TR201809085T4 - Amino-triazin türevleri ve bu türevleri içeren farmasötik bileşim. - Google Patents
Amino-triazin türevleri ve bu türevleri içeren farmasötik bileşim. Download PDFInfo
- Publication number
- TR201809085T4 TR201809085T4 TR2018/09085T TR201809085T TR201809085T4 TR 201809085 T4 TR201809085 T4 TR 201809085T4 TR 2018/09085 T TR2018/09085 T TR 2018/09085T TR 201809085 T TR201809085 T TR 201809085T TR 201809085 T4 TR201809085 T4 TR 201809085T4
- Authority
- TR
- Turkey
- Prior art keywords
- compound
- substituted
- unsubstituted
- compounds
- added
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 19
- QQOWHRYOXYEMTL-UHFFFAOYSA-N triazin-4-amine Chemical class N=C1C=CN=NN1 QQOWHRYOXYEMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 219
- 102100040460 P2X purinoceptor 3 Human genes 0.000 claims abstract description 55
- 101710189970 P2X purinoceptor 3 Proteins 0.000 claims abstract description 45
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims abstract description 31
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims abstract description 31
- 102100040479 P2X purinoceptor 2 Human genes 0.000 claims abstract description 28
- 101710189968 P2X purinoceptor 2 Proteins 0.000 claims abstract description 28
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 58
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 39
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 10
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 4
- 208000028938 Urination disease Diseases 0.000 claims description 3
- 102000002294 Purinergic P2X Receptors Human genes 0.000 claims description 2
- 108010000836 Purinergic P2X Receptors Proteins 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 229910052705 radium Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 72
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 71
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 63
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 54
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 37
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 36
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 25
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 22
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 21
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 20
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 18
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 18
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 18
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 17
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 17
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- -1 hydroxy, carboxy Chemical class 0.000 description 15
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 12
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 12
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 12
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 11
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000013024 dilution buffer Substances 0.000 description 11
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 11
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 10
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 10
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 10
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 10
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 9
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 9
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 8
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 7
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 7
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 7
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 7
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 7
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 7
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010081668 Cytochrome P-450 CYP3A Proteins 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 5
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 5
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 5
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 5
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 4
- YTFXKURWTLWPKK-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-triazinane-2,4-dione Chemical compound O=C1NCNC(=O)N1 YTFXKURWTLWPKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- 102100039205 Cytochrome P450 3A4 Human genes 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 101000614338 Rattus norvegicus P2X purinoceptor 3 Proteins 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 4
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 4
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 4
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 4
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000005554 pyridyloxy group Chemical group 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000464 thioxo group Chemical group S=* 0.000 description 4
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 101000614332 Homo sapiens P2X purinoceptor 3 Proteins 0.000 description 3
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 3
- 206010020853 Hypertonic bladder Diseases 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010085249 Purinergic P2 Receptors Proteins 0.000 description 3
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010046555 Urinary retention Diseases 0.000 description 3
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005092 alkenyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005225 alkynyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 3
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 229960004132 diethyl ether Drugs 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 3
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 3
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 3
- 208000014001 urinary system disease Diseases 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- JSSARRKQIIWPFC-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-1,3,5-triazinane-2,4-dione Chemical compound CCN1CNC(=O)NC1=O JSSARRKQIIWPFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RBZRMBCLZMEYEH-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazol-1-ium-1-carboximidamide;chloride Chemical compound Cl.NC(=N)N1C=CC=N1 RBZRMBCLZMEYEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 2
- 108010074922 Cytochrome P-450 CYP1A2 Proteins 0.000 description 2
- 102100026533 Cytochrome P450 1A2 Human genes 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 2
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 2
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N Nitrous Oxide Chemical compound [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009722 Overactive Urinary Bladder Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000292604 Salvia columbariae Species 0.000 description 2
- 235000012377 Salvia columbariae var. columbariae Nutrition 0.000 description 2
- 235000001498 Salvia hispanica Nutrition 0.000 description 2
- 208000008765 Sciatica Diseases 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027520 Somatoform disease Diseases 0.000 description 2
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 208000026723 Urinary tract disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005108 alkenylthio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005109 alkynylthio group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 2
- PAGNOIFWRGQSNM-UHFFFAOYSA-N anthracen-2-amine;methylsulfinylmethane Chemical compound CS(C)=O.C1=CC=CC2=CC3=CC(N)=CC=C3C=C21 PAGNOIFWRGQSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 2
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 235000014167 chia Nutrition 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical class *C#N 0.000 description 2
- 125000004465 cycloalkenyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 2
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 2
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 2
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000036724 intravesical pressure Effects 0.000 description 2
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229960000906 mephenytoin Drugs 0.000 description 2
- GMHKMTDVRCWUDX-UHFFFAOYSA-N mephenytoin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)NC(=O)N(C)C1=O GMHKMTDVRCWUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000007886 mutagenicity Effects 0.000 description 2
- 231100000299 mutagenicity Toxicity 0.000 description 2
- HFWWEMPLBCKNNM-UHFFFAOYSA-N n-[bis(hydroxyamino)methyl]hydroxylamine Chemical compound ONC(NO)NO HFWWEMPLBCKNNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 208000020629 overactive bladder Diseases 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 150000005359 phenylpyridines Chemical class 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N probenecid Chemical compound CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003081 probenecid Drugs 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 2
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012096 transfection reagent Substances 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LYAHJFZLDZDIOH-VURMDHGXSA-N (Z)-2-(2-furyl)-3-(5-nitro-2-furyl)acrylamide Chemical compound C=1C=COC=1/C(C(=O)N)=C/C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 LYAHJFZLDZDIOH-VURMDHGXSA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical group C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGOLNIXAPIAKFM-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanato-2-methylpropane Chemical compound CC(C)(C)N=C=O MGOLNIXAPIAKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGHKJMVOHWKSLJ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl n-(2-methoxyethoxycarbonylimino)carbamate Chemical compound COCCOC(=O)N=NC(=O)OCCOC PGHKJMVOHWKSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHQDZJICGQWFHK-UHFFFAOYSA-N 4-nitroquinoline N-oxide Chemical compound C1=CC=C2C([N+](=O)[O-])=CC=[N+]([O-])C2=C1 YHQDZJICGQWFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRCWUBLTFGOMDD-UHFFFAOYSA-N 7-ethoxyresorufin Chemical compound C1=CC(=O)C=C2OC3=CC(OCC)=CC=C3N=C21 CRCWUBLTFGOMDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVKLERKKJXUPIK-UHFFFAOYSA-N 7-phenylmethoxy-4-(trifluoromethyl)chromen-2-one Chemical compound C1=CC=2C(C(F)(F)F)=CC(=O)OC=2C=C1OCC1=CC=CC=C1 WVKLERKKJXUPIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000575 Arteriosclerosis Obliterans Diseases 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 1
- 206010006074 Brachial plexus injury Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOCFNTFUZJXAHA-UHFFFAOYSA-N CC[S+]=C(N)N Chemical compound CC[S+]=C(N)N AOCFNTFUZJXAHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJPYGXYDVDOBJP-UHFFFAOYSA-N CS(C)=O.N=C=O Chemical compound CS(C)=O.N=C=O BJPYGXYDVDOBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100450129 Caenorhabditis elegans hal-3 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010007027 Calculus urinary Diseases 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108091005462 Cation channels Proteins 0.000 description 1
- 206010064012 Central pain syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010008334 Cervicobrachial syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 1
- 208000023890 Complex Regional Pain Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 108010026925 Cytochrome P-450 CYP2C19 Proteins 0.000 description 1
- 102100029363 Cytochrome P450 2C19 Human genes 0.000 description 1
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016059 Facial pain Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 206010017711 Gangrene Diseases 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000005615 Interstitial Cystitis Diseases 0.000 description 1
- 208000003618 Intervertebral Disc Displacement Diseases 0.000 description 1
- 206010050296 Intervertebral disc protrusion Diseases 0.000 description 1
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027566 Micturition urgency Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 206010028391 Musculoskeletal Pain Diseases 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010028836 Neck pain Diseases 0.000 description 1
- 206010029174 Nerve compression Diseases 0.000 description 1
- 208000000693 Neurogenic Urinary Bladder Diseases 0.000 description 1
- 206010029279 Neurogenic bladder Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 206010033314 Ovulation pain Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 201000001947 Reflex Sympathetic Dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 208000007613 Shoulder Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000033039 Somatisation disease Diseases 0.000 description 1
- 206010041591 Spinal osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 206010066218 Stress Urinary Incontinence Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042928 Syringomyelia Diseases 0.000 description 1
- 206010043540 Thromboangiitis obliterans Diseases 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037386 Typhoid Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000009911 Urinary Calculi Diseases 0.000 description 1
- 206010047363 Vesical fistula Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013103 analytical ultracentrifugation Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-M bromate Inorganic materials [O-]Br(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M bromoacetate Chemical compound [O-]C(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006315 carbonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 208000003295 carpal tunnel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 206010007821 cauda equina syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000036319 cervical spondylosis Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 description 1
- 208000013116 chronic cough Diseases 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 229940124301 concurrent medication Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 150000001925 cycloalkenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000006204 deethylation Effects 0.000 description 1
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N di(imidazol-1-yl)methanethione Chemical compound C1=CN=CN1C(=S)N1C=CN=C1 RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 210000003027 ear inner Anatomy 0.000 description 1
- 230000000351 effect on allodynia Effects 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- XJRPTMORGOIMMI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-4-(trifluoromethyl)-1,3-thiazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1SC(N)=NC=1C(F)(F)F XJRPTMORGOIMMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEJWYGQWKNHONY-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-aminocyclobutane-1-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)C1CC(N)C1 JEJWYGQWKNHONY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl isocyanate Chemical compound CCN=C=O WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 206010018388 glossodynia Diseases 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000010224 hepatic metabolism Effects 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 210000001981 hip bone Anatomy 0.000 description 1
- 102000056262 human PPIG Human genes 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001057 ionotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 210000000629 knee joint Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 235000015122 lemonade Nutrition 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 238000006241 metabolic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- VBBUFMFZDHLELS-UHFFFAOYSA-N n-(oxomethylidene)carbamoyl chloride Chemical compound ClC(=O)N=C=O VBBUFMFZDHLELS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 208000019382 nerve compression syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000004971 nitroalkyl group Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001272 nitrous oxide Substances 0.000 description 1
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000006191 orally-disintegrating tablet Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- XSXHWVKGUXMUQE-UHFFFAOYSA-N osmium dioxide Inorganic materials O=[Os]=O XSXHWVKGUXMUQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002275 pentobarbital sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001107 psychogenic effect Effects 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000000384 rearing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000013577 regulation of ventricular cardiomyocyte membrane repolarization Effects 0.000 description 1
- 230000002336 repolarization Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- HSSLDCABUXLXKM-UHFFFAOYSA-N resorufin Chemical compound C1=CC(=O)C=C2OC3=CC(O)=CC=C3N=C21 HSSLDCABUXLXKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000002000 scavenging effect Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 235000008790 seltzer Nutrition 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M sodium taurocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 235000021055 solid food Nutrition 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000016994 somatization disease Diseases 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 208000005801 spondylosis Diseases 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000005936 thiocarbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048627 thoracic outlet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940098465 tincture Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000008297 typhoid fever Diseases 0.000 description 1
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000000143 urethritis Diseases 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 230000001515 vagal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
- C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
- C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Mevcut buluş, P2X3 ve/veya P2X2/3 reseptöründe antagonistik aktiviteye sahip yeni bileşikler sağlar. Bir formül (I) bileşiği veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzudur: [Kimyasal Formül 1] burada Ra ile Rb ve Rd ile Re birlikte okso veya benzerlerini oluşturur; R4a ve R4b hidrojen veya benzerleridir; n, 1 veya benzerleridir; R2, aril veya benzerleridir; s ve s', 0 veya benzerleridir; R9 ve R9', halojen veya benzerleridir; R20a ve R20b, hidrojen, alkil veya benzerleridir; u, 1 ila 4'tür; R13, hidrojen veya benzerleridir.
Description
TARIFNAME
AMINO-TRIAZIN TÜREVLERI VE BU TÜREVLERI IÇEREN FARMASÖTIK BILESIM
Bulus, P2X reseptörü, spesifik olarak P2X3 ve/veya P2X2/3 reseptörü ile iliskili
hastaliklarin veya durumlarin tedavisinde faydali bir bilesik ve bu bilesigi içeren bir
farmasötik bilesim ile ilgilidir.
Adenozin trifosfatin (ATP) hücrelerde bir enerji kaynagi ve bir fosforilasyon substrati,
ayrica bir ekstraselüler mesajci olarak islev gördügü bilinir. ATP'nin bir hücre tarafindan
hücresel hasar, inflamasyon, nosiseptif uyaran, düsük kari oksijen düzeyi gibi çesitli
uyarimlar sonucunda salindigi ve ayrica bir primer duyusal sinir terminalinden baska
bir mesajci ile birlikte salindigi bilinir. Bu sekilde salinan ATP, bir ATP reseptörü
üzerinden çesitli ekstraselüler sinyal iletimlerine aracilik eder (Patent Disi Doküman 4,
Patent Disi Doküman 5).
ATP reseptörü, iyonotropik P2X ailesi ve G proteinine kenetli P2Y ailesi olarak
siniflandirilir. P2X ailesi için yedi alt tip bildirilmistir ve bu ailenin bir üyesi, bu alt tipin
baska bir üyesi ile birlikte homo-trimerik bir yapiyi veya hetero-trimerik bir yapiyi
meydana getirir ve spesifik olmayan bir katyon kanali olarak islev görür (Patent Disi
Doküman 6).
ATP'nin agriya neden oldugu bilinir ve P2X3 knockout ve knockdown metodolojileriyle
gerçeklestirilen çalismalarda P2X3 reseptörünün kronik agri iletimine aracilik ettigi
gösterilmistir. P2X3 reseptörleri P2X2 ile bir homo-kompleks veya hetero-kompleks
(P2X2/3) olusturmak üzere periferik duyu sinirinde spesifik olarak ifade edilir (Patent
Disi Doküman 1).
Daha sonra, P2X3 ve P2X2/3 reseptörlerine yönelik bir spesifik antagonist olarak A-
N-[(1S)-1,2,3,4-tetrahidr0-1-naftalenil]benzamid türevidir:
(Patent Dokümani 1). Siçanlarda nöropatik agri modelinde ve enflamatuar agri
modelinde P2X3 ve P2X2/3 reseptörlerine yönelik bir antagonistik aktivite ve analjezik
etki sergiledigi bildirilmistir (Patent Disi Doküman 7). Bu, agri hissinin P2X3 veya P2X213
reseptörü üzerinden iletildigini ve P2X3 veya P2X2/3 reseptöründe antagonistik
aktiviteye sahip bir bilesigin bir analjezik olarak faydali oldugunu gösterir. Ayrica, P2X3
veya P2X2/3 reseptöründe antagonistik aktivite sergileyen bilesikler Patent Dokümanlari
2-7'de tarif edilmektedir.
ilaveten, son zamanlarda P2X3 knockout olan farelerde vezikal refleksin kuvvetli bir
sekilde azaldiginin bildirilmis olmasi (Patent Disi Doküman 2), P2X3 antagonistik
aktiviteye sahip bir bilesigin, asiri aktif mesaneden kaynaklanan hastaliklarin
tedavisinde faydali oldugunu gösterir. Ayrica, P2X3 veya P2X213 reseptöründe
antagonistik aktivite sergileyen bilesikler Patent Dokümanlari 2-7'de tarif edilmektedir.
Bunlarin yani sira, P
ifade edilmesi (Patent Disi Doküman 9), ATP'nIn öksürügü uyarmasi (Patent Disi
Doküman 10) ve benzeri nedenlerden ötürü P2X3 reseptörünün solunum sisteminde
sinyal iletimine karistigi önerilmektedir (Patent Disi Doküman 11). Bu raporlar, P2X3
reseptöründe antagonistik aktivite sergileyen bilesiklerin solunum sistemi hastaliklarinin
tedavisinde faydali olma ihtimalini gösterir.
Daha sonra, P2X3 ve P2X2i3 reseptörlerine yönelik spesifik bir antagonist olarak bilinen
A-317491 bilesiginin akciger hastaliklarinda afferent vagal A Iifinin bir aktivitesini inhibe
ettigi bildirilmistir (Patent Dokümani 16). ilaveten, bifenil ve feniI-piridin türevleri P2X3
ve P2X2/3 reseptörlerine yönelik spesifik bir antagonist olarak bildirilmistir ve bifenil ve
feniI-piridin türevlerinin astim ve akciger modelinde solunum sistemi hastaliklari
üzerinde iyilestirici etki sergiledigi önerilmistir (Patent Dokümani 17). Ayrica, P2X3 veya
P2X2/3 reseptöründe antagonistik aktivite sergileyen bilesikler Patent Dokümanlari 2-
7'de tarif edilmektedir.
bilesikleriyle benzer yapiya sahip bilesikleri açiklar, ancak analjezik etkiyi ve P2X3 veya
P2X2/3 reseptöründe antagonistik aktiviteyi açiklamaz. Patent Disi Doküman 8, mevcut
bulusun bilesikleriyle benzer yapiya sahip olan ve analjezik etki sergileyen bilesikleri
açiklar, ancak P2X3 veya P2X2/3 reseptöründe antagonistik aktiviteyi açiklamaz. Patent
Dokümani 12 ve Patent Disi Dokümanlar 12 ve 13, P2X3 reseptöründe antagonistik
aktiviteye sahip bilesikleri açiklar, ancak yapilar, mevcut bulusun bilesiginkilerden
aktivite sergileyen bir triazin yapisina sahip bilesikleri açiklar.
Mevcut bulus, P2X3 ve/veya P2X2/3 reseptöründe antagonistik aktiviteye sahip yeni bir
bilesik saglar. Ayrica, P2X3 ve/veya P2X2/3 reseptöründe antagonistik aktiviteye sahip
Bulus sahipleri, yukarida belirtilen problemleri çözmeye yönelik kapsamli arastirma
vasitasiyla, P2X3 ve/veya P2X2/3 reseptörüne spesifik olarak baglanan ve bir
antagonistik aktivite sergileyen yeni bilesikleri ve P2X3 ve/veya P2X2/3 reseptörüne
spesifik olarak baglanan yeni bilesikleri kesfetmistir. Ilaveten, P2X3 ve/veya P2X
antagonistik aktiviteye sahip farmasötik bilesimleri kesfetmistir.
Mevcut bulusun kapsamina giren bilesikler ve farmasötik bilesimler, P2X3 reseptörünü
inhibe edici etki, siçan serum albüminin (ilerleyen kisimlarda RSA olarak anilacaktir)
varliginda P2X3 reseptörünü inhibe edici etki ve benzerleri bakimindan mükemmel
sonuçlar saglamistir. Mevcut bulusun kapsamina giren bilesikler veya mevcut bulusun
kapsamina giren farmasötik bilesimler ayrica CYP enzim inhibisyon analizi, FAT
analizi, çözünürlük analizi, metabolik stabilite analizi, hERG inhibe edici aktivite analizi,
farmakokinetik analiz (biyoyararlanim analizi, total vücut klirens analizi vb.) ve/veya
protein baglanma analizi ve benzerlerinde mükemmel sonuçlar saglamistir.
Bu bulus asagidaki (1) ila (5) ile ilgilidir:
(1) Bir formül (I) bilesigi veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzudur:
/ R9) )3 Re Rh XNM
(XR-El) (l'îR4b))
Ra ve Rb'nin her ikisi de hidrojen atomudur veya Ra ve Rb birlikte okso, tiyokso
Rd ve Re'nin her ikisi de hidrojen atomudur veya Rd ve R8 birlikte okso, tiyokso
Rx ve Ry'den her biri bagimsiz olarak bir hidrojen atomu, sübstitüe edilmis veya
edilmemis alkil, sübstitüe edilmis veya edilmemis alkenil, sübstitüe edilmis veya
edilmemis alkinil, sübstitüe edilmis veya edilmemis sikloalkil, sübstitüe edilmis
veya edilmemis sikloalkenil. sübstitüe edilmis veya edilmemis bir aromatik olmayan
heterosiklik grup, sübstitüe edilmis veya edilmemis aril veya sübstitüe edilmis veya
edilmemis heteroarildir;
her bir R48 bagimsiz olarak bir hidrojen atomu veya sübstitüe edilmis veya
edilmemis alkildir; her bir R4b bagimsiz olarak bir hidrojen atomu veya sübstitüe
edilmis veya edilmemis alkildir veya ayni karbon atomuna bagli R4a ve R4b birlikte
okso veya tiyokso yapisini olusturur;
n, 1 ile 4 arasinda birtamsayidir;
R2, sübstitüe edilmis veya edilmemis sikloalkil, sübstitüe edilmis veya edilmemis
sikloalkenil, sübstitüe edilmis veya edilmemis bir aromatik olmayan heterosiklik
grup, sübstitüe edilmis veya edilmemis aril veya sübstitüe edilmis veya edilmemis
heteroarildir;
her bir R9 bagimsiz olarak halojen, hidroksi, karboksi, siyano, nitroi sübstitüe
edilmis veya edilmemis alkil, sübstitüe edilmis veya edilmemis alkenil, sübstitüe
edilmis veya edilmemis alkinil, sübstitüe edilmis veya edilmemis alkiloksi, sübstitüe
edilmis veya edilmemis alkeniloksi, sübstitüe edilmis veya edilmemis alkiniloksi,
sübstitüe edilmis veya edilmemis alkiltiyo, sübstitüe edilmis veya edilmemis
alkeniltiyo, sübstitüe edilmis veya edilmemis alkiniltiyo, sübstitüe edilmis veya
edilmemis asil, sübstitüe edilmis veya edilmemis alkiloksikarbonil, sübstitüe edilmis
veya edilmemis alkeniloksikarbonil, sübstitüe edilmis veya edilmemis
alkiniloksikarbonil, sübstitüe edilmis veya edilmemis karbamoil, sübstitüe edilmis
veya edilmemis amino, sübstitüe edilmis veya edilmemis sülfamoil, sübstitüe
edilmis sülfonil, sübstitüe edilmis sülfinil, sübstitüe edilmis veya edilmemis
sikloalkil, sübstitüe edilmis veya edilmemis sikloalkenil, sübstitüe edilmis veya
edilmemis bir aromatik olmayan heterosiklik grup, sübstitüe edilmis veya
edilmemis aril, sübstitüe edilmis veya edilmemis heteroaril, sübstitüe edilmis veya
edilmemis sikloalkiloksi, sübstitüe edilmis veya edilmemis sikloalkeniloksi,
sübstitüe edilmis veya edilmemis aromatik olmayan heterosikliloksi, sübstitüe
edilmis veya edilmemis ariloksi veya sübstitüe edilmis veya edilmemis
heteroariloksidir;
her bir R9` bagimsiz olarak halojen, hidroksi. karboksi, siyano, nitro, sübstitüe
edilmis veya edilmemis alkil, sübstitüe edilmis veya edilmemis alkenil, sübstitüe
edilmis veya edilmemis alkinil, sübstitüe edilmis veya edilmemis alkiloksi, sübstitüe
edilmis veya edilmemis alkeniloksi, sübstitüe edilmis veya edilmemis alkiniloksi,
sübstitüe edilmis veya edilmemis alkiltiyo, sübstitüe edilmis veya edilmemis
alkeniltiyo, sübstitüe edilmis veya edilmemis alkiniltiyo, sübstitüe edilmis veya
edilmemis asil, sübstitüe edilmis veya edilmemis alkiloksikarbonil, sübstitüe edilmis
veya edilmemis alkeniloksikarbonil, sübstitüe edilmis veya edilmemis
alkiniloksikarbonil, sübstitüe edilmis veya edilmemis karbamoil, sübstitüe edilmis
veya edilmemis amino, sübstitüe edilmis veya edilmemis sülfamoil, sübstitüe
edilmis sülfonil, sübstitüe edilmis sülfinil, sübstitüe edilmis veya edilmemis
sikloalkil, sübstitüe edilmis veya edilmemis sikloalkenil, sübstitüe edilmis veya
edilmemis bir aromatik olmayan heterosiklik grup, sübstitüe edilmis veya
edilmemis aril, sübstitüe edilmis veya edilmemis heteroaril, sübstitüe edilmis veya
edilmemis sikloalkiloksi, sübstitüe edilmis veya edilmemis sikloalkeniloksi,
sübstitüe edilmis veya edilmemis aromatik olmayan heterosikliloksi, sübstitüe
edilmis veya edilmemis ariloksi veya sübstitüe edilmis veya edilmemis
heteroariloksidir;
her bir 3 ve s' bagimsiz olarak 0 ile 3 arasinda bir tamsayidir;
her bir R2°a bagimsiz olarak bir hidrojen atomu, hidroksi, sübstitüe edilmis veya
edilmemis alkil, sübstitüe edilmis veya edilmemis alkenil, sübstitüe edilmis veya
edilmemis alkinil veya sübstitüe edilmis veya edilmemis alkiloksidir;
her bir R2°b bagimsiz olarak bir hidrojen atomu, hidroksi, sübstitüe edilmis veya
edilmemis alkil, sübstitüe edilmis veya edilmemis alkenil, sübstitüe edilmis veya
edilmemis alkinil veya sübstitüe edilmis veya edilmemis alkiloksidir;
veya ayni karbon atomuna veya farkli karbon atomlarina bagli R2081 ve R2°b birlikte
sübstitüe edilmis veya edilmemis sikloalkan, sübstitüe edilmis veya edilmemis
sikloalken veya sübstitüe edilmis veya edilmemis bir aromatik olmayan heterosiklik
halkayi meydana getirir; ancak burada R2°a ve R2°b'nin her ikisinin de ayni anda
hidrojen atomu olmamasi kosulu aranir;
u, 1 ile 4 arasinda birtamsayidir; ve
R”, bir hidrojen atomu veya asagidaki formüle sahip bir bilesik olmak üzere
sübstitüe edilmis veya edilmemis alkildir:
53* “f
iZi / › `JJL.' xvgk i" i
îgýkuis” \
,19"
0/l HN N/YkOH
edilebilir tuzunu içeren bir farmasötik bilesimdir.
Yukaridaki (1) numarali maddeye göre bilesigi veya farmasötik olarak kabul
(3) Yukaridaki (2) numarali maddeye göre farmasötik bilesimdir, burada bilesim, P2X3
ve/veya P2X2/3 reseptöründe antagonistik aktiviteye sahiptir.
(4) P2X3 ve/veya P2X2/3 reseptörü ile iliskili bir hastaligin tedavisini ve/veya
önlenmesini amaçlayan bir yöntemde kullanilmaya yönelik yukaridaki (1) numarali
maddeye göre bir bilesik veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzudur.
(5) Kronik agri, ürinasyon bozuklugu veya solunum sistemi hastaliginin tedavisini
ve/veya önlenmesini amaçlayan bir yöntemde kullanilmak üzere yukaridaki (4)
numarali maddeye göre kullanilmaya yönelik bilesik veya farmasötik olarak kabul
edilebilir tuzudur.
Bulusun bilesigi, P2X3 ve/veya P2X2i3 reseptöründe antagonistik aktiviteye sahiptir ve
bir P2X3 ve/veya P2X2/3 reseptörü ile iliskili hastaliklarin veya durumlarin tedavisinde
faydalidir.
Asagida bu bulusun bilesiklerinin sentezine yönelik genel bir yöntem verilir. Bu
bilesiklerin sentezinde kullanilan baslangiç materyalleri ve reaktifler piyasadan temin
edilebilir veya bu alanda yaygin olarak bilinen bir yönteme göre piyasadan temin
edilebilen bilesiklerle üretilebilir.
Örnegin, bu bulusta tarif edilen Formül (I) bilesikleri asagidaki sentez yoluna göre veya
üretilebilir.
burada Lg, su formül ile gösterilen bir ayrilan gruptur:
R3, su formül ile gösterilen bir gruptur:
RC, su formül ile gösterilen bir gruptur:
RZUa RZOD
v2,, U COZR13 .
R10 alkildir, R27 alkildir, 22 bir oksijen atomu veya bir kükürt atomudur, X, NH'dir, n', 0 ile
3 arasinda bir tamsayidir, Lg1 bir ayrilan gruptur ve diger semboller yukarida
tanimlandigi gibidir.
Bilesik (i) veya bu bilesigin hidroklorürü veya bromati, -20 ile 50°C arasinda bir
sicaklikta ve tercihen -10°C ila sifirin altinda bir sicaklikta, N,N-dimetilformamid, N,N-
dimetilasetamid, N,N'-dimetil imidazolidinon ve dimetilsülfoksit gibi bir solvent
içerisinde, DBU, trietilamin ve piridin (tercihen DBU) gibi bir bazin varliginda izosiyanat
(ii) veya 1-karbam0il imidazol (ii)' ile reaksiyona sokulur. Akabinde bilesik (iii), reaktif
karisiminin -20 ile 50°C arasinda bir sicaklikta ve tercihen -10°C ve sifirin altinda bir
sicaklikta 1,1'-karbonildiimidazol, 1,1'-tiyokarbonildiimidazol, fosgen, tiyofosgen ve
trifosgen vb. bir karbonilleme veya tiyokarbonilleme ajani ve DBU, trietilamin veya
piridin (tercihen DBU) gibi bir baz ile reaksiyona sokulmasi yoluyla üretilebilir.
Bilesik (v), bilesik (iii) ile bilesik (Iv)'ün 50°C ila geri akis sicakligi arasinda bir
sicaklikta, tercihen geri akis sicakliginda asetonitril, aseton, DMF ve DMSO gibi bir
solvent içerisinde potasyum karbonat ve sodyum karbonat gibi bir bazin varliginda
reaksiyona sokulmasi yoluyla üretilebilir.
Ayrilan grup örnekleri halojen ve -OSOz(CtF21+1) gruplarini kapsar, burada t, 1 ile 4
arasinda bir tamsayidir. Halojen olarak klor, iyot ve brom tercih edilir. -
grubu olarak -OTf grubu (triflorometansülfonat) tercih edilir.
Formül (II') ile gösterilen bilesik, bilesik (v) ile bilesik (vii)'nin mikrodalga isimasi altinda
sicaklikta NMP, DMF ve DMSO gibi bir solvent içerisinde veya solventsiz kosullar
bir sicaklikta t-bütanol gibi bir solvent içerisinde asetik asit gibi bir asidin varliginda
reaksiyona sokulmasi yoluyla üretilebilir.
Optik olarak aktif izosiyanat (ii) kullanildiginda optik olarak aktif bilesik (II')
Sentezlenebilir.
l i-.ir' F I'. 'I
Hih `I 1 ! liîlmi ru'ßL`N/”JF F _ h L ` " Azimß'
l_ _ ;x-ir türü 8 liFvhH n.
14"! ` "I ' i
burada Hal2 ve Hal3 halojendir ve diger semboller yukarida tanimlandigi gibidir.
Bilesik (ix), bilesik (vii) ile alkilleme maddesinin (viii), örnegin metil iyodür ve etil
iyodürün -40°C ile 30°C arasinda bir sicaklikta, tercihen sifirin altinda bir sicaklikta
metanol ve etanol gibi bir solvent içerisinde reaksiyona sokulmasi yoluyla üretilebilir.
Bilesik (x), bilesik (ix) ile izosiyanatin, örnegin N-(klorokarbonil) izosiyanatin -20°C ile
°C arasinda bir sicaklikta, tercihen sifirin altinda bir sicaklikta diklorometan,
kloroform, 1,2-dikloroetan gibi bir solvent içerisinde trietilamin ve N.N-
diizopropiletilamin gibi bir bazin varliginda reaksiyona sokulmasi yoluyla üretilebilir.
Bilesik (xi), bilesik (x) ile bilesik (vi)'nin geri akis sicakliginda t-bütanol, izopropanol,
etanol ve asetonitril gibi bir solvent içerisinde asetik asit, formik asit ve metansülfonik
asit gibi bir asidin varliginda reaksiyona sokulmasi yoluyla üretilebilir.
Formül (II") ile gösterilen bilesik, bilesik (xi) ile bilesik (xii)'nin 40°C ile 100°C arasinda
bir sicaklikta, tercihen 50°C ile 70°C arasinda bir sicaklikta DMF veya NMP vb. bir
solvent içerisinde potasyum t-bütoksit veya sodyum hidrür gibi bir bazin varliginda
reaksiyona sokulmasi yoluyla üretilebilir.
Optik olarak aktif izosiyanat (xii) kullanildiginda optik olarak aktif bilesik (II“)
sentezlenebilir.
akim iiiz'hLiz-'pl N" N 'jî-”f H› «ii H jî` "öp”
burada Pgl, uygun bir hidroksi koruyucu gruptur, s, 1 ile 4 arasinda bir tamsayidir ve
diger semboller yukarida tanimlandigi gibidir.
Bilesik (xiii), yöntem B ile elde edilen bilesik (x) ve bir hidroksil grubu korumali olan 2-
(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi) etanol gibi bir alkolün (xii) bir karisiminin THF veya
dioksan vb. bir solvent içerisinde trifenilfosfin ve dietil azodikarboksilat vb. ile
reaksiyona sokulmasi yoluyla üretilebilir.
Bilesik (xiv), bilesik (xiii) ile bilesik (vi)'nin geri akis sicakliginda formik asit veya asetik
asit vb. bir asidin varliginda reaksiyona sokulmasi yoluyla üretilebilir.
Ç› :::'v'. Fin" '-7 FTA-Iki Hd:
p JLNI- Hu ` %13:: 'H'›" ` i TI` P` ` n "LIVR R1): [1 "l `\ \ .I "20.11” v`
icr< '-rif'wi. I " lR F 1
. 1›:i .i
ufku# )`."C i'.i_ vi
burada R13, sübstitüe edilmis veya edilmemis alkildir, R2°a ve R2°b hidrojen, halojen,
siyano, hidroksi, karboksi, sülfo, sübstitüe edilmis veya edilmemis alkiloksi, sübstitüe
edilmis veya edilmemis alkeniloksi, sübstitüe edilmis veya edilmemis alkiniloksi,
sübstitüe edilmis veya edilmemis sikloalkil. sübstitüe edilmis veya edilmemis
sikloalkenil, sübstitüe edilmis veya edilmemis bir aromatik olmayan heterosiklik grup,
sübstitüe edilmis veya edilmemis aril, sübstitüe edilmis veya edilmemis heteroaril,
sübstitüe edilmis veya edilmemis alkiloksikarbonil, sübstitüe edilmis veya edilmemis
alkeniloksikarbonil, sübstitüe edilmis veya edilmemis alkiniloksikarbonil, sübstitüe
edilmis veya edilmemis karbamoil, sübstitüe edilmis veya edilmemis sülfamoil,
sübstitüe edilmis veya edilmemis amino, sübstitüe edilmis veya edilmemis imino,
sübstitüe edilmis veya edilmemis guanidildir veya RZÜEi ve R2°b birlikte okso veya tiyokso
yapisini olusturur, u, 1 ile 4 arasinda bir tamsayidir ve diger semboller yukarida
tanimlandigi gibidir.
Bilesik (xx), yöntem B'ye göre elde edilen bilesik (x) ile bilesik (xix)'un 0°C ile 80°C
arasinda bir sicaklikta ve tercihen 30°C ile 50°C arasinda bir sicaklikta DMF, NMP
veya THF vb. bir solvent içerisinde DBU, potasyum t-bütoksit veya sodyum hidrür vb.
bir bazin varliginda reaksiyona sokulmasi yoluyla üretilebilir.
Bilesik (xxi), bilesik (xx) ile bilesik (vi)'nin geri akis sicakliginda t-bütanol, izopropanol,
etanol veya asetonitril vb. bir solvent içerisinde formik asit, asetik asit veya
metansülfonik asit vb. bir asidin varliginda reaksiyona sokulmasi yoluyla üretilebilir.
Bilesik (xxii), bilesik (xxi) ile bir solüsyonun, örnegin sulu Iityum hidroksit solüsyonu,
sulu sodyum hidroksit solüsyonu ve sulu potasyum hidroksit solüsyonunun metanol
veya etanol vb. bir solvent içerisinde veya bu tip bir solvent ile THF veya dioksan vb. bir
solventin bir karisimi içerisinde reaksiyona sokulmasi yoluyla üretilebilir.
.Hi-ni ,. . .7. #zirrig' ii
burada formüldeki semboller yukarida tanimlandigi gibidir.
Bilesik (ix1), yöntem B'ye göre elde edilen bilesik (x) ile alkolün (xxxviii) bir karisiminin
THF veya dioksan vb. bir solvent içerisinde trifenilfosfin vb. ve dietil azodikarboksilat
vb. ile reaksiyona sokulmasi yoluyla üretilebilir.
Bilesik (Il), bilesik (ix1) ile bilesik (vi)'nin geri akis sicakliginda formik asit veya asetik
asit vb. bir asidin varliginda reaksiyona sokulmasi yoluyla üretilebilir.
Optik olarak aktif alkol (xxxviii) kullanildiginda optik olarak aktif bilesik (II)
sentezlenebilir.
Bir ara ürün (xxxviii) olarak kullanilan alkol piyasadan temin edilebilir veya asagidaki
dokümanlarda belirtilen bir yönteme göre üretilebilir:
”kaf” i-i/Lu" :(1 R: Rs' ii/LNJI
z \ 14"` '
i RUH I i`f_'['("'i`("i il-'FJJRM'H
burada R25, sübstitüe edilmis veya edilmemis alkil veya sübstitüe edilmis veya
edilmemis alkoksidir, R26 bromo veya iyododur ve diger semboller yukarida
tanimlandigi gibidir.
Bilesik (xlvi), 0°C ile geri akis sicakligi arasinda bir sicaklikta solventsiz kosullar altinda
veya uygun bir solvent içerisinde Lewis asidi veya trifloroasetik asit vb. varliginda
bilesik (xliv)'ten elde edilebilir.
Bilesik (xlviii), bilesik (xlvi) ile bilesik (xlvii)'nin 50°C ile geri akis sicakligi arasinda bir
sicaklikta, tercihen geri akis sicakliginda veya mikrodalga isimasi altinda 120°C ile
200°C`Iik bir sicaklikta, tercihen 130°C ile 150°C arasinda bir sicaklikta THF veya
dioksan vb. bir solvent içerisinde bir paladyum katalizörünün ve potasyum karbonat,
sezyum karbonat veya sulu sodyum karbonat solüsyonu vb. bir solüsyonun varliginda
reaksiyona sokulmasi yoluyla üretilebilir.
Formül (I) bilesikleri spesifik izomerler ile sinirli degildir ancak olasi tüm izomerleri
(örnegin keto-enol izomerleri, imin-enamin izomerleri, diastereoizomerler,
enantiyomerler, rotamerler ve benzerleri), rasematlari veya bunlarin karisimlarini
kapsar. Örnegin, bir Formül (I) bilesigi asagidaki totomeri kapsar.
éé\,l,iNAçRsd _ :RN/*Müd
Ayrica, Formül (I) bilesiginde bulunan bir veya daha fazla hidrojen atomu, karbon
atomu veya diger atomlar, hidrojen atomunun, karbon atomunun veya diger atomlarin
bir izotopu ile ikame edilebilir. Formül (I) bilesikleri, Formül (I) bilesiklerinin radyoaktif
isaretli formlarinin tümünü kapsar. Formül (I) bilesiginin "radyoaktif isaretli" hali,
farmakokinetik metabolizma çalismalarinda ve baglanma analizlerinde bir arastirma
ve/veya tani araci olarak faydalidir. Ayrica bir ilaç olarak faydalidir.
Formül (I) bilesiklerinde bulunan bir veya daha fazla hidrojen, karbon ve/veya diger
atom sirasiyla hidrojen, karbon ve/veya diger atomlarin izotoplari ile ikame edilebilir.
Izotop örnekleri hidrojen, karbon, azot, oksijen, fosfor, kükürt, flor, iyot ve klor
ve 36CI izotoplarini kapsar. Formül (I) bilesikleri, bu izotoplar ile ikame edilmis olan
bilesikleri kapsar. Yukaridaki izotoplar ile ikame edilen bilesikler ilaç olarak faydalidir ve
Formül (I) bilesiginin radyoaktif isaretli bilesiklerinin tümünü kapsar. "Radyoaktif isaretli
bilesiklerin" üretiminde kullanilan bir "radyoaktif isaretleme yöntemi" mevcut bulusun
kapsamina girer ve "radyoaktif isaretli bilesikler", metabolize ilaç farmakokinetikleri ile
ilgili çalismalar için, baglanma analizi ile ilgili çalismalar için ve/veya tani araçlari olarak
faydalidir.
Formül (I) bilesiklerinin bir radyoaktif isaretli bilesigi, bulusun bu alaninda iyi bilinen
yöntemlerle hazirlanabilir. Örnegin, bir trityum isaretli Formül (I) bilesigi, bir trityum ile
gerçeklestirilen bir katalitik dehalojenasyon reaksiyonu üzerinden birtrityumun belirli bir
Formül (I) bilesigine dahil edilmesi yoluyla hazirlanabilir. Bu yöntem, Formül (I)
bilesiginin uygun bir sekilde halojenlenmis bir öncülünün Pd/C gibi uygun bir
katalizörün varliginda ve bir bazin varliginda veya yoklugunda trityum gaziyla
reaksiyona sokulmasini içerir. Trityum isaretli bir bilesigin hazirlanmasina yönelik
uygun baska bir yöntem için "Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1,
Labeled Compounds (Part A), Chapter 6 (1987)“e refere eder. 14C isaretli bir bilesik,
14C içeren bir ham madde ile hazirlanabilir.
Formül (I) bilesiklerinin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari örnegin alkali metal
(örnegin lityum, sodyum, potasyum veya benzeri), toprak alkali metal (örnegin
kalsiyum, baryum veya benzeri), magnezyum, geçis metali (örnegin çinko, demir veya
benzeri), amonyak, organik bazlar (örnegin trimetilamin, trietilamin, disikloheksilamin,
etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, meglumin, etilendiamin, piridin, pikolin, kinolin
veya benzeri) veya amino asitler ile yapilan tuzlari veya inorganik asitler (örnegin
hidroklorik asit, sülfürik asit, nitrik asit, karbonik asit, hidrobromik asit, fosforik asit,
hidroiyodik asit veya benzeri) veya organik asitler (örnegin formik asit, asetik asit,
propionik asit, trifloroasetik asit, sitrik asit, Iaktik asit, tartarik asit, oksalik asit, maleik
asit, fumarik asit, mandelik asit, glutarik asit, malik asit, benzoik asit, ftalik asit, askorbik
asit, benzensülfonik asit, p-tolüensülfonik asit, metansülfonik asit, etansülfonik asit
veya benzeri) ile yapilan tuzlari kapsar. Özellikle hidroklorik asit, sülfürik asit, fosforik
asit, tartarik asit, metansülfonik asit ve benzerleriyle yapilan tuzlar kapsama girer. Bu
tuzlar alisildik yöntemlerle hazirlanabilir.
Mevcut bulusun Formül (I) bilesikleri veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari
solvatlar (örnegin hidratlar veya benzeri) ve/veya kristal polimorflar olusturabilir. Mevcut
bulus çesitli solvatlari ve kristal polimorflari kapsar. "Solvatlar", burada çok sayida
solvent molekülünün (örnegin su molekülleri veya benzeri) Formül (l) bilesikleriyle
koordine edilenleri kapsar. Formül (I) bilesikleri veya farmasötik olarak kabul edilebilir
tuzlari atmosferde beklemeye birakildiginda bilesikler su emebilir, bunun sonucunda
adsorbe suyun baglanmasi veya hidratlarin olusmasi saglanabilir. Formül (I)
bilesiklerinin veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarinin yeniden kristalizasyonu
kristal polimorflarini üretebilir.
Formül (I) bilesikleri veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari öncül ilaçlari
meydana getirebilir. Öncül ilaçlar, mevcut bulusun bilesiklerinin kimyasal olarak veya
metabolik olarak bozunabilir gruplara sahip türevleridir ve in vivo olarak solvoliz yoluyla
veya fizyolojik kosullar altinda mevcut bulusun farmasötik olarak aktif bilesiklerine
dönüsen bilesiklerdir. Öncül ilaçlar, in vivo olarak fizyolojik kosullar altinda enzimatik
oksidasyon, indirgenme, hidroliz veya benzeri üzerinden Formül (I) bilesiklerine
dönüsen bilesikleri, mide asidi vb. ile hidroliz yoluyla Formül (I) bilesiklerine dönüsen
bilesikleri ve benzerlerini kapsar. Uygun öncül ilaç türevlerinin seçimine ve
hazirlanisina yönelik yöntemler örnegin "Design of Prodrugs, Elsevier, Amsrdam,
1985" referansli yayinda açiklanir. Öncül ilaçlarin kendileri de bir miktar aktiviteye
sahip olabilir.
Formül (I) bilesikleri veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari hidroksil
grubuna(gruplarina) sahip oldugunda, öncül ilaçlar, örnegin hidroksil
grubuna(gruplarina) sahip bilesiklerin uygun asil halojenür, uygun asit anhidrür, uygun
sülfonil klorür, uygun sülfonil anhidrür ve karisik anhidrürle veya bir kondenzasyon
ajaniyla reaksiyona sokulmasi yoluyla hazirlanan asiloksi türevlerini ve sülfoniloksi
türevlerini kapsar. Örnegin CH3 000-, C2 Hs COO-, tert-BuCOO-, C15H31COO-,
Ph303-, PhSO3- ve p-CH3 PhSOg'ü kapsar.
Formül (I) bilesigi P2X3 ve/veya P2X2/3 reseptöründe antagonistik aktiviteye sahiptir ve
dolayisiyla bir P2X3 ve/veya P2X2/3 reseptörü ile iliskili hastaliklar için bir terapötik ajan
olarak faydalidir. P2X3 ve/veya P2X2,3 reseptörünün agri, üriner sistem hastaliklari ve
solunum sistemi hastaliklari ile iliskili oldugu düsünüldügünden (Nature 407, 26, 1011-
Patent Disi Doküman 2, Patent Disi Dokümanlar 9-11 vb.), bulusun bilesigi örnegin
romatoid artrit ile iliskili agri, osteoartrit ile iliskili agri, bas agrisi, migren, orofasiyal agri,
dis agrisi, dil agrisi, temporomandibular artroz ile iliskili agri, trigeminal nöralji, omuz
agrisi, intervertebral disk hernisi ile iliskili agri, servikal spondiloz deformansi ile iliskili
agri, spinal kanal stenozu ile iliskili agri, torasik çikis sendromu ile iliskili agri, travmatik
brakial pleksus hasari sendromu ile iliskili agri, omuz-el sendromu ile iliskili agri, boyun
travmasi ile iliskili agri, gögüs agrisi, karin agrisi, kolik agrisi, kolelitiyaz ile iliskili agri,
pankreatit ile iliskili agri, üriner kalküloz ile iliskili agri, irritabl bagirsak sendromu ile
iliskili agri, Iumbar sirt agrisi, siyatik, kemik kirigi ile iliskili agri, osteoporoz ile iliskili
agri, eklem agrisi, gut ile iliskili agri, kauda ekuina sendromu ile iliskili agri, ankilozan
spondilit ile iliskili agri, kas spazmi, agrili spazm ile iliskili agri, miyofasiyal agri
sendromu ile iliskili agri, fibromiyalji sendromu ile iliskili agri, kompleks bölgesel agri
sendromu, arteriyoskleroz obliterans ile iliskili agri, Buerger hastaligi ile iliskili agri,
Raynaud fenomeni ile iliskili agri, zona ile iliskili agri, kozaljik agri, tuzak nöropatisi ile
iliskili agri, karpal tünel sendromu ile iliskili agri, diyabet ile iliskili agri, Guillain-Barre
sendromu ile iliskili agri, Hansen hastaligi ile iliskili agri, ilaç tedavisi ile iliskili agri,
radyasyon tedavisi ile iliskili agri, kord hasari ile iliskili agri, siringomiyeli ile iliskili agri,
inme ile iliskili agri, talamik agri, deaferentasyon ile iliskili agri, sempatik olarak süren
agri, ABC sendromu, multipl skleroz, cilt hastaligi ile iliskili agri, kanser agrisi, ameliyat
sonrasi agri, yaralanma ile iliskili agri, kangren ile iliskili agri, somatoform bozuklugu ile
iliskili agri, somatizasyon bozuklugu ile iliskili agri, depresyon ile iliskili agri, Parkinson
hastaligi ile iliskili agri, diz eklemi agrisi, artrit ile iliskili agri, nöropatik agri, örnegin
menstrüel agri, intermenstrüel agri, dogum agrisi vb., enflamatuar agri, nosiseptif agri,
psikojenik agri, endometriyoz ile iliskili agrilar ve benzerleri; Asiri aktif mesane, sikisma
inkontinansi, stres üriner inkontinans, refleks inkontinansi, üriner sikisma, nörojenik
mesane, kararsiz mesane, üretrit, idrar yolu enfeksiyonlari, interstitial sistit, sistit,
mesane kanseri, kemoterapi ile uyarilan idrar yolu bozuklugu, inme vb. beyin
bozukluklari ile iliskili idrar yolu bozukluklari, iseme fonksiyon bozuklugu, prostatik
hiperplazi, prostatit vb. ile iliskili agri ve benzerleri;
Ve kronik obstruktif akciger hastaligi (COPD), astim, bronkospazm, kronik öksürük ve
benzerleri gibi hastaliklarin tedavisinde, semptomlarinin hafifletilmesinde veya
önlenmesinde faydalidir.
bozuklugunun tedavisini ve/veya önlenmesini iyilestirmek için kullanilmaya yönelik bir
farmasötik bilesimi kapsar.
Mevcut bulusun bilesigi veya mevcut bulusun farmasötik bilesimi, ATP reseptörüne,
özellikle P2X3 reseptörüne yönelik yüksek afiniteye sahip oldugundan ve ayrica yüksek
alt tip seçiciligine ve diger reseptörler için yüksek seçicilige sahip oldugundan, örnegin
motor fonksiyon üzerinde düsük yan etkiye sahip bir ilaç olabilir. Ayrica, mevcut
bulusun kapsamina giren bilesik veya mevcut bulusun kapsamina giren farmasötik
bilesim, RSA varliginda yüksek P2X3 reseptörü inhibe edici aktivite, yüksek metabolik
stabilite, yüksek oral emilim, yüksek çözünürlük, iyi biyoyararlanim, düsük total vücut
klirensi, uzun yari ömür, uzatilmis etki süresi, düsük hepatik enzim inhibisyon aktivitesi,
serumda yüksek bagli olmayan fraksiyon düzeyi ve/veya yüksek güvenilirlik vb. dolayi
avantajlidir.
Mevcut bulusun bilesigi veya mevcut bulusun farmasötik bilesimi, düsük total vücut
klirensinden dolayi uygulamadan sonra yüksek kalicilik sergileyen bir ilaç olabilir.
Mevcut bulusun farmasötik bilesimi uygulanirken, oral ve parenteral yöntemlerden
herhangi birine göre verilebilir. Parenteral uygulama yöntemleri dermal, subkütanöz,
intravenöz, intraarteriyel, intramusküler, intraperitoneal, transmukozal, inhalasyonel,
transnazal, oftalmik, iç kulak veya vajinal uygulama ve benzerlerini kapsar.
Oral uygulama söz konusu oldugunda yaygin olarak kullanilan herhangi bir form,
örnegin oral kati formülasyonlar (örnegin tabletler, tozlar, granüller, kapsüller, haplar,
filmler veya benzeri), oral sivi formülasyonlar (örnegin süspansiyon, emülsiyon, eliksir,
surup, limonata, spirit, aromatik su, özüt, dekoksiyon, tentür veya benzeri) ve benzerleri
alisildik yönteme göre hazirlanabilir ve uygulanabilir. Tabletler seker kapli tabletler, film
kapli tabletler, enterik kapli tabletler, sürekli salimli tabletler, trose tabletler, sublingual
tabletler, bukkal tabletler, çignenebilir tabletler veya agizda dagilan tabletler olabilir.
Tozlar ve granüller kuru suruplar olabilir. Kapsüller yumusak kapsüller, mikro-kapsüller
veya sürekli salimli kapsüller olabilir.
Parenteral uygulama söz konusu oldugunda tercihen yaygin olarak kullanilan herhangi
bir form, örnegin enjeksiyonlar, damlalar, harici preparatlar (örnegin oftalmik damlalar,
nazal damlalar, kulak damlalari, aerosoller, inhalasyonlar, losyon, infüzyon, Iiniment,
gargara, lavman, merhem, plaster, jöle, krem, yama, kataplazma, harici toz, fitil veya
benzeri) ve benzerleri uygulanabilir. Enjeksiyonlar, ONV, W/O, ONV/O, W/ONV veya
benzeri tipte emülsiyonlar olabilir.
Gerektiginde bilesigi bir farmasötik bilesime dönüstürmek üzere dozaj formu için uygun
eksipiyanlar, baglayicilar, dagitici ajanlar ve kaydiricilar gibi çesitli farmasötik katki
maddeleri mevcut bulusun bilesiginin etkili bir miktariyla karistirilabilir. Farmasötik
bilesim ayrica mevcut bulusun bilesiginin etkili miktarinin, formülasyonun ve/veya çesitli
farmasötik katki maddelerinin uygun bir sekilde degistirilmesi sonucunda pediyatrik
hastalara, geriatrik hastalara, ciddi olgulara veya müdahalelere yönelik olabilir.
Pediyatrik farmasötik bilesimler tercihen 12 veya 15 yasin altindaki hastalara verilir.
Ayrica, pediyatrik farmasötik bilesimler dogumdan sonra en fazla 27 günlük hastalara,
veya 18 yasindaki hastalara verilebilir. Geriatrik farmasötik bilesimler tercihen 65 yas
veya üzerindeki hastalara verilir.
Mevcut bulusun bir farmasötik bilesiminin dozaji, hastanin yasi ve kilosu, hastaliklarin
türü ve agirligi, uygulama yolu ve benzerleri dikkate alinarak belirlenmelidir, ancak
Parenteral uygulama söz konusu oldugunda dozaj uygulama yollarina bagli olarak
yüksek düzeyde degiskenlik gösterir, ancak alisildik bir dozaj 0.005 ila 10 ve tercihen
0.01 ila 1 mg/kg/gün araligindadir. Dozaj günde bir ila birkaç kisim halinde
uygulanabilir.
Eszamanli ilacin dozaj miktari, klinik olarak kullanilan doza göre uygun bir sekilde
seçilebilir. Ayrica, mevcut bulusun bilesigi ile eszamanli ilaç arasindaki birlikte kullanim
orani uygulamaya özneye, uygulama yoluna, hedef hastaliga, semptomlara,
kombinasyona ve benzerlerine göre uygun bir sekilde seçilebilir. Örnegin, uygulamaya
öznenin bir insan olmasi halinde, mevcut bulusun bilesiginin agirlikça 1 kisimlik bir
miktari için, eszamanli ilaç agirlikça 0.01 ila 100 kisimlik bir miktarda kullanilabilir.
Asagidaki örnekler koruma talep edilmemesi halinde referans bilesikleridir. Her bir
kisaltmanin anlami asagida verilmistir:
Me: metil
TMS: tetrametilsilan
DMSO: dimetil sülfoksit
DMA: dimetil asetamid
DMF: dimetilformamid
THF: tetrahidrofuran
DBU: 1,8-diazabisiklo [5.4.0]undeka-7-en
NMP: N-metil-2-pirrolidon
HOAt: 1-hidroksi-7-azabenzotriazol
HATU: 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronyum heksaflorofosfat
PyBOP: benzotriazoI-1-iI-oksitrispirrolidinofosfonyum heksaflorofosfat
r.t.: oda sicakligi
dionun hazirlanisi
DMA ( içindeki etil trans-3-aminosiklobutanekarboksilat hidroklorür (340 mg, 2.3
mmol) solüsyonuna buzla sogutma esliginde 1,1'-Karbonildiimidazol (496 9, 3.1 mmol)
ve DBU ( ilave edilmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakliginda 4.5
saat karistirilmistir, akabinde 1-amidinopirazol hidroklorür (340 mg, 2.3 mmol) ve DBU
( ilave edilmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakliginda 7.5 saat
karistirilmistir. Reaksiyon karisimina buzla sogutma esliginde 1,1`-karbonildiimidazol
( ilave edilmistir. Reaksiyon
karisimi 50°C'de 15 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimina buzla sogutma esliginde
4 mol/L hidroklorik asit ( ilave edilmistir. Elde edilen toz, trans-3-(4-
triazin-2,4(1H,3H)-di0nun hazirlanisi
mg, karisimina
diizopropiletilamin ( ilave edilmistir ve reaksiyon karisimi 60°C'de 7
saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimi %5'Iik sulu sitrik asit solüsyonu ile
asitlestirilmistir ve etil asetat ile özütlenmistir. Organik katman tuzlu su ile yikanmistir,
susuz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve ham trans-3-(4-etoksikarbonilsiklobütil)-
sari kati olarak vermek üzere vakum altinda konsantre edilmistir.
(3) 6-[4-(5-Kloro-2-piridiloksi)fenilimino]-3-(4-etoksikarbonilsiklobütil)-1-(4-
metilbenziI)-1,3,5-triazinan-2,4-dionun (l-172) hazirlanisi
o DACOOEt i \
NÄNV /N 0 COOEt
Trans-3-(4-etoksikarbonilsiklobütiI)-1-(4-metilbenziI)-6-(1-pirazolil)-1,3,5-triazin-
ve t-bütanol ( karisimi geri akis altinda karistirma esliginde 2 saat isitilmistir.
Reaksiyon karisimi vakum altinda konsantre edilmistir ve kalinti, 6-[4-(5-kl0r0-2-
dionu (l-172, 140 mg, verim: %83) soluk sari amorf olarak vermek üzere silika jel
kromatografisiyle (etil asetat/heksan) saflastirilmistir.
(2H, m), 8.10 (1H, 5).
6-[4-(5-Kloro-2-piridiloksi)fenilimino]-3-(4-hidroksikarbonilsiklobütil)-1-(4-
metilbenziI)-1,3,5-triazinan-2,4-dionun (l-178) hazirlanisi
karisimina 4 mol/L Iityum hidroksit ( ilave edilmistir ve 50°C'de 3
saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimina 2 mol/L hidroklorik asit ( ilave
edilmistir ve elde edilen karisim vakum altinda konsantre edilmistir. Kalinti silika jel
kromatografisiyle (kloroform/metanol) saflastirilmistir ve 6-[4-(5-kl0ro-2-
piridiloksi)fenilimino]-3-(4-hidroksikarbonilsiklobütil)-1-(4-metilbenziI)-1,3,5-triazinan-
heksan ile tozlastirilmistir.
7.81 (2H, m), 8.11 (1H, 3).
S-etiltiyoüre hidrobromat ( karisimina buzla sogutma
esliginde t-bütil izosiyanat ( ilave
edilmistir ve elde edilen karisim 6 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimina buzla
mmol) ilave edilmistir ve karisim 2 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimina 50 dakika
boyunca buzla sogutma esliginde 2 mol/L hidroklorik asit (80 mL) ilave edilmistir ve
olusan toz filtreleme yoluyla toplanmistir. Toz etil asetat içinde çözülmüstür, susuz
magnezyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve 6-(etiltiyo)-3-t-bütiI-1,3,5-triazin-
vakum altinda konsantre edilmistir.
1H-NMR (ö ppm TMS / DMSO-dß): , 3.03 (2H, q,
J=7.3), 12.30 (1H, brs)
bromür (22.60 9, 110 mmol) ve asetonitril ( karisimina potasyum karbonat
(17.97 9, 130 mmol) Ilave edilmistir ve elde edilen karisim geri akis sicakliginda
isitilmistir ve 3 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimi filtrelenmistir ve süzüntü, 3-t-
soluk kahverengi yag olarak vermek üzere vakum altinda konsantre edilmistir.
Elde edilen ham ürüne trifloroasetik asit ( ilave edilmistir, elde edilen karisim
oda sicakliginda 17 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimi, 1-(4-klorobenziI)-6-
olarak vermek üzere vakum altinda konsantre edilmistir.
1H-NMR (ö ppm TMS / d6-DMSO): , 5.02
(2) 1-(4-Klorobenzil)-3-(metoksikarbonilmetil)-6-[4-(2-piridiloksi)fenilimino]-
1,3,5-triazinan-2,4-dionun (R-238) hazirlanisi
i 'n' "0 u : ' `L' "U "” .- '~-~'~`./1*:_` iirçÄ-q" HSM.`
bromoasetat ( karisimina potasyum karbonat(1.80
g, 13 mmol) ilave edilmistir ve elde edilen karisim oda sicakliginda 4 saat
karistirilmistir. Reaksiyon karisimina su ( ilave edilmistir ve elde edilen karisim
etil asetat ( ile yikanmistir
ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutulmustur. Vakum altinda konsantre
edildikten sonra kalintiya etil asetat ve heksan ilave edilmistir. Olusan toz, 1-(4-
verim: %88) renksiz toz olarak vermek üzere filtreleme yoluyla toplanmistir.
( karisimi geri akis altinda karistirma esliginde 8 saat isitilmistir. Reaksiyon
karisimina doymus sulu sodyum hidrojen karbonat (30 mL) solüsyonu ilave edilmistir
ve elde edilen karisim etil asetat (20 mL x 3) ile özütlenmistir. Organik katman su (20
mL) ve tuzlu su (20 mL) ile yikanmistir ve susuz magnezyum sülfat üzerinde
kurutulmustur. Vakum altinda konsantre edildikten sonra kalinti. 1-(4-klorobenziI)-3-
1.24 9, verim: %93) soluk sari amorf olarak vermek üzere silika jel kromatografisiyle
(etil asetat/heksan) saflastirilmistir.
(3) 1-(4-klorobenziI)-3-(hidroksilkarbonilmetiI)-6-[4-(2-piridiloksi)fenilimino]-
1,3,5-triazinan-2,4-dionun (R-239) hazirlanisi
O HNJLN/YOMC HN N/\n/
karisimina 4
mol/L Iityum hidroksit ( ilave edilmistir ve elde edilen karisim buzla
sogutma esliginde 1 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimi buzlu su içerisine
bosaltilmistir, 1 mol/L hidroklorik asit ile asitlestirilmistir ve etil asetat ( ile
özütlenmistir. Organik katman su (50 mL) ve tuzlu su (50 mL) ile yikanmistir ve susuz
magnezyum sülfat üzerinde kurutulmustur. Vakum altinda konsantre edildikten sonra
kalintiya etil asetat ve dietileter ilave edilmistir ve olusan toz, 1-(4-klorobenzil)-3-
2.23 mg, verim: %92) soluk kahverengi toz olarak vermek üzere filtreleme yoluyla
toplanmistir.
triazinan-2,4-dionun (R-240) hazirlanisi
içinde çözülmüstür. Reaksiyon karisimina
dimetilaminopropil)karb0diimid hidroklorür (71.9 mg, 0.38 mmol) ve trietilamin ( ilave edilmistir ve elde edilen karisim oda sicakliginda 16 saat
karistirilmistir. Reaksiyon karisimina doymus sulu sodyum hidrojen karbonat
solüsyonu (20 mL) ilave edilmistir ve karisim etil asetat (30 mL) ile özütlenmistir.
Organik faz su (10 mL) ve tuzlu su (10 mL) ile yikanmistir ve susuz magnezyum sülfat
üzerinde kurutulmustur. Vakum altinda konsantre edildikten sonra kalintiya etil asetat
ilave edilmistir ve olusan toz, 1-(4-klorobenzil)-3-(karbamoilmetiI)-6-[4-(2-
toz olarak vermek üzere filtreleme yoluyla toplanmistir.
1-Amidinopirazol hidroklorür (58.6 9, 400 mmol), etil izosiyanat ( ve
DMA ( karisimina -10°C'de 15 dakika boyunca damlalar halinde DBU ( ilave edilmistir ve elde edilen karisim buzla sogutma esliginde 30
dakika karistirilmistir. Reaksiyon karisimina buzla sogutma esliginde 1,1'-
boyunca DBU(93 mL, 620 mmol) ilave edilmistir. Reaksiyon karisimi buzla sogutma
esliginde 1 saat karistirilmistir ve akabinde oda sicakliginda 1 saat karistirilmistir.
Reaksiyon karisimina 20°C'de 1 saat boyunca 2 mol/L hidroklorik asit (1.16 L) ilave
verim: %88) soluk kahverengi toz olarak vermek üzere filtreleme yoluyla toplanmistir.
hazirlanisi
bromür ( karisimina oda sicakliginda 10 dakika
boyunca damlalar halinde diizopropiletilamin (92 mL, 528 mmol) ilave edilmistir ve elde
edilen karisim 60°C'de 2 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimina buzla sogutma
esliginde 40 dakika boyunca damlalar halinde su ( ilave edilmistir ve akabinde
heksan (-
vermek üzere filtreleme yoluyla toplanmistir.
(1H, m).
(3) 1-(4-Klorobenzil)-6-[4-(3-kIoro-5-etoksikarboniI-2-piridiloksi)fenilimino]-3-
etil-1,3,5-triazinan-2,4-dionun (R-015) hazirlanisi
NÄNA N / ci o
N` /IL *o _› 0 l-NJLNA
karisimi 80°C'de 1 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimi vakum altinda konsantre
edilmistir ve kalinti, 1-(4-kl0robenziI)-6-[4-(3-kloro-5-etoksikarboniI-2-
beyaz toz olarak vermek üzere silika jel kromatografisiyle (etil asetat/heksan)
saflastirilmistir.
(4) 1-(4-Klorobenzil)-6-[4-(3-kIoro-5-hidroksikarboniI-2-piridiloksi)fenilimino]-
3-etil-1,3,5-triazinan-2,4-dionun (R-O16) hazirlanisi
triazinan-
karisimina 1 mol/L sodyum hidroksit ( ilave edilmistir ve elde edilen karisim
gece boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon karisimi su içerisine
bosaltilmistir, %5'lik sulu sitrik asit solüsyonu ile asitlestirilmistir ve akabinde etil asetat
ile özütlenmistir. Organik faz susuz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur. Vakum
altinda konsantre edildikten sonra kalintiya dietileter ilave edilmistir ve olusan toz. 1-(4-
filtreleme yoluyla toplanmistir.
(1) (S)-1-(4-KIOrobenzil)-6-(4-hidroksifenilimin0)-3-(2-hidroksikarboniIpropil)-
1,3,5-triazinan-2,4-dionun hazirlanisi
( karisimina kademeli olarak di-2-metoksietilazo dikarboksilat (56.2 9. 240
mmol) ilave edilmistir ve elde edilen karisim oda sicakliginda 3 saat karistirilmistir.
Reaksiyon karisimi buzlu suya ( ile
özütlenmistir. Organik faz tuzlu su ( ile yikanmistir ve susuz magnezyum sülfat
üzerinde kurutulmustur. Vakum altinda konsantre edildikten sonra kalinti, (8)-1-(4-kl0r0
verim: %81) beyaz kati olarak vermek üzere silika jel kolon kromatografisiyle (etil
asetat/heksan) saflastirilmistir.
729-734 (4H, m).
mmol) ve t-bütanol ( karisimi geri akis sicakliginda isitma esliginde 3 saat
karistirilmistir. Reaksiyondan sonra reaksiyon karisimi doymus sulu sodyum hidrojen
karbonat solüsyonuna ( ile özütlenmistir.
Organik katman 1 mol/L hidroklorik asit ( ile yikanmistir, susuz sodyum sülfat
üzerinde kurutulmustur. Vakum altinda konsantre edildikten sonra kalintiya tolüen ve
etil asetat ilave edilmistir ve isitilmistir ve olusan toz, (8)-1-(4-klor0benzil)-6-(4-
karisimina 2 mol/L sodyum hidroksit
(25 mL) ilave edilmistir, elde edilen karisim oda sicakliginda 1 saat karistirilmistir.
Reaksiyon karisimina 2 mol/L hidroklorik asit (25 mL) ilave edilmistir, akabinde karisim
su içerisine bosaltilmistir ve etil asetat ile özütlenmistir. Organik faz tuzlu su (
ile yikanmistir ve susuz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur. Vakum altinda
konsantre edildikten sonra kalintiya etil asetat ilave edilmistir ve olusan toz, (8)-1-(4-
kIorobenzil)-6-(4-hidroksifenilimino)-3-(2-hidroksikarbonilpropiI)-1,3,5-triazinan-2,4-
dionu (3.92 9, verim: %79) beyaz toz olarak vermek üzere filtreleme yoluyla
toplanmistir.
1H-NMR (ö ppm TMS / d6 DMSO): ,
9.66 (1H, br s).
(2) (8)-1-(4-KIorobenziI)-6-[4-(2-benzoksazoliIoksi)fenilimino]-3-(2-
metoksikarbonilpropiI)-1,3,5-triazinan-2,4-dionun (R-144) hazirlanisi
Hoû HN \i^?/U`0H O/N 0 O
NAN or`er aoû NÄNYLOH
mL) karisimina sezyum karbonat (454 mg, 1.39 mmol) ilave edilmistir ve elde edilen
karisim gece boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon karisimi su içerisine
bosaltilmistir, %5'Iik sulu sitrik asit solüsyonu ile asitlestirilmistir ve akabinde etil asetat
ile özütlenmistir. Organik faz tuzlu su ile yikanmistir ve susuz sodyum sülfat üzerinde
kurutulmustur. Vakum altinda konsantre edildikten sonra kalinti, (S)-1-(4-klorobenziI)-6-
(R-144, 55.3 mg, verim: %22) beyaz toz olarak vermek üzere yüksek performansli sivi
kromatografisiyle (%0.3 formik asit içeren asetnitriI/su) saflastirilmistir.
(1) 1-(4-KIorobenzil)-3-(2-hidroksimetil-Z-propenil)-6-[4-(2-
piridiloksi)feniIimino]-1,3,5-triazinan-2,4-dionun (R-254) hazirlanisi
3.65 mmol), 1,4-dioksan ( içinde çözülmüstür. Reaksiyon karisimina
dimetoksietilazadikarboksilat (854 mg, 3.65 mmol) ilave edilmistir, elde edilen karisim
oda sicakliginda 3 saat karistirilmistir. Akabinde reaksiyon karisimina trifenilfosfin (478
mg, 1.82 mmol) ve dimetoksietilazadikarboksilat (478 mg, 1.82 mmol) ilave edilmistir ve
elde edilen karisim oda sicakliginda 4 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimi vakum
altinda konsantre edilmistir ve elde edilen kalintiya dietileter ilave edilmistir. Olusan toz
filtreleme yoluyla uzaklastirilmistir. Süzüntü su ve tuzlu su ile yikanmistir, susuz
sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve vakum altinda konsantre edilmistir. Elde
edilen kalinti, 1-(4-klorobenzil)-6-(etiltiy0)-3-(2-tetrahidropiran-2-il0ksimetiI-2-propenil)-
silika jel kromatografisiyle (etil asetat/heksan) saflastirilmistir.
mg, 0.8 mmol) ve asetik asit ( ilave edilmistir ve reaksiyon karisimi
geri akis sicakliginda 15 saat isitilmistir. Reaksiyon karisimina 2 mol/L hidroklorik asit
( ilave edilmistir ve karisim oda sicakliginda 8 saat karistirilmistir. Reaksiyon
karisimina doymus sulu sodyum hidrojen karbonat solüsyonu ilave edilmistir ve karisim
etil asetat ile özütlenmistir. Organik faz tuzlu su (30 mL) ile yikanmistir ve susuz
sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur. Vakum altinda konsantre edildikten sonra
kalinti, 1-(4-klor0benziI)-3-(2-hidroksimetiI-2-propenil)-6-[4-(2-piridiloksi)fenilimino]-
üzere silika jel kromatografisiyle (etil asetat/heksan) saflastirilmistir.
piridiloksi)feniIimino]-1,3,5-triazinan-2,4-dionun (R-255) hazirlanisi
triazinan- içinde
çözülmüstür. Reaksiyon karisimina potasyum ozmat (VI) dehidrat (14.4 mg, 0.04
mmol) ve N-metilmorfolin (92 mg, 0.78 mmol) ilave edilmistir, elde edilen karisim oda
sicakliginda 2 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimina %5'Iik sulu sodyum sülfit
solüsyonu ( ile
özütlenmistir. Organik faz tuzlu su (50 mL) ile yikanmistir ve susuz sodyum sülfat
üzerinde kurutulmustur. Vakum altinda konsantre edildikten sonra kalinti silika jel
kromatografisiyle (kloroform/metanol) saflastirilmistir ve 1-(4-klorobenziI)-3-(2-
(R-255, 155 mg, verim: %75) beyaz toz olarak vermek üzere etil asetat ve heksan ile
tozlastirilmistir.
O HNJLN/YOMC û HN N
THF (6 mL) içinde 1-(4-klorobenziI)-3-(met0ksikarbonilmetil)-6-[4-(2-
esliginde Iityum alüminyum hidrür (38 mg, 1 mmol) ilave edilmistir ve elde edilen
karisim oda sicakliginda 1.5 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimina su (0.04 ml) ve
sicakliginda 1 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimi Celite ile filtrelenmistir, etil asetat
ile yikanmistir ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutulmustur. Vakum altinda
konsantre edildikten sonra kalinti, 1-(4-kl0robenzil)-3-(2-hidroksietil)-6-[4-(2-
olarak vermek üzere silika jel kromatografisiyle (etil asetat/heksan) saflastirilmistir.
(1) 1-(4-Klorobenzil)-3-(3-tetrahidropiran-2-iloksipropil)-6-[4-(2-
piridiloksi)feniIimino]-1,3,5-triazinan-2,4-dionun hazirlanisi
N kMoer 0 J(
/\ I Â l-lN N/V`0Ti-ip
8 N O _› J`
karistirilmistir. Reaksiyon karisimina doymus sulu sodyum hidrojen karbonat
solüsyonu (50 mL) ilave edilmistir ve karisim etil asetat (50 mL) ile özütlenmistir.
Organik faz tuzlu su ile yikanmistir ve susuz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur.
Vakum altinda konsantre edildikten sonra kalinti, 1-(4-kl0robenziI)-3-(3-tetrahidropiran-
asetat) saflastirilmistir.
triazinan-2,4-dionun (R-251) hazirlanisi
Oû HN NMOTHP o HNÄNMOH
hidrat (12 mg, 0.064 mmol) ilave edilmistir ve elde edilen karisim 50°C'de 2 saat
karistirilmistir. Reaksiyon karisimina trietilamin ilave edilmistir ve karisim vakum
altinda konsantre edilmistir. Kalinti, 1-(4-klor0benziI)-3-(3-hidroksipropil)-6-[4-(2-
amorf olarak vermek üzere silika jel kolon kromatografisiyle (heksan/etil asetat)
saflastirilmistir.
içeriklere basvurmak suretiyle, yukarida bulusun bilesiginin ve Örneklerin sentezine
yönelik genel prosedürlerde tarif edilenlere benzer bir sekilde sentezlenmistir.
Bilesiklerin kimyasal yapisi ve fiziksel özellikleri asagida açiklanmaktadir.
(Bilesik için belirleme yöntemi)
Mevcut bulusun bilesiginin LC/MS verileri asagidaki 2 kosuldan (Yöntemler 1 ve 2)
herhangi birinin altinda ölçülmüstür ve bir kalis süresi (RT) (birim: dakika) ve [M+H]*
degeri gösterilmektedir.
(Yöntem 1)
Kolon: Shim-pack XR-ODS (2.2 um, i.d.50x3.0 mm) (Shimadzu)
Akis hizi: 1.6 mL/dakika
UV tayin dalgaboyu: 254 nm
Hareketli faz: [A], %01 formik asit içeren sulu solüsyondur ve [8], %0.1 formik asit
içeren asetonitril solüsyonudur.
Gradyan: Lineer gradyan olarak 3 dakika boyunca %10 ila %100 oraninda [B]
solventi kullanilmistir ve %100 oraninda [B] solventi 1 dakika boyunca
korunmustu r.
(Yöntem 2)
Kolon: ACQUITY UPLC (tescilli marka) BEH C18 (1.7 um, i.d.2. 1x50 mm)
(Waters)
Akis hizi: 0.8 mL/dakika
UV tayin dalgaboyu: 254 nm
Hareketli faz: [A], 10 mM amonyum karbonat içeren sulu solüsyondur ve [B]
asetonitrildir.
Gradyan: Lineer gradyan olarak 3.5 dakika boyunca %5 ila %100 oraninda [B]
solventi kullanilmistir ve %100 oraninda [B] solventi 0.5 dakika boyunca
korunmustur.
Bilesik No. Yapi [M+H]+ RT Yöntem
û HN N/YkOH
[Tablo 9]
Bilesik No. Yapi [M+H]+ RT Yöntem
i042 NýLN ?of 540 2 1
Bilesik No. Yapi [M+H]+ RT Yöntem
Bilesik No. Yapi [M+H]+ RT Yöntem
Bilesik No. Yapi [M+H]+ RT Yöntem
Bilesik No. Yapi [M+H]+ RT Yöntem
Bilesik No. Yapi [M+H]+ RT Yöntem
Bilesik No. Yapi [M+H]+ RT Yöntem
Bilesik No. Yapi [M+H]+ RT Yöntem
1.. DJ
i-172 o ,, ”“ka- 562 2.6 1
Bilesik No. Yapi [M+H]+ RT Yöntem
/ 9 Cz***
Burada tarif edilen bilesikler için biyolojik test örnekleri asagida açiklanmaktadir.
Test Örnekleri
Test Örnegi 1 Insan P2X3 reseptörünü inhibe edici aktivitenin degerlendirilmesi
Stabil düzeyde ifade yapan hücre hatti (insan P2X3 reseptör geni (GenBank erisim
numarasi YO kullanilmistir. Hücreler bir 384 gözlü
PDL kapli mikrotitre plagina 3000 hücre/göz konsantrasyonunda ekilmistir ve bir gün
boyunca ortam (DMEM içinde %8.3 fetal bovin serumu, %8.3 at serumu ve %1
antibiyotik ve antifungal) içinde 37°C'de %5 karbon dioksit atmosferi altinda
kültürlenmistir. Ortam 4 ;M FIuo-3-AM solüsyonu (20 mM HEPES, 137 mM NaCI, 2.7
karbon atmosferi altinda bir saat inkübe edilmistir. Plak yikama tamponu (20 mM
2.5mM probenesid, pH 7.5) ile yikanmistir ve her bir göze 20 pL yikama tamponu ilave
edilmistir. Plak, Yüksek Verimli Tarama Sistemi FLIPR 384'e (Molecular Device C0.)
yerlestirilmistir. FLIPR 384 ile floresans siddeti ölçümü baslatilmistir ve dahili otomatik
dagitici vasitasiyla her bir göze seyreltme tamponu (20 mM HEPES, 137 mM NaCI, 2.7
Pluronic F-127, pH7.5) ile seyreltme yoluyla hazirlanan farkli konsantrasyonlarda test
bilesigi içeren 20 pL'Iik DMSO solüsyonlari dagitilmistir. Bes dakika sonra, seyreltme
tamponu ile seyreltme yoluyla hazirlanan dahili
otomatik dagitici vasitasiyla dagitilmistir ve floresans siddeti ölçümü 4 dakika
sürdürülmüstür. Her bir göz için spesifik maksimum floresans siddeti, ATP solüsyonu
eklendikten sonraki maksimum floresans siddetinin ölçüm baslangicindaki floresans
siddetine orani olarak hesaplanmistir. %50'Iik inhibisyon konsantrasyonu (IC50), test
bilesiginin inhibe edici aktivitesini degerlendirmek için, test bilesigi olmadan spesifik
maksimum floresans siddetinin %O'Iik inhibisyona denk geldigi ve ATP solüsyonu
yerine seyreltme tamponu ilave edildiginde spesifik maksimum floresans siddetinin
floresans siddeti ve ICso degerleri Spotfire (Science & Technology Systems, Inc.) ile
hesaplanmistir.
Burada tarif edilen bilesiklerin verileri asagidaki Tablolarda gösterildigi gibidir.
Bilesik No. P
Bilesik No. P
Test Örnegi 2 Insan P2X3 reseptörünü inhibe edici aktivitenin insan serum
albümin (HSA) varliginda degerlendirilmesi
Stabil düzeyde ifade yapan hücre hatti (insan P2X3 reseptör geni (GenBank erisim
numarasi Y kullanilmistir. Hücreler bir 96 gözlü
mikrotitre plagina 8000 hücre/göz konsantrasyonunda ekilmistir ve bir gün boyunca
ortam (DMEM içinde %70 fetal bovin serumu, %70 at serumu, %1 antibiyotik ve
antifungal ve %2.0 glutamin) içinde 37°C'de %5 karbon dioksit atmosferi altinda
karbon atmosferi altinda bir saat inkübe edilmistir. Plak yikama tamponu (20 mM
2.5mM probenesid, pH 7.5) ile yikanmistir ve her bir göze bu tamponun 40 pL'lik bir
miktari ilave edilmistir. Plak, Yüksek Verimli Tarama Sistemi FDSS 3000'e
(Hamamatsu Photonics K.K.) yerlestirilmistir. FDSS 3000 ile floresans siddeti ölçümü
baslatilmistir ve dahili otomatik dagitici vasitasiyla her bir göze seyreltme tamponu (20
hazirlanan, %1 HSA (nihai konsantrasyon) ve farkli konsantrasyonlarda test bilesigi
içeren 40 uL'Iik DMSO solüsyonlari dagitilmistir. Bes dakika sonra, seyreltme tamponu
ile seyreltme yoluyla hazirlanan 50 nM'Iik ATP solüsyonu (50 pL) dahili otomatik
dagitici vasitasiyla dagitilmistir ve floresans siddeti ölçümü 4 dakika sürdürülmüstür.
Her bir göz için spesifik maksimum floresans siddeti, ATP solüsyonu eklendikten
sonraki maksimum floresans siddetinin ölçüm baslangicindaki floresans siddetine orani
olarak hesaplanmistir. %50'lik inhibisyon konsantrasyonu (ICso), test bilesiginin inhibe
edici aktivitesini degerlendirmek için, test bilesigi olmadan spesifik maksimum floresans
siddetinin %O'lik inhibisyona denk geldigi ve ATP solüsyonu yerine seyreltme tamponu
ilave edildiginde spesifik maksimum floresans siddetinin %100'lük inhibisyona denk
geldigi varsayimiyla hesaplanmistir. Spesifik maksimum floresans siddetini
hesaplamak için FDSS yazilimi (Hamamatsu Photonics K.K.) kullanilmistir. leo degeri
Microsoft Excel (Microsoft Corporatiyon) ve XLfit (idbs Ltd.) ile hesaplanmistir.
Test Örnegi 3 Siçan P2X3 reseptörünü inhibe edici aktivitenin degerlendirilmesi
Siçan P2X3 reseptör geni (GenBank erisim numarasi NM_031075), CöBU-1
hücresinde ifade edilmistir. C68U-1 hücreleri bir 96 gözlü mikrotitre plagina 2500
hücre/göz konsantrasyonunda ekilmistir ve bir gün boyunca ortam (DMEM içinde %70
fetal bovin serumu, %7.0 at serumu ve %1 antibiyotik ve antifungal) içinde 37°C'de %5
karbon dioksit atmosferi altinda kültürlenmistir. Plazmit hücrelere transfeksiyon reaktifi
FuGENE6 (Promega) ile transfekte edilmistir. Transfekte hücreler bir gün boyunca
ortam içinde 37°C'de %5 dioksit karbon atmosferi altinda kültürlenmistir. Ortam, 20 mM
solüsyonu (pH 7.5) ile ikame edilmistir ve 37°C'de %5 dioksit karbon atmosferi altinda
bir saat inkübe edilmistir. Plak yikama tamponu (20 mM HEPES, 137 mM NaCl,
ile yikanmistir ve her bir göze bu tamponun 40 uL'Iik bir miktari ilave edilmistir. Plak,
Yüksek Verimli Tarama Sistemi FDSS 3000'e (Hamamatsu Photonics K.K.)
yerlestirilmistir. FDSS 3000 ile floresans siddeti ölçümü baslatilmistir ve dahili otomatik
dagitici vasitasiyla her bir göze seyreltme tamponu (20 mM HEPES, 137 mM NaCI,
test bilesigi içeren 40 pL'Iik DMSO solüsyonlari dagitilmistir. Bes dakika sonra,
seyreltme tamponu ile seyreltme yoluyla hazirlanan 50 nM'lik ATP solüsyonu (50 uL)
dahili otomatik dagitici vasitasiyla dagitilmistir ve floresans siddeti ölçümü 4 dakika
sürdürülmüstür. Her bir göz için spesifik maksimum floresans siddeti, ATP solüsyonu
eklendikten sonraki maksimum floresans siddetinin ölçüm baslangicindaki floresans
siddetine orani olarak hesaplanmistir. %50'Iik inhibisyon konsantrasyonu (le0), test
bilesiginin inhibe edici aktivitesini degerlendirmek için, test bilesigi olmadan spesifik
maksimum floresans siddetinin %O'Iik inhibisyona denk geldigi ve ATP solüsyonu
yerine seyreltme tamponu ilave edildiginde spesifik maksimum floresans siddetinin
floresans siddetini hesaplamak için FDSS yazilimi (Hamamatsu Photonics K.K.)
kullanilmistir. ICso degeri Microsoft Excel (Microsoft Corporatiyon) ve XLfit (idbs Ltd.) ile
hesaplanmistir.
Test Örnegi 4 Siçan P2X3 reseptörünü inhibe edici aktivitenin siçan serum
albümin (RSA) varliginda degerlendirilmesi
Siçan P2X3 reseptör geni (GenBank erisim numarasi NM_031075), CöBU-1
hücresinde ifade edilmistir. CGBU-1 hücreleri bir 96 gözlü mikrotitre plagina 2500
hücre/göz konsantrasyonunda ekilmistir ve bir gün boyunca ortam (DMEM içinde %70
fetal bovin serumu, %70 at serumu ve %1 antibiyotik ve antifungal) içinde 37°C'de %5
karbon dioksit atmosferi altinda kültürlenmistir. Plazmit hücrelere transfeksiyon reaktifi
FuGENE6 (Promega) ile transfekte edilmistir. Transfekte hücreler bir gün boyunca
ortam içinde 37°C'de %5 karbon dioksit atmosferi altinda kültürlenmistir. Ortam, 20 mM
solüsyonu (pH 7.5) ile ikame edilmistir ve 37°C'de %5 dioksit karbon atmosferi altinda
bir saat inkübe edilmistir. Plak yikama tamponu (20 mM HEPES, 137 mM NaCl,
ile yikanmistir ve her bir göze bu tamponun 40 uL'Iik bir miktari ilave edilmistir. Plak,
Yüksek Verimli Tarama Sistemi FDSS 3000'e (Hamamatsu Photonics K.K.)
yerlestirilmistir. FDSS 3000 ile floresans siddeti ölçümü baslatilmistir ve dahili otomatik
dagitici vasitasiyla her bir göze seyreltme tamponu (20 mM HEPES, 137 mM NaCI,
konsantrasyon) ve farkli konsantrasyonlarda test bilesigi içeren 40 iJL'Iik DMSO
solüsyonlari dagitilmistir. Bes dakika sonra, seyreltme tamponu ile seyreltme yoluyla
hazirlanan 50 nM'lik ATP solüsyonu (50 uL) dahili otomatik dagitici vasitasiyla
dagitilmistir ve floresans siddeti ölçümü 4 dakika sürdürülmüstür. Her bir göz için
spesifik maksimum floresans siddeti, ATP solüsyonu eklendikten sonraki maksimum
floresans siddetinin ölçüm baslangicindaki floresans siddetine orani olarak
hesaplanmistir. %50'lik inhibisyon konsantrasyonu (ICso), test bilesiginin inhibe edici
aktivitesini degerlendirmek için, test bilesigi olmadan spesifik maksimum floresans
siddetinin %O'Iik inhibisyona denk geldigi ve ATP solüsyonu yerine seyreltme tamponu
ilave edildiginde spesifik maksimum floresans siddetinin %100'Iük inhibisyona denk
geldigi varsayimiyla hesaplanmistir. Spesifik maksimum floresans siddetini
hesaplamak için FDSS yazilimi (Hamamatsu Photonics K.K.) kullanilmistir. leo degeri
Microsoft Excel (Microsoft Corporatiyon) ve XLfit (idbs Ltd.) ile hesaplanmistir.
Burada tarif edilen bilesiklerin verileri asagidaki Tabloda gösterildigi gibidir.
Bilesik No. siçan P
Görüldügü üzere, mevcut tarifnamede açiklanan bilesikler P2X3 reseptöründe inhibe
edici aktivite sergilemistir. Ayrica, bilesikler ayrica P2X3 alt tipinde etkili oldugundan,
bilesiklerin P2X2 alt tipini kapsayan P2X2/3 reseptöründe de inhibe edici aktiviteye sahip
oldugu kabul edilir.
Test Örnegi 5 Bir siçan sistit modelinde üriner fonksiyonun degerlendirilmesi
Sistometri için cerrahi müdahale
Bir siçan, %2 izofluran solumasiyla anestezi altina alindiktan sonra sirtüstü pozisyonda
sabitlenir (Anestetik altyapi; Nitröz oksit:Oksijen = 723). Mesaneyi açiga çikarmak için
karinda bir orta hat insizyonu yapilir. Mesanenin tepesinde küçük bir insizyondan bir
kanül (bir polietilen borunun (PE-50: Becton Dickinson) islenmesi yoluyla üretilir)
yerlestirilir ve bir mesane fistülü olusturmak üzere sabitlenir. Kanülün diger ucu
hipodermal dokudan sirta dogru verilir ve kas tabakasi ve deri sütürlenir. Sirta dogru
verilen kanül orta kisimda bir paslanmaz yay ile korunur ve kanül mafsalina baglanir.
Asetik asit infüzyonu
Cerrahi müdahaleden iki gün sonra sistiti uyarmak için yerlestirilmis kanülden
mesanenin içine 30 dakika boyunca 4 mL/saat'lik bir hizla %O.3'Iük asetik asit infüze
edilir. Asetik asit infüzyonu yapilmayan hayvanlar normal hayvan olarak kullanilir.
Sistometri ölçümü
Asetik asit infüzyonundan iki veya üç gün sonra, mesanenin içine yerlestirilen kanülün
diger ucu bir T seklinde vanaya baglanir ve akabinde intravezikal basinç bir yanda 3.0
mL/saat'lik bir hizla isitilmis normal salin solüsyonu infüze edilirken bir basinç
amplifikatörü ve diger yanda bir basinç transdüseri kullanilarak sürekli sekilde
kaydedilir. Stabil süre için bir ölçümden (yaklasik olarak 20 dakika) sonra intravezikal
basincin baslangiç degeri ölçülür (yaklasik olarak 40 dakika boyunca). Daha sonra bir
araç, pozitif kontrol bilesigi veya test bilesigi uygulanir ve uygulamadan sonraki deger
yaklasik olarak 120 dakika boyunca ölçülür. Mevcut bulusun bir bilesigi %0.5'Iik
metilselüloz solüsyonuyla 0.1-2 mg/mL/kg solüsyon veya süspansiyon elde etmek
üzere bir havan ve tokmak ile ezilir ve bir hayvana bir oral sonda yardimiyla oral yoldan
verilir. Ayni zamanda agirlik degisimini eszamanli olarak ölçmek için bosalan idrar
kafesin altindaki tartiya alinir.
Veri kabul kriterleri
iseme araligi esasinda, iseme araligi 10 dakika veya daha uzun olan normal hayvanlar
kabul edilmistir ve iseme araligi bundan daha kisa olanlar çalisma disinda birakilmistir.
Asetik asit infüzyonu yapilan hayvanlar söz konusu oldugunda, iseme araligi normal
hayvanlarin ortalama degerinin yarisindan kisa olanlar sistitli hayvanlar olarak kabul
edilmistir ve iseme araligi bundan daha uzun olanlar çalisma disinda birakilmistir.
Kalan idrarin toplanmasi
Ölçüm tamamlandiktan sonra, pentobarbital sodyum anestezisi altinda kalan idrari
toplamak için, normal salin solüsyonunun infüzyonu ürinasyondan hemen sonra
durdurulur. Toplanan kalinti idrar bosaltilan idrar alicisina aktarilir ve çizelgeye
kaydedilir.
Analiz ögeleri
Ölçüm baslangicindan bir ila iki saat sonraki intravezikal basinç (istirahat esnasinda
basinç ve ürinasyon esnasinda basinç), iseme araligi, her bir ürinasyon için bosaltim
hacmi ve kalan idrar hacmi
Asagidaki deger, iseme araligi üzerindeki etkinin bir göstergesi olarak kullanilir:
Üriner fonksiyonun iyilesme orani
= (Sistitli bir hayvanin ilaç uygulamasindan sonraki bosaltim araligi - Sistitli bir
hayvanin ilaç uygulamasindan önceki bosaltim araligi)/(Normal hayvanlarin ilaç
uygulamasindan önceki ortalama bosaltim araligi - Sistitli bir hayvanin ilaç
uygulamasindan önceki bosaltim araligi) x 100
Asagidaki deger, her bir ürinasyon için bosaltim hacmi üzerindeki etkinin bir göstergesi
olarak kullanilir:
Her bir ürinasyon için bosaltim hacminin iyilesme orani
= (Sistitli bir hayvanin ilaç uygulamasindan sonraki her bir ürinasyon için bosaltim
hacmi - Sistitli bir hayvanin ilaç uygulamasindan önceki her bir ürinasyon için bosaltim
hacmi)/(Normal hayvanlarin ilaç uygulamasindan önceki her bir ürinasyon için ortalama
bosaltim hacmi - Sistitli bir hayvanin ilaç uygulamasindan önceki her bir ürinasyon için
bosaltim hacmi) x 100
Test Örnegi 6 Bir Seltzer modelinde Analjezik Etki
Siçanlarda Kismi Siyatik Sinir Ligasyon modelinin hazirlanisi
Siçanlar izofluran/02 inhalasyonu ile anestezi altina alinmistir. Anestezi uyarildiktan
sonra sol uyluk tiraslanmistir. Kalça kemiginin hemen altinda deride bir insizyon
yapilmistir. Kas, siyatik sinirini açiga çikarmak için basitçe disekte edilmistir. Siyatik
sinir kalinliginin üçte biri (1/3) ila yarisi (1/2) ligasyon yoluyla sikica baglanmistir ve
yara kapatilmistir. Sag uyluk bir sham operasyonlu kontrol olarak kullanilir. Sag uyluga
sol arka ekstremite ile özdes bir prosedür uygulanir, ancak burada siyatik siniri
manipüle edilmez veya Iigasyona tabi tutulmaz.
Degerlendirme (1)
Sinir ligasyonundan iki hafta sonra, bir dizi von Frey filamenti kullanilarak mekanik
allodini üzerindeki etki degerlendirilmistir. Habituasyon için siçanlar bir tel izgara taban
üzerinde bir plastik kafese yerlestirilmistir. Arka pençelerin mekanik duyarliligi (mekanik
esigi) bir dizi von Frey filamentiyle (0.4 - 26 g) kestirilmistir. Doz öncesi mekanik
duyarliligi elde etmek için sag ve sol arka pençelerde mekanik duyarlilik ölçümü
yapilmistir. 0.6 ila 2 9 arasinda (sinir Iigasyonlu tarafta) ve 8 ila 15 9 arasinda (sham
operasyonlu tarafta) esik degisimi sergileyen siçanlar deneylerde kullanilmistir.
Deneyden önceki gün test prosedürüne alismalarini saglamak üzere siçanlar bir dizi
von Frey filamentiyle degerlendirilmistir. Kabul edilen hayvana test bilesikleri verilmistir.
Test bilesikleri havan ve tokmak ile homojenlestirilmistir ve 0.1 - 2.0 mg/mL/kg'lik
süspansiyon olusturmak üzere %0.5'Iik Metil Selüloz içinde süspansiyon haline
getirilmistir veya seyreltilmistir ve bir sondaya bagli bir siringa yardimiyla siçana oral
yoldan uygulanmistir. Sag ve sol arka pençelerin doz sonrasi mekanik duyarliliklari ilaç
uygulamasindan yaklasik 1 ila 5 saat sonra ölçülmüstür. Asagidaki formüle göre her bir
siçan için mekanik allodininin tersinim yüzdesi hesaplanmistir. Bilesiklerin analjezik
etkileri karsilastirilmistir.
Logio (Sinir Iigasyonlu tarafta doz sonrasi mekanik duyarlilik) -
Logio (Sinir Iigasyonlu tarafta doz öncesi mekanik duyarlilik)
Tersinim (%) =
Logio (Sham operasyonlu tarafta doz öncesi mekanik duyarlilik) -
Log` (Sinir Iigasyonlu tarafta doz öncesi mekanik duyarlilik)
Degerlendirme (2)
Mekanik hiperaljezi bir analjezi ölçer kullanilarak degerlendirilir. Sinir Iigasyonundan iki
hafta sonra pençe çekilme esiklerini (PWT) elde etmek için bir analjezi ölçer
kullanilarak pençe basinç testi gerçeklestirilir (uyarim basinci saniyede 16 g artirilir).
Ölçümler arka pençenin her iki tarafinda ve doz öncesi PWT degerini elde etmek için
operasyonlu tarafta) esik degisimi sergileyen siçanlar deneylerde kullanilir. Deneyden
önceki gün test prosedürüne alismalarini saglamak için siçanlarin arka pençeleri
düzenege yerlestirilir. Kabul edilen hayvana test bilesikleri verilir. Test bilesikleri havan
ve tokmak ile homojenlestirilir ve 0.03 - 100 mg/2mL/kg'lik süspansiyon olusturmak
üzere %0.5'Iik Metil Selüloz içinde süspansiyon haline getirilir veya seyreltilir ve bir
sondaya bagli bir siringa yardimiyla siçana oral yoldan uygulanir. Sag ve sol arka
pençelerin doz sonrasi PWT degerleri ilaç uygulamasindan yaklasik 1 ila 5 saat sonra
ölçülür. Asagidaki formüle göre her bir siçan için mekanik hiperaljezinin tersinim
yüzdesi hesaplanir. Bilesiklerin analjezik etkileri karsilastirilir.
Sinir Iigasyonlu tarafta doz sonrasi PWT - Sinir Iigasyonlu tarafta
doz öncesi PWT
Tersinim (%) =
Sham operasyonlu tarafta doz öncesi PWT - Sinir Iigasyonlu
tarafta doz öncesi PWT
Test Örnegi 7 CYP3A4 floresan MBI testi
CYP3A4 floresan MBI testi, bir bilesigin CYP3A4 inhibisyonundaki artisi bir
metabolizma reaksiyonuyla incelemeye yönelik bir testtir ve test, Escheri'chia coli'de
ifade edilen bir CYP3A4 enzimi kullanilarak ve indeks olarak, floresan isik yayan 7-
hidroksitriflorometilkmarin (HFC) metabolitini üretmek üzere 7-
benziloksitriflorometiIkmarinin (BFC) CYP3A4 enzimiyle benzilden arindirildigi bir
reaksiyon kullanilarak gerçeklestirilmistir.
Reaksiyon kosullari su sekildedir: substrat, 5.6 umoI/L 7-BFC; reaksiyon öncesi süre, 0
veya 30 dakika; reaksiyon süresi, 15 dakika; reaksiyon sicakligi, 25°C (oda sicakligi):
CYP3A4 içerigi (Escheri'chia Gol/`de ifade dilen), reaksiyon öncesinde 62.5 pmoI/mL,
reaksiyon eSnasinda 6.25 pmoI/mL (10 katlik seyreltimde); test ilaç konsantrasyonu,
Bir K-Pi tamponunda (pH 7.4) bir enzim ve reaksiyon öncesi bir solüsyon olarak bir test
ilaci solüsyonu 96 gözlü bir plaga reaksiyon öncesi bilesimde ilave edilmistir, bunun bir
kismi, bir K-Pi tamponunda bir substrat ile 1/10 oraninda seyreltilmis olmasini
saglayacak sekilde baska bir 96 gözlü plaga aktarilmistir, bir indeks olarak bir
reaksiyon baslatmak için (ön inkübasyonsuz) kofaktör olarak NADPH ilave edilmistir ve
önceden belirlenmis bir reaksiyon süresi geçtikten sonra reaksiyonu durdurmak için
asetonitril:0.5 mol/L Tris (trishidroksiaminometan) = 4:1 ilave edilmistir. Ayrica, bir ön
inkübasyon baslatmak için geriye kalan bir ön inkübasyon solüsyonuna NADPH ilave
edilmistir (ön inkübasyonlu) ve önceden belirlenmis bir ön inkübasyon süresi geçtikten
sonra, bir indeks olarak bir reaksiyonu baslatmak üzere bir kisim, bir substrat ve bir K-
Pi tamponu ile 1/10 oraninda seyreltilmis olmasini saglayacak sekilde baska bir plaga
aktarilmistir. Önceden belirlenmis bir reaksiyon süresi geçtikten sonra reaksiyonu
durdurmak için asetonitril:0.5 mol/L Tris (trishidroksiaminometan) = 4:1 ilave edilmistir.
Her bir indeks reaksiyonunun gerçeklestirildigi plak için bir floresan plak okuyucu
kullanilarak bir metabolit olan 7-HFC'nin floresan degeri ölçülmüstür. (Ex = 420 nm, Em
= 535 nm).
Bir ilacin bir reaksiyon sisteminde çözülmesini saglayan bir solvent olarak sadece
DMSO ilavesi kontrol (%100) olarak kabul edilmistir, solüsyon olarak ilave edilen bir
test ilacinin her bir konsantrasyonunda kalan aktivite (%) hesaplanmistir ve IC50 degeri
bir lojistik modele göre bir konsantrasyon ve bir inhibisyon hizi kullanilarak ters
varsayim ile hesaplanmistir. IC50 degerleri arasindaki fark 5 uM veya daha büyük
oldugunda (+) olarak tanimlanir ve fark 3 uM veya daha küçük oldugunda (-) olarak
tanimlanir.
Test Örnegi 8 CYP inhibisyon testi
Piyasadan temin edilebilen havuzlanmis insan hepatik mikrozomu kullanilarak ve
belirteç olarak, insan kökenli temel bes CYP enzim formunun (CYP1A2, 2C9, 2C19,
2D6, 3A4) tipik substrat metabolizma reaksiyonlari olarak 7-et0ksiresorufin O-
deetilasyonu (CYP, mefenitoin 4'-
hidroksilasyonu (CYP ve
terfenedin hidroksilasyonu kullanilarak, her bir metabolit üretim miktarinin bir test
bilesigi tarafindan inhibisyon derecesi degerlendirilmistir.
Reaksiyon kosullari su sekildedir: substrat, , 100
umoI/L tolbütamid (CYP, 5 umoI/L
dekstrometorfan (CYP; reaksiyon süresi, 15
dakika; reaksiyon sicakligi, 37°C; enzim, havuzlanmis insan hepatik mikrozom 0.2 mg
protein/mL; test ilaci konsantrasyonu, 1.0, 5.0, 10, 20 umoI/L (dört nokta).
Bes tür substrattan her biri, insan hepatik mikrozomu veya bir test ilaci reaksiyon
solüsyonu olarak 50 mmoI/L Hepes tamponunda bir 96 gözlü plaga yukarida açiklanan
bilesimde ilave edilmistir, belirteç olarak metabolizma reaksiyonlarini baslatmak için
kofaktör olarak NADPH ilave edilmistir ve 37°C'de 15 dakika inkübasyondan sonra
reaksiyonu durdurmak için bir metanoI/asetonitril = 1/1 (v/v) solüsyonu ilave edilmistir.
3000 rpm'de 15 dakika santrifüjden sonra süpernatan içindeki resorufin (CYP1A2
metaboliti) bir floresan çoklu isaret sayaciyla tayin edilmistir ve tribütamid hidroksit
(CYP2CP metaboliti), mefenitoin 4' hidroksit (CYP2C19 metaboliti), dekstrometorfan
(CYP LC/MS/MS ile tayin
edilmistir.
Bir ilacin bir reaksiyon sisteminde çözülmesini saglayan bir solvent olarak sadece
DMSO ilavesi kontrol (%100) olarak kabul edilmistir, solüsyon olarak ilave edilen bir
test ilacinin her bir konsantrasyonunda kalan aktivite (%) hesaplanmistir ve ICso degeri
bir lojistik modele göre bir konsantrasyon ve bir inhibisyon hizi kullanilarak ters
varsayim ile hesaplanmistir.
Test Örnegi 9 Ames Dalgalanma Testi
Mevcut bulusun bilesiklerinin mutajenitesi degerlendirilmistir.
uL dondurularak saklanmis siçan tifo basili (Salmonella typhimurium TA98 susu,
TA100 susu), 10 mL sivi besi ortamina (%25 Oksoid besi yeri No.2) ekilmistir ve
çalkalanmadan önce 37°C'de 10 saat kültürlenmistir. TA98 susunun bakteri solüsyonu
süspansiyon haline getirilmistir, süspansiyon 110 mL Maruziyet ortamina (Biyotin
içeren Micro F tamponu: 8 ug/mL, histidin: 0.2 ug/mL, glikoz: 8 mg/mL) ilave edilmistir.
TA100 susu, bir test bakteri solüsyonu hazirlamak amaciyla, 3.42 mL bakteri
solüsyonuna kiyasla 120 mL Maruziyet ortamina ilave edilmistir. Mevcut bulusun bir
bilesiginin her 12 uL'Iik DMSO solüsyonu (50 mg/mL'lik maksimum dozdan 2 ila 3 kat
oraninda birkaç asamali seyrelti), negatif kontrol olarak DMSO ve TA98 susu için 50
ug/mL'lik 4-nitrokinolin-1-oksit DMSO solüsyonu, TA100 susu için metabolizma
aktiflestirici olmayan kosul altinda 0.25 pg/mL'Iik 2-(2-furil)-3-(5-nitro-2-furil)akrilamid
DMSO solüsyonu, TA98 susu için 40 ug/mL'Iik 2-aminoantrasen DMSO solüsyonu,
TA100 susu için pozitif kontrol olarak metabolizma aktiflestirici kosul altinda 20
ug/mL'lik 2-aminoantrasen DMSO solüsyonu ve 588 uL test bakteri solüsyonu
(metabolizma aktiflestirici kosul altinda 498 pl test bakteri solüsyonu ve 90 uL 89
karisimi içeren bir karisik solüsyon) karistirilmistir ve 37°C'de 90 dakika boyunca
çalkalanarak kültürlenmistir. Mevcut bulusun bir bilesigine maruz birakilan 460 uL
bakteri solüsyonu, 2300 uL Gösterge ortami (biyotin içeren Micro F tamponu: 8 ug/mL,
histidin: 0.2 ug/mL, glikoz: 8 mg/mL, Bromo Cresol Purple: 37.5 pg/mL) ile
karistirilmistir, her 50 uL'lik miktar mikroplaga 48 göz/doz oraninda dagitilmistir ve
37°C'de 3 gün boyunca duragan kültürlemeye tabi tutulmustur. Bir amino asit (histidin)
sentezleyici enzim geninin mutasyonu sonucunda proliferasyon becerisi kazanmis olan
bir bakteriyi içeren bir göz pH degisiminden dolayi pembeden sariya dönüstügünden,
her bir doz için 48 gözde sariya dönüsen bakteri proliferasyonlu gözler sayilmistir ve bir
negatif kontrol grubu ile karsilastirilarak degerlendirilmistir. (-) isareti mutajenitenin
negatif oldugunu gösterir ve (+) isareti pozitif oldugunu gösterir.
Test örnegi 10 çözünürlük testi
Bir bilesigin çözünürlügü, %1'Iik DMSO ilavesi yapilan bir kosul altinda belirlenmistir.
DMSO kullanilarak 10 mmoI/L'Iik bilesik solüsyonu hazirlanmistir ve akabinde 198 pL
yapay bagirsak suyuna pH 6.8 seviyesinde 2 pL bilesik solüsyonu ilave edilmistir (1000
mL'Iik bir nihai hacim saglamak üzere 250 mL 0.2 mol/L'Iik potasyum dihidrojen fosfat
reaktif solüsyonuna .
°C'de 16 saat bekletildikten sonra karisik solüsyon emis yoluyla filtrelenmistir.
Süzüntü metanoI/su (1/1) ile iki kez seyreltilmistir ve akabinde süzüntüdeki
konsantrasyon mutlak kalibrasyon yöntemine göre HPLC veya LC/MS/MS ile
ölçülmüstür.
Test Örnegi 11 Metabolizma Stabilite Testi
Piyasadan temin edilebilen havuzlanmis insan hepatik mikrozomlari kullanilarak, bir
test bilesigi sabit bir süre boyunca reaksiyona sokulur, reaksiyona girmis bir numune ile
reaksiyona girmemis bir numune karsilastirilarak geriye kalan oran hesaplanir, böylece
karacigerdeki metabolizma derecesi degerlendirilir.
37°C'de 0 dakika veya 30 dakika boyunca 0.5 mg protein/mL insan karaciger
mikrozomu içeren 0.2 mL tampon (50 mmoI/L tris-HCI pH 7.4, 150 mmoI/L potasyum
klorür, 10 mmoI/L magnezyum klorür) içinde 1 mmoI/L NADPH varliginda bir reaksiyon
gerçeklestirilmistir (oksidatif reaksiyon). Reaksiyondan sonra, 50 uL reaksiyon
solüsyonu karisimina ilave edilmistir,
karistirilmistir ve 3000 rpm'de 15 dakika santrifüj edilmistir. Süpernatandaki test bilesigi
LC/MS/MS ile tayin edilmistir ve reaksiyondan sonra test bilesiginin geriye kalan miktari
hesaplanmistir, burada 0 dakikalik reaksiyon süresindeki bilesik miktarinin %100
oldugu varsayilmistir.
Test Örnegi 12 Metabolizma Stabilite Testi
Hepatik metabolizma derecesini degerlendirmek üzere test bilesigi belirli bir süre
boyunca dondurularak korunmus hazir siçan hepatositleri kullanilarak reaksiyona
sokulur ve kalinti orani, reaksiyona girmis ve reaksiyona girmemis numuneler
arasindaki karsilastirma esasinda hesaplanir.
Bilesik 1.0 x 106 hücre/mL oraninda dondurularak korunmus siçan hepatositi içeren
Williams E ortaminda 37°C'lik bir sicaklikta 0, 1 veya 2 saat reaksiyona sokulur.
Reaksiyondan sonra 50 uL reaksiyon solüsyonu. bire bir (v/v) oraninda metanol ve
asetonitril içeren 100 uL solüsyona ilave edilir ve karistirilir ve bu karisim 3000 rpm'de
dakika santrifüj edilir. Santrifüj süpernataninda bulunan test bilesigi bir LC/MS/MS
sistemiyle tayin edilir ve 0 dakikalik reaksiyondan sonraki bilesik miktarinin %100
oldugu varsayilarak reaksiyondan sonra test bilesiginin kalinti orani hesaplanir.
Test örnegi 13 hERG Testi
Mevcut bulusun bilesiginin elektrokardiyogram QT aralik uzama riskini degerlendirmek
için, mevcut bulusun bilesiginin ventriküler repolarizasyon sürecinde önemli bir rol
oynayan gecikmis dogrultucu K+ akimi (IKr) üzerindeki etkileri, insan eter-a-go-go ile
ilgili gen (hERG) kanalini ifade eden CHO hücreleri kullanilarak incelenmistir.
Bir hücre, tam hücre yama mentese yöntemine göre bir otomatik yama mentese
sistemi (QPatch; Sophion Bioscience A/S) kullanilarak -80 mV'lik bir membran
potansiyelinde tutulduktan ve -50 mV'lik bir sizma potansiyeli verdikten sonra, +20
mV'de 2 saniyelik depolarizasyon palsi ve ilaveten -50 mV'de 2 saniyelik
repolarizasyon palsi uyarimi ile uyarilan IKr kaydedilmistir. Üretilen akim stabilize
olduktan sonra, mevcut bulusun bilesigini nesnel bir konsantrasyonda çözülmüs halde
içeren ekstraselüler solüsyon (NaCI: 145 mmoI/L, KCI: 4 mmol/L, CaCl2: 2 mmoI/L,
MgCI2: 1 mmoI/L, glikoz: 10 mmoI/L, HEPES (4-(2-hidroksietiI)-1-piperazinetansülfonik
asit): 10 mmoI/L, pH=7.4) hücreye oda sicakliginda 10 dakikaligina uygulanmistir.
Analiz yaziliminin (Falster Patch;Sophion Bioscience A/S) yardimiyla, kaydedilen IKr
degerinden, duragan membran potansiyelindeki akim degeri esas alinarak, kuyruk pik
akiminin mutlak degeri ölçülmüstür. Ilaveten, mevcut bulusun bilesigi uygulanmadan
önce kuyruk pik akimina göre inhibisyon yüzdesi (%) hesaplanmistir ve mevcut
bulusun bilesiginin IKr üzerindeki etkisini degerlendirmek için araç uygulanan grup
(%01 dimetil sülfoksit solüsyon) ile karsilastirilmistir.
Test Örnegi 14 Protein baglanma testi
Mevcut bilesigin serumda bagli olmayan fraksiyonu, çesitli türlere ait serumlar
kullanilarak ölçülmüstür.
Reaktif kosullari su sekildedir: Degerlendirme yöntemi, Dengeleme diyalizi; Reaksiyon
süresi, 24 saat; Reaksiyon sicakligi, 37°C; Mevcut bilesigin konsantrasyonu, 2 ug/mL
Her bir seruma test solüsyonu ilave edilmistir ve karisim, yukaridaki belirtilen
konsantrasyonda serum numunelerini hazirlamak üzere çalkalanmistir. Her bir serum
numunesi hücrenin bir tarafina ilave edilmistir ve 37°C'de 24 saatlik dengeleme diyalizi
için diger tarafa fosfat tamponlu salin (PBS) ilave edilmistir. Akabinde her iki taraftan
alinan numunelerde bilesiklerin konsantrasyonu LC/MS/MS ile ölçülmüstür.
Test Örnegi 15 Farmakokinetik testi
Materyaller ve Yöntemler
(1) Hayvanlar: SD siçanlari kullanilmistir.
(2) Yetistirme kosullari: SD siçanlarinin kati yemek ve sterilize musluk suyuna
serbest erisimi saglanmistir.
(3) Doz ve gruplama: önceden belirlenmis bir dozda oral veya intravenöz uygulama
yapilmistir; gruplama su sekildedir (Doz bilesige baglidir)
Oral uygulama: 1 mg/kg (n=2)
Intravenöz uygulama: 0.5 mg/kg (n=2)
(4) Doz uygulama solüsyonunun hazirlanisi: oral uygulama için bir solüsyon veya
bir süspansiyon halinde; intravenöz uygulama için çözündürülmüs bir halde
(5) Uygulama yöntemi: oral uygulamada oral prob ile mideye zorla uygulama;
intravenöz uygulamada bir igneli siringa ile kaudal vene uygulama
(6) Degerlendirme ögeleri: zaman içerisinde kan alinmistir ve ilacin plazma
konsantrasyonu LC/MS/MS ile ölçülmüstür
(7) Istatistiksel analiz: mevcut bilesigin plazma konsantrasyon geçisi ile ilgili olarak,
dogrusal olmayan en küçük kareler programi WinNonlin (tescilli marka) ile plazma
konsantrasyonu-zaman egrisinin altinda kalan alan (AUC) hesaplanmistir ve oral
uygulama grubunun ve intravenöz uygulama grubunun AUC'Ierinden biyoyararlanim
(BA) hesaplanmistir. Dozun intravenöz uygulama grubuna ait AUC'ye bölünmesi
yoluyla total vücut klirensi (CLtot) hesaplanmistir.
Burada tarif edilen bilesiklerin verileri asagidaki Tabloda gösterildigi gibidir.
Bilesik No. AUC (po) AUC (iv) BA (%) CLtot
(ng-saat/mL) (ng-saat/mL) (mL/dakika/kg)
Test Örnegi 16 Toz çözünürlük testi
Mevcut bulusun bilesiginin uygun miktari uygun bir kaba yerlestirilir ve bagimsiz olarak
her bir kaba 200 uL .IP-1 solüsyonu (2.0 9 sodyum klorür ve 7.0 mL hidroklorik aside
toplamda , JP-2 solüsyonu (500 mL fosfat
tamponuna veya 20 mmoI/L sodyum taurokolat
(TCA)/JP-2 solüsyonu (1.08 9 TCA'ya toplamda 100 mL olacak sekilde `JP-2 solüsyonu
ilave edilmistir) eklenir. Test reaktifi eklendikten sonra toplam miktar çözüldügünde,
mevcut bulusun bilesigi uygun bir sekilde ilave edilir. Kapatildiktan ve 37°C'de 1 saat
çalkalandiktan sonra solüsyon filtrelenir ve iki katlik seyreltim için her bir süzüntünün
100 uL'Iik bir miktarina 100 uL metanol ilave edilir. Seyreltim orani gerektiginde
degistirilir. Kabarcik ve tortu bulunmadigi kontrol edildikten sonra kap kapatilir ve
çalkalanir. Mevcut bulusun bilesigi mutlak kalibrasyon egrisi yöntemiyle HPLC
Üzerinden ölçülür.
Preparat Örnegi
Asagidaki Formülasyon Örneklerinin sadece örnek teskil etmesi ve bulusun kapsamini
sinirlandirmamasi amaçlanir.
Formülasyon Örnegi 1: Tablet
Mevcut bulusun bilesigi 15 mg
Laktoz 15 mg
Kalsiyum Stearat 3 mg
Kalsiyum Stearat disinda yukaridaki terkip maddeleri homojen bir sekilde karistirilir,
ögütülür, granül haline getirilir, uygun boyutta granüller hazirlamak için kurutulur.
Kalsiyum Stearat ilave edildikten sonra karisim tabletler halinde basilir.
Formülasyon Örnegi 2: Kapsüller
Mevcut bulusun bilesigi 10 mg
Magnezyum Stearat 10 mg
Laktoz 80 mg
Yukaridaki terkip maddeleri toz veya ince partiküller halinde toz ilaç hazirlamak için
homojen bir sekilde karistirilir, kapsülleri hazirlamak için kapsül kaplarina yerlestirilir.
Formülasyon Örnegi 3: Granüller
Mevcut bulusun bilesigi 30 g
Laktoz 265 g
Magnezyum Stearat 5 9
Yukaridaki terkip maddeleri tamamen karistirilir, sikistirilir, ezilir, uygun boyutta
granüller hazirlamak üzere boyuta göre seçilir.
Formülasyon Örnegi 4: Agizda dagilan tabletler
Mevcut bulusun bilesikleri ve kristalin selüloz karistirilir, granül haline getirilir ve agizda
dagilan tabletler seklinde tabletler üretilir.
Formülasyon Örnegi 5: Kuru suruplar
Mevcut bulusun bilesikleri ve laktoz, uygun boyutta kuru suruplari olusturmak üzere
karistirilir, ezilir, granüllestirilir ve elekteri geçirilir.
Formülasyon Örnegi 6: Enjeksiyonlar
Mevcut bulusun bilesikleri ve fosfat tamponu enjeksiyon olusturmak üzere karistirilir.
Formülasyon Örnegi 7: Infüzyonlar
Mevcut bulusun bilesikleri ve fosfat tamponu enjeksiyon olusturmak üzere karistirilir.
Formülasyon Örnegi 8: Inhalasyonlar
Mevcut bulusun bilesigi ve laktoz, inhalasyonlari olusturmak üzere karistirilir ve ince
sekilde ögütülür.
Formülasyon Örnegi 9: Merhemler
Mevcut bulusun bilesikleri ve vazelin, merhemleri olusturmak üzere karistirilir.
Mevcut bulusun bilesikleri ve yapiskan plaster veya benzeri bir baz, yamalari
Formül (I) ile gösterilen bilesikler P2X3 ve/veya P2X2/3 reseptöründe bir antagonistik
aktiviteye sahiptir ve bir P2X3 ve/veya P2X2/3 reseptörü ile iliskili hastaliklarin veya
durumlarin, örnegin kronik agri, ürinasyon bozuklugu, respiratuar hastalik ve
benzerlerinin tedavisinde faydalidir.
Claims (4)
1. Asagidaki formüle sahip bir bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir
2. Asagidaki formüle sahip bilesikler arasindan seçilen istem 1'e göre bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzudur:
3. istem 1 veya istem Z'ye göre asagidaki bilesik veya bunun farmasötik olarak kabuledüebüutuzudun mi 50* 10
4. Istem 1 veya istem 2'ye göre asagidaki bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzudur: istem 1 veya istem 2'ye göre asagidaki bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzudur: Istem 1 veya istem 2'ye göre asagidaki bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzudur: o HN NYkOH istemler 1 ila 6'dan herhangi birine göre bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu içeren bir farmasötik bilesimdir. istem 7'ye göre farmasötik bilesim olup özelligi, bilesimin, P2X3 ve/veya P2X reseptöründe antagonistik aktiviteye sahip olmasidir. P2X3 ve/veya P2X2/3 reseptörü ile iliskili bir hastaligin tedavisini ve/veya önlenmesini amaçlayan bir yöntemde kullanilmaya yönelik istemler 1 ila 6'dan herhangi birine göre bir bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir istem 9'a göre bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu olup, özelligi P2X3 ve/veya P2X2/3 reseptörü ile iliskili hastaligin, kronik agri, ürinasyon bozuklugu veya respiratuar hastalik olmasidir.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2013125134 | 2013-06-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TR201809085T4 true TR201809085T4 (tr) | 2018-07-23 |
Family
ID=52022364
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TR2018/09085T TR201809085T4 (tr) | 2013-06-14 | 2014-06-13 | Amino-triazin türevleri ve bu türevleri içeren farmasötik bileşim. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US9732060B2 (tr) |
| EP (1) | EP3009432B1 (tr) |
| JP (1) | JP6132371B2 (tr) |
| KR (2) | KR101813411B1 (tr) |
| CN (1) | CN105452234B (tr) |
| AR (1) | AR096620A1 (tr) |
| AU (1) | AU2014279116B2 (tr) |
| BR (1) | BR112015031079B1 (tr) |
| CA (1) | CA2915325C (tr) |
| DK (1) | DK3009432T3 (tr) |
| EA (1) | EA030198B1 (tr) |
| ES (1) | ES2675528T3 (tr) |
| IL (1) | IL243042A0 (tr) |
| MX (1) | MX362995B (tr) |
| PH (1) | PH12015502775A1 (tr) |
| PL (1) | PL3009432T3 (tr) |
| SG (1) | SG11201510179PA (tr) |
| TR (1) | TR201809085T4 (tr) |
| TW (1) | TWI637949B (tr) |
| WO (1) | WO2014200078A1 (tr) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2399910B1 (en) | 2009-02-13 | 2014-04-02 | Shionogi&Co., Ltd. | Triazine derivatives as p2x3 and/or p2x2/3 receptor antagonists and pharmaceutical composition containing them |
| WO2012020742A1 (ja) * | 2010-08-10 | 2012-02-16 | 塩野義製薬株式会社 | 新規複素環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物 |
| KR101867110B1 (ko) | 2010-08-10 | 2018-06-12 | 시오노기 앤드 컴파니, 리미티드 | 트라이아진 유도체 및 그것을 함유하는 진통 작용을 갖는 의약 조성물 |
| TWI637949B (zh) * | 2013-06-14 | 2018-10-11 | 塩野義製藥股份有限公司 | 胺基三衍生物及含有其等之醫藥組合物 |
| WO2015099107A1 (ja) | 2013-12-26 | 2015-07-02 | 塩野義製薬株式会社 | 含窒素６員環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物 |
| WO2016084922A1 (ja) * | 2014-11-28 | 2016-06-02 | 塩野義製薬株式会社 | １，２，４－トリアジン誘導体およびその医薬組成物 |
| JP6358639B2 (ja) | 2015-04-24 | 2018-07-18 | 塩野義製薬株式会社 | ６員複素環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物 |
| JP6968810B2 (ja) * | 2016-03-14 | 2021-11-17 | アファレント ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ピリミジンおよびそのバリアント、ならびにそのための使用 |
| CA3018180C (en) | 2016-03-25 | 2024-02-20 | Ronald Charles Hawley | Pyrimidines and variants thereof, and uses therefor |
| MX2019004107A (es) | 2016-10-17 | 2019-08-05 | Shionogi & Co | Derivado heterociclico nitrogenado biciclico y composicion farmaceutica que lo contiene. |
| KR20200003328A (ko) | 2018-06-29 | 2020-01-09 | 삼성디스플레이 주식회사 | 디스플레이 장치 |
| AU2019353424B2 (en) | 2018-10-05 | 2022-12-08 | Shionogi & Co., Ltd. | Medicine for treating chronic cough |
| CN114728931A (zh) * | 2019-09-19 | 2022-07-08 | 盐野义制药株式会社 | 1,3,5-三嗪衍生物或其溶剂合物的晶体及其制造方法 |
| TW202128675A (zh) | 2019-12-06 | 2021-08-01 | 美商維泰克斯製藥公司 | 作為鈉通道調節劑之經取代四氫呋喃 |
| TW202203930A (zh) * | 2020-04-03 | 2022-02-01 | 日商塩野義製藥股份有限公司 | 睡眠時呼吸中止症候群治療用醫藥 |
| TW202203929A (zh) | 2020-04-03 | 2022-02-01 | 日商塩野義製藥股份有限公司 | 疼痛治療用醫藥 |
| WO2021230308A1 (ja) | 2020-05-15 | 2021-11-18 | 塩野義製薬株式会社 | 不純物の生成を抑制した医薬組成物 |
| CN117820248A (zh) * | 2021-04-14 | 2024-04-05 | 盐野义制药株式会社 | 具有病毒增殖抑制作用的三嗪衍生物及含有其的药物组合物 |
| US11827627B2 (en) | 2021-06-04 | 2023-11-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | N-(hydroxyalkyl (hetero)aryl) tetrahydrofuran carboxamides as modulators of sodium channels |
| CN113801097B (zh) * | 2021-09-27 | 2022-11-22 | 成都施贝康生物医药科技有限公司 | 二氢嘧啶类化合物、其制备方法及用途 |
| CN113620888B (zh) * | 2021-09-27 | 2023-06-06 | 成都施贝康生物医药科技有限公司 | 二氢嘧啶类化合物及其制备方法和应用 |
| CN113773300B (zh) * | 2021-09-27 | 2022-10-11 | 成都施贝康生物医药科技有限公司 | 磺酰胺类化合物、其制备方法及用途 |
| WO2023054292A1 (ja) | 2021-09-28 | 2023-04-06 | 塩野義製薬株式会社 | トリアジン誘導体を含有する医薬組成物 |
| AU2022333823A1 (en) | 2021-11-24 | 2024-05-02 | Shionogi & Co., Ltd. | Preparation for oral administration containing triazine derivative |
| WO2023095860A1 (ja) * | 2021-11-26 | 2023-06-01 | 塩野義製薬株式会社 | ３ｃｌプロテアーゼ阻害剤及びｃｏｖｉｄ－１９治療用薬剤を組み合わせることを特徴とするｃｏｖｉｄ－１９治療用医薬 |
| CN115650959B (zh) * | 2022-05-20 | 2023-10-20 | 南京济群医药科技股份有限公司 | 化合物的制备方法或纯化方法 |
Family Cites Families (61)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3598815A (en) | 1968-10-25 | 1971-08-10 | Goodrich Co B F | Bis-(hydroxyphenylalkylene) alkyl isocyanurates |
| JPS5132324A (en) | 1974-09-12 | 1976-03-18 | Fuji Photo Film Co Ltd | Netsugenzokankozairyo |
| CH622536A5 (tr) | 1976-07-08 | 1981-04-15 | Ciba Geigy Ag | |
| US4158724A (en) | 1976-10-18 | 1979-06-19 | Ciba-Geigy Corporation | Tris-tetrazoles as chemical blowing agents |
| CH623840A5 (tr) | 1976-10-18 | 1981-06-30 | Ciba Geigy Ag | |
| GB1599518A (en) | 1977-02-21 | 1981-10-07 | Ici Ltd | 1,3,5-triazine-2,6-diones and pharmaceutical compositions thereof |
| EP0005911B1 (en) | 1978-05-26 | 1982-02-17 | Imperial Chemical Industries Plc | Analgesic 6-acylaminotetrahydro-1,3,5-triazine-2,4-dione derivatives, pharmaceutical compositions thereof, and process for their manufacture |
| JPS57144269A (en) | 1981-03-03 | 1982-09-06 | Taiho Yakuhin Kogyo Kk | Triazine derivative and its preparation |
| EP0110828B1 (de) | 1982-11-26 | 1988-01-20 | Ciba-Geigy Ag | Farbphotographisches Aufzeichnungsmaterial |
| JPS62156110A (ja) | 1985-12-27 | 1987-07-11 | Res Inst For Prod Dev | 測鎖にイソシアヌレ−ト構造を含む吸着能力を有する重合体 |
| JPS62156110U (tr) | 1986-03-26 | 1987-10-03 | ||
| RU2057754C1 (ru) | 1989-06-05 | 1996-04-10 | Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд. | Гетероциклические соединения или их кислотно-аддитивные соли |
| NO174712C (no) | 1989-06-05 | 1994-06-22 | Daiichi Seiyaku Co | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive heterocykliske forbindelser |
| DE4141721A1 (de) | 1991-12-18 | 1993-06-24 | Bayer Ag | Substituierte heterocyclyltriazindione |
| JP3542482B2 (ja) | 1997-12-25 | 2004-07-14 | 日研化学株式会社 | ３−アニリノ−２−シクロアルケノン誘導体 |
| WO1999052881A1 (fr) | 1998-04-15 | 1999-10-21 | Sagami Chemical Research Center | Derives de 2-anilinopyrimidinone, intermediaires utilises dans la production de ceux-ci, procede de production correspondant et pesticides contenant ces derives comme principe actif |
| JP2995293B1 (ja) | 1998-08-25 | 1999-12-27 | 工業技術院長 | １，６‐ジ置換‐１，３，５‐トリアジン‐２，４（１ｈ，３ｈ）‐ジオン化合物の製造方法 |
| US6177437B1 (en) | 1998-09-04 | 2001-01-23 | University Of Massachusetts Medical Center | Inhibitors of Herpes Simplex virus uracil-DNA glycosylase |
| GB9828511D0 (en) | 1998-12-24 | 1999-02-17 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| WO2000051990A1 (en) | 1999-03-04 | 2000-09-08 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | Antiviral 2,4-pyrimidinedione derivatives and process for the preparation thereof |
| JP4674676B2 (ja) | 1999-11-08 | 2011-04-20 | 公益財団法人相模中央化学研究所 | ２−置換アミノピリミジノン誘導体、それらの製造方法並びにそれらを有効成分とする殺虫、殺ダニ剤 |
| WO2001055093A1 (fr) | 2000-01-25 | 2001-08-02 | Japan Tobacco Inc. | Composes a base de n-arylhydrazide et leur utilisation en tant que medicaments |
| US20020049320A1 (en) | 2000-04-27 | 2002-04-25 | American Cyanamid Company | 6-amino-2,4-dioxo-3,4-dihydro-1,3,5-triazine derivatives and methods for the solid phase synthesis thereof |
| MXPA03010586A (es) | 2001-05-18 | 2004-04-02 | Abbott Lab | N-[(1s)-1,2,3,4-tertrahidro-1-naftalenil benzamidas trisubtituidas, las cuales inhiben receptores que contienen p2x2/3. |
| AU2003289330A1 (en) | 2002-12-13 | 2004-07-09 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Preventives and/or remedies for central diseases |
| CA2533397A1 (en) | 2003-07-22 | 2005-02-03 | Neurogen Corporation | Substituted pyridin-2-ylamine analogues |
| EP2343282B1 (en) | 2004-03-05 | 2015-07-22 | F. Hoffmann-La Roche AG | Diaminopyrimidines as P2X3 and P2X2/3 antagonists |
| EP1773405A4 (en) | 2004-07-22 | 2011-10-05 | Duska Scient Co | METHOD FOR DIAGNOSIS, MONITORING AND TREATMENT OF LUNG DISEASES |
| JP5208516B2 (ja) | 2004-12-30 | 2013-06-12 | エグゼリクシス， インコーポレイテッド | キナーゼモジュレーターとしてのピリミジン誘導体および使用方法 |
| KR20070116915A (ko) | 2005-03-24 | 2007-12-11 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 프로키네티신 2 수용체 길항제로서의 피리미딘디온 유도체 |
| EP1868609A2 (en) | 2005-03-24 | 2007-12-26 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Prokineticin 1 receptor |
| CN101326168A (zh) | 2005-03-24 | 2008-12-17 | 詹森药业有限公司 | 激肽原1受体拮抗剂 |
| WO2006119502A2 (en) | 2005-05-03 | 2006-11-09 | Southwest Research Institute | Lubricant oils and greases containing nanoparticle additives |
| ES2552804T3 (es) | 2005-05-04 | 2015-12-02 | Evotec Ag | Compuestos heterocíclicos condensados, y sus composiciones y usos |
| CA2618340C (en) | 2005-08-15 | 2013-11-19 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Piperidine and piperazine derivatives as p2x3 antagonists |
| CN101300235B (zh) | 2005-09-01 | 2011-12-07 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 作为p2x3和p2x2/3调节剂的二氨基嘧啶类化合物 |
| MX2008002731A (es) | 2005-09-01 | 2008-03-26 | Hoffmann La Roche | Diaminopirimidinas como moduladores de p2x3 y p3x2/3. |
| EP1924564B1 (en) | 2005-09-01 | 2016-11-09 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Diaminopyrimidines as p2x3 and p2x2/3 modulators |
| AU2006286601B2 (en) | 2005-09-01 | 2012-07-05 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Diaminopyrimidines as P2X3 and P2X2/3 modulators |
| CL2006003736A1 (es) | 2005-12-29 | 2008-05-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Compuestos derivados de triazina o pirimidina sustituida, antagonistas del receptor de prokineticina 1, composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de trastornos gastrointestinales. |
| CA2635845A1 (en) | 2005-12-29 | 2007-07-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Prokineticin 2 receptor antagonists |
| US8222256B2 (en) | 2006-07-05 | 2012-07-17 | Exelixis, Inc. | Methods of using IGFIR and ABL kinase modulators |
| CN101495461A (zh) | 2006-07-24 | 2009-07-29 | 吉里德科学公司 | 新的hiv逆转录酶抑制剂 |
| TW200845994A (en) | 2007-01-12 | 2008-12-01 | Smithkline Beecham Corp | N-substituted glycine derivatives: prolyl hydroxylase inhibitors |
| PE20090695A1 (es) | 2007-04-13 | 2009-06-27 | Schering Corp | Derivados de pirimidindiona como agonistas del receptor de acido nicotinico |
| US20090099195A1 (en) | 2007-05-08 | 2009-04-16 | Astrazeneca Ab | Therapeutic Compounds 570 |
| JP2009007258A (ja) | 2007-06-26 | 2009-01-15 | Kowa Pharmaceutical Co Ltd | Ｐａｉ−１産生抑制作用を有する３−アニリノ−２−シクロアルケノン誘導体 |
| WO2009058653A1 (en) | 2007-10-30 | 2009-05-07 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Amino-heteroaryl-containing prokineticin 1 receptor antagonists |
| CN101910169A (zh) | 2008-02-13 | 2010-12-08 | 卫材R&D管理有限公司 | 双环胺衍生物 |
| EP2346825A2 (en) | 2008-09-18 | 2011-07-27 | Evotec AG | Modulators of p2x3 receptor activity |
| CA2741666C (en) | 2008-10-31 | 2017-04-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | P2x3, receptor antagonists for treatment of pain |
| EP2399910B1 (en) | 2009-02-13 | 2014-04-02 | Shionogi&Co., Ltd. | Triazine derivatives as p2x3 and/or p2x2/3 receptor antagonists and pharmaceutical composition containing them |
| CN102574778B (zh) | 2009-06-22 | 2015-01-07 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 新的联苯基和苯基-吡啶酰胺类化合物 |
| MX2012001646A (es) | 2009-08-05 | 2012-03-21 | Du Pont | Pesticidas mesoionicos. |
| WO2012016182A1 (en) | 2010-07-30 | 2012-02-02 | Expression Pathology, Inc. | C-src selected reaction monitoring assay |
| KR101867110B1 (ko) * | 2010-08-10 | 2018-06-12 | 시오노기 앤드 컴파니, 리미티드 | 트라이아진 유도체 및 그것을 함유하는 진통 작용을 갖는 의약 조성물 |
| WO2012020742A1 (ja) | 2010-08-10 | 2012-02-16 | 塩野義製薬株式会社 | 新規複素環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物 |
| WO2012135800A1 (en) | 2011-04-01 | 2012-10-04 | University Of Utah Research Foundation | Substituted n-phenylpyrimidin-2-amine analogs as inhibitors of the axl kinase |
| TW201331188A (zh) * | 2011-12-15 | 2013-08-01 | Shionogi & Co | 經取代之三□衍生物及含有其之醫藥組成物 |
| WO2013118855A1 (ja) | 2012-02-09 | 2013-08-15 | 塩野義製薬株式会社 | 複素環および炭素環誘導体 |
| TWI637949B (zh) * | 2013-06-14 | 2018-10-11 | 塩野義製藥股份有限公司 | 胺基三衍生物及含有其等之醫藥組合物 |
-
2014
- 2014-06-04 TW TW103119435A patent/TWI637949B/zh active
- 2014-06-13 AR ARP140102276A patent/AR096620A1/es unknown
- 2014-06-13 CN CN201480043967.6A patent/CN105452234B/zh active Active
- 2014-06-13 BR BR112015031079-6A patent/BR112015031079B1/pt active IP Right Grant
- 2014-06-13 KR KR1020167000768A patent/KR101813411B1/ko active IP Right Grant
- 2014-06-13 KR KR1020177027171A patent/KR20170116177A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-06-13 JP JP2015522870A patent/JP6132371B2/ja active Active
- 2014-06-13 CA CA2915325A patent/CA2915325C/en active Active
- 2014-06-13 ES ES14810134.8T patent/ES2675528T3/es active Active
- 2014-06-13 EA EA201690019A patent/EA030198B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-06-13 TR TR2018/09085T patent/TR201809085T4/tr unknown
- 2014-06-13 PL PL14810134T patent/PL3009432T3/pl unknown
- 2014-06-13 US US14/897,836 patent/US9732060B2/en active Active
- 2014-06-13 WO PCT/JP2014/065678 patent/WO2014200078A1/ja active Application Filing
- 2014-06-13 EP EP14810134.8A patent/EP3009432B1/en active Active
- 2014-06-13 AU AU2014279116A patent/AU2014279116B2/en active Active
- 2014-06-13 DK DK14810134.8T patent/DK3009432T3/en active
- 2014-06-13 MX MX2015016877A patent/MX362995B/es unknown
- 2014-06-13 SG SG11201510179PA patent/SG11201510179PA/en unknown
-
2015
- 2015-12-10 IL IL243042A patent/IL243042A0/en unknown
- 2015-12-14 PH PH12015502775A patent/PH12015502775A1/en unknown
-
2017
- 2017-06-29 US US15/637,967 patent/US10065941B2/en active Active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TR201809085T4 (tr) | Amino-triazin türevleri ve bu türevleri içeren farmasötik bileşim. | |
| EP2604595B1 (en) | Triazine derivative and pharmaceutical compound that contains same and exhibits analgesic activity | |
| JP6043290B2 (ja) | 縮合複素環化合物 | |
| CN101998959B (zh) | 聚(adp-核糖)聚合酶(parp)的苯并噁唑甲酰胺抑制剂 | |
| JP6611363B2 (ja) | 複素環化合物およびＲｅｔｉｎｏｉｄ−ｒｅｌａｔｅｄ Ｏｒｐｈａｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＲＯＲ）ガンマーＴ阻害剤としてのそれらの使用 | |
| JP6411342B2 (ja) | アミド化合物 | |
| CN101282972A (zh) | 作为p2x3拮抗剂的哌啶和哌嗪衍生物 | |
| TW201002683A (en) | Novel substituted pyridin-2-ones and pyridazin-3-ones | |
| WO2013089212A1 (ja) | 置換トリアジン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物 | |
| JPWO2016088838A1 (ja) | プリン誘導体およびその医薬組成物 | |
| JPWO2016084922A1 (ja) | １，２，４−トリアジン誘導体およびその医薬組成物 | |
| US9834520B2 (en) | Heterocyclic compound | |
| JP2019528300A (ja) | インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼの阻害剤およびその使用方法 | |
| WO2017204316A1 (ja) | ５－オキソ－１，２，４－トリアジン誘導体およびその医薬組成物 | |
| CN103717593A (zh) | 调节激酶的组合物和方法 | |
| CN108047207A (zh) | N-[5-(嘧啶-2-氨基)-2,4-二取代苯基]-2-氟代丙烯酰胺氘代物及应用 | |
| CN108947974A (zh) | 一种氨基嘧啶类化合物及包含该化合物的组合物及其用途 | |
| CN102918035A (zh) | 用作jnk的抑制剂的2-氨基-嘧啶衍生物 | |
| WO2023274280A1 (zh) | 一种联苯类衍生物抑制剂的晶型及其制备方法 | |
| WO2015146928A1 (ja) | 複素環化合物 | |
| BR112018015855B1 (pt) | Derivado de sulfonamida |