pentila, isopentila, neo-pentila, n-hexila, iso-hexila, n-heptila, isoeptila, n-octila, iso-octila, n-nonila, n-decila, n-undecanila, dodecanila, tridecanila, e similar.
[00126] No presente relatório descritivo, o número de carbono no termo "alquila" pode ser limitado. Por exemplo, C3-C6 alquila significa "alquila" de um número de carbono de 3 a 6.
[00127] Exemplos de "alquila" para R13 são metila, etila, e similar.
[00128] A porção de alquila na referida "haloalquila", "hidroxialqui- la", "aminoalquila", "alquilaminoalquila", "alquilamino", "alquilimino", "alquilsulfonila", "alquilsulfamoila", "alquilcarbamoila", "arilalquila", "al- quilsililalquinila", "alquilsulfonila", "alquilsulfinila", "alquilcarbamoila", "alquilcarbamoilalquila", "alquilcarbamoilalquilóxi", "alquilsulfamoila", "alquilsulfamoilalquila", "haloalquilcarbamoila", "hidroxialquilcarbamoi- la", "alquiloxicarbonilalquila", "alquilcarbamoilamino", "alquiloxicarboni- lamino", "alquilsulfonilacarbamoila", e "arilalquilamino" é como definida acima para "alquila".
[00129] O termo "alquilóxi" inclui um grupo de alquilóxi do qual porção de alquila é como definida acima para "alquila". Por exemplo, me- tóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, pentilóxi, isopentilóxi, neopentilóxi, hexilóxi, etc são exemplificados como alquilóxi.
[00130] A porção de alquilóxi no referido "haloalquilóxi", "arilalquiló- xi", "alquiloxicarbonila", "alquiloxicarbonilalquila", "alquiloxialquilóxi", "alquilcarbamoilalquilóxi", "carbamoilalquilóxi", "carboxialquilóxi", e "al- quilóxi-imino" é como definida acima para "alquilóxi".
[00131] Por exemplo, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, terc-butiltio, pentiltio, isopentiltio, neopentiltio, hexiltio, e similar são exemplificados como "alquiltio".
[00132] Por exemplo, metiloxicarbonila, etiloxicarbonila, n- propiloxicarbonila, isopropiloxicarbonila, n-butiloxicarbonila, terc- butiloxicarbonila, n-pentiloxicarbonila, e similar são exemplificados como "alquilóxicarbonila".
[00133] Por exemplo, mono- ou di- alquilcarbamoila, tal como metil- carbamoila, etilcarbamoila, n-propilcarbamoila, isopropilcarbamoila, ciclopropilcarbamoila, n-butilcarbamoila, dimetilcarbamoila, dietilcar- bamoila, dipropilcarbamoila, e similar são exemplificados como "alquil- carbamoila".
[00134] O termo "alquenila" inclui alquenila linear ou ramificada de um número de carbono de 2 a 15, como uma modalidade um número de carbono de 2 a 10, e como outra modalidade um número de carbono de 2 a 6 tendo uma ou mais ligações duplas em qualquer posição disponível. Exemplos incluem vinila, propenila, isopropenila, butenila, isobutenila, prenila, butadienila, pentenila, isopentenila, pentadienila, hexenila, iso-hexenila, hexadienila, heptenila, octenila, nonenila, dece- nila, undecenila, dodecenila, tridecenila e similar.
[00135] No presente relatório descritivo, o número de carbono no termo "alquenila" pode ser limitado. Por exemplo, C3-C6 alquenila significa "alquenila" de um número de carbono de 3 a 6.
[00136] A porção de alquenila no referido "alquenilóxi", "alqueniltio", "alquenilcarbamoila", "alquenilsulfamoila" e "alqueniloxicarbonila" é como definido acima para "alquenila".
[00137] O termo "alquinila" inclui uma alquinila linear ou ramificada de um número de carbono de 2 a 15, como uma modalidade um número de carbono de 2 a 10, como outra modalidade um número de carbono 2 a 6. Exemplos incluem etinila, propinila, butinila, pentinila, hexinila, heptinila, octinila, noninila e decinila. Estes têm uma ou mais ligações triplas em qualquer posição disponível e pode também uma ligação dupla.
[00138] No presente relatório descritivo, o número de carbono no termo "alquinila" pode ser limitado. Por exemplo, C3-C6 alquinila significa "alquinila" de um número de carbono de 3 a 6.
[00139] A porção de alquinila no referido "alquinilóxi", "alquiniltio" e "alquiniloxicarbonila" é como definida acima para "alquinila".
[00140] O termo "acila" inclui um grupo da fórmula R-C(=O)-, em que R é, por exemplo, "hidrogênio", "alquila", "alquenila" ou "alquinila" como definido acima e "cicloalquila", "cicloalquenila", "grupo heterocí- clico não aromático", "arila" ou "heteroarila" como definido abaixo.
[00141] A porção de acila em "acilamino" e "acilimino" é como definida acima para "acila".
[00142] O termo "cicloalcano" inclui um anel cíclico carbocíclico monocíclico ou policíclico saturado contendo de 3 a 10 carbonos. Por exemplo, cicloalcano Monocíclico inclui ciclopropano, ciclobutano, ci- clopentano, ciclo-hexano, ciclo-heptano, ciclo-octano, ciclononano, ci- clodecano, etc. Cicloalcano policíclico inclui norbornanano, tetra- hidronaftaleno, etc.
[00143] O termo "cicloalquila" inclui um grupo monovalente derivado de "cicloalcano" como definido acima. Cicloalquila monocíclica inclui, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo- heptila, ciclo-octila, ciclononila, ciclodecila, etc. Como uma modalidade, C3 a C8 é cicloalcano é exemplificado. Como outra modalidade, C3 a C7 cicloalcano é exemplificado. Cicloalquila policíclica inclui nor- bornila, tetra-hidronaftaleno-5-ila, tetra-hidronaftaleno-6-ila, etc.
[00144] Exemplos de "cicloalquila" para R2 são ciclopentila, ciclo- hexila, ciclo-heptila, ciclo-octila e similar.
[00145] A porção de cicloalquila na referida "cicloalquilcarbonila", "cicloalquiloxicarbonila" e "cicloalquilóxi" é como definida acima para "cicloalquila".
[00146] O termo "cicloalqueno" inclui um anel monocíclico ou policí- clico não aromático de 3 a 10 carbonos contendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Como uma modalidade C3 a C8 ciclo- alqueno é exemplificado. Como outra modalidade C3 a C7 cicloalque- no é exemplificado. Cicloalqueno monocíclico inclui, por exemplo, ci- clopenteno, ciclo-hexeno, etc. Cicloalcano policíclico inclui norborneno, indeno, etc.
[00147] O termo "cicloalquenila" inclui um grupo monovalente derivado de "cicloalqueno" como definido acima. Cicloalquenila monocícli- ca inclui ciclopentenila, ciclo-hexenila, etc. Como uma modalidade, C3 a C8 cicloalquila é exemplificado. Como outra modalidade, C3 a C7 cicloalquila é exemplificado. Cicloalquenila policíclica inclui norborneni- la, indeno-1-ila, indeno-2-ila, indeno-3-ila, etc.
[00148] A porção de cicloalquenila na referida "cicloalqueniloxicar- bonila" e "ciclolalquenilóxi" é como definido acima para "cicloalqueni- la".
[00149] O termo "anel carbocíclico aromático" inclui um anel hidro- carbocíclico aromático que é monocíclico ou cíclico fundido, tal como benzeno, naftaleno, antraceno, fenantreno, etc.
[00150] O termo "arila" inclui um grupo monovalente derivado de "anel carbocíclico aromático" como definido acima. Por exemplo, feni- la, 1-naftila, 2-naftila, antrila, fenantrila, etc. são exemplificados.
[00151] Preferivelmente "arila" para R2 é fenila.
[00152] A porção de arila no referido "arilóxi", "ariltio" e "ariloxicar- bonila" é como definido acima para "arila".
[00153] O termo "anel heterocíclico" inclui um anel aromático ou não aromático monocíclico ou cíclico fundido, que inclui um anel de cinco a sete membros tendo pelo menos um átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e/ou átomo de enxofre no anel;
[00154] um anel fundido consistindo em dois ou mais referidos anéis de cinco a sete membros; ou
[00155] um anel fundido consistindo no referido anel de cinco a sete membros tendo pelo menos um átomo de nitrogênio, átomo de oxigê- nioe/ou átomo de enxofre no anel fundido a "um ou mais anel carbocí- clico aromático", "cicloalcano" ou "cicloalqueno" como definido acima.
[00156] Por exemplo, um anel monocíclico não aromático heterocí- clico tal como pirrolina, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, tetra-hidropirano, diidropiridina, diidropiridazina, dioxano, oxatiolano, tiano, tetra-hidrofurano, tetra-hidropirano, tetra-hidrotiazol, tetra-hidroisotiazol, etc;
[00157] um anel monocíclico aromático heterocíclico tal como pirrol, pirazina, pirazol, tetrazol, furano, tiofeno, piridina, imidazol, triazol, te-trazol, triazina, piridazina, pirimidina, isoxazol, tiazol, isotiazol, tiadi- azol, oxazol, oxadiazol, etc; e
[00158] um anel heterocíclico fundido tal como indol, isoindol, in- dazol, indolizina, indolina, isoindolina, quinolina, isoquinolina, cinolina, ftalazina, quinazolina, naftiridina, quinoxalina, purina, pteridina, ben- zopirano, benzimidazol, benzisoxazol, benzoxazol, benzoxadiazol, benzisotiazol, benzotiazol, benzotiadiazol, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, benzotriazol, imidazopiridina, triazolopiridina, imida- zotiazol, pirazinopiridazina, benzimidazol, benzodioxano, tetra- hidroquinolina, tetra-hidrobenzotiofeno, etc. são exemplificados.
[00159] O termo "grupo heterocíclico" inclui um grupo monovalente derivado de "anel heterocíclico" como definido acima.
[00160] Por exemplo, grupos monocíclicos não aromáticos hetero- cíclicos tal como pirrolinila, pirrolidino, pirrolidinila, imidazolinila, imi- dazolidinila, pirazolinila, pirazolidinila, piperidino, piperidila, piperazino, piperazinila, morfolinila, morfolino, tiomorfolinila, tiomorfolino, tetra- hidropiranoila, diidropiridila, diidropiridazinila, diidropirazinila, dioxanila, oxatiolanila, tianila, tetra-hidrofurila, tetra-hidropiranoila, tetra- hidrotiazolinila, tetra-hidroisotiazolinila, etc;
[00161] grupos monocíclicos aromáticos heterocíclicos tal como pir- rolila, pirazinila, pirazolila, tetrazolila, furila, tienila, piridila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, triazinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, isoxa- zolila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, oxazolila, oxadiazolila, etc; e
[00162] grupos heterocíclicos fundidos tal como indolila, isoindolila, indazolila, indolizinila, indolinila, isoindolinila, quinolila, isoquinolila, ci- nolinila, ftalazinila, quinazolinila, naftiridinila, quinoxalinila, purinila, pte- ridinila, benzopiranila, benzimidazolila, benzisoxazolila, benzoxazolila, benzoxadiazolila, benzisotiazolila, benzotiazolila, benzotiadiazolila, benzofurila, isobenzofurila, benzotienila, benzotriazolila, imidazopiridi- la, triazolopiridila, imidazotiazolila, pirazinopiridazinila, benzimidazolini- la, benzodioxanila, tetra-hidroquinolina, tetra-hidrobenzotienila, etc. são exemplificados.
[00163] O termo "anel carbocíclico não aromático" inclui "cicloalca- no" como definido acima, "cicloalqueno" como definido acima, um anel fundido consistindo em "anel carbocíclico aromático" como definido acima fundido em "cicloalcano" ou "cicloalqueno" como definido acima. Como um anel fundido, indeno e similar são exemplificados.
[00164] O termo "grupo carbocíclico não aromático" inclui um grupo monovalente derivado de "anel não aromático carbocíclico" como definido acima. Por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo- hexila, ciclo-heptila, ciclo-octila, ciclononila, ciclodecila, ciclopentenila, ciclo-hexenila, norbornila, tetra-hidronaftaleno-5-ila, tetra- hidronaftaleno-6-ila, norbornenila, inden-1-ila, inden-2-ila, inden-3-ila e similar são exemplificados.
[00165] A porção de carbociclila não aromática no referido "carboci- clilóxi não aromático" e "carbociclilalquilóxi não aromático" é como de-finido acima para "anel carbocíclico não aromático".
[00166] O termo "anel heterocíclico aromático" inclui anéis aromáticos de "anel heterocíclico" como definido acima.
[00167] "Anel heterocíclico aromático" inclui um anel de cinco a sete membros aromático tendo pelo menos um átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e/ou átomo de enxofre no anel;
[00168] um anel aromático fundido consistindo em dois ou mais referidos anéis; e um anel fundido consistindo em um anel de cinco a sete membros aromático tendo pelo menos um átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e/ou átomo de enxofre no anel fundido a um ou mais "anel carbocíclico aromático" como definido acima.
[00169] Por exemplo, um anel monocíclico aromático heterocíclico tal como pirazina, pirazol, tetrazol, furano, tiofeno, piridina, imidazol, triazol, triazina, piridazina, pirimidina, pirazina, isoxazol, tiazol, isoti- azol, tiadiazol, oxazol, oxadiazol, etc; e um anel heterocíclico aromático fundido tal como indol, isoindol, indazol, indolizina, quinolina, iso- quinolina, cinolina, ftalazina, quinazolina, naftiridina, quinoxalina, puri- na, pteridina, benzimidazol, benzisoxazol, benzoxazol, benzoxadiazol, benzisotiazol, benzotiazol, benzotiadiazol, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, benzotriazol, imidazopiridina, triazolopiridina, imida- zotiazol, pirazinopiridazina, benzimidazolina, etc. são exemplificados.
[00170] O termo "heteroarila" inclui um grupo monovalente derivado de "anel heterocíclico aromático" como definido acima. "Heteroarila" inclui um grupo aromático de cinco a sete membros tendo pelo menos um átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e/ou átomo de enxofre no anel;
[00171] um grupo aromático fundido consistindo em dois ou mais referidos anéis; e
[00172] um anel fundido consistindo em um grupo aromático de cinco a sete membros tendo pelo menos um átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e/ou átomo de enxofre no anel fundido a um ou mais "anel carbocíclico aromático" como definido acima.
[00173] Por exemplo, heteroarila monocíclica tal como pirrolila, pi- razinila, pirazolila, indolila, tetrazolila, furila, tienila, piridila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, triazinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, isoxa- zolila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, oxazolila, oxadiazolila, etc; e
[00174] heteroarila fundida tal como isoindolila, indazolila, indolizini- la, isoindolinila, quinolila, isoquinolila, cinolinila, ftalazinila, quinazolini- la, naftiridinila, quinoxalinila, purinila, pteridinila, benzimidazolila, ben- zisoxazolila, benzoxazolila, benzoxadiazolila, benzisotiazolila, benzoti- azolila, benzotiadiazolila, benzofurila, isobenzofurila, benzotienila, ben-zotriazolila, imidazopiridila, triazolopiridila, imidazotiazolila, pirazinopiri- dazinila, benzimidazolinila, etc. são exemplificados.
[00175] Um dos exemplos de "heteroarila" para R2 é piridila.
[00176] A porção de heteroarila no referido "heteroarilóxi" e "hete- roariloxicarbonila" é como definido acima para "heteroarila".
[00177] O termo "anel heterocíclico não aromático" inclui anéis não aromáticos de "anel heterocíclico" como definido acima.
[00178] "Anel heterocíclico não aromático" inclui, um anel não aromático de quatro a sete membros tendo pelo menos um átomo de ni- trogênio, átomo de oxigênio e/ou átomo de enxofre no anel;
[00179] um anel não aromático fundido consistindo em dois ou mais referidos anéis;
[00180] um anel fundido consistindo em um anel aromático de cinco a sete membros tendo pelo menos um átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e/ou átomo de enxofre no anel fundido a um ou mais "cicloal- cano" ou "cicloalqueno" como definido acima; e
[00181] um anel fundido consistindo em um anel heterocíclico não aromático de cinco a sete membros tendo pelo menos um átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e/ou átomo de enxofre no anel fundido a um ou mais "anel carbocíclico aromático" ou "anel carbocíclico não aromático" como definido acima.
[00182] Por exemplo, anel monocíclico não aromático heterocíclico tal como oxetano, tietano, azetidina, pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, pirazolina, pirazolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, tiomorfolina, tetra-hidropirano, por exemplo, 2-tetra- hidropirano, 3-tetra-hidropirano, 4-tetra-hidropirano, diidropiridina, dii- dropiridazina, diidropirazina, dioxano, oxatiolano, tiano, tetra- hidrofuranoo, tetra-hidropirano, tetra-hidrotiazolina, tetra- hidroisotiazolina etc;
[00183] um anel heterocíclico não aromático fundido tal como indolina, isoindolina, benzopirano, benzodioxano, tetra-hidroquinolina, ben- zo[d]oxazol-2(3H)-ona, tetra-hidrobenzotiofeno etc. são exemplificados.
[00184] "Grupo heterocíclico não aromático" inclui um grupo monovalente derivado de "anel heterocíclico não aromático" como definido acima.
[00185] Exemplos são grupo heterocíclico não aromático monocícli- co tal como pirrolinila, pirrolidino, pirrolidinila, imidazolinila, imidazoli- dinila, pirazolinila, pirazolidinila, piperidino, piperidila, piperazino, pipe- razinila, morfolinila, morfolino, tiomorfolinila, tiomorfolino, tetra- hidropiranoila, diidropiridila, diidropiridazinila, diidropirazinila, dioxanila, oxatiolanila, tianila, tetra-hidrofurila, tetra-hidropiranoila, tetra- hidrotiazolinila, tetra-hidroisotiazolinila etc. e
[00186] um grupo heterocíclico fundido tal como benzodioxano, te- tra-hidroquinolina, benzo[d]oxazol-2(3H)-ona, tetra-hidrobenzotiofeno etc.
[00187] A porção de heterociclila não aromática no referido "hetero- ciclilóxi não aromático" e "heterocicliloxicarbonila não aromática" é como definida acima para "anel heterocíclico não aromático".
[00188] O termo "grupo heterocíclico não aromático contendo nitrogênio" inclui um grupo derivado de um anel não aromático de quatro a sete membros contendo pelo menos um átomo de nitrogênio no anel e pode conter um ou mais átomos arbitrariamente selecionados a partir de um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre no anel, ou um anel fundido consistindo em dois ou mais referidos anéis. Exemplos são pirrolinila, pirrolidino, pirrolidinila, piperidino, piperidila, piperazino, pi- perazinila, morfolinila, morfolino, tiomorfolino etc.
[00189] A porção de heterociclila não aromática na referida "hetero- cicliloxicarbonila não aromática" é como definido acima para "anel he- terocíclico não aromático".
[00190] Substituintes para "alquila substituída", "alquenila substituída", "alquinila substituída", "alquilóxi substituído", "alquenilóxi substituído", "alquinilóxi substituído", "alquiltio substituído", "alqueniltio substituído", "alquiniltio substituído", "alquiloxicarbonila substituída", "alque- niloxicarbonila substituída", "alquiniloxicarbonila substituída" e "alquil- carbamoila substituída" incluem, porém não são limitados a um ou mais mesmos ou substituintes diferentes selecionados a partir do grupo consistindo em:
[00191] hidróxi, carbóxi, halogênio (F, Cl, Br, I), haloalquilóxi (por exemplo, CF3O), cicloalquila (por exemplo, ciclopropila), cicloalquenila (por exemplo, ciclopropenila), alquilóxi (por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, etc.), alquenilóxi (por exemplo, vinilóxi, alilóxi, etc.), alquiloxicarbonila (por exemplo, metoxicarbonila, etoxicarbonila, terc- butoxicarbonila, etc.), nitro, nitroso, amino, alquilamino (por exemplo, metilamino, etilamino, dimetilamino, etc.), acilamino (por exemplo, ace- tilamino, benzoilamino, etc.), arilalquilamino (por exemplo, benzilamino, tritilamino), hidroxiamino, alquilsulfonilamino (por exemplo, meta- nossulfonilamino), alquilsulfinilamino (por exemplo, metanossulfinila- mino), heterociclilamino não aromático (por exemplo 4-tetra- hidropiranoilamino etc.) imino, hidróxi-imino, alquilimino (por exemplo, metilimino, etilimino, dimetilimino, etc.), alquilóxi-imino (por exemplo, metóxi-imino, etóxi-imino, etc.), acilimino (por exemplo, acetilimino, benzoilimino, etc.), azido, arila (por exemplo, fenila, etc.), arilalquila (por exemplo, benzila, feniletila etc.), arilalquilóxi (por exemplo, benzi- lóxi), um grupo heterocíclico não aromático (por exemplo, pirrolinila, piperidila, piperazinopirrolidino, pirrolidinila, morfolinila, morfolino, 2,2- dimetil-1,3-dioxopiranila etc.), heteroarila (por exemplo, furila, tienila, piridila, isoxazolila, tiazolila, tiadiazolila, oxazolila, oxadiazolila, tetrazolila, indolila, benzofurila etc.), heteroarilalquila (por exemplo, piridil- metila, piridiletila etc.), ciano, isociano, isocianato, tiocianato, isotiocia- nato, mercapto, alquiltio (por exemplo, metiltio, etc.), alquilsulfonila (por exemplo, metanossulfonila, etanossulfonila), carbamoila, alquilcarba- moila (por exemplo, metilcarbamoila, etilcarbamoila, dimetilcarbamoila, etc.), sulfamoila, alquilsulfamoila, acila (por exemplo, formila, acetila, etc.), formilóxi, tioformila, tiocarbóxi, ditiocarbóxi, tiocarbamoila, sulfino, sulfo, hidrazino, azido, ureido, amidino, guanidino, ftalimido, tri- alquilsilila (por exemplo, trimetilsilila, etc.), hidroxialquilcarbamoila (hi- droxietilcarbamoila, etc.), tetra-hidropiranoilóxi, carbamoilamino, alquil- carbamoilamino (por exemplo, metilcarbamoilamino, etc.), haloalquil- carbamoila (por exemplo, trifluoroetilcarbamoila, etc.), alquiloxialquilóxi (por exemplo, metiloximetilóxi, etc.), carbamoilacarbamoila, alquilsulfo- nilacarbamoila (por exemplo, metanossulfonilacarbamoila) e oxo.
[00192] Substituintes para "acila substituída" são selecionados a partir dos substituintes como definido acima para "alquila substituída", a "alquila" acima, a "alquenila" acima e a "alquinila" acima. Se R em acila (R-C(=O)-) é "cicloalquila", "cicloalquenila", "grupo heterocíclico não aromático", "arila", ou "heteroarila", em seguida cada anel pode ser substituído com alquila (por exemplo, metila, etila, isopropila, terc- butila, etc.), haloalquila (por exemplo, CF3, CH2CF3, CH2CCl3, etc.), alquenila, alquinila (por exemplo, etinila), alquilóxi (por exemplo, metó- xi, etóxi, isopropilóxi), halogênio (por exemplo, flúor, cloro etc.) ou similar.
[00193] Substituintes para "carbamoila substituída" ou "sulfamoila substituída" são um ou mais mesmos ou diferentes grupos selecionados a partir de, porém não são limitados, ao grupo consistindo em:
[00194] hidróxi, carbóxi, carboxialquila (por exemplo, carboximetila, carboxietila etc.), halogênio (F, Cl, Br, I), alquila (por exemplo, metila, etila), alquenila (por exemplo, vinila), alquinila (por exemplo, etinila), cicloalquila (por exemplo, ciclopropila), cicloalquenila (por exemplo, ciclopropenila), alquiloxicarbonila (por exemplo, metoxicarbonila, etoxi- carbonila, terc-butoxicarbonila, etc.), alquiloxicarbonilalquila (por exemplo, metoxicarbonilmetila, etoxicarbonilmetila etc.), amino, alqui- lamino (por exemplo, metilamino, etilamino, dimetilamino, etc.), acila- mino (por exemplo, acetilamino, benzoilamino, etc.), arilalquilamino (por exemplo, benzilamino, tritilamino), hidroxiamino, arila (por exemplo, fenila, etc.), um grupo heterocíclico não aromático (por exemplo, 4-tetra-hidropiranoila etc.), heteroarila (por exemplo, piridila etc.), cia- no, isociano, isocianato, tiocianato, isotiocianato e acila (por exemplo, formila, acetila, etc.).
[00195] Substituintes para "sulfonila substituída" ou "sulfinila substituída" são selecionados a partir da "alquila substituída ou não substituída" acima, "alquenila substituída ou não substituída" acima, "alquinila substituída ou não substituída" acima, a "cicloalquila substituída ou não substituída" mencionada depois, a "cicloalquenila substituída ou não substituída" mencionada depois, o "grupo heterocíclico não aromático substituído ou não substituído" mencionado depois, "arila substituída ou não substituída" mencionada depois, e "heteroarila substituída ou não substituída" mencionada depois. Se R em R-S(=O)2- ou R- S(=O)- é "cicloalquila", "cicloalquenila", "grupo heterocíclico não aromático", "arila", "heteroarila" ou similar, em seguida cada anel pode ser substituído com alquila (por exemplo, metila, etila, isopropila, terc- butila, etc.), haloalquila (por exemplo, CF3, CH2CF3, CH2CCl3, etc.), alquenila, alquinila (por exemplo, etinila), alquilóxi (por exemplo, metó- xi, etóxi, isopropilóxi), halogênio (por exemplo, flúor, cloro etc.) ou similar.
[00196] Substituintes para "substituído amino", "imino substituído" e "guanidila substituída" são um ou mais mesmos ou diferentes grupos selecionados a partir de, porém não são limitados, ao grupo consistindo em:
[00197] alquila (por exemplo, metila, etila, isopropila, terc-butila etc.), haloalquila (por exemplo, CF3, CH2CF3, CH2CCl3, etc.), hidroxial- quila (por exemplo, hidroxietila, -C(CH3)2CH2OH, etc.), alquenila (por exemplo, vinila), alquinila (por exemplo, etinila), cicloalquila (por exemplo, ciclopropila), cicloalquenila (por exemplo, ciclopropenila), alquilóxi (por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, etc.), haloalquilóxi (por exemplo, CF3O), alquenilóxi (por exemplo, vinilóxi, alilóxi, etc.), alqui- loxicarbonila (metoxicarbonila, terc-butiloxicarbonila, etc.), alquiloxicar- bonilalquila, amino, alquilamino (por exemplo, metilamino, etilamino, dimetilamino, etc.), acilamino (por exemplo, acetilamino, benzoilamino, etc.), arilalquilamino (por exemplo, benzilamino, tritilamino), hidroxia- mino, imino, hidróxi-imino, alquilimino (por exemplo, metilimino, etilimi- no, dimetilimino, etc.), alquilóxi-imino (por exemplo, metóxi-imino, etó- xi-imino, etc.), acilimino (por exemplo, acetilimino, benzoilimino, etc.), arila (por exemplo, fenila, etc.), arilalquila (por exemplo, benzila, etc.), arilóxi (por exemplo, fenóxi etc.), um grupo heterocíclico não aromático (por exemplo, pirrolinila, pirrolidino, piperidino, piperidila, piperazino, piperazinila, morfolinila, morfolino etc.), heteroarila (por exemplo, piridi- la, tienila, tiazolila, furila etc.), heteroarilalquila (por exemplo, piridilme- tila, tienilmetila, tiazolilmetila, furilmetila etc.), heterociclilóxi não aromá-tico (pipierazinoóxi, piperidinoóxi etc.), heteroarilóxi (piridilóxi etc.), hi- dróxi, halogênio, (F, Cl, Br, I), ciano, acila (por exemplo, formila, acetila, etc.), heterociclicilcarbonila não aromática (por exemplo, 4-tetra- hidropiranoilcarbonila etc.), alquilsulfonila (por exemplo, metanossulfo- nila etc.), heterociclicilsulfonila não aromática (por exemplo, 4-tetra- hidropiranoilsulfonila etc.), alquilsulfinila (por exemplo, metansulfinila), carbamoila, alquilcarbamoila (por exemplo, metilcarbamoila etc.), alqui- lcarbamoilalquila (por exemplo, metilcarbamoilametila etc.), carbamoi- lalquila (por exemplo, carbamoilametila etc.), carboxialquila (por exem-plo, carboximetila etc.), sulfamoila, alquilsulfamoila (por exemplo, me- tilsulfamoila etc.), alquilsulfamoilalquila (por exemplo, metilsulfamoila- metila etc.), e sulfamoilalquila (por exemplo, sulfamoilametila etc.).
[00198] Substituintes para "cicloalquila substituída", "cicloalquenila substituída", "arila substituída", "fenila substituída", "um grupo hetero- cíclico substituído", "heteroarila substituída", "um grupo carbocíclico não aromático substituído", "um grupo heterocíclico não aromático substituído", "um grupo heterocíclico não aromático contendo nitrogênio substituído", "cicloalquiloxicarbonila substituída", "cicloalqueniloxi- carbonila substituída", "heterocicliloxicarbonila não aromática substitu-ída", "ariloxicarbonila substituída", "heteroariloxicarbonila substituída", "um anel de ciclopropano substituído", "um anel de ciclopropeno subs-tituído", "um anel de oxetano substituído", "um anel de tietano substitu-ído" e "um anel de azetizina substituído" é um ou mais mesmos ou di-ferentes grupos selecionados a partir de, porém não são limitados, ao grupo consistindo em:
[00199] alquila (por exemplo, metila, etila, isopropila, terc-butila etc.), haloalquila (por exemplo, CF3, CH2CF3, CH2CCl3, etc.), haloalqui- lóxi (por exemplo, CF3O, CHCF2O etc.), alquenila (por exemplo, vinila), alquinila (por exemplo, etinila), cicloalquila (por exemplo, ciclopropila), cicloalquenila (por exemplo, ciclopropenila), alquilóxi (por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, etc.), alquenilóxi (por exemplo, vinilóxi, alilóxi, etc.), alquiloxicarbonila (por exemplo, metoxicarbonila, etoxicar- bonila, terc-butoxicarbonila, etc.), nitro, nitroso, amino, alquilamino (por exemplo, metilamino, etilamino, dimetilamino, etc.), acilamino (por exemplo, acetilamino, benzoilamino, etc.), arilalquilamino (por exemplo, benzilamino, tritilamino), hidroxiamino, amino substituído com um ou dois mesmos ou diferentes substituintes selecionados a partir do substituinte mencionado depois Grupo Y, imino, hidróxi-imino, alquili- mino (por exemplo, metilimino, etilimino, dimetilimino etc.), alquilóxi- imino (por exemplo, metóxi-imino, etóxi-imino etc.), acilimino (por exemplo, acetilimino, benzoilimino etc.), azido, arila (por exemplo, feni- la etc.), arilalquila (por exemplo, benzila etc.), carbociclilóxi não aromático não substituído (por exemplo, ciclopropilóxi etc.), carbociclilóxi não aromático substituído com um ou mais mesmos ou diferentes substi- tuintes selecionados a partir do Substituinte mencionado depois Grupo Z, carbociclilalquilóxi não aromático não substituído (por exemplo, ci- clopropilmetilóxi etc.), carbociclilalquilóxi não aromático substituído com um ou mais mesmos ou diferentes substituintes selecionados do Substituinte mencionado depois Grupo Z, arilóxi não substituído (por exemplo, fenóxi etc.), arilóxi substituída com um ou mais mesmos ou diferentes substituintes selecionados do Substituinte mencionado depois Grupo Z, arilalquilóxi não substituído (por exemplo, benzilóxi etc.), arilalquilóxi substituído com um ou mais mesmos ou diferentes substi- tuintes selecionados do Substituinte mencionado depois Grupo Z, um grupo heterocíclico não aromático (por exemplo, pirrolinila, pirrolidino, piperidino, piperidila, piperazino, piperazinila, morfolinila, morfolino etc.), heteroarila (por exemplo, piridila, tienila, tiazolila, furila etc.), he- teroarilalquila (por exemplo, piridilmetila, tienilmetila, tiazolilmetila, furi- lmetila etc.), heterociclilóxi não aromático não substituído (por exemplo, piperazinoóxi, piperizinoóxi etc.), heterociclilóxi não aromático substituído com um ou mais mesmos ou diferentes substituintes selecionados do Substituinte mencionado depois Grupo Z, heteroarilóxi não substituído (por exemplo, piridilóxi, piridazinilóxi, pirimidinilóxi, pi- razinilóxi, oxazolilóxi, isoxazolilóxi, oxadiazolilóxi, tiazolilóxi, isotiazoli- lóxi, tiadiazolilóxi, furilóxi, tienilóxi, etc.), heteroarilóxi substituído com um ou mais mesmos ou diferentes substituintes selecionados do Subs- tituinte mencionado depois Grupo Z, ciano, isociano, isocianato, tiocia- nato, isotiocianato, mercapto, alquiltio (por exemplo, metiltio etc.), al- quilsulfonila (por exemplo, metanossulfonila, etanossulfonila), carba- moila substituída ou não substituída (por exemplo, carbamoila, N-metil- N-metoxicarbamoila etc.), alquilcarbamoila substituída ou não substituído (por exemplo, metilcarbamoila, etilcarbamoila, dimetilcarbamoila, hidroxietilcarbamoila, trifluorometilcarbamoila, trifluoroetilcarbamoila etc.), sulfamoila, alquilsulfamoila, hidróxi, carbóxi, halogênio (F, Cl, Br, I), acila (por exemplo, formila, acetila etc.), formilóxi, tioformila, tiocar- bóxi, ditiocarbóxi, tiocarbamoila, sulfino, sulfo, hidrazino, azido, ureido, amidino, guanidino, ftalimido e oxo.
[00200] Um substituinte Grupo Y inclui hidroxialquila (por exemplo, hidroxietila, -C(CH3)2CH2OH etc.), alquiloxicarbonila (metoxicarbonila, terc-butiloxicarbonila etc.), alquiloxicarbonilalquila, alquilsulfonila (por exemplo, metanossulfonila etc.), alquilsulfinila (por exemplo, metanos- sulfinila etc.), carbamoila, alquilcarbamoila (por exemplo, metilcarba- moila etc.), alquilcarbamoilalquila (por exemplo, metilcarbamoilametila etc.), carbamoilalquila (por exemplo, carbamoilametila etc.), carboxial- quila (por exemplo, carboximetila etc.), sulfamoila, alquilsulfamoila (por exemplo, metilsulfamoila etc.), alquilsulfamoilalquila (por exemplo, me- tilsulfamoilametila etc.) e sulfamoilalquila (por exemplo, sulfamoilameti- la etc.).
[00201] Um substituinte Grupo Z inclui halogênio (por exemplo, F, Cl etc.), hidróxi, carbóxi, carboxialquilóxi (por exemplo, carboximetilóxi etc.), ciano, nitro, alquila (por exemplo, metila etc.), hidroxialquila (por exemplo, hidroximetila etc.), aminoalquila, alquilaminoalquila, alqueni- la, alquinila, alquilóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, alquiltio, alqueniltio, al- quiniltio, acila, alquiloxicarbonila (por exemplo, metiloxicarbonila, eti- loxicarbonila etc.), alqueniloxicarbonila, alquiniloxicarbonila, carbamoi- la, carbamoilalquilóxi (por exemplo, carbamoilmetilóxi etc.), alquilcar- bamoila (por exemplo, metilcarbamoila, etilcarbamoila etc.), haloalquil- carbamoila, cicloalquilcarbamoila (por exemplo, ciclopropilcarbamoila etc), alquilcarbamoilalquilóxi (por exemplo, metilcarbamoilmetilóxi etc), hidroxialquilcarbamoila (por exemplo, hidroxietilcarbamoila etc), ciano- carbamoila, amino, acilamino, amino substituído com um ou dois mesmo ou diferente substituinte selecionado a do substituinte acima Grupo Y, sulfamoila, metilsulfonila, metilsulfinila, cicloalquila, cicloal- quenila, um grupo heterocíclico não aromático, arila, heteroarila (por exemplo, tetrazolila etc), cicloalquilóxi, cicloalquenilóxi, heterociclilóxi não aromático, arilóxi, heteroarilóxi e oxo.
[00202] Como substituintes para "arila substituída" e "heteroarila substituída" para R2, halogênio, alquila, alquenila, alquinila, alquilóxi, haloalquila, cicloalquila, alquilsililalquinila e similar são exemplificados.
[00203] Como substituintes para "arila substituída" e "heteroarila substituída" para R2, alquila, haloalquila, e similar são exemplificados.
[00204] Como substituintes para "arila substituída" e "heteroarila substituída" para R2, halogênio e similar são exemplificados.
[00205] Como substituintes para "arila substituída" e "heteroarila substituída" para R2, flúor, cloro, bromo, iodo, metila, etila, propila, iso- propila, propenila, vinila, etinila, metilóxi, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, ciclopropila, trimetilsililetinila e similar são exemplificados.
[00206] Como substituintes para "arila substituída" e "heteroarila substituída" para R2, flúor, cloro, metila, fluorometila, difluorometila e similar são exemplificados.
[00207] Como substituintes para "arila substituída" e "heteroarila substituída" para R2, flúor, cloro, metila, difluorometila e similar são exemplificados.
[00208] Como substituintes para "arila substituída" e "heteroarila substituída" para R2, cloro, metila e similar são exemplificados.
[00209] Como substituintes para "arila substituída" e "heteroarila substituída" para R2, metila e similar são exemplificados.
[00210] Como substituintes para "arila substituída" e "heteroarila substituída" para R2, cloro e similar são exemplificados.
[00211] Exemplos de R2 são 4-metilfenila, 4-clorofenila, 4- fluorometila, 4-difluorometilfenila, 2,4-difluorofenila, 2,4-diclorometila, 4-metilciclo-hexila e similar.
[00212] Exemplos de R2 são 4-metilfenila, 4-clorofenila, 2,4- difluorofenila, 4-metilciclo-hexila e similar.
[00213] Exemplos de R2 são 4-metilfenila e similar.
[00214] Exemplos de R2 são 4-clorofenila e similar.
[00215] Exemplos de R9 são halogênio, alquila, haloalquila, alqueni- la, alquinila e similar.
[00216] Exemplos de R9 são flúor, cloro, bromo, iodo, metila, etila, propila, isopropila e similar.
[00217] Exemplos de R9 são flúor, cloro, metila e similar.
[00218] Exemplos de R9 são halogênio, carbóxi, ciano, alquila substituída ou não substituída, alcóxi substituído ou não substituído, acila substituída ou não substituída, alquiloxicarbonila substituída ou não substituída, sulfonila substituída, ou arila substituída ou não substituída, e similar.
[00219] Exemplos de R9 são halogênio, carbóxi, ciano, alquila substituída ou não substituída, alcóxi substituído ou não substituído, alqui- loxicarbonila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, e similar.
[00220] Exemplos de R9 são flúor, cloro, bromo, iodo, carbóxi, cia- no, metila, etila, propila, isopropila, hidroximetila, hidroxietila, metiloxi- metila, etiloximetila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, metilóxi, etilóxi, propilóxi, isopropilóxi, formila, acetila, metiloxicarbonila, etiloxi- carbonila, metanossulfonila, etanossulfonila, e similar.
[00221] Exemplos de R9 são flúor, cloro, bromo, iodo, carbóxi, cia- no, metila, etila, propila, isopropila, hidroximetila, fluorometila, difluo- rometila, trifluorometila, metilóxi, etilóxi, propilóxi, isopropilóxi, metiloxi- carbonila, etiloxicarbonila, e similar.
[00222] Exemplos de R9 são flúor, cloro, carbóxi, ciano, metila, etila, hidroximetila, hidroxietila, metiloximetila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, metilóxi, isopropilóxi, acetila, metiloxicarbonila, etiloxi- carbonila, metanossulfonila, e similar.
[00223] Exemplos de R9 são flúor, cloro, carbóxi, ciano, metila, hi- droximetila, trifluorometila, metilóxi, isopropilóxi, difluorometila, meti- loxicarbonila, etiloxicarbonila, e similar.
[00224] Exemplos de R9 são carbóxi, hidroximetila, isopropilóxi, di- fluorometila, metiloxicarbonila, etiloxicarbonila, e similar.
[00225] Na Fórmula (I), "R4a e R4b ligados ao mesmo átomo de car bono são empregados juntos para formar oxo ou tioxo" incluem o se-guinte: [Fórmula química 17]
Figure img0017
em que n, R4a, R4b e R2 são como definido no (1) acima ou similar.
[00226] Exemplos do grupo representado pela seguinte fórmula: [Fórmula química 18]
Figure img0018
são grupos representados pela seguinte fórmula: [Fórmula química 19]
Figure img0019
[00227] Exemplos do grupo representado pela seguinte fórmula: [Fórmula química 20]
Figure img0020
são grupos representados pela seguinte fórmula: [Fórmula química 21]
Figure img0021
[00228] Exemplos do grupo representado pela seguinte fórmula: [Fórmula química 22]
Figure img0022
são grupos representados pela seguinte fórmula: [Fórmula química 23]
Figure img0023
[00229] Exemplo do grupo representado pela seguinte fórmula: [Fórmula química 24]
Figure img0024
é um grupo representado pela seguinte fórmula: [Fórmula química 25]
Figure img0025
[00230] Exemplo do grupo representado pela seguinte fórmula: [Fórmula química 26]
Figure img0026
é um grupo representado pela seguinte fórmula: [Fórmula química 27]
Figure img0027
[00231] Na Fórmula (I), "R20a e R20b ligados ao mesmo átomo de carbono são empregados juntos para formar cicloalcano substituído ou não substituído, cicloalqueno substituído ou não substituído, ou um anel heterocíclico não aromático substituído ou não substituído" incluem o seguinte: [Fórmula química 28]
Figure img0028
em que u, R20a e R20b são como definidos no (1) acima;
[00232] Ve é um número inteiro de 0 a 3 (por exemplo, 0 ou 1, e por exemplo, 0);
[00233] -We- é -O-, -S- ou -N(R17d)- (por exemplo, -O-);
[00234] R17d é um átomo de hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, acila substituída ou não substituída ou similar.
[00235] Na Fórmula (I), "R20a e R20b ligados aos átomos de carbono diferentes são empregados juntos para formar cicloalcano substituído ou não substituído, cicloalqueno substituído ou não substituído, ou um anel heterocíclico não aromático substituído ou não substituído" inclu- em o seguinte: [Fórmula química 29]
Figure img0029
em que u, R20a e R20b são como definidos no (1) acima;
[00236] Vf é um número inteiro de 0 a 3 (por exemplo, 0 ou 1, e por exemplo, 1);
[00237] Vf é um número inteiro de 1 a 3 (por exemplo, 1);
[00238] -Wf- é -O-, -S- ou -N(R1d7)- (por exemplo, -O-);
[00239] R17d é um átomo de hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída, alquinila substitu- ída ou não substituída, acila substituída ou não substituída
[00240] ou similar.
[00241] Na Fórmula (I), o grupo representado pela seguinte fórmula: [Fórmula química 30]
Figure img0030
é o mesmo como um grupo representado pela seguinte fórmula: [Fórmula química 31]
Figure img0031
em que a ligação a é ligada ao átomo de nitrogênio do anel de triazina, e a ligação b é ligada ao átomo de "C" do grupo "-CO2R13".
[00242] Exemplos do grupo representado pela seguinte fórmula: [Fórmula química 32]
Figure img0032
são grupos representados pela seguinte fórmula: [Fórmula química 33]
Figure img0033
[00243] Como descrito acima, as fórmulas acima são as mesmas como grupos representados pela seguinte fórmula: [Fórmula química 34]
Figure img0034
em que a ligação a é ligada ao átomo de nitrogênio do anel de triazina, e a ligação b é ligada ao átomo de "C" do grupo "-CO2R13". O modo de ligação é mesmo da mesma forma na fórmula abaixo.
[00244] Exemplos do grupo representado pela seguinte fórmula: [Fórmula química 35]
Figure img0035
são grupos representados pela seguinte fórmula: [Fórmula química 36]
Figure img0036
[00245] Exemplos do grupo representado pela seguinte fórmula: [Fórmula química 37]
Figure img0037
são grupos representados pela seguinte fórmula: [Fórmula química 38]
Figure img0038
[00246] Exemplos do grupo representado pela seguinte fórmula: [Fórmula química 39]
Figure img0039
são grupos representados pela seguinte fórmula: [Fórmula química 40]
Figure img0040
[00247] Exemplos do grupo representado pela seguinte fórmula: [Fórmula química 41]
Figure img0041
são grupos representados pela seguinte fórmula: [Fórmula química 42]
Figure img0042
[00248] Exemplo do grupo representado pela seguinte fórmula: [Fórmula química 43]
Figure img0043
são grupos representados pela seguinte fórmula: [Fórmula química 44]
Figure img0044
[00249] Exemplo do grupo representado pela seguinte fórmula: [Fórmula química 45]
Figure img0045
é um grupo representado pela seguinte fórmula: [Fórmula química 46]
Figure img0046
[00250] O seguinte é um método geral para sintetizar os compostos desta invenção. Os materiais de partida e reagentes usados para sin-tetizar estes compostos estão comercialmente disponíveis ou podem ser fabricados de acordo com um método extensamente conhecido neste campo usando compostos comercialmente disponíveis.
[00251] Por exemplo, os compostos da Fórmula (I) descritos nesta invenção podem ser fabricados pela seguinte rotina de síntese, ou por referência ao que é descrito em WO2010/092966 e WO2012/020749 se necessário. Método A [Fórmula química 47]
Figure img0047
em que, Lg é um grupo de saída representado pela fórmula: [Fórmula química 48]
Figure img0048
[00252] R3 é um grupo representado pela fórmula: [Fórmula química 49]
Figure img0049
[00253] Rc é um grupo representado pela fórmula: [Fórmula química 50]
Figure img0050
[00254] um átomo de enxofre, X é NH, n' é um número inteiro de 0 a 3, Lg1 é um grupo de saída e outros símbolos são como definidos acima. Etapa 1
[00255] O composto (i) ou seu cloridrato ou bromato é reagido com isocianato (ii) ou 1-carbamoil imidazol (ii)' em um solvente, tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N,N'- dimetilimidazolidinona e dimetilsulfóxido, na presença de uma base, tal como DBU, trietilamina e piridina (preferivelmente DBU) em uma tem-peratura entre -20 e 50 °C, preferivelmente em uma temperatura entre -10°C e abaixo de zero. Depois disso, o composto (i ii) pode ser fabricado reagindo-se a mistura reativa com um agente de carbonilação ou tiocarbonilação, tal como 1,1'-carbonildiimidazol, 1,1'- tiocarbonildiimidazol, fosgênio, tiofosgênio e trifosgênio, etc., e uma base, tal como DBU, trietilamina ou piridina (preferivelmente DBU) em uma temperatura entre -20 e 50°C, preferivelmente e m uma temperatura entre -10°C e abaixo de zero. Etapa 2
[00256] O composto (v) pode ser fabricado reagindo-se o composto (iii) com o composto (iv) em um solvente, tal como acetonitrila, acetona, DMF e DMSO, na presença de uma base, tal como carbonato de potássio e carbonato de sódio, em uma temperatura entre 50 °C a refluxo, preferivelmente em refluxo.
[00257] Os exemplos de um grupo de saída incluem halogênio e - OSO2 (CtF2t+1) em que t é um número inteiro de 1 a 4. Como halogê- nio, cloro, iodo e bromo são preferidos. Como grupo -OSO2 (CtF2t+1), grupo -OTf (trifluorometanossulfonato) é preferido. Etapa 3
[00258] O composto indicado pela Fórmula (II) pode ser fabricado reagindo-se o composto (v) com o composto (vii) em um solvente, tal como NMP, DMF e DMSO, ou sob condições livres de solvente sob irradiação de microonda em uma temperatura entre 150°C e 250°C, preferivelmente em uma temperatura entre 200°C e 23 0°C, ou em um solvente, tal como t-butanol, na presença de um ácido, tal como ácido acético, em uma temperatura entre 60°C e 150°C, pre ferivelmente em uma temperatura entre 80°C e 120°C.
[00259] Uso de isocianato oticamente ativo (ii) permite sintetizar composto oticamente ativo (II). Método B [Fórmula química 51]
Figure img0051
em que Hal2 e Hal3 são halogênio e outros símbolos são como defini- dos acima. Etapa 1
[00260] O composto (ix) pode ser fabricado reagindo-se o composto (vii) com agente de alquilação (viii), tal como iodeto de metila e iodeto de etila, em um solvente, tal como metanol e etanol, em uma temperatura entre -40°C e 30°C, preferivelmente abaixo de zero. Etapa 2
[00261] O composto (x) pode ser fabricado reagindo-se o composto (ix) com isocianato, tal como isocianato de N-(clorocarbonila), em um solvente, tal como diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, na presença de uma base, tal como trietilamina e N,N-di- isopropiletilamina, em uma temperatura entre -20°C e 30°C, preferivelmente abaixo de zero. Etapa 3
[00262] O composto (xi) pode ser fabricado reagindo-se o composto (x) com o composto (vi) em um solvente, tal como t-butanol, isopropa- nol, etanol e acetonitrila, na presença de um ácido, tal como ácido acé-tico, ácido fórmico e ácido metanossulfônico, em refluxo. Etapa 4
[00263] O composto representado pela Fórmula (II'') pode ser fabricado reagindo-se o composto (xi) com o composto (xii) em um solvente, tal como DMF ou NMP, etc, na presença de uma base, tal como t- butóxido de potássio, ou hidreto de sódio, em uma temperatura entre 40°C e 100°C, preferivelmente em uma temperatura en tre 50°C e 70°C.
[00264] Uso do composto oticamente ativo (xii) permite sintetizar composto oticamente ativo (II''). Método C [Fórmula química 52]
Figure img0052
em que Pg1 é um grupo de proteção de hidróxi apropriado, s é um nú-mero inteiro de 1 a 4 e outros símbolos são como definidos acima. Etapa 1
[00265] O composto (xiii) pode ser fabricado reagindo-se uma mistura do composto (x) obtido pelo método B, e o álcool (xii) cujo um grupo hidroxila é protegido, tal como 2-(tetra-hidro-2H-piran-2-ilóxi) etanol em um solvente, tal como THF ou dioxano, etc, com trifenilfosfi- na, e azodicarboxilato de dietila, etc. Etapa 2
[00266] O composto (xiv) pode ser fabricado reagindo-se o composto (xiii) com o composto (vi) na presença de um ácido, tal como ácido fórmico ou ácido acético, etc., em refluxo. [Fórmula química 53]
Figure img0053
em que Pg2 é um grupo de proteção amino apropriado, R11 é alquila substituída ou não substituída, arilalquila substituída ou não substituída, heteroarilalquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, cicloal- quila substituída ou não substituída, cicloalquenila substituída ou não substituída, acila substituída ou não substituída, um grupo heterocícli- co não aromático substituído ou não substituído, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída, R12 é hi- dróxi ou halogênio, t é um número inteiro de 1 a 4 e outros símbolos são como definidos acima.) Etapa 1
[00267] O composto (xvi) pode ser fabricado reagindo-se o composto (xv) obtido pelo método A ou B com ácido, tal como solução de ácido clorídrico-dioxano, ácido clorídrico-metanol, solução de ácido clorídrico-acetato de etila e ácido trifluoroacético, etc. Etapa 2
[00268] O composto (xviii) pode ser fabricado reagindo-se o composto (xvi) com o haleto ácido (xvii) (R12 é halogênio) em um solvente, tal como THF ou dioxano, etc., na presença de uma base, tal como trietilamina ou di-isopropiletilamina, etc. Se necessário, dimetilaminopi- ridina, etc., pode ser adicionada.
[00269] Alternativamente, o composto (xviii) pode ser fabricado reagindo-se o composto (xvi) com o ácido carboxílico (xvii, R12 é hidróxi) em um solvente, tal como THF ou DMF, na presença de um agente de condensação, tal como 1-hidroxibenzotriazol e cloridrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil) carbodiimida, e uma base, tal como trietilamina ou di-isipropiletilamina, etc. Método E [Fórmula química 54]
Figure img0054
(xxii) em que R13 é alquila substituída ou não substituída, R20a e R20b são hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, carbóxi, sulfo, substituída ou al- quilóxi não substituído, alquenilóxi substituído ou não substituído, al- quinilóxi substituído ou não substituído, cicloalquila substituída ou não substituída, cicloalquenila substituída ou não substituída, um grupo heterocíclico não aromático substituído ou não substituído, arila substi-tuída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, alquiloxicarbonila substituída ou não substituída, alqueniloxicarbonila substituída ou não substituída, alquiniloxicarbonila substituída ou não substituída, carbamoila substituída ou não substituída, sulfamoila substituída ou não substituída, amino substituído ou não substituído, imino substituído ou não substituído, guanidila substituída ou não substituída ou R20a e R20b são empregados juntos para formar oxo ou tioxo, u é um número inteiro de 1 a 4, e outros símbolos são como de-finido acima. Etapa 1
[00270] O composto (xx) pode ser fabricado reagindo-se o composto (x) obtido pelo método B com o composto (xix) em um solvente, tal como DMF, NMP ou THF, etc., na presença de uma base, tal como DBU, t-butóxido de potássio ou hidreto de sódio, etc., em uma temperatura entre 0°C e 80°C, preferivelmente em uma tem peratura entre 30°C e 50°C. Etapa 2
[00271] O composto (xxi) pode ser fabricado reagindo-se o composto (xx) com o composto (vi) em um solvente, tal como t-butanol, iso-propanol, etanol ou acetonitrila, etc., na presença de um ácido tal como ácido fórmico, ácido acético ou ácido metanossulfônico, etc., em refluxo. Etapa 3
[00272] O composto (xxii) pode ser fabricado reagindo-se o composto (xxi) com uma solução, tal como solução aquosa de hidróxido de lítio, solução aquosa de hidróxido de sódio e solução aquosa de hidróxido de potássio, em um solvente, tal como metanol ou etanol, etc., ou em uma mistura de tal solvente e um solvente, tal como THF ou dioxa- no, etc. Método F [Fórmula química 55]
Figure img0055
em que R14 é alquila substituída ou não substituída, R15 e R16 são cada qual independentemente alquila substituída ou não substituída, arilal- quila substituída ou não substituída, heteroarilalquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, cicloalquenila substituída ou não substituída, acila substituída ou não substituída, um grupo heterocíclico não aromático substituído ou não substituído, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída, u é um número inteiro de 1 a 4 e outros símbolos são como definidos acima. Etapa 1
[00273] O composto (xxiv) pode ser fabricado reagindo-se o composto (xxiii) obtido pelo método A ou B com uma solução, tal como solução aquosa de hidróxido de lítio, solução aquosa de hidróxido de sódio e solução aquosa de hidróxido de potássio, em um solvente, tal como metanol ou etanol, etc., ou em uma mistura de tal solvente e um solvente, tal como dioxano THF, etc. Etapa 2
[00274] O composto (xxvi) pode ser fabricado reagindo-se o composto (xxiv) com o composto (xxv) em um solvente, tal como THF, DMF ou NMP, etc., na presença de um agente de condensação, tal como 1-hidroxibenzotriazol, HOAt, cloridrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida, HATU ou PyBOP, etc., e uma base, tal como trietilamina ou di-isipropiletilamina, etc. Método L [Fórmula química 56]
Figure img0056
em que os símbolos na fórmula são como definidos acima. Etapa 1
[00275] O composto (ix1) pode ser fabricado reagindo-se uma mis- tura do composto (x) obtido pelo método B e o álcool (xxxviii) em um solvente, tal como THF ou dioxano, etc., com trifenilfosfina, etc., e azodicarboxilato de dietila, etc. Etapa 2
[00276] O composto (II) pode ser fabricado reagindo-se o composto (ix1) com o composto (vi) na presença de um ácido, tal como ácido fórmico ou ácido acético, etc., em refluxo.
[00277] Uso do álcool oticamente ativo (xxxviii) permite a sintetizar o composto oticamente ativo (II).
[00278] O álcool usado como um intermediário (xxxviii) está comer-cialmente disponível ou pode ser fabricado de acordo com um método especificado nos seguintes documentos:
[00279] Tetrahedron (1993), 49(11), 2325-44.
[00280] Chemicals Communications (2008), (47), 6408-6410.
[00281] Tetrahedron (1990), 46(24), 8207-28.
[00282] Synlett (1994), (3), 199-200.
[00283] Bulletin of the Chemical Society of Japan (1994), 67(8), 2244-7
[00284] Canadian Journal of Chemistry (1996), 74, 1731-1737,
[00285] Chemistry—A European Journal (2010), 16(2), 577-587
[00286] Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2009), 19(21), 6196-6199.
[00287] Chemische Berichte (1985), 118(10), 3966-79.
[00288] Tetrahedron: Asymmetry (1992), 3(4), 515-16.
[00289] Organic Letters (1999), 1(6), 957-959.
[00290] Chimia (1986), 40(5), 172-3. Método M [Fórmula química 57]
Figure img0057
em que R21 é hidrogênio, alquila substituída ou não substituída ou alcóxi substituído ou não substituído, etc., R22 é bromo ou iodo, R23 e R24 são cada qual independentemente alquila substituída ou não substituída, arilalquila substituída ou não substituída, heteroarilalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, um grupo heterocíclico não aromático substituído ou não substituído, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída, e outros símbolos são como definidos acima. Etapa 1
[00291] O composto (xxxix) pode ser fabricado reagindo-se o composto (xxxvii) obtido pelo método de A a F ou L com o composto (xxxviii) em um solvente, tal como THF ou dioxano, etc., na presença de um catalisador de paládio e uma solução, tal como carbonato de potássio, carbonato de césio ou carbonato de sódio solução aquosa, etc., em uma temperatura entre 50°C e refluxo, preferivelmente em refluxo, ou sob irradiação de microonda em uma temperatura entre 120°C e 200°C, preferivelmente em uma temperatura e ntre 130°C e 150°C. Etapa 2
[00292] O composto (x1) pode ser obtido dissolvendo-se o composto (xxxix) em um solvente de álcoois, tal como metanol ou etanol, etc., e realizando redução catalítica usando um reator de hidrogenação (tal como H-Cubo (10%Pt-C, H2=1 atm)) ou um catalisador metálico, tal como paládio-carbono, óxido de platina, clorotris (trifenilfosfina) ródio (I), etc. Método N [Fórmula química 58]
Figure img0058
em que os símbolos na fórmula são como definidos acima. Etapa 1
[00293] O composto (xlii) pode ser fabricado reagindo-se o composto (xli) obtido pelo método A a F ou L com o composto (xxxviii) em um solvente, tal como THF ou dioxano, etc., na presença de um catalisador de paládio e uma solução, tal como carbonato de potássio, carbonato de césio ou carbonato de sódio solução aquosa, etc., em uma temperatura entre 50°C e refluxo, preferivelmente e m refluxo, ou sob irradiação de microonda em uma temperatura entre 120°C e 200°C, preferivelmente em uma temperatura entre 130°C e 15 0°C. Etapa 2
[00294] O composto (xliii) pode ser obtido dissolvendo-se o composto (xlii) em um solvente de álcoois, tal como metanol ou etanol, etc., e realizando redução catalítica usando um reator de hidrogenação (tal como H-Cubo (10%Pt-C, H2=1 atm)) ou um catalisador metálico, tal como paládio-carbono, óxido de platina ou clorotris (trifenilfosfina) ródio (I), etc. [Fórmula química 59]
Figure img0059
em que R25 é alquila substituída ou não substituída ou alcóxi substituído ou não substituído, R26 é bromo ou iodo, e outros símbolos são como definidos acima. Etapa 1
[00295] O composto (xlvi) pode ser obtido do composto (xliv) na presença de ácido de Lewis ou ácido trifluoroacético, etc., sob condições livres de solvente ou em um solvente apropriado em uma temperatura entre 0°C e refluxo. Etapa 2
[00296] O composto (xlviii) pode ser fabricado reagindo-se o composto (xlvi) com o composto (xlvii) em um solvente, tal como THF ou dioxano, etc., na presença de um catalisador de paládio e uma solução, tal como solução aquosa de carbonato de potássio, carbonato de césio ou carbonato de sódio, etc., em uma temperatura entre 50°C e refluxo, preferivelmente em refluxo, ou sob irradiação de microonda em uma temperatura de 120°C e 200°C, preferivelment e em uma temperatura entre 130°C e 150°C. Método P [Fórmula química 60]
Figure img0060
em que os símbolos na fórmula são como definidos acima.
[00297] O composto (xlii) pode ser fabricado reagindo-se o composto (xli) ou seu cloridrato ou bromato com um agente de redução, tal como hidreto de alumínio de lítio, hidreto de di-isobutilalumínio, diborano, boroidreto de lítio, boroidreto de sódio etc., em um solvente, tal como THF, dioxano, metanol etc., na presença ou ausência de ácido de Lewis ou ácido, tal como tetracloreto de titânio, cloreto de cobalto (II), ácido metano sulfônico etc., em uma temperatura entre -20°C e refluxo, preferivelmente em temperatura ambiente.
[00298] A modalidade preferida da presente invenção é um composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável como mencionado abaixo.
[00299] Um composto da Fórmula (I): [Fórmula química 61]
Figure img0061
ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
[00300] 1) O composto da Fórmula (I), em que
[00301] o grupo representado pela fórmula seguinte: [Fórmula química 62]
Figure img0062
é um grupo representado pela seguinte fórmula: [Fórmula química 63]
Figure img0063
e o grupo representado pela seguinte fórmula: [Fórmula química 64]
Figure img0064
é um grupo representado pela seguinte fórmula: [Fórmula química 65]
Figure img0065
ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
[00302] 2) O composto da Fórmula (I), em que
[00303] o grupo representado pela seguinte fórmula: [Fórmula química 66]
Figure img0066
é um grupo representado pela seguinte fórmula: [Fórmula química 67]
Figure img0067
e o grupo representado pela seguinte fórmula: [Fórmula química 68]
Figure img0068
é um grupo representado pela seguinte fórmula: [Fórmula química 69]
Figure img0069
ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
[00304] 3) O composto da Fórmula (I), em que
[00305] o grupo representado pela seguinte fórmula: [Fórmula química 70]
Figure img0070
é um grupo representado pela seguinte fórmula: [Fórmula química 71]
Figure img0071
or e o grupo representado pela seguinte fórmula: [Fórmula química 72]
Figure img0072
é um grupo representado pela seguinte fórmula: [Fórmula química 73]
Figure img0073
ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
[00306] 4) O composto da Fórmula (I), em que
[00307] o grupo representado pela seguinte fórmula: [Fórmula química 74]
Figure img0074
é um grupo representado pela seguinte fórmula: [Fórmula química 75]
Figure img0075
e o grupo representado pela seguinte fórmula: [Fórmula química 76]
Figure img0076
é um grupo representado pela seguinte fórmula: [Fórmula química 77]
Figure img0077
ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
[00308] 5) O composto da fórmula (I), em que
[00309] o grupo representado pela seguinte fórmula: [Fórmula química 78]
Figure img0078
é um grupo representado pela seguinte fórmula: [Fórmula química 79]
Figure img0079
e o grupo representado pela seguinte fórmula: [Fórmula química 80]
Figure img0080
é um grupo representado pela seguinte fórmula: [Fórmula química 81]
Figure img0081
ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
[00310] 6) O composto da Fórmula (I), em que
[00311] o grupo representado pela seguinte fórmula: [Fórmula química 82]
Figure img0082
é um grupo representado pela seguinte fórmula: [Fórmula química 83]
Figure img0083
e o grupo representado pela seguinte fórmula: [Fórmula química 84]
Figure img0084
é um grupo representado pela seguinte fórmula: [Fórmula química 85]
Figure img0085
ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
[00312] 7) O composto da Fórmula (I), em que
[00313] Ra e Rb são empregados juntos para formar oxo:
[00314] Rd e Re são empregados juntos para formar oxo;
[00315] R4a e R4b são ambos átomos de hidrogênio;
[00316] n é 1;
[00317] R2 é fenila substituída com metila;
[00318] s é 0; e
[00319] s' é 1,
[00320] ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
[00321] 8) O composto da Fórmula (I), em que
[00322] Ra e Rb são empregados juntos para formar oxo:
[00323] Rd e Re são empregados juntos para formar oxo;
[00324] R4a e R4b são ambos átomos de hidrogênio;
[00325] n é 1;
[00326] R2 é fenila substituída com halogênio; e
[00327] s e s' são ambos 0,
[00328] ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
[00329] (Grupos substituintes não especialmente definidos no 1)-8) acima são como definidos no (1) acima)
[00330] Quando o grupo representado pela seguinte fórmula no composto da Fórmula (I): [Fórmula química 86]
Figure img0086
for o grupo representado pela seguinte fórmula: [Fórmula química 87]
Figure img0087
a configuração absoluta da fórmula é exemplificada pela seguinte con-figuração: [Fórmula química 88]
Figure img0088
[00331] Quando o grupo representado pela seguinte fórmula no composto da Fórmula (I): [Fórmula química 89]
Figure img0089
for o grupo representado pela seguinte fórmula: [Fórmula química 90]
Figure img0090
a configuração absoluta da fórmula é exemplificada pela seguinte con-figuração: [Fórmula química 91]
Figure img0091
[00332] Particularmente, quando o grupo representado pela seguinte fórmula: [Fórmula química 92]
Figure img0092
for o grupo representado pela seguinte fórmula: [Fórmula química 93]
Figure img0093
a configuração absoluta da fórmula é preferivelmente a seguinte confi-guração: [Fórmula química 94]
Figure img0094
em que R20a é preferivelmente metila.
[00333] Os compostos da Fórmula (I) não são limitados a isômeros específicos, porém incluem todos os possíveis isômeros (por exemplo, isômeros de ceto-enol, isômeros de imina-enamina, diastereoisôme- ros, enatiômeros, rotâmeros ou similar), racematos ou misturas dos mesmos. Por exemplo, um composto da Fórmula (I) inclui o seguinte tautômero. [Fórmula química 95]
Figure img0095
[00334] Além disso, um ou mais átomos de hidrogênio, átomos de carbono ou outros átomos do composto da Fórmula (I) podem ser substituídos por um isótopo do átomo de hidrogênio, átomo de carbono ou outros átomos. Compostos da Fórmula (I) incluem todas as formas radiorrotuladas de compostos da Fórmula (I). O "radiorrotulado", "forma radiorrotulada" e similar do composto da Fórmula (I) são abrangidos pela presente invenção e úteis como uma ferramenta de pesquisa e/ou diagnóstica em estudos farmacocinéticos de metabolismo e em ensaios de ligação. É da mesma forma útil para um medicamento.
[00335] Um ou mais átomos de hidrogênio, carbono e/ou outros nos compostos da Fórmula (I) podem ser substituídos com isótopos de hi-drogênio, carbono e/ou outros átomos respectivamente. Exemplos de isótopos incluem hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, en- 2 3 11 13 14 15 18 17 xo re, or, o o e c oro, ta como H, H, C, C, C, N, O, O, O d OO OE _ d O d OO_ 0/2* _ _ _ 31 32 35 18 123 36 P, P, S, F, I e Cl respectivamente. Os compostos da Fórmula (I) incluem os compostos substituídos com estes isótopos. Os compostos substituídos com os isótopos anteriores são úteis como medicamentos e incluem todos os compostos radiorrotulados do composto da Fórmula (I). Um "método de radiorrotulação" na fabricação do "composto radiorrotulado" é abrangido pela presente invenção, e os "compostos radiorrotulados" são úteis para estudos em farmacocinéti- cas de fármaco metabolizado, estuda em ensaio de ligação e/ou ferramentas diagnósticas.
[00336] Um composto radiorrotulado dos compostos da Fórmula (I) pode ser preparado usando métodos bem conhecidos no campo da invenção. Por exemplo, um composto rotulado por trítio da Fórmula (I) pode ser preparado introduzindo-se um trítio a um certo composto da Fórmula (I), através de uma reação de desalogenação catalítica usando um trítio. Este método compreende reagir com um precursor ade-quadamente halogenado do composto da Fórmula (I) com gás trítio na presença de um catalisador apropriado, tal como Pd/C, e na presença ou ausência de uma base. O outro método apropriado de preparar um composto rotulado por trítio pode se referido a "Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (Parte A), Chapter 6 (1987)". Um composto rotulado por 14C pode ser preparado usando-se uma matéria-prima tendo 14C.
[00337] Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da Fórmula (I) incluem, por exemplo, sais com metal alcalino (por exemplo, lítio, sódio, potássio ou similar), metal alcalino terroso (por exemplo, cálcio, bário ou similar), magnésio, metal de transição (por exemplo, zinco, ferro ou similar), amônia, bases orgânicas (por exemplo, trimetilamina, trietilamina, diciclo-hexilamina, etanolamina, dietanola- mina, trietanolamina, meglumina, etilenediamina, piridina, picolina, quinolina ou similar) ou aminoácidos, ou sais com ácidos inorgânicos (por exemplo, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido car-bônico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido hidroiódico ou similar) ou ácidos orgânicos (por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido láctico, ácido tar- tárico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido mandélico, ácido glutárico, ácido málico, ácido benzoico, ácido ftálico, ácido as- córbico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido me- tanossulfônico, ácido etanossulfônico ou similar). Especialmente, sais com ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico e similar são incluídos. Estes sais podem ser formados pelos métodos habituais.
[00338] Os compostos da Fórmula (I) da presente invenção ou sais farmaceuticamente aceitáveis podem formar solvatos dos mesmos (por exemplo, hidrato ou similar) e/ou polimorfos cristalino. A presente invenção abrange alqueles vários solvatos e polimorfos cristalinos. "Solvatos" podem ser aqueles em que qualquer número de moléculas solventes (por exemplo, moléculas de água ou similar) são coordenadas com os compostos da Fórmula (I). Quando os compostos da Fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos são permitidos repousar na atmosfera, os compostos podem absorver água, resultando em ligação de água absorvida ou formação de hidratos. Re- cristalização dos compostos da Fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis podem produzir polimorfos cristalinos dos mesmos.
[00339] Os compostos da Fórmula (I) da presente invenção ou sais farmaceuticamente aceitáveis podem formar profármacos dos mesmos. A presente invenção da mesma forma abrange tais vários pro- fármacos. Profármacos são derivados dos compostos da presente invenção que tem grupos quimicamente ou metabolicamente degradáveis, e compostos que são convertidos aos compostos farmaceutica- mente ativos da presente invenção por solvólise ou sob condições fisiológicas in vivo. Profármacos incluem compostos que são convertidos aos compostos da Fórmula (I) por oxidação enzimática, redução, hidrólise ou similar sob condições fisiológicas in vivo, compostos que são convertidos aos compostos da Fórmula (I) através de hidrólise por ácido gástrico etc., e similar. Métodos para selecionar e preparar derivados de profármaco adequados são descritos em, por exemplo, "Design of Prodrugs, Elsevier, Amsrdam, 1985". Profármacos eles mesmos podem ter alguma atividade.
[00340] Quando os compostos da Fórmula (I) ou sais farmaceuti- camente aceitáveis dos mesmos têm grupo(s) hidroxila, profármacos incluem derivados de acilóxi e derivado de sulfonilóxi que são prepa-rados, por exemplo, reagindo-se compostos tendo grupo(s) hidroxila com haleto de acila adequado, anidrido de ácido adequado, cloreto de sulfonila adequado, anidrido de sulfonila adequado e anidrido misturado, ou com um agente de condensação. Por exemplo, eles incluem CH3COO-, C2H5COO-, terc-BuCOO-, C15H31COO-, PhCOO-, (m- NaOOCPh)COO-, NaOOCCH2CH2COO-, CH3CH(NH2)COO-, CH2N(CH3)2COO-, CH3SO3-, CH3CH2SO3-, CF3SO3-, CH2FSO3-, CF3CH2SO3-, p-CH3O-PhSO3-, PhSO3- e p-CH3PhSO3.
[00341] O composto da Fórmula (I) tem uma atividade antagônica em receptor de P2X3 e/ou P2X2/3, e, portanto, é útil como um agente terapêutico para doenças associadas com um receptor de P2X3 e/ou P2X2/3. Visto que receptor de P2X3 e/ou P2X2/3 é acreditado estar as-sociado com dor, doenças em sistema urinário e doença respiratória (Nature 407, 26, 1011-1015 (2000), Nature, Vol.407, No.26, 1015-1017 (2000), Documento de Não Patente 1, Documento de Não Patente 2, Documento de Não Patente 9-11 etc.), o composto da invenção é útil no tratamento, alívio de sintomas ou prevenção de doenças, tal como por exemplo, dor associada com artrite reumatoide, dor associada com osteoartrite, cefaléia, enxaqueca, dor orofacial, dor de dente, glossa- gra, dor associada com artrose temporomandibular, neuralgia trigeminal, dor no ombro, dor associada com hérnia de disco intervertebral, dor associada com espondilose cervical deformante, dor associada com estenose do canal vertebral, dor associada com síndrome do desfiladeiro torácico, dor associada com síndrome traumática por lesão do plexo braquial, dor associada com síndrome ombro-mão, dor associada com lesões cervicais, dor no peito, dor abdominal, dor em cólica, dor associada com colelitíase, dor associada com pancreatite, dor associada com calculose urinária, dor associada com síndrome do intestino irritável, dor lombar, ciática, dor associada com fratura óssea, dor associada com osteoporose, dor nas articulações, dor associada com gota, dor associada com síndrome da cauda equina, dor associada com espondilite ancilosante, músculo dolorido, dor associada com es-pasmos dolorosos, dor associada com síndrome de dor miofacial, dor associada com síndrome de fibromialgia, síndrome de dor regional complexa, dor associada com arteriosclerose obliterante, dor associada com doença de Buerger, dor associada com fenômeno de Raynaud's, dor associada com zoster, dor causalgic, dor associada com neuropatia compressiva, dor associada com síndrome do canal do carpo, dor associada com diabetes, dor associada com síndrome de Guillain-Barre, dor associada com doença de Hansen, dor associada com terapia de fármaco, dor associada com terapia por radiação, dor associada com lesão da medual, dor associada com siringomielia, dor associada com acidente vascular cerebral, dor talâmica, dor associada com desaferenciação, dor simpaticamente mantida, síndrome de ABC, esclerose múltipla, dor associada com doença de pele, dor do câncer, dor pós-operatória, dor associada com lesão, dor associada com gangrena, dor associada com transtorno somatiforme, dor associada com transtorno de somatização, dor associada com depressão, dor associada com doença de Parkinson, dor da articulação do joelho, dor associada com artrite, dor neuropatica tal como dor menstrual, dor intermenstrual, dor do parto, etc., dor inflamatória, dor nociceptiva, dor psicogênica, dores associaram com endometriose, e similar;
[00342] Bexiga hiperativa, incontinência de urgência, incontinência urinária por estresse, incontinência reflexa, urgência urinária, bexiga neurogênica, bexiga instável, uretrite, infecções do trato urinário, cistites intersticiais, cistites, câncer de bexiga, distúrbio do trato urinário induzido por quimioterapia, distúrbios do trato urinário associado com distúrbios cerebrais tal como acidente vascular cerebral etc., disfunção miccional, dor, etc. associada com hiperplasia prostática, prostatite, etc., e similar;
[00343] E doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), asma, bron- coespasmo, tosse crônica, e similar.
[00344] "Uma composição farmacêutica tendo um efeito de melhora de distúrbio urinário" inclui uma composição farmacêutica para uso para melhorar o tratamento e/ou prevenção de distúrbio urinário.
[00345] O composto da presente invenção ou a composição farmacêutica da presente invenção pode ser um fármaco com efeito colateral reduzido tal como efeito em função motora porque tem uma alta afinidade por receptor de ATP, especialmente receptor de P2X3, e da mesma forma tem seletividade de subtipo alta e seletividade alta para outros receptores. Da mesma forma, o composto abrangido pela presente invenção ou a composição farmacêutica abrangida pela presente invenção é vantajoso por causa de sua atividade de inibidor de receptor de P2X3 alta na presença de RSA, estabilidade metabólica alta, absorção oral alta, solubilidade alta, boa biodisponibilidade, baixa depuração corporal total, meia-vida longa, duração prolongada de ação, baixa atividade de inibição de enzima hepática, alta fração livre em soro e/ou segurança alta etc.
[00346] O composto da presente invenção ou a composição farmacêutica da presente invenção pode ser um fármaco com alta persistência depois da administração por causa de sua baixa depuração corporal total.
[00347] Ao administrar a composição farmacêutica da presente invenção, pode ser administrado oralmente em qualquer método de métodos orais e parenterais. Métodos para administração parenteral incluem administração dérmica, subcutânea, intravenosa, intra-arterial, intramuscular, intraperitoneal, transmucosal, inalação, transnasal, of-tálmica, ouvido interno ou vaginal e similar.
[00348] No caso de administração oral, quaisquer formas que são normalmente usadas tal como formulações sólidas orais (por exemplo, comprimidos, pós, grânulos, cápsulas, pílulas, películas ou similar), formulações líquidas orais (por exemplo, suspensão, emulsão, elixir, xarope, limonada, álcool, água aromática, extrato, decocção, tintura ou similar) e similar podem ser preparadas de acordo com o método habitual e administradministradas. Os comprimidos podem ser comprimidos revestidos por açúcar, comprimidos revestidos por pelícuça, com-primidos revestidos entéricos, comprimidos de liberação prolongada, comprimidos de trocisco, comprimidos sublinguais, comprimidos bucais, comprimidos mastigáveis ou comprimidos oralmente dispersos. Pós e grânulos podem ser xaropes secos. Cápsulas podem ser cápsulas macias, microcápsulas ou cápsulas de liberação prolongada.
[00349] No caso de administração parenteral, qualquer forma que é normalmente usada tal como injeções, gotas, preparações externas (por exemplo, gotas oftálmicas, gotas nasais, gotas para ouvidos, aerossóis, inalações, loção, infusão, unguento, antissépticos bucais, enema, unguento, gesso, geléia, creme, emplastro, cataplasma, pó externo, supositório ou similar) e similar podem ser preferivelmente administradas. Injeções podem ser emulsões cujo tipo é O/W, W/O, O/W/O, W/O/W ou similar.
[00350] Vários aditivos farmacêuticos tal como excipientes, aglutinantes, agentes de desintegração e lubrificantes adequados para a forma de dosagem podem ser misturados quando necessários em uma quantidade eficaz do composto da presente invenção, para preparar o composto em uma composição farmacêutica. Além disso, a composição farmacêutica pode ser para pacientes pediátricos, pacientes geriátricos, casos sérios ou operações adequadamente mudando- se a quantidade eficaz do composto da presente invenção, formulação e/ou vários aditivos farmacêuticos. As composições farmacêuticas pediátricas são preferivelmente administradas a pacientes abaixo de 12 ou 15 de idade. Além disso, as composições farmacêuticas pediátricas podem ser administradas a pacientes que estão abaixo de 27 dias de idade depois do nascimento, 28 dias a 23 meses de idade depois do nascimento, 2 a 11 anos de idade, 12 a 16 anos de idade, ou 18 anos de idade. As composições farmacêuticas geriátricas são preferivelmente administradas a pacientes tendo 65 anos ou mais.
[00351] Embora a dosagem de uma composição farmacêutica da presente invenção deveria ser determinada em consideração à idade do paciente e peso corporal, o tipo e grau de doenças, a rotina de ad-ministração e similar, uma dosagem oral habitual é 0,05 a 100 e prefe-rivelmente 0,1 a 10 mg/kg/dia. Para administração parenteral, embora a dosagem varie altamente com rotinas de administração, uma dosagem habitual é 0,005 a 10 e preferivelmente 0,01 a 1 mg/kg/dia. A dosagem pode ser administrada em uma a várias divisões por dia.
[00352] A quantidade de dosagem do fármaco concomitante pode ser selecionada adequadamente com base na dose clinicamente usada. Além disso, a relação de mistura do composto da presente invenção ao fármaco concomitante pode ser selecionada dependendo adequadamente do indivíduo de administração, rotina de administração, doença alvo, sintomas, combinação e similar. Por exemplo, quando o indivíduo da administração for um humano, 0,01 a 100 partes em peso do fármaco concomitante podem ser usadas, com base em 1 parte em peso do composto da presente invenção.
[00353] Os seguintes exemplos ilustram a presente invenção em mais detalhes, porém a presente invenção não está limitada por estes exemplos. O significado de cada abreviação é como segue: Me: metila TMS: tetrametilsilano DMSO: dimetil sulfóxido DMA: dimetil acetamida DMF: dimetilformamida THF: tetra-hidrofurano DBU: 1,8-diazabiciclo [5.4.0]undeca-7-eno NMP: N-metil-2-pirrolidona HOAt: 1-hidróxi-7-azabenzotriazol HATU: hexafluorofosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3- tetrametilurônio PyBOP: hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il- oxitrispirrolidinofosfônio rt: temperatura ambiente M: mol/L Exemplo 1 (1) Preparação de trans-3-(4-etoxicarbonilciclobutil)-6-(1-pirazolil)- 1,3,5-triazina-2,4( 1 H,3H)-diona [Fórmula química 96]
Figure img0096
[00354] Em uma solução de cloridrato de trans-3- aminociclobutanocarboxilato de etila (340 mg, 2,3 mmol) em DMA (3,4 mL) foram adicionados 1,1'-Carbonildiimidazol (496 g, 3,1 mmols) e DBU (0,46 mL, 3.1 mmol) sob resfriamento por gelo. A mistura reacio- nal foi agitada em temperatura ambiente durante 4,5 horas, em seguida cloridrato de 1-amidinopirazol (340 mg, 2,3 mmol) e DBU (0,37 mL, 2,4 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 7,5 horas. 1,1'-Carbonildiimidazol (564 mg, 3.5 mmol) foi adicionado à mistura reacional sob resfriamento por gelo, em seguida DBU (0,52 mL, 3,5 mmol) foi adicionado. A mistura reacio- nal foi agitada a 50°C durante 15 horas. 4 mol/L de Ácido clorídrico (7,5 mL) foi adicionado à mistura reacional sob resfriamento por gelo. O pó resultante foi coletado por filtração para produzir trans-3-(4- etoxicarbonilciclobutil)-6-(1-pirazolil)-1,3,5-triazina-2,4(1H,3H)- diona(376 mg, rendimento: 53%) como pó branco.
[00355] 1H-RMN (Δ ppm TMS / DMSO-d6): 1,21 (3H, t, J = 6,9 Hz), 2,40 (2H, t, J = 9,4 Hz), 3,03 (2H, dd, J = 19,4, 9,9 Hz), 3,09-3,17 (1H, m), 4,12 (2H, q, J = 6,8 Hz), 5,13-5,31 (1H, m), 6,72 (1H, s), 8,05 (1H, s), 8,56 (1H, s), 13,05 (1H, br s). (2) Preparação de trans-3-(4-etoxicarbonilciclobutil)-1-(4-metilbenzil)-6- (1-pirazolil)-1,3,5-triazina-2,4(1H,3H)-diona [Fórmula química 97]
Figure img0097
[00356] Di-isopropiletilamina (0,19 mL, 1,1 mmol) foi adicionada a mistura de trans-3-(4-etoxicarbonilciclobutil)-6-(1-pirazolil)-1,3,5- triazina-2,4(1H,3H)-diona (279 mg, 0,9 mmol), brometo de 4- metilbenzila (203 mg, 1,1 mmol), e DMA (2,8 mL), e a mistura reacio- nal foi agitada a 60°C durante 7 horas. A mistura reacional foi acidificada por 5% de solução aquosa de ácido cítrico, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada por salmoura, secada em sulfato de sódio anidroso, e concentrada em vácuo para produzir trans-3- (4-etoxicarbonilciclobutil)-1-(4-metilbenzil)-6-(1-pirazolil)-1,3,5-triazina- 2,4(1H,3H)-diona cru (371 mg, redimento:99%) como sólido de amarelo. (3) Preparação de 6-[4-(5-cloro-2-piridilóxi)fenilimino]-3-(4-etoxi- carbonilciclobutil)-1-(4-metilbenzil)-1,3,5-triazinano-2,4-diona (I-172) [Fórmula química 98]
Figure img0098
[00357] Mistura de trans-3-(4-etoxicarbonilciclobutil)-1-(4- metilbenzil)-6-(1-pirazolil)-1,3,5-triazina-2,4(1H,3H)-diona (123 mg, 0,3 mmol), 4-(5-cloro-2-piridilóxi)anilina (73 mg, 0,33 mmol), e t-butanol (1,2 mL) foi aquecida sob refluxo com agitação durante 2 horas. A mis-tura reacional foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (acetato de etila/hexano) para produzir 6- [4-(5-cloro-2-piridilóxi)fenilimino]-3-(4-etoxicarbonilciclobutil)-1-(4- metilbenzil)-1,3,5-triazinano-2,4-diona (I-172, 140 mg, redimento:83%) como amarelo pálido amorfo.
[00358] 1H-RMN (CDCl3) Δ: 1,28 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,35 (3H, s), 2,50-2,70 (2H, m), 3,03-3,15 (2H, m), 3,16-3,30 (1H, m), 4,17 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,20 (2H, s), 5,34-5,58 (1H, m), 6,59-7,08 (4H, m), 7,14 (3H, dd, J = 14,4, 7,8 Hz), 7,49 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,56-7,71 (2H, m), 8,10 (1H, s). Exemplo 2 Preparação de 6-[4-(5-cloro-2-piridilóxi)fenilimino]-3-(4- hidroxicarbonilciclobutil)-1-(4-metilbenzil)-1,3,5-triazinano-2,4-diona (I-178) [Fórmula química 99]
Figure img0099
[00359] 4mol/L de Hidróxido de lítio (0,24 mL, 0,96 mmol) foi adicionado à mistura de 6-[4-(5-cloro-2-piridilóxi)fenilimino]-3-(4- etoxicarbonilciclobutil)-1-(4-metilbenzil)-1,3,5-triazinano-2,4-diona (135 mg, 0.24 mmol), metanol (0,7 mL), e THF (0,7 mL), e agitados a 50°C durante 3 horas. 2mol/L de Ácido clorídrico (0,43 mL) foi adicionado à mistura reacional, e a mistura resultante foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (clorofór- mio/metanol) e pulverizado por acetato de etila e hexano para produzir 6-[4-(5-cloro-2-piridilóxi)fenilimino]-3-(4-hidroxicarbonilciclobutil)-1-(4- metilbenzil)-1,3,5-triazinano-2,4-diona (I-178, 103 mg, redimento:80%) como pó branco.
[00360] 1H-RMN (CDCl3) Δ: 2,35 (3H, s), 2,52-2,72 (2H, m), 3,083,42 (3H, m), 5,20 (2H, s), 5,37-5,61 (1H, m), 6,82-6,95 (3H, m), 7,017,20 (4H, m), 7,48 (2H, d, J = 7,3 Hz), 7,61-7,81 (2H, m), 8,11 (1H, s). Exemplo de Referência 1 (1) Preparação de 1-(4-clorobenzil)-6-(etiltio)-1,3,5-triazina-2,4(1H,3H)- diona [Fórmula química 100]
Figure img0100
[00361] Isocianato de t-butila (1,2 mL, 10,5 mmol) e DBU (1,9 mL, 12,8 mmols) foi adicionado a mistura de bromidrato de S-etiltioureia (1,85 g, 10 mmols) e mL de DMF(9,3) sob resfriamento por gelo, e a mistura resultante foi agitada durante 6 horas. 1,1'-Carbonildiimidazol (1,95 g, 12 mmols) e DBU (1,9 mL, 12,8 mmols) foram adicionados à mistura reacional sob resfriamento por gelo e a mistura foi agitada durante 2 horas. 2 mol/L de Ácido clorídrico (80 mL) foi adicionado à mistura reacional sob resfriamento por gelo durante 50 minutos, e o pó gerado foi coletado por filtração. O pó foi dissolvido em acetato de eti- la, secado em sulfato de magnésio anidroso, e concentrado em vácuo para produzir 6-(etiltio)-3-t-butil-1,3,5-triazina-2,4(1H,3H)-diona (1,15g, redimento:50%) como pó marrom pálido.
[00362] 1H-RMN (Δ ppm TMS / DMSO-d6): 1,27 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,55 (9H, s), 3,03 (2H, q, J=7,3), 12,30 (1H, brs)
[00363] Carbonato de potássio (17,97 g, 130 mmol) foi adicionado à mistura de 6-(etiltio)-3-t-butil-1,3,5-triazina-2,4(1H,3H)-diona (22,93 g, 100 mmols), brometo de 4-clorobenzila (22,60 g, 110 mmols), e aceto- nitrila (200 mL), e a mistura resultante foi aquecida em refluxo e agitada durante 3 horas. A mistura reacional foi filtrada, e o filtrado foi con-centrado em vácuo para produzir o produto cru (39,9 g) de 3-t-butil-1- (4-clorobenzil)-6-(etiltio)-1,3,5-triazina-2,4(1H,3H)-diona como óleo marrom pálido.
[00364] Ácido trifluoroacético (100 mL) foi adicionado ao produto cru resultante, a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 17 horas. A mistura reacional foi concentrada em vácuo para produzir 1-(4-clorobenzil)-6-(etiltio)-1,3,5-triazina-2,4(1H,3H)-diona (29,03 g, rendimento: 97%) como pó marrom pálido.
[00365] 1H-RMN (Δ ppm TMS / d6-DMSO): 1,25 (3H, t, J=7,3 Hz), 3,08 (2H, q, J=7,3 Hz), 5,02 (2H, s), 7,30-7,33 (2H, m), 7,39-7,42 (2H, m), 11,61 (1H, s). (2) Preparação de 1-(4-clorobenzil)-3-(metoxicarbonilmetil)-6-[4-(2- piridilóxi)fenilimino]-1,3,5-triazinano-2,4-diona (R-238) [Fórmula química 101]
Figure img0101
[00366] Carbonato de potássio (1,80 g, 13 mmols) foi adicionado à mistura de 1-(4-clorobenzil)-6-(etiltio)-1,3,5-triazina-2,4(1H,3H)-diona (2,98 g, 10 mmols), bromoacetato de metila (1,04 mL, 11 mmols), e DMF (30 mL), e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. Água (250 mL) foi adicionada à mistura reacio- nal, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (200 mL). A camada orgânica foi lavada por salmoura (250 mL), e secada em sulfato de magnésio anidroso. Depois de concentrado em vácuo, ao resíduo foram adicionados acetato de etila e hexano. O pó gerado foi coletado por filtração para produzir 1-(4-clorobenzil)-3- (metoxicarbonilmetil)-6-(etiltio)-1,3,5-triazina-2,4(1H,3H)-diona (3,26 g, rendimento: 88%) como pó incolor.
[00367] 1H-RMN (Δ ppm TMS / CDCl3): 1,37 (3H, t, J=7,2 Hz), 3,23 (2H, q, J=7,2 Hz), 3,78 (3H, s), 4,68 (2H, s), 5,11 (2H, s), 7,27-7,35 (4H, m).
[00368] Mistura de 1-(4-clorobenzil)-3-(metoxicarbonilmetil)-6- (etiltio)-1,3,5-triazina-2,4(1H,3H)-diona (1,0 g, 2,70 mmol), 4-(2- piridilóxi)anilina (1,0 g, 5,4 mmols), t-butanol (10,0 mL), e ácido acético (2,3 mL) foi aquecida sob refluxo com agitação durante 8 horas. Solução aquosa saturada de carbonato de hidrogênio de sódio (30 mL) foi adicionada à mistura reacional, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (20 mL*3). A camada orgânica foi lavada por água (20 mL) e salmoura (20 mL) e secada em sulfato de magnésio anidroso. Depois de concentrado em vácuo, o resíduo foi purificado por croma- tografia de sílica-gel (acetato de etila/hexano) para produzir 1-(4- clorobenzil)-3-(metoxicarbonilmetil)-6-[4-(2-piridilóxi)fenilimino]-1,3,5- triazinano-2,4-diona (R-238, 1,24 g, redimento:93%) como amarelo pálido amorfo.
[00369] 1H-RMN (CDCl3) Δ: 3,78 (3H, s), 4,59 (2H, s), 5,23 (2H, s), 6,86 (2H, d, J=7,8 Hz), 6,96 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,00 (1H, t, J=6,0 Hz), 7,15 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,31 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,49 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,71 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,86 (1H, s), 8,15 (1H, s). (3) Preparação de 1-(4-clorobenzil)-3-(hidroxilcarbonilmetil)-6-[4-(2- piridilóxi)fenilimino]-1,3,5-triazinano-2,4-diona (R-239) [Fórmula química 102]
Figure img0102
[00370] 4mol/L mL de hidróxido de lítio (2,43, 9,7 mmols) foi adicionado à mistura de 1-(4-clorobenzil)-3-(metoxicarbonilmetil)-6-[4-(2- piridilóxi)fenilimino]-1,3,5-triazinano-2,4-diona (1,2 g, 2,43 mmols), me-tanol (12 mL), THF (12 mL), e água (12 mL), e a mistura resultante foi agitada sob resfriamento por gelo durante 1 hora. A mistura reacional foi derramada em água gelada, acidificada por 1mol/L de ácido clorídrico, e extraída com acetato de etila (100 mL). A camada orgânica foi lavada por água (50 mL) e salmoura (50 mL) e secada em sulfato de magnésio anidroso. Depois de concentrado em vácuo, ao resíduo foram adicionados acetato de etila e éter dietílico, e o pó gerado foi coletado por filtração para produzir 1-(4-clorobenzil)-3- (hidroxilcarbonilmetil)-6-[4-(2-piridilóxi)fenilimino]-1,3,5-triazinano-2,4- diona (R-239,2,23 mg, redimento:92%) como pó marrom pálido.
[00371] 1H-RMN (Δ ppm TMS / d6-DMSO): 4,40 (2H, s), 5,30 (2H, s), 7,03 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,12(2H, s), 7,13(1H, s), 7,37 (4H, d, J=7,5 Hz), 7,45 (4H, d, J=7,5 Hz), 7,84 (1H, t, J=7,8 Hz), 8,16 (1H, s), 9,48 (1H, brs). (4) Preparação de 1-(4-clorobenzil)-3-(carbamoilametil)-6-[4-(2- piridilóxi)fenilimino]-1,3,5-triazinano-2,4-diona (R-240)
Figure img0103
[00372] 1-(4-clorobenzil)-3-(metoxicarbonilmetil)-6-[4-(2- piridilóxi)fenilimino]-1,3,5-triazinano-2,4-diona (150 mg, 0,31 mmol) foi dissolvido em DMF (2 mL). Cloreto de amônio (16,7 mg, 0,31 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (57,4 mg, 0,38 mmol), 4- dimetilaminopiridina (3,8 mg, 0,03 mmol), cloridrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (71,9 mg, 0,38 mmol), e trietilamina (0,05 mL, 0,38 mmol) foram adicionados à mistura reacional, e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. À mistura reacional foi adicionada solução aquosa saturada de carbonato de hidrogênio de sódio (20 mL) e extraída com acetato de etila (30 mL). A fase orgânica foi lavada por água (10 mL) e salmoura (10 mL) e secada em sulfato de magnésio anidroso. Depois de concentrado em vácuo, ao resíduo foi adicionado acetato de etila, e o pó gerado foi coletado por filtração para produzir 1-(4-clorobenzil)-3- (carbamoilametil)-6-[4-(2-piridilóxi)fenilimino]-1,3,5-triazinano-2,4-diona (R-240, 79 mg, redimento:53%) como pó amarelo pálido.
[00373] 1H-RMN (Δ ppm TMS / DMSO-d6): 4,28 (2H, s), 5,29 (2H, s), 7,03 (2H, d, J=7,2 Hz), 7,12(4H, s), 7,35 (1H, s), 7,38 (1H, d, J=7,2 Hz), 7,42 (4H, d, J=9,3 Hz), 7,54 (1H, s), 7,85 (1H, t, J=7,2 Hz), 8,16 (1H, s), 9,37 (1H,s). Exemplo de Referência 2 (1) Preparação de 3-etil-6-(1-pirazolil)-1,3,5-triazina-2,4(1H,3H)-diona [Fórmula química 104]
Figure img0104
[00374] DBU (63,3 mL, 420 mmols) foi adicionado gota a gota a mistura de cloridrato de 1-amidinopirazol (58,6 g, 400 mmols), isocia- nato de etila (33,2 mL, 420 mmols), e DMA (240 mL) a -10°C durante 15 minutos, e a mistura resultante foi agitada sob resfriamento por gelo durante 30 minutos. 1,1'-Carbonildiimidazol (97,2 g, 600 mmols) foi adicionado à mistura reacional sob resfriamento por gelo, e em seguida DBU(93 mL, 620 mmols) foi adicionado a -5°C dura nte 30 minutos. A mistura reacional foi agitada sob resfriamento por gelo durante 1 hora e em seguida agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. 2 mol/L de Ácido clorídrico (1,16 L) foi adicionado à mistura reacional a 20°C durante 1 hora. O pó resultante foi coletado p or filtração para produzir 3-etil-6-(1-pirazolil)-1,3,5-triazina-2,4(1H,3H)-diona (73,0 g, redimento:88%) como pó marrom pálido.
[00375] 1H-RMN (Δ ppm TMS / CDCl3): 1,30 (6H, t, J=7,0 Hz), 4,02 (2H, q, J=7,0 Hz), 6,59 (1H, m), 7,34 (1H, m), 8,48 (1H, m), 9,79 (1H, brs). (2) Preparação de 1-(4-clorobenzil)-3-etil-6-(1-pirazolil)-1,3,5-triazina- 2,4(1H,3H)-diona [Fórmula química 105]
Figure img0105
[00376] Di-isopropiletilamina (92 mL, 528 mmols) foi adicionada gota a gota a mistura de 3-etil-6-(1-pirazolil)-1,3,5-triazina-2,4(1H,3H)- diona (89 g, 480 mmols), brometo de 4-clorobenzila (108 g, 528 mmols), e DMA (400 mL) em temperatura ambiente durante 10 minutos, e a mistura resultante foi agitada a 60°C dura nte 2 horas. Água (800 mL) foi adicionada gota a gota à mistura reacional sob resfriamento por gelo durante 40 minutos, e em seguida hexano (200 mL) foi adicionado. O pó resultante foi coletado por filtração para produzir 1- (4-clorobenzil)-3-etil-6-(1-pirazolil)-1,3,5-triazina-2,4(1H,3H)-diona (156 g, redimento:97,6%) como pó marrom pálido.
[00377] 1H-RMN (Δ ppm TMS / CDCl3): 1,30 (3H, t, J=7,1 Hz), 4,04 (2H, q, J=7,1 Hz), 5,86 (2H, s), 6,48 (1H, m), 7,02 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,20-7,25 (2H, m), 7,84 (1H, m), 8,33 (1H, m). (3) Preparação de 1-(4-clorobenzil)-6-[4-(3-cloro-5-etoxicarbonil-2- piridilóxi)fenilimino]-3-etil-1,3,5-triazinano-2,4-diona (R-015) [Fórmula química 106]
Figure img0106
[00378] Mistura de 1-(4-clorobenzil)-2-etil-6-(1-pirazolil)-1,3,5- triazina-2,4(1H,3H)-diona (200 mg, 0,6 mmol), 4-(3-cloro-5- etoxicarbonil-2-piridilóxi)anilina (176 mg, 0,6 mmol), e t-butanol (4 mL) foi agitada a 80°C durante 1 hora. A mistura reacio nal foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (acetato de etila/hexano) para produzir 1-(4-clorobenzil)-6-[4-(3-cloro- 5-etoxicarbonil-2-piridilóxi)fenilimino]-3-etil-1,3,5-triazinano-2,4-diona (R-015, 321 mg, redimento:96%) como pó branco.
[00379] 1H-RMN (CDCl3) Δ: 1,24 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,39 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,90 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,39 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,21 (2H, s), 6,88 (2H, dd, J = 6,5, 2,0 Hz), 7,16 (2H, dd, J = 6,7, 2,1 Hz), 7,30-7,33 (2H, m), 7,52 (2H, t, J = 4,1 Hz), 7,89 (1H, s), 8,35 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,63 (1H, d, J = 2,0 Hz). (4) Preparação de 1-(4-clorobenzil)-6-[4-(3-cloro-5-hidroxicarbonil-2- piridilóxi)fenilimino]-3-etil-1,3,5-triazinano-2,4-diona (R-016) [Fórmula química 107]
Figure img0107
[00380] 1mol/L de Hidróxido de sódio (0,75 mL) foi adicionado a mistura de 1-(4-clorobenzil)-6-[4-(3-cloro-5-etoxicarbonil-2- piridilóxi)fenilimino]-3-etil-1,3,5-triazinano-2,4-diona (209 mg, 0,38 mmol), THF (0,75 mL), e metanol (0,75 mL), e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi derramada em água, acidificada por 5% de solução aquosa de ácido cítrico, e em seguida extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi secada em sulfato de sódio anidroso. Depois de concentrado em vácuo, ao resíduo foi adicionado éter dietílico, e o pó gerado foi coletado por filtração para produzir 1-(4-clorobenzil)-6-[4-(3-cloro-5- hidroxicarbonil-2-piridilóxi)fenilimino]-3-etil-1,3,5-triazinano-2,4-diona (R-016, 125 mg, redimento:63%) como pó branco.
[00381] 1H-RMN (CDCl3) Δ: 1,24 (3H, q, J = 8,3 Hz), 3,93 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,23 (2H, s), 6,91 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,14 (2H, dd, J = 6,8, 2,0 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,53 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,36 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,74 (1H, d, J = 1,8 Hz), 9,78 (1H, s). Exemplo de Referência 3 (1) Preparação de (S)-1-(4-clorobenzil)-6-(4-hidroxifenilimino)-3-(2- hidroxicarbonilpropil)-1,3,5-triazinano-2,4-diona [Fórmula química 108]
Figure img0108
[00382] Dicarboxilato de di-2-metoxietilazo (56,2 g, 240 mmols) foi adicionado gradualmente a mistura de 1-(4-clorobenzil)-6-(etiltio)- 1,3,5-triazina-2,4(1H,3H)-diona (59,6 g, 200 mmols), (S)-(+)-3- hidroxiisolactato de metila (28,4 g, 240 mmols), trifenilfosfina (62,9 g, 240 mmols) e dioxano (400 mL), e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura reacional foi adicionada a água gelada (1000 mL) e extraída com tolueno (500 mL). A fa- se orgânica foi lavada por salmoura (700 mL) e secada em sulfato de magnésio anidroso. Depois de concentrado em vácuo, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de eti- la/hexano) para produzir (S)-1-(4-clorobenzil)-6-(etiltio)-3-(2- metoxicarbonilpropil)-1,3,5-triazina-2,4(1H,3H)-diona (64,44 g, redi- mento:81%) como sólido branco.
[00383] 1H-RMN (Δ ppm TMS / CDCl3): 1,19 (3H, d, J=5,7 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,1 Hz), 2,96 (1H, m), 3,12 (2H, q, J=7,1 Hz), 3,60 (3H, s), 3,98 (1H, m), 4,21 (1H, m), 5,08 (2H, s), 7,29-7,34 (4H, m).
[00384] Mistura de (S)-1-(4-clorobenzil)-6-(etiltio)-3-(2- metoxicarbonilpropil)-1,3,5-triazina-2,4(1H,3H)-diona (5,0 g, 12,6 mmols), 4-aminofenol (2,06 g, 18,9 mmols), ácido acético (11,32 g, 189 mmols), e t-butanol (100 mL) foi agitada sob aquecimento em refluxo durante 3 horas. Depois da reação, a mistura reacional foi acrescentada a solução aquosa saturada de carbonato de hidrogênio de sódio (500 mL) e extraída com acetato de etila (500 mL). A camada orgânica foi lavada por 1mol/L de ácido clorídrico (500 mL), secada em sulfato de sódio anidroso. Depois de concentrado em vácuo, ao resíduo foram adicionados tolueno e acetato de etila, e aquecido, e o pó gerado foi coletado por filtração para produzir (S)-1-(4-clorobenzil)-6- (4-hidroxifenilimino)-3-(2-metoxicarbonilpropil)-1,3,5-triazinano-2,4- diona (5.17 g, redimento:92%) como pó branco.
[00385] 2mol/L de Hidróxido de sódio (25 mL) foi adicionado a mistura de (S)-1-(4-clorobenzil)-6-(4-hidroxifenilimino)-3-(2- metoxicarbonilpropil)-1,3,5-triazinano-2,4-diona (5,13 g, 11,5 mmols) e DMSO (50 mL), a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. À mistura reacional foi adicionado 2mol/L de ácido clorídrico (25 mL), em seguida a mistura foi derramada em água e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada por salmoura (700 mL) e secada em sulfato de sódio anidroso. Depois de concen- trado em vácuo, ao resíduo foi adicionado acetato de etila, e o pó gerado foi coletado por filtração para produzir (S)-1-(4-clorobenzil)-6-(4- hidroxifenilimino)-3-(2-hidroxicarbonilpropil)-1,3,5-triazinano-2,4-diona (3,92 g, redimento:79%) como pó branco.
[00386] 1H-RMN (Δ ppm TMS / DMSO d6): 0,99 (3H, d, J = 7,0 Hz), 2,50 (1H, t, J = 1,8 Hz), 2,74 (1H, td, J = 14,5, 7,2 Hz), 3,89-3,95 (1H, m), 5,21 (2H, s), 6,70-6,75 (2H, m), 7,01 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,41 (2H, d, J = 8,5 Hz), 9,16 (1H, br s), 9,66 (1H, br s). (2)Preparação de(S)-1-(4-clorobenzil)-6-[4-(2- benzoxazolilóxi)fenilimino]-3-(2-metoxicarbonilpropil)-1,3,5-triazinano- 2,4-diona (R-144) [Fórmula química 109]
Figure img0109
[00387] Carbonato de césio (454 mg, 1,39 mmol) foi adicionado a mistura de (S)-1-(4-clorobenzil)-6-(4-hidroxifenilimino)-3-(2- hidroxicarbonilpropil)-1,3,5-triazinano-2,4-diona (200 mg, 0,46 mmol), 2-clorobenzoxazol (78 mg, 0,51 mmol), e DMSO (1 mL), e a mistura resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foi derramada em água, acidificada por 5% de solução aquosa de ácido cítrico, e em seguida extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada por salmoura e secada em sulfato de sódio anidroso. Depois de concentrado em vácuo, o resíduo foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho (acetnitrila/água contendo 0,3% de ácido fórmico) para produzir (S)-1-(4-clorobenzil)-6-[4- (2-benzoxazolilóxi)fenilimino]-3-(2-metoxicarbonilpropil)-1,3,5- triazinano-2,4-diona (R-144, 55,3 mg, redimento:22%) como pó bran- co.
[00388] 1H-RMN (CDCl3) Δ: 1,13 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,74-2,79 (1H, m), 3,82 (1H, dd, J = 13,3, 5,4 Hz), 4,04 (1H, dd, J = 12,8, 9,2 Hz), 5,13 (1H, d, J = 14,4 Hz), 5,22 (1H, d, J = 14,3 Hz), 6,88 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,23-7,49 (10H, m), 8,96 (1H, s). Exemplo de Referência 4 (1) Preparação de 1-(4-clorobenzil)-3-(2-hidroximetil-2-propenil)-6-[4- (2-piridilóxi)fenilimino]-1,3,5-triazinano-2,4-diona (R-254) [Fórmula química 110]
Figure img0110
[00389] 1-(4-Clorobenzil)-6-(etiltio)-1,3,5-triazina-2,4(1H,3H)-diona (1090 mg, 3,65 mmols), 2-(tetra-hidropirano-2-ilóxi)metil-2-propenol (628 mg, 3,65 mmol), e trifenilfosfina (956 mg, 3,65 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (5,0 mL). Dimetoxietilazadicarboxilato (854 mg, 3,65 mmol) foi adicionado à mistura reacional, a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Em seguida, trifenilfosfina (478 mg, 1,82 mmol) e dimetoxietilazadicarboxilato (478 mg, 1,82 mmol) foram adicionados à mistura reacional, e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura reacional foi concentrada em vácuo, e ao resíduo resultante foi adicionado éter dietílico. O pó gerado foi removido por filtração. O filtrado foi lavado por água e salmoura, secado em sulfato de sódio ani- droso, e concentrado em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de sílica-gel (acetato de etila/hexano) para produzir 1-(4- clorobenzil)-6-(etiltio)-3-(2-tetra-hidropirano-2-iloximetil-2-propenil)- 1,3,5-triazina-2,4(1H,3H)-diona (1589 mg, redimento:96%) como óleo incolor.
[00390] t-Butanol (2,4 mL), 4-(2-piridilóxi)anilina (148 mg, 0,8 mmol) e ácido acético (0,58 mL, 10 mmols) foram adicionados a 1-(4- clorobenzil)-6-(etiltio)-3-(2-tetra-hidropirano-2-iloximetil-2-propenil)- 1,3,5-triazina-2,4(1H,3H)-diona (300 mg, 0,66 mmol), e a mistura rea- cional foi aquecida em refluxo durante 15 horas. À mistura reacional foi adicionado 2mol/L de ácido clorídrico (0,33 mL) e agitada em temperatura ambiente durante 8 horas. À mistura reacional foi adicionada solu- ção aquosa saturada de carbonato de hidrogênio de sódio e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada por salmoura (30 mL) e secada em sulfato de sódio anidroso. Depois de concentrado em vácuo, o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (acetato de etila/hexano) para produzir 1-(4-clorobenzil)-3-(2-hidroximetil-2- propenil)-6-[4-(2-piridilóxi)fenilimino]-1,3,5-triazinano-2,4-diona(R- 254,206 mg, redimento:63%) como branco amorfo.
[00391] 1H-RMN (CDCl3) Δ: .52-2,66 (1H, m), 4,08 (2H, d, J = 5,0 Hz), 4,50 (2H, s), 5,16 (2H, d, J = 21,1 Hz), 5,21 (2H, s), 6,86 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,96-7,01 (2H, m), 7,13 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,69-7,73 (1H, m), 8,10 (1H, d, J = 3,5 Hz), 8,14-8,40 (1H, m). (2) Preparação de 1-(4-clorobenzil)-3-(2-hidroximetil-2,3- dihidroxipropil)-6-[4-(2-piridilóxi)fenilimino]-1,3,5-triazinano-2,4-diona (R-255) [Fórmula química 111]
Figure img0111
[00392] 1-(4-clorobenzil)-3-(2-hidroximetil-2-propenil)-6-[4-(2- piridilóxi)fenilimino]-1,3,5-triazinano-2,4-diona (192 mg, 0,39 mmol) foi dissolvido em 95% de solução aquosa de THF (2.2 mL). Desidrato de osmato de potássio (VI) (14,4 mg, 0,04 mmol) e N-metilmorfolina (92 mg, 0,78 mmol) foram adicionados à mistura reacional, a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. À mistura reacional foi adicionada 5% de solução aquosa de sulfito de sódio (1,0 mL) e água (50 mL) e extraída com acetato de etila (50 mL). A fase orgânica foi lavada por salmoura (50 mL) e secada em sulfato de sódio anidroso. Depois de concentrado em vácuo, o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (clorofórmio/metanol) e pulverizada com acetato de etila e hexano para produzir 1-(4-clorobenzil)-3-(2- hidroximetil-2,3-dihidroxipropil)-6-[4-(2-piridilóxi)fenilimino]-1,3,5- triazinano-2,4-diona (R-255, 155 mg, redimento:75%) como pó branco.
[00393] 1H-RMN (DMSO-d6) Δ: 3,26-3,31 (4H, m), 3,94 (2H, s), 4,31 (1H, s), 4,42 (2H, t, J = 6,0 Hz), 5,29 (2H, s), 6,97-7,18 (4H, m), 7,307,52 (6H, m), 7,85 (1H, t, J = 7,3 Hz), 8,16 (1H, d, J = 3,3 Hz), 9,39 (1H, s). Exemplo de Referência 5 Preparação de 1-(4-clorobenzil)-3-(2-hidroxietil)-6-[4-(2- piridilóxi)fenilimino]-1,3,5-triazinano-2,4-diona (R-257) [Fórmula química 112]
Figure img0112
[00394] Hidreto de alumínio de lítio (38 mg, 1 mmol) foi adicionado a 1-(4-clorobenzil)-3-(metoxicarbonilmetil)-6-[4-(2-piridilóxi)fenilimino]- 1,3,5-triazinano-2,4-diona (248 mg, 0,5 mmol) em THF (6 mL) sob resfriamento por gelo, e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora. À mistura reacional foi adicionado água (0,04 ml) e 10% de solução aquosa de hidróxido de sódio (0,04 ml) e agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi filtrada através de Celite, lavada por acetato de etila, e secada em sulfato de magnésio anidroso. Depois de concentrado em vácuo, o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (acetato de eti- la/hexano) para produzir 1-(4-clorobenzil)-3-(2-hidroxietil)-6-[4-(2- piridilóxi)fenilimino]-1,3,5-triazinano-2,4-diona(R-257, 65.4 mg, redi- mento:28%) como sólido branco.
[00395] 1H-RMN (CDCl3) Δ: 2,25 (1H, t, J=5,7 Hz), 3,80 (2H, q, J=5,4 Hz), 4,05 (2H, t, J=5,1 Hz), 5,20 (2H, s), 6,85 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,97 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,00 (1H, dd, J=6,8, 5,3 Hz), 7,13 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,51 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,71 (1H, t, J=8,0 Hz), 8,07 (1H, brs), 8,16 (1H, dd, J=4,8, 1,2 Hz). Exemplo de Referência 6 (1) Preparação de 1-(4-clorobenzil)-3-(3-tetra-hidropirano-2-iloxipropil)- 6-[4-(2-piridilóxi)fenilimino]-1,3,5-triazinano-2,4-diona [Fórmula química 113]
Figure img0113
[00396] Mistura de 1-(4-clorobenzil)-6-(etiltio)-3-(3-tetra-hidropirano- 2-iloxipropil)-1,3,5-triazina-2,4(1H,3H)-diona (230 mg, 0,52 mol), 4-(2- piridilóxi)anilina (146 mg, 0,78 mmol), ácido acético (0,45 mL), e t- butanol (4 ml) foi agitada durante a noite sob aquecimento em refluxo. À mistura reacional foi adicionada solução aquosa saturada de carbonato de hidrogênio de sódio (50 mL) e extraída com acetato de etila (50 mL). A fase orgânica foi lavada por salmoura e secada em sulfato de sódio anidroso. Depois de concentrado em vácuo, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de hexa- ne/etil) para produzir 1-(4-clorobenzil)-3-(3-tetra-hidropirano-2- iloxipropil)-6-[4-(2-piridilóxi)fenilimino]-1,3,5-triazinano-2,4-diona (188 mg, redimento:64%) como incolor amorfo.
[00397] 1H-RMN (CDCl3) Δ: 1,47-1,66 (6H, m), 1,95 (2H, td, J = 12,3, 6,6 Hz), 3,42-3,49 (2H, m), 3,80-3,84 (2H, m), 3,96-4,00 (2H, m), 4,52 (1H, br s), 5,20 (2H, s), 6,84 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,95-7,01 (2H, m), 7,13 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,52 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,68-7,73 (1H, m), 7,95 (1H, s), 8,13 (1H, t, J = 2,5 Hz). (2) Preparação de 1-(4-clorobenzil)-3-(3-hidroxipropil)-6-[4-(2- piridilóxi)fenilimino]-1,3,5-triazinano-2,4-diona (R-251) [Fórmula química 114]
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[00398] Hidrato de ácido p-toluenossulfônico (12 mg, 0,064 mmol) foi adicionado a 1-(4-clorobenzil)-3-(3-tetra-hidropirano-2-iloxipropil)-6- [4-(2-piridilóxi)fenilimino]-1,3,5-triazinano-2,4-diona (180 mg, 0,32 mol) em metanol (2 ml), e a mistura resultante foi agitada a 50°C durante 2 horas. À mistura reacional foi adicionada trietilamina e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica- gel (hexano/acetato de etila) para produzir 1-(4-clorobenzil)-3-(3- hidroxipropil)-6-[4-(2-piridilóxi)fenilimino]-1,3,5-triazinano-2,4-diona (R- 251, 150 mg, redimento:99%) como incolor amorfo.
[00399] 1H-RMN (CDCl3) Δ: 1,83-1,89 (2H, m), 2,63 (1H, t, J = 6,5 Hz), 3,59 (2H, q, J = 5,9 Hz), 4,00 (2H, t, J = 6,1 Hz), 5,22 (2H, s), 6,86 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,97-7,01 (2H, m), 7,13 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,52 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,69-7,74 (1H, m), 8,10 (1H, dd, J = 4,9, 1,4 Hz).
[00400] Os seguintes compostos da invenção foram sintetizados de uma maneira similar aquela descrita nos procedimentos gerais anteriores para a síntese do composto da invenção e Exemplos, com referência aos teores descritos em WO2010/092966 e WO2012/020749 quando necessário. A estrutura química dos compostos e as propriedades físicas deles são descritas abaixo. Método de identificação para o composto
[00401] Dados de LC/MS de composto da presente invenção foram medidos sob qualquer uma das seguintes 2 condições (Métodos 1 e 2), e um tempo de retenção (RT) (unidade: minuto) e [M+H]+ são mostrados. Método 1
[00402] Coluna: Shim-pack XR-ODS (2.2μm, i.d.50x3.0mm) (Shi- madzu)
[00403] Taxa de fluxo: 1,6 mL/min
[00404] Comprimento de onda de detecção de UV: 254nm
[00405] Fase móvel: [A] é 0,1% de solução aquosa contendo ácido fórmico, e [B] é 0,1% de solução de acetnitrila contendo ácido fórmico.
[00406] Gradiente: Gradiente linear de 10% a 100% de solvente [B] durante 3 minutos foi realizado, e 100% de solvente [B] foi mantido du-rante 1 minuto. Método 2
[00407] Coluna: ACQUITY UPLC (marca registrada) BEH C18 (1.7μm, i.d.2. 1x50mm) (Waters)
[00408] Taxa de fluxo: 0,8 mL/min
[00409] Comprimento de onda de detecção de UV: 254nm
[00410] Fase móvel: [A] é 10 mM de solução aquosa contendo carbonato de amônio, e [B] é acetonitrila
[00411] Gradiente: Gradiente linear de 5% a 100% de solvente [B] durante 3,5 minutos foi realizado, e 100% de solvente [B] foi mantido durante 0,5 minuto.
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[00412] Os seguintes compostos dos Exemplos de Referência foram sintetizados de uma maneira similar a aqueles descritos nos procedimentos gerais anteriores para a síntese do composto da invenção e Exemplos de Referência, com referência aos teores descritos em WO2010/092966 e WO2012/020749 quando necessário. Exemplos de Referência
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[00413] Os seguintes compostos da invenção podem ser sintetizados de uma maneira similar aqueles descritos nos procedimentos gerais anteriores para a síntese do composto da invenção e Exemplos, com referência aos teores descritos em WO2010/092966and WO2012/020749 quando necessário. [Fórmula química 115]
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Legenda : Piridil / tiazolil / Piridazinil / Pirimidil / Pirazinil
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Legenda : oxazolil / 4-(1,2,4-oxadiazol-2-il)O-Ph / isotiazolil / tiazolil / Piridil
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Legenda: Piridil / Benzoxazol / Azabenzoxazol / Benzotiazol / Benzoi- midazolil / 4-(Imidazopiridazin-3-il)O-Ph [Fórmula química 116]
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Legenda : Piridil
[00414] Exemplos de teste biológicos para compostos da presente invenção foram descritos abaixo. Exemplos de Teste Exemplo de Teste 1 - Avaliação de atividade inibitória de receptor de P2X3 humano
[00415] Linhagem celular de expressão estável (célula C6BU-1 transfecctada com gene receptor de P2X3 humano (número de acessão GenBank Y07683) foi usada usado. As células foram semeadas em uma placa de microtítulo revestida por PDL de 384 cavidades em uma concentração de 3000 células/cavidade e cultivadas no meio (8,3% de soro bovino fetal, 8,3% de soro de cavalo, e 1% de antibiótico e antifúngico em DMEM) durante um dia a 37 °C so b atmosfera de dióxido de carbono a 5%. O meio foi substituído com 4 μM de solução de Fluo-3-AM (20 mM de HEPES, 137 mM de NaCl, 2,7 mM de KCl, 0,9 mM de MgCl2, 5,0 mM de CaCl2, 5,6 mM de D-glicose, 2,5 mM de probenecide, 0,5% de BSA, e 0,04% de Pluronic F-127, pH 7,5) e incubada a 37°C sob atmosfera de dióxido de carbono a 5% durante uma hora. A placa foi lavada com tampão de lavagem (20 mM de HEPES, 137 mM de NaCl, 2,7 mM de KCl, 0,9 mM de MgCl2, 5,0 mM de CaCl2, 5,6 mM de D-glicose, 2,5 mM de probenecide, pH 7,5), e cada cavidade foi adicionada com 20 μL do tampão de lavagem. A placa foi colocada em Sistema de Avaliação de Alto Processamento FLIPR 384 (Molecular Device Co.). Medida de intensidade de fluorescência por FLIPR 384 foi iniciada, e 20 μL de soluções de DMSO contendo concentrações diferentes do composto teste quando preparado por diluição com tampão de diluição (20 mM de HEPES, 137 mM de NaCl, 2,7 mM de KCl, 0,9 mM de MgCl2, 5,0 mM de CaCl2, 5,6 mM de D-glicose, 2,5 mM de probenecide, 0,1% de Pluronic F-127, pH 7,5) foram dispensados em cada cavidade através do dispensador automático embutido. Cinco minutos depois de, 150 nM de solução de ATP (25 μL) preparada por diluição com o tampão de diluição foi dispensada pelo dispensador automático embutido, e a medida de intensidade de fluorescência foi continuada durante 4 minutos. Para cada cavidade, a intensidade de fluorescência máxima específica foi calculada como a relação da intensidade de fluorescência máxima depois da adição da solução de ATP à intensidade de fluorescência no início da medida. A concentração inibitória a 50% (IC50) foi calculada sob a suposição que a intensidade de fluorescência máxima específica sem composto teste é 0% de inibição e que a intensidade de fluorescência máxima específica quando o tampão de diluição foi adicionado no lu- gar de solução de ATP é 100% de inibição, para avaliar a atividade inibitória do composto de teste. A intensidade de fluorescência máxima específica e IC50 foram calculados usando Spotfire (Science & Technology Systems, Inc.)
[00416] Os dados dos compostos da presente invenção são como mostrados nas seguintes Tabelas.
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Legenda para as tabelas 124 a 126: Composto No. Exemplo de Teste 2 - Avaliação de atividade inibitória de receptor de P2X3humano na presença de albumina de soro humano (HSA)
[00417] Linhagem celular de expressão estável (célula C6BU-1 transfectada com gene de receptor de P2X3 humano (número de aces- são GenBank Y07683) foi usada. As células foram semeadas em uma placa de microtítulo de 96 cavidades em uma concentração de 8000 células/cavidade e cultivadas no meio (7,0% de soro bovino fetal, 7,0% de soro de cavalo, 1% de antibiótico e antifúngico, e 2,0% de glutami- na em DMEM) durante um dia a 37 °C sob 5% de atmosfera de dióxido de carbono. O meio foi substituído com 4 μM de solução de Fluo-3-AM (20 mM de HEPES, 137 mM de NaCl, 5,37 mM de KCl, 0,9 mM de MgCl2, 1,26 mM de CaCl2, 5,6 mM de D-glicose, 2,5 mM de probene- cide, 0,5% BSA, e 0,04% de Pluronic F-127, pH 7,5) e incubado a 37°C sob 5% atmosfera de carbono de dióxido durante uma hora. A placa foi lavada com tampão de lavagem (20 mM de HEPES, 137 mM de NaCl, 5,27 mM de KCl, 0,9 mM de MgCl2, 1,26 mM de CaCl2, 5,6 mM de D-glicose, 2,5 mM de probenecide, pH 7,5), e cada cavidade foi adicionada com 40 μL deste tampão. A placa foi colocada em Sistema de Avaliação de Alto Processamento FDSS 3000 (Hamamatsu Photonics K.K.). Medida de intensidade de fluorescência por FDSS 3000 foi iniciada, e 40 μL de soluções de DMSO contendo 1% de HSA (concentrações finais) concentrações diferentes do composto de teste como preparado por diluição com tampão de diluição (20 mM de HEPES, 137 mM de NaCl, 5,27 mM de KCl, 0,9 mM de MgCl2, 1,26 mM de CaCl2, 5,6 mM de D-glicose, 2,5 mM de probenecide, 0,1% de Pluronic F-127, pH 7,5) foram dispensados a cada cavidade através do dispen- sador automático embutido. Cinco minutos depois, 50 nM de solução de ATP (50 μL) preparado por diluição com o tampão de diluição foi dispensado pelo dispensador automático embutido, e a medida de intensidade de fluorescência foi continuada durante 4 minutos. Para cada cavidade, a intensidade de fluorescência máxima específica foi calculada como a relação da intensidade de fluorescência máxima depois da adição da solução de ATP para a intensidade de fluorescência no início da medida. A concentração inibitória a 50% (IC50) foi calculada sob a suposição que a intensidade de fluorescência máxima específica sem composto de teste é 0% de inibição e que a intensidade de fluo-rescência máxima específica quando o tampão de diluição foi adicionado no lugar da solução de ATP é 100% de inibição, para avaliar a atividade inibitória do composto de teste. Software FDSS (Hamamatsu Photonics K.K.) foi usado para cálculo da intensidade de fluorescência máxima específico. IC50 foi calculada usando Microsoft Excel (Microsoft Corporation) e XLfit (idbs Ltd.)
[00418] Os dados dos compostos da presente invenção são como mostrados nas seguintes Tabelas.
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Exemplo de Teste 3 - Avaliação de atividade inibitória de receptor de P2X3 de rato
[00419] Gene de receptor de P2X3 de rato gene (número de acessão GenBank NM_031075) foi expressado em célula C6BU-1. As células C6BU-1 foram semeadas em uma placa de microtítulo de 96 cavidades em uma concentração de 2500 células/cavidade e cultivadas no meio (7,0% de soro bovino fetal, 7,0% de soro de cavalo, e 1% de antibiótico e antifúngico em DMEM) durante um dia a 37 °C sob 5% de atmosfera de dióxido de carbono. O plasmídeo foi transfectado nas células usando reagente de transfecção FuGENE6 (Promega). As células transfectadas foram cultivadas no meio durante um dia a 37 °C sob 5% de atmosfera de dióxido de carbono. O meio foi substituído com 4 μM de solução de Fluo-3-AM (pH 7,5) contendo 20 mM de HEPES, 137 mM de NaCl, 5,27 mM de KCl, 0,9 mM de MgCl2, 1,26 mM de CaCl2, 5,6 mM de D-glicose, 2,5 mM de probenecide, 1% de BSA, e 0,08% de Pluronic F-127, e incubado a 37°C sob 5% atmosfera de dióxido de carbono durante uma hora. A placa foi lavada com tampão de lavagem (20 mM de HEPES, 137 mM de NaCl, 5,27 mM de KCl, 0,9 mM de MgCl2, 1,26 mM de CaCl2, 5,6 mM de D-glicose, 2,5mM de probenecide, pH 7,5), e cada cavidade foi adicionada com 40 μL deste tampão. A placa foi colocada em Sistema de Avaliação de Alto Processamento FDSS 3000 (Hamamatsu Photonics K.K.). Medida de intensidade de fluorescência por FDSS 3000 foi iniciada, e 40 μL de soluções de DMSO contendo concentrações diferentes do composto de teste como preparado por diluição com tampão de diluição (20 mM de HEPES, 137 mM de NaCl, 5.27 mM de KCl, 0,9 mM de MgCl2, 1.26 mM de CaCl2, 5,6 mM de D-glicose, 2,5 mM de probenecide, 0,1% de Pluronic F-127, pH 7,5) foi dispensado a cada cavidade através do dispensador automático embutido. Cinco minutos depois, 50 nM de solução de ATP (50 μL) preparada por diluição com o tampão de diluição foi dispensado pelo dispensador automático embutido, e a medida de intensidade de fluorescência foi continuada durante 4 minutos. Para cada cavidade, a intensidade de fluorescência máxima específica foi calculada como a relação da intensidade de fluorescência máxima depois da adição da solução de ATP para a intensidade de fluorescência ao início da medida. A concentração inibitória a 50% (IC50) foi calculada sob a suposição que a intensidade de fluorescência máxima específica sem composto de teste é 0% de inibição e que a intensidade de fluorescência máxima específica quando o tampão de diluição foi adicionado no lugar da solução de ATP é 100% de inibição, para avaliar a atividade inibitória do composto de teste. Software FDSS (Hamamatsu Photonics K.K.) foi usado para cálculo da intensidade de fluorescência máxima específica. IC50 foi calculada usando Microsoft Excel (Microsoft Corporation) e XLfit (idbs Ltd.).
[00420] Os dados dos compostos da presente invenção são como mostrados na seguinte Tabela.
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Exemplo de Teste 4 - Avaliação de atividade inibitória de receptor de P2X3 de rato na presença de albumina de soro de rato (RSA)
[00421] Gene de receptor de P2X3 de rato (número de acessão GenBank NM_031075) foi expressado em célula de C6BU-1. As células de C6BU-1 foram semeadas em uma placa de microtítulo de 96 cavidades em uma concentração de 2500 células/cavidade e cultivadas no meio (7,0% de soro bovino fetal, 7,0% de soro de cavalo, e 1% de antibiótico e antifúngico em DMEM) durante um dia a 37 °C sob 5% de atmosfera de dióxido de carbono. O plasmídeo foi transfectado nas células usando reagente de transfecção FuGENE6 (Promega). As células transfectadas foram cultivadas no médio durante um dia a 37 °C sob 5% de atmosfera de dióxido de carbono. O meio foi substituído com 4 μM de solução de Fluo-4-AM (pH 7,5) contendo 20 mM de HEPES, 137 mM de NaCl, 5,27 mM de KCl, 0,9 mM de MgCl2, 1,26 mM de CaCl2, 5,6 mM de D-glicose, 2,5 mM de probenecide, 10% de BSA, e 0,08% de Pluronic F-127, e incubado a 37°C s ob 5% atmosfera de dióxido de carbono durante uma hora. A placa foi lavada com tampão de lavagem (20 mM de HEPES, 137 mM de NaCl, 5,27 mM de KCl, 0,9 mM de MgCl2, 1,26 mM de CaCl2, 5,6 mM de D-glicose, 2,5mM de probenecide, pH 7,5), e cada cavidade foi adicionada com 40 μL deste tampão. A placa foi colocada em Sistema de Avaliação de Alto Processamento FDSS 3000 (Hamamatsu Photonics K.K.). Medida de intensidade de fluorescência por FDSS 3000 foi iniciada, e 40 μL de soluções de DMSO contendo 1% de RSA (concentrações finais) e concentrações diferentes do composto de teste como preparadas por diluição com tampão de diluição (20 mM de HEPES, 137 mM de NaCl, 5,27 mM de KCl, 0,9 mM de MgCl2, 1,26 mM de CaCl2, 5,6 mM de D- glicose, 2,5 mM de probenecide, 0,1% de Pluronic F-127, pH 7,5) foi dispensado a cada cavidade através do dispensador automático embutido. Cinco minutos depois, 50 nM de solução de ATP (50 μL) preparado por diluição com o tampão de diluição foi dispensado pelo dis- pensador automático embutido, e a medida de intensidade de fluorescência foi continuada durante 4 minutos. Para cada cavidade, a intensidade de fluorescência máxima específica foi calculada como a relação da intensidade de fluorescência máxima depois de adição da solução de ATP para a intensidade de fluorescência ao início da medida para cada. A concentração inibitória a 50% (IC50) foi calculada sob a suposição que a intensidade de fluorescência máxima específica sem composto de teste é 0% de inibição e que a intensidade de fluorescência máxima específica quando o tampão de diluição foi adicionado no lugar da solução de ATP é 100% de inibição, para avaliar a atividade inibitória do composto de teste. Software FDSS (Hamamatsu Photonics K.K.) foi usado para cálculo da intensidade de fluorescência máxima específico. IC50 foi calculada usando Microsoft Excel (Microsoft Corporation) e XLfit (idbs Ltd.).
[00422] Os dados dos compostos da presente invenção são como mostrado na seguinte Tabela.
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[00423] Como mostrado, os compostos descritos na presente espe-cificação mostraram atividade inibitória em receptor de P2X3. Além disso, como os compostos da invenção são eficazes em subtipo de P2X3, os compostos são da mesma forma considerados por ter atividade inibitória em receptor de P2X2/3, que compreende subtipo de P2X2. Exemplo de Teste 5 - Avaliação da função urinária em um modelo de rato de cistites Cirurgia para cistometria
[00424] Um rato é fixo na posição de supino depois de ser dada anestesia através de inalação de 2% de isoflurano (Anesthetic background; Nitrous oxide: Oxygen = 7:3). Uma incisão mediana é feita em seu abdômen para expor a bexiga. Uma cânula (feita processando-se um tubo de polietileno (PE-50: Becton Dickinson)) é inserida por uma incisão pequena no topo da bexiga e fixo para criar uma fístula de bexiga. A outra extremidade da cânula é levada através do tecido de hipodérmico à parte de trás, e o revestimento muscular e pele são suturados. A cânula, que é levada à parte de trás, é protegida com uma fonte de aço inocidável no meio e conectada à cânula giratória. Infusão de ácido acético
[00425] Dois dias depois da cirurgia, 0,3% de ácido acético é infuso na bexiga através da cânula interior em uma taxa de 4 mL/hr durante 30 minutos para induzir cistites. Os animais onde ácido acético não é infundido, são usados como animais normais. Medida de Cistometria
[00426] Dois ou três dias depois da infusão de ácido acético, a outra extremidade da cânula inserida na bexiga é conectada em um registro em forma de T e em seguida a pressão intravesical é registrada continuamente usando um amplificador de pressão enquanto infundindo solução salina normal aquecida em uma taxa de 3,0 mL/hr de um lado e através de um transdutor de pressão no outro lado. A linha base da pressão intravesical é medida (durante aproximadamente 40 minutos) depois de uma medida para duração estável (durante aproximadamente 20 minutos). Depois disso, um veículo, composto de controle positivo ou composto de teste são administrados, e o valor depois da administração é medido durante aproximadamente 120 minutos. Um composto da presente invenção é comprimido com um pilão e almofariz para ser 0,1-2 mg/mL/kg de solução ou suspensão usando 0,5% de solução de metilcelulose, e administrado oralmente a um animal com uma sonda oral. Ao mesmo tempo, a urina eliminada é recebida em escalas abaixo da gaiola para medir a variação em peso simultaneamente. Critérios de adoção de dados
[00427] Com base no intervalo de eliminação, animais normais cujo intervalo de eliminação é 10 minutos ou mais foram adotados e esse cujo intervalo de eliminação é mais curto do que aquele foram excluídos. No caso dos animais em que ácido acético é infundido, esses cujo intervalo de eliminação é menor do que metade do valor médio dos animais normais são adotados como animais com cistites e esses cujo intervalo de eliminação é mais longo do que isso foram excluídos. Coleção de urina residual
[00428] Depois da conclusão da medida, a infusão de solução salina normal é parada imediatamente depois da micção para colecionar a urina residual sob anestesia de sódio pentobarbital. A urina residual coletada é transferida ao receptor de urina eliminada e registrada no quadro. Itens de análise
[00429] Pressão intravesical uma a duas horas depois do início da medida (pressão durante repouso e pressiona durante micção), intervalo de eliminação, volume de eliminação por micção, e volume de urina residual
[00430] O seguinte valor é usado como um indicador do efeito no intervalo de eliminação: Taxa de melhoria da função urinária = (Intervalo de eliminação de um animal com cistites depois de tratamento de fármaco - intervalo de eliminação de um animal com cistites antes do tratamento de fármaco) / (Intervalo de eliminação médio de animais normais antes do tratamento de fármaco - intervalo de eliminação de um animal com cistites antes do tratamento de fármaco)x100
[00431] O seguinte valor é usado como um indicador do efeito no volume eliminação por micção: Taxa de melhoria do volume eliminação por micção = (Volume de eliminação por micção de um rato com cistites depois do tratamento de fármaco - Volume de eliminação por micção de um animal com cistites antes do tratamento de fármaco) / (volume de eliminação médio por micção de animais normais antes do tratamento de fármaco - Volume de eliminação por micção de um animal com cistites antes do tratamento de fármaco)x100 Exemplo de Teste 6 - Efeito Analgésico em um modelo de Seltzer Preparação de Modelo de Ligação de Nervo Ciático Parcial em Ratos
[00432] Ratos foram anestesiados usando anestesia de inalação de isoflurano/O2. Depois da indução de anestesia, a coxa esquerda foi raspada. Uma incisão foi feita na pele justamente abaixo do osso do quadril. O músculo foi abruptamente dissecado para expor o nervo ciático. Um terço (1/3) a metade (1/2) das espessuras do nervo ciático foi firmemente ligada e a ferida foi fechada. A coxa direita é usada como um controle de operação simulada. A coxa direita sofre um procedimento idêntico com o membro posterior esquerdo, entretanto, o nervo ciático não é manipulado ou ligado. Avaliação (1)
[00433] Duas semanas depois da ligação do nervo, o efeito em alo- dinia mecânica foi avaliado usando uma série de filamentos de von Frey. Para habituação, os ratos foram colocados em uma gaiola plástica em um fundo de malha de arame. A sensibilidade mecânica (limiar mecânico) das patas posteriores foi calculada com uma série de filamentos de von Frey (0,4 - 26 g). A medida de sensibilidade mecânica das patas posteriores direita e esquerda foi realizada para obter sensibilidade mecânica a pré-dose. Os ratos mostram a mudança de limiar de 0,6 a 2 g (no lado ligado do nervo) e 8 a 15 g (em lado operado simulado) foi usado nas experiências. No dia antes da experiência, os ratos foram avaliados com uma série de filamentos de von Frey para os familiarizar com o procedimento de teste. O animal adotado foi administrado com os compostos de teste. Os compostos de teste foram homogeneizados com pilão e almofariz e suspensos ou diluídos em 0,5% de Metil Celulose para preparar 0,1 - 2,0 mg/mL/kg de suspensão e oralmente administrado a rato usando uma seringa ligada com uma sonda. Sensibilidades mecânicas pós-dose das patas posteriores direita e esquerda foram medidas em aproximadamente 1 a 5 horas depois da administração de fármaco. Reversão percentual de alodinia mecânica para cada rato foi calculada usando a seguinte fórmula. Os efeitos analgésicos dos compostos foram comparados.
Figure img0246
[00434] Os efeitos analgésicos dos compostos da presente invenção depois de única administração de 1 mg/kg a 3 horas são como mostrados na seguinte Tabela.
Figure img0247
Avaliação (2)
[00435] Hiperalgesia mecânica é avaliada usando um medidor de analgesia. Duas semanas depois da ligação do nervo, o teste de pressão de pata é realizado usando medidor de analgesia (pressão de estímulo aumentou 16g por segundo) para obter limiares de retirada de pata (PWT). Medidas são feitas em ambos os lados da pata posterior e para obter pré-dose PWT. Os ratos que mostram a mudança de limiar de 60 a 90 g (no lado ligado do nervo) e 100 a 175 g (em lado operado simulado) são usados nas experiências. No dia antes da experiência, os ratos têm suas patas posteriores fixas no aparato para familiarizá- los com o procedimento de teste. O animal adotado é administrado com os compostos de teste. Os compostos de teste são homogeneizados com pilão e almofariz e suspensos ou diluídos em 0,5% de Metil Celulose para preparar 0,03 - 100 mg/2mL/kg de suspensão e oralmente administrados a rato usando uma seringa ligada com um sonda. Pós-dose PWT das patas posteriores direita e esquerda é medida em aproximadamente 1 a 5 horas depois da administração de fármaco. Reversão percentual de hiperalgesia mecânica para cada rato é calcu- lada usando a seguinte fórmula. Os efeitos analgésicos dos compostos são comparados.
Figure img0248
Exemplo de Teste 7 CYP3A4 teste de MBI fluorescente
[00436] O teste de MBI fluorescente CYP3A4 é um teste de realce de investigação de inibição de CYP3A4 de um composto por uma reação de metabolismo, e o teste foi realizado usando, como enzima de CYP3A4 expressa em Escherichia coli e empregando, como um índice, uma reação em que 7-benziloxitrifluorometilcmarin (BFC) é des- benzilada pela enzima de CYP3A4 para produzir um metabólito, 7- hidroxitrifluorometilcmarin (HFC) emitindo luz fluorescente.
[00437] As condições de reação foram como segue: substrato, 5,6 (mol/L de 7-BFC; tempo de pré-reação, 0 ou 30 minutos; tempo de reação, 15 minutos; temperatura de reação, 25°C (temp eratura ambiente); teor de CYP3A4 (expresso em Escherichia coli), em pré-reação 62,5 pmol/mL, em reação 6,25 pmol/mL (em diluição de 10-vezes); concentração de fármaco de teste, 1,56, 3,125, 6,25, 12,5, 25, 50 (mol/L (seis pontos).
[00438] Uma enzima em um tampão de K-Pi (pH 7,4) e uma solução de fármaco de teste como uma solução de pré-reação foi adicionada a uma placa de 96 cavidades à composição da pré-reação, uma parte disto foi transferida a outra placa de 96 cavidades de forma que isto foi 1/10 diluídos por um substrato em um tampão de K-Pi, NADPH como um cofator foi adicionado para iniciar uma reação como um índice (sem pré-incubação) e, depois de um tempo pré-determinado de uma reação, acetonitrila:0,5 mol/L de Tris (trisidroxiaminometano) = 4:1 foi adicionad para parar a reação. Além disso, NADPH foi adicionado a uma solução de pré-incubação restante para iniciar uma pré- incubação (com pré-incubação) e, depois de um tempo pré- determinado de uma pré-incubação, uma parte foi transferida a outra placa de forma que isto foi 1/10 diluído com um substrato e um tampão de K-Pi para iniciar uma reação como um índice. Depois de um tempo pré-determinado de uma reação, acetonitrila:0,5 mol/L de Tris (trisidro- xiaminometano) = foi adicionado 4:1 para parar a reação. Para a placa em que cada índice de reação foi realizado, um valor fluorescente de 7-HFC que é um metabólito foi medido com uma leitora de placa fluorescente. (Ex = 420 nm, Em = 535 nm).
[00439] Adição de apenas DMSO que é um solvente dissolvendo um fármaco em um sistema de reação foi adotada como um controle (100%), atividade restante (%) foi calculada em cada concentração de um fármaco de teste adicionado como a solução, e IC50 foi calculada por presunção reversa por um modelo logístico usando uma concentração e uma taxa de inibição. Quando uma diferença entre valores de IC50 for 5 μ M ou mais, isto foi definido como (+) e, quando a diferença for 3 μ M ou menos, isto foi definido como (-).
[00440] O resultado dos compostos da presente invenção são como mostrados na seguinte Tabela.
Figure img0249
Exemplo de Teste 8 teste de inibição de CYP
[00441] Usar microssomo hepático humano agrupado comercialmente disponível, e empregar, como marcadores, O-desetilação de 7- etoxiresorufina (CYP1A2), metil-hidroxilação de tolbutamida (CYP2C9), 4'-hidroxilação de mefenitoina (CYP2C19), O-desmetilação de dextrometorfano (CYP2D6), e hidroxilação de terfenedina como reações de metabolismo de substrato típicas de cinco formas de enzima de CYP humanas principais (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4), um grau inibitório de cada quantidade de produção de metabólito por um composto de teste foi avaliado.
[00442] As condições de reação foram como segue: substrato, 0,5 μ mol/L de etoxiresorrufina (CYP1A2), 100 μ mol/L de tolbutamida (CYP2C9), 50 μ mol/L de S-mefenitoina (CYP2C19), 5 μ mol/L dextro- metorfano (CYP2D6), 1 μ mol/L de terfenedina (CYP3A4); tempo de reação, 15 minutos; temperatura de reação, 37°C; en zima, microsso- mo hepático humana agrupado 0,2 mg de proteína/mL; concentração de fármaco de teste, 1,0, 5,0, 10, 20 μ mol/L (quatro pontos).
[00443] Cada cinco tipos de substratos, microssomo hepático humano, ou um fármaco de teste em 50 mmol/L tampão de Hepes como uma solução de reação foi adicionado uma placa de 96 cavidades à composição como descrito acima, NADPH, como um co-fator foi adicionado para iniciar reações de metabolismo como marcadores e, depois da incubação a 37°C durante 15 minutos, uma so lução de meta- nol/acetonitrila = 1/1 (v/v) foi adicionada para parar a reação. Depois da centrifugação a 3000 rpm durante 15 minutos, resorufina (metabóli- to de CYP1A2) no sobrenadante foi quantificado por contadora de mul- tirrótulo fluorescente e hidróxido de tributamida (metabólito de CYP2CP), 4'hidróxido de mefenitoina (metabólito de CYP2C19), dex- tromethorfano (metabólito de CYP2D6), e álcool de terfenadina (meta- bólito de CYP3A4) foi quantificado por LC/MS/MS.
[00444] Adição de apenas DMSO sendo um solvente dissolvendo um fármaco para um sistema de reação foi adotada como um controle (100%), atividade restante (%) foi calculada em cada concentração de um fármaco de teste adicionada como a solução e IC50 foi calculada por presunção reversa por um modelo logístico usando uma concentração e uma taxa de inibição.
[00445] Os dados dos compostos da presente invenção são como mostrados na seguinte Tabela.
Figure img0250
Exemplo de Teste 9 Flutuação Teste de Ames Mutagenicidade de compostos da presente invenção foi avaliada.
[00446] 20 μL de bacilo tifóide de rato armazenado por congela mento (cepa Salmonella typhimurium TA98, cepa TA100) foi inoculado em 10 mL de um meio de nutriente líquido (2,5% de caldo de nutriente Oxoid No.2), e isto foi cultivado antes de agitar a 37°C durante 10 horas. 7,70 mL de uma solução bacteriana da cepa TA98 foi centrifugado (2000 x g, 10 minutos) para remover uma solução de cultivo. A bactéria foi suspensa em 7,70 mL de um tampão Micro F (K2HPO4: 3,5 g/L, KH2PO4: 1 g/L, (NH4)2SO4: 1 g/L, desidrato de citrato de trissódio: 0,25 g/L, MgSO4 • 7H2O: 0,1 g/L), a suspensão foi adicionada a 110 mL de um meio de Exposição (tampão Micro F contendo Biotina: 8 (g/mL, his- tidina: 0,2 (g/mL, glicose: 8 mg/mL). A cepa TA100 foi adicionada a 120 mL do meio de Exposição relativo a 3,42 mL da solução bacteria- na para preparar solução bacteriana de teste. Cada 12 μ L de solução de DMSO de um composto da presente invenção (várias estágios de diluição de dose de máximo 50 mg/mL a relação de 2 a 3 vezes), DMSO como um controle negativo, e 50 μg/mL de solução de DMSO de 4-nitroquinolina-1-óxido para a cepa TA98, 0,25 μ g/mL de 2-(2- furil)-3-(5-nitro-2-furil)acrilamida solução de DMSO para a cepa TA100 sob a condição de ativação de não metabolismo, 40 μ g/mL de solução de DMSO de 2-aminoantraceno para a cepa TA98, 20 μ g/mL de solução de DMSO de 2-aminoantraceno para a cepa TA100 sob a condição de ativação de metabolismo como um controle positivo, e 588 μ L do solução bacteriana de teste (uma solução misturada de 498 μ l da solução bacteriana de teste e 90 μ L de mistura de S9 sob a condição de ativação de metabolismo) foram misturados, e isto foi cultivado por agitação a 37°C durante 90 minutos. 460 μ L da solução bacteriana exposta a um composto da presente invenção foi misturado com 2300 μ L de um meio Indicador (tampão Micro F contendo biotina: 8 μ g/mL, his- tidina: 0,2 μ g/mL, glicose: 8 mg/mL, Bromo Cresol Púrpura: 37,5 μ g/mL), cada 50 μ L foi dispensado em microplaca 48 cavidades/dose, e isto foi submetido a cultura estacionária a 37°C durante 3 dias. Visto que uma cavidade contendo uma bactéria que obteve a capacidade de proliferação por mutação de um aminoácido (histidina) sintetizando de gene de enzima vira de púrpura a amarelo devido a uma mudança de pH, a proliferação de bactéria bem que virou amarela em 48 cavidades por dose é contado, e foi avaliada comparando-se com um grupo de controle negativo. (-) significa que mutagenicidade é negativa e (+) é positivo.
[00447] Os dados dos compostos da presente invenção são como mostrados na seguinte Tabela.
Figure img0251
Teste Exemplo 10 - teste de Solubilidade
[00448] A solubilidade de um composto foi determinada sob uma condição em que 1% de DMSO foi adicionado. 10 mmol/L de solução de composto foi preparada usando DMSO, e em seguida 2 μL da solução de composto foi adicionado a 198μL de suco intestinal artificial em pH 6,8 (a 250 mL de 0,2 mol/L de solução de reagente de di-hidrogeno fosfato de potássio foi adicionado 118 mL de 0,2 mol/L de solução de reagente de NaOH e água para fornecer um volume final de 1000 mL). Depois de repousar a 25 graus Celsius durante 16 horas, a solução misturada foi filtrada com sucção. O filtrado foi diluído duas vezes com metanol/água (1/1), e em seguida uma concentração na filtração foi medida com HPLC ou LC/MS/MS pelo método de calibração absoluto.
[00449] Os resultados dos compostos da presente invenção são como mostrado na seguinte Tabela.
Figure img0252
Exemplo de Teste 11 - Teste de Estabilidade de Metabolismo
[00450] Usando microssomos hepáticos humanos agrupados co-mercialmente disponíveis, um composto de teste é reagido durante um tempo constante, uma taxa restante é calculada comparando uma amostra reagida e uma amostra não reagida, desse modo, um grau de metabolismo no fígado é avaliado.
[00451] Uma reação foi realizada (reação oxidativa) a 37°C durante 0 minuto ou 30 minutos na presença de 1 mmol/L NADPH em 0,2 mL de um tampão (50 mmol/L de tris-HCl pH 7,4, 150 mmol/L de cloreto de potássio, 10 mmol/L de cloreto de magnésio) contendo 0,5 mg de proteína/mL de microssomos do fígado humanos. Depois da reação, 50 μ L da solução de reação foi adicionado a 100 μ L de um meta- nol/acetonitrila = 1/1 (v/v), misturado e centrifugado em 3000 rpm durante 15 minutos. O composto de teste no sobrenadante foi quantificado por LC/MS/MS, e uma quantidade restante do composto de teste depois que a reação foi calculada, deixando uma quantidade de composto em 0 minuto de tempo de reação para ser 100%.
[00452] Os dados dos compostos da presente invenção são como mostrados na seguinte Tabela. A taxa restante na concentração de composto 0,5 μ mol/L são mostrados abaixo.
Figure img0253
Exemplo de Teste 12 - Teste de Estabilidade de Metabolismo
[00453] O composto de teste é reagido durante um determinado período de tempo usando hepatócitos de rato criopreservados que são preparados e a relação residual é calculada com base na comparação entre amostras reagidas e não reagidas para avaliar o grau de meta-bolismo hepático.
[00454] O composto é reagido no meio de Williams E contendo 1,0 x 106 células/mL de hepatócitos de rato criopreservados em uma temperatura de 37°C durante 0, 1 ou 2 horas. Depois da reação, 50 μL de solução de reação é adicionado e misturado com 100 μL de uma solução contendo metanol e acetonitrila na proporção de um para um (v/v) e a mistura é centrifugada em 3000 rpm durante 15 minutos. O composto de teste contido no sobrenadante centrífugo é quantificado usando um sistema de LC/MS/MS e a relação residual do composto de teste depois que reação foi calculada relativa à quantidade de composto depois da reação durante 0 minuto como 100%. Exemplo de Teste 13 - Teste de hERG
[00455] Para o propósito de avaliar risco de um prolongação de intervalo de eletrocardiograma QT do composto da presente invenção, efeitos do composto da presente invenção em K+ atual de retificador atrasado (IKr) que desempenha um papel importante no processo de repolarização ventricular, foi estudado usando células de CHO expressando o canal de gene relacionado a éter-a-go-go humano (hERG).
[00456] Depois que uma célula foi retida em um potencial de membrana de -80 mV por método de grampo de emplastro de célula total usando um sistema de grampo de emplastro automatizado (QPatch; Sophion Bioscience A/S) e produziu um potencial de vazamento de -50 mV, IKr induzido por estímulo de pulso de despolarização a +20 mV durante 2 segundos e, outro, estímulo de pulso de repolarização a -50 mV durante 2 segundos, foi registrado. Depois que a corrente gerada foi estabilizada, solução extracelular (NaCl: 145 mmol/L, KCl: 4 mmol/L, CaCl2: 2 mmol/L, MgCl2: 1 mmol/L, glicose: 10 mmol/L, HEPES ácido (4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanossulfônico): 10 mmol/L, pH=7.4) em que o composto da presente invenção foi dissol- vido em uma concentração objetiva, foi aplicado à célula em temperatura ambiente durante 10 minutos. A partir Do IKr de gravação, um valor absoluto da corrente de pico da cauda foi medido com base no valor atual ao potencial de membrana em repouso usando software de análise (Falster Patch;Sophion Bioscience A/S). Além disso, o % de inibição relativo ao pico de cauda atual antes da aplicação do composto da presente invenção foi calculado, e comparado com o grupo aplicado por veículo (0,1% de solução de dimetil sulfóxido) para avaliar influência do composto da presente invenção em IKr.
[00457] Os dados dos compostos da presente invenção são como mostrados na seguinte Tabela.
Figure img0254
Exemplo de Teste 14 Proteína teste de ligação
[00458] A fração não ligada do presente composto em soro foi medida usando soro de várias espécies.
[00459] As condições reativas são como segue: método de Avaliação, diálise de Equilíbrio; tempo de Reação, 24 horas; temperatura de Reação, 37°C; Concentração do presente composto, 2 μg/mL,
[00460] A solução de teste foi adicionada a cada soro e a mistura foi agitada para preparar as amostras de soro na concentração mencionada acima. Cada amostra de soro foi adicionada em um lado da célula e tamponada a partir de solução salina tamponada de fosfato (PBS) foi adicionado no outro lado para realizar diálise de equilíbrio a 37°C durante 24 horas. Em seguida, a concentração d os compostos nas amostras que foram obtidas de ambos os lados foram medidas por LC/MS/MS.
[00461] Os dados dos compostos da presente invenção são como mostrados na seguinte Tabela. A relação de concentração de PBS pa ra concentração de soro é expressada como fração não ligada (fu).
Figure img0255
Exemplo de Teste 15 Teste farmacocinético Materiais e Métodos
[00462] Animais: ratos SD foram usados
[00463] Condições de criação: ratos SD foram permitidos livremente ingerir alimento sólido e água de torneira esterilizada.
[00464] Dose e agrupamento: oralmente ou intravenosamente administrado em uma dose pré-determinada; agrupamento foi como segue (Dose depende do composto)
[00465] Administração oral: 1 mg/kg (n=2)
[00466] Administração intravenosa: 0,5 mg/kg (n=2)
[00467] Preparação de solução de dose: para administração oral, em uma estado de solução ou suspensão; para administração intravenosa, em um estado solubilizado,
[00468] Método de administração: em administração oral, forçada- mente administrado em ventrículo com sonda oral; em administração intravenosa, administrar a partir da veia caudal com uma seringa equipada por agulha
[00469] Itens de avaliação: sangue foi coletado com o passar do tempo, e a concentração de plasma de fármaco foi medida por LC/MS/MS
[00470] Análise estatística: relativo à transição da concentração de plasma do presente composto, a área sob a curva de tempo de con- centração de plasma (AUC) foi calculado por programa de mínimos quadrados não lineares WinNonlin (nome comercial Registrado), e a biodisponibilidade (BA) foi calculada a partir dos AUCs do grupo de administração oral e grupo de administração intravenosa. A depuração corporal total (CLtot) foi calculada dividindo-se a dose pelo AUC do grupo administração intravenoso.
[00471] Os dados dos compostos da presente invenção são como mostrados na seguinte Tabela.
Figure img0256
Exemplo de Teste 16 - teste de solubilidade de pó
[00472] Quantidade apropriada do composto da presente invenção é posta em um recipiente adequado e 200 μL de solução de JP-1 (foi adicionado água a 2,0 g de cloreto de sódio e 7,0 mL de ácido clorídrico para alcançar 1000 mL), solução de JP-2 (500 mL de água é adicionado a 500 mL de tampão de fosfato com um pH de 6,8) ou 20 mmol/L de taurocolato de sódio (solução de TCA)/JP-2 (solução de JP- 2 foi adicionada a 1,08 g de TCA para alcançar 100 mL) é independentemente adicionada a cada recipiente. Quando quantidade total é dissolvida depois de adicionar o reagente de teste, o composto da presente invenção é adicionado adequadamente. Depois de selar e agitar a 37 °C durante 1 hora, solução é filtrada e 100μL de metanol foram adicionados a 100 μL de cada filtrado para diluir duas vezes. A taxa de diluição é mudada quando necessário. Depois de conferir que não há nenhuma bolha e depósito, o recipiente é selado e agitado. O composto da presente invenção é medido usando HPLC por método de curva de calibração absoluto. Exemplo de preparação
[00473] Os seguintes Exemplos de Formulação são apenas exemplificados e não pretendidos limitar o escopo da invenção. Exemplo de Formulação 1: Comprimido Composto da presente invenção 15 mg Lactose 15 mg Estearato de Cálcio 3 mg
[00474] Os ingredientes anteriores diferentes de Estearato de Cálcio são uniformemente misturados, esmagados, granulados, secados para preparar grânulos de tamanho adequado. Depois da adição de Estearato de Cálcio, a mistura é comprimida para preparar tabelas. Exemplo de Formulação 2: Cápsulas Composto da presente invenção 10 mg Estearato de Magnésio 10 mg Lactose 80 mg
[00475] Os ingredientes anteriores são misturados uniformemente para preparar medicamento pulverizado como pó ou partículas finas, que são postas em recipientes de cápsula para preparar cápsulas. Exemplo de Formulação 3: Grânulos Composto da presente invenção 30 g Lactose 265 g Estearato de Magnésio 5 g
[00476] Os ingredientes anteriores são completamente misturados, comprimidos, esmagados, selecionados o tamanho para preparar grânulos de tamanho adequado. Exemplo de Formulação 4: Comprimidos de dispersão oral
[00477] Os compostos da presente invenção e celulose cristalina são misturados, granulados e comprimidos são feitos para produzir comprimidos de dispersão oral. Exemplo de Formulação 5: Xaropes Secos
[00478] Os compostos da presente invenção e lactose são misturados, esmagados, granulados e peneirados para produzir tamanhos adequados de xaropes secos. Exemplo de Formulação 6: Injeções
[00479] Os compostos da presente invenção e tampão de fosfato são misturados para produzir injeção. Exemplo de Formulação 7: Infusões
[00480] Os compostos da presente invenção e tampão de fosfato são misturados para produzir injeção. Exemplo de Formulação 8: Inalações
[00481] O composto da presente invenção e lactose são misturados e esmagados finamente para produzir inalações. Exemplo de Formulação 9: Unguentos
[00482] Os compostos da presente invenção e petrolato são misturados para produzir unguentos. Exemplo de Formulação 10: Emplastros
[00483] Os compostos da presente invenção e base tal como emplastro adesivo ou similar são misturados para produzir emplastros. [Aplicabilidade industrial]
[00484] Os compostos representados pela Fórmula (I) têm uma atividade antagônica em receptor de P2X3 e/ou P2X2/3 e são úteis no tratamento de doenças ou condições associadas com um receptor de P2X3 e/ou P2X2/3, tal como dor crônica, distúrbio urinário, doença respiratória, e similar.

Claims (8)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula: ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
Figure img0257
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do composto da seguinte fórmula:
Figure img0258
ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é:
Figure img0259
ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é:
Figure img0260
ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
5. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, como ingrediente ativo, e um aditivo farmacêutico.
6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que a composição tem uma atividade antagônica de receptor de P2X3 e/ou P2X2/3.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso em um método caracterizado pelo fato de ser para tratar e/ou prevenir uma doença relacionada a receptor de P2X3 e/ou P2X2/3.
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a doença relacionada a receptor de P2X3 e/ou P2X2/3 é dor crônica, distúrbio urinário, ou doença respiratória.
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WO (1) WO2014200078A1 (pt)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2399910B1 (en) 2009-02-13 2014-04-02 Shionogi&Co., Ltd. Triazine derivatives as p2x3 and/or p2x2/3 receptor antagonists and pharmaceutical composition containing them
WO2012020742A1 (ja) * 2010-08-10 2012-02-16 塩野義製薬株式会社 新規複素環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
KR101867110B1 (ko) 2010-08-10 2018-06-12 시오노기 앤드 컴파니, 리미티드 트라이아진 유도체 및 그것을 함유하는 진통 작용을 갖는 의약 조성물
TWI637949B (zh) * 2013-06-14 2018-10-11 塩野義製藥股份有限公司 胺基三衍生物及含有其等之醫藥組合物
WO2015099107A1 (ja) 2013-12-26 2015-07-02 塩野義製薬株式会社 含窒素６員環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
WO2016084922A1 (ja) * 2014-11-28 2016-06-02 塩野義製薬株式会社 １，２，４－トリアジン誘導体およびその医薬組成物
JP6358639B2 (ja) 2015-04-24 2018-07-18 塩野義製薬株式会社 ６員複素環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
JP6968810B2 (ja) * 2016-03-14 2021-11-17 アファレント ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ピリミジンおよびそのバリアント、ならびにそのための使用
CA3018180C (en) 2016-03-25 2024-02-20 Ronald Charles Hawley Pyrimidines and variants thereof, and uses therefor
MX2019004107A (es) 2016-10-17 2019-08-05 Shionogi & Co Derivado heterociclico nitrogenado biciclico y composicion farmaceutica que lo contiene.
KR20200003328A (ko) 2018-06-29 2020-01-09 삼성디스플레이 주식회사 디스플레이 장치
AU2019353424B2 (en) 2018-10-05 2022-12-08 Shionogi & Co., Ltd. Medicine for treating chronic cough
CN114728931A (zh) * 2019-09-19 2022-07-08 盐野义制药株式会社 1,3,5-三嗪衍生物或其溶剂合物的晶体及其制造方法
TW202128675A (zh) 2019-12-06 2021-08-01 美商維泰克斯製藥公司 作為鈉通道調節劑之經取代四氫呋喃
TW202203930A (zh) * 2020-04-03 2022-02-01 日商塩野義製藥股份有限公司 睡眠時呼吸中止症候群治療用醫藥
TW202203929A (zh) 2020-04-03 2022-02-01 日商塩野義製藥股份有限公司 疼痛治療用醫藥
WO2021230308A1 (ja) 2020-05-15 2021-11-18 塩野義製薬株式会社 不純物の生成を抑制した医薬組成物
CN117820248A (zh) * 2021-04-14 2024-04-05 盐野义制药株式会社 具有病毒增殖抑制作用的三嗪衍生物及含有其的药物组合物
US11827627B2 (en) 2021-06-04 2023-11-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-(hydroxyalkyl (hetero)aryl) tetrahydrofuran carboxamides as modulators of sodium channels
CN113801097B (zh) * 2021-09-27 2022-11-22 成都施贝康生物医药科技有限公司 二氢嘧啶类化合物、其制备方法及用途
CN113620888B (zh) * 2021-09-27 2023-06-06 成都施贝康生物医药科技有限公司 二氢嘧啶类化合物及其制备方法和应用
CN113773300B (zh) * 2021-09-27 2022-10-11 成都施贝康生物医药科技有限公司 磺酰胺类化合物、其制备方法及用途
WO2023054292A1 (ja) 2021-09-28 2023-04-06 塩野義製薬株式会社 トリアジン誘導体を含有する医薬組成物
AU2022333823A1 (en) 2021-11-24 2024-05-02 Shionogi & Co., Ltd. Preparation for oral administration containing triazine derivative
WO2023095860A1 (ja) * 2021-11-26 2023-06-01 塩野義製薬株式会社 ３ｃｌプロテアーゼ阻害剤及びｃｏｖｉｄ－１９治療用薬剤を組み合わせることを特徴とするｃｏｖｉｄ－１９治療用医薬
CN115650959B (zh) * 2022-05-20 2023-10-20 南京济群医药科技股份有限公司 化合物的制备方法或纯化方法

Family Cites Families (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3598815A (en) 1968-10-25 1971-08-10 Goodrich Co B F Bis-(hydroxyphenylalkylene) alkyl isocyanurates
JPS5132324A (en) 1974-09-12 1976-03-18 Fuji Photo Film Co Ltd Netsugenzokankozairyo
CH622536A5 (pt) 1976-07-08 1981-04-15 Ciba Geigy Ag
US4158724A (en) 1976-10-18 1979-06-19 Ciba-Geigy Corporation Tris-tetrazoles as chemical blowing agents
CH623840A5 (pt) 1976-10-18 1981-06-30 Ciba Geigy Ag
GB1599518A (en) 1977-02-21 1981-10-07 Ici Ltd 1,3,5-triazine-2,6-diones and pharmaceutical compositions thereof
EP0005911B1 (en) 1978-05-26 1982-02-17 Imperial Chemical Industries Plc Analgesic 6-acylaminotetrahydro-1,3,5-triazine-2,4-dione derivatives, pharmaceutical compositions thereof, and process for their manufacture
JPS57144269A (en) 1981-03-03 1982-09-06 Taiho Yakuhin Kogyo Kk Triazine derivative and its preparation
EP0110828B1 (de) 1982-11-26 1988-01-20 Ciba-Geigy Ag Farbphotographisches Aufzeichnungsmaterial
JPS62156110A (ja) 1985-12-27 1987-07-11 Res Inst For Prod Dev 測鎖にイソシアヌレ−ト構造を含む吸着能力を有する重合体
JPS62156110U (pt) 1986-03-26 1987-10-03
RU2057754C1 (ru) 1989-06-05 1996-04-10 Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд. Гетероциклические соединения или их кислотно-аддитивные соли
NO174712C (no) 1989-06-05 1994-06-22 Daiichi Seiyaku Co Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive heterocykliske forbindelser
DE4141721A1 (de) 1991-12-18 1993-06-24 Bayer Ag Substituierte heterocyclyltriazindione
JP3542482B2 (ja) 1997-12-25 2004-07-14 日研化学株式会社 ３−アニリノ−２−シクロアルケノン誘導体
WO1999052881A1 (fr) 1998-04-15 1999-10-21 Sagami Chemical Research Center Derives de 2-anilinopyrimidinone, intermediaires utilises dans la production de ceux-ci, procede de production correspondant et pesticides contenant ces derives comme principe actif
JP2995293B1 (ja) 1998-08-25 1999-12-27 工業技術院長 １，６‐ジ置換‐１，３，５‐トリアジン‐２，４（１ｈ，３ｈ）‐ジオン化合物の製造方法
US6177437B1 (en) 1998-09-04 2001-01-23 University Of Massachusetts Medical Center Inhibitors of Herpes Simplex virus uracil-DNA glycosylase
GB9828511D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
WO2000051990A1 (en) 1999-03-04 2000-09-08 Korea Research Institute Of Chemical Technology Antiviral 2,4-pyrimidinedione derivatives and process for the preparation thereof
JP4674676B2 (ja) 1999-11-08 2011-04-20 公益財団法人相模中央化学研究所 ２−置換アミノピリミジノン誘導体、それらの製造方法並びにそれらを有効成分とする殺虫、殺ダニ剤
WO2001055093A1 (fr) 2000-01-25 2001-08-02 Japan Tobacco Inc. Composes a base de n-arylhydrazide et leur utilisation en tant que medicaments
US20020049320A1 (en) 2000-04-27 2002-04-25 American Cyanamid Company 6-amino-2,4-dioxo-3,4-dihydro-1,3,5-triazine derivatives and methods for the solid phase synthesis thereof
MXPA03010586A (es) 2001-05-18 2004-04-02 Abbott Lab N-[(1s)-1,2,3,4-tertrahidro-1-naftalenil benzamidas trisubtituidas, las cuales inhiben receptores que contienen p2x2/3.
AU2003289330A1 (en) 2002-12-13 2004-07-09 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Preventives and/or remedies for central diseases
CA2533397A1 (en) 2003-07-22 2005-02-03 Neurogen Corporation Substituted pyridin-2-ylamine analogues
EP2343282B1 (en) 2004-03-05 2015-07-22 F. Hoffmann-La Roche AG Diaminopyrimidines as P2X3 and P2X2/3 antagonists
EP1773405A4 (en) 2004-07-22 2011-10-05 Duska Scient Co METHOD FOR DIAGNOSIS, MONITORING AND TREATMENT OF LUNG DISEASES
JP5208516B2 (ja) 2004-12-30 2013-06-12 エグゼリクシス， インコーポレイテッド キナーゼモジュレーターとしてのピリミジン誘導体および使用方法
KR20070116915A (ko) 2005-03-24 2007-12-11 얀센 파마슈티카 엔.브이. 프로키네티신 2 수용체 길항제로서의 피리미딘디온 유도체
EP1868609A2 (en) 2005-03-24 2007-12-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Prokineticin 1 receptor
CN101326168A (zh) 2005-03-24 2008-12-17 詹森药业有限公司 激肽原1受体拮抗剂
WO2006119502A2 (en) 2005-05-03 2006-11-09 Southwest Research Institute Lubricant oils and greases containing nanoparticle additives
ES2552804T3 (es) 2005-05-04 2015-12-02 Evotec Ag Compuestos heterocíclicos condensados, y sus composiciones y usos
CA2618340C (en) 2005-08-15 2013-11-19 F.Hoffmann-La Roche Ag Piperidine and piperazine derivatives as p2x3 antagonists
CN101300235B (zh) 2005-09-01 2011-12-07 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为p2x3和p2x2/3调节剂的二氨基嘧啶类化合物
MX2008002731A (es) 2005-09-01 2008-03-26 Hoffmann La Roche Diaminopirimidinas como moduladores de p2x3 y p3x2/3.
EP1924564B1 (en) 2005-09-01 2016-11-09 F.Hoffmann-La Roche Ag Diaminopyrimidines as p2x3 and p2x2/3 modulators
AU2006286601B2 (en) 2005-09-01 2012-07-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Diaminopyrimidines as P2X3 and P2X2/3 modulators
CL2006003736A1 (es) 2005-12-29 2008-05-16 Janssen Pharmaceutica Nv Compuestos derivados de triazina o pirimidina sustituida, antagonistas del receptor de prokineticina 1, composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de trastornos gastrointestinales.
CA2635845A1 (en) 2005-12-29 2007-07-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Prokineticin 2 receptor antagonists
US8222256B2 (en) 2006-07-05 2012-07-17 Exelixis, Inc. Methods of using IGFIR and ABL kinase modulators
CN101495461A (zh) 2006-07-24 2009-07-29 吉里德科学公司 新的hiv逆转录酶抑制剂
TW200845994A (en) 2007-01-12 2008-12-01 Smithkline Beecham Corp N-substituted glycine derivatives: prolyl hydroxylase inhibitors
PE20090695A1 (es) 2007-04-13 2009-06-27 Schering Corp Derivados de pirimidindiona como agonistas del receptor de acido nicotinico
US20090099195A1 (en) 2007-05-08 2009-04-16 Astrazeneca Ab Therapeutic Compounds 570
JP2009007258A (ja) 2007-06-26 2009-01-15 Kowa Pharmaceutical Co Ltd Ｐａｉ−１産生抑制作用を有する３−アニリノ−２−シクロアルケノン誘導体
WO2009058653A1 (en) 2007-10-30 2009-05-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Amino-heteroaryl-containing prokineticin 1 receptor antagonists
CN101910169A (zh) 2008-02-13 2010-12-08 卫材R&D管理有限公司 双环胺衍生物
EP2346825A2 (en) 2008-09-18 2011-07-27 Evotec AG Modulators of p2x3 receptor activity
CA2741666C (en) 2008-10-31 2017-04-11 Merck Sharp & Dohme Corp. P2x3, receptor antagonists for treatment of pain
EP2399910B1 (en) 2009-02-13 2014-04-02 Shionogi&Co., Ltd. Triazine derivatives as p2x3 and/or p2x2/3 receptor antagonists and pharmaceutical composition containing them
CN102574778B (zh) 2009-06-22 2015-01-07 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 新的联苯基和苯基-吡啶酰胺类化合物
MX2012001646A (es) 2009-08-05 2012-03-21 Du Pont Pesticidas mesoionicos.
WO2012016182A1 (en) 2010-07-30 2012-02-02 Expression Pathology, Inc. C-src selected reaction monitoring assay
KR101867110B1 (ko) * 2010-08-10 2018-06-12 시오노기 앤드 컴파니, 리미티드 트라이아진 유도체 및 그것을 함유하는 진통 작용을 갖는 의약 조성물
WO2012020742A1 (ja) 2010-08-10 2012-02-16 塩野義製薬株式会社 新規複素環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
WO2012135800A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 University Of Utah Research Foundation Substituted n-phenylpyrimidin-2-amine analogs as inhibitors of the axl kinase
TW201331188A (zh) * 2011-12-15 2013-08-01 Shionogi & Co 經取代之三□衍生物及含有其之醫藥組成物
WO2013118855A1 (ja) 2012-02-09 2013-08-15 塩野義製薬株式会社 複素環および炭素環誘導体
TWI637949B (zh) * 2013-06-14 2018-10-11 塩野義製藥股份有限公司 胺基三衍生物及含有其等之醫藥組合物

Also Published As

Publication number Publication date
TWI637949B (zh) 2018-10-11
AU2014279116B2 (en) 2016-11-10
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EA030198B1 (ru) 2018-07-31
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CA2915325A1 (en) 2014-12-18
IL243042A0 (en) 2016-02-01
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US20160115151A1 (en) 2016-04-28
WO2014200078A1 (ja) 2014-12-18
SG11201510179PA (en) 2016-01-28
JP6132371B2 (ja) 2017-05-24
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ES2675528T3 (es) 2018-07-11
KR101813411B1 (ko) 2017-12-28
US20170362199A1 (en) 2017-12-21
TW201529567A (zh) 2015-08-01
TR201809085T4 (tr) 2018-07-23
CN105452234B (zh) 2018-03-06
PL3009432T3 (pl) 2018-09-28
AU2014279116A1 (en) 2015-12-24
US9732060B2 (en) 2017-08-15
EP3009432A1 (en) 2016-04-20
EA201690019A1 (ru) 2016-05-31
AR096620A1 (es) 2016-01-20
EP3009432B1 (en) 2018-04-25

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