EA030198B1 - Производное аминотриазина и содержащая его фармацевтическая композиция - Google Patents

Abstract

Изобретение обеспечивает новые соединения, обладающие антагонистической активностью в отношении рецептора P2Xи/или P2X. Новые соединения представляют собой соединения следующих формул:или их фармацевтически приемлемые соли. Изобретение также касается фармацевтических композиций, обладающих антагонистической активностью в отношении рецептора P2Xи/или P2Xи содержащих вышеуказанные соединения.

Description

изобретение относится к соединению, полезному при лечении заболеваний и состояний, связанных с рецептором Р2Х, особенно с рецептором Ρ2Xз и/или Ρ2X2/з, и фармацевтической композиции, содержащей такое соединение.

Уровень техники

Аденозин-трифосфат (АТФ), как известно, служит в качестве источника энергии в клетках и субстрата фосфорилирования, а также в качестве внеклеточного переносчика информации. Известно, что АТФ высвобождается из клетки посредством различной стимуляции, такой как клеточные повреждения, воспаление, ноцицептивный стимул, уменьшение в крови уровня кислорода, а также известно, что он высвобождается вместе с другим мессенджером (переносчиком информации) из первичных чувствительных нервных окончаний. Высвобожденный таким образом АТФ медиирует внеклеточную передачу различных сигналов посредством рецептора АТФ (непатентный документ 4, непатентный документ 5).

Рецептор АТФ относится к категории семейства ионотропных Р2Х и семейству Ρ2Υ, связанному с белком О. Для семейства Р2Х сообщается о семи подтипах, и член этого семейства формирует гомотримерную структуру или гетеротримерную структуру вместе с другими членами этого подтипа и функциями в виде неспецифического катионного канала (непатентный документ 6).

Известно, что АТФ вызывает боль, и исследования с помощью методик нокаута и нокдауна, вызываемых Ρ2Χ₃, показали, что рецептор Р2Х₃ опосредует передачу хронической боли. Рецепторы Р2Х₃ экспрессируются специфическим образом на периферических чувствительных нервах с формированием гомокомплекса или гетерокомплекса с Р2Х₂ (Р2Х_2/3) (непатентный документ 1).

Позднее о соединении А-317491 сообщалось как о специфическом антагонисте в отношении рецепторов Р2Х₃ и Р2Х_2/3. А-317491 представляет собой производное тризамещенного-Ы-[(15)-1,2,3,4тетрагидро-1-нафталенил]бензамида, представленное формулой:

[химическая формула 1]

Сообщалось, что он проявляет антагонистическую активность в отношении рецепторов Р2Х₃ и Р2Х_2/3 и анальгетическую активность на крысиной модели нейропатической боли и воспалительной боли (непатентный документ 7). Это указывает на то, что ощущение боли передается через рецептор Р2Х₃ или Р2Х_2/3, и соединение, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора Р2Х₃ или Р2Х_2/3, является полезным в качестве анальгетика. Также соединения, проявляющие антагонистическую активность в отношении рецептора Р2Х₃ или Р2Х_2/3, описаны в патентных документах 2-7.

Кроме того, недавно сообщалось, что везикальный рефлекс сильно уменьшался у Р2Х₃нокаутированных мышей (непатентный документ 2), предполагая, что соединения с антагонистической активностью в отношении Р2Х3 полезны при лечении заболеваний, вызванных сверхактивностью мочевого пузыря. Также соединения, которые проявляют антагонистическую активность в отношении рецептора Р2Х₃ или Р2Х_2/3, описаны в патентных документах 2-7.

В дополнение, рецептор Р2Х₃ экспрессируется в нейроэпителиальных органах (ΝΕΒ) легких (непатентный документ 9), АТФ вызывает кашель (непатентный документ 10) и т.п., поэтому предполагается, что рецептор Р2Х3 участвует в передаче сигнала в дыхательной системе (непатентный документ 11). Эти сообщения указывают на возможность того, что соединения, которые проявляют антагонистическую активность в отношении рецептора Р2Х3, полезны при лечении респираторных заболеваний.

В дальнейшем о соединении А-317491, известном в качестве специфического антагониста в отношении рецепторов Р2Х₃ и Р2Х_2/3, сообщалось как об ингибирующем активность афферентном блуждающем А-волокне при легочных заболеваниях (патентный документ 16). Дополнительно, о производных бифенила и фенилпиридина сообщалось как о специфических антагонистах рецепторов Р2Х₃ и Р2Х_2/3 и предполагается, что производные бифенила и фенилпиридина проявляют улучшенный эффект в отношении респираторных заболеваний на модели легких и астмы (патентный документ 17). Также соединения, которые проявляют антагонистическую активность в отношении рецептора Р2Х₃ или Р2Х_2/3, описаны в патентных документах 2-7.

В патентных документах 8-11 и 15 и непатентном документе 14 описаны соединения, имеющие структуру, одинаковую с соединениями настоящего изобретения, но не раскрыт их анальгетический эффект и антагонистическая активность в отношении рецептора Р2Х₃ или Р2Х_2/3. В непатентном документе 8 описаны соединения, имеющие структуру, одинаковую с соединениями настоящего изобретения, и обладающие анальгетическим эффектом, но не раскрыта их антагонистическая активность ни в отношении рецептора Р2Х₃, ни в отношении рецептора Р2Х_2/3. В патентном документе 12 и непатентных доку- 1 030198

ментах 12 и 13 описаны соединения, обладающие антагонистической активностью в отношении рецептора Р2Х₃, но со структурой, отличной от соединений настоящего изобретения. В патентных документах 13, 14 и 18 описаны соединения, обладающие антагонистической активностью в отношении рецептора Р2Х₃ или Р2Х_2/3 с триазиновой структурой.

Известный уровень техники

Патентные документы.

Патентный документ 1. \УО 02/094767.

Патентный документ 2. \УО 2005/095359.

Патентный документ 3. И82007/0037974.

Патентный документ 4. И82007/0049758.

Патентный документ 5. И82007/0049610.

Патентный документ 6. И82007/0049609.

Патентный документ 7. И82007/0049534.

Патентный документ 8. 1Р12-072757Л.

Патентный документ 9. \УО 2006/104713.

Патентный документ 10. \УО 2006/104715.

Патентный документ 11. \УО 2006/102112.

Патентный документ 12. \УО 2010/051188.

Патентный документ 13. \УО 2010/092966.

Патентный документ 14. \УО 2012/020749.

Патентный документ 15. \УО 2011/017347.

Патентный документ 16. \УО 2006/012639.

Патентный документ 17. \УО 2010/149578.

Патентный документ 18. \УО 2013/089212.

Непатентные документы.

Непатентный документ 1. ΝοιιΐΌκαίοηΙίκΙ (2005), 11, р. 345-356.

Непатентный документ 2. 1. Рйукю1. 567.2 (2005), р. 621-639.

Непатентный документ 3. Ехрег! Орт. Тйег. Ра!епк (2006), 16 (8), р. 113-1127.

Непатентный документ 4. 1. Рйукю1оду (2003), 554(2), р. 301-308.

Непатентный документ 5. 1. Рйукю1оду (2003), 553(3), р. 683-694.

Непатентный документ 6. Рйиидетк Лтей. Еиг. 1. Рйукю1. (2006), р. 452, 513-537.

Непатентный документ 7. РNА§ (2002), 99(26), р. 17179-17184.

Непатентный документ 8. 1оитиа1 оГ Мей1еша1 С’йетШгу (2008), 51(23), р. 7635-7639.

Непатентный документ 9. Вгоипк е! а1. Ат. 1. Кекрн. Се11 Мо1. Вю1. (2000), 23, р. 52-61.

Непатентный документ 10. Вакод1и е! а1. Сйек!. (2005), 128(4), р. 1905-9.

Непатентный документ 11. Айпаепкеп е! а1. ТНЕ АNАТОМIСА^ КЕСОКЭ РАКТ А (2003), 270А, р. 25-40

Непатентный документ 12. Сайт, Ь.-Ό. е! а1. Вюотд. Мей. Сйет. Ьей. (2012), 22(7), р. 2565-2571.

Непатентный документ 13. 1айап§1т, А. е! а1. Вюотд. Мей. Сйет. Ье!!. (2009), 19, р. 1632-1635.

Непатентный документ 14. Сйет1к!ту--А Еигореап 1оитпа1 (2012), 18(5), р. 1476-1486.

Сущность изобретения

Проблемы, решаемые настоящим изобретением

Настоящее изобретение обеспечивает новое соединение, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора Р2Х₃ и/или Р2Х_2/3. Оно также обеспечивает фармацевтическую композицию, обладающую антагонистической активностью в отношении рецептора Р2Х3 и/или Р2Х2/3.

Средства решения проблемы

Посредством обширных исследований для решения приведенных выше проблем авторы обнаружили новые соединения, которые специально связаны с рецептором Р2Х3 и/или Р2Х2/3 и проявляют антагонистическую активность, и новые соединения, которые специально связаны с рецептором Р2Х₃ и/или Р2Х_2/3. Кроме того, авторы описали фармацевтические композиции, которые обладают антагонистической активностью в отношении Р2Х₃ и/или Р2Х_2/3.

Соединения и фармацевтические композиции, охватываемые настоящим изобретением, показывают великолепные результаты ингибирующего эффекта в отношении рецептора Р2Х₃, ингибирующего эффекта в отношении рецептора Р2Х₃ в присутствии крысиного сывороточного альбумина (здесь и далее называемого К8А) и т.п. Соединения, охватываемые настоящим изобретением, или фармацевтические композиции, охватываемые настоящим изобретением, также показывают прекрасные результаты в анализе на ингибирование СУР-фермента, в анализе РАТ, в анализе на растворимость, в анализе на метаболическую стабильность, в анализе на ингибирующую активность йЕКС, в фармакокинетическом анализе (анализ на биодоступность, анализ на общее очищение организма и т.д.) и/или в анализе на связывание белка и т.п.

- 2 030198

Настоящее изобретение относится к следующим пунктам (1)-(7): (1) Соединение, которое представляет собой соединение формулы: [химическая формула 16]

или его фармацевтически приемлемая соль.

(2) Соединение по п.1, выбранное из соединений со следующей формулой:

- 3

030198

или его фармацевтически приемлемая соль.

(3) Соединение по п.1 или 2, выбранное из соединений со следующей формулой:

или его фармацевтически приемлемая соль.

(4) Соединение по п.1 или 2, выбранное из соединений со следующей формулой:

или его фармацевтически приемлемая соль.

(5) Соединение по п.1 или 2, выбранное из соединений со следующей формулой:

или его фармацевтически приемлемая соль.

(6) Соединение по п.1 или 2, выбранное из соединений со следующей формулой:

или его фармацевтически приемлемая соль.

(7) Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-6 в эффективном количестве и целевые добавки, где композиция обладает антагонистической активностью в отношении рецептора Р2Х₃ и/или Р2Х_2/3.

Эффект настоящего изобретения

Соединение настоящего изобретения обладает антагонистической активностью в отношении рецептора Р2Х₃ и/или Р2Х_2/3 и полезно при лечении заболеваний или состояний, связанных с рецептором Р2Х₃ и/или Р2Х_2/3.

Способ осуществления настоящего изобретения

Как использовано во всем описании, следующие термины имеют следующие значения, если специально не указано иное.

Термин "галоген" означает фтор, хлор, бром и йод.

Фрагмент галогена в указанном "галогеналкиле", "галогеналкилкарбамоиле" и "галогеналкилокси" является таким, как определено выше для "галогена".

Термин "алкил" включает моновалентную углеводородную группу с прямой или разветвленной цепью с числом атомов углерода 1-15, в одном из вариантов осуществления с числом атомов углерода 1-10 и в другом варианте осуществления с числом атомов углерода 1-6. Примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, изогексил, н-гептил, изогептил, н-октил, изооктил, н-нонил, н-децил, н-ундеканил, додеканил,

- 4 030198

тридеканил и т.п.

В настоящем описании число атомов углерода в термине "алкил" может быть ограничено. Например, С₃-С₆-алкил означает "алкил" с числом атомов углерода 3-6.

Примерами "алкила" для К¹³ являются метил, этил и т.п.

Алкильный фрагмент в указанном "галогеналкиле", "гидроксиалкиле", "аминоалкиле", "алкиламиноалкиле", "алкиламино", "алкилимино", "алкилсульфониле", "алкилсульфамоиле", "алкилкарбамоиле", "арилалкиле", "алкилсилилалкиниле", "алкилсульфониле", "алкилсульфиниле", "алкилкарбамоиле", "алкилкарбамоилалкиле", "алкилкарбамоилалкилокси", "алкилсульфамоиле", "алкилсульфамоилалкиле", "галогеналкилкарбамоиле", "гидроксиалкилкарбамоиле", "алкилоксикарбонилалкиле", "алкилкарбамоиламино", "алкилоксикарбониламино", "алкилсульфонилкарбамоиле" и "арилалкиламино" является таким, как определено выше для "алкила".

Термин "алкилокси" включает алкоксигруппу, алкильный фрагмент которой является таким, как определено выше для "алкила". Например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, изопентилокси, неопентилокси, гексилокси и т.д. являются иллюстративными примерами алкилокси.

Алкокси фрагмент в указанном "галогеналкилокси", "арилалкилокси", "алкилоксикарбониле", "алкилоксикарбонилалкиле", "алкилоксиалкилокси", "алкилкарбамоилалкилокси", "карбамоилалкилокси", "карбоксиалкилокси" и "алкилоксиимино" является таким, как определено выше для "алкилокси".

Например, метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, изобутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио, пентилтио, изопентилтио, неопентилтио, гексилтио и подобные являются иллюстративными примерами "алкилтио".

Например, метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, н-пропилоксикарбонил, изопропилоксикарбонил, н-бутилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил, н-пентилоксикарбонил и подобные являются иллюстративными примерами "алкилоксикарбонила".

Например, моно- или диалкилкарбамоил, такой как метилкарбамоил, этилкарбамоил, нпропилкарбамоил, изопропилкарбамоил, циклопропилкарбамоил, н-бутилкарбамоил, диметилкарбамоил, диэтилкарбамоил, дипропилкарбамоил и подобные являются иллюстративными примерами "алкилкарбамоила".

Термин "алкенил" включает линейный или разветвленный алкенил с числом атомов углерода 2-15, в одном из вариантов осуществления с числом атомов углерода 2-10 и в другом варианте осуществления с числом атомов углерода 2-6, имеющий одну или две двойные связи в любом из возможных положений. Примеры включают винил, пропенил, изопропенил, бутенил, изобутенил, пренил, бутадиенил, пентенил, изопентенил, пентадиенил, гексенил, изогексенил, гексадиенил, гептенил, октенил, ноненил, деценил, ундеценил, длодеценил, тридеценил и подобные.

В настоящем описании число атомов углерода в термине "алкенил" может быть ограничено. Например, С₃-С₆-алкенил означает "алкенил" с числом атомов углерода 3-6.

Алкенильный фрагмент в указанном "алкенилокси", "алкенилтио", "алкенилкарбамоиле", "алкенилсульфамоиле" и "алкенилоксикарбониле" является таким, как определено выше для "алкенила".

Термин "алкинил" включает линейный или разветвленный алкинил с числом атомов углерода 2-15, в одном из вариантов осуществления с числом атомов углерода 2-10, в другом варианте осуществления с числом атомов углерода 2-6. Примеры включают этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, гептинил, октинил, нонинил и децинил. Они имеют одну или более тройных связей в любом их возможных положений и могут иметь дополнительно двойную связь.

В настоящем описании число атомов углерода в термине "алкинил" может быть ограничено. Например, С₃-С₆-алкинил означает "алкинил" с числом атомов углерода 3-6.

Алкинильный фрагмент в указанном "алкинилокси", "алкинилтио" и "алкинилоксикарбониле" является таким, как определено выше для "алкинила".

Термин "ацил" включает группу формулы К-С(=О)-, где К представляет собой, например, "водород", "алкил", "алкенил" или "алкинил", как определено выше, и "циклоалкил", "циклоалкенил", "неароматическую гетероциклическую группу", "арил" или "гетероарил", как определено ниже.

Ацильный фрагмент в "ациламино" и "ацилимино" является таким, как определено выше для "ацила".

Термин "циклоалкан" включает моноциклическое или полициклическое насыщенное циклическое карбоциклическое кольцо, состоящее из 3-10 атомов углерода. Моноциклический циклоалкан включает, например, циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклооктан, циклононан, циклодекан и т.д. Полициклический циклоалкан включает норборнанан, тетрагидронафталин и т.д.

Термин "циклоалкил" включает моновалентную группу, производную "циклоалкана", как определено выше. Моноциклический циклоалкил включает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил и т.д. В одном из вариантов осуществления является иллюстративным примером С₃-С₈-циклоалкана. В другом варианте осуществления является иллюстративным примером С₃-С₇-циклоалкана. Полициклический циклоалкил включает норборнил, тетрагидронафталин-5-ил, тетрагидронафталин-6-ил и т.д.

- 5 030198

Примерами "циклоалкила" для К² являются циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и

т.п.

Циклоалкильный фрагмент в указанном "циклоалкилкарбониле", "циклоалкилоксикарбониле" и "циклоалкилокси" является таким, как определено выше для "циклоалкила".

Термин "циклоалкен" включает неароматическое моноциклическое или полициклическое кольцо с 3-10 атомами углерода, содержащее по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. В одном из вариантов осуществления является иллюстративным примером С₃-С₈-циклоалкена. В другом варианте осуществления является иллюстративным примером С₃-С₇-циклоалкена. Моноциклический циклоалкен включает, например, циклопентен, циклогексен и т.д. Полициклический циклоалкен включает норборнен, инден и т.д.

Термин "циклоалкенил" включает моновалентную группу, производную "циклоалкена", как определено выше. Моноциклический циклоалкенил включает циклопентенил, циклогексенил и т.д. В одном из вариантов осуществления является иллюстративным примером С₃-С₈-циклоалкила. В другом варианте осуществления является иллюстративным примером С₃-С₇-циклоалкила.

Полициклический циклоалкенил включает норборненил, инден-1-ил, инден-2-ил, инден-3-ил и т.д.

Циклоалкенильный фрагмент в указанном "циклоалкенилоксикарбониле" и "циклоалкенилокси" является таким, как определено выше для "циклоалкенила".

Термин "ароматическое карбоциклическое кольцо" включает ароматическое гидрокарбоциклическое кольцо, которое является моноциклическим или конденсированным циклическим, таким как бензол, нафталин, антрацен, фенантрен и т.д.

Термин "арил" включает моновалентную группу, производную "ароматического карбоциклического кольца", как определено выше. Например, фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, антрил, фенантрил и т.д. являются иллюстративными примерами.

Предпочтительным "арилом" для К² является фенил.

Арильный фрагмент в указанном "арилокси", "арилтио" и "арилоксикарбониле" является таким, как определено выше для "арила".

Термин "гетероциклическое кольцо" включает

ароматическое или неароматическое, моноциклическое или конденсированное циклическое кольцо, которое включает 5-7-членное кольцо, имеющее по меньшей мере один атом азота, атом кислорода и/или атом серы в данном кольце; конденсированное кольцо, состоящее из двух или более указанных 5-7членных колец; или

конденсированное кольцо, состоящее из указанного 5-7-членного кольца, имеющего по меньшей мере один атом азота, атом кислорода и/или атом серы в данном кольце, конденсированного с одним или более "ароматическими карбоциклическими кольцами", "циклоалканами" или "циклоалкенами", как определено выше;

например, моноциклическое неароматическое гетероциклическое кольцо, такое как пирролин, пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, тетрагидропиран, дигидропиридин, дигидропиридазин, диоксан, оксатиолан, тиан, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, тетрагидротиазол, тетрагидроизотиазол и т.д.;

моноциклическое ароматическое гетероциклическое кольцо, такое как пиррол, пиразин, пиразол, тетразол, фуран, тиофен, пиридин, имидазол, триазол, тетразол, триазин, пиридазин, пиримидин, изоксазол, тиазол, изотиазол, тиадиазол, оксазол, оксадиазол и т.д.; и

конденсированное гетероциклическое кольцо, такое как индол, изоиндол, индазол, индолизин, индолин, изоиндолин, хинолин, изохинолин, циннолин, фталазин, хиназолин, нафтиридин, хиноксалин, пурин, птеридин, бензопиран, бензимидазол, бензизоксазол, бензоксазол, бензоксадиазол, бензизотиазол, бензотиазол, бензотиадиазол, бензофуран, изобензофуран, бензотиофен, бензотриазол, имидазопиридин, триазолопиридин, имидазотиазол, пиразинопиридазин, бензимидазол, бензодиоксан, тетрагидрохинолин, тетрагидробензотиофен и т.д. являются иллюстративными примерами.

Термин "гетероциклическая группа" включает моновалентную группу, производную "гетероциклического кольца", как определено выше.

Например, моноциклические неароматические гетероциклические группы, такие как пирролинил, пирролидино, пирролидинил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолинил, пиразолидинил, пиперидино, пиперидил, пиперазино, пиперазинил, морфолинил, морфолино, тиоморфолинил, тиоморфолино, тетрагидропиранил, дигидропиридил, дигидропиридазинил, дигидропиразинил, диоксанил, оксатиоланил, тианил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, тетрагидротиазолинил, тетрагидроизотиазолинил и т.д.;

моноциклические ароматические гетероциклические группы, такие как пирролил, пиразинил, пиразолил, тетразолил, фурил, тиенил, пиридил, имидазолил, триазолил, тетразолил, триазинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, оксазолил, оксадиазолил и т.д.; и

конденсированные гетероциклические группы, такие как индолил, изоиндолил, индазолил, индолизинил, индолинил, изоиндолинил, хинолил, изохинолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, нафтиридинил, хиноксалинил, пуринил, птеридинил, бензопиранил, бензимидазолил, бензизоксазолил, бензок- 6 030198

сазолил, бензоксадиазолил, бензизотиазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, бензотриазолил, имидазопиридил, триазолопиридил, имидазотиазолил, пиразинопиридазинил, бензимидазолинил, бензодиоксанил, тетрагидрохинолин, тетрагидробензотиенил и т.д.,

являются иллюстративными примерами.

Термин "неароматическое карбоциклическое кольцо" включает "циклоалкан", как определено выше, "циклоалкен", как определено выше, конденсированное кольцо, состоящее из "ароматического карбоциклического кольца", как определено выше, конденсированное с "циклоалканом" или "циклоалкеном", как определено выше. В качестве конденсированного кольца, инден и подобные являются иллюстративными примерами.

Термин "неароматическая карбоциклическая группа" включает моновалентную группу, производную "неароматического карбоциклического кольца", как определено выше. Например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклопентенил, циклогексенил, норборнил, тетрагидронафталин-5-ил, тетрагидронафталин-6-ил, норборненил, инден-1-ил, инден-2-ил, инден-3-ил и подобные являются иллюстративными примерами.

Неароматический карбоциклильный фрагмент в указанном "неароматическом карбоциклилокси" и "неароматическом карбоциклилалкилокси" является таким, как определено выше для "неароматического карбоциклического кольца".

Термин "ароматическое гетероциклическое кольцо" включает ароматические кольца "гетероциклического кольца", как определено выше.

"Ароматическое гетероциклическое кольцо" включает

5-7-членное ароматическое кольцо, имеющее по меньшей мере один атом азота, атом кислорода и/или атом серы в данном кольце;

конденсированное ароматическое кольцо, состоящее из двух или более указанных колец; и конденсированное кольцо, состоящее из 5-7-членного ароматического кольца, имеющего по меньшей мере один атом азота, атом кислорода и/или атом серы в данном кольце, конденсированного с одним или более "ароматическим карбоциклическим кольцом", как определено выше;

Например, моноциклическое ароматическое гетероциклическое кольцо, такое как пиразин, пиразол, тетразол, фуран, тиофен, пиридин, имидазол, триазол, триазин, пиридазин, пиримидин, пиразин, изоксазол, тиазол, изотиазол, тиадиазол, оксазол, оксадиазол и т.д.; и конденсированное ароматическое гетероциклическое кольцо, такое как индол, изоиндол, индазол, индолизин, хинолин, изохинолин, циннолин, фталазин, хиназолин, нафтиридин, хиноксалин, пурин, птеридин, бензимидазол, бензизоксазол, бензоксазол, бензоксадиазол, бензизотиазол, бензотиазол, бензотиадиазол, бензофуран, изобензофуран, бензотиофен, бензотриазол, имидазопиридин, триазолопиридин, имидазотиазол, пиразинопиридазин, бензимидазолин и т.д., являются иллюстративными примерами.

Термин "гетероарил" включает моновалентную группу, производную "ароматического гетероциклического кольца", как определено выше.

"Гетероарил" включает

5-7-членную ароматическую группу, имеющую по меньшей мере один атом азота, атом кислорода и/или атом серы в кольце;

конденсированную ароматическую группу, состоящую из двух или более указанных колец; и конденсированное кольцо, состоящее из 5-7-членной ароматической группы, имеющей по меньшей

мере один атом азота, атом кислорода и/или атом серы в кольце, конденсированной с одним или более "ароматическим карбоциклическим кольцом", как определено выше;

Например, моноциклический гетероарил, такой как пирролил, пиразинил, пиразолил, индолил, тетразолил, фурил, тиенил, пиридил, имидазолил, триазолил, тетразолил, триазинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, оксазолил, оксадиазолил и т.д.; и конденсированный гетероарил, такой как изоиндолил, индазолил, индолизинил, изоиндолинил, хинолил, изохинолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, нафтиридинил, хиноксалинил, пуринил, птеридинил, бензимидазолил, бензизоксазолил, бензоксазолил, бензоксадиазолил, бензизотиазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, бензотриазолил, имидазопиридил, триазолопиридил, имидазотиазолил, пиразинопиридазинил, бензимидазолинил и т.д., являются иллюстративными примерами.

Одним из примеров "гетероарила" для К² является пиридил.

Гетероарильный фрагмент в указанном "гетероарилокси" и "гетероарилоксикарбониле" является таким, как определено выше для "гетероарила".

Термин "неароматическое гетероциклическое кольцо" включает неароматические кольца "гетероциклического кольца", как определено выше.

"Неароматическое гетероциклическое кольцо" включает

4-7-членное неароматическое кольцо, имеющее по меньшей мере один атом азота, атом кислорода и/или атом серы в данном кольце;

конденсированное неароматическое кольцо, состоящее из двух или более указанных колец; конденсированное кольцо, состоящее из 5-7-членного ароматического кольца, имеющего по мень- 7 030198

шей мере один атом азота, атом кислорода и/или атом серы в данном кольце, конденсированного с одним или более "циклоалканами" или "циклоалкенами", как определено выше; и

конденсированное кольцо, состоящее из 5-7-членного неароматического гетероциклического кольца, имеющего по меньшей мере один атом азота, атом кислорода и/или атом серы в данном кольце, конденсированного с одним или более "ароматическим карбоциклическим кольцом" или "неароматическим карбоциклическим кольцом", как определено выше.

Например, моноциклическое неароматическое гетероциклическое кольцо, такое как оксетан, тиэтан, азетидин, пирролин, пирролидин, имидазолин, имидазолидин, пиразолин, пиразолидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, тиоморфолин, тетрагидропиран, например, 2-тетрагидропиран, 3-тетрагидропиран, 4-тетрагидропиран, дигидропиридин, дигидропиридазин, дигидропиразин, диоксан, оксатиолан, тиан, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, тетрагидротиазолин, тетрагидроизотиазолин и т.д.; конденсированное неароматическое гетероциклическое кольцо, такое как индолин, изоиндолин, бензопиран, бензодиоксан, тетрагидрохинолин, бензо[б]оксазол-2(3Н)-он, тетрагидробензотиофен и т.д., являются иллюстративными примерами.

"Неароматическая гетероциклическая группа" включает моновалентную группу, производную "неароматического гетероциклического кольца", как определено выше.

Примерами являются моноциклическая неароматическая гетероциклическая группа, такая как пирролинил, пирролидино, пирролидинил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолинил, пиразолидинил, пиперидино, пиперидил, пиперазино, пиперазинил, морфолинил, морфолино, тиоморфолинил, тиоморфолино, тетрагидропиранил, дигидропиридил, дигидропиридазинил, дигидропиразинил, диоксанил, оксатиоланил, тианил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, тетрагидротиазолинил, тетрагидроизотиазолинил и т.д., и конденсированная гетероциклическая группа, такая как бензодиоксан, тетрагидрохинолин, бензо[б]оксазол-2(3Н)-он, тетрагидробензотиофен и т.д.

Неароматический гетероциклильный фрагмент в указанном "неароматическом гетероциклилокси" и "неароматическом гетероциклилоксикарбониле" является таким, как определено выше для "неароматического гетероциклического кольца".

Термин "азотсодержащая неароматическая гетероциклическая группа" включает группу, производную 4-7-членного неароматического кольца, которое содержит по меньшей мере один атом азота в данном кольце и может содержать один или более атомов, произвольно выбранных из атома кислорода и атома серы в данном кольце, или конденсированное кольцо, состоящее из двух или более указанных колец. Примерами являются пирролинил, пирролидино, пирролидинил, пиперидино, пиперидил, пиперазино, пиперазинил, морфолинил, морфолино, тиоморфолино и т.д.

Неароматический гетероциклильный фрагмент в указанном "неароматическом гетероциклилоксикарбониле" является таким, как определено выше для "неароматического гетероциклического кольца".

Заместители для "замещенного алкила", "замещенного алкенила", "замещенного алкинила", "замещенного алкилокси", "замещенного алкенилокси", "замещенного алкинилокси", "замещенного алкилтио", "замещенного алкенилтио", "замещенного алкинилтио", "замещенного алкилоксикарбонила", "замещенного алкенилоксикарбонила", "замещенного алкинилоксикарбонила" и "замещенного алкилкарбамоила" включают, но не ограничиваясь ими, один или более одинаковых или различных заместителей, выбранных из группы, состоящей из гидрокси, карбокси, галогена (Р, С1, Вг, I), галогеналкилокси (например, СР₃О), циклоалкила (например, циклопропила), циклоалкенила (например, циклопропенила), алкилокси (например, метокси, этокси, пропокси, бутокси и т.д.), алкенилокси (например, винилокси, аллилокси и т.д.), алкилоксикарбонила (например, метоксикарбонила, этоксикарбонила, третбутоксикарбонила и т.д.), нитро, нитрозо, амино, алкиламино (например, метиламино, этиламино, диметиламино и т.д.), ациламино (например, ацетиламино, бензоиламино и т.д.), арилалкиламино (например, бензиламино, тритиламино), гидроксиамино, алкилсульфониламино (например, метансульфониламино), алкилсульфиниламино (например, метансульфиниламино), неароматического гетероциклиламино (например, 4-тетрагидропираниламино и т.д.) имино, гидроксиимино, алкилимино (например, метилимино, этилимино, диметилимино и т.д.), алкилоксиимино (например, метоксиимино, этоксиимино и т.д.), ацилимино (например, ацетилимино, бензоилимино и т.д.), азидо, арила (например, фенила и т.д.), арилалкила (например, бензила, фенилэтила и т.д.), арилалкилокси (например, бензилокси), неароматической гетероциклической группы (например, пирролинила, пиперидила, пиперазинопирролидино, пирролидинила, морфолинила, морфолино, 2,2-диметил-1,3-диоксопиранила и т.д.), гетероарила (например, фурила, тиенила, пиридила, изоксазолила, тиазолила, тиадиазолила, оксазолила, оксадиазолила, тетразолила, индолила, бензофурила и т.д.), гетероарилалкила (например, пиридилметила, пиридилэтила и т.д.), циано, изоциано, изоцианато, тиоцианато, изотиоцианато, меркапто, алкилтио (например, метилтио и т.д.), алкилсульфонила (например, метансульфонила, этансульфонила), карбамоила, алкилкарбамоила (например, метилкарбамоила, этилкарбамоила, диметилкарбамоила и т.д.), сульфамоила, алкилсульфамоила, ацила (например, формила, ацетила и т.д.), формилокси, тиоформила, тиокарбокси, дитиокарбокси, тиокарбамоила, сульфино, сульфо, гидразино, азидо, уреидо, амидино, гуанидино, фталимидо, триалкилсилила (например, триметилсилила и т.д.), гидроксиалкилкарбамоила (гидроксиэтилкарбамоила и т.д.), тетрагидропиранилокси, карбамоиламино, алкилкарбамоиламино (например, метилкарбамоилами- 8 030198

но и т.д.), галогеналкилкарбамоила (например, трифторэтилкарбамоила и т.д.), алкилоксиалкилокси (например, метилоксиметилокси и т.д.), карбамоилкарбамоила, алкилсульфонилкарбамоила (например, метансульфонилкарбамоила) и оксо.

Заместители для "замещенного ацила" выбраны из заместителей, как определено выше для "замещенного алкила", указанного выше "алкила", указанного выше "алкенила" и указанного выше "алкинила". Если К в ациле (К-С(=О)-) представляет собой "циклоалкил", "циклоалкенил", "неароматическую гетероциклическую группу", "арил" или "гетероарил", тогда каждое кольцо может быть замещено алкилом (например, метилом, этилом, изопропилом, трет-бутилом и т.д.), галогеналкилом (например, СР₃, СН₂СР₃, СН₂СС1₃ и т.д.), алкенилом, алкинилом (например, этинилом), алкилокси (например, метокси, этокси, изопропилокси), галогеном (например, фтором, хлором и т.д.) или подобными.

Заместители для "замещенного карбамоила" или "замещенного сульфамоила" представляют собой одну или более одинаковые или различные группы, выбранные, но не ограничиваясь ими, из группы, состоящей из гидрокси, карбокси, карбоксиалкила (например, карбоксиметила, карбоксиэтила и т.д.), галогена (Р, С1, Вг, I), алкила (например, метила, этила), алкенила (например, винила), алкинила (например, этинила), циклоалкила (например, циклопропила), циклоалкенила (например, циклопропенила), алкилоксикарбонила (например, метоксикарбонила, этоксикарбонила, трет-бутоксикарбонила и т.д.), алкилоксикарбонилалкила (например, метоксикарбонилметила, этоксикарбонилметила и т.д.), амино, алкиламино (например, метиламино, этиламино, диметиламино и т.д.), ациламино (например, ацетиламино, бензоиламино и т.д.), арилалкиламино (например, бензиламино, тритиламино), гидроксиамино, арила (например, фенила и т.д.), неароматической гетероциклической группы (например, 4-тетрагидропиранила и т.д.), гетероарила (например, пиридила и т.д.), циано, изоциано, изоцианато, тиоцианато, изотиоцианато и ацила (например, формила, ацетила и т.д.).

Заместители для "замещенного сульфонила" или "замещенного сульфинила" выбраны из указанного выше "замещенного или незамещенного алкила", указанного выше "замещенного или незамещенного алкенила", указанного выше "замещенного или незамещенного алкинила", приведенного ниже "замещенного или незамещенного циклоалкила", приведенного ниже "замещенного или незамещенного циклоалкенила", приведенной ниже "замещенной или незамещенной неароматической гетероциклической группы", приведенного ниже "замещенного или незамещенного арила" и приведенного ниже "замещенного или незамещенного гетероарила". Если К в К-§(=О)₂- или К-§(=О)- представляет собой "циклоалкил", "циклоалкенил", "неароматическую гетероциклическую группу", "арил", "гетероарил" или подобное, тогда каждое кольцо может быть замещено алкилом (например, метилом, этилом, изопропилом, трет-бутилом и т.д.), галогеналкилом (например, СР₃, СН₂СР₃, СН₂СС1₃ и т.д.), алкенилом, алкинилом (например, этинилом), алкилокси (например, метокси, этокси, изопропилокси), галогеном (например, фтором, хлором и т.д.) или подобным.

Заместители для "замещенного амино", "замещенного имино" и "замещенного гуанидила" представляют собой одну или более одинаковые или различные группы, выбранные, но не ограничиваясь ими, из группы, состоящей из алкила (например, метила, этила, изопропила, трет-бутила и т.д.), галогеналкила (например, СР₃, СН₂СР₃, СН₂СС1₃ и т.д.), гидроксиалкила (например, гидроксиэтила, -С(СН₃)₂СН₂ОН и т.д.), алкенила (например, винила), алкинила (например, этинила), циклоалкила (например, циклопропила), циклоалкенила (например, циклопропенила), алкилокси (например, метокси, этокси, пропокси, бутокси и т.д.), галогеналкилокси (например, СР₃О), алкенилокси (например, винилокси, аллилокси и т.д.), алкилоксикарбонила (метоксикарбонила, трет-бутилоксикарбонила и т.д.), алкилоксикарбонилалкила, амино, алкиламино (например, метиламино, этиламино, диметиламино и т.д.), ациламино (например, ацетиламино, бензоиламино и т.д.), арилалкиламино (например, бензиламино, тритиламино), гидроксиамино, имино, гидроксиимино, алкилимино (например, метилимино, этилимино, диметилимино и т.д.), алкилоксиимино (например, метоксиимино, этоксиимино и т.д.), ацилимино (например, ацетилимино, бензоилимино и т.д.), арила (например, фенила и т.д.), арилалкила (например, бензила и т.д.), арилокси (например, фенокси и т.д.), неароматической гетероциклической группы (например, пирролинила, пирролидино, пиперидино, пиперидила, пиперазино, пиперазинила, морфолинила, морфолино и т.д.), гетероарила (например, пиридила, тиенила, тиазолила, фурила и т.д.), гетероарилалкила (например, пиридилметила, тиенилметила, тиазолилметила, фурилметила и т.д.), неароматического гетероциклилокси (пиперазиноокси, пиперидиноокси и т.д.), гетероарилокси (пиридилокси и т.д.), гидрокси, галогена (Р, С1, Вг, I), циано, ацила (например, формила, ацетила и т.д.), неароматического гетероциклилкарбонила (например, 4-тетрагидропиранилкарбонила и т.д.), алкилсульфонила (например, метансульфонила и т.д.), неароматического гетероциклилсульфонила (например, 4-тетрагидропиранилсульфонила и т.д.), алкилсульфинила (например, метансульфинила), карбамоила, алкилкарбамоила (например, метилкарбамоила и т.д.), алкилкарбамоилалкила (например, метилкарбамоилметила и т.д.), карбамоилалкила (например, карбамоилметила и т.д.), карбоксиалкила (например, карбоксиметила и т.д.), сульфамоила, алкилсульфамоила (например, метилсульфамоила и т.д.), алкилсульфамоилалкила (например, метилсульфамоилметила и т.д.) и сульфамоилалкила (например, сульфамоилметила и т.д.).

- 9 030198

Заместители для "замещенного циклоалкила", "замещенного циклоалкенила", "замещенного арила", "замещенного фенила", "замещенной гетероциклической группы", "замещенного гетероарила", "замещенной неароматической карбоциклической группы", "замещенной неароматической гетероциклической группы", "замещенной азотсодержащей неароматической гетероциклической группы", "замещенного циклоалкилоксикарбонила", "замещенного циклоалкиенилоксикарбонила", "замещенного неароматического гетероциклилоксикарбонила", "замещенного арилоксикарбонила", "замещенного гетероарилоксикарбонила", "замещенного циклопропанового кольца", "замещенного циклопропенового кольца", "замещенного оксетанового кольца", "замещенного тиэтанового кольца" и "замещенного азетизинового кольца" представляют собой одну или более, одинаковые или различные группы, выбранные, но не ограничиваясь ими, из группы, состоящей из алкила (например, метила, этила, изопропила, трет-бутила и т.д.), галогеналкила (например, СР₃, СН₂СР₃, СН₂СС1₃ и т.д.), галогеналкилокси (например, СР₃О, СНСР₂О и т.д.), алкенила (например, винила), алкинила (например, этинила), циклоалкила (например, циклопропила), циклоалкенила (например, циклопропенила), алкилокси (например, метокси, этокси, пропокси, бутокси и т.д.), алкенилокси (например, винилокси, аллилокси и т.д.), алкилоксикарбонила (например, метоксикарбонила, этоксикарбонила, трет-бутоксикарбонила и т.д.), нитро, нитрозо, амино, алкиламино (например, метиламино, этиламино, диметиламино и т.д.), ациламино (например, ацетиламино, бензоиламино и т.д.), арилалкиламино (например, бензиламино, тритиламино), гидроксиамино, амино, замещенного одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, выбранными из приведенной ниже группы заместителей Υ, имино, гидроксиимино, алкилимино (например, метилимино, этилимино, диметилимино и т.д.), алкилоксиимино (например, метоксиимино, этоксиимино и т.д.), ацилимино (например, ацетилимино, бензоилимино и т.д.), азидо, арила (например, фенила и т.д.), арилалкила (например, бензила и т.д.), незамещенного неароматического карбоциклилокси (например, циклопропилокси и т.д.), неароматического карбоциклилокси, замещенного одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из приведенной ниже группы заместителей Ζ, незамещенного неароматического карбоциклилалкилокси (например, циклопропилметилокси и т.д.), неароматического карбоциклилалкилокси, замещенного одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из приведенной ниже группы заместителей Ζ, незамещенного арилокси (например, фенокси и т.д.), арилокси, замещенного одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из приведенной ниже группы заместителей Ζ, незамещенного арилалкилокси (например, бензилокси и т.д.), арилалкилокси, замещенного одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из приведенной ниже группы заместителей Ζ, неароматической гетероциклической группы (например, пирролинила, пирролидино, пиперидино, пиперидила, пиперазино, пиперазинила, морфолинила, морфолино и т.д.), гетероарила (например, пиридила, тиенила, тиазолила, фурила и т.д.), гетероарилалкила (например, пиридилметила, тиенилметила, тиазолилметила, фурилметила и т.д.), незамещенного неароматического гетероциклилокси (например, пиперазиноокси, пиперизиноокси и т.д.), неароматического гетероциклилокси, замещенного одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из приведенной ниже группы заместителей Ζ, незамещенного гетероарилокси (например, пиридилокси, пиридазинилокси, пиримидинилокси, пиразинилокси, оксазолилокси, изоксазолилокси, оксадиазолилокси, тиазолилокси, изотиазолилокси, тиадиазолилокси, фурилокси, тиенилокси и т.д.), гетероарилокси, замещенного одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из приведенной ниже группы заместителей Ζ, циано, изоциано, изоцианато, тиоцианато, изотиоцианато, меркапто, алкилтио (например, метилтио и т.д.), алкилсульфонила (например, метансульфонила, этансульфонила), замещенного или незамещенного карбамоила (например, карбамоила, Ν-метил-М-метоксикарбамоила и т.д.), замещенного или незамещенного алкилкарбамоила (например, метилкарбамоила, этилкарбамоила, диметилкарбамоила, гидроксиэтилкарбамоила, трифторметилкарбамоила, трифторэтилкарбамоила и т.д.), сульфамоила, алкилсульфамоила, гидрокси, карбокси, галогена (Р, С1, Вг, I), ацила (например, формила, ацетила и т.д.), формилокси, тиоформила, тиокарбокси, дитиокарбокси, тиокарбамоила, сульфино, сульфо, гидразино, азидо, уреидо, амидино, гуанидино, фталимидо и оксо.

Группа заместителей Υ включает гидроксиалкил (например, гидроксиэтил, -С(СН₃)₂СН₂ОН и т.д.), алкилоксикарбонил (метоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил и т.д.), алкилоксикарбонилалкил, алкилсульфонил (например, метансульфонил и т.д.), алкилсульфинил (например, метансульфинил и т.д.), карбамоил, алкилкарбамоил (например, метилкарбамоил и т.д.), алкилкарбамоилалкил (например, метилкарбамоилметил и т.д.), карбамоилалкил (например, карбамоилметил и т.д.), карбоксиалкил (например, карбоксиметил и т.д.), сульфамоил, алкилсульфамоил (например, метилсульфамоил и т.д.), алкилсульфамоилалкил (например, метилсульфамоилметил и т.д.) и сульфамоилалкил (например, сульфамоилметил и т.д.).

Группа заместителей Ζ включает галоген (например, Р, С1 и т.д.), гидрокси, карбокси, карбоксиалкилокси (например, карбоксиметилокси и т.д.), циано, нитро, алкил (например, метил и т.д.), гидроксиалкил (например, гидроксиметил и т.д.), аминоалкил, алкиламиноалкил, алкенил, алкинил, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, алкилтио, алкенилтио, алкинилтио, ацил, алкилоксикарбонил (например, метилоксикарбонил, этилоксикарбонил и т.д.), алкенилоксикарбонил, алкинилоксикарбонил, карбамоил,

- 10 030198

карбамоилалкилокси (например, карбамоилметилокси и т.д.), алкилкарбамоил (например, метилкарбамоил, этилкарбамоил и т.д.), галогеналкилкарбамоил, циклоалкилкарбамоил (например, циклопропилкарбамоил и т.д.), алкилкарбамоилалкилокси (например, метилкарбамоилметилокси и т.д.), гидроксиалкилкарбамоил (например, гидроксиэтилкарбамоил и т.д.), цианокарбамоил, амино, ациламино, амино, замещенный одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, выбранными из указанной выше группы заместителей Υ, сульфамоил, метилсульфонил, метилсульфинил, циклоалкил, циклоалкенил, неароматическую гетероциклическую группу, арил, гетероарил (например, тетразолил и т.д.), циклоалкилокси, циклоалкенилокси, неароматический гетероциклилокси, арилокси гетероарилокси и оксо.

В качестве заместителей для "замещенного арила" и "замещенного гетероарила" для К² галоген, алкил, алкенил, алкинил, алкилокси, галогеналкил, циклоалкил, алкилсилилалкинил и подобные являются иллюстративными примерами.

В качестве заместителей для "замещенного арила" и "замещенного гетероарила" для К² алкил, галогеналкил и подобные являются иллюстративными примерами.

В качестве заместителей для "замещенного арила" и "замещенного гетероарила" для К² галоген и подобные являются иллюстративными примерами.

В качестве заместителей для "замещенного арила" и "замещенного гетероарила" для К² фтор, хлор, бром, йод, метил, этил, пропил, изопропил, пропенил, винил, этинил, метилокси, фторметил, дифторметил, трифторметил, циклопропил, триметилсилилэтинил и подобные являются иллюстративными примерами.

В качестве заместителей для "замещенного арила" и "замещенного гетероарила" для К² фтор, хлор, метил, фторметил, дифторметил и подобные являются иллюстративными примерами.

В качестве заместителей для "замещенного арила" и "замещенного гетероарила" для К² фтор, хлор, метил, дифторметил и подобные являются иллюстративными примерами.

В качестве заместителей для "замещенного арила" и "замещенного гетероарила" для К² хлор, метил и подобные являются иллюстративными примерами.

В качестве заместителей для "замещенного арила" и "замещенного гетероарила" для К² метил и подобные являются иллюстративными примерами.

В качестве заместителей для "замещенного арила" и "замещенного гетероарила" для К² хлор и подобные являются иллюстративными примерами.

Следующим является общий способ синтеза соединений настоящего изобретения. Исходные вещества и реагенты, использованные для синтеза данных соединений, являются коммерчески доступными или могут быть получены согласно общеизвестным в данной области способом с использованием коммерчески доступных соединений.

Например, соединения формулы (I), описанные в настоящем изобретении, могут быть получены следующими путями синтеза или со ссылкой на такие, которые описаны в АО 2010/092966 и АО 2012/020749, если необходимо.

Способ А.

[химическая формула 47]

Стадия 1

Н

Р²- (СР^4аР^4Ь) — 1_д1 (>ν)

Стадия 2

Ι_9^ρΑζ²

I

(скирда

I

Р³-Х-Н

(νί)

Стадия з

(И¹)

(ν)

где Ьд представляет собой уходящую группу, представленную формулой: [химическая формула 48]

К³ представляет собой группу, представленную формулой:

- 11 030198

[химическая формула 49]

К^с представляет собой группу, представленную формулой: [химическая формула 50]

^иХСО₂К¹³ .

г

К¹⁰ представляет собой алкил;

К²⁷ представляет собой алкил;

Ζ² представляет собой атом кислорода или атом серы;

X представляет собой ΝΗ;

п' равен целому числу 0-3;

Ьд¹ представляет собой уходящую группу, и другие символы являются такими, как определено выше.

Стадия 1.

Соединение (ΐ) или его гидрохлорид или бромид подвергают взаимодействию с изоцианатом (ΐΐ) или 1-карбамоилимидазолом (ΐΐ)' в растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, Ν,Ν'-диметилимидазолидинон и диметилсульфоксид, в присутствии основания, такого как ΌΒυ, триэтиламин и пиридин (предпочтительно ΌΒυ) при температуре от -20 до 50°С, предпочтительно при температуре от -10 до ниже 0°С. Затем соединение (ΐΐΐ) может быть получено взаимодействием реакционноспособной смеси с карбонилирующим или тиокарбонилирующим агентом, таким как 1,1'-карбонилдиимидазол, 1,1'-тиокарбонилдиимидазол, фосген, тиофосген и трифосген и т.д., и основанием, таким как ΌΒυ, триэтиламин или пиридин (предпочтительно ΌΒυ), при температуре от -20 до 50°С, предпочтительно при температуре от -10 до ниже 0°С.

Стадия 2.

Соединение (ν) может быть получено взаимодействием соединения (ΐΐΐ) с соединением (ΐν) в растворителе, таком как ацетонитрил, ацетон, ДМФА и ДМСО, в присутствии основания, такого как карбонат калия и карбонат натрия, при температуре от 50°С до температуры кипения с обратным холодильником, предпочтительно при кипячении с обратным холодильником.

Примеры уходящей группы включают галоген и -ОЗО₂ (С₁Р₂₁₊₁) где ί равен целому числу 1-4. В качестве галогена хлор, йод и бром являются предпочтительными. В качестве -ОЗО₂ (С₁Р₂₁+₁) группы -ОТ£ группа (трифторметансульфонат) является предпочтительной.

Стадия 3.

Соединение, определенное формулой (II'), может быть получено взаимодействием соединения (ν) с соединением (νΐΐ) в растворителе, таком как ΝΜΡ, ДМФА и ДМСО, или в условиях, свободных от растворителя, при микроволновом облучении при температуре от 150 до 250°С, предпочтительно при температуре от 200 до 230°С, или в растворителе, таком как трет-бутанол, в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота, при температуре от 60 до 150°С, предпочтительно при температуре от 80 до 120°С.

Использование оптически активного изоцианата (ΐΐ) дает возможность синтезировать оптически активное соединение (II').

- 12 030198

Способ В.

[химическая формула 51]

где На1² и На1³ представляют собой галоген и другие символы являются такими, как определено выше.

Стадия 1.

Соединение (ίχ) может быть получено взаимодействием соединения (νίί) с алкилирующим агентом (νίίί), таким как метилйодид и этилйодид, в растворителе, таком как метанол и этанол, при температуре от -40 до 30°С, предпочтительно ниже нуля.

Стадия 2.

Соединение (х) может быть получено взаимодействием соединения (ίχ) с изоцианатом, таким как Х-(хлоркарбонил)изоцианат, в растворителе, таком как дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, в присутствии основания, такого как триэтиламин и Ν,Ν-диизопропилэтиламин, при температуре от -20 до 30°С, предпочтительно ниже нуля.

Стадия 3.

Соединение (χί) может быть получено взаимодействием соединения (х) с соединением (νΐ) в растворителе, таком как трет-бутанол, изопропанол, этанол и ацетонитрил, в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота, муравьиная кислота и метансульфоновая кислота, при кипячении с обратным холодильником.

Стадия 4.

Соединение, представленное формулой (II''), может быть получено взаимодействием соединения (χί) с соединением (χίί) в растворителе, таком как ДМФА или ΝΜΡ и т.д., в присутствии основания, такого как трет-бутоксид калия или гидрид натрия, при температуре от 40 до 100°С, предпочтительно при температуре от 50 до 70°С.

Использование оптически активного соединения (χίί) дает возможность синтезировать оптически активное соединение (II'').

Способ С.

[химическая формула 52]

0 В Ν ΝΗ АЛА	40-0-0-Рд (χίί)	0 Ν Ν V ГО рЗ γ |_| □ 10 1 λ 5 Р Н к "з-да-да ко .	о ν-^νΌοη рЗ II 1 5
(СВ4аВ4Ь)п	Стадия 1	(СВ4аВ4Ь) Стадия 2	► | (СВ4аВ4Ь)п
1 в2		1 к2	в2
(X)		(χίίί)	(Χίν)

где Рд¹ представляет собой подходящую гидроксизащитную группу, 8 равен целому числу 1-4 и другие символы являются такими, как определено выше.

Стадия 1.

Соединение (χίίί) может быть получено взаимодействием смеси соединения (х), полученного способом В, и спирта (χίί), одна гидроксильная группа которого защищена, такого как 2-(тетрагидро-2Нпиран-2-илокси)этанол, в растворителе, таком как ТГФ или диоксан и т.д., с трифенилфосфином и диэтилазодикарбоксилатом и т.д.

Стадия 2.

Соединение (χίν) может быть получено взаимодействием соединения (χίίί) с соединением (νΐ) в присутствии кислоты, такой как муравьиная кислота или уксусная кислота и т.д., при кипячении с обрат- 13 030198

ным холодильником.

Способ О.

[химическая формула 53]

где Рд² представляет собой подходящую аминозащитную группу, К¹¹ представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный арилалкил, замещенный или незамещенный гетероарилалкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный ацил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую

12

группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, К представляет собой гидрокси или галоген, ΐ равен целому числу 1-4 и другие символы являются такими, как определено выше.

Стадия 1.

Соединение (χνί) может быть получено взаимодействием соединения (χν), полученного способом А или В, с кислотой, такой как диоксановый раствор хлористо-водородной кислоты, метанольный раствор хлористо-водородной кислоты, этилацетатный раствор хлористо-водородной кислоты и трифторуксусная кислота и т.д.

Стадия 2.

Соединение (χνίίί) может быть получено взаимодействием соединения (χνί) с ангидридом кислоты (χνίί) (К¹² представляет собой галоген) в растворителе, таком как ТГФ или диоксан и т.д., в присутствии основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин и т.д. Если необходимо, может быть добавлен диметиламинопиридин и т.д.

Альтернативно, соединение (χνίίί) может быть получено

взаимодействием соединения (χνί) с карбоновой кислотой (χνίί, К¹² представляет собой гидрокси) в растворителе, таком как ТГФ или ДМФА, в присутствии конденсирующего агента, такого как 1-гидроксибензотриазол и гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида, и основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин и т.д.

Способ Е.

[химическая формула 54]

- 14 030198

где К¹³ представляет собой замещенный или незамещенный алкил;

К^{20а 1} и К^20Ь представляют собой водород, галоген, циано, гидрокси, карбокси, сульфо, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный имино, замещенный или незамещенный гуанидил или

К и К , взятые вместе, образуют оксо или тиоксо; и равен целому числу 1-4;

другие символы являются такими, как определено выше.

Стадия 1.

Соединение (хх) может быть получено взаимодействием соединения (х), полученного способом В, с соединением (χίχ) в растворителе, таком как ДМФА, ΝΜΓ или ТГФ и т.д., в присутствии основания, такого как ЭВИ, трет-бутоксид калия или гидрид натрия и т.д., при температуре от 0 до 80°С, предпочтительно при температуре от 30 до 50°С.

Стадия 2.

Соединение (χχί) может быть получено взаимодействием соединения (хх) с соединением (νί) в растворителе, таком как трет-бутанол, изопропанол, этанол или ацетонитрил и т.д., в присутствии кислоты, такой как муравьиная кислота, уксусная кислота или метансульфоновая кислота и т.д., при кипячении с обратным холодильником.

Стадия 3.

Соединение (χχίί) может быть получено взаимодействием соединения (χχί) с раствором, таким как водный раствор гидроксида лития, водный раствор гидроксида натрия и водный раствор гидроксида калия, в растворителе, таком как метанол или этанол и т.д., или в смеси такого растворителя и растворителя, такого как ТГФ или диоксан и т.д.

Способ Г.

[химическая формула 55]

(χχίϋ) (χχϊν) .

(χχνι)

где К¹⁴ представляет собой замещенный или незамещенный алкил;

К¹⁵ и _К1

⁶, каждый, необязательно представляют собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный арилалкил, замещенный или незамещенный гетероарилалкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный ацил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;

и равен целому числу 1-4;

другие символы являются такими, как определено выше.

Стадия 1.

Соединение (χχίν) может быть получено взаимодействием соединения (χχίίί), полученного способом А или В, с раствором, таким как водный раствор гидроксида лития, водный раствор гидроксида натрия и водный раствор гидроксида калия, в растворителе, таком как метанол или этанол и т.д., или в смеси такого растворителя и растворителя, такого как диоксан ТГФ и т.д.

Стадия 2.

Соединение (χχνί) может быть получено взаимодействием соединения (χχίν) с соединением (χχν) в растворителе, таком как ТГФ, ДМФА или ΝΜΓ и т.д., в присутствии конденсирующего агента, такого как 1-гидроксибензотриазол, ΗΟΆΐ, гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида, НАТИ или РуВОР и т.д., и основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин и т.д.

- 15 030198

Способ Ь.

[химическая формула 56]

где символы в формуле являются такими, как определено выше.

Стадия 1.

Соединение (ΐχΐ) может быть получено взаимодействием смеси соединения (х), полученного способом В, и спирта (χχχνΐΐΐ) в растворителе, таком как ТГФ или диоксан и т.д., с трифенилфосфином и т.д. и диэтилазодикарбоксилатом и т.д.

Стадия 2.

Соединение (II) может быть получено взаимодействием соединения (ΐχΐ) с соединением (νΐ) в присутствии кислоты, такой как муравьиная кислота или уксусная кислота и т.д., при кипячении с обратным холодильником. Использование оптически активного спирта (χχχνΐΐΐ) дает возможность синтезировать оптически активное соединение (II).

Спирт (χχχνΐΐΐ), использованный в качестве промежуточного соединения, является коммерчески доступным или может быть получен согласно способу, особо описанному в следующих документах:

ТеЕгаЬеДгоп (1993), 49(11), 2325-44.

СЬет1са1 Соттип1са£1опз (2008), (47), 6408-6410.

ТеЕгаЬеДгоп (1990), 46(24), 8207-28.

Зуп1е££ (1994), (3), 199-200.

ΒυΙΙθίίη о£ £Ье СЬет1са1 Зос1е£у о£ Дарап (1994), 67(8),

2244-7 .

СапасИап ДоигпаД о£ СЬет1з£гу (1996), 74, 1731-1737.

СЬет1з£гу--А Еигореап ДоигпаД (2010), 16(2), 577-587.

ВДоогдапДс & МесНсДпаД СЬетДзЕгу ЪеВЕегэ (2009), 19(21),

6196-6199.

СЬетДзсЬе ВегДсНЕе (1985), 118(10), 3966-79.

ТеЕгаЬеДгоп: АзуттеЕгу (1992), 3(4), 515-16.

ОгдапДс ЪеЕЕегз (1999), 1(6), 957-959.

СМпНа (1986), 40(5), 172-3.

Способ М.

[химическая формула 57]

где К²¹ представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный алкокси и т.д.;

К²² представляет собой бром или йод;

К²³ и К²⁴, каждый, необязательно представляют собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный арилалкил, замещенный или незамещенный гетероарилалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, и другие символы являются такими, как определено выше.

- 16 030198

Стадия 1.

Соединение (χχχΐχ) может быть получено взаимодействием соединения (χχχνΐΐ), полученного способами А-Р или Ь, с соединением (χχχνΐΐΐ) в растворителе, таком как ТГФ или диоксан и т.д., в присутствии палладиевого катализатора и раствора, такого как водный раствор карбоната калия, карбоната цезия или карбоната натрия, и т.д., при температуре от 50°С до температуры кипения с обратным холодильником, предпочтительно при кипячении с обратным холодильником, или при микроволновом облучении при температуре от 120 до 200°С, предпочтительно при температуре от 130 до 150°С.

Стадия 2.

Соединение (χΐ) может быть получено растворением соединения (χχχΐχ) в спиртовом растворе, таком как метанольный или этанольный и т.д., и осуществлением каталитической реакции с использованием реактора гидрирования (такого как Н-СиЬе (10% Ρί-С, Н₂=1 атм)) или металлического катализатора, такого как палладий на углероде, оксид платины, хлор-трис-(трифенилфосфин)родий (I) и т.д.

Способ N.

[химическая формула 58]

где символы в формуле являются такими, как определено выше.

Стадия 1.

Соединение (χΐΐΐ) может быть получено взаимодействием соединения (χΐΐ), полученного способами А-Р или Р, с соединением (χχχνΐΐΐ) в растворителе, таком как ТГФ или диоксан и т.д., в присутствии палладиевого катализатора и раствора, такого как водный раствор карбоната калия, водный раствор карбоната цезия или водный раствор карбоната натрия и т.д., при температуре от 50°С до температуры кипения с обратным холодильником, предпочтительно при кипячении с обратным холодильником, или при микроволновом облучении при температуре от 120 до 200°С, предпочтительно при температуре от 130 до 150°С.

Стадия 2.

Соединение (χΐΐΐΐ) может быть получено растворением соединения (χΐΐΐ) в спиртовом растворе, таком как метанольный или этанольный и т.д., и осуществлением каталитической реакции с использованием реактора гидрирования (такого как Н-СиЬе (10% Ρί-С, Н₂=1 атм)) или металлического катализатора, такого как палладий на углероде, оксид платины или хлор-трис-(трифенилфосфин)родий (I) и т.д.

Способ О.

[химическая формула 59]

(χϋν) (χΙνί) (χΙνίϋ)

где К²⁵ представляет собой замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный алкокси;

К²⁶ представляет собой бром или йод;

другие символы являются такими, как определено выше.

Стадия 1.

Соединение (χΐνΐ) может быть получено из соединения (χΐΐν) в присутствии кислоты Льюиса или трифторуксусной кислоты и т.д., в условиях, свободных от растворителя, или в подходящем растворителе при температуре от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником.

Стадия 2.

Соединение (χΐνΐΐΐ) может быть получено взаимодействием соединения (χΐνΐ) с соединением (χΐνΐΐ) в растворителе, таком как ТГФ или диоксан и т.д., в присутствии палладиевого катализатора и раствора, такого как водный раствор карбоната калия, карбоната цезия или карбоната натрия и т.д., при температуре от 50°С до температуры кипения с обратным холодильником, предпочтительно при кипячении с обратным холодильником или при микроволновом облучении при температуре от 120 до 200°С, предпочтительно при температуре от 130 до 150°С.

- 17 030198

Способ Р.

[химическая формула 60]

где символы в формуле являются такими, как определено выше.

Соединение (χίίί) может быть получено взаимодействием соединения (χίί) или его гидрохлорида или бромида с восстанавливающим агентом, таким как литийалюминийгидрид, диизобутилалюминийгидрид, диборан, боргидрид лития, боргидрид натрия и т.д., в растворителе, таком как ТГФ, диоксан, метанол и т.д., в присутствии или отсутствии кислоты Льюиса или кислоты, такой как тетрахлорид титана, хлорид кобальта (II), метансульфоновая кислота и т.д., при температуре от -20°С до температуры кипения с обратным холодильником, предпочтительно при комнатной температуре.

Предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является соединение или его фармацевтически приемлемая соль, как приведено ниже:

- 18 030198

или его фармацевтически приемлемая соль.

1) Соединение, выбранное из соединений со следующей формулой:

или его фармацевтически приемлемая соль. 2) Соединение

или его фармацевтически приемлемая соль. 3) Соединение

или его фармацевтически приемлемая соль. 4) Соединение

или его фармацевтически приемлемая соль. 5) Соединение

- 19 030198

или его фармацевтически приемлемая соль.

Соединения формулы (I) не ограничиваются специфическими изомерами, но включают все возможные изомеры (например, кето-енольные изомеры, имин-енаминные изомеры, диастереоизомеры, энантиомеры, ротамеры или т.п.), рацематы или их смеси. Например, соединение формулы (I) включает следующий таутомер:

[химическая формула 95]

Кроме того, один или более атомов водорода, атомов углерода или других атомов соединения формулы (I) могут быть заменены азотопными атомами водорода, углерода или другими атомами. Соединения формулы (I) включают все радиоизотопно меченые формы соединения формулы (I).

"Радиоизотопно меченое", "радиоизотопно меченая форма" соединения формулы (I) и тому подобное охватываются настоящим изобретением и полезны при исследовании и/или в качестве диагностического инструмента при фармакокинетическом изучении метаболизма и в анализах на связывание. Они также полезны в качестве лекарственного средства.

Один или более атомов водорода, углерода и/или других атомов в соединениях формулы (I) могут быть заменены изотопами атомов водорода, углерода и/или других атомов соответственно. Примеры изотопов включают водород, углерод, азот, кислород, фосфор, серу, фтор, йод и хлор, такие как ²Н, ³Н,

^ПС, ¹³С, ¹⁴С, ¹⁵Ν, ¹⁸О, ¹⁷О, ³¹Р, ³²Р, ³⁵8, ¹⁸Р, ¹²Д и ³⁶С1 соответственно. Соединения формулы (I) включают

соединения, замещенные такими изотопами. Соединения, замещенные указанными выше изотопами, полезны в качестве медикаментозных средств и включают все радиоизотопно меченые соединения соединений формулы (I). "Способ радиоизотопного мечения" при получении "радиоизотопно меченого соединения" охватывается настоящим изобретением, и "радиоизотопно меченые соединения" полезны при исследовании фармакокинетики метаболизма препарата, при исследовании анализов на связывание и/или в качестве диагностических инструментов.

Радиоизотопномеченое соединение соединений формулы (I) может быть получено с использованием хорошо известных способов в данной области, к которой относится настоящее изобретение. Например, меченное тритием соединение формулы (I) может быть получено введением трития в некоторые соединения формулы (I), посредством реакции дегалогенирования с использованием трития. Данный способ включает взаимодействие с надлежащим образом галогенированным источником соединения формулы (I) с газообразным тритием в присутствии подходящего катализатора, такого как Рб/С, и в присутствии или отсутствии основания. Другим подходящим способом получения меченного тритием соединения может быть способ, описанный в 'Ίδοΐορβδ ΐη Ше РНу81са1 апб Вюшеб1са1 8с1епсез, Уо1. 1, ЬаЬе1еб Сошроипбз (Раг! А), СИар!ег 6 (1987)". Меченное ¹⁴С соединение может быть получено с использованием исходных веществ, имеющих ¹⁴С.

Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) включают, например, соли с щелочным металлом (например, литием, натрием, калием или т.п.), щелочноземельным металлом (например, кальцием, барием или т.п.), магнием, переходным металлом (например, цинком, железом или т.п.), аммонием, органическими основаниями (например, триметиламином, триэтиламином, дициклогексиламином, этаноламином, диэтаноламином, триэтаноламином, меглумином, этилендиамином, пиридином, пиколином, хинолином или т.п.) или аминокислотами, или соли с неорганическими кислотами (например, хлористо-водородной кислотой, серной кислотой, азотной кислотой, угольной кислотой, бромистоводородной кислотой, фосфорной кислотой, йодисто-водородной кислотой или т.п.), или с органическими кислотами (например, муравьиной кислотой, уксусной кислотой, пропионовой кислотой, трифторуксусной кислотой, лимонной кислотой, молочной кислотой, винной кислотой, щавелевой кислотой, малеиновой кислотой, фумаровой кислотой, миндальной кислотой, глутаровой кислотой, яблочной кислотой, бензойной кислотой, фталевой кислотой, аскорбиновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, птолуолсульфоновой кислотой, метансульфоновой кислотой, этансульфоновой кислотой или т.п.). Особенно включают соли с хлористо-водородной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, винной

- 20 030198

кислотой, метансульфоновой кислотой и подобные. Такие соли могут быть образованы обычно применяемыми способами.

Соединения формулы (I) настоящего изобретения или их фармацевтически приемлемые соли могут образовывать сольваты (например, гидраты или т.п.) и/или кристаллические полиморфы. Настоящее изобретение охватывает такие различные сольваты и кристаллические полиморфы. "Сольваты" могут быть такими, где любое число молекул растворителя (например, молекул воды или т.п.) координационно связаны с соединениями формулы (I). Если соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли подвергнуть выдерживанию в окружающей атмосфере, соединения могут абсорбировать воду, результатом чего будет присоединение адсорбированной воды или образование гидратов. Перекристаллизация соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей может привести к образованию кристаллических полиморфов.

Соединения формулы (I) настоящего изобретения или их фармацевтически приемлемые соли могут образовывать пролекарства. Настоящее изобретение также охватывает такие различные пролекарства. Пролекарства являются производными соединений настоящего изобретения, которые имеют химически или метаболически деградируемые группы, и соединений, которые преобразовываются в фармацевтически активные соединения настоящего изобретения посредством сольволиза или в физиологических условиях ίη νίνο. Пролекарства включают соединения, которые преобразовываются в соединения формулы (I) посредством ферментативного окисления, восстановления, гидролиза или тому подобного в физиологических условиях ίη νίνο, соединения которые преобразовываются в соединения формулы (I) посредством гидролиза желудочной кислотой и т.д., и т.п. Способы выбора и получения подходящих производных пролекарств описаны, например, в "Эсмдп о£ Ргойгидк, ЕРсуюг. Лтыйат. 1985". Пролекарства сами по себе обладают некоторой активностью.

Когда соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли имеют гидроксильную(ые) группу(ы), пролекарства включают ацилоксипроизводные и сульфонилоксипроизводные, которые получают, например, взаимодействием соединения, имеющего гидроксильную(ые) группу(ы), с подходящим ацилгалогенидом, подходящим ангидридом кислоты, подходящим сульфонилхлоридом, подходящим сульфонилангидридом и смешанным ангидридом, или с конденсирующим агентом. Например, они включают СН₃СоО-, С₂Н₅СОО-, трет-ВиСОО-, С1₅Н₃₁СОО-, РНСОО-. (м-ЫаООСРЬ)СОО-, ΝαООССН2СН2СОО-, СЩСН^2)СОО-, СЩЖСНзЬСОО-, СН38О3-, СН3СН28О3-, СР38О3-, СНР8О_;-. СР₃СН₂8О₃-, п-СН₃О-РЬ8О₃-, РЬ8О₃- и п-СН₃РЬ8О₃.

Соединение формулы (I) обладает антагонистической активностью в отношении рецептора Р2Х и/или Р2Х_2/3 и поэтому полезно в качестве терапевтического средства против заболеваний, связанных с рецептором Р2Х₃ и/или Р2Х_2/3. Поскольку полагают, что рецептор Р2Х₃ и/или Р2Х_2/3 связан с болью, заболеваниями мочевыделительной системы и респираторными заболеваниями (№Цигс. 407, 26, 1011-1015 (2000), №Цигс. Уо1. 407, Νο. 26, 1015-1017 (2000), непатентные документы 1, 2, 9-11 и т.д.), соединения настоящего изобретения полезны при лечении, сокращении симптомов или предупреждении заболеваний, таких как, например:

боли, связанные с ревматоидным артритом, боли, связанные с остеоартрозом, головная боль, мигрень, орофациалъная боль, зубная боль, глоссалгия при подагре, боли, связанные с височным артрозом, невралгия тройничного нерва, боль в плече, боль, связанная с грыжей межпозвоночного диска, боль, связанная с деформирующим шейным спондилезом, боль, связанная со стенозом позвоночного канала, боль, связанная с грудным синдромом, боль, связанная с синдромом посттравматического плечевого сплетения, боль, связанная с синдромом плечо руки, боль, связанная с хлыстовой травмой, боль в груди, боль в животе, боль при коликах, боль, связанная с желчнокаменной болезнью, боль, связанная с панкреатитом, боль, связанная с калькулезом мочевыводящих путей, боль, связанная с синдромом раздраженного кишечника, поясничный прострел, пояснично-крестцовый радикулит, боль, связанная с переломом костей, боль, связанная с остеопорозом, боли в суставах, боль, связанная с подагрой, боль, связанная с синдром конского хвоста, боль, связанная с анкилозирующим спондилитом, мышечная боль, боль, связанная с болезненным спазмом, боль, связанная с миофасциальным болевым синдромом, боль, связанная с синдромом фибромиалгии, комплексный региональный болевой синдром, боль, связанная с облитерирующим атеросклерозом, боль, связанная с болезнью Бюргера, боль, связанная с феноменом Рейно, боль, связанная с лишаем, каузалгическая боль, боль, связанная с провокационной нейропатией, боль, связанная с синдромом запястного канала, боль, связанная с диабетом, боль, связанная с синдромом ГийенаБарре, боль, связанная с болезнью Хансена, боль, связанная с лекарственной терапией, боль, связанная с лучевой терапией, боль, связанная с травмой спинного мозга, боль, связанная с сирингомиелией, боль, связанная с ударом, боль таламуса, боль, связанная с деафферентацией, симпатически поддерживаемая боль, связанная с АВС синдром, рассеянным склерозом, боль, связанная с кожным заболеванием, боль при раке, послеоперационная боль, боль, связанная с травмой, боль, связанная с гангреной, боль, связанная с соматоформным расстройством, боль, связанная с соматизационным расстройством, боль, связанная с депрессией, боль, связанная с болезнью Паркинсона, боль в коленных суставах, боль, связанная с артритом, нейропатическая боль, такая как менструальная боль, межменструальные боли, боль при родах и т.д., воспалительные боли, ноцицептивные боли, психогенная боль, боли, связанные с эндометриозом,

- 21 030198

и подобные;

гиперактивность мочевого пузыря, недержание, недержание мочи, рефлекс недержания, неотложный позыв к мочеиспусканию, нейрогенный мочевой пузырь, нестабильность мочевого пузыря, уретрит, инфекции мочевыводящих путей, интерстициальный цистит, цистит, рак мочевого пузыря, индуцированные химиотерапией расстройства мочевыводящих путей, расстройства мочевыводящих путей, связанные с расстройствами мозга, такими как удар и т.д., дисфункция мочеиспускания, боль и т.д., связанные с гиперплазией предстательной железы, простатитом и т.д., и подобные; и

хроническая обструктивная болезнь легких (СОРЭ), астма, бронхоспазм, хронический кашель и т.п.

"Фармацевтическая композиция, обладающая оздоровительным эффектом расстройства мочеиспускания", включает фармацевтическую композицию, применяемую для улучшения лечения и/или предупреждения расстройства мочеиспускания.

Соединение настоящего изобретения или фармацевтическая композиция настоящего изобретения могут представлять собой лекарственное средство для снижения побочных эффектов, таких как влияние на моторную функцию, поскольку оно обладает высокой аффинностью в отношении рецептора АТФ, особенно рецептора Р2Х₃, а также имеет высокий подтип селективности и высокую избирательность в отношении других рецепторов. Также данное соединение, охваченное настоящим изобретением, или фармацевтическая композиция, охваченная настоящим изобретением, являются преимущественными благодаря их высокой ингибирующей активности в отношении рецептора Р2Х₃ в присутствии К8Л, высокой метаболической стабильности, высокой пероральной абсорбируемости, высокой растворимости, хорошей биодоступности, низкого общего клиренса организма, длительности полужизни, длительной продолжительности действия, низкой активности ингибирования печеночных ферментов, высокого освобождения фракций в сыворотке и/или высокой безопасности и т.д.

Соединение настоящего изобретения или фармацевтическая композиция настоящего изобретения могут представлять собой лекарственное средство с высокой стойкостью после введения, поскольку у него низкий общий клиренс организма.

При введении фармацевтической композиции настоящего изобретения, она может быть введена любым из пероральных или парентеральных методов. Методы парентерального введения включают дермальное, подкожное, внутривенное, внутриартериальное, внутримышечное, внутрибрюшинное, чресслизистое, ингаляцией, трансназальное, офтальмологическое, введение во внутреннее ухо или вагинальное введение и т.п.

В случае перорального введения любые формы, которые обычно используются, такие как пероральные твердые составы (например, таблетки, порошки, гранулы, капсулы, пилюли, пленки или т.п.), пероральные жидкие составы (например, суспензии, эмульсии, эликсиры, сиропы, лимонад, спиртовой раствор, ароматная вода, экстракт, отвар, настойка или т.п.) и т.п., можно получить согласно обычным способам и ввести. Таблетки могут представлять собой покрытые сахаром таблетки, покрытые пленкой таблетки, с растворяющимся в кишечнике покрытием таблетки, таблетки с замедленным высвобождением, пастилки, подъязычные таблетки, защечные таблетки, жевательные таблетки или перорально диспергирующиеся таблетки. Порошки и гранулы могут представлять собой сухие сиропы. Капсулы могут представлять собой мягкие капсулы, микрокапсулы или капсулы с замедленным высвобождением.

В случае парентерального введения любые формы, которые обычно используются, такие как инъекции, капли, внешние препараты (например, офтальмологические капли, капли в нос, ушные капли, аэрозоль, ингаляция, лосьон, инфузия, лечебная мазь, жидкость для полоскания рта, клизма, мазь, пластырь, желе, крем, повязка, компресс, порошок для наружного применения, суппозиторий или т.п.) и т.п., могут быть предпочтительно введены. Инъекции могут представлять собой эмульсию типа масло/вода, вода/масло, масло/вода/масло, вода/масло/вода или т.п.

Различные фармацевтические добавки, такие как эксципиенты, связующие, дезинтегрирующие агенты и лубриканты, подходящие для дозированных форм, могут быть смешаны при необходимости с эффективным количеством соединения настоящего изобретения, чтобы перевести данное соединение в фармацевтическую композицию. Кроме того, фармацевтическая композиция может быть предназначена для педиатрических больных, гериатрических больных, серьезных случаев или операций, при соответствующим образом изменении эффективного количества соединения настоящего изобретения, состава и/или различных фармацевтических добавок. Фармацевтические композиции для педиатрических больных предпочтительно вводят пациентам в возрасте 12 или 15 лет. Кроме того, фармацевтические композиции для педиатрических больных могут быть введены пациентам, которым исполнилось 27 дней после рождения, от 28 дней до 23 месяцев после рождения, 2-11 лет, 12-16 лет или 18 лет. Фармацевтические композиции для гериатрических больных предпочтительно вводят пациентам, которым исполнилось 65 лет или около того и более.

Хотя дозировка фармацевтической композиции настоящего изобретения должна быть определена с учетом возраста пациента и массы тела, типа и степени заболевания, пути введения и подобного, обычно пероральная доза составляет 0,05-100 и предпочтительно 0,1-10 мг/кг/день. Для парентерального введения, хотя дозировка сильно варьируется в зависимости от пути введения, обычная доза составляет 0,00510 и предпочтительно 0,01-1 мг/кг/день. Доза может быть введена одной до нескольких разделенных доз

- 22 030198

в день.

Дозированное количество сопутствующего лекарственного средства может быть надлежащим образом выбрано на основании клинически используемой дозы. В дополнение, соотношение смешивания соединения настоящего изобретения и сопутствующего лекарственного средства может быть надлежащим образом выбрано в зависимости от субъекта введения, пути введения, целевого заболевания, симптомов, комбинации и т.п. Например, когда субъектом введения является человек, можно использовать 0,01-100 мас.ч. сопутствующего лекарственного средства из расчета на 1 мас.ч. соединения настоящего изобретения.

Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение более подробно, но настоящее изобретение не ограничивается этими примерами. Значениями каждой из аббревиатур являются следующие:

Ме: метил,

ТМЗ: тетраметилсилан,

ДМСО: диметилсульфоксид,

ΌΜΑ: диметилацетамид,

ДМФА: диметилформамид,

ТГФ: тетрагидрофуран,

ΌΒυ: 1,8 - диазабицикло [5.4.0] ундец-7 -ен,

ΝΜΡ: Ы-метил-2-пирролидон,

ΗΘΆΐ: 1 -гидрокси-7 -азабензотриазол,

НАТи: гексафторфосфат 2-(7-азабензотриазол-1 -ил)-1,1,3,3 -тетраметилурония,

РуВОР: гексафторфосфат бензотриазол-1-ил-окси-трис-пирролидинофосфония, кт: комнатная температура,

М: моль/л.

Пример 1.

(1) Получение транс-3 -(4-этоксикарбонилциклобутил)-6-( 1 -пиразолил)-1,3,5 -триазин-2,4(1 Н,3Н)диона.

[химическая формула 96]

К раствору гидрохлорида этил-транс-3-аминоциклобутанкарбоксилата (340 мг, 2,3 ммоль) в ΌΜΑ (3,4 мл) добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (496 г, 3,1 ммоль) и ΌΒυ (0,46 мл, 3,1 ммоль) при охлаждении льдом. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение

4,5 ч, затем добавляли гидрохлорид 1-амидинопиразола (340 мг, 2,3 ммоль) и ΌΒυ (0,37 мл, 2,4 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7,5 ч. 1,1'-Карбонилдиимидазол (564 мг, 3,5 ммоль) добавляли к полученной реакционной смеси при охлаждении льдом, затем добавляли ΌΒυ (0,52 мл, 3,5 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 15 ч. Добавляли 4 моль/л хлористо-водородную кислоту (7,5 мл) к реакционной смеси при охлаждении льдом. Полученный в результате порошок отделяли фильтрованием с получением транс-3-(4-этоксикарбонилциклобутил)-6-(1-пиразолил)-1,3,5-триазин-2,4(1Н,3Н)-диона (376 мг, выход: 53%) в виде белого порошка.

¹Н-ЯМР (δ м.д. ТМЗ/ДМСОЧ): 1,21 (3Н, т, 1=6,9 Гц), 2,40 (2Н, т, 1=9,4 Гц), 3,03 (2Н, дд, 1=19,4, 9,9 Гц), 3,09-3,17 (1Н, м), 4,12 (2Н, кв, 1=6,8 Гц), 5,13-5,31 (1Н, м), 6,72 (1Н, с), 8,05 (1Н, с), 8,56 (1Н, с), 13,05 (1Н, ушир.с).

(2) Получение транс-3 -(4-этоксикарбонилциклобутил)-1 -(4-метилбензил)-6-( 1 -пиразолил)-1,3,5триазин-2,4(1Н,3Н)-диона.

[химическая формула 97]

Диизопропилэтиламин (0,19 мл, 1.1 ммоль) добавляли к смеси транс-3-(4этоксикарбонилциклобутил)-6-(1-пиразолил)-1,3,5-триазин-2,4(1Н,3Н)-диона (279 мг, 0,9 ммоль),

4-метилбензилбромида (203 мг, 1,1 ммоль) и ΌΜΑ (2,8 мл) и полученную реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 7 ч. Полученную реакционную смесь подкисляли 5% водным раствором лимонной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением неочищен- 23 030198

ного транс-3-(4-этоксикарбонилциклобутил)-1-(4-метилбензил)-6-(1-пиразолил)-1,3,5-триазин2,4(1Н,3Н)-диона (371 мг, выход: 99%) в виде желтого твердого вещества.

(3) Получение 6-[4-(5-хлор-2-пиридилокси)фенилимино]-3-(4-этоксикарбонилциклобутил)-1-(4метилбензил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (Σ-172).

[химическая формула 98]

Смесь транс-3-(4-этоксикарбонилциклобутил)-1 -(4-метилбензил)-6-(1-пиразолил)-1,3,5-триазин2,4(1Н,3Н)-диона (123 мг, 0,3 ммоль), 4-(5-хлор-2-пиридилокси)анилина (73 мг, 0,33 ммоль) и третбутанола (1,2 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником при перемешивании в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением 6-[4-(5-хлор-2-пиридилокси)фенилимино]-3-(4этоксикарбонилциклобутил)-1-(4-метилбензил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (1-172, 140 мг, выход: 83%) в виде бледно-желтого аморфного вещества.

¹Н-ЯМР (СЭС1₃): δ 1,28 (3Н, т, 1=6,8 Гц), 2,35 (3Н, с), 2,50-2,70 (2Н, м), 3,03-3,15 (2Н, м), 3,16-3,30 (1Н, м), 4,17 (2Н, кв, 1=7,0 Гц), 5,20 (2Н, с), 5,34-5,58 (1Н, м), 6,59-7,08 (4Н, м), 7,14 (3Н, дд, 1=14,4, 7,8 Гц), 7,49 (2Н, д, 1=7,4 Гц), 7,56-7,71 (2Н, м), 8,10 (1Н, с).

Пример 2.

Получение 6-[4-(5-хлор-2-пиридилокси)фенилимино]-3-(4-гидроксикарбонилциклобутил)-1-(4метилбензил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (1-178).

[химическая формула 99]

4 моль/л гидроксид лития (0,24 мл, 0,96 ммоль) добавляли к смеси 6-[4-(5-хлор-2пиридилокси)фенилимино]-3-(4-этоксикарбонилциклобутил)-1-(4-метилбензил)-1,3,5-триазинан-2,4диона (135 мг, 0,24 ммоль), метанола (0,7 мл) и ТГФ (0,7 мл) и перемешивали при 50°С в течение 3 ч. 2 моль/л хлористо-водородной кислоты (0,43 мл) добавляли к полученной реакционной смеси и полученную реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол) и растирали в этилацетате и гексане с получением 6-[4-(5-хлор-2пиридилокси)фенилимино]-3-(4-гидроксикарбонилциклобутил)-1-(4-метилбензил)-1,3,5-триазинан-2,4диона (1-178, 103 мг, выход: 80%) в виде белого порошка.

¹Н-ЯМР (СБС1₃): δ 2,35 (3Н, с), 2,52-2,72 (2Н, м), 3,08-3,42 (3Н, м), 5,20 (2Н, с), 5,37-5,61 (1Н, м), 6,82-6,95 (3Н, м), 7,01-7,20 (4Н, м), 7,48 (2Н, д, 1=7,3 Гц), 7,61-7,81 (2Н, м), 8, 11 (1Н, с).

Сравнительный пример 1.

(1) Получение 1-(4-хлорбензил)-6-(этилтио)-1,3,5-триазин-2,4(1Н,3Н)-диона.

[химическая формула 100]

трет-Бутилизоцианат (1,2 мл, 10,5 ммоль) и ΏΒϋ (1,9 мл, 12,8 ммоль) добавляли к смеси гидробромата δ-этилтиомочевины (1,85 г, 10 ммоль) и ДМФА (9,3 мл) при охлаждении льдом и полученную реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч. 1,1'-Карбонилдиимидазол (1,95 г, 12 ммоль) и ΏΒϋ (1,9 мл, 12,8 ммоль) добавляли к полученной реакционной смеси при охлаждении льдом и полученную смесь перемешивали в течение 2 ч. 2 моль/л хлористо-водородной кислоты (80 мл) добавляли к полученной реакционной смеси при охлаждении льдом в течение 50 мин и образовавшийся порошок отделяли

- 24 030198

фильтрованием. Полученный порошок растворяли в этилацетате, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме с получением 6-(этилтио)-3-трет-бутил-1,3,5-триазин-2,4(1Н,3Н)-диона (1,15 г, выход: 50%) в виде бледно-коричневого порошка.

¹Н-ЯМР (δ м.д. ТМ5/ДМСО-й₆): 1,27 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,55 (9Н, с), 3,03 (2Н, кв, 1=7,3 Гц), 12,30 (1Н, ушир.с.).

Карбонат калия (17,97 г, 130 ммоль) добавляли к смеси 6-(этилтио)-3-трет-бутил-1,3,5-триазин2,4(1Н,3Н)-диона (22,93 г, 100 ммоль), 4-хлорбензилбромида (22,60 г, 110 ммоль) и ацетонитрила (200 мл) и полученную реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником и перемешивали в течение 3 ч. Полученную реакционную смесь фильтровали и полученный фильтрат концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта (39,9 г) 3-трет-бутил-1-(4-хлорбензил)-6(этилтио)-1,3,5-триазин-2,4(1Н,3Н)-диона в виде бледно-коричневого масла.

Трифторуксусную кислоту (100 мл) добавляли к полученному неочищенному продукту, полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. Полученную реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением 1-(4-хлорбензил)-6-(этилтио)-1,3,5-триазин2,4(1Н,3Н)-диона (29,03 г, выход: 97%) в виде бледно-коричневого порошка.

¹Н-ЯМР (δ м.д. ТМ5/й₆-ДМСО): 1,25 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 3,08 (2Н, кв, 1=7,3 Гц), 5,02 (2Н, с), 7,30-7,33 (2Н, м), 7,39-7,42 (2Н, м), 11,61 (1Н, с).

(2) Получение 1-(4-хлорбензил)-3-(метоксикарбонилметил)-6-[4-(2-пиридилокси)фенилимино]1,3,5-триазинан-2,4-диона (К-238.

[химическая формула 101]

Карбонат калия (1,80 г, 13 ммоль) добавляли к смеси 1-(4-хлорбензил)-6-(этилтио)-1,3,5-триазин-2, 4(1Н, 3Н) -диона (2,98 г, 10 ммоль), метилбромацетата (1,04 мл, 11 ммоль) и ДМФА (30 мл) и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Воду (250 мл) добавляли к полученной реакционной смеси и полученную реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (200 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором соли (250 мл) и сушили над безводным сульфатом магния. После концентрирования в вакууме к остатку добавляли этилацетат и гексан. Образовавшийся порошок отделяли фильтрованием с получением 1-(4-хлорбензил)-3-(метоксикарбонилметил)6-(этилтио)-1,3,5-триазин-2,4(1Н,3Н)-диона (3,26 г, выход: 88%) в виде бесцветного порошка.

¹Н-ЯМР (δ м.д. ТМ5/СОС1₃): 1,37 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 3,23 (2Н, кв, 1=7,2 Гц), 3,78 (3Н, с), 4,68 (2Н, с), 5,11 (2Н, с), 7,27-7,35 (4Н, м).

Смесь 1-(4-хлорбензил)-3-(метоксикарбонилметил)-6-(этилтио)-1,3,5-триазин-2,4(1Н,3Н)-диона (1,0 г, 2,70 ммоль), 4-(2-пиридилокси)анилина (1,0 г, 5,4 ммоль), трет-бутанола (10,0 мл) и уксусной кислоты (2,3 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником при перемешивании в течение 8 ч.

Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (30 мл) добавляли к полученной реакционной смеси и полученную реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Органический слой промывали водой (20 мл) и насыщенным раствором соли (20 мл) и сушили над безводным сульфатом магния. После концентрирования в вакууме остаток очищали хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением 1-(4-хлорбензил)-3-(метоксикарбонилметил)-6-[4-(2пиридилокси)фенилимино]-1,3,5-триазинан-2,4-диона (К-238, 1,24 г, выход: 93%) в виде бледно-желтого аморфного вещества.

¹Н-ЯМР (СЭС1₃): δ 3,78 (3Н, с), 4,59 (2Н, с), 5,23 (2Н, с), 6,86 (2Н, д, 1=7,8 Гц), 6,96 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,00 (1Н, т, >6,0 Гц), 7,15 (2Н, д, 1=8,1 Гц), 7,31 (2Н, д, 1=7,8 Гц), 7,49 (2Н, д, 1=7,8 Гц), 7,71 (1Н, т, 1=7,8 Гц), 7,86 (1Н, с), 8,15 (1Н, с).

(3) Получение 1-(4-хлорбензил)-3-(гидроксикарбонилметил)-6-4-(2-пиридилокси)фенилимино]1,3,5 -триазинан-2,4-диона (К-239).

[химическая формула 102]

4 моль/л гидроксид лития (2,43 мл, 9,7 ммоль) добавляли к смеси 1-(4-хлорбензил)-3- 25 030198

(метоксикарбонилметил)-6-[4-(2-пиридилокси)фенилимино]-1,3,5-триазинан-2,4-диона (1,2 г, 2,43 ммоль), метанола (12 мл), ТГФ (12 мл) и воды (12 мл) и полученную реакционную смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь выливали в ледяную воду, подкисляли 1 моль/л хлористо-водородной кислотой и экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органический слой промывали водой (50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл) и сушили над безводным сульфатом магния. После концентрирования в вакууме к остатку добавляли этилацетат и диэтиловый эфир и образовавшийся порошок отделяли фильтрованием с получением 1-(4-хлорбензил)-3(гидроксикарбонилметил)-6-[4-(2-пиридилокси)фенилимино]-1,3,5-триазинан-2,4-диона (К-239, 2,23 мг, выход: 92%) в виде бледно-коричневого порошка.

¹Н-ЯМР (δ м.д. ТМ8/й₆-ДМСО): 4,40 (2Н, с), 5,30 (2Н, с), 7,03 (2Н, д, 6=7,8 Гц), 7,12 (2Н, с), 7,13 (1Н, с), 7,37 (4Н, д, 6=7,5 Гц), 7,45 (4Н, д, 1=7,5 Гц), 7,84 (1Н, т, 1=7,8 Гц), 8,16 (1Н, с), 9,48 (1Н, ушир.с).

(4) Получение 1-(4-хлорбензил)-3-(карбамоилметил)-6-[4-(2-пиридилокси)фенилимино]-1,3,5триазинан-2,4-диона (К-240).

[химическая формула 103]

1 -(4-Хлорбензил)-3 -(метоксикарбонилметил)-6-[4-(2-пиридилокси)фенилимино] -1,3,5 -триазинан2,4-дион (150 мг, 0,31 ммоль) растворяли в ДМФА (2 мл). К полученной реакционной смеси добавляли аммонийхлорид (16,7 мг, 0,31 ммоль), гидрат 1-гидроксибензотриазола (57,4 мг, 0,38 ммоль), 4-диметиламинопиридин (3,8 мг, 0,03 ммоль), гидрохлорид 1-этил-3-(3диметиламинопропил)карбодиимида (71,9 мг, 0,38 ммоль) и триэтиламин (0,05 мл, 0,38 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. К полученной реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл). Органическую фазу промывали водой (10 мл) и насыщенным раствором соли (10 мл) и сушили над безводным сульфатом магния. После концентрирования в вакууме к остатку добавляли этилацетат и образовавшийся порошок отделяли фильтрованием с получением 1-(4-хлорбензил)-3-(карбамоилметил)-6-[4-(2-пиридилокси)фенилимино]-1,3,5-триазинан-2,4-диона (К-240, 79 мг, выход: 53%) в виде бледно-желтого порошка.

¹Н-ЯМР (δ м.д. ТМ8/ДМСО-йб): 4,28 (2Н, с), 5,29 (2Н, с), 7,03 (2Н, д, 1=7,2 Гц), 7,12 (4Н, с), 7,35 (1Н, с), 7,38 (1Н, д, 6=7,2 Гц), 7,42 (4Н, д, 6=9,3 Гц), 7,54 (1Н, с), 7,85 (1Н, т, 6=7,2 Гц), 8,16 (1Н, с), 9,37 (1Н, с).

Сравнительный пример 2.

(1) Получение 3-этил-6-(1-пиразолил)-1,3,5-триазин-2, 4(1Н,3Н)-диона.

[химическая формула 104]

ОВП (63,3 мл, 42 0 ммоль) по каплям добавляли к смеси гидрохлорида 1-амидинопиразола (58,6 г, 400 ммоль), этилизоцианата (33,2 мл, 420 ммоль) и ОМА (240 мл) при -10°С в течение 15 мин и полученную реакционную смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 30 мин. 1,1'-Карбонилдиимидазол (97,2 г, 600 ммоль) добавляли к полученной реакционной смеси при охлаждении льдом, и затем добавляли ОВП (93 мл, 620 ммоль) при -5°С в течение 30 мин. Полученную реакционную смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 1 ч и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. 2 моль/л хлористо-водородной кислоты (1,16 л) добавляли к полученной реакционной смеси при 20°С в течение 1 ч. Полученный в результате порошок отделяли фильтрованием с получением 3-этил-6-(1-пиразолил)-1,3,5-триазин-2,4(1Н,3Н)-диона (73,0 г, выход: 88%) в виде бледнокоричневого порошка.

¹Н-ЯМР (δ м.д. ТМЗ/СЭСБ): 1,30 (6Н, т, 1=7,0 Гц), 4,02 (2Н, кв, 1=7,0 Гц), 6,59 (1Н, м), 7,34 (1Н, м), 8,48 (1Н, м), 9,79 (1Н, ушир.с).

- 26 030198

(2) Получение 1-(4-хлорбензил)-3-этил-6-(1-пиразолил)-1,3,5-триазин-2,4(1Н,3Н)-диона. [химическая формула 105]

Диизопропилэтиламин (92 мл, 52 8 ммоль) по каплям добавляли к смеси 3-этил-6-(1-пиразолил)1,3,5-триазин-2,4(1Н,3Н)-диона (89 г, 480 ммоль), 4-хлорбензилбромида (108 г, 528 ммоль) и ΌΜΆ (400 мл) при комнатной температуре в течение 10 мин и полученную реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Воду (800 мл) по каплям добавляли к полученной реакционной смеси при охлаждении льдом в течение 40 мин, и затем добавляли гексан (200 мл). Полученный в результате порошок отделяли фильтрованием с получением 1-(4-хлорбензил)-3-этил-6-(1-пиразолил)-1,3,5-триазин2,4(1Н,3Н)-диона (156 г, выход: 97,6%) в виде бледно-коричневого порошка.

¹Н-ЯМР (δ м.д. ТМ8/СОС1₃): 1,30 (3Н, т, 1=7,1 Гц), 4,04 (2Н, кв, 1=7,1 Гц), 5,86 (2Н, с), 6,48 (1Н, м), 7,02 (2Н, д, 1=8,6 Гц), 7,20-7,25 (2Н, м), 7,84 (1Н, м), 8,33 (1Н, м).

(3) Получение 1-(4-хлорбензил)-6-[4-(3-хлор-5-этоксикарбонил-2-пиридилокси)фенилимино]-3этил-1,3,5-триазинан-2,4-диона (К-015).

[химическая формула 106]

Смесь 1-(4-хлорбензил)-2-этил-6-(1-пиразолил)-1,3,5-триазин-2,4(1Н,3Н)-диона (200 мг, 0,6 ммоль),

4- (3-хлор-5-этоксикарбонил-2-пиридилокси)анилина (176 мг, 0,6 ммоль) и трет-бутанола (4 мл) перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением 1-(4-хлорбензил)-6-[4-(3-хлор5- этоксикарбонил-2-пиридилокси)фенилимино]-3-этил-1,3,5-триазинан-2,4-диона (К-015, 321 мг, выход: 96%) в виде белого порошка.

¹Н-ЯМР (СБСЬ): δ 1,24 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 1,39 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 3,90 (2Н, кв, 1=7,1 Гц), 4,39 (2Н, кв, 1=7,1 Гц), 5,21 (2Н, с), 6,88 (2Н, дд, 1=6,5, 2,0 Гц), 7,16 (2Н, дд, 1=6,7, 2,1 Гц), 7,30-7,33 (2Н, м), 7,52 (2Н, т, 1=4,1 Гц), 7,89 (1Н, с), 8,35 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 8,63 (1Н, д, 1=2,0 Гц).

(4) Получение 1-(4-хлорбензил)-6-[4-(3-хлор-5-гидроксикарбонил-2-пиридилокси)фенилимино]-3этил-1,3,5-триазинан-2,4-диона (К-016).

[химическая формула 107]

1 моль/л гидроксид натрия (0,75 мл) добавляли к смеси 1-(4-хлорбензил)-6-[4-(3-хлор-5этоксикарбонил-2-пиридилокси)фенилимино]-3-этил-1,3,5-триазинан-2,4-диона (209 мг, 0,38 ммоль), ТГФ (0,75 мл) и метанола (0,75 мл) и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную реакционную смесь выливали в воду, подкисляли 5% водным раствором лимонной кислоты и затем экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия. После концентрирования в вакууме к остатку добавляли диэтиловый эфир и образовавшийся порошок отделяли фильтрованием с получением 1-(4-хлорбензил)-6-[4-(3-хлор-5гидроксикарбонил-2-пиридилокси)фенилимино]-3-этил-1,3,5-триазинан-2,4-диона (К-016, 125 мг, выход: 63%) в виде белого порошка.

¹Н-ЯМР (СРС1₃): δ 1,24 (3Н, кв, 1=8,3 Гц), 3,93 (2Н, кв, 1=7,0 Гц), 5,23 (2Н, с), 6,91 (2Н, д, 1=8,5 Гц), 7,14 (2Н, дд, 1=6,8, 2,0 Гц), 7,32 (2Н, д, 1=8,3 Гц), 7,53 (2Н, д, 1=8,3 Гц), 8,36 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 8,74 (1Н, д, 1=1,8 Гц), 9,78 (1Н, с).

- 27 030198

Сравнительный пример 3.

(1) Получение (8)-1 -(4-хлорбензил)-6-(4-гидроксифенилимино)-3 -(2-гидроксикарбонилпропил)1,3,5 -триазинан-2,4 -диона.

Ди-2-метоксиэтилазодикарбоксилат (56,2 г, 240 ммоль) постепенно добавляли к смеси 1-(4хлорбензил)-6-(этилтио)-1,3,5-триазин-2,4(1Н,3Н)-диона (59,6 г, 200 ммоль), метил (8)-(+)-3гидроксиизолактата (28,4 г, 240 ммоль), трифенилфосфина (62,9 г, 240 ммоль) и диоксана (400 мл) и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Полученную реакционную смесь добавляли в ледяную воду (1000 мл) и экстрагировали толуолом (500 мл). Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли (700 мл) и сушили над безводным сульфатом магния. После концентрирования в вакууме остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением (8)-1-(4-хлорбензил)-6-(этилтио)-3-(2-метоксикарбонилпропил)-1,3,5триазин-2,4(1Н,3Н)-диона (64,44 г, выход: 81%) в виде белого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (δ м.д. ТМ8/СЭС1₃): 1,19 (3Н, д, 1=5,7 Гц), 1,37 (3Н, т, 1=7,1 Гц), 2,96 (1Н, м), 3,12 (2Н, кв, 1=7,1 Гц), 3,60 (3Н, с), 3,98 (1Н, м), 4,21 (1Н, м), 5,08 (2Н, с), 7,29-7,34 (4Н, м).

Смесь (8)-1-(4-хлорбензил)-6-(этилтио)-3-(2-метоксикарбонилпропил)-1,3,5-триазин-2,4(1Н,3Н)диона (5,0 г, 12,6 ммоль), 4-аминофенола (2,06 г, 18,9 ммоль), уксусной кислоты (11,32 г, 189 ммоль) и трет-бутанола (100 мл) перемешивали при нагревании при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч. После реакции полученную реакционную смесь добавляли в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (500 мл) и экстрагировали этилацетатом (500 мл). Органический слой промывали 1 моль/л хлористо-водородной кислотой (500 мл), сушили над безводным сульфатом натрия. После концентрирования в вакууме к остатку добавляли толуол и этилацетат и нагревали и образовавшийся порошок отделяли фильтрованием с получением (8)-1-(4-хлорбензил)-6-(4-гидроксифенилимино)-3-(2метоксикарбонилпропил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (5,17 г, выход: 92%) в виде белого порошка.

2 моль/л гидроксид натрия (25 мл) добавляли к смеси (8)-1-(4-хлорбензил)-6-(4гидроксифенилимино)-3-(2-метоксикарбонилпропил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (5,13 г, 11,5 ммоль) и ДМСО (50 мл) и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К полученной реакционной смеси добавляли 2 моль/л хлористо-водородную кислоту (25 мл), затем полученную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли (700 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. После концентрирования в вакууме к остатку добавляли этилацетат и образовавшийся порошок отделяли фильтрованием с получением (8)-1-(4-хлорбензил)-6-(4-гидроксифенилимино)-3-(2-гидроксикарбонилпропил)-1,3,5триазинан-2,4-диона (3,92 г, выход: 79%) в виде белого порошка.

¹Н-ЯМР (δ м.д. ТМ8/Й6-ДМСО): 0,99 (3Н, д, 1=7,0 Гц), 2,50 (1Н, т, 1=1,8 Гц), 2,74 (1Н, тд, 1=14,5, 7,2 Гц), 3,89-3,95 (1Н, м), 5,21 (2Н, с), 6,70-6,75 (2Н, м), 7,01 (2Н, д, 1=7,8 Гц), 7,29 (2Н, д, 1=8,5 Гц), 7,41 (2Н, д, 1=8,5 Гц), 9,16 (1Н, ушир.с), 9,6 6 (1Н, ушир.с).

(2) Получение (8)-1-(4-хлорбензил)-6-[4-(2-бензоксазолилокси)фенилимино]-3-(2метоксикарбонилпропил)-1,3,5 -триазинан-2,4-диона (К-144).

[химическая формула 109]

Карбонат цезия (454 мг, 1,3 9 ммоль) добавляли к смеси (8)-1-(4-хлорбензил)-6-(4гидроксифенилимино)-3-(2-гидроксикарбонилпропил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (200 мг, 0,46 ммоль), 2-хлорбензоксазола (78 мг, 0,51 ммоль) и ДМСО (1 мл) и полученную реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь выливали в воду, подкисляли 5% водным раствором лимонной кислоты и затем экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. После концентрирования в вакууме остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией (смесь ацетонитрил/вода, содержащая 0,3% муравьиную кислоту) с получением (8)-1-(4-хлорбензил)-6-[4-(2- 28 030198

бензоксазолилокси)фенилимино]-3-(2-метоксикарбонилпропил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (К-144,

55,3 мг, выход: 22%) в виде белого порошка.

¹Н-ЯМР (СЭС1₃): δ 1,13 (3Н, д, 1=6,8 Гц), 2,74-2,79 (1Н, м), 3,82 (1Н, дд, 1=13,3, 5,4 Гц), 4,04 (1Н, дд, 1=12,8, 9,2 Гц), 5,13 (1Н, д, 1=14,4 Гц), 5,22 (1Н, д, 1=14,3 Гц), 6,88 (2Н, д, 1=7,5 Гц), 7,23-7,49 (10Н, м), 8,96 (1Н, с).

Сравнительный пример 4.

(1) Получение 1-(4-хлорбензил)-3-(2-гидроксиметил-2-пропенил)-6-[4-(2пиридилокси)фенилимино]-1,3,5-триазинан-2,4-диона (К-254).

[химическая формула 110]

1-(4-Хлорбензил)-6-(этилтио)-1,3,5-триазин-2,4(1Н,3Н)-дион (1090 мг, 3,65 ммоль), 2-(тетрагидропиран-2-илокси)метил-2-пропенол (628 мг, 3,65 ммоль) и трифенилфосфин (956 мг, 3,65 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (5,0 мл).

Диметоксиэтилазадикарбоксилат (854 мг, 3,65 ммоль) добавляли к полученной реакционной смеси и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем к полученной реакционной смеси добавляли трифенилфосфин (478 мг, 1,82 ммоль) и диметоксиэтилазадикарбоксилат (478 мг, 1,82 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и к полученному в результате остатку добавляли диэтиловый эфир. Образовавшийся порошок удаляли фильтрованием. Полученный фильтрат промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный в результате остаток очищали хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением 1-(4-хлорбензил)-6-(этилтио)-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксиметил-2пропенил)-1,3,5-триазин-2,4(1Н,3Н)-диона (1589 мг, выход: 96%) в виде бесцветного масла.

трет-Бутанол (2,4 мл), 4-(2-пиридилокси)анилин (148 мг, 0,8 ммоль) и уксусную кислоту (0,58 мл, 10 ммоль) добавляли в 1-(4-хлорбензил)-6-(этилтио)-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксиметил-2-пропенил)1,3,5-триазин-2,4(1Н,3Н)-дион (300 мг, 0,66 ммоль) и полученную реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 15 ч. К полученной реакционной смеси добавляли 2 моль/л хлористо-водородную кислоту (0,33 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч. К полученной реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом.

Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли (30 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. После концентрирования в вакууме остаток очищали хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением 1-(4-хлорбензил)-3-(2-гидроксиметил-2-пропенил)-6-[4-(2пиридилокси)фенилимино]-1,3,5-триазинан-2,4-диона (К-254, 206 мг, выход: 63%) в виде белого аморфного вещества.

¹Н-ЯМР (СЭС1₃): δ 2,52-2,66 (1Н, м), 4,08 (2Н, д, 1=5,0 Гц), 4,50 (2Н, с), 5,16 (2Н, д, 1=21,1 Гц), 5,21 (2Н, с), 6,86 (2Н, д, 1=8,5 Гц), 6,96-7,01 (2Н, м), 7,13 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,31 (2Н, д, 1=8,3 Гц), 7,51 (2Н, д, 1=8,5 Гц), 7,69-7,73 (1Н, м), 8,10 (1Н, д, 1=3,5 Гц), 8,14-8,40 (1Н, м).

(2) Получение 1-(4-хлорбензил)-3-(2-гидроксиметил-2,3-дигидроксипропил)-6-[4-(2пиридилокси)фенилимино]-1,3,5-триазинан-2,4-диона (К-255).

[химическая формула 111]

1-(4-Хлорбензил)-3-(2-гидроксиметил-2-пропенил)-6-[4-(2-пиридилокси)фенилимино]-1,3,5триазинан-2,4-дион (192 мг, 0,39 ммоль) растворяли в 95% водном растворе ТГФ (2,2 мл). Дегидрат осмата калия (VI) (14,4 мг, 0,04 ммоль) и Ν-метилморфолин (92 мг, 0,78 ммоль) добавляли к полученной реакционной смеси и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К полученной реакционной смеси добавляли 5% водный раствор сульфита натрия (1,0 мл) и воду (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл). Органическую фазу промывали насыщенным рас- 29 030198

твором соли (50 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. После концентрирования в вакууме остаток очищали хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол) и растирали в этилацетате и гексане с получением 1 -(4-хлорбензил)-3-(2-гидроксиметил-2,3-дигидроксипропил)-6-[4-(2пиридилокси)фенилимино]-1,3,5-триазинан-2,4-диона (К-255, 155 мг, выход: 75%) в виде белого порошка.

¹Н-ЯМР (ДМСО-ф): δ 3,26-3,31 (4Н, м), 3,94 (2Н, с), 4,31 (1Н, с), 4,42 (2Н, т, 1=6,0 Гц), 5,29 (2Н, с), 6,97-7,18 (4Н, м), 7,30-7,52 (6Н, м), 7,85 (1Н, т, 1=7,3 Гц), 8,16 (1Н, д, 1=3,3 Гц), 9,39 (1Н, с).

Сравнительный пример 5.

Получение 1-(4-хлорбензил)-3-(2-гидроксиэтил)-6-[4-(2-пиридилокси)фенилимино]-1,3,5триазинан-2,4-диона (К-257).

[химическая формула 112]

Литийалюминийгидрид (38 мг, 1 ммоль) добавляли к 1-(4-хлорбензил)-3-(метоксикарбонилметил)6-[4-(2-пиридилокси)фенилимино]-1,3,5-триазинан-2,4-диону (248 мг, 0,5 ммоль) в ТГФ (6 мл) при охлаждении льдом и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение

1,5 ч. К полученной реакционной смеси добавляли воды (0,04 мл) и 10% водный раствор гидроксида натрия (0,04 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь фильтровали через целит, промывали этилацетатом и сушили над безводным сульфатом магния. После концентрирования в вакууме остаток очищали хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением 1-(4-хлорбензил)-3-(2-гидроксиэтил)-6-[4-(2-пиридилокси)фенилимино]-1,3,5-триазинан2,4-диона (К-257, 65,4 мг, выход: 28%) в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (СЮС1₃): δ 2,25 (1Н, т, 1=5,7 Гц), 3,80 (2Н, кв, 1=5,4 Гц), 4,05 (2Н, т, 1=5, 1 Гц), 5,20 (2Н, с), 6,85 (2Н, д, 1=8,5 Гц), 6,97 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 7,00 (1Н, дд, 1=6,8, 5,3 Гц), 7,13 (2Н, д, 1=8,5 Гц), 7,30 (2Н, д, 1=8,3 Гц), 7,51 (2Н, д, 1=8,3 Гц), 7,71 (1Н, т, 1=8,0 Гц), 8,07 (1Н, ушир.с), 8,16 (1Н, дд, 1=4,8, 1,2 Гц).

Сравнительный пример 6.

(1) Получение 1-(4-хлорбензил)-3-(3-тетрагидропиран-2-илоксипропил)-6-[4-(2пиридилокси)фенилимино]-1,3,5-триазинан-2,4-диона.

[химическая формула 113]

Смесь 1-(4-хлорбензил)-6-(этилтио)-3-(3-тетрагидропиран-2-илоксипропил)-1,3,5-триазин2,4(1Н,3Н)-диона (230 мг, 0,52 моль), 4-(2-пиридилокси)анилина (146 мг, 0,78 ммоль), уксусной кислоты (0,45 мл) и трет-бутанола (4 мл) перемешивали в течение ночи при нагревании при кипячении с обратным холодильником. К полученной реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл). Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. После концентрирования в вакууме остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением 1-(4-хлорбензил)-3-(3-тетрагидропиран-2-илоксипропил)-6-[4-(2-пиридилокси)фенилимино]-1,3,5триазинан-2,4-диона (188 мг, выход: 64%) в виде бесцветного аморфного вещества.

Ή-ЯМР (СЮС1₃): δ 1,47-1,66 (6Н, м), 1,95 (2Н, тд, 1=12,3, 6,6 Гц), 3,42-3,49 (2Н, м), 3,80-3,84 (2Н, м), 3,96-4,00 (2Н, м), 4,52 (1Н, ушир.с), 5,20 (2Н, с), 6,84 (2Н, д, 1=8,6 Гц), 6,95-7,01 (2Н, м), 7,13 (2Н, д, 1=8,6 Гц), 7,30 (2Н, д, 1=8,3 Гц), 7,52 (2Н, д, 1=8,3 Гц), 7,68-7,73 (1Н, м), 7,95 (1Н, с), 8,13 (1Н, т, 1=2,5 Гц).

- 30 030198

(2) Получение 1-(4-хлорбензил)-3-(3-гидроксипропил)-6-[4-(2-пиридилокси)фенилимино]-1,3,5триазинан-2,4-диона (К-251).

[химическая формула 114]

Гидрат п-толуолсульфоновой кислоты (12 мг, 0,064 ммоль) добавляли к 1-(4-хлорбензил)-3-(3тетрагидропиран-2-илоксипропил)-6-[4-(2-пиридилокси)фенилимино]-1,3,5-триазинан-2,4-диону (180 мг, 0,32 моль) в метаноле (2 мл) и полученную реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 2 ч. К полученной реакционной смеси добавляли триэтиламин и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением 1-(4-хлорбензил)-3-(3гидроксипропил)-6-[4-(2-пиридилокси)фенилимино]-1,3,5-триазинан-2,4-диона (К-251, 150 мг, выход: 99%) в виде бесцветного аморфного вещества.

¹Н-ЯМР (СЭС1₃): δ 1,83-1,89 (2Н, м), 2,63 (1Н, т, 1=6,5 Гц), 3,59 (2Н, кв, 1=5,9 Гц), 4,00 (2Н, т, 1=6,1 Гц), 5,22 (2Н, с), 6,86 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 6,97-7,01 (2Н, м), 7,13 (2Н, д, 1=8,5 Гц), 7,31 (2Н, д, 1=8,5 Гц), 7,52 (2Н, д, 1=8,3 Гц), 7,69-7,74 (1Н, м), 8,10 (1Н, дд, 1=4,9, 1,4 Гц).

Следующие соединения настоящего изобретения синтезировали аналогично описанным выше общим методикам получения соединения настоящего изобретения и примерам, со ссылкой на содержание, описанное в АО 2010/092966 и АО 2012/020749, при необходимости. Химическая структура соединений и их физические свойства приведены ниже.

Способ идентификации соединений.

Данные ЖХ/МС соединений настоящего изобретения измеряли в одних из следующих 2 условий (способы 1 и 2), и показаны время удерживания (КТ) (единица: мин) и [М+Н]+.

Способ 1.

Колонка: 8Ыш-раек ХК-ОЭ8 (2,2 мкм, ΐ.ά. 50x3,0 мм) (8Ышай/и).

Скорость потока: 1,6 мл/мин.

Детектирование при υν волны: 254 нм.

Подвижная фаза: [А] представляет собой водный раствор, содержащий 0,1% муравьиную кислоту, и [В] представляет собой ацетонитрильный раствор, содержащий 0,1% муравьиную кислоту.

Градиент: осуществляли при линейном градиенте от 10 до 100% растворителя [В] в течение 3 мин и поддерживали при 100% растворителе [В] в течение 1 мин.

Способ 2.

Колонка: ΑС^υIТΥ иРЬС (зарегистрированная торговая марка) ВЕН С18 (1,7 мкм, ΐ.ά. 2,1x50 мм) (Аа1ег§).

Скорость потока: 0,8 мл/мин.

Детектирование при υν волны: 254 нм.

Подвижная фаза: [А] представляет собой водный раствор, содержащий 10 мМ карбонат аммония, и [В] представляет собой ацетонитрил.

Градиент: осуществляли при линейном градиенте от 5 до 100% растворителя [В] в течение 3,5 мин и поддерживали при 100% растворителе [В] в течение 0,5 мин.

- 31 030198

Таблица 1

№ соединения	Структура	[М+Н]+	КТ	Способ
1-001	Фу у 11 °'ϊΑ ηνΑΑΑο Α^Αΐ А = аХ АА,	572	2.61	1
1-002	'6 у г О | о ААчА А = '"О,	558	2.33	1
,'-003	ф Э -о °У+®1 нгАг^А0 АФг'АмАэ Чх	554	2.43	1
1-004	а ф О с °ΎΑ нЛз<А ΑΑΑνΑ +1,	570	2.57	1
1-005	ф = О н^Ам'^уфон АААм А* Чх	540'	2.15	1

- 32 030198

Таблица 2

№ соединения	Структура	[М+Н]+	КТ	Способ
1-006	'φ - , ί .. . ... Л 1 V 11 ИП Г, -< 'ЭН и и х х. XX	556	2.23	1
1-007	(ГЛ 0 °νΧι ΗίΑκ-χ+ο ΧΑα,Α® %	554	2.43	1
1-003	о Аэ По. ‘Ό,	554	2.45	1
1-009	А , , °νΧι ημΑ.ι'λΑόη Паа?	540	2.2	1
1-010	ιτνρ о о о А -- X. 1. 1 х λ -ί!' -χ- -Ί Τχ	540	2.21	1

- 33 030198

Таблица 3

№ соединения	Структура	[М+Н]+	ВТ	Способ
1-011	ГА Υ о А Ч'-· -(С-'ЧЧз А,	556	2.43	1
1-012	Г . ’уЧ нАчА>; ΑΓααΑ 'Ό,	570	2.58	1
1-013	ГЕ + ΐ Г ЧАгЧДо= А	570	2.56	1
1-014	γΓΎ01 о о °ТЧ ην^ε\Λη Γιο А„	542	2.18	1
1-015	Г .. , °>>Ч| ηιΑη'Α’όη Щал Ао	556	2.25	1

- 34 030198

Таблица 4

№ соединения	Структура	[Μ+Η]+	ΕΤ	Способ
1-016	λ Λ ΰ Α	556	2.28	1
1-017	V ο ο °'γΖ ηιΑν-^Αη ζ.	538	2.13	1
1-018	φ 0 0 А - л - я ΆΊι ημ -Ζ Ϊ+ 1 !ί Д I ώ ----- -Ц- -υ- -? ζ.	538	2.11	1
1-019	Ρ φ* ϊ Α :'Η °γ% нЛ^ Ζ,	538	2.13	1
1-020	Г 0 ο Λ Τ ΐϊ ζζ θΗ Α^Άν Α ζ.	538	2.08	1

- 35 030198

Таблица 5

№ соединения	Структура	[Μ+Η]+	ВТ	Способ
1-021	У ф . 77?'"' 'Ό,	602	2.48	1
1-022	Р ί/·"1"·-? ф , . ν,ΑΑ? Αχ	574	2.15	1
1-023	Ρ οΆ φ 0 0 θγΑι НмАчдафЧн Αχ	588	2.22	1
1-024	р'^да ο τ> 0ΥΊι Η:Ν ,7,	542	2.23	1
1-025	X ο 7) °νΤι ηιΎν-^Υο ν,ΛΛθϊ Φχ	542	2.22	1

- 36 030198

Таблица 6

№ соединения	Структура	[Μ+Η]+	ΚΤ	Способ
1-026	°γίΑ Ηί«Λκ^γ^Ο ,ϊχ	542	2.24	1
1-027	А""''А 0. 0 ν>ΑΑοϊ Α.	528	1.99	1
1-023	φ 0 0 °ΎΆι μΑν'*'Αοη ΡΑ,Αν+ο Αι,	528	1.98	1
1-029	ιφγ Υ ο ο Α ....... χ ....... υ χ |Ί ΗΉ Ιϊ^ΥΑη ' Α,	528	2	1
1-030	9< 3 -Ο ϋ·φί7ι ΗίΛχγφ Α,	590	2.52	1

- 37 030198

Таблица 7

№ соединения	Структура	[Μ+Η]+	ВТ	Способ
1-031	да+г ° + ИКЛИ^ А/4 +1,	604	2.61	1
1-032	'9% ° ° ν,Α,ν ι·»Χ	576	2.28	1
1-033	№ддаон ν,ΑΑΛ ί ...--.. даА	590	2.35	1
1-034	Ρ ίι^Ί ο ο 1 Α	570	246	1
1-035	τ"Ν θ 0 °да"’п ннА+даАд ί 1 τ τ ί ι ----- ||- -ι;\χ	570	24	1

- 38 030198

Таблица 8

№ соединения	Структура	[М+Н]+	ВТ	Способ
1-036	ό о о Цаа* 1 А.	520	2.24	1
1-037	ф О О ημΆΆό Цаал ' А.	534	2.34	1
1-038	Р ρ—1—р А Υ о о нтАаААн АААрАо Ак	556	2.21	1
1-039	Υ Р О с °у>, нм^атоАон ГАаат "а	556	2.17	1
1-040	ό о о °γΑ Ак	506	1.98	1

- 39 030198

Таблица 9

№ соединения	Структура	[Μ+Η]+	ВТ	Способ
1-041	ό Υ 0 0 ΗΝ Α·~Α=Η χα,ααλ ΪΧ	5201	2.06	1
1-042	Vм ο ΗγΑν^ΑΑΑη 'Α	540	2	1
1-043	АЦ , . с\^й ΗΗ+η'^γΧο^' Εΐ»? А	583	2.36	1
1-044	РХСД^.М ο 0 ώγ% №ΑχΛ« Α	574	2.13	1
1-045	% χ,χ 1,1 -χ χ 1 Α	547	2.24	1

- 40 030198

Таблица 10

№ соединения	Структура	[М+Н]+	КТ	Способ
1-048	!а'а о а ν-,ΑΑΛ А	561	2.34	1
:-047	ογ·Χ нАн^Аон ν,ΑΑο1 Α-,	533	из	1
1-048	а . , Х,?' Α .-. А А+ δ, №Г Μ ОН 1,1. Α ,ί, ζ А	547	2.07	1
1-049	с (|=<; да4 о· о· °уА ш^АаАзн +АДАо о А	554	1.97	1
1-050	,А , , °уА ην^ν-ΑΑ^όη IX	554	1.95	1

- 41 030198

Таблица 11

№ соединения	Структура	[М+Н]+	КТ	Способ
1-051	гГл ТО’ 0 0 и 1 ТО X 1 Ах,	536	2.37	1
1-052		520·	2.25	1
1-053	том ° ° °ΥΑι ЕААнА-о 1 "а	520	2.27	1
1-054	пХ ТОМ О О °ТО"|1 ΗΝ ’ΥΧ	522	2.12	1
1-055	[ίη ТОМ О О °'ТО'’|1 нп С 1 А 1 А ΊΓ -IX 'X А,	550	2.48	1

- 42 030198

Таблица 12

№ соединения	Структура	[М+Н]+	ВТ	Способ
’ 1-056	α ΗΝ н N N О А	506	2	1
1-057	ГА О О υΆ>1 ΗΝΑι-^γΑΗ Д\Д Д 1 д	506	2.02	1
1-058	гВл V о о 1 Хх	536	2.2	1
' 1-059	ф О 0 σγΐι ньАм^Дкн ΑΑΑΑν 'XX	554	194	1
1-060	ГУ Μγ о о °Χ0ι Άγ ΒΑ,ΑΑο * Χχ	556	2.5	1

- 43 030198

Таблица 13

№ соединения	Структура	[М+Н]+	РТ	Способ
1-061	•9- . А „Л Д д	566	2.52	1
1-062	X 1 о1' Д	566	2.47	1
1-063	[ГТ о ί;Υ· ]} гуА>н ь~уД жЛд ТхдТ''· :уТз +х	538	2.14	1
1-064	'Ύ о дд ν-о ί Ьд д Г; , Д д	538	2.09	1
1-065	ГД V О с °ТТ нЛ-Лд	542	2.25	1

- 44 030198

Таблица 14

№ соединения	Структура	[Μ+Η]+	КТ	Способ
1-066	О· о т, ЕДаАз А,,	566	2.49	1
ί-067	'От 0 0 Ах	533	2..12	1
1-063	ОО V” о о “γΧΐ нАн^'тЖ'' АААЖо * АХ	540	2.35	1
Ι-069	ΟΝ о о Г - Л - д. " А-"^ А и\ N ' 'ι он И Л Л 4 -- N \ У о.	533	2.02	1
1-070	О о о °γΑ ΗΝ^Ν-^γ^ΟΗ Αχ	526	2.11	1

- 45 030198

Таблица 15

№ соединения	Структура	[Μ+Η]+	ГСТ	Способ
Ϊ-071	оЛ ф 0.0 °ΑΊι ^ΑνΑΑα Α-Αν А 'О,	602	2.51	1
1-072	Р оА ф 0.0 «ΑΑγΑ ААААоΞ ж,	588	2.25	1
1-073	Φ 0 1 0 γ, γ,,-’γν А-Аж ίγ ж ж,=	550	2.52	1
1-074	/χ Xγ.	536	2.23	1
1-075	ν„ ΛΑ I Ί ι ι г Ν Ν г, ι .	561	2.43	1

- 46 030198

Таблица 16

№ соединения	Структура	[Μ+Η]+	ΚΤ	Способ
1-076	‘о,,	536	2.38	1
1-077	У „ . А ....... π ........ и >|1 ΗΝ Η Υ ОН ' %	522	2.2	1
-078	ο ο нА%Дн υ>ΑΑΛ %	536	2.28	1
1-079	<γ Λ V ° ° °γ% λΑ%Λη жАА %	538	2.04	1
1-080	^9% Ηί-ί+Ν^γ+ΟΗ 6А|А%1 %	522	2.12	1

- 47 030198

Таблица 17

№ соединения	Структура	[М+Н]+	ВТ	Способ
Г-081	то V О О ААддА А,	570	2.6	1
1-082	°ТОА нпк-ί С1 А Л 1 то-ТОг тТОо д.	590	2.56	1
1-083	он 9 с о °ТОД нмТОтоАд А	552	2	1
1-084	ОН т 0 0 Ά нмА-ТОон ТОаа* А,	538	1.77	1
1-085	ΗνΆ^χΑ'' ТОдТО д.	604	2.66	1

- 48 030198

Таблица 18

№ соединения	Структура	[М+Н]+	КТ	Способ
1-086	да1 ХФ. I ζ. 1 ί 1 л х Л ^х-да·- "· -с IX	556	2,33	1
1-087	да V 0 I 0 °уда гЧ АзΞ ΪΧ	570	2.64	1
1-088	дар о о °ΎΖ·- ΗΝ-4-даоН 1Л А λ * XI	576	2.33	1
1-089	ф , . °дада ΪΧ	570	2.17	1
: 1-090	ф 3γΑ ΗΗ+Μ-γ-γ™ ΚΑΑηΆ0* ° ΪΧ	542	1.88	1

- 49 030198

Таблица 19

№ соединения	Структура	[М+Н]+	ВТ	Способ
1-091	гА V 0 . О γ аЛа ФАААо · '0,	556	2.37	1
1-052	еТ |4у О О σΎ+ι ηΛνΆΦη ФАДАл А	590	2.4	1
1-093	Ф , , идлЛ Ас	552	2.23	1
1-094	Ф ( ! " Αΐ нчАг Άόη ФА а., а. 1 А	552	2.26	1
1-095	А ,, ί ...... л I л АД ΗΝΛΛΛΌ ζ 1. А I Ξ	534	2.39	1

- 50 030198

Таблица 20

№ соединения	Структура	[М+Н]+	КТ	Способ
1-096	Ά 0. о ааа А= А	520'	2.11	1
1-097	ф , , нмА^уА ААгАА* А	536	2.33	1
1-083	А V о о ΗΐΛπ-χΑο'' ХАаал А	550'	2.49	1
1-099	°ν> κΆ,ιΑΑ У-Д До ίА	556	2.23	1
1-100	6 О 0 у® ημΑι^Αοη ааа А	522	2.15	1

- 51 030198

Таблица 21

№ соединения	Структура	[Μ+Η]+	ВТ	Способ
1-101	ф , . и-ыАА.Л "а	536	2.22	1
1-102	о о ДДДАо СА А.	542	2.01	1
1-103	Г [Αΐ о . А °уА ηιΑνΑΑ аААг-Дс. ξ Ае	534	2.38	1
1-104	АХ "Ά 111 ΙΑ. Λ χ ί "α	534	2.41	1
1-105	ύ Ν γ 0-0 Αΐΐ ΑνΆΑ Е-Еда έ Α	520	2.1	1

- 52 030198

Таблица 22

№ соединения	Структура	[Μ+Η]+	ВТ	Способ
1-106	Υφ V о т о = ϊχ	520	2.13	1
1-107	ϊ ΑΛΑ До= Αχ	550	2.52	1
ЫОЗ	φ О 0 V, г,лдаX ιΐ л Η Α	518	2.29	1
1-109	ό " ν χ ο 7+ ·π ν Ά7τ Π Α Λ = Α	530	2.43	1
1-110	ό Ύ Ο 0 °ΧΧ ΗΚ+Ν-χΤο·' εΛααλ Α	530	2.4	1

- 53 030198

Таблица 23

№ соединения	Структура	[М+Н]+	КТ	Способ
1-111	А .,. А,	536	2.23	1
1-112	ф 0 о °Ύ% ньААА ν,Αχϊ А	502	2.04	1
1-113	ό "А а-Л-А рала 1 Ъ,	516	2.14	1
1-114	ό А о о А, , \---Ан РАаа	516	2.12	1
1-115	°ΎΑΐ ηνΆΑΑ νΑΑ? А	536	2.36	1

- 54 030198

Таблица 24

№ соединения	Структура	[Μ+Η]+	ВТ	Способ
1-116	Гг Vм о о МАЛА Ъ,	550	2.46	1
1-117	а о 0 °γθι ΗΜ^Ν-^γ^ΟΗ АА.Αν А ϊχ	522	2.13	1
1-118	α/γ· 0 0 °γΧΐ ηΛααΑοη ХХААЛ "α	536	2.21	1
1-119	Αγα χΝ о с ΑΑΝΑΑ0 * "α	522	2.11	1
1-120	α φ ., = α αχα, ΑΑΑ,Αο "α	550	2.52	1

- 55 030198

Таблица 25

№ соединения	Структура	[М+Н]+	КТ	Способ
1-121	Ф = ° А ίί и ' г. 1 нм π . А Л Η 1 ί ν и ’ э А	556	2,22	1
1-122	А е . 3γ% λΑν^^Αα АДА До А,	556	2,24	1
1-123	а 9 ги Ήϊΐ ηΑνΑΑη Паа? "а	536	2.24	1
1-124	Р ΓιΊ Ди 0 0 "V? нг-Ам^Дон ДАДД °·А	542	1,99	1
1-125	ф О О “ А	542	2.01	1

- 56 030198

Таблица 26

№ соединения	Структура	[Μ+Η]+	ВТ	Способ
1-126	А 0 γ ΑΑΑνΑο Ελ	522	2.28	1
1-127	9 ° ° ίΑΝΑΝΑ0 4 Γ,	508	2.02	1
1-128	ΓΎα γΝ 0' ο нгАмдаАсн ЕХАЛА Α	536	2.2	1
1-129	Φ 0 0 АААмА	523	2.24	1
1-130	φ 0 0 °ΤΦΐ иАмдаАи АА'АкАо Αί	509	1.99	1

- 57 030198

Таблица 27

№ соединения	Структура	[Μ+Η]+	ВТ	Способ
1-131	о Ά ιΑΑθ АА ΜΝ тоАэ Α>Ν ΑΑνΑ.ν Α.θ А,	522	2..27	1
1-132	Ρ сАР φ. , . γΑααΛ Αχ	568	2.32	1
ызз	Α Φ . . "'γ® ηγΑν^^Αα ΑΑνΑνΑ0 Αφ	582	2.42	1
1-134	Ά >. · ΑΑ η-ΑνΑΑ-οη ΑΑΑν Α>ζ Α	547	2.16	1
1-135	Γ (Αρ ό Α 0 ο °νΑ ηΑν^αΑο-η АААДо 1 Α	554	2..08	1

- 58 030198

Таблица 28

№ соединения	Структура	[М+Н]+	ЕТ	Способ
	Р о+Л
1-136	θγίΖ	о о А НМ ТГ ΌΗ АУ' ка	568	2.15	1
	Р оА Л
1-137	С,-к А-А	0-0 нЛчА/ 'ί^ м " ка	582	2.43	1
	Р О^Р
1-138	Сук	"α	568	2.16	1
; 1-139	ф?	о о ЧАмХ; Ед	552	2.29	1
1-140	Γνν ч.	о Чэ ч ннА^а^о ΑΑν А)= ка	502	2.19	1

- 59 030198

Таблица 29

№ соединения	Структура	[М+Н]+	ЕТ	Способ
1-141	о о Аг° АЛ Η'Ν Аж АА А«А ξ ж.	508	2.02	1
1-142	9 ч · °АЛ ΑΑ,ΑνΑ ж...	508	2.42	1
1-143	А Л я Л л , Т π ΗΝ- ц- I :Ж 1 И ί к ί ч -- -: - Жа	538	2.16	1
1-144	9 ... χ'Ί γ. -. - ж.	536	2.43	1
1-145	9' . . °Α% нмА^а^014 ΑΑ,.Αν А ж.	494	2.14	1

- 60 030198

Таблица 30

№ соединения	Структура	[М+Н]+	ВТ	Способ
1-146	9 , . о х - х ΥΥ ημ^-νΎ'χϊη Α-ί А А· Хх.	524	1.94	1
. 1-147	X ,,. °-γ^% ннАДАн АфД А “ Хх	522	2.12	1
’ 1-148	О 0 ΙΐΥνΑι иАХэн д	488	1.94	1
1-149	Ύ о ° А «л-ху XI, ААЛ 'ххх,	536	2.39	1
1-150	о < = ю -Х'УЗ' ХХмХ' ‘Ό.	516	2.3	1

- 61 030198

Таблица 31

№ соединения	Структура	[М+Н]+	ВТ	Способ
1-151	9 , А,	536	2.42	1
1-152	9 - - = "®АД" ' А,	522	2.14	1
1-153	\ О=Л О ΐΑ®	552	2.22	1
1-154	9 о о ° ТОА нТО N ток'ОН А1,ААл А.	522	2.11	1
1-155	9 о о °υ9ι нДн^ДА ТОаТО А	502	2.02	1

- 62 030198

Таблица 32

№ соединения	Структура	[М+Н]+	КТ	Способ
1-156	Л о 0' ° ΗΝ А Л^он ЛАА ‘ Ах,	533	1.98	1
1-157	0 0 5 с θΧ+Αι нгА^^-Ал АОА А Ах,	522	2.32	1
Ы53	'Л "О ° Ξ θ °Т0 АОААо АХ	540	2.4	1
Н59	О°^ = ° Л А Λ Л. 1 ,. НМ М . 0 ι и ι ι X - Г Ах,	566	2.35	1
1-160	Г о _ о °ЛЛ нАм^-О-о^ АААА) Ах,	540	2.33	1

- 63 030198

Таблица 33

№ соединения	Структура	[Μ+Η]+	ΚΤ	Способ
Ϊ-161	Ζ·1 9 ? 2 АДАДо %	540	2.39	1
1-162	Ζ ο . α Д Λ Λ X Λ АДАА %	506	2.06	1
1-163	Ύ> Ντ ° ? ° °>9ΐ Н1%Н'''У'ОН ΥΑΛ Υ	526	2.14	1
1-164	0 0 °νΑι ηΛΑ™ ν,ΑΑΛ ‘τχ	552	2.07	1
1-165	Φ 0 ί = ΧΑΛΑ ‘ό.	526	2.12	1

- 64 030198

Таблица 34

№ соединения	Структура	[М+Н]+	КТ	Способ
1-166	'Ό 0 ? 0 ЕХААо Ах	526	2.13	1
1-167	ф 0 о Ахг.	542	1x97	1
1-168	02 с е ' ТОО	542	199	1
1-169	г/γ* 0 0 °ТОО Ах< Р	542	198	1
1-170	0 о .то ТО тоТО ^тоАмАз А	548	2.49	1

- 65 030198

Таблица 35

№ соединения	Структура	[Μ+Η]+	ΡΤ	Способ
1-171	ίγ 1 ...сТ ΤΙ. д ι Д	548	2 43	1
1-172	α Λ Д = ΓγΑ ХХ-ТдХс "α	562	2.6	1
1-173	°ТД «Хд '"ΧΦ-,.	562	2.54	1
1-174	ТдХ" " Д	520	2.1	1
1-175	Τι Τ··°Α“ ίΓ Ί\γ "’-с Д	520	2,04	1

- 66 030198

Таблица 36

№ соединения	Структура	[М+Н]+	КТ	Способ
1-176	ф А 2° "а	546	2.47	1
Ϊ-177	л ОА° "а	546	2.41	1
1-178	а Ф . ,-ХV, АА АДгАаАэ Ча	534	2.22	1
1-179	С! Ψ о ПА V-, АА АА А А АА]- ',г -о ЧА	534	2,17	1
1-180	[|А 0^ А .АА ΑΑ-ναΆο Ча	528	2,42	1

- 67 030198

Таблица 37

№ соединения	Структура	[М+Н]+	ВТ	Способ
1-181	9 ί Υ ккккс "а	528	2.35	1
1-182	X, ..А А Хх	518	2.07	1
1-183	X, 11 ι ι ΊΓ д А "а	518	2.02	1
1-184	Л „дА"а	500	2.01	1
1-185	О1 γΛ Хкм<хмЛд Хх	500	1.96	1

- 68 030198

Таблица 38

№ соединения	Структура	[М+Н]+	КТ	Способ
1-136	уу γ·Ν ° Ξ Уз °Ά ЧААА А	502	2.23	1
1-137	° Άϊΐ ην Ν ΑΑΑνΑ> А	483	1.97	1
1-138	АА Е-Υ о = -о С+Ау ηΛΆ ΑΑΑί Аз А.	520	2.3	1
1-189	0 ? О АА ηΑν^-Αη АЦАмА А	506	2.05	1
1-190	ф V О ? Ж °ΑΤΐ аааа А	520	2.29	1

- 69 030198

Таблица 39

№ соединения	Структура	[Μ+Η]+	КТ	Способ
1-191	ф „,, ° дада н и.	506	2..05	1
1-192	'Р о хх да а а да ’|1 ΗίΤ Ν’ д.· '0 да тг да 9Х	548	2.46	1
1-193	да1 о о °дада нм-^мдаЛзн Мдада XX	520'	2.08	1
1-194	ф* О о °νχ μιΆ^Άο гАаа‘ 1 χ, Ε	538	2.14	1
1-195	9 , = υγΧι ηνΑΑ-Ά дадаЛо ’ ъ.	502	2.06	1

- 70 030198

Таблица 40

№ соединения	Структура	[М+Н]+	КТ	Способ
1-196	ГА Υ О ? Ά ° ΆΤι т ацаа А	520	2..33	1
1-197	9" .. ηΑν^Ά-он А л х. А	506	2,07	1
1-198	ф О 0 РАЛА? 1 А	505	2.18	1
1-199	Φ + 'ур	491	1,93	1

- 71 030198

Таблица 41

№ соединения	Структура	[Μ+Η]+	ВТ	Способ
1-200	О О 0 γΑ нм "X 'хАон МАЧ А X	524	1.94	1
1-201	А 0 0 ό -.ДА ΗΝ Д идч1 АА	524	1.9	1
1-202	С1 А' о о л χ. Λ Α > ΗΝ Ν V "°Η Ε. 1 -Ε Λ. ι +- Ν Ν Ό Ε+	506	2,15	1
1-203	5 X А ο ο ύ. Λ ,- Л .· А 5 ΗΝ Μ 0 Ε 1 ч Ε 6 Μ Ν 0 Α 1 ., Φ Ί τ:	533	2,16	1
1-204	.,-+-. Η Ί ΝΑ ( 9 ο °·γΑ ηνΑΑΕ'' ΕΑα А ‘ X, %Α\	520'	2,36	1

- 72 030198

Таблица 42

№ соединения	Структура	[М+Н]+	ВТ	Способ
1-205	а г а о 1 о,,	540	2.47	1
1-206	АА О о 1. χ х * ι Α ‘Ν' 'Ό ΧΧ,χ	520	2.05	1
1-207	ιΑ А-а о о ° Ч Ь ΗΝ Ν Ь А к .1 : ι ι ι " Ν "ΝΑ Ь νν	538	2.14	1
1-208	Р 1 ί X ха 0 о ΗΝ-'^Ή'^γΆ ААяА А * ' к	533	2.11	1
1-209	с/ Xм 0 0 А АА? Щ' м "О Аь	538	2.16	1

- 73 030198

Таблица 43

№ соединения	Структура	[М+Н]+	ВТ	Способ
1-210	А] Ν' Г р о θ чг- Ά " γ11™ 'Ада^/да -да ί Т1 да· ·%,	506	2.11	1
1-211	ГА V Р О о ΗΝ'^''Ν"Λ'·’Αόη Адада да да+да	526	2.19	1
Ϊ-212	V : О 0 0. Л 7- 1 ‘γ-** Α ΗΝ 'Ν г "ОН да-АА * и "С1	522	2.14	1
1-213	ί А V : О 0 ό А 7 А "р ΗΝ' А ΌΗ а,- да'дадао Ζ +А 77	502	2.06	1
1-214	0 О о о - да. к г НЫ N | ОН - π·да А ч хО	506	1.82	1

- 74 030198

Таблица 44

№ соединения	Структура	[М+Н]+	ВТ	Способ
1-215	.О, г < О О 6 - к .. а ~ 'Υ'Αί НМ ' А ' "Л Ац А Ь. „г-ч А * хх- ”Ν- мА О А,	524	1.89	1
1-216	Я ό Ά: 9 9 ТОла? 'с,.	524	1.88	1
1-217	А ° ηνΑ-Χ]Άη Щ» А ‘ Ча	524	1.91	1
1-218	А °νΑ АН ААА А А	518	2.08	1
1-219	А Ν'Α р о °аА нмАз'А’А* А,	536	2.2.2	1

- 75 030198

Таблица 45

№ соединения	Структура	[М+Н]+	ВТ	Способ
1-220	ίί [ 0 , О о А Л А Л ТОА ны Ν э он ДАЛ -	536	2.26	1
1-221	ТО" 4^·Ν 0 ТО °'ТОА нтоЧтоДо тоД/Дто 1 "ТОГО 'ТО	532	2.34	1
1-222	X (Д ТО.м , -,. γ' о и О. »ч >к. , .. Д . 'ι"' ,·ι ΗΝ Η Ύ Ό ТТО-А ‘ Дто жаТО	532	2.2	1
1-223	ГА Ν 'Γ ΐ ? 0 ТО Это Дд то Гто Α ίί ,1 к * ’Ν Ν ’Ό	536	2.4	1
1-224	Π ТО ! 9 9 Α «ΛΑ А А А. * Ν Ν Ό ТОдто, ТОдТО

- 76 030198

Таблица 46

№ соединения	Структура	[М+Н]+	ВТ	Способ
1-225	О N -V Т ; У ? Ι,Α -А X Л -·' 'Ν' ΊΝ" "О А	550	2.51
1-226	н' к 0 · 0.0 А. л, х Л я ‘ύ ''У ΗΝ М А 0' α-Ά д ДД .......... Ό1	550	2.55	1
1-227	АД 11 Ά рос А λ. х ,- л 1 1 х ι '> Ή 'М "0 ЧДС,	554	2.54	1
1-228	А о т о А. А X. X Л -А V НМ N -- 0 к А х. X. 1 Ν' Ы 0 А,	554	2.57	1
1-229	ОX Т '·. ’ΐ ΆΎ ΗΝ''ΑαΑη Ш _к * Ν 'Ν' ΌΙ ~ /Л	518	1.96	1

- 77 030198

Таблица 47

№ соединения	Структура	[М+Н]+	ВТ	Способ
1-230	ίΆ Υ ρ ρ θ ΟχΆΐ НИ'Д^тДон еАаа.· СХа	540	2.26	1
1-231	А ρ о «, о υγΦι ДАзн Οχι	540	2.29	1
1-232	рэ ΤΝ О 9 да---, Д-аЛн ХЛ Л А. * X X О	540	2.05	1
1-233	7 О Р Я 9 «ΛΑ» '-Чче‘ ΆΡ А	540	1,95	1
1-234	;рД X -Ν X 9 0 да. рг Рн N N А Ру	524	2.22	1

- 78 030198

Таблица 48

№ соединения	Структура	[М+Н]+	КТ	Способ
1-235	Р д Α-<·Ν о о о _ X . К лч м | он Η Ί % Чч. ν V	524	2,19	1
1-236	11 1 у О о ύ X X τ ,1 ΗΝ N Г 0 1 4 ι х А 'Ν' N и А X	538	2.49	1
1-237	Г ,Ν Ί О О 3 -^Х'- · н м Д4 аД Хл-Х А	538	2,46	1
1-238	Р% Φ 9 о θ·'·^·-^ -> ην А '"Α Ά X. X X. Л. А 1 Ν’ Ν' Ό Чо Ό	554	2,33	1
1-239	р.„_ ΓΆ "'-X о о X л , ·.. -X > НМ' Α Τ' О X X X Л Α ί Ах	554	2.23	1

- 79 030198

Таблица 49

№ соединения	Структура	[М+Н]+	ЕТ	Способ
1-240'	но-Ар! о о 0 Ат ην '""ж А"' "°н АЛ Фа жж,	537.952	1.5	1
1-241	1 φ θ , "’Ά'-,ϊ Ηίχ! Α.1 "Ύ Ал 1 1. к Α ί * Х5......	552	2 04	1
1-242	с 0 я Р ην-; > н^>'м'МхЖн ;'..МА1 А	520	1.98	1
1-243	п N Д α о о ύ ι к . Λ [' ΗΝ Ν | ОН - " Α N ко Фа А	542	2.29	1
1—244	Ф - ° ° Η4>Ν'"Χτ%>Η Ад* А.	512	2.33	1

- 80 030198

Таблица 50

№ соединения	Структура	[М+Н]+	КТ	Способ
1-245	'Ά о л Ά 00 ТА АА	552	2.06	1
1-246	ГЛ0Н νΝ о X Аа ην^'Ν’^Ά0 кА X л * Αρχ	532	1.97	1
1-247	1 к о о ххАА 1 Α-Αγ.,	566	2.28	1
1-248	1 Ο-, ό 7 θ θ °'ϊ'Χί χ»/Α Χχ	548	2.19	1
1-249	О "о" Л О 0 ° Αχ ηνΆ Ά Ά к X Ί X · - X Ί X Лх	566	2.32	1

- 81 030198

Таблица 51

№ соединения	Структура	[Μ+Η]+	ΚΤ	Способ
1-250	ОА" V о о ХАаа‘ Ха	546	2.23	1
1-251	Ζ Р о °ΥΧ ΗΗ''Α%'ΖΑ На? На '"’Ύ'Αχ	550	2.5	1
1-252	ΧΥ 0 ! « ρ ρ θ·^ - НЦ Ν " γ >! 0'' X X .1 1 1 Ν' 'Ν' "Ό Ад	556	2.54	1
1-253	π Υ Ρ 0 Ρ Ж ΗΝ'Ϊ'Ν-'*'-γΆ'' ΥνΑ Α1 Α %% ·νζ	526	2.6	1
1-254	αχ 0 0 " ж Α η ’"Ο,	532	1.95	1

- 82 030198

Таблица 52

№ соединения	Структура	[М+Н]+	КТ	Способ
1-255	ΆΝ О О А а 1 ν η 4Ν N Г "он 2 < А Г 1 ’ Ν Ν ’Ό А а ТО,	552	2.07	1
1-256	Гт"’0" Vм 0 0 0. · А . А Т 1 А * ϊ он ’Ν "Ν Ό Ао СА	532	199	1
1-257	ΓΑ01-1 γ о 0 И 1 “"'γΊ| ны Оы' "он ТО а г, ‘ ТО,	538	133	1
1-258	ф . ό А Л А I.. А А А. 1 ~ N N ГЗ 5,. 'ί 'С!	536	2.24	1
1-259	то " < ' г. а о - А П Г- ,, ΗΝ Ν 'ϊ' ΊΗ 2 ТО Η '-- и N . ""то	550	2.01	1

- 83 030198

Таблица 53

№ соединения	Структура	[М+Н]+	КТ	Способ
1-260'	N А о о ΗΝ'%'~'Υ'9*Ι РАаа 1 X/	530	1.93	1
1-261	ί А А' ? ° А? ΚΝ Ά" А 'Чн МАА ‘ ЧЛЛ	520	2.01	1
1-262	- он АА А о о °А ΗνΑΛα4η МаЧАЛ	532	177	1
1-263	АА Η ϊ ΑΝ 0 о °η α.Άη '>·' Г/ А" А 1 А	492	231	1
1-264	Р (X р А ° ° с а-а Ч %Ч АаЗ ι , А	510	233	1

- 84 030198

Таблица 54

№ соединения	Структура	[М+Н]+	РТ	Способ
1-265	[ ’[ 8 " п ’и о , 1 _ 1 Г'· С ΗΝ Ν I О 1 1 7 Л А ~ ί, N Г Х-х гт.	642	2.42	1
Ϊ-266	ί: ·, " о -О ° Ύ ΗνΧ N ' Т'^'О к ί Л X А +-· Ν Μ Д Са	534	2,26	1
1-267	ГТ Ν Д о о °ν% кА^До* ί ТТ Тхд	544	2.17	1
1-268	дт М о 0 Тдд нмАдтАз дХдАо 1 ч	506	2.37	1
1-269	ή ' !? и η х . Я V ',* НМ Я Υ и ί Τι ι 1 > ч- ГГ X 0 А	524	2.43	1

- 85 030198

Таблица 55

№ соединения	Структура	[Μ+Η]+	ЕТ	Способ
1-270-	Г' гЦ Ι;| ί 'Ά’-Χί н Ν' ί. Λ х χ * ι Ν' Ν' Ο	530	2.43	1
1-271	у'Х χ а Х 5 0 0 ό - ц . ΐΐ [ · !|. ϊ ϊ 7 ν ί, ' α ί 8 τχ	527.93	2.43	1
1-272	Λ, ""•Χ ο ο ύ ϋ 'г- Τ ΗΓί Ν 1 0 1 ‘1 ά 4 * ί 'Ν Ν 'и 'Ο-·1	545.97	2.47	1
1-273	га Μ 0 ο ό >1 [ Γ] ΗΝ у ΟΗ Хз ίζα	513.953	2.14	1
1-274	X ο ο ϋ ίί °у?ч ΗΝ- ЧХ'Х'ЮН χΧχν Χχ	532	2.19	1

- 86 030198

Таблица 56

№ соединения	Структура	[М+Н]+	ВТ	Способ
1-275	9 . . - I я °Αι "он X I А Л 1 Ν Ν' О А ЧА	516	2.18	1
1-276	А "А о о С '· X . С ΗΝ N | ΌΗ Ха та	546	2.32	1
1-277	0-5=0 ό о °Α ηΛαΑο X X А А * 1 А	601	2.15	1
1-278	оАо Р 9 о ΗΝ 'Д '~ХД'ОН Ад1 Хх	587	1.89	1

Следующие соединения сравнительных примеров синтезировали аналогично описанным выше общим методикам получения соединений настоящего изобретения и сравнительным примерам, со ссылкой на содержание, приведенное в АО 2010/092966 и АО 2012/020749, при необходимости.

- 87 030198

Сравнительные примеры

Таблица 57

№ соединения	Структура	[Μ+Η]+	ΚΤ	Способ
Р-001	0 ΗΟ-γιΎ Т 0 I ЧА-ЛДц ΪΧ	598	2.55	1
Р-002	0 ΝΥ 0 °Ά+ ηνΆη аАгД	556	2.38	1
Р-003	0 но' Α-'-'ι ν ° °γΑ ηΛη	542	2.07	1
Р-004	Ά. Υ ο °ΥΑ| НМ-^А 4ΛΝΑΝΑ0 Α,	599	2.59	1

- 88 030198

Таблица 58

№ соединения	Структура	[М+Н]+	КТ	Способ
П-005	да дада ° <Ν γΑι ην^ν^ МЧА А А	459	2.23	1
Р-006	о А . 1 Ιί "Άΐι ην χχ чХаа А	535	2.24	1
П-007	X А МЧА А ' А,	440	2.3	1
Р-008	да «да 1Даа А	412	2.21	1
П-009	А °Μϊι иМ^ММи МЧА А= А,	552	2.11	1
Р-010	да т 5 т ? 4'Α| нгАА А- он МЧА А= ^ίΧ.	553	2.05	1

- 89 030198

Таблица 59

№соединения	Структура	[М+Н]+	КТ	Способ
К-011	Т Г ! 1 °А, „ДА αΛνανλο А,	523	2.61	1
К-012	0 руАн т”01 0 1 %А нЛА аААА Чх,	542	2.47	1
К-013	С1 Л Ν ί 0 0 Аха ηνΑΑΑ чала* Чх	557	2.37	1
К-014	С1 А Ν ί ’ 0 Άχ ηνΆΆ'οη чааа* А,	543	2.12	1
К-015	4·<Φ αΑ. Ρ "А ,χχи	556	2.7	1

- 90 030198

Таблица 60

№соединения	Структура	[М+Н]+	ВТ	Способ
К-016	Ογ° Н с-ν 0 Аа ην"4α"'''· А,	528	2.27	1
К-017	νΛ V 0 -0 А,ХА	523	2.12	1
К-018	νΑ V : А °'-АА А	527	2.23	1
К-019	9 о ° ηνΑα’-Α^η Φλ,Αλ ‘ А,	509	1 .86	1
К-020	νΑ 9 . о "хАА" А,	523	1.94	1

- 91 030198

Таблица 61

№соединения	Структура	[М+Н]+	КТ	Способ
Р-021	о Ν /Ά0Η ААа а А,	519	2.31	1
Р-022	0 ί' Ϊ лЛ°» Υ°Α нн А А А,	519	2.26	1
К-023	ь „л» А" ААа А ίχ	509	2.32	1
Р-024	л сА Αί ηνλν'' Α^ιΑΑ ίχ	509	2.27	1
Р-025	\ о о мА А '=г	571	2.43	1

- 92 030198

Таблица 62

№соединения	Структура	[М+Н]+	КТ	Способ
К-026	ф С О “ν'";, μιΑ'Ύ'Ά Αν А,	588	2.39	1
К-027	С1 9 . . Ό.Ά’-	557	2.19	1
К-028	г г-|—г || N ΤΝ ЯАЛА* А	591	2.32	1
К-029	'5 р 0 0 АЛД л,	605	2.42	1
К-030	г г—1—г ίι V 0 0 °γ, ηνΛ^Λοη и.Алт Ά,	577	2.08	1

- 93 030198

Таблица 63

№ соединения	Структура	[М+Н]+	КТ	Способ
Р-031	* У 0 0 "охХ" X	591	2.15	1
К-032	да 0 0 нАх-Дн илл* А,	5зе	2	1
Р-033	ςχ . . °У®| нХн^УЧ ΚΑΛΑ* ' '7,	541	2.17	1
К-034	χΠ) да Ту дат <2 \=о —о	555	2.27	1
Р-035	А «да У 0 0 "'Л нмАи^УХ СУчаА 1 7,	591	2.46	1

- 94 030198

Таблица 64

№ соединения	Структура	ΙΜ+ηι+	ΚΤ	Способ
ГС-036	г р —1—г V 0 О 'п.-А	605	2.56	1
ГС-037	Д Г 0 0 ннЛДон ГЗ.-Ч V А,	527	1.93	1
П-038	Χν “Д Р 0 0 ΆΑ+Д	543	2.01	1
П-039	Р х ν Д V 0 0 3'Ζ; .АДо-	577	2.22	1
П-040	Р-. ,Ν Ρ V 0 Λ, °ΆΑ| ηνΑχΑό	558	2.47	1

- 95 030198

Таблица 65

№соединения	Структура	[Μ+Η]+	КТ	Способ
П-041	Γ·... ..Ν Р цУГ ^‘Α''ΌΙ	572	2.57	1
К-042	Уф V : -0 УФЫУ У	537	2.03	1
П-043	Уф V о А °ух нЛдаУ УдаУУ νγ	551	2.15	1
К-044	Υ5 "А 0 0 °Ύ>Ι ηιΑνΆόη кАхлЛ ιΓΦ	523	1.78	1
К-045	Уф А ο α '"'"ΎΑι нмУдаУн УАуул А	537	1.87	1

- 96 030198

Таблица 66

№соединения	Структура.	[М+Н]+	КТ	Способ
К-046	А „ , ° ΥΫ Η Ν Ά Ϋ®	557	2.32	1
Р-047	АВ γΝ о о ηγ'·, ηΑΎ А,	571	2.42	1
К-048	νΑ Υ Г 0 0 °>Д|1 ηνΆ'^'ύΆυ	541	2.27	1
Р-049	м% Υ г 0 о А9е+	555	2.37	1
Р-050	АВ Ύ о □ А,	539	2.02	1

- 97 030198

Таблица 67

№соединения	Структура	[Μ+Η]+	ΚΤ	Способ
К-051	„Л"У АААДо “ А,	556	2.49	1
К-052	-ί'Ό.Α С| аЛС|	528	2.08	1
Р-053	9 · °уА ην·Λ'νλ·-->ΑνΑν ао Τχ	556	2.61	1
Р-054	°γ°Η С'Х „ 1. ϊ "АА ΗΝ 'Ν···"""-αΧΧΧο Α	528	2.19	1
К-055	Ν Ά 0 0 ην-^'Ν—Λόη ν.Λ-41 Α	527	2.01	1

- 98 030198

Таблица 68

№ соединения	Структура	[М+Н]+	КТ	Способ
К-056	А А 0 0 А,	541	2.1	1
Р-057	Г-АА V 0 0 “γΧ, нп'к-'-Аон 'Ά	544	2.21	1
Р-058	А 0 с ην Υη^Ύ'όη ВАЛА* Τχ	556	2.27	1
Р-059	А γ 0 о °ύΥι ηνΑυΧ кЛмАД 1 1ДДс1	523	2.03	1
Р-060	А Υ 0 0 °Ύ"-|| нАмДЧн ν,Α·4Λ Ут ^-· XI	523	1.86	1

- 99 030198

Таблица 69

№соединения	Структура	[Μ+Η]+	ΚΤ	Способ
Р-061	Гмг°Χγ О 0 °А| нАдАн Л,	539	1.94	1
Р-062	Υ о'-|р, ην^Α	499	2.28	1
Р-063	АА Υ ° °ΤΑ ην" "ν Χχ	471	1.87	1
Р-064	X Υ'Ν 0 °ΎΑ ηνΛν^ χαχά Λ	542	2.41	1
Р-065	-°γ° ο Χν0 Ά4 Η Ν Ά " '0,	542	2.4	1

- 100 030198

Таблица 70

№соединения	Структура	[М+Н]+	ВТ	Способ
К-066	О.уОН ''ТО дАто ' ТО ТО	528	2.11	1
П-067	Сь ОН . и Д-Д0 ТОА Н N Д ----то ДДдд С| Да Д|	528	2.12	1
К-068	ТО-ТО ТО.,	510	2.25	1
П-069	ТОто то.,	524	2.36	1
П-070	Γ-χΑίχ,-Γ V О О ТОДлД Д,	558	2.29	1

- 101 030198

Таблица 71

№соединения	Структура	[М+Н]+	КТ	Способ
К-071	V 0 О ΑΑχΧ А	570	2.35	1
К-072	ЛЛЛ Л	517	2.45	1
К-073	Л.ЛЛ "о.,	531	2.55	1
К-074	ЧА ° ° Н>А .,ХЛоX Л Л1	496	2	1
К-075	"4ά· л,	510	2.09	1

- 102 030198

Таблица 72

№соединения	Структура	[М+Н]+	КТ	Способ
К-076	^'хА/А' А	503	2.19	1
Р-077	А,	517	2.27	1
Р-078	А Υ :· о °γΑ ηνΑ-^Дон Паа* А	509	1.77	1
Р-079	νΑ Д о А ?А Η N Д -фАо А,	556	2.37	1
Р-080	Ν-Ά У 0 Ό "хАА А	570	2.43	1

- 103 030198

Таблица 73

№соединения	Структура	[Μ+Η]+	κτ	Способ
Р-081	АХ V □ О 'ХХ.	542	2.17	1
Р-082	а/1 V О 0 Τϊ, ηιΤν-^Άόη А	55Θ	2.2	1
К-083	,® . \3'~, ниАс» υ-,,+ΛοΧ Α.	540	1.98	1
Р-084	Λ V 8 ηνΤαα ΧΧγΤ Χον Α,	540	1.97	1
К-085	Ά Xй 0 0 ДА ΗΝ-'^ίΓ'Ά'Όπ ΑΛλΛοΤ Α	539	1.93	1

- 104 030198

Таблица 74

№соединения	Структура	[Μ+Η]+	ΚΤ	Способ
П-086	Ζ,Χ1 φ с о °ΎΧ нм'ХуЧ ΦφΦ'ΟΙ	556	2.33	1
П-087	X1 „ . °'·'γΧ’'·ϊ] ην+ν"—χ+ο ζ,	570	2.47	1
П-088	Α . . хал·, ‘ ζ,	542	2.09	1
П-089	СХ Ρ 0 °νθι ηνΖ—Χόη νΧΑοΛ ζ	556	2.17	1
К-090	ρ □ ο °γΦΐ ΗΝ^"'ΝΧί"^α·'" ζΧΧ'Ν Χο ζ,	559	2.55	1

- 105 030198

Таблица 75

№соединения	Структура	[М+Н]+	КТ	Способ
К-091	Α ι з. 5 Ар	573	2.58	1
К-092	ч 0 ° Ο·'γΑ ηνΑαΑόη р%а а ъ А.	557	2.15	1
К-093	Р/у г 0 о Р1/,! А	545	2.26	1
К-094	Р Α οί 0 0 °уф| нгЛ^аАзн А.	639	2.46	1
К-095	Ча г ° ° “мА ηνΛλΛη РР,л»Ал А,	559	2.33	1

- 106 030198

Таблица 76

№соединения	Структура	[М+Н]+	КТ	Способ
Р-096	γί'. . г,,	653	2.51	1
К-097	Α® Ι35 °Ύΐ1 ΗΝ ·Ν"Υ"0	555	2.49	1
К-098	Сто ι ° ° ТО нмТОгТОТО кТОТО	541	2.25	1
К-099	ТО" : нгТОнтоТОг АТО-ν ТО XX	547	2.25	1
К-100	А "ахХГ XX,	561	2.36	1

- 107 030198

Таблица 77

№соединения	Структура	[М+Н]+	КТ	Способ
П-101	ода , о о М -А, н Ν Μ 'Λ-γΑ ЧАНАА * А	528	2.2	1
П-102	□да , о о ЧдаА нмАдаАда ЧАцАМ А,	542	2.32	1
П-103	□да , о о ΜΝ-γΑ ннА^АЧн ν,-ι,ν А,	514	1.91	1
П-104	:> К А о	528	2	1
Р-105	А" = 0 АхА1·А	580	1.94	1

- 108 030198

Таблица 78

№ соединения	Структура	[М+Н]+	КТ	Способ
К-106	о^у г о о Α'Ν·γΑ| ηνΑΆΑ ААча * А,	532	2.14	1
К-107	о^У г о о ΑνΑα нн-'^хЖуА·" '''Су	546	2.26	1
К-108	"А ΆΑ А,	547	2.18	1
К-109	о'У = О О А%А ηνΑ''Α-Ан ν,ΑΑ* А,	513	1.38	1
К-110	сАу г о о ""'"'ΝΑα ην^"·ν'Ά'"0Η А,	532	1.97	1

- 109 030198

Таблица 79

№соединения	Структура	[Μ+Η]+	κτ	Способ
К-111	пО °"АА ηνΑ'αΎα А,	537	2.22	1
К-112	?γ ΝγΝ о о °'ΑΑι ннАаА/ Α,	527	2.15	1
К-113	ρΥ ν ° ° αΧΑ' Α,	541	2.27	1
К-114	ρΥ Ν χ Ν γ οο °γΑι ηιΥν^υΑη Αν-9νΛ0 X,,	513	1.9	1
К-115	ρΥ ΝγΝ ο ο °ΑΑί ηνΑ-υΛοπ νΝΑΑΛ Α,	527	1 .99	1

- 110 030198

Таблица 80

№соединения	Структура	[М+Н]+	КТ	Способ
К-116	Л : · Ύ нгХи^-Хои ελα,λ,1 ίχ	540	2.08	1
Р-117	МХх а □ о °хА ηνΑχ'ΑΑ Лаа1 X,	544	2.12	1
К-118	«V А 1 0 0 ° гл "ЛЬ" Чх,	554	2.16	1
К-119	А А ° % °А ην^νΑ0 -: ;ι	523	2.01	1
Р-120	ι,'Χ А ° ° Ά ннАьАн Цм,1 Χί,	509	1.77	1

- 111 030198

Таблица 81

№соединения	Структура	[М+Н]+	КТ	Способ
К-121	А Уг 0 0 Ж,	558	2.2	1
К-122	нА А 0 0 °ύΦϊ ηνΦ> ж.,	555	2.42	1
К-123	'Ж . . АДАЖ,	533	2	1
к-124	АЖ Ж" 0 0 °γ% ηνΦ'Λ'οιι Ж1вжжт ж.	543	2.07	1
К-125	νΛ Жж ч ж ° нРнффон ж.,	541	2.13	1

- 112 030198

Таблица 82

№соединения	Структура	[М+Н]+	КТ	Способ
Р-126	Ρ- .Ν он V 0 с <ι.7Α X	556	1.99	1
К-127	Д „Ада X	524	2.39	1
Р-128	"Ά «А-Е-Х	510	2.1	1
Р-129	п Ά ι : Χ'ΧΆX,	551	2.33	1
К-130	о V 1 0 0 “X „ЛХЧн ν,χχϊ X,	523	1.97	1

- 113 030198

Таблица 83

№соединения	Структура	[М+Н]+	КТ	Способ
К-131	X I " ’ ЛАЛ л.	537	2.06	1
К-132	Ν γΞ α '"-о ° ΑΊι ην^'-νΑο лОлЧ А	542	2.33	1
К-133	А Ν Э Υ α о 'Υ+Χί нгАлХ-Ан υ,Α.Α,ι 'и,	528	2.13	1
К-134	°ΆΧι ηΑΆζ Ша* л,	529	2.2	1
К-135	А л,АЛ Л.	543	2.27	1

- 114 030198

Таблица 84

№соединения	Структура	[М+Н]+	КТ	Способ
Р-136	5γΝ - Ύ.-Υ'· А,	543	2.31	1
К-137	< ,-Ν Υ о □ °\А ηνΑγ—уДсА Д Нгх	557	2.38	1
Р-138	Аук НнДД' ддд д А	526	1.98	1
Р-139	Д к д о	540	2.12	1
К-140	аа г 0 0 ДнуД ηνΛνλ·Λοζ ддд д А,	530	2.43	1

- 115 030198

Таблица 85

№соединения	Структура	[М+Н]+	КТ	Способ
П-141	ГА Г О о ТОТО+' то,	544	2.54	1
П-142	“ '|А „ТОм-Дон ТОто то ‘ то,,	512	2.17	2
К-143	ДГ1г>1 ΗΝ-Α тоДон ДДдаД	526	1.77	1
П-144	А О. -Ν Υ Ч ί °у- ΗΝ —Ν''Ά'ΌΗ итом+Л	548	2.26	1
К-145	А V О 0 □ Л X Л X ТО|1 НИН "ТО'ТОЗН д,	583	2.8	1

- 116 030198

Таблица 86

№соединения	Структура	[М+Н]+	КТ	Способ
П-146	ГД г 0 0 χΑ ηνΧχΆ	516	2.14	1
ГС-147	гХ р ύ 0 "’-^Д'В нХ''м"А"0Н иддд А,	530	2.23	1
П-148	Ά V ° > ΆϊΑ А,	537	2.12	1
П-149	А Υ о А Уф ηνΧΧο иду \х АХ	556	2.49	1
П-150	А -е Да нЛДА	570	2.49	1

- 117 030198

Таблица 87

№соединения	Структура	[М+Н]+	КТ	Способ
Р-151	N А У : о 'о.·,ОУ· Хх	523	1.87	1
Р-152	ннД-'аД кДДД1 Ά.	552	1.8	1
Р-153	Ν у5 0 0 ХхЛхХ’· 'XX,	542	2.22	1
Р-154	N 01 ОТ „ 0 ° Ύ'’"| I Н N Д Д^О Н кДД ДΞ Хх	556	2.21	1
Р-155	°νΑ ηνΛ-Дон кД д д1 Дд	538	1.55	1

- 118 030198

Таблица 88

№ соединения	Структура	[М+Н]+	КТ	Способ
П-156	У 0 0 ΗΝ'Υ Κ-γ-У ' УУУ У_	572	2.6	1
П-157	ф л 1 л дат ΗΝ Ν :- ОН УУУ У= А,	553	2.33	1
К-158	9 ... °-У нмУУУ+ УУУ У= А,	551	2.38	1
П-159	Д 0 0 Уда ην-У-УУа УУУ^У/^	571	2.5	1
П-160	У у4 0 0 °а+А| ннУда'Ун	529	2.02	1

- 119 030198

Таблица 89

№ соединения	Структура	[Μ+Η]+	ΚΤ	Способ
Р-161	9, ... |1 НмХг ДАн А	537	2.08	1
К-162	С1 Л Ν Τ 0 ν 0 °Υ"ιΐ нА-ЧДн +Α-νΑ.νΑό =	557	2.23	1
Р-163	!'=\ θ о х,Д^н Нп Ά-0|	529	2.03	1
Р-164	А "γ" р о о V'; ннА-Х+он илм	527	1.93	1
к-165	А У г о о °Γι1 ΗνΧαΑ0Η кЛихмл0 Л 4χ	541	2.01	1

- 120 030198

Таблица 90

№соединения	Структура	[М+Н]+	КТ	Способ
Р-166	ΟΙ N Д Д X ДДД А А,	509	2.42	1
Р-167	мА У 0,0 °γΑ ннАДАх ДДД А= А,	537	2.27	1
к-168	«А Д 0-0 °Άΐΐ нмДД^ои ДДДА= А	523	1.97	1
Р-169	N Д "а I ° °\А ннД^А ДДДА А	523	2.05	1
К-170	ф 0 ХА ηνΑη ДДД А А,	440	2.02	1

- 121 030198

Таблица 91

№ соединения	Структура	[Μ+Η]+	ΚΤ	Способ
К-171	Д1ДХ0' Л	551	2.35	1
К-172	γ! <ЛуД -ДДД °н ° Л	541	2.35	1
К-173	Хд. Л	411	2.23	1
К-174	Сд 0 0 °νΧ ηνΧνλ-Αζ ΧΥ-ΧΧ Λ	555	2.24	1
К-175	φ, . . ЛДЛ Λ	569	2.34	1

- 122 030198

Таблица 92

№ соединения	Структура	[М+Н]+	КТ	Способ
К-176	А Ν-Α У О о °хх/ХлХон	591	2.3	1
К-177	°ух ннЧЧЧн А,	570	2.4	1
К-178	γη "!Л,,Аг°" А,	513	2.06	1
К-179	υΆά- А,	523	2.05	1
К-180	Ф, . . ААааД Ух -ΫΑι	541	1.99	1

- 123 030198

Таблица 93

№ соединения	Структура	[М+Н]+	КТ	Способ
Р-181	ф. . . ΧΑΧΑ,	555	2.08	1
Р-182	"А 0 | """° °тА ην^ν"Άο МЧА А А,	556	2.53	1
Р-183	γ - ΐ ° °ЧЧ нгАнАл0Н МЧААΞ А	542	2.25	1
П-184	У 0 0 °ΎΧι ηνΑ^Άο Α-Χ-ν А	536	1.92	1
Р-185	А : . “νχ нЛдаЧн А	522	1.66	1

- 124 030198

Таблица 94

№соединения	Структура	[М+Н]+	КТ	Способ
Р-186	Г'ХГ АДДм да= X	568	2.51	1
к-187	Гр Ά 0,0 °ур| нДнДАх АДДДо= X	572	2.54	1
Р-188	пр V I > I ° °Дх нЛДЧн АДДДо= ^О"С1	554	2.21	1
К-189	нХ/ У г 0,0 °Дх нДнРДон АРД До=	553	2.25	1
Р-190	У Дм V 0 0 °у?х нДм-да-Дн иду Д,	553	2.02	1

- 125 030198

Таблица 95

№ соединения	Структура	[М+Н]+	КТ	Способ
К-191	Л Ύ" ° ι ° αΆ|| Η Ν' 'Ν'А 'ОН ΛΦΛΛο = А	553	2.04	1
К-192	2 А? Υ оо °Ύι ηνΑ^Λοη кХААД Л,	564	2.37	1
К-193	ХАА	550	2.04	1
К-194	Л 0 с °Υ%1 ηνΦυ<Φη ЖДааД Хх	536	1.75	1
К-195	Χ^,Ν Υ о о Д „Л γΑ X,,	515	1.95	1

- 126 030198

Таблица 96

№соединения	Структура	[М+Н]+	КТ	Способ
К-196	Р ι<Ά 'Х □ о °"-тХ НмА'Лу 'ОН ЕАаа* Ух	527	1.88	1
П-197	01 А Х" □ 0 °νΧι ην Αχ-Αόη САлч* А,	543	1.96	1
К-198	А 0 „ °"ΓΡθΐ ΗμΑ^ΆόΗ ХХа А1 X,	527	2	1
П-199	ΝχΑ 0 о °ν> ннА'—Ао ХХаа‘ А	552	2.11	1
К-200	γ 0 0 °ХХ нАчА, 4^νΧ·ν·Χι X.	566	2.22	1

- 127 030198

Таблица 97

№соединения	Структура	[М+Н]+	КТ	Способ
Р-201	Γγ0'' V 0 0 тотото™ ТО	538	1.85	1
К-202	Υ 0 О ТОТОТО ТО,	552	1.94	1
Р-203	°γΝΗ, А Т 0,0 ТОЦТОТОо= ТО,	581	2.12	1
Р-204	2 V о 0 ° Н N ТО·! ' Υ ^0 н Ша* 2θνει	549	1.97	1
Р-205	νΑ А о® "η.·.ύ;Ε· А,	522	1.94	1

- 128 030198

Таблица 98

№соединения	Структура	[М+Н]+	КТ	Способ
К-206	С: Ά о А нмАуА ΥΑΑ^Α^	522	1.5	1
К-207	9 . . °Άιΐ ην^νΛΛ°η ΥΑΑ А А,	508	1.69	1
К-208	9 0 0 ннА^Аон ТА АА1 А	508	1.39	1
К-209	д у1 О 0 °ΑΑι ηνΑαΑ чДа А А А	519	1.7	1
К-210	Л А о 'тА ΗΝΑΑΆη А.	505	1.51	1

- 129 030198

Таблица 99

№соединения	Структура	[Μ+Η]+	ΡΤ	Способ
К-211	Дм Д 0 О ηνΧααΤη	543	2.1	1
К-212	'9 -, Α,	547	2.11	1
Р-213	5, ,η Τ ο 0	536	2.44	1
Р-214	X 0 0 3γΊι ηιΛιΑο^ Τλ	522	2.3	1
К-215	5=\ εγΗ ο ο °Ί>Ίι ΗΐΆΛ>ζ	536	2.4	1

- 130 030198

Таблица 100

№соединения	Структура	[М+Н]+	КТ	Способ
К-216	□А Ф ° 1 ° А+'Х ηνΑΑΑη аааа " А	568	2.16	1
К-217	А 5. ΖΝ У 0*0 °Άϊι ηνΑΑΑη ААААΞ А	522	2.16	1
К-218	А δ,,,Ν У 0 0 °Ή',1 ΗΝ + Ν^ύΧη ΑΑχ,ν А	508	2.05	1
К-219	А ΑΝ 0 0 А%-| ΗνΑρ<Αη йааА	522	2.13	1
К-220	А®	491	2.44	1

- 131 030198

Таблица 101

№соединения	Структура	[Μ+Η]+	ΚΤ	Способ
Р-221	ίιΑ °νΥι н м А -Ао Ада А	520	2.21	1
Р-222	ни'11'»'‘'-Хон V, Ам А, ‘	477	2.19	1
Р-223	А 0 о °γγ ην^-νΑ+η	506	1.95	1
Р-224	Ν Λ V ° , ° °γί% ηνΑΑΑη Άνλν Α έ X,	548	2.1	1
Р-225	0 0 °νΥ) Η Ν X Ν АД α ίχ,	508	2.19	1

- 132 030198

Таблица 102

№соединения	Структура	[М+Н]+	КТ	Способ
Р-226	ρ . . АААА л	488	2.1	1
Р-227	° АААА л	508	1.88	1
Р-228	νΗ'Ή'"',ι ннЛ-^Лон ϊ ХАлл л,	494	1.66	1
Р-229	9 С 0 α'Ύ"ιΐ ηνΑ-·~Άη2 чл„аа л	493	1.32	1
Р-230	Ρ ϋ ϋ 'и,АЛ Л,	507	1.88	1

- 133 030198

Таблица 103

№соединения	Структура	[М+Н]+	КТ	Способ
К-231	Ζ "γΗ о о °Υϊι ηνΛαΛιη ХАа А 1 'γ,	548	1.52	1
Р-232	фХ "О °ΊΑ ην^ν ДДДД А,	461	1.9	1
Р-233	□ [Дт МНз т ϊ % Да нмДаДДДД А,	521	2.07	1
Р-234	9 . Ύ+ А,	536	2.32	1
Р-235	ф 0 ннА-^х^он ХАал* А	496	1.8	1

- 134 030198

Таблица 104

№соединения	Структура	[М+Н]+	КТ	Способ
Р-236	ф □ Α, ηνΛνΧο кХх а0 кх ‘0,	564	2.43	1
Р-237	Ум А 0 0 °Т01 нг7'-гГ'~Д'-ан '0.	523	1.98	1
Р-238	ф . ХХХ X	494	2.13	1
Р-239	ф 0 АХ" Л.	480	1.93	1
Р-240	ф . X	479	1.8	1

- 135 030198

Таблица 105

№соединения	Структура	[М+Н]+	КТ	Способ
К-241	9 ° „ °Ά "ΆνΆΓ"" то,	493	1.87	1
П-242	ф 0 „ “Л "Лто"^" '·ΑνΑνΛ·ο 0 ТО,	523	1.75	1
П-243	0 . г “то "ЛтоТО ТОТОТОто0 то,,	561	2.12	1
П-244	Ф о °ТА иГДДтои ДДДД Гн то,	524	1.94	1
П-245	9 А ТОА Η Η - ' N ^'ТО* '° тоД.дАТОа ГД то,,	550	2.3	1

- 136 030198

Таблица 106

№ соединения	Структура	[М+Н]+	КТ	Способ
К-246	N I ΝΛΝ V О 0 а‘--АА нмУдаУн ν,ΧΑ1 У,	534	2.02	1
П-247	У 0 Уфуу °уА	536	2.33	1
К-248	п У 0 УУ+УУ оУ Αΰ	564	2.5	1
К-249	N I ν да У О О Уда нн-УУУн УУУ У= А,	548	2.13	1
К-250	9 °ΧΧΑ нм'эА'да+он УУУмУ 1хх	496	1.3	1

- 137 030198

Таблица 107

№соединения	Структура	[М+Н]+	КТ	Способ
Р-251	9 °Ύ НН-''·· А,	480	1.97	1
Р-252	9 С 0 н α'---νΑνΑ0 +1,	536	2.35	1
Р-253	9 ° ° ДД ΑΧο А	516	2.25	1
К-254	9 I 'Π.Ά" А	492	2.02	1
Р-255	21 х “ух, ηιΆνΑ^-οη А,	526	1.77	1

- 138 030198

Таблица 108

№ соединения	Структура	[М+Н]+-	КТ	Способ
К-256	п Τ 0 н °П УГгЧ" Ух '-' XI	522	1.06	1
К-257	п 4Ν о °γΑ, нгДгг'МАИ А	466	1 .93	1
К-258	Р С О °ν#3ι ДХм'-м-.А---0Н ЧЧЧАо А„	522	2.05	1
К-259	Р 0 0 Оур| ηΛ4οζ АДДМ Ло А	506	1 .96	1
К-260	Р 0 О γΑ ДЧЧДо у	492	1 .75	1

- 139 030198

Таблица 109

№соединения	Структура	[М+Н]+	КТ	Способ
Р-261	кЛДД ч	524	2.03	1
Р-262	к ° ° 'аЧУ'" Хз	502	1.96	1
Р-263	9 . . °νΧι ην-Ή-^ΧΒη ХАаЧ Ч	510	1.81	1
Р-264	п Ύ о °-'-ЧЧ ηνΑλ·-^Α° Ανα.ναο Дх	516	2.26	1
Р-265	о Υ 0 °уч нмД-^А0 кДДД у ч,	536	2.36	1

- 140 030198

Таблица 110

№ соединения	Структура	[Μ+Η]+	ΚΤ	Способ
П-266	А „ °γΧ ηνΛαА,	473	2.04	1
П-267	9 у °уА н ’Е"' ν 9ЛДД он	488	1.9	1
П-268	А-. АА ΗΝ"^Ν^ ДАДД 'А	492	1.85	1
П-269	9 0 ух н Ν Ν ' "''•-"χ0 Α.	503	1.99	1
П-270	0 0 •АДА' Α,	472	1.73	1

- 141 030198

Таблица 111

№соединения	Структура	[Μ+Η]+	ΚΤ	Способ
Р-271	0 н X ηιτ ιΆ"' о=:оХД.„х„л.„	414	1.77	1
Р-272	Ο'Ή'ίΊ »1νΧ'~Ά'0Η ХАА д,	548	2.25	1
Р-273	0 0 ,Ν ΆΤΐ Н Н Μ /'Φ-Ο Η 0 оХДгДА Чд.С1	458	1.5	1
Р-274	φ . , ηνΧι^Αόη υγ-,χ' Α	523	2.04	1

- 142 030198

Таблица 112

№соединения	Структура	[Μ+Η]+	ΚΤ	Способ
П-275	Υ 0 о ΗΝ^Ν^Μ^ΟΗ А Р	510	1.84	1
П-276	Ύ 0 о уА ηνΛν-Μ4η А Ρ	510	1.83	1
П-277	А ° °ίΑι ηνΑ'~'~'"Ά ΆνΧΧ οη Α.	506	1.98	1
П-278	φ ο °νΑι ηνΧ-'—χ/ ΠνΑΑ ί" Α	506	1.99	1
П-279	У . °Αίΐ ηνΆ''~''-'·~ύώ ΑΆ4.Α οη Α	506	2.02	1

- 143 030198

Таблица 113

№соединения	Структура	[М+Н]+	КТ	Способ
Р-280	ι Ί Υ Р 0 0 μν>ΑΝ'αΑοη У	492	2.06	1
К-281	X Ρ 0 0 %а «φΆι ФДАА А,	512	2.12	1
Р-282	9, · . °Υΐ| Х^кΧΧΧΧο X	488	1.98	1
Р-283	X I ° о °Ύ|| ΗνΆ'-^-Άη ФДАА А	508	2.07	1
Р-284	Ф . . ХЧХАо А	528	2.19	1

- 144 030198

Таблица 114

№соединения	Структура	[М+Н]+	КТ	Способ
Р-285	С1 ф о о нмТО'*"ТОон ТОТОТОТО то	508	2.11	1
Р-286	ТО2ЫТОТО ч Р	524	2.05	1
Р-287	тола, то,	542	2.38	1
Р-288	то ° θ ТОто ην ТО''ТОГО ТОТО^ТОТО, А Р	524	2.03	1
Р-289	ф 0 0 °ТО1 ннТО^ТОт"	522	2.3	1

- 145 030198

Таблица 115

№ соединения	Структура	[М+Н]+	КТ	Способ
Р-290	9 , 0 ° ДДДД д	502	2.23	1
Р-291	ф, о „ ДД-ДД Та,	522	2.33	1
Р-292	О Νγρ О О ннРк-' Д''о'' дддд Ах	506	2.29	1
Р-293	гГД Д" Р О О °уД нДх-Х-Дх Раа Та	526	2.37	1
К-294	ΊΊ Та у_} ° ) °д —о	534	2.35	1

- 146 030198

Таблица 116

№ соединения	Структура	[М+Н]+	кт	Способ
Р-295	Н о 0 Η N "Д аРДД % А	534	2.34	1
Р-296	гр V о	534	2.36	1
Р-297	г ’ΜΑι о о °уД| нЛгаЛн А,	528	2.22	1
Р-298	Ζ с, 0 0 ηνΡ-^αΖ-οη А	508	2.14	1
Р-299	А Νγ О 0 °уД нДа'^Дпн Ζ'Ν^Ν Д) А,	536	1.98	1

- 147 030198

Таблица 117

№ соединения	Структура	[М+Н]+	КТ	Способ
К-300	Л, Ν γ:?' α о о °γφ| к	542	2.46	1
К-301	ф С! О о θγΑ ДДАА Р	522	2.38	1
К-302	о Лп о о °ΤΦι ΗΝ'^'Ν'Λ^>θ^ МЖАА А	' 550	222	1
К-303	О О °Ж9 АДА А Λχ	550	2.17	1
К-304	ч^ОН °уА нмАрА)'' ΦΛΝΛΝΛΟ ж..	552	2	1

- 148 030198

Таблица 118

№ соединения	Структура	[М+Н]+	РТ	Способ
К-305	ф* о о нгХ^Ан ША Τχ	536	1.93	1
К-306	^.он ίίη Ν А о о °Д А	538	1.79	1
К-307	9 ° АДх А	492	2.11	1
К-308	Р 0 °ΤΊ НЛАон ДАЧ0 А	464	1.78	1
Р-309	ф ° ХАА А	526	2.29	1

- 149 030198

Таблица 119

№ соединения	Структура	[М+Н]+	КТ	Способ
К-310	ф · 4+4- нАу-'Ж' ФФщ'А А0 Чх	542	2.44	1
К-311	Ф X ΦΦκΑν А ° Чх	498	1.96	1
К-312	С1 й °Άίι ννΆ-№γοη ФФйА А ° Чх	514	2.1	1
К-313	4χ,	533	2.23	1
К-314	айаа ° Чх	505	1.91	1

Следующие соединения настоящего изобретения могут быть синтезированы аналогично описанным выше общим методикам получения соединений настоящего изобретения и примерам, со ссылкой на содержание, приведенное в ЖО 2010/092966 и ЖО 2012/020749, при необходимости.

[химическая формула 115]

- 150 030198

Таблица 120

Η3	Нс	(К2т )т
4- (2-пиридил)О-РЬ	СНгСНМеСООН	4-СНЕг
4- (2-пиридил)О-РЬ	СН(Ме)СН(Ме)СООНН	4-Ме
4- ( 3-Р-2-пиридил) 0—РЬ	(СН2) зСООН	4-Ме
4-(5-Р-2-пиридил)О-РЬ	(СН2) зСООН	4-Ме
4-(6-Р-2-пиридил)О-РЬ	(СН2) зСООН	4-Ме
4-(5-Р-3-пиридил)О-РЬ	СНгСНМеСООН	4-Ме
4-(2-Р-4-пиридил)О-РЬ	СН2С(Ме)гСООН	4-Ме
4-(2-Р-4-пиридил)О-РЬ	СН(Ме)СН(Ме)СООН	4-Ме
4- (5-С1-2-пиридил)О-РЬ	(СН2) 2СООН	4-С1
4- ( 5-С1-2-пиридил)О-РЬ	(СН2) 2СООН	4-Ме
4- (5-С1-3-пиридил)О-РЬ	СН(Ме)СН(Ме)СООН	4-С1
4- (2-С1-4-пиридил)О-РЬ	СНгСНМеСООН	4-Ме
4-(З-МеО-2-пиридил)О-РЬ	СНгСНМеСООН	4-Ме
4-(5-МеО-2-пиридил)О-РЬ	СНгСНМеСООН	4-Ме
4-(6-МеО-2-пиридил)О-РЬ	СНгСНМеСООН	4-Ме
4- (5-МеО-З-пиридил)О-РЬ	СН(Ме)СН(Ме)СООН	4-С1
4-(2-МеО-4-пиридил)О-РЬ	СНгСНМеСООН	4-Ме
4-(2-МеО-4-пиридил)О-РЬ	СН2С(Ме)гСООН	4-С1
4-(5-Н0С0-2-тиазолил)О-РЬ	ЕЬ	4-СНгЕ
4- (5-НОСО-2-пиридил)О-РЬ	ЕЬ	4-СНгЕ
4- (5-НОСО-2-пиридил)О-З-Ме-РЬ	ЕЬ	4-СНгЕ
4- ( 5-НОСО-З-пиридил)О-РЬ	ЕЬ	4-СНгЕ
4- (2-НОСО-4-пиридил)О-РЬ	ЕЬ	4-СНгЕ
4-(6-Н0С0-3-пиридазинил)О-РЬ	ЕЬ	4-СНгЕ
4- (б-НгИСО-З-пиридазинил)О-РЬ	ЕЬ	4-СНгЕ
4-(2-пиримидил)О-РЬ	СН(Ме)СН(Ме)СООН	4-С1
4-(2-пиримидил)О-З-Р-РЬ	СН(Ме)СН(Ме)СООН	4-С1
4-(б-С1-4-пиримидил)О-РЬ	СН(Ме)СН(Ме)СООН	4-С1
4-(б-Р-4-пиримидил)О-РЬ	СН2С(Ме)гСООН	4-С1
4-(6-Р-4-пиримидил)О-РЬ	СН(Ме)СН(Ме)СООН	4-С1
4-(2-Ме-4-пиримидил)О-РЬ	СН(Ме)СН(Ме)СООН	4-С1
4-(2-СЫ-5-пиримидил)О-РЬ	СН2С(Ме)гСООН	4-С1
4-(5-С1-2-пиразинил)О-РЬ	СН2С(Ме)гСООН	4-Ме
4-(5-С1-2-пиразинил)О-РЬ	СН(Ме)СН(Ме)СООН	4-Ме
4-(5-СРз-2-пиразинил)О-РЬ	СН(Ме)СН(Ме)СООН	4-С1
4-(3-пиридазинил)О-РЬ	СНгСНМеСООН	4-Ме
4-(3-пиридазинил)О-РЬ	СН(Ме)СН(Ме)СООН	4-С1
4-(3-пиридазинил)О-З-Р-РЬ	СН(Ме)СН(Ме)СООН	4-С1
4-(6-Ме-З-пиридазинил)О-З-Р-РЬ	СН(Ме)СН(Ме)СООН	4-С1
4-(6-МеО-З-пиридазинил)О-РЬ	СНгСНМеСООН	4-Ме
4-(6-СРз-З-пиридазинил)О-РЬ	СН(Ме)СН(Ме)СООН	4-С1
4-(4-пиридазинил)О-З-Р-РЬ	СНгСНМеСООН	4-С1
4-(4-пиридазинил)О-З-Р-РЬ	СН2С(Ме)гСООН	4-С1
4-(4-пиридазинил)О-З-Р-РЬ	СН(Ме)СН(Ме)СООН	4-С1

- 151 030198

Таблица 121

Η3	Нс	(К2') т
4- (2-оксазолил)О-РН	СНгСНМеСООН	4-С1
4- (2-оксазолил)О-РН	СНгСНМеСООН	4-Ме
4- (2-оксазолил)О-РН	СН2С(Ме)2СООН	4-С1
4- (2-оксазолил)О-РН	СН(Ме)СН(Ме)СООН	4-С1
4- (1,2,4-оксадиазол-2-ил)О-РН	СН2СНМеСООН	4-С1
4- (1,2,4-оксадиазол-2-ил)О-РН	СНгСНМеСООН	4-Ме
4- (1,2,4-оксадиазол-2-ил)О-РН	СН2С(Ме)гСООН	4-С1
4- (1,2,4-оксадиазол-2-ил)О-РН	СН(Ме)СН(Ме)СООН	4-С1
4- (1,3,4-оксадиазол-2-ил)О-РН	СНгСНМеСООН	4-С1
4- (1,3,4-оксадиазол-2-ил)О-РН	СНгСНМеСООН	4-Ме
4- (1,3,4-оксадиазол-2-ил)О-РН	СН2С(Ме)гСООН	4-С1
4- (1,3,4-оксадиазол-2-ил)О-РН	СН(Ме)СН(Ме)СООН	4-С1
4- (3-изотиазолил)О-РН	СНгСНМеСООН	4-С1
4-(3-изотиазолил)О-РН	СНгСНМеСООН	4-Ме
4-(3-изотиазолил)О-РН	СН2С(Ме)гСООН	4-С1
4-(3-изотиазолил)О-РН	СН(Ме)СН(Ме)СООН	4-С1
4-(2-тиазолил)О-РН	СНгСНМеСООН	4-Ме
4-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)О-РН	СНгСНМеСООН	4-Ме
4-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)О-РН	СН(Ме)СН(Ме)СООН	4-С1
4-(З-Ме-1,2,4-тиадиазол-5-ил)О-РН	СНгСНМеСООН	4-Ме
4-(З-Ме-1,2,4-тиадиазол-5-ил)О-РН	СНгСНМеСООН	4-С1
4-(З-Ме-1,2,4-тиадиазол-5-ил)О-РН	СН(Ме)СН(Ме)СООН	4-С1
4-(1,2,5-тиадиазол-З-ил)О-РН	СНгСНМеСООН	4-С1
4-(1,2,5-тиадиазол-З-ил)О-РН	СНгСНМеСООН	4-Ме
4-(1,2,5-тиадиазол-З-ил)О-РН	СН2С(Ме)гСООН	4-С1
4-(1,2,5-тиадиазол-З-ил)О-РН	СН(Ме)СН(Ме)СООН	4-С1
4-(2-пиридил)О-З-Е-РН	(СН2) гСООН	4-С1
4-(2-пиридил)О-З-Г-РЬ	(СН2) гСООН	4-Ме
4-(2-пиридил)О-З-Е-РН	СНгСНМеСООН	4-С1
4-(2-пиридил)О-З-Е-РН	СНгСНМеСООН	4-Ме
4-(2-пиридил)О-З-Е-РН	СН2С(Ме)гСООН	4-С1
4-(2-пиридил)О-З-Е-РН	СН(Ме)СН(Ме)СООН	4-С1
4-(2-пиридил)О-З-Ме-РН	(СН2) гСООН	4-С1
4-(2-пиридил)О-З-Ме-РН	(СН2) гСООН	4-Ме
4-(2-пиридил)О-З-Ме-РН	СНгСНМеСООН	4-С1
4-(2-пиридил)О-З-Ме-РН	СНгСНМеСООН	4-Ме
4-(2-пиридил)О-З-Ме-РН	СН2С(Ме)гСООН	4-С1
4-(2-пиридил)О-З-Ме-РН	СН(Ме)СН(Ме)СООН	4-С1
4-(5-ЕЕ-2-пиридил)О-РН	СНгСНМеСООН	4-С1
4-(5-ЕР-2-пиридил)О-РН	СНгСНМеСООН	4-Ме
4-(5-ЕЕ-2-пиридил)О-РН	СН2С(Ме)гСООН	4-С1
4-(5-ЕЕ-2-пиридил)О-РН	СН(Ме)СН(Ме)СООН	4-С1
4-(6-ЕЕ-2-пиридил)О-РН	СНгСНМеСООН	4-С1
4-(6-ЕЕ-2-пиридил)О-РЕ	СНгСНМеСООН	4-Ме

- 152 030198

Таблица 122

к3	Ес	(К2') т
4- ( б-Ей-2-пиридил)О-РН	СН2С(Ме)2СООН	4-С1
4- ( 6-Ей-2-пиридил)О-РЬ	СН(Ме)СН(Ме)СООН	4-С1
4- (2-пиридил)О-РЬ	СН2СНМеСООН	4-СН2Е
4-(З-Е-2-пиридил)О-РЬ	СН2СНМеСООН	4-СН2Е
4-(5-Е-2-пиридил)О-РЬ	СН2СНМеСООН	4-СН2Е
4-(6-Е-2-пиридил)О-РЬ	СН2СНМеСООН	4-СН2Е
4-(5-Е-3-пиридил) О-РЬ	СН2СНМеСООН	4-СН2Е
4- (бензоксазол-2-ил)О-РЬ	СН2СНМеСООН	4-Ме
4- (4-азабензоксазол-2-ил)О-РЬ	СН2СНМеСООН	4-Ме
4- (бензотиазол-2-ил)О-РЬ	СН2СНМеСООН	4-Ме
4-(З-Ме-1,2-бензизоксазол-6-ил)О-РЬ	СН2СНМеСООН	4-С1
4-(З-Ме-1,2-бензизоксазол-6-ил)О-РЬ	СН2СНМеСООН	4-Ме
4- (5-бензоимидазолил) О-РЬ	СН2СНМеСООН	4-С1
4- (5-бензоимидазолил)О-РЬ	СН2СНМеСООН	4-Ме
4-(имидазопиридазиин-3-ил)О-РЬ	СН2СНМеСООН	4-Ме
4-(имидазопиридазиин-3-ил)О-РЬ	СН2С(Ме)2СООН	4-С1
4-(имидазопиридазиин-3-ил)О-РЬ	СН(Ме)СН(Ме)СООН	4-С1
4-(имидазопиридазиин-3-ил)О-РЬ	(СН2) 2ОН	4-С1
4-(имидазопиридазиин-3-ил)О-РЬ	(СН2) ЗОН	4-С1
4-(имидазопиридазиин-3-ил)О-РЬ	СН2СН (ОН) СН2ОН	4-С1
4-(имидазопиридазиин-3-ил)О-РЬ	СН2СН (СН2ОН) 2	4-С1
4-(имидазопиридазиин-3-ил)О-РЬ	СН2СМе (СН2ОН) 2	4-С1
4-(имидазопиридазиин-3-ил)О-РЬ	СН2СОН (СН2ОН) 2	4-С1

[химическая формула 116]

- 153 030198

Таблица 123

к3	Нс	(Н2т )т
4- (2-пиридил)О-РЬ	(СН2) 2СООН	4-Ме
4- (2-пиридил)О-РЬ	(СН2) гСООН	4,4- (СН2)2
4- (2-пиридил)О-РЬ	СН2СНМеСООН	4,4- (СН2)2
4- (2-пиридил)О-З-Г-РЬ	(СН2) 2СООН	4-Ме
4-(2-пиридил)О-З-Е-РЬ.	СН2СНМеСООН	4-Ме
4-(2-пиридил)О-З-Е-РЬ	(СН2) 2СООН	4,4- (СН2)2
4-(2-пиридил)О-З-Е-РЬ	СН2СНМеСООН	4,4- (СН2)2
4-(2-пиридил)О-З-Ме-РЬ	(СН2) 2СООН	4-Ме
4-(2-пиридил)О-З-Ме-РЬ	СН2СНМеСООН	4-Ме
4-(2-пиридил)О-З-Ме-РЬ	(СН2) 2СООН	4,4- (СН2)2
4-(2-пиридил)О-З-Ме-РЬ	СН2СНМеСООН	4,4- (СН2)2
4-(3-Г-2-пиридил)О-РЬ	СН2СНМеСООН	4,4- (СН2)2
4-(5-Г-2-пиридил)О-РЬ	СН2СНМеСООН	4,4- (СН2)2
4-(6-Г-2-пиридил)О-РЬ	СН2СНМеСООН	4,4- (СН2)2
4-(5-Г-З-пиридил)О-РЬ	СН2СНМеСООН	4,4- (СН2)2
4-(4-НОСО-2-пиридил)О-РЬ	ЕР	4,4- (СН2)2
4- (5-НОСО-2-пиридил)О-РЬ	ЕР	4,4- (СН2)2
4- ( 6-НОСО-2-пиридил)О-РЬ	ЕР	4,4- (СН2)2
4-(5-НОСО-2-пиридил)О-З-Ме-РЬ	ЕР	4,4- (СН2)2
4-(6-НОСО-2-пиридил)О-З-Ме-РЬ	ЕР	4,4- (СН2)2
4-(5-НОСО-2-пиридил)О-З-Е-РЬ	ЕР	4,4- (СН2)2
4-(6-НОСО-2-пиридил)О-З-Е-РЬ	ЕР	4,4- (СН2)2

Биологические примеры тестирования соединений настоящего изобретения описаны ниже.

Примеры тестирования

Пример тестирования 1

Оценка ингибирующей активности рецептора Р2Х₃ человека.

Использовали стабильно экспрессирующую клеточную линию (С6ВИ-1 клетки, трансфицированные геном рецептора Р2Х₃ человека (ОепВапк номер доступа Υ07683)). Данные клетки высевали в 384луночный, покрытый РИБ микропланшет в концентрации 3000 клеток/лунка и культивировали в среде (8,3% фетальная телячья сыворотка, 8,3% лошадиная сыворотка, 1% антибиотик и противогрибковое средство в ΌΜΕΜ) в течение одного дня при 37°С в атмосфере 5% диоксида углерода. Данную среду заменяли 4 мкМ раствором Е1ио-3-ЛМ (20 мМ ΗΕΡΕδ, 137 мМ ИаС1, 2,7 мМ КС1, 0,9 мМ МдС1₂, 5,0 мМ СаС1₂ 5,6 мМ Ό-глюкоза, 2,5 мМ пробенецид, 0,5% В8Л и 0,04% плюроник Р-127, рН 7,5) и инкубировали при 37°С в атмосфере 5% диоксида углерода в течение 1 ч. Планшет промывали промывочным буфером (20 мМ ΗΕΡΕδ, 137 мМ ИаС1, 2,7 мМ КС1, 0,9 мМ МдС1₂, 5,0 мМ СаС1₂, 5,6 мМ Ό-глюкоза, 2,5 мМ пробенецид, рН 7,5) и в каждую лунку добавляли по 20 мкл промывочного буфера. Планшет помещали в высокопропускную скринирующую систему РЫРК 384 (Мо1еси1аг 1)е\зсе Со.). Начинали измерение интенсивности флуоресценции с помощью РЫРК 384, и распределяли по 20 мкл растворы ДМСО, содержащие различные концентрации тестируемого соединения, полученные разведением буфером для разведения (20 мМ ΗΕΡΕЗ, 137 мМ ИаС1, 2,7 мМ КС1, 0,9 мМ МдС1₂ 5,0 мМ СаС1₂ 5,6 мМ Ό-глюкоза, 2,5 мМ пробенецид, 0,1% плюроник Р-127, рН 7,5) в каждую лунку через встроенный автоматический распределитель. Спустя 5 мин, 150 нМ раствор АТФ (25 мкл), полученный разведением буфером для разведения, распределяли через встроенный автоматический распределитель, и измерение интенсивности флуоресценции продолжали в течение 4 мин. Для каждой лунки максимальную специфическую интенсивность флуоресценции вычисляли как отношение максимальной интенсивности флуоресценции после добавления раствора АТФ к интенсивности флуоресценции в начале измерения. Для оценки ингибирующей активности тестируемого соединения, 50% ингибирующую концентрацию (1С₅₀) вычисляли, исходя из предположения, что максимальная специфическая интенсивность флуоресценции без тестируемого соединения составляет 0% ингибирования и что максимальная специфическая интенсивность флуоресценции, когда добавляли буфер для разведения вместо раствора АТФ, составляет 100% ингибирования. Максимальную специфическую интенсивность флуоресценции и 1С₅₀ рассчитывали с использованием системы 8ро1йге (8с1епсе & ТесЬио1оду 8у51еш5, 1пс.

- 154 030198

Данные для соединений настоящего изобретения являются такими, как показано в следующих таблицах.

Таблица 124

№ соединения	Р2Х3 1С5о (мкМ)	№ соединения	Р2Х3 1Сйо (мкМ)	№ соединения	Р2Х3 1С5о (мкМ)
1-001	0, 044	1-051	0, 006	1-101	0, 005
1-002	0, 005	1-052	0, 006	1-102	0, 005
1-003	0, 007	1-053	0, 006	1-103	0, 007
1-004	0, 014	1-054	0, 005	1-104	0, 005
1-005	0, 008	1-055	0, 009	1-105	0, 007
1-006	0, 005	1-056	0, 007	1-106	0, 006
1-007	0, 009	1-057	0, 005	1-107	0, 031
1-008	0, 007	1-058	0, 006	1-108	0, 004
1-009	0, 007	1-059	0, 016	1-109	0, 006
1-010	0, 005	1-060	0, 024	1-110	0, 004
1-011	0, 018	1-061	0, 062	1-111	0, 009
1-012	0, 025	1-062	0, 031	1-112	0, 004
1-013	0, 058	1-063	0, 009	1-113	0, 005
1-014	0, 007	1-064	0, 01	1-114	0, 006
1-015	0, 009	1-065	0, 008	1-115	0, 006
1-016	0, 008	1-066	0, 015	1-116	0, 007
1-017	0, 006	1-067	0, 011	1-117	0, 005
1-018	0, 012	1-068	0, 005	1-118	0, 009
1-019	0, 007	1-069	0, 007	1-119	0, 006
1-020	0, 009	1-070	0, 005	1-120	0, 009
1-021	0, 025	1-071	0, 038	1-121	0, 006
1-022	0, 004	1-072	0, 006	1-122	0, 004
1-023	0, 007	1-073	0, 015	1-123	0, 005
1-024	0, 034	1-074	0, 005	1-124	0, 005
1-025	0, 023	1-075	0, 021	1-125	0, 005
1-026	0, 017	1-076	0, 022	1-126	0, 005
1-027	0, 039	1-077	0, 01	1-127	0, 004
1-028	0, 02	1-078	0, 019	1-128	0, 008
1-029	0, 014	1-079	0, 005	1-129	0, 004

- 155 030198

1-030	0, 176	1-080	0, 01	1-130	0, 006
1-031	0, 199	1-081	0, 038	1-131	0, 008
1-032	0, 011	1-082	0, 112	1-132	0, 008
1-033	0, 023	1-083	0, 006	1-133	0, 008
1-034	0, 009	1-084	0, 008	1-134	0, 007
1-035	0, 012	1-085	0,225	1-135	0, 004
1-036	0, 005	1-086	0, 033	1-136	0, 007
1-037	0, 006	1-087	0, 107	1-137	0, 014
1-038	0, 005	1-088	0, 015	1-138	0, 007
1-039	0, 008	1-089	0, 008	1-139	0, 01
1-040	0, 006	1-090	0, 072	1-140	0, 003
1-041	0, 009	1-091	0, 01	1-141	0, 014
1-042	0, 004	1-092	0, 068	1-142	0, 007
1-043	0, 117	1-093	0, 016	1-143	0, 005
1-044	0, 026	1-094	0, 011	1-144	0, 009
1-045	0, 019	1-095	0, 009	1-145	0, 006
1-046	0, 019	1-096	0, 008	1-146	0, 005
1-047	0, 022	1-097	0, 005	1-147	0, 007
1-048	0, 03	1-098	0, 007	1-148	0, 009
1-049	0, 015	1-099	0, 006	1-149	0, 005
1-050	0, 028	1-100	0, 004	1-150	0, 004

- 156 030198

Таблица 125

№ соединения	Р2ХЗ 1С5о (мкМ)	№ соединения	Р2ХЗ 1С5о (мкМ)	№ соединения	Р2ХЗ 1С5о (мкМ)
1-151	0, 01	К-001	0, 007	К-054	0, 026
1-152	0, 006	К-002	0,363	К-055	0, 007
1-153	0, 013	К-003	0, 004	К-056	0, 01
1-154	0, 008	К-004	0, 123	К-057	0, 006
1-155	0, 008	К-005	0, 608	К-058	0, 004
1-156	0, 012	К-006	0, 004	К-059	0, 005
1-157	0, 005	К-007	0,301	К-060	0, 016
1-158	0, 006	К-009	0, 007	К-061	0, 007
1-159	0, 009	К-010	0, 01	К-062	0,318
1-160	0, 005	К-011	0, 049	К-063	0,456
1-161	0, 01	К-012	0, 005	К-064	0, 012
1-162	0, 007	К-013	0, 006	К-Обб	0, 058
1-163	0, 008	К-014	0, 005	К-068	0, 04
1-164	0, 029	К-015	0,104	К-069	0, 051
1-165	0, 015	К-016	0, 006	К-070	0, 007
1-166	0, 013	К-017	0, 006	К-071	0, 006
1-167	0, 019	К-018	0, 005	К-072	0, 016
1-168	0, 012	К-019	0, 006	К-073	0, 031
1-169	0, 021	К-020	0, 013	К-074	0, 013
1-170	0, 015	К-021	0, 015	К-075	0, 013
1-171	0, 009	К-022	0, 012	К-076	0, 013
1-172	0, 026	К-023	0, 021	К-077	0, 024
1-173	0, 008	К-024	0, 018	К-078	0, 01
1-174	0, 006	К-025	0, 005	К-079	0, 011
1-175	0, 009	К-026	0, 008	К-080	0, 013
1-176	0, 007	К-027	0, 006	К-081	0, 005
1-177	0, 006	К-028	0, 007	К-082	0, 007
1-178	0, 005	К-029	0, 007	К-083	0, 007
1-179	0, 006	К-030	0, 008	К-084	0, 006
1-180	0, 005	К-031	0, 012	К-085	0, 006
1-181	0, 005	К-032	0, 004	К-086	0, 007
1-182	0, 008	К-033	0, 006	К-087	0, 012
1-183	0, 012	К-034	0, 005	К-088	0, 006
1-184	0, 006	К-035	0, 008	К-08 9	0, 007
1-185	0, 009	К-036	0, 011	К-090	0, 07
1-186	0, 005	К-037	0, 007	К-091	0, 108
1-187	0, 008	К-038	0, 007	К-092	0, 01
1-188	0, 007	К-039	0, 006	К-093	0, 013
1-189	0, 012	К-040	0, 007	К-094	0, 029
1-190	0, 005	К-041	0, 011	К-095	0, 045
1-191	0, 011	К-042	0, 005	К-096	0, 156

- 157 030198

1-192	0, 005	К-043	0, 005	К-097	0,212
1-193	0, 008	К-044	0, 01	К-098	0,08
1-194	0, 012	К-045	0, 014	К-099	0, 004
1-195	0, 007	К-046	0, 006	К-100	0, 006
		К-047	0, 009	К-101	0,201
		К-048	0, 006	К-102	0,1
		К-049	0, 008	К-105	0, 007
		К-050	0, 014	К-106	0, 379
		К-053	0, 052	К-107	0,217

Таблица 126

№ соединения	Р2ХЗ 1С5о (мкМ)	№ соединения	Р2ХЗ 1С5о (мкМ)	№ соединения	Р2ХЗ 1С5о (мкМ)
К-108	0, 008	К-160	0, 008	К-210	0, 006
К-111	0, 005	К-161	0, 01	К-211	0, 007
К-112	0, 017	К-162	0, 006	К-212	0, 008
К-113	0, 013	К-163	0, 014	К-213	0, 012
К-114	0, 039	К-164	0, 01	К-214	0, 006
К-115	0, 065	К-165	0, 014	К-215	0, 006
К-116	0, 005	К-166	0, 048	К-216	0, 007
К-117	0, 006	К-167	0, 011	К-217	0, 008
К-118	0, 005	К-168	0, 017	К-218	0, 006
К-119	0, 005	К-169	0,304	К-219	0, 011
К-120	0, 008	К-170	0, 193	К-220	0, 022
К-121	0, 005	К-171	0, 033	К-221	0, 005
К-122	0, 013	К-172	0, 033	К-222	0, 009
К-123	0, 005	К-173	0,376	К-223	0, 007
К-124	0, 009	К-174	0, 01	К-224	0, 012
К-125	0, 007	К-175	0, 019	К-225	0, 004
К-126	0, 01	К-17 6	0, 007	К-226	0, 003
К-127	0, 09	К-177	0, 005	К-227	0, 035
К-128	0, 011	К-17 8	0, 045	К-229	0, 007

- 158 030198

К-129	0, 007	К-179	0, 056	К-230	0, 005
К-130	0, 009	К-180	0, 007	К-231	0, 005
К-131	0, 009	К-181	0, 007	К-232	0, 061
К-132	0, 01	К-182	0, 026	К-233	0,318
К-133	0, 006	К-183	0, 007	К-234	0, 003
К-134	0, 005	К-184	0, 01	К-235	0, 01
К-135	0, 005	К-185	0, 012	К-236	0, 004
К-136	0, 006	К-186	0, 026	К-237	0, 009
К-137	0, 006	К-187	0, 021	К-238	0, 007
К-138	0, 078	К-188	0, 009	К-239	0,399
К-139	0, 119	К-189	0, 008	К-240	0, 011
К-14 0	0, 037	К-190	0, 009	К-241	0, 009
К-141	0, 047	К-191	0, 012	К-242	0, 005
К-142	0, 069	К-192	0, 004	К-243	0, 004
К-143	0, 097	К-193	0, 011	К-244	0, 004
К-144	0, 005	К-194	0, 013	К-245	0, 004
К-145	0, 011	К-195	0, 009	К-246	0, 006
К-146	0, 033	К-196	0, 011	К-247	0, 005
К-147	0, 051	К-197	0, 007	К-248	0, 005
К-14 8	0, 005	К-198	0, 009	К-249	0, 006
К-149	0, 012	К-199	0, 007	К-250	0, 009
К-150	0, 018	К-200	0, 008	К-251	0, 005
К-151	0, 011	К-201	0, 008	К-254	0, 003
К-152	0, 005	К-202	0, 012	К-255	0, 005
К-153	0, 008	К-203	0, 006	К-256	0, 002
К-154	0, 008	К-204	0, 008	К-257	0, 01
К-155	0, 01	К-205	0, 008
К-156	0, 035	К-206	0, 005
К-157	0, 006	К-207	0, 009
К-158	0, 012	К-208	0, 005
К-159	0, 018	К-209	0, 005

- 159 030198

Таблица 127

№ соединения	Р2ХЗ 1С5о (мкМ)	№ соединения	Р2ХЗ 1С5о (мкМ)	№ соединения	Р2ХЗ
1С5о	(мкМ)
1-200	0, 042	1-250	0, 031	К-275	0,	023
1-201	0, 013	1-251	0, 008	К-276	0,	042
1-202	0, 008	1-252	0, 014	К-277	0,	014
1-203	0, 003	1-253	0, 009	К-278	0,	015
1-204	0, 004	1-254	0, 006	К-279	0,	007
1-205	0, 012	1-255	0, 018	К-280	0,	009
1-206	0, 010	1-256	0, 029	К-281	0,	007
1-207	0, 012	1-257	0, 016	К-282	0,	023
1-208	0, 012	1-258	0, 004	К-283	0,	028
1-209	0, 008	1-259	0, 005	К-284	0,	005
1-210	0, 007	1-260	0, 005	К-285	0,	006
1-211	0, 007	1-261	0, 008	К-286	о,	006
1-212	0, 010	1-262	0, 007	К-287	0,	006
1-213	0, 012	1-263	0, 005	К-288	о,	012
1-214	0, 011	1-264	0, 005	К-289	0,	005
1-215	0, 016	1-265	0, 010	К-290	о,	006
1-216	0, 017	1-266	0, 008	К-291	о,	006
1-217	0, 011	1-267	0, 003	К-292	0,	004
1-218	0, 010	1-268	0, 003	К-293	о,	004
1-219	0, 012	1-269	0, 004	К-294	0,	006
1-220	0, 010	1-270	0, 004	К-295	0,	006
1-221	0, 011	1-271	0, 010	К-296	0,	005
1-222	0, 004	1-272	0, 008	К-297	0,	008
1-223	0, 011	1-273	0, 005	К-298	0,	009
1-224	0, 006	1-274	0, 005	К-299	0,	020
1-225	0, 014	1-275	0, 004	К-300	0,	008
1-226	0, 038	1-276	0, 019	К-301	0,	005
1-227	0, 031	1-277	0, 004	К-302	0,	006

- 160 030198

1-228	0, 021	1-278	0, 006	К-303	0, 003
1-229	0, 006			К-304	0, 004
1-230	0, 011			К-305	0, 007
1-231	0, 007			К-306	0, 014
1-232	0, 005			К-307	0, 013
1-233	0, 006			К-309	0, 004
1-234	0, 007			К-310	0, 004
1-235	0, 009			К-311	0,428
1-236	0, 016			К-312	0,350
1-237	0, 014			К-313	0, 003
1-238	0, 005			К-314	0, 048
1-239	0, 006
1-240	0, 022
1-241	0, 008
1-242	0, 008
1-243	0, 007
1-244	0, 008
1-245	0, 014
1-246	0, 014
1-247	0, 006
1-248	0, 005
1-249	0, 036

Пример тестирования 2.

Оценка ингибирующей активности рецептора Р2Х₃ человека в присутствии человеческого сывороточного альбумина (Н8А).

Использовали стабильно экспрессирующую клеточную линию (С6ВЦ-1 клетки, трансфицированные геном рецептора Р2Х₃ человека (ОепВапк номер доступа Υ07683)). Данные клетки высевали в 96луночный микротитровальный планшет в концентрации 8000 клеток/лунка и культивировали в среде (7,0% фетальная телячья сыворотка, 7,0% лошадиная сыворотка, 1% антибиотик и противогрибковое средство и 2,0% глютамин в ΌΜΕΜ) в течение одного дня при 37°С в атмосфере 5% диоксида углерода. Данную среду заменяли 4 мкМ раствором Р1ио-3-ЛМ (20 мМ ΗΕΡΕ8, 137 мМ №С1, 5,37 мМ КС1, 0,9 мМ М§С1₂, 1,26 мМ СаС1₂, 5,6 мМ Ό-глюкоза, 2,5 мМ пробенецид, 0,5% В8А и 0,04% плюроник Р-127, рН 7,5) и инкубировали при 37°С в атмосфере 5% диоксида углерода в течение 1 ч. Планшет промывали промывочным буфером (20 мМ ΗΕΡΕ8, 137 мМ №С1, 5,27 мМ КС1, 0,9 мМ М§С1₂, 1,26 мМ СаС1₂, 5,6 мМ Ό-глюкоза, 2,5 мМ пробенецид, рН 7,5) и в каждую лунку добавляли по 40 мкл этого буфера. Планшет помещали в высокопропускную скринирующую систему ΡΌ88 3000 (Нашаша1зи РВо1отсз К.К.). Начинали измерение интенсивности флуоресценции с помощью ΡΌ88 3000 и распределяли по 40 мкл растворы ДМСО, содержащие 1% Н8А (конечные концентрации) и различные концентрации тестируемого соединения, полученные разведением буфером для разведения (20 мМ ΗΕΡΕ8, 137 мМ \аС1,

5,27 мМ КС1, 0,9 мМ М§С1₂, 1,26 мМ СаС1₂, 5,6 мМ Ό-глюкоза, 2,5 мМ пробенецид, 0,1% плюроник Р-127, рН 7,5), в каждую лунку через встроенный автоматический распределитель. Спустя 5 мин, 50 нМ раствор АТФ (50 мкл), полученный разведением буфером для разведения, распределяли через встроенный автоматический распределитель, и измерение интенсивности флуоресценции продолжали в течение 4 мин. Для каждой лунки максимальную специфическую интенсивность флуоресценции вычисляли как отношение максимальной интенсивности флуоресценции после добавления раствора АТФ к интенсивности флуоресценции в начале измерения. Для оценки ингибирующей активности тестируемого соединения, 50% ингибирующую концентрацию (1С₅о) вычисляли, исходя из предположения, что максимальная специфическая интенсивность флуоресценции без тестируемого соединения составляет 0% ингибирования и что максимальная специфическая интенсивность флуоресценции, когда добавляли буфер для разведения вместо раствора АТФ, составляет 100% ингибирования. Для расчета максимальной специфической интенсивности флуоресценции использовали программное обеспечение ΓΌ88 (Нашаша1зи ΡΙιοΙοηίχ К.К.). 1С₅₀ вычисляли использовали системы Мюгозой Εxсе1 (Мюгозой Согрогайоп) и XI,Πΐ (ϊάΒδ 1ДсР).

Данные для соединений настоящего изобретения являются такими, как показано в следующих таблицах.

- 161 030198

Таблица 128

Пример тестирования 3.

Оценка ингибирующей активности рецептора Р2Х₃ крысы.

Ген рецептора Р2Х₃ крысы (ОепВапк номер доступа ΝΜ 031075) экспрессировали в С6ВЦ-1 клетку. С6Ви-1 клетки высевали в 96-луночный микротитровальный планшет в концентрации 2500 клеток/лунка и культивировали в среде (7,0% фетальная телячья сыворотка, 7,0% лошадиная сыворотка, 1% антибиотик и противогрибковое средство в ΌΜΕΜ) в течение одного дня при 37°С в атмосфере 5% диоксида углерода. Плазмиду трансфицировали в данные клетки с использованием реагента для трансфекции ΡπΟΕΝΕ6 (Рготеда). Трансфицированные клетки культивировали в среде в течение одного дня при 37°С в атмосфере 5% диоксида углерода. Данную среду заменяли 4 мкМ раствором Р1ио-3-АМ (рН 7,5), содержащим 20 мМ НЕРЕЗ, 137 мМ ШС1, 5,27 мМ КС1, 0,9 мМ МдС1₂, 1,26 мМ СаС1₂, 5,6 мМ Ό-глюкозу,

2,5 мМ пробенецид, 1% ВЗА и 0,08% плюроник Р-127, и инкубировали при 37°С в атмосфере 5% диоксида углерода в течение 1 ч. Планшет промывали промывочным буфером (20 мМ НЕРЕЗ, 137 мМ №С1,

5,27 мМ КС1, 0,9 мМ МдС1₂, 1,26 мМ СаС1₂, 5,6 мМ Ό-глюкоза, 2,5 мМ пробенецид, рН 7,5) и в каждую лунку добавляли по 40 мкл этого буфера. Планшет помещали в высокопропускную скринирующую систему ΕΌ33 3000 (Натата1зи РЬоФтсз К.К.). Начинали измерение интенсивности флуоресценции с помощью ΕΌ33 3000, и распределяли по 40 мкл растворов ДМСО, содержащих различные концентрации тестируемого соединения, полученные разведением буфером для разведения (20 мМ НЕРЕЗ, 137 мМ №С1, 5,27 мМ КС1, 0,9 мМ МдС1₂, 1,26 мМ СаС1₂, 5,6 мМ Ό-глюкоза, 2,5 мМ пробенецид, 0,1% плюроник Р-127, рН 7,5), в каждую лунку через встроенный автоматический распределитель. Спустя 5 мин, 50 нМ раствор АТФ (50 мкл), полученный разведением буфером для разведения, распределяли через встроенный автоматический распределитель, и измерение интенсивности флуоресценции продолжали в течение 4 мин. Для каждой лунки максимальную специфическую интенсивность флуоресценции вычисляли как отношение максимальной интенсивности флуоресценции после добавления раствора АТФ к интенсивности флуоресценции в начале измерения. Для оценки ингибирующей активности тестируемого соединения, 50% ингибирующую концентрацию (1С₅₀) вычисляли, исходя из предположения, что максимальная специфическая интенсивность флуоресценции без тестируемого соединения составляет 0% ингибирования и что максимальная специфическая интенсивность флуоресценции, когда добавляли буфер для разведения вместо раствора АТФ, составляет 100% ингибирования. Для расчета максимальной специфической интенсивности флуоресценции использовали программное обеспечение ΡΌ33 (Натата1зи РЬоФтсз К.К.). 1С₅₀ вычисляли с использованием системы Мюгозой Ехсе1 (Мюгозой Согрогайоп) и ХЕГН (ίάΟδ Пб.).

Данные для соединений настоящего изобретения являются такими, как показано в следующей таблице.

Таблица 129

№ соединения	гаОР2Х3 1С5о (мкМ)
1-002	0, 006
К-009	0, 004

Пример тестирования 4.

Оценка ингибирующей активности рецептора Р2Х3 крысы в присутствии крысиного сывороточного альбумина (КЗА).

Ген рецептора Р2Х₃ крысы (ОепВапк номер доступа ΝΜ 031075) экспрессировали в С6ВИ-1 клетки. С6ВИ-1 клетки высевали в 96-луночный микротитровальный планшет в концентрации 2500 клеток/лунка и культивировали в среде (7,0% фетальная телячья сыворотка, 7,0% лошадиная сыворотка, 1% антибиотик и противогрибковое средство в ПМЕМ) в течение одного дня при 37°С в атмосфере 5% диоксида углерода. Плазмиду трансфицировали в данные клетки с использованием реагента для трансфекции 1^;иСПАЕ6 (Рготеда). Трансфицированные клетки культивировали в среде в течение одного дня при 37°С в атмосфере 5% диоксида углерода. Данную среду заменяли 4 мкМ раствором Р1ио-4-АМ (рН 7,5), содержащим 20 мМ НЕРЕЗ, 137 мМ №С1, 5,27 мМ КС1, 0,9 мМ МдС1₂, 1,26 мМ СаС1₂, 5,6 мМ Ό-глюкозу,

2,5 мМ пробенецид, 10% ВЗА и 0,08% плюроник Р-127, и инкубировали при 37°С в атмосфере 5% диок- 162 030198

сида углерода в течение 1 ч. Планшет промывали промывочным буфером (20 мМ НЕРЕ8, 137 мМ \аС1,

5,27 мМ КС1, 0,9 мМ МдС1₂, 1,26 мМ СаС1₂, 5,6 мМ Ώ-глюкоза, 2,5 мМ пробенецид, рН 7,5) и в каждую лунку добавляли по 40 мкл этого буфера. Планшет помещали в высокопропускную скринирующую систему ΡΏ88 3000 (Нашаша1§и ΡΕοίοηΐοδ К.К.). Начинали измерение интенсивности флуоресценции с помощью ΡΏ88 3000 и распределяли по 40 мкл растворов ДМСО, содержащих 1% К8Л (конечные концентрации) и различные концентрации тестируемого соединения, полученные разведением буфером для разведения (20 мМ НЕРЕ8, 137 мМ №С1, 5,27 мМ КС1, 0,9 мМ МдС1₂, 1,26 мМ СаС1₂, 5,6 мМ Ώ-глюкоза,

2,5 мМ пробенецид, 0,1% плюроник Р-127, рН 7,5), в каждую лунку через встроенный автоматический распределитель. Спустя 5 мин, 50 нМ раствор АТФ (50 мкл), полученный разведением буфером для разведения, распределяли через встроенный автоматический распределитель, и измерение интенсивности флуоресценции продолжали в течение 4 мин. Для каждой лунки максимальную специфическую интенсивность флуоресценции вычисляли как отношение максимальной интенсивности флуоресценции после добавления раствора АТФ к интенсивности флуоресценции в начале измерения. Для оценки ингибирующей активности тестируемого соединения, 50% ингибирующую концентрацию (1С₅₀) вычисляли, исходя из предположения, что максимальная специфическая интенсивность флуоресценции без тестируемого соединения составляет 0% ингибирования и что максимальная специфическая интенсивность флуоресценции, когда добавляли буфер для разведения вместо раствора АТФ, составляет 100% ингибирования. Для расчета максимальной специфической интенсивности флуоресценции использовали программное обеспечение ΡΏ88 (Нашаша1§и ΡΕοίοηΐοδ К.К.). 1С₅₀ вычисляли с использованием системы Μΐετοδοή

Ехсе1 (Μΐοτοδοή Сο^рο^аί^οη) и ΧΕίίί (ΐάΕδ ЬМ.).

Данные для соединений настоящего изобретения являются такими, как показано в следующей таблице.

Таблица 130

Как показано, соединения, описанные в данном документе, проявляют ингибирующую активность в отношении рецептора Ρ2Χ₃. Более того, так как соединения настоящего изобретения эффективны в отношении подтипа Ρ2Χ₃, данные соединения также рассматриваются, как обладающие ингибирующей активностью в отношении рецептора Ρ2Χ_2/3, который включает подтип Ρ2Χ₂.

Пример тестирования 5.

Оценка мочевыделительной функции на крысиной модели цистита.

Операция для цистометрии.

Крыс фиксировали в лежачем положении после проведения анестезии посредством ингаляции 2% изофлюрана (анестетический фон; закись азота:кислород=7:3). Проводили срединную линию разреза на животе в области мочевого пузыря. Канюлю (сделанную из полиэтиленовой трубки (РЕ-50: ВесЮп ΏΚΗηδοη)) вставляли через небольшой надрез на вершине мочевого пузыря и фиксировали для создания фистулы мочевого пузыря. Другой конец канюли вставляли через гиподермальную ткань в задней части и мышечный слой и кожу зашивали. Канюлю, которая вставлена в заднюю часть, защищали нержавеющей пружиной в середине и подсоединяли к шарнирной канюле.

Инфузия уксусной кислоты.

Спустя два дня после операции, в мочевой пузырь вводили 0,3% уксусную кислоту через установленную канюлю со скоростью 4 мл/ч в течение 30 мин для индуцирования цистита. Животных, которым не вводили уксусную кислоту, использовали в качестве нормальных животных.

Измерение цистометрии.

Два или три дня после инфузии уксусной кислоты другой конец канюли, вставленный в мочевой пузырь, подсоединяли к Т-образному крану и затем непрерывно записывали внутрипузырное давление с использованием усилителя давления во время вливания теплого нормального физиологического раствора со скоростью 3,0 мл/ч на одной стороне и через датчик давления на другой стороне. После измерения измеряли базовое внутрипузырное давление (примерно 40 мин) для стабильной продолжительности (для приблизительно 20 мин). Затем вводили носитель, соединение положительного контроля или тестируе- 163 030198

мое соединение, и измеряли значение в течение приблизительно 120 мин. Соединение настоящего изобретения измельчали в ступке с пестиком, так чтобы создать 0,1-2 мг/мл/кг раствор или суспензию с использованием раствора 0,5% метилцеллюлозы, и вводили животному перорально через оральный зонд. В то же время выведенную мочу подавали на весы под клеткой, одновременно измеряя изменения в массе.

Критерии принятия данных.

За основу интервала мочеиспускания принимали нормальных животных, чей интервал мочеиспускания составлял 10 мин или дольше, и тех, чей интервал мочеиспускания был меньше, исключали. В случае животных, которым вводили уксусную кислоту, чей интервал мочеиспускания составлял менее половины среднего значения у нормальных животных, принимали за животных с циститом, и тех, чей интервал мочеиспускания больше, исключали.

Собирание остаточной мочи.

После завершения измерения инфузию нормального физиологического раствора прекращали сразу после мочеиспускания для сбора остаточной мочи под наркозом пентобарбитала натрия. Собранную остаточную мочу передавали в приемник выделенной мочи и записывали на схему.

Анализ элементов.

Внутрипузырное давление спустя 1-2 ч после начала измерения (давление в процессе отдыха и давление в ходе мочеиспускания), интервал мочеиспускания, выделенный объем мочи на мочеиспускание и объем остаточной мочи

Следующие результаты использовали в качестве показателя воздействия на интервал мочеиспускания:

Скорость улучшения мочевыделительной функции = (Интервал мочеиспускания животного с циститом после лечения лекарственным средством - Интервал мочеиспускания животного с циститом до лечения лекарственным средством)/(Средний интервал мочеиспускания нормальных животных до лечения лекарственным средством - Интервал мочеиспускания животного с циститом до лечения лекарственным средством) х 100.

Следующее результаты использовали в качестве индикатора воздействия на объем мочевыделения на мочеиспускание:

Скорость улучшения объема мочевыделения на мочеиспускание = (Объем мочевыделения за мочеиспускание крысы с циститом после лечения лекарственным средством - Объем мочевыделения за мочеиспускание животного с циститом до лечения лекарственным средством)/(Средний объем мочевыделения за мочеиспускание нормальных животных до лечения лекарственным средством - Объем мочевыделения за мочеиспускание животного с циститом до лечения лекарственным средством)х 100.

Пример тестирования 6.

Обезболивающий эффект в модели Зельтцера.

Получение модели частичного лигирования седалищного нерва у крыс.

Крыс анестезировали с использованием ингаляционной анестезии изофлюраном/О2. После проведения анестезии брили левое бедро. Делали разрез на коже чуть ниже бедренной кости. Мышцы рассекали для обнажения седалищного нерва. Одну треть до половины толщины седалищного нерва плотно лигировали и рану закрывали. Правое бедро использовали в качестве плацебо-управляемого контроля. Левую заднюю конечность подвергали идентичной процедуре с правым бедром, однако, седалищный нерв не подвергали манипулированию или лигированию.

Оценка (1).

Через две недели после перевязки нерва влияние на механические аллодиния оценивали с помощью серии Ргеу фон нитей. Для привыкания крыс помещали в пластиковый каркас, на дне которого находилась сетка из проволоки. Механическую чувствительность (механический порог) задней лапы оценивали с помощью серии Ргеу фон нитей (0,4-26 г). Измерение механической чувствительности правой и левой задних лап выполняли для получения предозной механической чувствительности. Крыс, показавших изменение порога от 0,6 до 2 г (лигировали в сторону нерва) и 8-15 г (действовали в сторону плацебо), использовали в экспериментах. За день до этого эксперимента крыс оценивали с помощью серии Ргеу фон нитей для ознакомления с процедурой испытания. Адоптированным животным вводили тестируемое соединение. Тестируемые соединения гомогенизировали в ступке с пестиком и суспендировали или разводили в 0,5% метилцеллюлозе для получения 0,1-2,0 мг/мл/кг суспензии и перорально вводили крысам с помощью шприца, присоединенного к зонду. Постдозовую механическую чувствительность правой и левой задней лап измеряли приблизительно через 1-5 ч после введения лекарственного средства. Процент купирования механической аллодинии для каждой крысы вычисляли по следующей формуле. Сопоставляли обезболивающие эффекты данных соединений.

- 164 030198

% Купирования =	ЪодЮ (постдозовая механическая чувствительность со стороны лигированного нерва) - ЬодЮ (предозовая механическая чувствительность со стороны лигированного нерва)
	ЪодЮ (предозовая механическая чувствительность со стороны воздействия плацебо) - ЪодЮ (предозовая механическая чувствительность со стороны лигированного нерва

Обезболивающие эффекты соединения настоящего изобретения после разового введения 1 мг/кг за 3 ч являются такими, как показано в следующей таблице.

Таблица 131

№ соединения	% купирования
1-019	27,9
1-057	21,4

Оценка (2).

Механическую гипералгезию оценивали на приборе для определения степени аналгезии. Через две недели после лигирования нерва, испытание под давлением лапы осуществляли на приборе для определения степени аналгезии (стимул давления увеличивали на 16 г в секунду) с получением порога отдергивания лапы (РАТ). Измерения производили по обе стороны задних лап и получали предварительную дозу РАТ. В экспериментах использовали крыс, показавших изменения порога от 60 до 90 г (на стороне лигированного нерва) и 100-175 г (на стороне воздействия плацебо). За день до этого эксперимента задние лапы крыс помещали на аппарат для ознакомления с процедурой испытания. Адаптированным животным вводили тестируемые соединения. Тестируемые соединения гомогенизировали в ступке с пестиком и суспендировали или разводили в 0,5% метилцеллюлозе с получением 0,03-100 мг/2 мл/кг суспензии и перорально вводили крысам с использованием шприца, подсоединенного к зонду. Постдозу РАТ правой и левой задних лап измеряли спустя приблизительно 1-5 ч после введения лекарственного средства. Процент купирования механической гипералгезии для каждой крысы рассчитывали при использовании следующей формулы. Обезболивающие эффекты соединения сравнивали.

% Купирования=	Постдоза РИТ на стороне лигированного нерва Предварительная доза РИТ на стороне лигированного нерва
Предварительная доза РИТ на стороне воздействия плацебо - Предварительная доза РИТ на стороне лигированного нерва

Пример тестирования 7.

СУР3Л4 флуоресцентный ΜΒΙ тест.

СУР3Л4 флуоресцентный ΜΒΙ тест представляет собой тест, исследующий повышение ингибирования СУР3Л4 соединением при реакции метаболизма, и испытание проводят с использованием в качестве фермента СУР3Л4 в ЕзсйепсЫа сой и с использованием в качестве индекса реакции, при которой 7-бензилокситрифторметилкумарин (ВТС) дебензилируется ферментом СУР3Л4 с продуцированием метаболита, 7-гидрокситрифторметилкумарина (НТС), излучающего флуоресцентный свет.

Условия реакции были следующими: субстрат 5,6 мкмоль/л 7-ВЕС; время предварительной реакции 0 или 30 мин; время реакции 15 мин;

температура реакции 25°С (комнатная температура);

содержание СУР3Л4 (экспрессированный в ЕзсйепсЫа сой) в предварительной реакции

62,5 пмоль/мл, в реакции 6,25 пмоль/мл (10-кратное разведение);

тестируемая концентрации лекарственного средства 1,56, 3,125, 6,25, 12,5, 25, 50 мкмоль/л (6 точек).

Фермент в Κ-Ρΐ буфере (рН 7,4) и раствор тестируемого соединения в качестве предварительного реакционного раствора добавляли в 96-луночный планшет в состав предварительной реакции, часть его переносили в другой 96-луночный планшет, так чтобы он был на 1/10 разведенным субстратом в Κ-Ρΐ

- 165 030198

буфере, в качестве кофактора добавляли ΝΆΏΡΗ для инициирования реакции в качестве индекса (без предварительной инкубации) и после предопределенного времени реакции добавляли смесь ацетонитрил:0,5 моль/л Трис (трис-гидроксиаминометан)=4:1 для остановки реакции. В дополнение, ΝΆΏΡΗ добавляли к оставшемуся преинкубационному раствору для инициации предварительной инкубации (с предварительной инкубацией) и после предопределенного времени предварительной инкубации часть переносили в другой планшет, так чтобы он был на 1/10 разведенным субстратом в Κ-Ρΐ буфере для инициации реакции в качестве индекса. После предопределенного времени реакции добавляли смесь ацетонитрил:0,5 моль/л Трис (трис-гидроксиаминометан)=4:1 для остановки реакции. Для каждого планшета, которому проводили индекс реакции, измеряли значение флуоресценции, 7-НРС которого представляет собой метаболит, на флуоресцентном планшет-ридере (Ех=420 нм, Ет=535 нм).

Добавление только ДМСО, который является растворителем, растворяющим лекарственное средство, в реакционную систему принимали в качестве контроля (100%), остальные активности (%) вычисляли при каждой концентрации добавленного тестируемого лекарственного средства в виде раствора и 1С₅₀ рассчитывали с помощью трансформационной логарифмической модели, использующей концентрацию и скорость ингибирования. Когда разница между значениями 1С₅₀ составляла 5 мкМ или более, это обозначали как (+), и, когда разница составляла 3 мкМ или менее, это обозначали как (-).

Результаты для соединений настоящего изобретения являются такими, как показано в следующей таблице.

Таблица 132

Тест на ингибирование СУР.

При использовании коммерчески доступной объединенной микросомы печени человека и применении в качестве маркеров О-деэтилированного 7-этоксирезоруфина (СУР1Л2), метилгидроксилированного толбутамида (СУР2С9), 4'-гидроксилированного мефенитоина (СУР2С19), О-деметилированного декстрометорфана (СУР2О6) и гидроксилированного терфенедина в качестве конкретного субстрата реакции метаболизма человека, основных пяти форм фермента СУР (СУР1Л2, 2С9, 2С19, 2Ώ6, 3А4), оценивали степень ингибирования продуцирования каждой суммы метаболита тестируемым соединением.

Условия реакции были следующими:

субстрат 0,5 мкмоль/л этоксирезоруфина (СУР1Л2), 100 мкмоль/л толбутамида (СУР2С9), 50 мкмоль/л 3-мефенитоина (СУР2С19), 5 мкмоль/л декстрометорфана (СУР2О6), 1 мкмоль/л терфенедина (СУР3Л4);

время реакции 15 мин; температура реакции 37°С;

фермент объединенной микросомы печени человека 0,2 мг белок/мл;

тестируемая концентрация лекарственного средства 1,0, 5,0, 10, 20 мкмоль/л (четыре точки).

Каждый из пяти видов субстратов, микросомы печени человека или тестируемого лекарственного средства в 50 ммоль/л Нере§ буфере в виде реакционного раствора, добавляли в 96-луночный планшет в составе, как описано выше, \\ОР11 в качестве кофактора добавляли для инициации реакций метаболизма как маркеры и после инкубации при 37°С в течение 15 мин добавляли раствор метанол/ацетонитрил=1/1 (об./об.) для остановки реакции. После центрифугирования при 3000 об/мин в течение 15 мин резоруфин (СУР1Л2 метаболит) в супернатанте количественно определяли на флуоресцентном многозначном счетчике и гидроксид трибутамида (СУР2СР метаболит), 4'-гидроксид мефенитоина (СУР2С19 метаболит), декстрометорфан (СУР2О6 метаболит) и терфенадиновый спирт (СУР3Л4 метаболит) количественно определяли ЖХ/МС/МС.

Добавление только ДМСО, являющегося растворителем, растворяющим лекарственное средство, к реакционной системе принимали за контроль (100%), остальную активность (%) вычисляли для каждой

- 166 030198

концентрации добавленного тестируемого лекарственного средства в виде раствора и 1С₅₀ рассчитывали с помощью трансформационной логарифмической модели, использующей концентрацию и скорость ингибирования.

Данные для соединений настоящего изобретения являются такими, как показано в следующей таблице.

- 167 030198

Таблица 133

Пример тестирования 9.

Тест флуктуации Эймса.

Оценивали мутагенность соединений настоящего изобретения.

20 мкл хранившейся при замораживании тифозной палочки крысы (8а1шопе11а (урЫшигшш ТА98 штамм, ТА100 штамм) инокулировали на 10 мл жидкой питательной среды (2,5% оксоидный питательный бульон Νο. 2) и культивировали при встряхивании при 37°С в течение 10 ч. 7,70 мл бактериального раствора штамма ТА98 центрифугировали (2()()()хц, 10 мин) для удаления культурального раствора. Бактерии суспендировали в 7,70 мл микро Б буфере (К₂НРО₄: 3,5 г/л, КН2РО4: 1 г/л, (ΝΗ₄)₂δΟ₄: 1 г/л, дигидрат тринатрийцитрата: 0,25 г/л, Μ§δΟ₄·7Η₂Ο: 0,1 г/л), полученную суспензию добавляли к 110 мл подвергаемой воздействию среды (микро Б буфер, содержащий биотин: 8 мкг/мл, гистидин: 0,2 мкг/мл, глюкозу: 8 мг/мл). Штамм ТА100 добавляли к 120 мл подвергаемой воздействию среды относительно 3,42 мл бактериального раствора с получением тестируемого бактериального раствора. Смешивали 12 мкл ДМСО раствора каждого из соединений настоящего изобретения (несколько стадий разведения из максимальной дозы 50 мг/мл в 2-3-кратной пропорции), ДМСО в качестве отрицательного контроля и 50 мкг/мл ДМСО раствор 4-нитрохинолин-1-оксида для штамма ТА98, 0,25 мкг/мл ДМСО раствор 2-(2-фурил)-3-(5-нитро-2-фурил)акриламида для штамма ТА100 в условиях активации неметаболизма, 40 мкг/мл ДМСО раствор 2-аминоантрацена для штамма ТА98, 20 мкг/мл ДМСО раствор 2-аминоантрацена для штамма ТА100 в условиях активации метаболизма в качестве положительного контроля и 588 мкл тестируемого бактериального раствора (смешанный раствор 498 мкл тестируемого бактериального раствора и 90 мкл смеси δ9 в условиях активации метаболизма) и полученную смесь культивировали при встряхивании при 37°С в течение 90 мин. 460 мкл бактериального раствора, подвергнутого воздействию соединения настоящего изобретения, смешивали с 2300 мкл индикаторной среды (микро Б буфер, содержащий биотин: 8 мкг/мл, гистидин: 0,2 мкг/мл, глюкозу: 8 мг/мл, бром крезол фиолетовый: 37,5 мкг/мл), по 50 мкл каждого распределяли в 48-луночный микропланшет/доза и подвергали стационарному культивированию при 37°С в течение 3 дней. После того как в лунках, содержащих бактерии, которые получили возможность пролиферации путем мутации аминокислоты (гистидина), синтезирующей фермент гена, изменилось окрашивание от фиолетового к желтому, вследствие изменения рН, подсчитывали пролиферацию бактерий в лунках с желтым окрашиванием в 48 лунках на дозу и оценивали сравнением с отрицательной контрольной группой. (-) означает, что мутагенность отрицательная, и (+) положительная.

Данные для соединений настоящего изобретения являются такими, как показано в следующей таблице.

Таблица 134

- 168 030198

Пример тестирования 10.

Тест на растворимость.

Растворимость соединения определяли в условиях, в которых добавляли 1% ДМСО. 10 ммоль/л раствор соединения получали с использованием ДМСО и затем 2 мкл раствора соединения добавляли к 198 мкл искусственного кишечного сока при рН 6,8 (к 250 мл реагента 0,2 моль/л раствор дигидрофосфата калия добавляли 118 мл реагента 0,2 моль/л раствор ХаОН и воду до получения конечного объема 1000 мл). После выстаивания при 25°С в течение 16 ч смешанный раствор фильтровали при всасывании. Полученный фильтрат дважды разбавляли смесью метанол/вода (1/1) и затем концентрацию в фильтрате измеряли ВЭЖХ или ЖХ/МС/МС абсолютным калибровочным методом.

Результаты для соединений настоящего изобретения являются такими, как показано в следующей таблице.

Таблица 135

№ соединения	Растворимость (мкмоль/л)
1-002	>50
1-019	>50
1-038	>50
1-039	>50
1-040	>50
1-041	>50
1-057	>50
1-063	>50

Пример тестирования 11.

Тест на стабильность метаболизма.

При использовании коммерчески доступной объединенной микросомы печени человека, тестируемое соединение подвергали взаимодействию при постоянном времени, остаточную скорость вычисляли сравнением прореагировавшего образца и непрореагировавшего образца, таким образом, оценивали степень метаболизма в печени.

Реакцию осуществляли (окислительная реакция) при 37°С в течение 0 или 30 мин в присутствии 1 ммоль/л ΝΑΌΡΗ в 0,2 мл буфера (50 ммоль/л трис-НС1 рН 7,4, 150 ммоль/л хлорид калия, 10 ммоль/л хлорид магния), содержащем 0,5 мг белок/мл микросомы печени человека. После реакции 50 мкл реакционного раствора добавляли к 100 мкл смеси метанол/ацетонитрил=1/1 (об./об.), смешивали и центрифугировали при 3000 об/мин в течение 15 мин. Тестируемое соединение в супернатанте количественно определяли ЖХ/МС/МС и подсчитывали оставшееся количество тестируемого соединения после реакции, исходя из того, что количество соединения при 0 мин времени реакции составляет 100%.

Данные для соединений настоящего изобретения являются такими, как показано в следующей таблице. Остаточная скорость при концентрации соединения 0,5 мкмоль/л показана ниже.

Таблица 136

№ соединения	Стабильность метаболизма (%)
1-002	99
1-019	96
1-029	100
1-057	91
1-063	97
1-070	103

Пример тестирования 12.

Тест на стабильность метаболизма.

Тестируемое соединение подвергали взаимодействию на определенный период времени с использованием криоконсервированных гепатоцитов крысы, которые получали, и рассчитывали остаточный коэффициент на основании сравнения прореагировавших и непрореагировавших образцов для оценки степени печеночного метаболизма.

Соединение подвергали взаимодействию в \\'ППат8 Е среде, содержащей 1,0х10⁶ клеток/мл криоконсервированных гепатоцитов крысы при температуре 37°С в течение 0, 1 или 2 ч. После реакции добавляли 50 мкл реакционного раствора и смешивали с 100 мкл раствора, содержащего метанол и ацетонитрил в пропорции один к одному (об./об.) и полученную смесь центрифугировали при 3000 об/мин в течение 15 мин. Тестируемое соединение, содержащееся в супернатанте, количественно определяли с использованием системы ЖХ/МС/МС и остаточное соотношение тестируемого соединения после реак- 169 030198

ции рассчитывали, исходя из того, что количество соединения после реакции при 0 мин составляет 100%.

Пример тестирования 13.

Тест НЕГО.

Для целей оценки риска продления интервала ОТ ЭКГ соединения настоящего изобретения изучали влияние соединения настоящего изобретения на задержку выпрямления К+ потока (1_Кг), который играет важную роль в процессе желудочковой реполяризации, с использованием СНО клеток, экспрессирующих ген специфических калиевых каналов сердца человека (ЬЕКО).

После того как клетку сохраняли при мембранном потенциале -80 мВ методом клеточного пэтчзажима с использованием автоматизированной пэтч-зажим системы (рРаТсЬ; 8ορΓΐοπ Вюзшепсе А/8) и дал утечку потенциал -50 мВ, записывали 1_Кг, индуцированный стимуляцией импульса деполяризации при +20 мВ на 2 с и, кроме того, стимуляцией импульса реполяризации при -50 мВ на 2 с. После того как генерированный поток стабилизировали, внеклеточный раствор (ИаС1: 145 ммоль/л, КС1: 4 ммоль/л, СаС1₂: 2 ммоль/л, М§С1₂: 1 ммоль/л, глюкоза: 10 ммоль/л, НЕРЕ8 (4-(2-гидроксиэтил)-1пиперазинэтансульфоновая кислота): 10 ммоль/л, рН 7,4), в котором соединение настоящего изобретения было растворено при требуемой концентрации, применяли к клеткам при комнатной температуре в течение 10 мин. Из записи 1_Кг, абсолютное значение пика хвоста потока измеряли на основе текущего значения мембранного потенциала в состоянии покоя с помощью программного обеспечения для анализа (ГаЫег РМсН; 8орЫоп Вюзшепсе Л/8). Кроме того, вычисляли % ингибирования относительно пика хвоста потока перед применением соединения настоящего изобретения и сравнивали с носителем применяемой группы (0,1% раствор диметилсульфоксида) для оценки влияния соединения настоящего изобретения на 1_Кг.

Данные для соединений настоящего изобретения являются такими, как показано в следующей таблице.

Таблица 137

№ соединения	(%) Ингибирования НЕЕС
1-002	7,3
1-006	5,3

Пример тестирования 14.

Тест на связывание белка.

Несвязанную часть настоящего соединения в сыворотке измеряли с использованием сыворотки различных видов.

Реакционные условия были следующими: метод оценки, диализ равновесия; время реакции 24 ч;

температура реакции 37°С;

концентрация настоящего соединения 2 мкг/мл.

Тест раствор добавляли в каждую сыворотку и полученную смесь взбалтывали с получением образцов сыворотки в концентрации, приведенной выше. Каждый образец сыворотки добавляли в одну сторону ячейки и забуференный фосфатом солевой раствор (РВ8) добавляли в другую сторону для осуществления равновесия диализа при 37°С в течение 24 ч. Затем концентрацию соединений в образцах, которые получали от обеих сторон, измеряли ЖХ/МС/МС.

Данные для соединений настоящего изобретения являются такими, как показано в следующей таблице. Отношение концентрации РВ8 к концентрации сыворотки выражали как несвязанную фракцию (&).

Таблица 138

- 170 030198

Пример тестирования 15.

Фармакокинетический тест.

Материалы и способы.

(1) Животные: использовали крыс 8Ό.

(2) Условия содержания: 8Ό крысам давали возможность свободно принимать твердую пищу и стерилизованную водопроводную воду.

(3) Дозирование и группирование: пероральное или внутривенное введение в заданной дозе; группирование было следующим (доза зависит от соединения):

пероральное введение: 1 мг/кг (п=2), внутривенное введение: 0,5 мг/кг (п=2).

(4) Получение дозирующего раствора: для перорального введения, в состоянии раствора или суспензии; для внутривенного введение, в солюбилизированном состоянии.

(5) Способ введения: при пероральном введении, принудительно вводится в желудочек через оральный зонд; при внутривенном введении, вводится в хвостовую вену шприцем с иглой.

(6) Оценка элементов: кровь собрали в течение времени, и измеряли концентрацию лекарственного средства в плазме ЖХ/МС/МС.

(7) Статистический анализ: что касается изменения концентрации настоящего соединения в плазме, площадь под кривой концентрация в плазме-время (АиС) вычисляли с использованием программы нелинейных наименьших квадратов \Ύ'ίη\οη1ίη (зарегистрированное торговое название) и биодоступность (ВА) вычисляли, исходя из АиС группы перорального введения и группы внутривенного введения. Вычисляли общий клиренс организма (СЬ!о!), разделив дозу на АиС группы внутривенного введения.

Данные для соединений настоящего изобретения являются такими, как показано в следующей таблице.

Таблица 139

№	АИС (по)	АИС (вв)	ВА	СЬСоГ
соединения	(нг.час/мл)	(нг.час/мл)	(%)	(мл/мин/кг)
1-014	4890	2300	106, 2	4
1-017	6110	3790	80,7	2,3
1-040	410	291	70,3	28, 6
1-057	487	367	66, 4	22,9
1-058	2030	1510	67,2	5, 8
1-127	2460	2330	52,8	3,8

Пример тестирования 16.

Тест на растворимость порошка.

Подходящее количество соединения настоящего изобретения закладывали в приемлемый контейнер и независимо добавляли в каждый контейнер 200 мкл раствора ДР-1 (воду добавляли к 2,0 г хлорида натрия и 7,0 мл хлористо-водородной кислоты доводили до 1000 мл), раствора 1Р-2 (500 мл воды добавляли к 500 мл фосфатного буфера при рН 6,8) или 20 ммоль/л раствор таурохолата натрия (ТСА)ДР-2 (1Р-2 раствор добавляли к 1,08 г ТСА для доведения до 100 мл). Когда общее количество растворялось после добавления тест реагента, надлежащим образом добавляли соединение настоящего изобретения. После герметизации и встряхивания при 37°С в течение 1 ч раствор фильтровали и добавляли 100 мкл метанола к 100 мкл каждого фильтрата для двукратного разведения. Скорость разведения меняли при необходимости. После проверки на отсутствие пузырьков и осадка контейнер закрывали и встряхивали. Соединение настоящего изобретения измеряли с использованием ВЭЖХ методом калибровки абсолютной кривой.

Пример получения препарата.

Следующие примеры составления композиций являются только иллюстративными и не ограничивают объема настоящего изобретения.

Пример составления композиций 1:

Таблетка

Соединение настоящего изобретения 15 мг

Лактоза 15 мг

Стеарат кальция 3 мг

Указанные выше ингредиенты, отличные от стеарата кальция, тщательно смешивали, дробили, гранулировали, сушили с получение гранул подходящего размера. После добавления стеарата кальция полученную смесь спрессовывали с получением таблеток.

- 171 030198

Пример составления композиций 2:

Соединение настоящего изобретения Стеарат магния

Лактоза

Капсулы

10 мг

10 мг

8 0 мг

Указанные выше ингредиенты тщательно смешивали с получением медицинского порошка в виде пудры или тонких частиц, которые помешали в капсульный контейнер для получения капсул.

Пример составления композиций 3:

Гранулы

Соединение настоящего изобретения 30 г

Лактоза 265 г

Стеарат магния 5 г

Указанные выше ингредиенты полностью смешивали, спрессовывали, дробили, отбирали по размеру с получением гранул подходящего размера.

Пример составления композиций 4.

Перорально диспергирующиеся таблетки.

Соединения настоящего изобретения и кристаллическую целлюлозу смешивали, гранулировали и делали таблетки с получением перорально диспергирующихся таблеток.

Пример составления композиций 5.

Сухие сиропы.

Соединения настоящего изобретения и лактозу смешивали, дробили, гранулировали и просеивали с получением подходящего размера сухих сиропов.

Пример составления композиций 6.

Инъекции.

Соединения настоящего изобретения и фосфатный буфер смешивали с получением инъекции. Пример составления композиций 7.

Инфузии.

Соединения настоящего изобретения и фосфатный буфер смешивали с получением инъекции. Пример составления композиций 8.

Ингаляции.

Соединения настоящего изобретения и лактозу смешивали и мелко дробили с получением ингаляций.

Пример составления композиций 9.

Мази.

Соединения настоящего изобретения и вазелин смешивали с получением мазей.

Пример составления композиций 10.

Повязки.

Соединения настоящего изобретения и основание, такое как лейкопластырь или т.п., смешивали с получением повязки.

Промышленная применимость

Соединения, представленное формулой (I), обладают антагонистической активностью в отношении рецептора Р2Х₃ и/или Р2Х_2/3 и могут быть использованы при лечении заболеваний или состояний, связанных с рецептором Р2Х₃ и/или Р2Х_2/3, таких как хроническая боль, расстройства мочеиспускания, респираторные заболевания и т.п.

- 172 030198

1. Соединение формулы

Claims (7)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   или его фармацевтически приемлемая соль.
2. 2. Соединение по п.1, выбранное из соединений со следующими формулами:

   р

   или его фармацевтически приемлемая соль.
3. 3. Соединение по п. 1 или 2, выбранное из соединений со следующей формулой:

   - 173 030198

   или его фармацевтически приемлемая соль.
4. 4. Соединение по п.1 или 2, выбранное из соединений со следующей формулой:

   С1

   или его фармацевтически приемлемая соль.
5. 5. Соединение по п.1 или 2, выбранное из соединений со следующей формулой:

   или его фармацевтически приемлемая соль.
6. 6. Соединение по п.1 или 2, выбранное из соединений со следующей формулой:

   или его фармацевтически приемлемая соль.
7. 7. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении рецептора Р2Х₃ и/или Р2Х_2/3, содержащая соединение по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемую соль в эффективном количестве и целевые добавки.