CN105622580B - 作为脯氨酰羟化酶抑制剂的苯并咪唑 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及下式所示的苯并咪唑化合物，以及其对映体、非对映体、外消旋化合物和可药用盐。本发明的化合物可用于供治疗由脯氨酰羟化酶活性介导的疾病状态、障碍和病症的组合物和方法中。

Description

作为脯氨酰羟化酶抑制剂的苯并咪唑
本申请是申请日为2009年4月28日，申请号为200980126060.5，发明名称为“作为脯氨酰羟化酶抑制剂的苯并咪唑”的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及某些苯并咪唑化合物、含有这类化合物的药物组合物以及用它们治疗由脯氨酰羟化酶活性介导的疾病状态、障碍和病症的方法。
背景技术
细胞通过激活涉及细胞存活、氧递送和利用、血管发生、细胞代谢、血压调节、造血和组织保存的基因的转录，来对低氧作出响应。低氧诱导因子(HIF)是这些基因的主要转录调节物(Semenza等人，1992，Mol Cell Biol.，12(12)：5447-54；Wang等人，1993，J BiolChem.，268(29)：21513-18；Wang等人，1993，Proc Natl Acad Sci.，90：4304-08；Wang等人，1995，J Biol Chem.，270(3)：1230-37)。已描述了三种形式的HIF-α：HIF-1α、HIF-2α和HIF-3α(Scheuermann等人，2007，Methods Enzymol.，435：3-24)。HIFα亚单位与HIF-1β配对可形成功能性异型二聚蛋白质，该蛋白质随后会募集其他的转录因子如p300和CBP(Semenza，2001，Trends Mol Med.，7(8)：345-50)。
有一家族的高度保守的氧.铁和2-氧代戊二酸依赖性脯氨酰羟化酶(PHD)通过HIF的翻译后修饰来介导细胞对低氧的响应(Ivan等人，2001，Science，292：464-68；Jaakkola等人，2001，Science，292：468-72)。在常氧条件下，PHD催化HIF当中的两个保守脯氨酸残基的羟基化。Von Hippel Lindau(VHL)蛋白能选择性结合羟基化的HIF。VHL的结合使HIF成为E3遍在蛋白连接酶复合体对其进行多遍在蛋白化的靶标，并使HIF随后被26S蛋白酶体降解(Ke等人，2006，Mol Pharmacol.70(5)：1469-80；Semenza，Sci STKE.，2007，407(cm8)：1-3)。由于PHD对氧的亲和力在氧的生理范围内，且氧是该反应的必要辅因子，因此当氧张力降低时PHD失活。这样，HIF在常氧条件下被快速降解，而在低氧条件下或者当PHD被抑制时在细胞中积累。
已描述了四种PHD同种型：PHD1、PHD2、PHD3和PHD4(Epstein等人，2001，Cell，107：43-54；Kaelin，2005，Annu Rev Biochem.，74：115-28；Schmid等人，2004，J Cell MolMed.，8：423-31)。不同的同种型都得到遍在表达，但却受到差异调节，在细胞对低氧的响应中具有独特的生理作用。有证据证明各种同种型对三种不同的HIFα亚型具有不同的选择性(Epstein等人，supra)。就细胞定位而言，PHD1主要定位在细胞核，PHD2主要定位在细胞质，而PHD3似乎在细胞质和细胞核中都存在(Metzen E等人2003，J Cell Sci.，116(7)：1319-26)。在常氧条件下，PHD2似乎是主要的HIFα脯氨酰羟化酶(Ivan等人，2002.Proc NatlAcad Sci.USA，99(21)：13459-64；Berra等人，2003，EMBO J.，22：4082-90)。这三种同种型具有高度的氨基酸同源性，且酶的活性位点高度保守。
HIF靶标基因产物参与到多种生理过程和病理生理过程，包括但不限于：红血球生成、血管发生、能量代谢的调节、血管收缩功能和细胞凋亡/增殖。第一种被描述为HIF靶标的基因是编码促红细胞生成素(EPO)的基因(Wang等人，1993，supra)。已认识到，血液携氧能力下降会在肾脏中被感受到，而肾脏和肝脏通过释放更多的EPO作出响应，EPO是刺激红细胞增殖和成熟的激素。EPO对非造血细胞类型具有多种其他的重要作用，已作为主要的组织保护性细胞因子脱颖而出(2008，Br J Haematol.，141：14-31)。因此，现已知EPO涉及伤口愈合和血管发生以及组织对缺血伤害的响应。大多数参与厌氧糖酵解作用的酶是由HIF靶标基因所编码的，因此在低氧组织中糖酵解作用增加(Shaw，2006，Curr Opin CellBiol.，18(6)：598-608)。这个途径中已知的HIF靶标基因产物包括但不限于：葡萄糖转运蛋白如GLUT-1(Ebert等人，1995，J Biol Chen.，270(49)：29083-89)、参与葡萄糖向丙酮酸的降解的酶如己糖激酶和磷酸甘油酸激酶1(Firth等人，1994，Proc Natl Acad Sci.USA，91：6496-6500)以及乳酸脱氢酶(Firth等人，supra)。HIF靶标基因产物还参与细胞代谢的调节。例如，丙酮酸脱氢酶激酶-1是一种靶标HIF基因产物，它通过籍由磷酸化作用降低丙酮酸脱氢酶的活性来调节丙酮酸向Kreb循环中的进入(Kim等人，2006，Cell Metab.，3：177-85；Papandreou等人，2006，Cell Metab.，3：187-197)。HIF靶标基因产物还涉及血管发生。例如，血管内皮生长因子(VEGF)(Liu等人，1995，Circ Res.，77(3)：638-43)是血管发生和血管生成的已知调节物。HIF靶标基因产物在血管紧张度的调节中也起到作用，这类产物包括血红素加氧酶-1(Lee等人，1997，J Biol Chem.，272(9)：5375-81)。有多种HIF调节的基因产物如血小板衍生生长因子(PDGF)(Yoshida等人，2006，J Neurooncol.，76(1)：13-21)、血管内皮生长因子(Breen，2007，J Cell Biochem.，102(6)：1358-67)和EPO(Arcasoy，supra)在对伤口愈合的协同响应中也起到作用。
用小分子对脯氨酰羟化酶(PHD)活性进行定向破坏，在氧感受和分布的障碍的治疗中具有潜在效用。实例包括但不限于：贫血；镰状细胞性贫血；外周血管疾病；冠状动脉疾病；心力衰竭；在诸如心肌缺血、心肌梗塞和中风的病症中保护组织免于局部缺血；保存移植用器官；通过调节和/或恢复血液流动、氧递送和/或能量利用治疗组织局部缺血；加速伤口愈合，特别是在糖尿病患者和老年患者中；治疗烧伤；治疗感染；骨愈合和骨生长。另外，对PHD进行定向破坏，预期在治疗诸如糖尿病、肥胖症、溃疡性结肠炎、炎性肠病和相关障碍(如克罗恩氏病)的代谢障碍中也具有效用。(Recent Patents on Inflammation&AllergyDrug Discovery，2009，3，1-16)。
已证实HIF是导致低氧条件下促红细胞生成素产生量增加的主要转录因子(Wang等人，1993，supra)。虽然已证明用重组人促红细胞生成素治疗是治疗贫血的有效方法，但小分子介导的PHD抑制预期会比用促红细胞生成素治疗有优势。具体地讲，其他HIF基因产物的功能为造血所必需，对这些因子的调节能提高造血效率。对造血重要的HIF靶标基因产物的例子包括：转铁蛋白(Rolfs等人，1997，J Biol Chem.，272(32)：20055-62)、转铁蛋白受体(Lok等人，1999，J Biol Chem.，274(34)：24147-52；Tacchini等人，1999，J BiolChem.，274(34)：24142-46)和血浆铜蓝蛋白(Mukhopadhyay等人，2000，J Biol Chem.，275(28)：21048-54)。铁调素(hepcidin)表达也被HIF所抑制(Peyssonnaux等人，2007，J ClinInvest.，117(7)：1926-32)，已证实PHD的小分子抑制剂能减少铁调素产生量(Braliou等人，2008，J Hepatol.，48：801-10)。铁调素是造血所必需的铁的利用度的负调节物，因此铁调素产生量的下降预期对贫血症的治疗有益。PHD抑制当与其他贫血症治疗法(包括补铁和/或外源促红细胞生成素)联合使用时也是有用的。对人群中自然发生的PHD2基因的突变的研究，为PHD抑制剂治疗贫血症的用途提供了进一步的证据。最近两份报告已证实，在PHD2基因中存在功能异常突变的患者表现出红血球增多现象增加和血液血红蛋白升高(Percy等人，2007，PNAS，103(3)：654-59；Al-Sheikh等人，2008，Blood Cells Mol Dis.，40：160-65)。另外，已在健康志愿者和慢性肾病患者中评估了小分子PHD抑制剂(美国专利申请US2006/0276477，2006年12月7日)。血浆促红细胞生成素以剂量依赖性方式增加，而慢性肾病患者中血液血红蛋白浓度增加。
组织的代谢适应和保存受到局部缺血的危害。PHD抑制剂能提高可导致出现在局部缺氧条件下有利的代谢变化的基因的表达(Semenza，2007，Biochem J.，405：1-9)。许多编码参与厌氧糖酵解作用的酶的基因是通过HIF调节的，通过抑制PHD可提高糖酵解作用(Shaw，出处同上)。这个途径中已知的HIF靶标基因包括但不限于：GLUT-1(Ebert等人，出处同上)、己糖激酶、磷酸甘油酸激酶1、乳酸脱氢酶(Firth等人，出处同上)、丙酮酸脱氢酶激酶-1(Kim等人，出处同上；Papandreou等人，出处同上)。丙酮酸脱氢酶激酶-1能抑制丙酮酸进入Kreb循环。HIF介导参与线粒体中电子传递的细胞色素的表达的转变(Fukuda等人，2007，Cell，129(1)：111-22)。在细胞色素组成方面的这个变化能优化低氧条件下的ATP产生效率，减少有害的氧化磷酸化副产物如过氧化氢和超氧化物的产生。在长时间暴露于低氧的情况下，HIF驱动线粒体的自噬作用，导致它们的数量下降(Zhang H等人，2008，J BiolChem.283：10892-10903)。这一对长期低氧的适应可减少过氧化氢的超氧化物的产生，同时细胞依赖糖酵解作用产生能量。由HIF升高产生的另一个适应性响应是细胞存活因子的上调。这些因子包括：胰岛素样生长因子(IGF)2、IGF结合蛋白2和3(Feldser等人，1999，Cancer Res.59：3915-18)。HIF在低氧条件下的总积累支配着糖酵解作用的适应性上调，氧化磷酸化的下降可导致过氧化物和超氧化物产生量下降，氧化磷酸化的优化能保护细胞免受局部缺血损害。因此，PHD抑制剂预期可用于器官和组织移植物的保存(Bernhardt等人，2007，Methods Enzymol.，435：221-45)。虽然该好处可通过在收获器官以供移植之前先给予PHD抑制剂来实现，但在收获之后在保藏(例如停搏液)中或在移植后将抑制剂给予器官/组织也会有治疗效果。
PHD抑制剂预期能有效保存组织，使其免受局部缺血和/或低氧影响。这包括与心绞痛、心肌缺血、中风、骨骼肌缺血等有关的局部缺血/低氧。有多种实验证据支持这样的想法，即PHD抑制和随后的HIF升高是保存局部缺血组织的有用方法。最近，已证明局部缺血预适应(ischemic pre-conditioning)是一种依赖于HIF的现象(Cai等人，2008，CardiovascRes.，77(3)：463-70)。局部缺血预适应是一种众所周知的现象，其中短时间的低氧和/或局部缺血能保护组织免于随后发生更长时间的局部缺血(Murry等人，1986，Circulation，198674(5)：1124-36；Das等人，2008，IUBMB Life，60(4)：199-203)。已知局部缺血预适应在人类及实验动物中出现(Darling等人，2007，Basic Res Cardiol.，102(3)：274-8；KoiimaI等人，2007，J Am Soc Nephrol.，18：1218-26)。虽然预适应的想法最为人所知的是预适应在心脏中的保护作用，但这个想法也可适用于其他组织，包括但不限于：肝脏、骨骼肌、肝脏、肺、肾脏、肠和大脑(Pasupathy等人，2005，Eur J Vasc Endovasc Surg.，29：106-15；Mallick等人，2004，Dig Dis Sci.，49(9)：1359-77)。在多个动物模型中已获得了PHD抑制和HIF升高对组织的保护作用的实验证据，包括：PHD1的种系敲除赋予了对骨骼肌的保护，使其免受局部缺血伤害(Aragonés等人，2008，Nat Genet.，40(2)：170-80)；用siRNA使PHD2沉默保护了心脏免受局部缺血伤害(Natarajan等人，2006，Circ Res.，98(1)：133-40)；通过给予一氧化碳抑制PHD保护了心肌免受局部缺血损伤(Chin等人，2007，Proc NatlAcadSci.U.S.A.，104(12)：5109-14)；大脑中低氧增加了对局部缺血的耐受(Bemaudin等人，2002，J Cereb Blood Flow Metab.，22(4)：393-403)。另外，PHD的小分子抑制剂在实验性中风模型中能保护大脑(Siddiq等人，2005，J Biol Chem.，280(50)：41732-43)。此外，已证实HIF上调能保护糖尿病小鼠(在这种小鼠中结局通常较差)的心脏(Natarajan等人，2008，J Cardiovasc Pharmacol.，51(2)：178-187)。这些组织保护作用在Buerger疾病，Raynaud疾病和手足发绀中也可观察到。
对通过线粒体中Kreb循环进行的有氧代谢依赖性下降，和对通过PHD抑制来产生的厌氧糖酵解的依赖性提高，这在常氧组织中可具有有益作用。要着重指出的是，还证实PHD抑制在常氧条件下能升高HIF。因此，PHD抑制会伴随出现HIF引发的低氧响应而产生假低氧状况，但组织供氧仍保持正常。由PHD抑制所产生的代谢变化预期还可为糖尿病、肥胖症和相关疾病(包括并存疾病)提供治疗范例。
综合来看，由PHD抑制所产生的一批基因表达变化可减少每单位葡萄糖所产生的能量数量，会刺激身体燃烧更多的脂肪以保持能量平衡。糖酵解增加的机理在上文讨论了。其他的观察结果将低氧响应与预期对糖尿病和肥胖症治疗有益的作用关联起来。因此，众所周知在高海拔地区训练能减少体脂肪(Armellini等人，1997，Horm Metab Res.，29(9)：458-61)。已证实低氧和低氧模拟物如去铁胺能防止脂肪细胞分化(Lin等人，2006，J BiolChem.，281(41)：30678-83；Carrière等人，2004，J Biol Chem.，279(39)：40462-69)。当恢复到常氧条件时，该作用是可逆的。在脂肪生成的初期各阶段中抑制PHD活性，能抑制新的脂肪细胞的形成(Floyd等人，2007，J Cell Biochem.，101∶1545-57)。低氧、氯化钴和去铁胺升高了HIF和抑制了PPARγ2核激素受体转录(Yun等人，2002，Dev Cell.，2：331-41)。由于PPARγ2是脂肪细胞分化的重要信号，PHD抑制预期可抑制脂肪细胞分化。这些作用被证实是通过HIF调节的基因DEC1/Stra13介导的(Yun等人，出处同上)。
已证明PHD的小分子抑制剂在糖尿病和肥胖症的动物模型中具有有益作用(国际申请公布WO2004/052284，2004年6月24日；WO2004/052285，2004年6月24日)。在小鼠膳食诱导肥胖症、db/db小鼠模型和Zucker fa/fa大鼠模型中证明的PHD抑制剂的作用有：血液葡萄糖浓度下降、腹部脂肪垫和内脏脂肪垫中的脂肪物质下降、血红蛋白Alc下降、血浆甘油三酯下降、体重下降，以及确立的疾病生物标记的变化，如肾上腺髓质素和瘦蛋白水平增加。瘦蛋白是已知的HIF靶标基因产物(Grosfeld等人，2002，J Biol Chem.，277(45)：42953-57)。参与脂肪细胞中的代谢的基因产物被证明是通过PHD抑制以HIF依赖性方式调节的(国际申请公布WO2004/052285，出处同上)。这些产物包括载脂蛋白A-IV、酰基CoA硫酯酶、肉碱乙酰转移酶和胰岛素样生长因子结合蛋白(IGFBP)-1。
PHD抑制剂预期在治疗上可作为血管生成、血管发生和动脉生成的刺激剂使用。这些过程在局部缺血和/或低氧条件下建立或恢复对组织的血液流动和供氧(Semenza等人，2007，J Cell Biochem.，102：840-47；Semenza，2007，Exp Physiol.，92(6)：988-91)。在实验动物模型中和在人类中已证实身体锻炼能增加HIF-1和血管内皮生长因子(Gustafsson等人2001，Front Biosci.，6：D75-89)，从而增加骨骼肌中的血管数量。VEGF是众所周知的HIF靶标基因产物，是血管发生的主要驱动物(Liu等人，出处同上)。虽然各种形式的VEGF受体激活物的给予是血管发生的强效刺激物，但从这种潜在的治疗形式产生的血管却是渗漏的。这被认为限制了VEGF用于治疗氧递送方面的疾病的潜在效用。单单一种血管生成因子表达的增加对于功能性血管形成可能并不足够(Semenza，2007，出处同上)。PHD抑制比其他此类血管生成疗法具有潜在的优势，因为它能以HIF依赖性方式刺激多种血管生成生长因子的控制表达，包括但不限于：生长因子(PLGF)、促血管生成素-1(ANGPT1)、促血管生成素-2(ANGPT2)、血小板衍生生长因子β(PDGFB)(Carmeliet，2004，J Intern Med.，255：538-61；Kelly等人，2003，Circ Res.，93：1074-81)和基质细胞衍生因子1(SDF-1)(Ceradini等人，2004，Nat Med.，10(8)：858-64)。相比于单独给予VEGF所产生的血管，在血管发生过程中促血管生成素-1的表达会产生抗渗漏血管(Thurston等人，1999，Science，286：2511-14；Thurston等人，2000，Nat Med.，6(4)：460-3；Elson等人，2001，Genes Dev.，15(19)：2520-32)。已证实基质细胞衍生因子1(SDF-1)对于内皮祖细胞募集到组织损伤部位的过程是重要的。SDF-1表达增加了循环的CXCR4阳性祖细胞向局部缺血组织的黏附、迁移和归巢。此外，对局部缺血组织中SDF-1的抑制或者对循环的细胞上CXCR4的封锁会防止祖细胞向损失部位的募集(Ceradini等人，2004，出处同上；Ceradini等人，2005，Trends CardiovascMed.，15(2)：57-63)。重要的是，在老龄小鼠中内皮祖细胞向损失部位的募集减少，而通过在损失部位增加HIF进行干预可以对此进行校正(Chang等人，2007，Circulation，116(24)：2818-29)。PHD抑制所提供的优势不仅在于增加多种血管发生因子的表达，而且对这些因子在整个血管发生过程中的表达和内皮祖细胞向局部缺血组织的募集进行协调。
以下观察结果提供了PHD抑制剂作为促血管发生疗法的效用的证据。已证明在成体动物的非局部缺血组织中腺病毒介导的HIF过量表达能诱导血管发生(Kelly等人，2003，Circ Res.，93(11)：1074-81)，这提供了证据证明能升高HIF的疗法(如PHD抑制)会诱导血管发生。胎盘生长因子(PLGF)也是HIF靶标基因，已证实它在局部缺血组织中的血管发生中起到关键作用(Carmeliet，2004，J Intern Med.，255(5)：538-61；Luttun等人，2002，Ann NY Acad Sci.，979：80-93)。在骨骼肌中(Pajusola等人，2005，FASEB J.，19(10)：1365-7；Vincent等人，2000，Circulation，102：2255-61)和在心肌中(Shyu等人，2002，CardiovascRes.，54：576-83)，通过HIF过量表达，已证明了能升高HIF的疗法的强效促血管发生作用。内皮祖细胞被HIF靶标基因SDF-1募集到局部缺血心肌，这也已得到证明(Abbott等人，2004，Circulation，110(21)：3300-05)。这些发现支持了这样的一般见解，即PHD抑制剂在组织局部缺血特别是肌肉局部缺血的情况中将能有效地刺激血管发生。预期由PHD抑制剂所产生的治疗性血管发生将可用于恢复向组织的血液流动，因此可用于治疗包括但不限于以下疾病：心绞痛、心肌局部缺血和心肌梗塞、外周局部缺血疾病、跛行、胃溃疡和十二指肠溃疡、溃疡性结肠炎以及炎性肠病。
PHD和HIF在组织修复和再生(包括伤口和溃疡的愈合)中起到核心作用。最近的研究已证明，在老龄小鼠中的伤口部位所有三种PHD表达增加，导致HIF积累下降(Chang等人，出处同上)。因此，通过给予去铁胺升高老龄小鼠中的HIF，结果使伤口愈合程度提升恢复到了年轻小鼠中观察到的水平。类似地，与非糖尿病的同胎仔鼠相比，在糖尿病小鼠模型中HIF升高受到了抑制(Mace等人，2007，Wound Repair Regen.，15(5)：636-45)。氯化钴(一种低氧模拟物)的局部给予或者缺乏氧依赖性降解结构域的鼠HIF(从而提供组成型活性形式的HIF)的过量表达，导致了伤口部位HIF增加，HIF靶标基因如VEGF、Nos2和Hmox1的表达增加，以及伤口愈合加速。PHD抑制的有益作用并不限于皮肤，最近已证明PD的小分子抑制剂在结肠炎的小鼠模型中提供好处(Robinson等人，2008，Gastroenterology，134(1)：145-55)。
PEHD抑制从而导致HIF积累，这预期通过以下至少四种机制起作用以有助于伤口和烧伤的加速且更完全的愈合：1)保护受低氧和/或局部缺血危害的组织，2)刺激血管发生以建立或恢复向伤口和烧伤部位的适当血液流动，3)募集内皮祖细胞到伤口部位，4)刺激能特异性刺激愈合和再生的生长因子的释放。
重组人血小板衍生生长因子(PDGF)以贝卡普勒明(becaplermin(RegranexTM))的名称市售，已被美国食品与药物管理局批准用于“治疗延伸到皮下组织或更下层并具有充足血液供应的下肢糖尿病性神经性溃疡”。已证实贝卡普勒明能有效加速糖尿病患者的伤口愈合(Steed，2006，Plast Reconstr Surg.，117(7Suppl)：143S-149S；Nagai等人，2002，Expert Opin BiolTher.，2(2)：211-8)。由于PDGF是HIF基因靶标(Schultz等人，2006，Am JPhysiol Heart Circ Physiol.，290(6)：H2528-34；Yoshida等人，2006，J Neurooncol.，76(1)：13-21)，预期PHD抑制可增加内源PDGF的表达，并且所产生的有益作用与单独用贝卡普勒明所产生的有益作用相似或更好。在动物中进行的研究已证实，局部应用PDGF可导致伤口DNA、蛋白质和羟脯氨酸含量增加；导致形成更厚的肉芽和表皮组织；和导致伤口部位的细胞再增殖增加。PDGF可对新结缔组织形成的增强施加局部作用。由于HIF介导的额外的组织保护作用和促血管发生作用，预期PiD抑制的有效性大于贝卡普勒明所产生的有效性。
预期PHD抑制的有益作用不仅延伸到皮肤和结肠中的加速伤口愈合，而且延伸到包括但不限于胃肠溃疡、皮肤移植物置换、烧伤、慢性伤口和冻伤在内的其他组织损害的愈合。
在体内低氧小生境中发现存在干细胞和祖细胞，低氧调节着它们的分化和细胞命运(Simon等人，2008，Nar Rev Mol Cell Biol.，9：285-96)。因此，PD抑制剂可用于维持干细胞和祖细胞处于多能状态和用于驱动分化成为所需的细胞类型。干细胞可用于培养和扩增干细胞群体，并可在将激素和其他因子给予细胞以影响分化和细胞命运的时候保持细胞处于多能状态。
PHD抑制剂在干细胞和祖细胞治疗领域的又一个用途，涉及到将PHD抑制剂用于调理这些细胞以使其能经受住向体内的植入过程和产生对身体的适当响应，从而使干细胞和祖细胞植入可行(Hu等人，2008，J Thorac Cardiovasc Surg.，135(4)：799-808)。更具体地讲，PHD抑制剂可促进干细胞的并入，并且一旦干细胞并入时吸引适当的血液供应以维持干细胞。这一血管形成也会起到将这些细胞释放的激素和其他因子携带到身体其他部位的作用。
PHD抑制剂还可用于治疗感染(Peyssonnaux等人，2005，J Invest Dermatol.，115(7)：1806-15；Peyssonnaux等人，2008 J Invest Dermatol.，2008 Aug；128(8)：1964-8)。已证明HIF升高能增加吞噬细胞中和角质形成细胞中对感染的先天免疫应答。其中HIF升高的吞噬细胞显示出杀细菌活性提高、氧化氮产生量增加和cathelicidin这种抗细菌肽的表达增加。这些作用也可用于治疗烧伤感染。
HIF也已被证实参与骨生长和愈合(Pfander D等人，2003 J Cell Sci.，116(Pt9)：1819-26；Wang等人，2007 J Clin Invest.，17(6)：1616-26)，因此可用于愈合或防止骨折。HIF能刺激糖酵解以提供能量，使得可以在低氧环境下合成骺软骨细胞的胞外基质。HIF还在驱动VEGF的释放和骨愈合过程中的血管发生中起到作用。血管向生长中或愈合中的骨头内的生长可能是该过程中的限速步骤。
某些具有脯氨酰羟化酶拮抗活性的小分子在文献中已有描述。这些小分子包括但不限于某些咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物(Warshakoon等人，2006，Bioorg Med Chem Lett.，16(21)：5598-601)、取代的吡啶衍生物(Warshakoon等人，2006，Bioorg Med Chem Lett.，16(21)：5616-20)、某些吡唑并吡啶(Warshakoon等人，2006，Bioorg Med Chem Lett.，16(21)：5687-90)、某些二环杂芳族N取代甘氨酸衍生物(国际申请公布WO2007/103905，2007年9月13日)、基于喹啉的化合物(国际申请公布WO2007/070359，2007年6月21日)、某些嘧啶三酮N取代甘氨酸衍生物(国际申请公布WO2007/150011，2007年12月27日)和取代的芳基或杂芳基酰胺化合物(美国申请公布No.：US2007/0299086，2007年12月27日)。
某些苯并咪唑衍生物已在文献中公开。例如Lecount等人，Journal of theChemical Society，Perkin Transactions l.Organic and Bio-Organic Chemistry(1972-1999)(1974)，(2)：297-301；Senga等人，Journal of Heterocyclic Chemistry(1975)，12(5)：899-901；Kandeel等人，Polish Journal of Chemistry(1983)，57(1-3)，327-31；Povstyanoi等人，Ukrainskii Khimicheskii Zhurnal (Russian Edition)(1990)，56(10)：1089-92；Singh等人，Indian Journal of Chemistry，SectionB.：OrganicChemistry Including Medicinal Chemistry，(1993)32B(2)：262-5；Lipunova等人，Mendeleev Communications(1996)，(1)：15-17；Lipunova等人，Russian Journal ofOrganic Chemistry(Translation of Zhurnal Organicheskoi，Khimii)(1997)，33(10)：1476-86；用于NHE-1抑制剂的苯并咪唑吡唑中间体(WO9943663)；作为精神药物的N-杂芳基咪唑(DE3824658)。另外，1-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(CASNo.1017666-26-0)、1-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(CASNo.1006582-96-2)、1-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-吡咯-1-基-1H-吡唑-4-甲酸(CASNo.1017666-37-3)和1-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-1H-吡唑-4-甲酸(CAS No.1017666-50-0)可市售获得。
但是，仍需要具有期望的药物特性的强效脯氨酰羟化酶调节剂。因此，本发明涉及可用于此目的的新型苯并咪唑衍生物。
发明内容
本发明主要涉及作为PHD抑制剂的式(I)化合物：
其中
n为2-4
R1独立选自H，卤素，-C1-4烷基，-C3-8环烷基-C1-4全卤烷基，三氟C1-4烷氧基，-OH，-NO2，-CN，CO2H，-OC1-4烷基，-SC1-4烷基，-S(C1-4烷基)-Rc，-S(O)2(C1-4烷基)-Rc，-S(O)-C1-4烷基，-SO2-C1-4烷基，-S-Rc，-S(O)-Rc，-SO2-Rc，-SO2-NH-Rd，-O-Rc，-CH2-O-Rc，-C(O)NH-Rc，-NRaRb，任选被Rd取代的苄氧基，任选被Rd取代的苯基或单环杂芳基，任选含有O、S或N的-C3-8环烷基，其中所述-C3-8环烷基任选被Rd取代，且两个相邻的R1基团可连接形成任选含有-个或多个O、S或N的任选取代的3-8元环；
Ra和Rb各自独立为H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)-Rc、-C(O)CH2-Re、C1-4烷基-Re、-SO2-Rc、-SO2-C1-4烷基、任选被Rd取代的苯基、任选被Rd取代的苄基或任选被Rd取代的单环杂芳基环；或者Ra和Rb可与它们所连接的氮一起形成任选含有一个或多个O、S或N的任选取代的单环杂环烷基环；
Rc为-C3-8环烷基、任选被Rd取代的苯基、任选被Rd取代的苄基或任选被Rd取代的单环杂芳基环；
Rd独立为-H、卤素、-OH、-C1-4烷基或-C1-4全卤烷基、三氟C1-4烷氧基、-OC1-4烷基、-O-苯基或-O-苄基；
Re为任选含有一个或多个O、S或N的-C3-8杂环烷基；
R2和R3均为H，-CF3或-CH3；且
每个Z为C或N，前提条件是至多两个Z可同时为N；以及它们的对映体、非对映体、外消旋体或它们的可药用盐。
式(I)化合物的异构体形式和它们的可药用盐的异构体形式涵括在本发明范围内，本文中提及这类异构体形式中的一者则意味着提及这类异构体形式中的至少一者。本领域普通技术人员会认识到，本发明的化合物可例如以单一异构体形式存在，而其他化合物可以以区域异构体混合物的形式存在。
本发明还涉及式(I)化合物的可药用盐、可药用前药和药物活性代谢物。在某些优选的实施例中，式(I)化合物是选自下文“具体实施方式”中描述或例举的那些化合物物质的化合物。
在又一个主要方面，本发明涉及一些药物组合物，每种药物组合物包含：(a)有效量的式(I)化合物或其可药用盐、可药用前药或药物活性代谢物；和(b)可药用赋形剂。
在另一个主要方面，本发明涉及治疗遭受或确诊有由脯氨酰羟化酶活性介导的疾病、障碍或医学病症的方法，该方法包括将有效量的式(I)化合物或其可药用盐、可药用前药或药物活性代谢物给予需要这种治疗的受试者。
在本发明方法的某些优选实施例中，疾病、障碍或医学病症选自贫血症、血管疾病、代谢障碍和伤口愈合。
由以下具体实施方式和通过实施本发明，本发明的其他实施例、特征和优点将会是显而易见的。
具体实施方式
由以下描述，包括以下术语集和结论性实例，可更完全地理解本发明。为简单起见，将本说明书所引用的公开出版物(包括专利)的公开内容以引用的方式并入本文中。
如本文所用，术语“包括”、“含有”和“包含”在本文中是以其开放的、非限制性的意思使用。
术语“烷基”指链中具有1至12个碳原子的直链或支链烷基。烷基基团的例子包括甲基(Me，其也可在结构上以符号“/”表示)、乙基(Et)、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基(tBu)、戊基、异戊基、叔戊基、己基、异己基以及根据本领域的普通技能和本文提供的教导会被认为与前述例子中的任何一者等同的基团。
术语“全卤烷基”指链中具有1-12个碳原子的直链或带支链的烷基基团，任选用卤素取代氢。全卤烷基基团的例子包括三氟甲基(CF3)、二氟甲基(CF2H)、一氟甲基(CH2F)、五氟乙基(CF2CF3)、四氟乙基(CHFCF3)、三氟乙基(CH2CF3)以及根据本领域的普通技能和本文提供的教导会被认为与前述例子中的任何一者等同的基团。
术语“环烷基”指每个碳环具有3至12个环原子的饱和或部分饱和的单环、稠合多环或螺多环的碳环。示例性的环烷基例子包括以适当键合部分的形式出现的下述实体：
以及
“杂环烷基”指这样的单环环状结构，其为饱和的或部分饱和的环，每个环结构具有4-7个选自碳原子和最多两个杂原子的环原子，所述杂原子选自氮、氧和硫。环结构可任选在硫环成员上含有最多两个氧代基基团。以适当键合部分的形式出现的例示性例子包括：
术语“杂芳基”指每个杂环具有3至12个环原子的单环、稠合双环或稠合多环的芳族杂环(环结构具有选自碳原子和最多四个选自氮、氧和硫的杂原子的环原子)。示例性的杂芳基例子包括以适当键合部分的形式出现的以下实体：
以及
本领域技术人员会认识到，以上列举或例示的环烷基、杂环烷基和杂芳基的种类并不是详尽无遗的，落入这些经定义的术语的范围内的另外种类也可选择。
术语“卤素”代表氯、氟、溴或碘。术语“卤代”代表氯代、氟代、溴代或碘代。
术语“取代的”表示特定基团或部分带有一个或多个取代基。术语“未被取代的”表示特定基团不带有取代基。术语“任选取代的”表示特定基团是未被取代的或者被一个或多个取代基取代。在术语“取代的”被用来描述结构系统的情况中，意指该取代出现在该系统上化合价允许的任何位置处。在指定的部分或基团没有明确指出被任何指定的取代基任选取代或取代的情况中，应理解这种部分或基团意在表示是未被取代的。
任何本文给出的化学式意在表示具有该结构式所示的结构的化合物以及某些变化或形式。具体地讲，任何本文给出的化学式的化合物可具有不对称中心，因此以不同的对映异构体形式存在。通式所示的化合物的所有旋光异构体和立体异构体以及它们的混合物，都认为落入该化学式的范围内。因此，任何本文给出的化学式意在表示外消旋体、一种或多种对映异构体形式、一种或多种非对映异构体形式、一种或多种阻转异构体以及它们的混合物。此外，某些结构可以几何异构体(即顺式和反式异构体)的形式、以互变异构体的形式或以阻转异构体的形式存在。另外，本文给出的任何化学式意在包括这类化合物的水合物、溶剂合物和多晶型物以及它们的混合物。
另外，本文给出的任何化学式意在还指这类化合物的水合物、溶剂合物和多晶型物以及它们的混合物，即使这些形式没有明确列出。某些式(I)化合物或式(I)化合物的可药用盐可作为溶剂合物获得。溶剂合物包括由本发明的化合物与一种或多种溶剂相互作用或络合形成的那些溶剂合物，其为溶液或者固体或晶形。在一些实施例中，溶剂为水，从而溶剂合物为水合物。另外，式(I)化合物或式(I)化合物的可药用盐的某些晶形可作为共晶体获得。在本发明的某些实施例中，式(I)化合物以某种晶形获得。在其他实施例中，式(I)化合物的晶形在性质上是立方体。在其他实施例中，式(I)化合物的可药用盐以某种晶形获得。在还其他的实施例中，式(I)化合物以几种多晶型物中的一种获得，作为晶形的混合物获得，作为某种多晶型物获得，或者作为某种非晶形获得。在其他实施例中，式(I)化合物在溶液中在一种或多种晶形和/或多晶型物之间转变。
为提供更简明的描述，一些本文给出的定量表述不用术语“约”进行限定。应理解，不管是否明确地使用术语“约”，本文给出的每个数量都意在指实际给定数值，也意在指根据本领域的普通技能能够合理推断的这个给定数值的近似值，包括因这个给定数值的实验和/或测量条件所得的等同值和近似值。当收率以百分数的形式给出时，这种收率是指被给出该收率的实体的质量与相同实体在特定化学计量条件下可获得的最大数量之比。除非另外指明，否则以百分数形式给出的浓度是指质量比。
本文中对化学实体的提及代表着对以下任何一者的提及：(a)这种化学实体的实际述及的形式，和(b)这种化学实体在提到化合物时所考虑的该化合物所处介质中的任何形式。例如，本文中对诸如R-COOH的化合物的提及涵盖对例如以下任何一者的提及：R-COOH(s)、R-COOH(sol)和R-COO- (sol)。在这个例子中，R-COOH(s)指固体化合物，其可例如在片剂或一些其它固体药物组合物或制剂中；R-COOH(sol)指该化合物在溶剂中的非解离形式；而R-COO- (sol)指该化合物在溶剂中的解离形式，如该化合物在含水环境中的解离形式，无论这种解离形式是衍生自R-COOH、衍生自其盐还是衍生自在所考虑的介质中解离后可产生R-COO-的任何其它实体。在另一个例子中，诸如“使实体暴露于式R-COOH化合物”的表述是指使该实体暴露于化合物R-COOH在发生该暴露的介质中所存在的(一种或多种)形式。在又一例子中，诸如“使实体与式R-COOH化合物反应”之类的表述是指，使(a)这种实体-为这种实体在发生该反应的介质中所存在的(一种或多种)化学相关形式-与(b)化合物R-COOH在发生该反应的介质中所存在的(一种或多种)化学相关形式反应。就这一点而言，如果该实体例如处于含水环境中，则应理解化合物R-COOH是在该相同介质中，因此该实体正被暴露于诸如R-COOH(aq)和/或R-COO- (aq)的种类，其中下标“(aq)”根据其在化学和生物化学中的常规含义代表“含水”。在这些命名例子中选择了羧酸官能团；然而这个选择并非有意作为限制，而仅用于举例说明。应当理解，可用其它官能团提供类似的例子，这些官能团包括但不限于羟基、碱性氮成员(如在胺中的那些)和在含有该化合物的介质中按照已知方式进行相互作用或转化的任何其它基团。此类相互作用和转化包括但不限于解离、缔合、互变异构、溶剂分解(包括水解)、溶剂化(包括水合)、质子化和去质子化。
在另一个例子中，本文通过提及已知会形成两性离子的化合物而涵盖两性离子化合物，即使它不被明确以其两性离子形式被提到。诸如两性离子及其同义词两性离子化合物之类的术语是IUPAC认可的标准名称，这种名称是众所周知的，且是经定义的科学名称的标准集的一部分。在这点上，两性离子这个名称被生物学关联化学实体数据库(ChemicalEntities of Biological Inerest，ChEBI)的分子实体词典分配CHEBI：27369这个名称标识。众所周知，两性离子或两性离子化合物是具有相反符号的形式单位电荷的中性化合物。这些化合物有时用术语“内盐”来称谓。其他的资料称这些化合物为“偶极离子”，不过这个术语被另外其他的资料认为是误称。作为具体的例子，氨基乙酸(即甘氨酸这种氨基酸)化学式为H2NCH2COOH，在一些介质中(在这个情况下是在中性介质中)以两性离子+H3NCH2COO-的形式存在。两性离子、两性离子化合物、内盐和偶极离子这些术语按其已知和确立的含义落入本发明的范围内，这在任何情况下本领域技术人员都是这么认识的。由于没有必要提出本领域普通技术人员会认识到的每一个实施例，因此本文中没有明确给出与本发明化合物有关联的两性离子化合物的结构。但是它们是本发明实施例的一部分。在这点上，本文中没有提供更多的例子，因为给定介质中的导致产生给定化合物的各种形式的相互作用和转化是本领域任何普通技术人员知道的。
本文给出的任何结构式还旨在表示化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有本文给出的化学式所描绘的结构，不同的是一个或多个原子被具有选定的原子量或质量数的原子所代替。可掺入到本发明化合物中的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，如分别为2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32p、35S、18F、36Cl、125I。这种同位素标记的化合物可用于代谢研究(优选用14C)，用于反应动力学研究(用例如2H或3H)，用于检测或成像技术[如正电子发射断层显像(PET)或单光子发射计算机断层显像(SPECT)]，包括药物或底物组织分布测定，或者用于患者的放射治疗。具体来讲，18F或11C标记的化合物尤其可优选用于PET或SPECT研究。此外，用较重的同位素例如氘(即2H)进行置换可以提供由更大的代谢稳定性所带来的某些治疗优势，例如体内半衰期延长或需要的剂量减少。同位素标记的本发明化合物及其前药，通常可以通过用容易获得的同位素标记试剂取代非同位素标记试剂以执行下文描述的“方案”中或“实例和制备”中所公开的程序来制备。
当提及任何本文给出的化学式时，从指定变量的可能种类的列表中选择具体部分，并不意味着规定对在别处出现的该变量也要同样选择该种类。换句话讲，除非另外说明，否则当变量不止一次出现时，从指定列表中选择该种类独立于对化学式别处的同一变量选择该种类。
就取代基术语举第一个例子，如果取代基S1 例是S1和S2其中之一，且取代基S2 例是S3和S4其中之一，则这些指派(assignment)是指根据以下选择给出的本发明实施例：S1 例是S1且S2 例是S3；S1 例是S1且S2 例是S4；S1 例是S2且S2 例是S3；S1 例是S2且S2 例是S4；以及任何一种此类选择的等同物。因此为简明起见，本文使用较短的术语“S1 例是S1和S2其中之一，且S2 例是S3和S4其中之一”，但并非限制性的。上述以通称方式陈述的关于取代基术语的第一个例子，是旨在举例说明本文描述的不同取代基指派。前文对取代基给出的约定在适用的情况下可延伸到诸如以下的成员：R1、R2、R3、A、X4、X5、X6、X7、Ra、Rb、Rc、Rd以及本文所用的任何其他通用取代基符号。
而且，当对任何成员或取代基给出不止一种指派时，本发明的实施例包括可从所列举的指派独立选取而作出的不同分组，及其等同物。就取代基术语举第二个例子，如果本文描述到取代基S例是S1、S2和S3其中之一，则这个列举是指这样的本发明实施例：S例是S1；S例是S2；S例是S3；S例是S1和S2其中之一；S例是S1和S3其中之一；S例是S2和S3其中之一；S例是S1、S2和S3其中之一；和S例是这些选择中的每一个的任何等同物。因此为简明起见，本文使用较短的术语“S例是S1、S2和S3其中之一”，但并非限制性的。上述以通称方式陈述的关于取代基术语的第二个例子，是旨在举例说明本文描述的不同取代基指派。前文对取代基给出的约定在适用的情况下可延伸到诸如以下的成员：R1、R2、R3、A、X4、X5、X6、X7、Ra、Rb、Rc、Rs以及本文所用的任何其他通用取代基符号。
术语“Ci-j”(i＞i)，当在本文中应用于一组取代基时，意在指这样的本发明实施例：从i到j(包括i和j在内)的碳成员数目中的每一个都是独立获取的。例如，术语C1-3独立地指具有一个碳成员的实施例(C1)、具有两个碳成员的实施例(C2)和具有三个碳成员的实施例(C3)。
术语Cn-m烷基指无论是直链还是支链，链中碳成员的总数N满足n≤N≤m(m＞n)的脂族链。
本文提及的任何二取代基意在涵盖各种连接可能性，如果允许不止一种此类可能性的话。例如，本文提及二取代基-A-B-(其中A≠B)时，是指A连接第一被取代成员而B连接第二被取代成员的二取代基，也指A连接第二被取代成员而B连接第一被取代成员的二取代基。
根据上文关于指派和命名的解释，应当理解，当在化学上有意义时和除非另外说明，本文明确提及一集合时，意味着独立提及该集合的实施例，并且是提及被明确提及的该集合的各个亚集合的每一个可能实施例。
化学结构图意在示出含有所写明的取向的化合物部分。
本发明主要涉及式(I)化合物：
式(I)化合物和含有这种化合物的药物组合物用于治疗患有与脯氨酰羟化酶调节有关的疾病的患者(人类或其他哺乳动物)的用途。本发明还包括制备这种化合物、其药物组合物、可药用盐、可药用前药和药物活性代谢物的方法。
在式(I)的一个优选实施例中，每个R2和R3为H。
在式(I)的另一个实施例中，Z为C。
在式(I)的相关实施例中，n为4，且每个R1独立为H、卤素、羟基、烷基、烷氧基、硫代烷基、烷基亚砜、烷基砜、任选取代的3-8元脂环或芳环或杂环、氨基、烷基氨基、烷基磺酰胺、芳基磺酰胺、硝基、氰基、取代的苯氧基、苄氧基、取代的芳基砜、取代的芳基亚砜、取代的芳基磺酰基、取代的苄基砜、取代的苄基亚砜、取代的苄基磺酰基或取代的苯基氨磺酰。
R1也可独立地为H、卤素、直链或带支链的C1-4烷基、直链或带支链的C1-4三氟烷氧基、直链或带支链的C1-4全卤烷基或者饱和或部分饱和的单环C3-8碳环。
在另一个优选的实施例中，两个相邻的R1基团可连接形成任选取代的3-8元饱和或不饱和的碳环或杂环。
在式(I)的其他优选实施例中，每个R1独立选自氢、-Cl、-F、-Br、-I、-C1-4烷基、-CF3、-C3-8环烷基、-SC1-4烷基、-S(O)C1-4烷基、-S(O)2C1-4烷基、-OCF3、-OC1-4烷基、-CN、-NO2、-NH2、-NH-C1-4烷基、吡咯烷基(pyrrolidino)、哌啶子基、吗啉代、-CO2H、-NHS(O)2C1-4烷基以及-NH-C(O)C1-4烷基、苯基、苄基、苯氧基和苄氧基。
在式(I)的优选实施例中，R1为H、5，6-二氯、5-三氟甲基、5-氯-6-氟、5，6-二甲基、5-溴、5-甲氧基、4-氯-6-三氟甲基、5，6-二甲氧基、4，5-二甲基、5-三氟甲氧基、5-溴、5，6-二氯、5-溴、5，6-二氯、5-氯、5-溴-6，7-二甲基、4-氯、5-氯-7-三氟甲基、7-溴-5-三氟甲氧基、6-氯-5-三氟甲基、4，5，6-三氟、4-溴-5，6-二氟、6-氯-4-甲基、4，6-二氯、4-溴-6-三氟甲基、5，6-二氟、4-溴-6-氯、6-甲磺酰基、5-氯-6-氰基、6-氯-5-硝基、5-氨基-6-氯、5-氟、6-氯-5-吡咯烷-1-基、6-氯-5-哌啶-1-基、6-氯-5-吗啉-4-基、6-氯-5-甲氧基、4-羧基、5-溴-7-氟、5-溴-7-甲基、6-甲基硫烷基-5-三氟甲基、6-丙基硫烷基-5-三氟甲基、6-异丙基硫烷基-5-三氟甲基、5-氟-6-甲基硫烷基、5-氯-6-甲基硫烷基、5-氯-6-乙基硫烷基、5-氯-6-异丙基硫烷基、5-氯-6-丙基硫烷基、6-甲基硫烷基-5-三氟甲氧基、6-异丙基硫烷基-5-三氟甲氧基、6-丙基硫烷基-5-三氟甲氧基、5-氯-6-乙亚磺酰基、5-氯-6-乙磺酰基、6-甲磺酰基-5-三氟甲基、5-氟-6-甲磺酰基、5-氯-6-甲磺酰基、6-甲磺酰基-5-三氟甲氧基、5-氯-6-(丙-2-磺酰基)、5-氯-6-(丙-1-磺酰基)、6-(丙-2-磺酰基)-5-三氟甲基、6-(丙-1-磺酰基)-5-三氟甲基、6-[(1-甲基乙基)磺酰基]-5-(三氟甲氧基、6-(丙-2-磺酰基)-5-三氟甲氧基、6-(甲基亚磺酰基)-5-(三氟甲基、6-溴-5-氟、4-氟、4，5-二氟、4，6-二氟、6-氯-5-三氟甲氧基、5-氟-4-甲基、5-哌啶-1-基-6-(三氟甲氧基、5-氟-6-哌啶-1-基、6-乙氧基-5-氟、4-溴-6-氟、5，6-双-三氟甲基、4，5，6-三氯、4-溴-5，6-二氯、6-氟-5-三氟甲基、6-氯-5-乙基氨基、6-氯-5-丙基氨基、6-氯-5-环丙磺酰基氨基、6-氯-5-甲磺酰基氨基、6-氯-5-乙磺酰基氨基、5-乙酰基氨基-6-氯、6-氯-5-丙酰基氨基、5-乙基硫烷基-6-三氟甲基、5-乙基硫烷基-6-三氟甲氧基、5-乙基硫烷基-6-氟、6-氟-5-丙基硫烷基、6-氟-5-异丙基硫烷基、5-乙基磺酰基-6-三氟甲基、5-乙基磺酰基-6-三氟甲氧基、5-乙基磺酰基-6-氟、6-氟-5-丙基磺酰基和6-氟-5-异丙基磺酰基。
在式(I)的优选实施例中，其中每个R1独立选自H、3-(3-氯-苄氧基)-苯基、3-(2-氯-苄氧基)-苯基、3-(4-氯-苄氧基)-苯基、3-苄氧基-苯基、4-苄氧基-苯基、3-三氟甲基-苯基、3，4-二氯苯基、4-羟基苯基、3-羟基苯基、3，4-二氯-苯氧基)-6-三氟甲基、6-氯-5-(4-氯-苯氧基)、(4-氯-苯氧基)-6-三氟甲氧基、5-苯氧基-6-三氟甲氧基、4-氟-苯氧基)-6-三氟甲基、(4-氯-苯氧基)-6-三氟甲基、5-苯氧基-6-三氟甲基、6-氯-5-苯氧基、5-苄氧基-6-氯、6-氯-5-间甲苯基硫烷基、6-氯-5-(4-氯-苯基硫烷基、6-氯-5-苯基硫烷基、6-氯-5-(3，4-二氯-苯基硫烷基、6-氯-5-(3-甲氧基-苯基硫烷基、6-氯-5-(4-甲氧基-苯基硫烷基)、5-苄基硫烷基-6-氯、4-叔丁基-苄基硫烷基)-6-氯、6-氯-5-(4-氟-苄基硫烷基、6-氯-5-(2-氯-苄基硫烷基、6-氯-5-苯乙基硫烷基、6-氯-5-(甲苯-3-磺酰基、5-苯磺酰基-6-氯、6-氯-5-(4-甲氧基-苯磺酰基、6-氯-5-(4-氯-苯磺酰基、6-氯-5-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基、6-氯-5-(3，4-氯-苯磺酰基、6-氯-5-(3-甲氧基-苯磺酰基、6-氯-5-苯基甲磺酰基、6-氯-5-(2，4，6-三甲基-苯基甲磺酰基、6-氯-5-(4-甲氧基-苯基甲磺酰基、氯-5-(4-氟-苯基甲磺酰基、6-氯-5-(2-氯-苯基甲磺酰基、6-氯-5-(2-苯基-乙磺酰基、5-苯亚磺酰基-6-氯、5-苯基氨基甲酰基、5-苄基氨基甲酰基、5-(吗啉-4-基氨基甲酰基)、5-苄氧基甲基、5-苄基氨基、6-氯-5-苯基氨基、6-氯-5-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)、5-苯磺酰基氨基-6-氯、5-苯甲酰基氨基-6-氯、6-氯-5-(2-吗啉-4-基-乙酰基氨基)、6-氯-5-(2-哌啶-1-基-乙酰基氨基)、6-氯-5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基、6-氯-5-(4-甲氧基-苯氧基)、6-氯-5-(4-氯-2-氟-苯氧基)、6-氯-5-(4-三氟甲氧基-苯氧基)、6-氯-5-(3-氯-4-氟-苯氧基)、5-苯基硫烷基-6-三氟甲基、5-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-6-三氟甲基、5-苯磺酰基-6-三氟甲基、5-(4-甲氧基-苯磺酰基)-6-三氟甲基、6-氯-5-(4-氯-苄基硫烷基、6-氯-5-(3-氯-苄基硫烷基)、6-氯-5-环己基甲基硫烷基、6-氯-5-(2-吗啉-4-基-乙基硫烷基)、-氯-5-(3，4-二氯-苄基硫烷基、6-氯-5-(2，6-二氯-苄基硫烷基)、6-氯-5-(4-甲基-苄基硫烷基)、6-氯-5-(4-三氟甲基-苄基硫烷基)、5-(2，4-双-三氟甲基-苄基硫烷基)-6-氯、6-氯-5-(2′-氰基-联苯-4-基甲基硫烷基)、6-氯-5-(4-氯-苯基甲磺酰基)、6-氯-5-(3-氯-苯基甲磺酰基)、氯-5-环己基甲磺酰基、6-氯-5-(3，4-二氯-苯基甲磺酰基)、6-氯-5-(2，6-二氯-苯基甲磺酰基)、氯-5-对甲苯基甲磺酰基、6-氯-5-(4-三氟甲基-苯基甲磺酰基)、5-(2，4-双-三氟甲基-苄基硫烷基)、氯-5-(2′-氰基-联苯-4-基甲磺酰基和6-氯-5-苯基氨磺酰基。
示例性的本发明化合物在下表中列出。
本发明还包括式(I)化合物的可药用盐，优选以上描述的那些化合物的可药用盐和本文例举的具体化合物的可药用盐，以及用这类盐进行治疗的方法。
“可药用盐”意在表示式(I)所示化合物的游离酸或碱的这样的盐，该盐是无毒的、生物学上可耐受的或另外来讲在生物学上适于给予受试者。主要参见G.S.Paulekuhn等人，“Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysisofthe Orange Book Database”，J.Med.Chem.，2007，50：6665-72；S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts”，J Pharm Sci.，1977，66：1-19和Handbook of PharmaceuticalSalts，Properties，Selection，and Use，Stahl和Wermuth(编辑)，Wiley-VCH and VHCA，苏黎世，2002。可药用盐的例子是那些在药理学上有效和适合于与患者组织接触而无不适当的毒性、刺激或变态反应的盐。式(I)化合物可以具有足够酸性的基团、足够碱性的基团或同时具有这两种类型的官能团，从而可与多种无机碱或有机碱以及无机酸和有机酸反应，形成可药用盐。可药用盐的例子包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。
当式(I)化合物含有碱性氮时，所需的可药用盐可通过本领域可用的任何合适方法制备，例如用无机酸处理该游离碱，所述无机酸例如是盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、硼酸、磷酸等，或者用有机酸处理该游离碱，所述有机酸例如是乙酸、苯乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、羟乙磺酸、琥珀酸、戊酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、油酸、棕榈酸、月桂酸、吡喃糖苷基酸(如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羟酸(如扁桃酸、柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(如天冬氨酸、戊二酸或谷氨酸)、芳族酸(如苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、萘甲酸或肉桂酸)、磺酸(如月桂基磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸)、诸如本文作为例子给出的那些酸的任何相容混合物、和根据本技术领域的普通技能水平被认为是等效物或可接受取代物的任何其他酸及其混合物。
当式(I)化合物为酸如羧酸或磺酸时，所需的可药用盐可通过任何合适的方法制备，例如通过用无机或有机碱处理该游离酸来制备，所述无机或有机碱例如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、诸如本文作为例子给出的那些碱的任何相容混合物、和根据本技术领域的普通技能水平被认为是等效物或可接受取代物的任何其他碱及其混合物。合适的盐的示例性例子包括衍自氨基酸(如N-甲基-D-葡糖胺、赖氨酸、胆碱、甘氨酸和精氨酸)、氨、碳酸盐、碳酸氢盐、伯胺、仲胺和叔胺以及环胺(如氨丁三醇、吡咯烷、哌啶、吗啉和哌嗪)的有机盐，和衍自钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂的无机盐。
本发明还涉及式(I)化合物的可药用前药以及应用这种可药用前药的治疗方法。术语“前药”意指指定化合物的前体，其在给予受试者之后，通过诸如溶剂分解或酶促切割的化学或生理过程，或者在生理条件下，体内产生该化合物(例如前体化合物被带到生理pH时被转化成式(I)化合物)。“药用前药”是无毒的、生物学上可耐受的和另外来讲在生物学上适于给予受试者的前药。选择和制备合适的前药衍生物的例示性方法在例如“Design ofProdrugs”，H.Bundgaard，Elsevier，1985(前药设计，H.Bundgaard编辑，Elsevier，1985年)。
示例性的前药包括这样的化合物，其具有通过酰胺键或酯键共价连接到式(I)化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团的氨基酸残基或者两个或更多个(例如两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链。氨基酸残基的例子包括通常用三字母符号标识的二十种天然存在的氨基酸，以及4-羟脯氨酸、羟赖氨酸、锁链素(demosine)、异锁链素(isodemosine)、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和甲硫氨酸砜。
其他类型的前药可以通过例如将式(I)结构的游离羧基衍生为酰胺或烷基酯来制备。酰胺的例子包括衍生自氨、C1-6烷基伯胺和二(C1-6烷基)仲胺的那些酰胺。仲胺包括5元或6元杂环烷基或杂芳基环部分。酰胺的例子包括衍生自氨、C1-3烷基伯胺和二(C1-2烷基)胺的那些酰胺。本发明的酯的例子包括C1-7烷基酯、C5-7环烷基酯、苯酯和(C1-6烷基)苯酯。优选的酯包括甲酯。还可按照诸如Fleisher等人，Adv.Drug Delivery Rev.1996，19，115-130中描述的那些程序，通过用包括半琥珀酸酯、磷酸酯、二甲基氨基乙酸酯和磷酰氧基甲氧基羰基在内的基团对游离羟基进行衍生化来制备前药。羟基和氨基的氨基甲酸酯衍生物也可以得到前药。羟基的碳酸酯衍生物、磺酸酯和硫酸酯也可以提供前药。将羟基衍生化为(酰氧基)甲酯和(酰氧基)乙酯，其中酰基可为任选被一个或多个醚、胺或羧酸官能团取代的烷基酯，或者其中酰基为如上所述的氨基酸酯，这也可用于产生前药。这个类型的前药可如Greenwald等人，J Med Chem.1996，39，10，1938-40中所述制备。游离胺也可衍生化为酰胺、磺酰胺或膦酰胺。所有这些前药部分都可掺入包括醚、胺和羧酸官能团在内的基团。
本发明还涉及式(I)化合物的药物活性代谢物，其也可用于本发明方法。“药物活性代谢物”意指式(I)化合物或其盐的体内代谢的药理活性产物。化合物的前药和活性代谢物可用本领域公知或可利用的常规技术进行确定。参见例如Bertolini等人，J MedChem.1997，40，2011-2016；Shan等人，J Pharm Sci.1997，86(7)，765-767；Bagshawe，DrugDev Res.1995，34，220-230；Bodor，Adv Drug Res.1984，13，224-331；Bundgaard，Designof Prodrugs(Elsevier Press，1985)；和Larsen，Design and Application of Prodrugs，Drug Design and Development(Krogsgaard-Larsen等人编辑，Harwood AcademicPublishers，1991)。
本发明的式(I)化合物及其可药用盐、可药用前药和药物活性代谢物可在本发明方法中用作PHD调节剂。“调节剂”包括抑制剂和激活剂，其中“抑制剂”指能将PHD表达或活性降低、防止、失活、减感或下调的化合物，而“激活剂”指能将PHD表达或活性提高、活化、促进、敏化或上调的化合物。
本文所用的术语“治疗”意在指将本发明的活性剂或组合物给予受试者，目的是通过调节脯氨酰羟化酶活性实现治疗或预防效果。治疗包括通过对PHD活性的调节来介导，实现对疾病、障碍或病症或者疾病、障碍或病症的一种或多种症状逆转、改善、减轻、抑制其进展，减少其严重程度，或者加以预防。术语“受试者”指需要这种治疗的哺乳动物患者，如人。
因此，本发明涉及用本文所述的化合物治疗确诊有或者遭受由脯氨酰羟化酶介导的疾病、障碍或病症的方法，所述疾病、障碍或病症例如贫血症、血管疾病、代谢障碍和伤口愈合。症状或疾病状态被认为包括在“医学病症、障碍或疾病”的范围内。”
本文所用的术语“低氧”或“低氧症”指其中在血液中或向组织和器官中提供的氧水平不足的病症。低氧症可通过多种机制出现，包括血液携氧能力不足(即贫血症)，因心力衰竭或者血管和/或动脉阻塞导致血液向组织和/或器官的流动不充分(即局部缺血)，大气压力下降(即高纬度地区的高海拔病)，或者功能异常的细胞不能够适当利用氧(即组织中毒性病症)。因此，本领域技术人员会容易认识到本发明可用于治疗包括贫血症、心力衰竭、冠状动脉疾病、血栓栓塞、中风、心绞痛等在内的多种低氧病症。
在一个优选的实施例中，本发明的分子可用于治疗或预防贫血症，包括治疗与以下疾病有关的贫血病症：慢性肾病、多囊性肾病、再生障碍性贫血、自身免疫性溶血性贫血、骨髓移植贫血、Churg-Strauss综合征、Diamond Blackfan贫血、范可尼贫血、Felty综合征、移植物抗宿主病、造血干细胞移植、溶血性尿毒综合征、骨髓增生异常综合征、夜间阵发性血红蛋白尿症、骨髓纤维化、各类血细胞减少症、纯红细胞再生障碍性贫血、紫癜Schoenlein-Henoch、原始细胞增多性难治性贫血、类风湿性关节炎、Shwachman综合征、镰形细胞病、重型地中海贫血、轻型地中海贫血、血小板减少性紫癜、进行外科手术的贫血症或非贫血症患者、创伤相关或次生的贫血症、铁粒幼细胞贫血、其他治疗次生的贫血(包括治疗HIV的反转录酶抑制剂、皮质类固醇激素、含环状顺铂的化疗药物或不含顺铂的化疗药物、长春花生物碱、有丝分裂抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、蒽环霉素、安慈拉环素、烷基化剂，特别是炎症、衰老和/或慢性疾病次生的贫血)。PHD抑制还可用于治疗贫血的症状，包括慢性疲劳、脸色苍白和头昏眼花。
在另一个优选的实施例中，本发明的分子可用于治疗或预防代谢障碍的疾病，包括但不限于糖尿病和肥胖症。在另一个优选的实施例中，本发明的分子可用于治疗或预防血管疾病。这些疾病包括但不限于低氧或伤口愈合相关的疾病，其需要促血管发生介质来进行血管生成、血管发生和动脉生成。
在根据本发明的治疗方法中，将有效量的本发明药剂给予遭受或诊断有此类疾病、障碍或病症的受试者。“有效量”意指足以通常在需要对指定疾病、障碍或病症进行这种治疗的患者中产生所需的治疗或预防好处的量或剂量。本发明化合物的有效量或剂量可通过常规方法确定，如建模、剂量递增研究或临床试验，和通过考虑常规因素来确定，如给药或药物递送的方式或途径，化合物的药代动力学，疾病、障碍或病症的严重程度和过程，患者之前进行和现在进行的疗法，患者的健康状况和对药物的响应，以及主治医师的判断。剂量的例子为这样的剂量范围：约0.001至约200mg化合物/公斤患者体重/天，优选约0.05至100mg/kg/天，或者约1至35mg/kg/天，以单一剂量单位或分开剂量单位的形式(例如每日两次、每日三次、每日四次)。对于70kg的人，合适剂量的示例性范围为约0.05至约7g/天或者约0.2至约2.5g/天。
一旦患者的疾病、障碍或病症出现改善，可调整剂量以进行预防性或维持性治疗。例如，给药的剂量或频率或者这两方面可根据症状而定降低到能维持所需的治疗或预防作用的水平。当然，如果症状已减轻到适当的水平，治疗可停止。但是，患者可能需要长期地在症状出现任何复发时进行间歇性治疗。
另外，本发明的药剂可与另外的活性成分组合用于治疗上述病症。所述另外的化合物可与式(I)药剂分开进行共给予，或者可作为另外的活性成分与该药剂一起包括在本发明的药物组合物中。在一个示例性的实施例中，另外的活性成分是那些已知或被发现能有效治疗由PHD酶介导的病症、障碍或疾病的活性成分，或者对与该特定病症、障碍或疾病有关的另一靶标有活性的活性成分，如另一PHD调节剂。该组合可有助于提高功效(例如通过在该组合物中包括能增强本发明化合物的功效或有效性的化合物)，减少一种或多种副作用或者降低本发明化合物的所需剂量。
本发明的化合物单独使用或者与一种或多种其他活性成分组合使用来配制本发明的药物组合物。本发明的药物组合物包含：(a)有效量的式(I)化合物或其可药用盐、可药用前药或药物活性代谢物；和(b)可药用赋形剂。
“药用赋形剂”指无毒的、生物学上可耐受的或另外来讲在生物学上适于给予受试者的物质，如惰性物质，其被加到药理组合物或另外来讲用作介质、载体或稀释剂以促进药剂的给予，且其与该药剂相容。赋形剂的例子包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖类和各种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。合适的赋形剂还可包括抗氧化剂。所述抗氧化剂可用于药物组合物中或者用于保藏介质中以延长药物制品的货架期。
含有一个或多个剂量单位的本发明化合物的药物组合物的递送形式，可用本领域技术人员现在或以后知道或可获得的合适药物赋形剂和配合技术来制备。组合物可按本发明方法通过口服途径、胃肠外途径、直肠途径、局部途径或眼部途径或者通过吸入来给予。
制剂可为片剂、胶囊剂、囊剂(sachet)、糖衣丸剂、散剂、颗粒剂、锭剂、重构用散剂、液体制剂或栓剂的形式。优选地，所述组合物配制成供静脉输注、局部施用或口服施用。本发明的优选用法是局部给予PHD抑制剂，特别是给予到组织已变得或已被造成局部缺血的部位。这可通过专门的导管、血管成形术球囊或支架布置球囊来实现。
对于口服给予，本发明的化合物可以片剂或胶囊剂的形式提供，或者作为溶液剂、乳剂或混悬剂提供。为制备口服组合物，可将化合物配制成能产生例如约0.05至约100mg/kg/天或者约0.05至约35mg/kg/天或者约0.1至约10mg/kg/天的剂量。
口服片剂可包括本发明化合物与可药用赋形剂混合在一起，所述赋形剂例如惰性稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂。合适的惰性填充剂包括碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙、乳糖、淀粉、糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露糖醇、山梨糖醇等。示例性的液体口服赋形剂包括乙醇、甘油、水等。淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟基乙酸淀粉钠、微晶纤维素和海藻酸是合适的崩解剂。粘合剂可包括淀粉和明胶。润滑剂如果存在的话可以是硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。如果需要，片剂可用诸如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯的材料进行包衣，以延迟在胃肠道中的吸收，或者可用肠溶衣进行包衣。
用于口服施用的胶囊剂包括硬明胶胶囊剂或软明胶胶囊剂。为制备硬明胶胶囊，可将本发明化合物与固体、半固体或液体稀释剂混合。软明胶胶囊剂可通过将本发明化合物与水、油(如花生油或橄榄油)、液体石蜡、短链脂肪酸的单甘油酯和二甘油酯的混合物、聚乙二醇400或丙二醇混合来制备。
口服给予用的液体制剂可以为混悬剂、溶液剂、乳剂或糖浆剂的形式，或者可以以干品形式呈现，供临用前用水或其他合适的介质进行重构。这种液体组合物可任选含有：药用赋形剂如助悬剂(例如山梨糖醇、甲基纤维素、海藻酸钠、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶等)；非含水介质，例如油(例如杏仁油或分馏椰子油)、丙二醇、乙醇或水；防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯，或者山梨酸)、湿润剂如卵磷脂；和如果需要的话，还有矫味剂或着色剂。
本发明的活性剂还可通过非口服途径施用。例如，组合物可配制成栓剂供直肠内给予。对于胃肠外使用，包括静脉内途径、肌肉内途径、腹膜内途径或皮下途径，本发明的化合物可以以无菌水溶液剂或混悬剂的形式提供，这些形式被缓冲至适当的pH和等渗性或者在胃肠外可接受的油中。合适的含水介质包括林格溶液和等渗氯化钠。这类形式将以单位剂量形式呈现，如安瓿或一次性注射装置，以多剂量形式呈现，如可从中抽取适当剂量的小瓶，或者以可用来制备可注射制剂的固体形式或预浓缩物形式呈现。示例性的输注剂量可为约1至1000μg化合物/kg/分钟的范围，与药物载体混合在数分钟至数天的时间里输注。
对于局部给予，化合物可以与药物载体混合在一起，药物与介质的浓度比为约0.1％至约10％。另一种给予本发明化合物的方式可采用贴剂来实现透皮递送。
或者，本发明化合物可以按本发明方法通过吸入、通过鼻内途径或口服途径(例如在还含有合适载体的喷剂中)给予。
本文所用的缩写和首字母缩略词包括以下：
对于可用于本发明方法的示例性化合物，现将在下文通过关于它们的一般制备的示例性合成方案以及后续的具体实例进行描述。技术人员会认识到，为获得本文的各种化合物，可适当地选择原料，使得最终需要的取代基会在整个反应方案中根据需要进行保护或不经保护的情况下携带，以得到需要的产物。或者，可能需要或者希望采用合适的基团代替该最终需要的取代基，该合适的基团可得以贯穿反应方案，然后在适当情况下用需要的取代基取代。除非另外指明，否则各变量如上文对式(I)所定义。反应可在溶剂的熔点和回流温度之间进行，优选在0C和溶剂的回流温度之间进行。反应还可在密闭压力容器中在溶剂的正常回流温度以上进行。
在本文提供的每个方案中，对各式给出的数值仅仅是出于方便起见。这些参考数值虽然主要是具体针对各自方案，但它们不应被认为是限制性的，每个方案(包括其所有要素)都广泛地适用于本发明的各个实施例。
方案A
参见方案A，在溶剂如THF中，在碱如NaH或DIPEA存在下，用合适的保护基试剂如2-甲氧基乙氧基甲基氯(MEMCl)或2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基氯(SEMCl)实现2-氯-1H-苯并咪唑(II)的保护，得到式(III)化合物。在极性非质子溶剂如DMF、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)或THF或它们的混合物中，在合适的碱如Cs2CO3、K2CO3、Na2CO3、NaH或它们的混合物存在下，在通常80℃至120℃之间的高温下，用市售的式(IV)所示的其中R2和R3均为H、CF3或CH3的吡唑-4-甲酸酯实现2-氯取代基的置换。随后在适当的溶剂如EtOH中用酸如HCl对保护基进行脱保护，得到式(VIII)所示的中间体。用合适的碱如NaOH水溶液、LiOH水溶液、KOH水溶液或它们的混合物在溶剂如THF中进行皂化，得到式(I)化合物。
方案B
按照方案B制备式(VIII)所示的芳基醚和芳基硫醚中间体，其中每个R1可为H、-Cl、-F、-CF3或-OCF3，前提条件是至少一个R1为-Cl或-F。在溶剂如DMF等中，在碱如K2CO3存在下，在室温至溶剂的回流温度之间的温度下，使市售的取代的卤代-硝基-苯胺(VII)与取代的苯酚、苯硫酚和取代的苯基-烷基硫醇反应，得到式(VIII)所示的其中Re为芳基、-C1-4烷基-芳基或杂芳基环的硝基中间体。式(VIII)所示的其中Re为C1-6烷基(带支链的或直链的)的烷基醚和硫代烷基醚中间体，通过在溶剂如MeOH中，在碱如甲醇钠、叔丁醇钠等存在下，在室温至溶剂的回流温度之间的温度下，使任选取代的卤代-硝基-苯胺与醇和烷基硫醇反应来制备。反应还可在密封管中在溶剂的回流温度以上的温度下进行。式(VIII)所示的硫代烷基中间体，还通过在溶剂如DMF中，在80℃至100C之间的温度下，使式(VII)所示的任选取代的卤代-硝基苯胺与甲硫醇钠、乙硫醇钠、异丙硫醇钠等反应来合成。
按照方案B制备式(X)所示的其中每个R1可为H、-Cl、-F、-CF3或-OCF3的氨基中间体。使取代的卤代-硝基-苯胺(IX)及环烷基和杂环烷基胺在密封管中在80℃至100℃之间的温度下加热，得到式(X)所示的硝基中间体。
方案C
按照方案C制备2-硝基-苯胺(XIV)。在溶剂如甲苯中，在碱如DMAP存在下，在室温至溶剂的沸点之间的温度下，使通式(XI)所示的其中一个或多个R1为H、-Cl-CN、-F和-CF3的苯胺与乙酸酐反应，得到式(XII)所示的乙酰化中间体。随后通过使式(XII)所示的中间体与硝化试剂如KNO3和酸如硫酸在0℃下反应实现硝化，得到式(XIII)所示的硝化中间体。随后用酸水溶液如盐酸在加热下对乙酰基进行脱保护，得到式(XIV)所示的硝基苯胺。
方案D
按照方案D，通过在溶剂如DMF中，在80℃至120℃之间的温度下，使式(XV)所示的硝基苯胺与氯化试剂或溴化试剂如NCS或NBS反应，制备式(XVI)所示的2-卤代-硝基苯胺。另外，使式(XVII)所示的其中R1独立为-F和-Br的卤代-硝基苯中间体与7M氨的MeOH溶液反应，按常规方式加热或者在密封管中在50℃至70C之间的温度下加热，得到式(XVIII)所示的卤代-硝基苯胺。
方案E
式(XXV)所示的2-氯-1H-苯并咪唑中间体按方案E中所示的三种方法制备。采用本领域技术人员知道的还原方法如锌粉，在溶剂如丙酮等中，在NH4Cl的饱和水溶液存在下，在0℃至室温之间的温度下，使取代的硝基苯胺(市售的硝基苯胺、公知的硝基苯胺或者用所提供的方案制备的硝基苯胺)还原，得到式(XX)所示的二胺中间体。在溶剂如THF等中，在0℃至室温之间的温度下，使式(XX)所示的二胺中间体(市售的或者可合成获得的二胺)与羰基二咪唑反应，得到式(XXI)所示的1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮中间体。随后用本领域技术人员知道的方法对(XXI)进行氯化，例如采用纯三氯氧化磷(POCl3)在加热下进行氯化，得到式(XXII)所示的2-氯-IH-苯并咪唑。随后用合适的保护基试剂如二甲基氨磺酰氯、2-甲氧基乙氧基甲基氯(MEMCl)或2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基氯(SEMCl)，在溶剂如THF或DMF中在合适的碱存在下，实现1H-苯并咪唑(XXII)的保护，得到式(XXV)所示的化合物。
另外，通过在合适的还原剂如SnCl2.H2O、连二硫酸钠等存在下，在醛或醛等同物如原甲酸三甲酯等或者酸来源如乙酸、甲酸等存在下，在常规加热、密封管中加热或者在80℃至130℃之间的温度下微波加热的情况下进行还原性环化，从邻硝基苯胺一锅合成法制备式(XXIII)所示的苯并咪唑。除了上述的一锅法还原性环化反应外，还可通过在醛或醛等同物如原甲酸三甲酯或者酸如HCl存在下，在0℃至室温之间的温度下，使式(XX)所示的二胺反应，来合成式(XXIII)所示的1H-苯并咪唑。随后用合适的保护基试剂如2-甲氧基乙氧基甲基氯(MEMCl)或2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基氯(SEMCl)，在溶剂如THF中在碱如NaH或DIPEA存在下，实现1H-苯并咪唑(XXIII)的保护，得到式(XXIV)所示的化合物。在溶剂如THF中，在-80℃至-40℃之间的温度下，用有机锂碱如丁基锂或二异丙基酰胺锂对受保护的1H-苯并咪唑中间体(XXIV)进行去质子化，然后进行N-氯琥珀酰亚胺等的加成，得到式(XXV)所示的2-氯-1H-苯并咪唑中间体。
方案F
参见方案F，在溶剂如THF中，在室温至溶剂的沸点之间的温度下，用合适的碱如NaOH水溶液、LiOH水溶液或KOH水溶液或者它们的混合物，对式(III)所示的其中W为-CO2C1-4烷基和R1为H、-F、-Cl、-CF3或-OCF3的化合物进行皂化，得到式(XXVI)所示的化合物。随后采用本领域技术人员知道的方法进行酰胺键形成，得到式(XXVII)所示的苯并咪唑中间体。或者，在溶剂如THF中在0℃下，用合适的还原剂如氢化铝锂对式(III)所示的其中W为-CO2Me的苯并咪唑中间体进行还原，得到式(XXVIII)所示的相应的醇中间体。在溶剂如DMF中，采用碱如NaH、烷基化剂如烷基卤和芳基卤对中间体(XXVIII)进行烷基化，得到式(XXIX)所示的苯并咪唑中间体。
方案G
参见方案G，在Suzuki条件下，在有机过渡金属催化剂如PdCl2(dppt)和合适的碱如CsF存在下，使式(XXX)所示的其中W为合适的卤素或三氟甲磺酸酯且每个R1独立为H、-Cl、-F、-CF3或-OCF3的苯并咪唑中间体与芳基硼酸或芳基硼酸酯反应，得到式(XXXI)所示的其中Y为取代的或为取代的芳基或杂芳基环的联芳基中间体。
参见方案G，采用本领域技术人员知道的方法，例如采用氧化剂如过氧一硫酸钾、3-氯过氧苯甲酸等，对式(XXX)所示的其中W为-S-C1-4烷基或-S-Ar(其中Ar为适当取代的苯基)且每个R1独立为H、-F、-Cl、-CF3或-OCF3的苯并咪唑中间体进行氧化，得到式(XXXI)所示的其中Y为-S(O)-C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-S(O)-芳基或-S(O)2-芳基的相应的砜和亚砜中间体。
参见方案G，采用本领域技术人员知道的方法，使式(XXX)所示的其中W为-NO2且每个R1独立为H、-Cl、-F、-CF3或-OCF3的苯并咪唑中间体与还原剂反应，得到式(XXXI)所示的其中Y为-NH2且R1为-Cl、-CF3或-OCF3的苯并咪唑中间体。
参见方案G，采用本领域技术人员知道的方法，在还原性胺化条件下，使式(XXX)所示的其中W为-NH2且每个R1独立为H、-Cl、-F、-CF3或-OCF3的苯并咪唑中间体与烷基醛和取代的芳基醛反应，得到式(XXXI)所示的其中Y为-NH-C1-4烷基或-NH-CH2-芳基的烷基和苄基取代的氨基中间体。
参见方案G，使式(XXX)所示的其中W为-NH2且每个R1独立为H、-Cl、-F、-CF3或-OCF3的苯并咪唑中间体与烷基磺酰基氯、芳基磺酰基氯和环烷基磺酰基氯、酰基氯和芳基氯、2-溴乙酰基溴等反应，得到相应的取代的磺酰胺和酰胺中间体。
参见方案G，在胺化条件下，在溶剂如甲苯中，在室温至溶剂的沸点之间的温度下，使式(XXX)所示的其中W为-NH2且每个R1独立为H、-Cl、-F、-CF3或-OCF3的苯并咪唑中间体与芳基溴、有机过渡金属催化剂如Pd(dba)2、配体如Q-Phos、合适的碱如叔丁醇钠反应，得到式(XXXI)所示的其中Y为-NHAr的中间体。
参见方案G，在溶剂如二氯甲烷中，在0℃至室温之间的温度下，使式(XXX)所示的其中W为-NC(O)CH2Br且每个R1独立为H，-Cl，-F，-CF3或-OCF3的苯并咪唑中间体与杂环烷基胺如吗啉、N-甲基哌嗪、哌啶等反应，得到取代的乙酰基氨基苯并咪唑中间体。
参见方案G，在碱如K2CO3存在下，用2-硝基苯亚磺酰氯处理式(XXX)所示的其中W为-S-tBu且每个R1独立为H、-F、-Cl、-CF3或-OCF3的苯并咪唑中间体，得到二硫化物中间体。随后在EtOH水溶液中在0℃下，用还原剂如NaBH4对该二硫化物进行还原，得到硫醇中间体(在某些情况中，该硫醇中间体可自身二聚化得到二硫化物副产物)。在碱如K2CO3存在下，用苄基溴和烷基溴对该硫醇进行烷基化，得到式(XXXI)所示的其中Y为-S-C1-4烷基或-S-C1-4烷基-芳基的硫代烷基化苯并咪唑中间体。另外，在溶剂如乙腈中在0℃下，使上述的二硫化物副产物与NCS和HCl水溶液反应，得到氯磺酰基中间体(A.Nishiguchi，K.Maeda，S.Miki.Synthesis，2006，24，4131-4134)，该中间体与适当的苯胺在溶剂如吡啶中反应，得到式(XXXI)所示的其中Y为-SO2-NH-芳基的芳基-氨磺酰基中间体。
用酸如HCl在适当的溶剂如EtOH中对中间体-PG(XXXI)进行脱保护，然后用合适的碱如NaOH水溶液、LiOH水溶液、KOH水溶液或它们的混合物，在溶剂如THF中在室温和溶剂的回流温度之间的温度下进行皂化，得到式(I)化合物。
另外，用乙酸和盐酸水溶液在80℃至100℃之间的温度下一步实现式(XXXI)所示的中间体向式(I)化合物的转化。
方案H
式(VI)所示的苯并咪唑还可按照方案H制备。在溶剂如甲苯中，在碱如DMAP存在下，在室温下用苯甲酰基异硫氰酸酯处理通式(XXXII)所示的溴苯胺，得到式(XXXIII)所示的相应的硫脲衍生物。在溶剂如MeOH中，在0℃下，用碱如甲醇钠除去苯甲酰基，得到式(XXXIV)所示的硫脲衍生物。在溶剂如水中，在碱如氢氧化钾存在下，在80℃至100℃之间的温度下，使式(XXXIV)所示的硫脲与乙酸铅(II)三水合物反应，得到式(XXXV)所示的氨腈中间体。随后在溶剂如二氧杂环已烷中，在无水酸如HCl存在下，在高温如80C至100℃下，使氨腈中间体与1H-吡唑-4-甲酸乙酯反应，得到式(XXXVI)所示的胍中间体。在溶剂如DMF中，在60℃至100℃的温度下，用偶合试剂如CuI和碱如Cs2CO3进一步处理该胍中间体，得到式(VI)所示的苯并咪唑中间体。
方案I
式(XXXIX)所示的苯并咪唑中间体按照方案I合成。在溶剂如二氧杂环已烷中，在酸如4M HCl的二氧杂环已烷溶液存在下，在80℃至100℃之间的温度下，使市售的1H-吡唑-4-甲酸乙酯(IV)与氨腈反应，得到式(XXXVII)所示的甲脒基(carbamimidoyl)-吡唑-4-甲酸乙酯。随后在溶剂如DMF、DMA等中，在室温至溶剂的沸点之间的温度下，使甲脒基-吡唑-4-甲酸乙酯(XXXVII)与市售的式(XXXVIII)所示的其中Z为一个或两个N的2，3-二卤代芳族中间体(例如2，3-二氯-喹喔啉)和碱如Cs2CO3(可任选采用催化剂如CuI等)反应，得到式(XXXIX)所示的苯并咪唑中间体。
式(I)化合物可用本领域技术人员知道的方法转变成它们相应的盐。例如，可在溶剂如EtOH中，在室温至溶剂的回流温度之间的温度下，用K2CO3水溶液处理式(I)所示的酸，得到相应的盐形式。
根据上述方案制备的化合物可以通过对映特异性合成、非对映特异性合成或区域特异性合成或者通过拆分来作为单一对映体、非对映体或区域异构体获得。或者，根据上面方案制备的化合物可以作为外消旋混合物(1∶1)或非外消旋混合物(非1∶1)或者作为非对映体或区域异构体的混合物获得。在获得对映体的外消旋混合物和非外消旋混合物的情况中，可以使用本领域技术人员已知的常规分离方法例如手性色谱、重结晶、非对映体盐形成法、衍生成非对映体加成物、生物转化或酶促转化来分离单一对映体。在获得区域异构体混合物或非对映体混合物的情况中，可以使用常规方法例如色谱法或结晶来分离单一异构体。
对于需要立体特异性氨基酸化学的起始物质，这些物质是作为优选的立体特异性对映体购买的，所述对映体在合成反应整个过程中保持它们的特异性。
提供了以下实例来进一步说明本发明和各种优选实施例。
根据上述方案制备的化合物可以通过对映特异性合成、非对映特异性合成或区域特异性合成或者通过拆分来作为单一对映体、非对映体或区域异构体获得。或者，根据上面方案制备的化合物可以作为外消旋混合物(1∶1)或非外消旋混合物(非1∶1)或者作为非对映体或区域异构体的混合物获得。在获得对映体的外消旋混合物和非外消旋混合物的情况中，可以使用本领域技术人员已知的常规分离方法例如手性色谱、重结晶、非对映体盐形成法、衍生成非对映体加成物、生物转化或酶促转化来分离单一对映体。在获得区域异构体混合物或非对映体混合物的情况中，可以使用常规方法例如色谱法或结晶来分离单一异构体。
对于需要立体特异性氨基酸化学的起始物质，这些物质是作为优选的立体特异性对映体购买的，所述对映体在合成反应整个过程中保持它们的特异性。
提供了以下实例来进一步说明本发明和各种优选实施例。
实例
化学分析：
在获得下面实例中描述的化合物和对应的分析数据时，除非另外说明，否则遵循以下实验和分析方案。
除非另外说明，否则在室温(rt)下磁力搅拌反应混合物。在将溶液“干燥”的情况中，它们通常是用诸如Na2SO4或MgSO4之类的干燥剂进行干燥。在将混合物、溶液和提取物“浓缩”的情况中，它们通常是在旋转蒸发仪上进行减压浓缩。
薄层层析(TLC)是用Merck硅胶60F2542.5cm×7.5cm 2501μm或5.0cm×10.0cm 250μm预涂硅胶板进行。制备型薄层层析是用EM Science硅胶60F25420cm×20cm 0.5mm预涂板进行，该板具有20cm×4cm浓缩区。
正相快速柱层析(FCC)是在硅胶(SiO2)上用2M NH3的MeOH/DCM的溶液洗脱来进行，除非另外指明。反相HPLC是在带Phenomenex Luna C18(5μm，4.6×150mm)柱的HewlettPackard HPLC系列1100上进行。检测是在1＝230、254和280nm下进行。梯度为10至99％乙腈/水(0.05％三氟乙酸)，洗脱5.0分钟，流速1mL/分钟。或者，HPLC是在带有PhenomenexGemini C18(5μm，30×100mm)柱的Dionex APS2000LC/MS上进行，梯度为5至100％乙腈/水(20mM NH4OH)，洗脱16.3分钟，流速30mL/分钟。
质谱(MS)是在装备有ESI/APCI正和负多模式电离源的Agilent系列1100MSD上获得，除非另外指明。
核磁共振(NMR)谱是在Bruker型DRX光谱仪上获得。以下1H NMR数据的格式为：化学位移(单位ppm，在四甲基硅烷参照物的前场)(表观多重性，耦合常数J(单位Hz)，积分)。化学名称是用ChemDraw版本6.0.2(CambridgeSoft，Cambridge，MA)或ACD/Name版本9(Advanced Chemistry Development，加拿大安大略省多伦多市)产生。
实例1：1-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
步骤A：2-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑的制备。按照方案A，将NaH(60％油分散液，0.40g，9.8mmol)和THF(10mL)的混合物冷却至0℃，然后在10min时间里分批加入固体2-氯苯并咪唑(1.0g，6.5mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌1小时，然后加入2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基氯(1.5mL，8.5mmol)。让反应混合物升温至23℃并搅拌16小时。将混合物小心倒在冰(200g)上，然后用Et2O(3×100mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥，过滤并浓缩。残余物经过纯化(FCC)(1：99至15：85EtOAc/己烷)得到标题化合物，这之前已有描述(WO 2005/012296，Janssen PharmaceuticaN.V.，实例7)。
步骤B：1-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。将2-氯-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑(0.34g，1.2mmol)、吡唑-4-甲酸乙酯(0.24g，1.7mmol)、碳酸铯(0.78g，2.4mmol)和无水DMF(2.5mL)的混合物在100℃下搅拌5小时。让混合物冷却至23℃，用EtOAc稀释，然后滤过一段硅胶柱。将所得的溶液浓缩。残余物经过纯化(FCC)(5：95至40：60EtOAc/己烷)，得到标题化合物(0.36g，77％)。1HNMR(500MHz，CDCl3)：8.88(s，1H)，8.18(s，1H)，7.77-7.69(m，1H)，7.60-7.50(m，1H)，7.40-7.30(m，2H)，6.03(s，2H)，4.34(q，J＝7.1Hz，2H)，3.57-3.50(m，2H)，1.37(t，J＝7.1，Hz，3H)，0.87-0.80(m，2H)，-0.11(s，9H)。
步骤C：1-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯盐酸盐。将HCl和二氧杂环已烷(4M，2mL，8mmol)的溶液加到1-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(0.30g，0.78mmol)和EtOH(4mL)的混合物中。将反应混合物加热回流30分钟，然后冷却至23℃。加入Et2O(20mL)，将混合物冷却至0℃保持10分钟。过滤收集所得的沉淀物，用Et2O充分洗涤，得到标题化合物(0.18g，91％)。MS(ESI/CI)：C13H12N4O2质量计算值，256.3；m/z实测值，257.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.96(s，1H)，8.33(s，1H)，7.56(s，2H)，7.28-7.21(m，2H)，4.30(q，J＝7.1Hz，2H)，1.32(t，J＝7.1Hz，3H)
步骤D：1-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。将LiOH和H2O(1.0M，1.0mL，1.0mmol)的溶液加到1-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯盐酸盐(0.040g，0.16mmol)和THF(2.0mL)的混合物中，将所得反应混合物在23℃下搅拌16小时。真空除去THF，然后在0℃下加入HCl(1.0M，2mL，2mmol)。收集所得的沉淀物并用水洗涤，得到标题化合物(0.033g，90％)。MS(ESI/CI)：C11H8N4O2质量计算值，228.2；m/z实测值，229.0[M+H]+。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：13.32(s，1H)，13.00-12.86(br s，1H)，8.90(d，J＝0.6Hz，1H)，8.28(d，J＝0.6Hz，1H)，7.64(d，J＝4.6Hz，1H)，7.49(d，J＝5.5Hz，1H)，7.28-7.20(m，2H)。
实例2：1-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
方法A：
按与实例1类似的方式，但在步骤A中用2，5，6-三氯-1H-苯并咪唑取代2-氯苯并咪唑，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C11H6Cl2N4O2质量计算值，297.1；m/z实测值，296.0[M-H]-。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：14.18-12.52(br s，2H)，8.89(d，J＝0.5Hz，1H)，8.31(d，J＝0.5Hz，1H)，7.80(s，2H)。
方法B：
步骤A：5，6-二氯-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮：向4，5-二氯-苯-1，2-二胺(25g，0.14mol)于干DMF(200mL)中的溶液加入固体CDI(23g，0.14mol)。将反应溶液在室温下搅拌1小时，然后加入水(500mL)。过滤收集沉淀固体，用水洗涤，充分干燥，得到标题化合物(26.0g，90％)。粗产物不经进一步纯化即用于以下反应。
步骤B：2，5，6-三氯-1H-苯并咪唑：将充分干燥的5，6-二氯-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(28.4g，0.14mol)悬浮于POCl3(75mL)中。将反应溶液加热至回流温度保持3小时，然后冷却至室温。将溶液慢慢倒入碎冰/水(1.5L)中，同时充分搅拌。用NaOH将溶液中和至pH＝7.0。过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，干燥，得到标题化合物(27.9g，90％)。粗产物不经进一步纯化即用于以下反应。
步骤C：1-(5，6-二氯-1-二甲基氨磺酰基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。将2，5，6-三氯-1H-苯并咪唑2(27.6g，0.125mol)溶于干DMF(200mL)中，然后加入K2CO3(20.7g，0.15mol)和二甲基氨磺酰氯(17.9g，0.125mol)。将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。HPLC分析显示完全形成了2，5，6-三氯-苯并咪唑-1-磺酸二甲酰胺。在同一锅中，在不分离2，5，6-三氯-苯并咪唑-1-磺酸二甲酰胺的情况下，加入1H-吡唑-4-甲酸乙酯(17.5g，0.125mol)和K2CO3(20.7g，0.15mol)。将所得反应混合物在70℃搅拌4小时，在反应溶液仍热的时候加入水(500mL)。将反应溶液冷却至室温。过滤收集沉淀固体，用水洗涤并干燥。粗产物不经进一步纯化即用于以下反应。
步骤D：1-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。将粗1-(5，6-二氯-1-二甲基氨磺酰基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑4-甲酸乙酯溶于THF(125mL)中，加入LiOH.H2O(21g，0.5mol)于水(250mL)中的溶液。将所得反应混合物在回流温度下搅拌2小时，然后冷却至室温。加入浓HCl以调节pH至2.0。过滤收集沉淀固体，用水洗涤并干燥。将固体在热EtOAc(1L)中研磨。冷却至室温并过滤后，获得棕褐色固体状的纯化合物(18.5g，50％)。MS[M+H]+实测值297.0。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：13.71(s，1H)，12.99(s，1H)，8.90(s，1H)，8.32(s，1H)，7.94(s，1H)，7.67(s，1H)。1-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸的钾盐是通过将该游离酸(55g，1.7mol)在回流温度下悬浮于EtOH(1.5L)中，然后在5min时间里滴加K2CO3(12.79g，0.85mol)于20mL水中的溶液来制备。需要进行强烈机械搅拌来确保适当搅动。将所得悬浮液在回流温度下搅拌8小时，然后在5小时时间里冷却至室温。过滤收集沉淀固体，用水(100mL)快速洗涤，然后用EtOH洗涤。该钾盐作为白色固体获得(38g，65％)。将母液浓缩，重复上述过程一次，再次收获钾盐(13g，22％)。MS[M+H]+＝297.0。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：8.65(s，1H)，7.96(s，1H)，7.57(s，2H)。
实例3：1-(5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
按与实例1类似的方式，但在步骤A中用2-氯-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑取代2-氯苯并咪唑，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C12H7F3N4O2质量计算值，296.2；m/z实测值，295.0[M-H]-。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：14.44-12.32(br s，2H)，8.94(d，J＝0.5Hz，1H)，8.33(d，J＝0.5Hz，1H)，7.96-7.83(br.s，1H)，7.75(br d，1H)，7.58(dd，J＝8.49，1.41Hz，1H)。
实例4：1-(5-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
按与实例1类似的方式，但在步骤A中用2，5-二氯-6-氟-1H-苯并咪唑取代2-氯苯并咪唑，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C11H6ClFN4O2质量计算值，280.7；m/z实测值，279.0[M-H]-。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：14.21-12.25(br s，2H)，8.88(d，J＝0.6Hz，1H)，8.30(d，J＝0.6Hz，1H)，7.81-7.67(br s，1H)，7.65-7.52(br s，1H)。
实例5：1-(5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
按与实例1类似的方式，但在步骤A中用2-氯-5，6-二甲基-1H-苯并咪唑取代2-氯苯并咪唑，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C13H12N4O2质量计算值，256.3；m/z实测值，257.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：13.16-12.81(m，2H)，8.85(d，J＝0.6Hz，1H)，8.25(d，J＝0.6Hz，1H)，7.43-7.21(br s，2H)，2.31(s，6H)。
实例6：1-(5-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
按与实例1类似的方式，但在步骤A中用5-溴-2-氯-1H-苯并咪唑取代2-氯苯并咪唑，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C11H7BrN4O2质量计算值，306.0；m/z实测值，307.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.82(d，J＝0.5Hz，1H)，8.22(s，1H)，7.67(d，J＝1.2Hz，1H)，7.45(d，J＝8.5Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)。
实例7：1-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
按与实例1类似的方式，但在步骤A中用2-氯-5-甲氧基-1H-苯并咪唑取代2-氯苯并咪唑，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C12H10N4O3质量计算值，258.2；m/z实测值，259.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6，互变异构体混合物)：13.16(s，1H)，12.91(s，1H)，8.84(s，1H)，8.26(s，1H)，6.83-7.54(m，3H)，3.80(s，3H)。
实例8：1-(4-氯-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
按与实例1类似的方式，但在步骤A中用2，4-二氯-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑取代2-氯苯并咪唑，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C12H6ClF3N4O2质量计算值，330.7；m/z实测值，329.0[M-H]-。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：13.90-14.50(br s，1H)，12.75-13.45(br s，1H)，8.95(s，1H)，8.36(s，1H)，7.72(s，1H)，7.70(s，1H)。
实例9：1-(5，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
按与实例1类似的方式，但在步骤A中用2-氯-5，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑取代2-氯苯并咪唑，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C13H12N4O4质量计算值，288.3；m/z实测值，289.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：8.81(s，1H)，8.25(s，1H)，7.09(s，2H)，3.80(s，6H)。
实例10：1-(4，5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
按与实例1类似的方式，但在步骤A中用2-氯-4，5-二甲基-1H-苯并咪唑取代2-氯苯并咪唑，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C13H12N4O2质量计算值，256.3；m/z实测值，257.2[M+H+。1H NMR(500MHz，DMS0-d6，互变异构体混合物)：12.60-13.30(br.m，2H)，8.83-8.90(m，1H)，8.23-8.29(m，1H)，7.0-7.35(m，2H)，2.47(s，3H)，2.33(s，3H)。
实例11：1-(5-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
按与实例1类似的方式，但在步骤A中用2-氯-5-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑取代2-氯苯并咪唑，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C12H7F3N4O3质量计算值，312.0；m/z实测值，313.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.91(s，1H)，8.31(s，1H)，7.83-7.41(m，2H)，7.30-7.21(m，1H)。
实例12：1-{5-[3-(3-氯-苄氧基)-苯基]-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡唑-4-甲酸。
步骤A：1-{5-[3-(3-氯-苄氧基)-苯基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡唑-4-甲酸乙酯和1-{6-[3-(3-氯-苄氧基)-苯基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。按照方案B，将[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(0.12g，0.16mmol)加到氯化铯(0.33g 2.2mmol)、3-(3′-氯苄氧基)苯基硼酸(0.37g，1.3mmol)、1-[5-溴-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯和1-[6-溴-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(得自实例6的中间体，MS(ESI/CI)：C19H25BrN4O3Si质量计算值，464.1；m/z实测值，465.1)(0.5g，1.1mmol)和DME(5mL)在密封管中的混合物中。在80℃下搅拌反应。3小时后，将混合物冷却至室温，然后用EtOAc(50mL)稀释并过滤。将滤液浓缩。残余物经过纯化(FCC)(15：85EtOAc/己烷)，得到作为区域异构体混合物的标题化合物(0.47g，72％)。MS(ESI/CI)：C32H35ClN4O4Si质量计算值，602.2；m/z实测值，603.2[M+H]+。
步骤B：1-{5-[3-(3-氯-苄氧基)-苯基]-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。按与实例1步骤C-D类似的方式，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C24H17ClN4O3质量计算值，444.1；m/z实测值，445.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.93(d，J＝0.5Hz，1H)，8.32(s，1H)，7.84-7.79(m，1H)，7.68-7.63(m，1H)，7.60-7.55(m，2H)，7.52-7.37(m，4H)，7.36-7.27(m，2H)，7.03(dd，J＝7.8，2.1Hz，1H)，5.26(s，2H)。
实例13：1-{5-[3-(2-氯-苄氧基)-苯基]-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡唑-4-甲酸。
按与实例12类似的方式，但在步骤A中用3-(2′-氯苄氧基)苯基硼酸取代3-(3’-氯苄氧基)苯基硼酸，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C24H17ClN4O3质量计算值，444.1；m/z实测值，445.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.91(s，1H)，8.30(s，1H)，7.80(s，1H)，7.72-7.60(m，2H)，7.59-7.48(m，2H)，7.48-7.36(m，3H)，7.36-7.25(m，2H)，7.02(dd，J＝8.1，1.9Hz，1H)，5.27(s，2H)。
实例14：1-{5-[3-(4-氯-苄氧基)-苯基]-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡唑-4-甲酸。
按与实例12类似的方式，但在步骤A中用3-(4′-氯苄氧基)苯基硼酸取代3-(3′-氯苄氧基)苯基硼酸，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C24H17ClN4O3质量计算值，444.1；m/z实测值，445.1[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：8.91(s，1H)，8.30(s，1H)，7.98-7.50(m，5H)，7.50-7.44(m，2H)，7.43-7.35(m，1H)，7.35-7.22(m，2H)，7.00(s，1H)，5.22(s，2H)。
实例15：1-[5-(3-苄氧基-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸。
按与实例12类似的方式，但在步骤A中用3-(苄氧基)苯基硼酸取代3-(3′-氯苄氧基)苯基硼酸，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C24H18N4O3质量计算值，410.1；m/z实测值，411.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.99(s，1H)，8.38(s，1H)，8.02-7.28(m，11H)，7.09(dd，J＝8.1，1.9Hz，1H)，5.31(s，2H)。
实例16：1-[5-(4-苄氧基-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸。
按与实例12类似的方式，但在步骤A中用4-(苄氧基)苯基硼酸取代3-(3’-氯苄氧基)苯基硼酸，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C24H18N4O3质量计算值，410.1；m/z实测值，411.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.00(s，1H)，8.39(s，1H)，7.81-7.39(m，10H)，7.20(d，J＝8.8Hz，2H)，5.26(s，2H)。
实例17：1-[5-(3-三氟甲基-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸。
按与实例12类似的方式，但在步骤A中用3-三氟甲基苯基硼酸取代3-(3’-氯苄氧基)苯基硼酸，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C18H11F3N4O2质量计算值，372.1；m/z实测值，373.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.91(s，1H)，8.31(s，1H)，8.11-7.79(m，3H)，7.78-7.52(m，4H)。
实例18：1-[5-(3，4-二氯-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸。
按与实例12类似的方式，但在步骤A中用3，4-二氯苯基硼酸取代3-(3’-氯苄氧基)苯基硼酸，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C17H10Cl2N4O2质量计算值，372.0；m/z实测值，373.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.01(s，1H)，8.41(s，1H)，8.06(s，1H)，7.95(s，1H)，7.81(d，J＝1.2Hz，2H)，7.74(d，J＝8.4Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)。
实例19：1-(5-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸。
按与实例1类似的方式，但在步骤A中用5-溴-2-氯-1H-苯并咪唑取代2-氯苯并咪唑，在步骤B中用3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯取代吡唑-4-甲酸乙酯，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C12H6BrF3N4O2质量计算值，374.0；m/z实测值，375.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.69(br s，1H)，9.09(s，1H)，7.79(br s，1H)，7.55(br s，1H)，7.43(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)。
实例20：1-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸。
按与实例1类似的方式，但在步骤A中用2，5，6-三氯-1H-苯并咪唑取代2-氯苯并咪唑，在步骤B中用3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯取代吡唑-4-甲酸乙酯，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C12H5Cl2F3N4O2质量计算值，365.1；m/z实测值，363.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：13.25-14.30(br s，2H)，9.10(s，1H)，7.87(br s，2H)。
实例21：1-(5-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸。
按与实例1类似的方式，但在步骤A中用5-溴-2-氯-1H-苯并咪唑取代2-氯苯并咪唑，在步骤B中用3，5-二甲基-1H-4-吡唑4-甲酸酯取代吡唑-4-甲酸乙酯，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C13H11BrN4O2质量计算值，334.0；m/z实测值，335.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.21(br s，1H)，12.77(br s，1H)，7.73(br s，1H)，7.51(br s，1H)，7.36(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，2.98(s，3H)，2.46(s，3H)。
实例22：1-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸。
按与实例1类似的方式，但在步骤A中用2，5，6-三氯-1H-苯并咪唑取代2-氯苯并咪唑，在步骤B中用3，5-二甲基-1H-4-吡唑-4-甲酸酯取代吡唑-4-甲酸乙酯，制备本标题化合物，并通过制备型HPLC纯化。MS(ESI/CI)：C13H11Cl2N4O2质量计算值，325.2；m/z实测值，327.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：7.79(s，2H)，2.98(s，3H)，2.46(s，3H)。
实例23：1-[5-(4-羟基-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸。
按与实例12类似的方式，但在步骤A中用4-羟基-苯基硼酸取代3-(3’-氯苄氧基)苯基硼酸，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C17H12N4O3质量计算值，320.3；m/z实测值，321.1[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：12.52-13.80(br s，1H)，9.25-10.05(br s，1H)，8.84(s，1H)，8.25(s，1H)，7.43-7.80(m，5H)，6.86(d，J＝8.6，2H)。
实例24：1-[5-(3-羟基-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑4-甲酸。
按与实例12类似的方式，但在步骤A中用3-羟基-苯基硼酸取代3-(3’-氯苄氧基)苯基硼酸，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C17H12N4O3质量计算值，320.3；m/z实测值，321.1[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：12.50-13.56(br m，2H)，9.54(br s，1H)，8.91(s，1H)，8.30(s，1H)，7.45-7.88(br m，3H)，7.26(t，J＝7.8Hz，1H)，7.04-7.14(m，2H)，6.75(dd，J＝8.0，1.7Hz，1H)。
实例25：1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
按与实例1类似的方式，但在步骤A中用2，5-二氯-1H-苯并咪唑取代2-氯苯并咪唑，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C11H7ClN4O2质量计算值，262.0；m/z实测值，263.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，互变异构加宽)：8.89(s，1H)，8.17(s，1H)，7.67-7.44(m，2H)，7.26(dd，J＝8.6.1.9Hz，1H)。
实例26：1-(5-溴-6，7-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
按与实例1类似的方式，但在步骤A中用5-溴-2-氯-6，7-二甲基-1H-苯并咪唑取代2-氯苯并咪唑，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C11H7ClN4O2质量计算值，334.0；m/z实测值，335.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，互变异构加宽)：13.51-12.68(m，2H)，8.88(s，1H)，8.29(s，1H)，7.80-7.40(m，1H)，2.56(s，3H)，2.40(s，3H)。
实例27：1-(4-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
步骤A：3-氯-苯-1，2-二胺。在0C下，向3-氯-2-硝基-苯胺(1.73g，10.0mmol)、NH4Cl(2.68g，50.0mmol)、丙酮(40mL)和水(10mL)的溶液分批加入(5分钟时间里三等份)锌粉(3.26g，50.0mmol)。将所得混合物搅拌2小时，然后升温至23℃。将混合物滤过减压浓缩溶剂。将混合物重新溶于EtOAc/DCM中，再次滤过蒸发溶剂。将粗混合物用EtOAc(100ml)稀释，用(40mL)洗涤，干燥，过滤，减压浓缩。残余物经过纯化(FCC)(10-50％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(1.00g，70％)。MS(ESI/CI)：C6H7ClN2质量计算值，142.0；m/z实测值，143.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：6.86-6.78(m，1H)，6.65-6.58(m，2H)，3.74(br s，2H)，3.46(br s，2H)。
步骤B：4-氯-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮。在0C下，向3-氯-苯-1，2-二胺(0.820g，5.75mmol)和THF(25mL)的溶液加入羰基二咪唑(1.12g，6.90mmol)。将所得混合物搅拌16小时，并让其升温至23℃。在0℃下向反应混合物加入1M HCl水溶液(25mL)，然后加入水(100mL)，将所得混合物搅拌1小时。过滤沉淀的固体，在高真空下干燥18小时，得到标题化合物，其不经进一步纯化即用于下一步骤(0.800g，83％)。MS(ESI/CI)：C7H5ClN2O质量计算值，168.0；m/z实测值，169.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：11.13(s，1H)，10.88(s，1H)，7.00-6.86(m，3H)。
步骤C：2，4-二氯-1H-苯并咪唑。将三氯氧化磷(10mL)加到4-氯-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(0.750g，4.45mmol)，所得混合物加热至80℃保持48小时。将混合物冷却至23℃，减压除去POCl3。将残余物冷却至0℃，小心加入冷的NaHCO3饱和水溶液(20mL)。在23℃下搅拌15分钟后，将混合物进行超声处理并过滤所得的残余物，得到标题化合物(0.760g，92％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI/CI)：C7H5Cl2N2质量计算值，186.0；m/z实测值，187.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：13.68(s，1H)，7.51-7.42(m，1H)，7.32-7.25(m，1H)，7.22(m，1H)。
步骤D：2，4-二氯-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑。在23℃下，向2，4-二氯-1H-苯并咪唑(0.550g，2.94mmol)和THF(15mL)的混合物中加入DIPEA(1.54mL，8.82mmol)，然后加入1-氯甲氧基-2-甲氧基-乙烷(0.550g，4.41mmol)。搅拌18小时后，加入EtOAc(100mL)。将有机层用NaHCO3饱和水溶液(30mL)和盐水(30mL)洗涤。将有机层合并，干燥，过滤，减压浓缩。残余物经过纯化(FCC)(10-50％EtOAc/己烷，得到标题化合物，为区域异构体的混合物(0.660g，82％)。MS(ESI/CI)：C11H12Cl2N2O2质量计算值，274.0；m/z实测值，275.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.61(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.1，0.9Hz，1H)，7.33(dd，J＝7.9，1.0Hz，1H)，7.31-7.20(m，3H)，5.98(s，2H)，5.66(s，2H)，3.76-3.69(m，2H)，3.67-3.60(m，2H)，3.55-3.46(m，4H)，3.37(s，3H)，3.36(s，3H)。
步骤E：1-[4-氯-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。向2，4-二氯-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑(0.6608，2.40mmol)和DMF(10mL)的混合物中加入Cs2CO3(1.88g，5.76mmol)和1H-吡唑-4-甲酸乙酯(0.4008，2.88mmol)。然后将所得的混合物加热至80℃保持2小时。将混合物冷却至23℃，倒入盐水(40mL)中，用EtOAc(3×40mL)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，干燥，过滤，减压浓缩。残余物经过纯化(FCC)(10-50％EtOAc/己烷)，得到标题化合物，为区域异构体的混合物(0.880g，97％)。MS(ESI/CI)：C17H19ClN4O4质量计算值，378.1；m/z实测值，379.1[M+H]+。1HNMR(500MHz，CDCl3)：8.97(s，1H)，8.80(s，1H)，8.22(s，1H)，8.20(s，1H)，7.65(s，1H)，7.53(s，1H)，7.40-7.23(m，4H)，6.38(s，2H)，6.16(s，2H)，4.41-4.31(m，4H)，3.68-3.59(m，2H)，3.57-3.49(m，2H)，3.48-3.41(m，2H)，3.41-3.35(m，2H)，3.31(s，3H)，3.25(s，3H)，1.38(td，J＝7.1，1.2Hz，6H)。
步骤F：1-(4-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。向1-[4-氯-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(0.370g，0.980mmol)和EtOH(2.5mL)的混合物中加入4M HCl于二氧杂环已烷中的溶液(2.5mL，10mmol)。将混合物在23℃下搅拌18小时。将所得的白色沉淀物过滤，用EtOH洗涤，得到标题化合物(0.260g，93％)。MS(ESI/CI)：C13H11ClN4O2质量计算值，290.1；m/z实测值，291.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：13.83(s，1H)，8.98(s，1H)，8.45-8.29(m，1H)，7.46(s，1H)，7.38-7.16(m，2H)，4.59-4.01(m，2H)，1.60-1.01(m，3H)。
步骤G：1-(4-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸的制备。向1-(4-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(0.180g，0.550mmol)、THF(3mL)和水(1mL)的混合物加入LiOH.H2O(95.0mg，2.20mmol)。将所得混合物在23℃下搅拌18小时。蒸发溶剂，加入水(3mL)，将所得混合物用1M HCl水溶液酸化。过滤所得的白色沉淀并干燥，得到标题化合物(0.130g，90％)。MS(ESI/CI)：C11H7ClN4O2质量计算值，262.0；m/z实测值，263.0[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：13.64(s，1H)，12.97(s，1H)，8.90(s，1H)，8.30(s，1H)，7.48(d，J＝7.4Hz，1H)，7.32(dd，J＝7.8，1.0Hz，1H)，7.25(t，J＝7.9Hz，1H)。
实例28：1-(5-氯-7-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
按与实例27类似的方式，但在步骤A中用4-氯-2-硝基-6-三氟甲基-苯胺取代3-氯-2-硝基-苯胺，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C12H6ClF3N4O2质量计算值，330.0；m/z实测值，331.0[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：14.08(s，1H)，12.97(s，1H)，8.87(s，1H)，8.34(s，1H)，7.80(s，1H)，7.64-7.58(m，1H)。
实例29：1-(7-溴-5-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
按与实例27类似的方式，但在步骤A中用2-溴-6-硝基-4-三氟甲氧基-苯胺取代3-氯-2-硝基-苯胺，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C12H6BrF3N4O3质量计算值，390.0；m/z实测值，391.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.98(s，1H)，12.94(s，1H)，8.90(s，1H)，8.32(d，J＝0.4Hz，1H)，7.57-7.52(m，1H)，7.48(s，1H)。
实例30：1-(6-氯-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑4-甲酸。
按与实例27类似的方式，但在步骤A中用4-氯-2-硝基-5-三氟甲基-苯胺取代3-氯-2-硝基-苯胺，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C12H6ClF3N4O2质量计算值，330.0；m/z实测值，331.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：8.93(s，1H)，8.34(s，1H)，7.99(s，1H)，7.85(s，1H)。
实例31：1-(4，5，6-三氟-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
按与实例27类似的方式，但在步骤A中用2，3，4-三氟-6-硝基-苯胺取代3-氯-2-硝基-苯胺，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C11H5F3N4O2质量计算值，282.0；m/z实测值，283.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.95(s，1H)，12.96(s，1H)，8.92(s，1H)，8.31(s，1H)，7.42(s，1H)。
实例32：1-(4-溴-5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
按与实例27步骤B-G类似的方式，但在步骤B中用3-溴-4，5-二氟-苯-1，2-二胺取代3-氯-苯-1，2-二胺，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C11H5BrF2N4O2质量计算值，342.0；m/z实测值，343.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.93(s，1H)，12.93(s，1H)，8.88(s，1H)，8.30(s，1H)，7.55(s，1H)。
实例33：1-(6-氯-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
按与实例27类似的方式，但在步骤A中用4-氯-2-甲基-6-硝基-苯胺取代3-氯-2-硝基-苯胺，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C12H9ClN4O2质量计算值，276.0；m/z实测值，277.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.77-13.17(m，1H)，8.87(s，1H)，8.29(s，1H)，7.39(s，1H)，7.11(dd，J＝1.9，0.8Hz，1H)，2.53(s，3H)。
实例34：1-(4，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
按与实例27类似的方式，但在步骤A中用2，4-二氯-6-硝基-苯胺取代3-氯-2-硝基-苯胺，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C11H6Cl2N4O2质量计算值，296.0；m/z实测值，297.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：13.76-13.08(m，1H)，8.89(s，1H)，8.29(s，1H)，7.49(s，1H)，7.40(d，J＝1.7Hz，1H)。
实例35：1-(4-溴-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
按与实例27类似的方式，但在步骤A中用2-溴-6-硝基-4-三氟甲基-苯胺取代3-氯-2-硝基-苯胺，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C12H6BrF3N4O2质量计算值，375.0；m/z实测值，376.0[M+H]+1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：14.21(s，1H)，13.02(s，1H)，8.94(s，1H)，8.36(s，1H)，7.81(s，1H)，7.78(s，1H)。
实例36：1-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
按与实例27步骤D-G类似的方式，但在步骤D中用2-氯-5，6-二氟-1H-苯并咪唑(J.Med.Chem.1997，40(5)，811-818)取代2，4-二氯-1H-苯并咪唑，制备本标题化合物。MS(CI)：C11H6F2N4O2质量计算值，264.1；m/z实测值，263.0[M-H]-.1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：12.50-14.10(br m，2H)，8.86(s，1H)，8.28(s，1H)，7.55-7.66(br s，2H)。
实例37：1-(4-溴-6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
按与实例27类似的方式，但在步骤A中用2-溴-4-氯-6-硝基-苯胺取代3-氯-2-硝基-苯胺，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C11H6BrClN4O2质量计算值，339.9；m/z实测值，340.9[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：8.72(s，1H)，8.00(s，1H)，7.36(d，J＝1.8Hz，1H)，7.11(d，J＝1.7Hz，1H)。
实例38：1-(6-甲磺酰基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
按与实例27类似的方式，但在步骤A中用4-甲磺酰基-2-硝基-苯胺取代3-氯-2-硝基-苯胺，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C12H10N4O4S质量计算值，306.0；m/z实测值，307.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，互变异构加宽)：13.94(br s，1H)，13.02(br s，1H)，8.96(d，J＝0.4Hz，1H)，8.35(s，1H)，8.29-7.60(m，3H)，3.24(s，3H)。
实例39：1-(6-氯-5-氰基-1H-苯并咪唑-2--基)-1H-吡唑-4-甲酸。
步骤A：N-(4-氯-3-氰基-苯基)-乙酰胺。将乙酸酐(2.79mL，29.5mmol)、5-氨基-2-氯-苄腈(3.00g，19.7mmol)、N，N-二甲基氨基吡啶(0.241g，1.97mmol)和甲苯(50mL)组合在一起并加热回流1.5小时。将所得反应混合物冷却，加入水和EtOAc(150mL)。收集剩余在所得混合物中的固体，保留。将水层用EtOAc再萃取一次，并将合并的层用盐水洗涤。然后将保留的沉淀溶于EtOAc中，用盐水洗涤。将所有的有机层合并，干燥，过滤并浓缩。残余物用DCM/己烷研磨，得到标题化合物(3.52g，92％收率)。本化合物没有得到MS数据。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.92(d，J＝1.0Hz，1H)，7.57(dd，J＝2.1，1.2Hz，2H)，2.17(s，3H)。
步骤B：N-(4-氯-5-氰基-2-硝基-苯基)-乙酰胺。将N-(4-氯-3-氰基-苯基)-乙酰胺(3.00g，15.4mmol)溶于浓硫酸(15mL)中并冷却至0℃。在搅拌下，滴加硝酸钾(3.12g，30.8mmol)于浓硫酸(15mL)中的溶液。将反应混合物在0℃下保持3.5小时，然后慢慢加到搅拌的冰/水中。收集所得的沉淀，溶于EtOAc中，干燥，过滤并浓缩。残余物经过纯化(FCC)(10-80％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(1.06g，29％收率)。本化合物没有得到MS数据。1HNMR(400MHz，CDCl3)：10.60(s，1H)，9.18(s，1H)，8.58(s，1H)，2.36(s，3H)。
步骤C：4-氨基-2-氯-5-硝基-苄腈。将N-(4-氯-5-氰基-2-硝基-苯基)-乙酰胺(1.06g，4.415mmol)加到2M HCl(45mL)并加热回流2小时，然后在60℃下保持16小时。将反应混合物冷却，用饱和碳酸氢钠水溶液调至pH 9。将此混合物用EtOAc(3×50mL)萃取，用盐水(1×15mL)洗涤，干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(0.868g，99％)。本化合物没有得到MS数据。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.49(s，1H)，7.23(br s，2H)，7.02(s，1H)，2.40(s，3H)。
步骤D:1-(6-氯-5-氰基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。按与实例27类似的方式，但在步骤A中用4-氨基-2-氯-5-硝基-苄腈取代3-氯-2-硝基-苯胺，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C12H6ClN5O2质量计算值，287.0；m/z实测值，288.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.51(br s，1H)，8.93(d，J＝0.5Hz，1H)，8.33(d，J＝0.4Hz，lH)，8.19(s，1H)，7.84(s，1H)。
实例40：1-(6-氯-5-硝基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
步骤A：5-氯-6-硝基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮。在0℃下，向4-氯-5-硝基-苯-1，2-二胺(8.34g，44.4mmol)和THF(625mL)的溶液中加入羰基二咪唑(8.65g，53.3mmol)。让反应混合物升温至23℃，并在此温度下搅拌20小时。将反应混合物浓缩至300mL的体积，加入500mL的1M HCl水溶液，然后加入水(总体积2L)。将所得的悬浮于在0℃下冷却2h，在过滤器上收集沉淀并干燥。然后将沉淀用冷EtOAc(20mL)研磨，用EtOAc(2×5mL)清洗，得到标题化合物(7.26g，76％收率)。MS(ESI/CI)：C7H4ClN3O3质量计算值，213.0；m/z实测值，214.0[M+H]+。
步骤B：2，6-二氯-5-硝基-1H-苯并咪唑。向5-氯-6-硝基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(5.63g，26.35mmol)加入三氯氧化磷(35mL)，所得反应混合物加热至85℃保持36小时。将反应混合物浓缩，残余物用冷的碳酸氢钠饱和水溶液研磨(至pH 8，0.8L)。收集所得的沉淀并干燥，得到标题化合物(5.43g，89％收率)。MS(ESI/CI)：C4H3Cl2N3O2质量计算值，231.0；m/z实测值，232.0[M+H]+。
步骤C：2，6-二氯-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-5-硝基-1H-苯并咪唑。向搅拌中的2，6-二氯-5-硝基-1H-苯并咪唑(5.43g，23.4mmol)、二异丙基乙胺(12.2mL，70.2mmol)和THF(120mL)的溶液滴加1-氯甲氧基-2-甲氧基-乙烷(3.30mL，28.1mmol)。将所得反应混合物搅拌2.5小时，然后浓缩。向残余物加入水(50mL)，所得混合物用EtOAc(3×125mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，干燥，过滤，减压浓缩。残余物经过纯化(FCC)(20-55％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(6.23g，83％收率)，为区域异构体的1∶1混合物。MS(ESI/CI)：C11H11Cl2N3O4质量计算值，319.0；m/z实测值，320.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.24(s，1H)，8.16(s，1H)，7.83(s，1H)，7.69(s，1H)，5.71(s，2H)，5.68(s，2H)，3.72-3.64(m，4H)，3.57-3.50(m，4H)，3.35(s，3H)，3.35(s，3H)。
步骤D：1-[6-氯-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-5-硝基-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。在可密封的压力容器中，向2，6-二氯-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-5-硝基-1H-苯并咪唑(6.15g，19.2mmol)、1H-吡唑-4-甲酸乙酯(2.96g，21.1mmol)和DMF(40mL)的溶液加入碳酸铯(12.5g，38.4mmol)。将容器用氮气吹扫，密封，并在60℃下加热2小时。将反应混合物倒入盐水/水的1∶1混合物(80mL)中，用EtOAc(3×125mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×125mL)洗涤，干燥，过滤，减压浓缩。残余物经过纯化(FCC)(5-45％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(8.09g，98％)，为区域异构体的混合物。MS(ESI/CI)：C17H18ClN5O6质量计算值，423.1；m/z实测值，424.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.93(d，J＝0.6Hz，1H)，8.28(s，1H)，8.22(d，J＝0.6Hz，1H)，7.83(s，1H)，6.26(s，2H)，4.37(q，J＝7.1Hz，2H)，3.73-3.67(m，2H)，3.49-3.44(m，2H)，3.29(s，3H)，1.39(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤E：1-(6-氯-5-硝基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。按与实例27步骤F-G类似的方式，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C11H6ClN5O4质量计算值，307.0；m/z实测值，308.0[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6，互变异构加宽)：14.14(br s，1H)，13.03(br s，1H)，8.94(s，1H)，8.57-7.52(m，3H)。
实例41：1-(5-氨基-6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
步骤A。1-[5-氨基-6-氯-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。在0℃下，向1-[6-氯-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-5-硝基-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(得自实例40的中间体)(7.88g，18.6mmol)、氯化铵(14.9g，0.279mol)、丙酮(75mL)和水(15mL)的溶液滴加锌粉(12.2g，0.186mol)。将所得反应混合物从冰浴中移除，15分钟后将反应混合物滤过/硅藻土并用EtOAc清洗。将滤液浓缩，剩余物在EtOAc(300mL)和碳酸氢钠饱和水溶液(55mL)之间分配。将水层用EtOAc(2×125mL)进一步萃取。将合并的有机层用盐水(2×40mL)洗涤，干燥，过滤，减压浓缩。残余物经过纯化(FCC)(5-65％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(6.29g，86％收率)，为区域异构体的1∶1混合物。MS(ESI/CI)：C17H20ClN5O4质量计算值，393.1；m/z实测值，394.1[M+H]+1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.83(d，J＝0.6Hz，1H)，8.78(d，J＝0.6Hz，1H)，8.16(dd，J＝1.9，0.6Hz，2H)，7.63(s，1H)，7.54(s，1H)，7.09(s，1H)，6.96(s，1H)，6.03(s，2H)，6.00(s，2H)，4.35(q，J＝7.1Hz，4H)，4.18(s，2H)，4.07(s，2H)，3.66-3.60(m，4H)，3.49-3.42(m，4H)，3.32(s，3H)，3.31(s，3H)，1.37(t，J＝7.1Hz，6H)。
步骤B：1-(5-氨基-6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。按与实例27步骤F-G类似的方式，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C11H8ClN5O2质量计算值，277.0；m/z实测值，278.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.90(br s，1H)，8.81(s，1H)，8.25(s，1H)，7.47(s，1H)，6.98(s，1H)。
实例42：1-(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑4-甲酸。
按与实例27步骤B-G类似的方式，但在步骤B中用4-氟-苯-1，2-二胺取代3-氯-苯-1，2-二胺，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C11H4FN4O2质量计算值，246.1；m/z实测值，247.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：13.47(s，1H)，12.94(s，1H)，8.88(s，1H)，8.29(s，1H)，7.54(br s，1H)，7.39(br s，1H)，7.13-7.07(m，1H)。
实例43：1-(6-氯-5-吡咯烷-1-基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
步骤A：4-氯-2-硝基-5-吡咯烷-1-基-苯胺。将吡咯烷(6mL)加到密封管中的4，5-二氯-2-硝基-苯胺(2.58g，12.5mmol)，所得混合物加热至100℃保持6小时。将混合物冷却至23℃，倒入水(100mL)中，用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物(3.00g，99％)。MS(ESI/CI)：C10H12ClN3O2质量计算值，241.1；m/z实测值，242.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.08(s，1H)，6.06(s，2H)，5.82(s，1H)，3.58(ddd，J＝6.6，4.2，2.7Hz，4H)，2.02-1.90(m，4H)。
步骤B：6-氯-5-吡咯烷-1-基-1H-苯并咪唑。将甲酸(2.9mL)加到4-氯-2-硝基-5-吡咯烷-1-基-苯胺(0.240g，1.00mmol)和SnCl2·H2O(0.680g，3.00mmol)的混合物中，并将所得的混合物在微波反应器中加热至130℃保持5分钟。在相同的规模上进行六次反应。将合并的粗混合物过滤并用EtOAc(100mL)洗涤。将有机层用水(25mL)处理，用6M NaOH水溶液中和。将水层用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥，过滤，减压浓缩。残余物用EtOAc研磨，收集固体，得到标题化合物(1.08g，70％)，为甲酸盐。MS(ESI/CI)：C11H12ClN3质量计算值，221.1；m/z实测值，222.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.84-12.16(br s，1H)，8.13(s，1H)，8.11(s，1H)，7.59(s，1H)，7.20(s，1H)，3.20(t，J＝6.3Hz，4H)，2.06-1.66(m，4H)。
步骤C：5-氯-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-6-吡咯烷-1-基-1H-苯并咪唑。在0℃下，向6-氯-5-吡咯烷-1-基-1H-苯并咪唑(0.443g，2.00mmol)和THF(5mL)的混合物加入NaH(96.0mg，60％矿物油分散液，2.40mmol)。在0℃下搅拌所得反应混合物30min后，加入1-氯甲氧基-2-甲氧基-乙烷(0.299g，2.40mmol)，将混合物搅拌18小时。将反应混合物用水猝灭，水层用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×20mL)洗涤，干燥，过滤，减压浓缩。残余物经过纯化(FCC)(0-10％MeOH/DCM)，得到标题化合物，为区域异构体的混合物(0.240g，39％)，纯度为90％。MS(ESI/CI)：C15H20ClN3O2质量计算值，309.1；m/z实测值，310.1[M+H]+。
步骤D：2，5-二氯-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-6-吡咯烷-1-基-1H-苯并咪唑。将5-氯-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-6-吡咯烷-1-基-1H-苯并咪唑(0.221g，0.714mmol)和THF(2.5mL)的溶液在丙酮/干冰浴中冷却至-78℃。滴加二异丙基氨基锂(2.0M的THF/庚烷/乙苯溶液，0.90mL，1.8mmol)，将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟。在-78℃下加入N-氯琥珀酰亚胺(267mg，2.00mmol)，将反应混合物升温至23℃并搅拌2小时。加入NH4Cl饱和水溶液(20mL)，将所得粗产物萃取到EtOAc(3×50mL)中。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥，过滤，减压浓缩。残余物经过纯化(FCC)(0-100％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(0.240g，71％)为区域异构体的混合物，纯度为70％。MS(ESI/CI)：C15H19Cl2N3O2质量计算值，343.1；m/z实测值，344.1[M+H]+。
步骤E：1-(6-氯-5-吡咯烷-1-基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。按与实例27步骤E-G类似的方式，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C15H14ClN5O2质量计算值，331.1；m/z实测值，332.1[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)：13.35(s，1H)，12.88(s，1H)，8.85(s，1H)，8.28(d，J＝0.6Hz，1H)，7.71(s，0.6H)，7.50(s，0.4H)，7.44(s，0.4H)，7.20(s，0.6H)，3.83-3.72(m，4H)，3.03-2.89(m，4H)。
实例44：1-(6-氯-5-哌啶-1-基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
步骤A：4-氯-2-硝基-5-哌啶-1-基-苯胺：按与实例43类似的方式，但在步骤A中用哌啶取代吡咯烷，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C11H14ClN3O2质量计算值，255.1；m/z实测值，256.1[M+H]+
步骤B：1-(6-氯-5-哌啶-1-基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸：按与实例27类似的方式制备苯标题化合物。MS(ESI/CI)：C16H16ClN5O2质量计算值，345.1；m/z实测值，346.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：8.86(s，1H)，8.29(s，1H)，7.63(s，1H)，7.35(s，1H)，2.99(s，4H)，1.72(s，4H)，1.56(s，2H)。
实例45：1-(6-氯-5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
步骤A：4-氯-5-吗啉-4-基-2-硝基-苯胺：按与实例43类似的方式，但在步骤A中用吗啉取代吡咯烷，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C10H12ClN3O3质量计算值，257.1；m/z实测值，258.1[M+H]+。
步骤B：1-(6-氯-5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。按与实例27类似的方式，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C15H14ClN5O3质量计算值，347.1；m/z实测值，348.1[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)：13.17(s，1H)，12.86(s，1H)，8.83(d，J＝0.4Hz，1H)，8.26(s，1H)，7.62(s，0.7H)，7.43(s，0.3H)，7.31(s，0.3H)，7.08(s，0.7H)，3.23(s，5H)，1.90(s，4H)。
实例46：1-(6-氯-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
步骤A：4-氯-5-甲氧基-2-硝基-苯胺。在密封管中向4，5-二氯-2-硝基-苯胺(1.29g，6.23mmol)和干MeOH(2mL)的混合物加入25wt％甲醇钠于MeOH(10mL)中的溶液，并将所得混合物在100℃下搅拌6小时。将混合物冷却至23℃，倒入水(50mL)中，用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(25mL)洗涤，干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物(0.700g，56％)。粗物质不经进一步纯化即用于下一反应。
步骤B：5-氯-6-甲氧基-1H-苯并咪唑。按与实例45步骤B类似的方式，但用4-氯-5-甲氧基-2-硝基-苯胺取代4-氯-2-硝基-5-吡咯烷-1-基-苯胺，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C8H7ClN2O质量计算值，182.1；m/z实测值，183.1[M+H]+。
步骤C：5-氯-6-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑。在23℃下，向5-氯-6-甲氧基-1H-苯并咪唑(0.320g，1.75mmol)和THF(10mL)的混合物中加入DIPEA(0.850mL，4.9mmol)，然后加入1-氯甲氧基-2-甲氧基-乙烷(0.310g，2.45mmol)。搅拌18小时后，加入EtOAc(50mL)。将有机层用盐水(20mL)洗涤，干燥，过滤，减压浓缩，得到(0.31g)的粗物质，其不经进一步纯化即用于下一反应。
步骤D：1-(6-氯-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。按与实例43步骤D-E类似的方式，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C12H9ClN4O3质量计算值，292.0；m/z实测值，293.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.85(d，J＝0.6Hz，1H)，8.29(d，J＝0.6Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.23(s，1H)，3.90(s，3H)。注意，步骤D-E是指另一实例
实例47：2-(4-羧基-吡唑-1-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸。
步骤A：2-(4-乙氧基羰基-吡唑-1-基)-1-(2-甲氧基乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯。按与实例27步骤B-E类似的方式，但在步骤B中用3，4-二氨基-苯甲酸甲酯取代3-氯-苯-1，2-二胺，制备本标题化合物，得到区域异构体的混合物。MS(ESI/CI)：C19H22N4O6质量计算值，402.2；m/z实测值，403.2[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：9.02(s，1H)，9.01(s，1H)，8.40(s，2H)，8.39(s，1H)，8.29(s，1H)，8.03(dd，J＝8.6，1.4Hz，1H)，7.98(dd，J＝8.5，1.4Hz，1H)，7.91(d，J＝8.6Hz，1H)，7.83(d，J＝8.5Hz，1H)，6.08(s，2H)，6.01(s，2H)，4.31(q，J＝7.1Hz，4H)，3.91(s，3H)，3.90(s，3H)，3.55-3.52(m，4H)，3.33-3.30(m，4H)，3.11(s，3H)，3.11(s，3H)，1.32(t，J＝7.1Hz，6H)。
步骤B：2-(4-羧基-吡唑-1-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸。向搅拌中的2-(4-乙氧基羰基-吡唑-1-基)-1-(2-甲氧基乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(0.150g，0.373mmol)和乙酸(4.5mL)的溶液加入盐酸水溶液(6M，4.5mL)。将所得反应混合物加热至100℃保持18小时，然后冷却至23℃。收集所得的沉淀，得到标题化合物(0.30mg，30％收率)。MS(ESI/CI)：C12H8N4O4质量计算值，272.1；m/z实测值，273.1[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：8.94(s，1H)，8.32(s，1H)，8.14(s，1H)，7.87(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.63(d，J＝8.4Hz，1H)。
实例48：1-(5-溴-7-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
步骤A：5-溴-3-氟-苯-1，2-二胺。在0℃下，向5-溴-3-氟-2-硝基-苯胺(2g，8.5mmol)、NH4C1(6.81g，127.6mmol)、丙酮(100mL)和水(20mL)的溶液分批加入(5分钟时间里三等份)锌粉(8.34g，127.6mmol)。将所得混合物搅拌2小时，然后升温至23℃。将混合物滤过减压浓缩溶剂。将混合物重新溶于EtOAc/DCM中，再次滤过蒸发溶剂。将粗混合物用EtOAc(200mL)稀释，用盐水(40mL)洗涤，干燥，过滤，减压浓缩。所得的残余物不经进一步纯化即用于下一反应。
步骤B：1-(5-溴-7-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。按与实例47类似的方式，但在步骤A中用5-溴-3-氟-苯-1，2-二胺取代3-氯-苯-1，2-二胺，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C11H6BrFN4O2质量计算值，324.0；m/z实测值，325.0[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：8.88(s，1H)，8.30(s，1H)，7.45(dd，J＝9.5，2.3Hz，1H)，7.34(d，J＝7.6Hz，1H)。
实例49：1-(5-溴-7-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
按与实例47类似的方式，但在步骤A中用5-溴-3-甲基-苯-1，2-二胺取代3-氯-苯-1，2-二胺，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C12H9BrN4O2质量计算值，320.0；m/z实测值，321.0[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：8.88(s，1H)，8.29(s，1H)，7.53(s，1H)，7.23(s，1H)，2.53(s，3H)。
实例50：1-[5-(3，4-二氯-苯氧基)-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4- 甲酸。
步骤A：5-(3，4-二氯-苯氧基)-2-硝基-4-三氟甲基-苯胺。向5-氯-2-硝基-4-三氟甲基-苯胺(1.00g，4.16mmol)和DMA(21mL)的混合物中加入K2CO3(1.15g，8.32mmol)和3，4-二氯-苯酚(1.36g，8.32mmol)。将所得的混合物加热至85℃保持18小时。将混合物冷却至23℃，倒入冰水中。收集沉淀，溶于EtOAc(150mL)中，用盐水(2×30mL)洗涤。将有机层合并，干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物(1.51g，99％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.52(s，1H)，7.53(d，J＝8.7Hz，1H)，7.26(d，J＝3.2Hz，1H)，7.00(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，6.37(s，2H)，6.06(s，1H)。
步骤B：1-[5-(3，4-二氯-苯氧基)-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸。按与实例27类似的方式，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C18H9Cl2F3N4O3质量计算值，456.0；m/z实测值，457.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.29(s，2H)，8.90(d，J＝0.4Hz，1H)，8.32(s，1H)，7.96(s，1H)，7.63(d，J＝8.9Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.33(d，J＝2.8Hz，1H)，7.01(dd，J＝8.9，2.9Hz，1H)。
实例51：1-[6-氯-5-(4-氯-苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸。
按与实例50类似的方式，但在步骤A中用4-氯-苯酚取代3，4-二氯-苯酚，用4，5-二氯-2-硝基-苯胺取代5-氯-2-硝基-4-三氟甲基-苯胺，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C17H10Cl2N4O3质量计算值，388.0；m/z实测值，389.0[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)：13.25(br s，2H)，8.88(s，1H)，8.29(s，1H)，7.78(s，1H)，7.50-7.22(m，3H)，7.04-6.80(m，2H)。
实例52：1-[5-(4-氯-苯氧基)-6-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲 酸。
按与实例50类似的方式，但在步骤A中用4-氯-苯酚取代3，4-二氯-苯酚，用5-氯-2-硝基-4-三氟甲氧基-苯胺取代5-氯-2-硝基-4-三氟甲基-苯胺，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C18H10ClF3N4O4质量计算值，438.0；m/z实测值，439.0[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)：8.82(s，1H)，8.22(s，1H)，7.67(s，1H)，7.41(d，J＝9.0Hz，2H)，7.33(s，1H)，6.99(d，J＝9.0Hz，2H)。
实例53：1-(5-苯氧基-6-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
按与实例50类似的方式，但在步骤A中用苯酚取代3，4-二氯-苯酚，用5-氯-2-硝基-4-三氟甲氧基-苯胺取代5-氯-2-硝基-4-三氟甲基-苯胺，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C18H11F3N4O4质量计算值，404.1；m/z实测值，405.1[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)：13.30(s，1H)，8.88(s，1H)，8.30(s，1H)，7.72(s，1H)，7.48-7.34(m，2H)，7.27(s，1H)，7.14(t，J＝7.4Hz，1H)，7.00(d，J＝7.9Hz，2H)。
实例54：1-[5-(4-氟-苯氧基)-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲 酸。
按与实例50类似的方式，但在步骤A中用4-氟-苯酚取代3，4-二氯-苯酚，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C18H10F4N4O3质量计算值，406.1；m/z实测值，407.1[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)：13.30(s，2H)，8.87(s，1H)，8.29(s，1H)，7.93(s，1H)，7.31-7.18(m，2H)，7.10(ddd，J＝6.7，5.4，3.1Hz，3H)。
实例55：1-[5-(4-氯-苯氧基)-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲 酸。
按与实例50类似的方式，但在步骤A中用4-氯-苯酚取代3，4-二氯-苯酚，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C18H10ClF3N4O3质量计算值，422.0；m/z实测值，423.0[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)：8.81(s，1H)，8.18(s，1H)，7.87(s，1H)，7.50-7.32(m，2H)，7.18(s，1H)，7.07-6.91(m，2H)。
实例56：1-(5-苯氧基-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
按与实例50类似的方式，但在步骤A中用苯酚取代3，4-二氯-苯酚，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C18H11F3N4O3质量计算值，388.1；m/z实测值，389.1[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)：13.32(s，2H)，8.87(s，1H)，8.28(s，1H)，7.93(s，1H)，7.41(t，J＝7.9Hz，2H)，7.16(dd，J＝16.1，8.7Hz，2H)，7.04(d，J＝8.0Hz，2H)。
实例57:1-(6-氯-5-苯氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
步骤A：5-氯-2-硝基-4-苯氧基苯胺。向苯酚(0.500g，5.31mmol)于干DMF(20mL)中的溶液加入固体叔丁醇钠(0.510g，5.31mmol)。将所得混合物加热至100℃保持60分钟，然后加入4，5-二氯-2-硝基-苯胺(1.00g，4.83mmol)，将反应混合物在100℃下加热19小时。让反应混合物冷却至环境温度。将反应混合物加到水中，用EtOAc萃取。将合并的有机层用1MNa2CO3洗涤，干燥，过滤，减压浓缩。残余物经过纯化(FCC)(己烷：EtOAc，5％至30％，20分钟)，得到橙色固体状的标题化合物(0.821g，64％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.27(s，1H)，7.50-7.34(m，2H)，7.27(d，J＝8.9Hz，2H)，7.10(dd，J＝8.6，1.1Hz，2H)，6.02(s，3H)。
步骤B：6-氯-5-苯氧基-1H-苯并咪唑。向5-氯-2-硝基-4-苯氧基苯胺(0.810g，3.06mmol)于DMF(12mL)中的溶液中加入原甲酸三甲酯(12mL)，然后加入连二亚硫酸钠(2.66g，15.3mmol)和冰乙酸(1.5mL)。将所得的反应混合物在密封管中在100℃下加热14小时。再加入连二亚硫酸钠(0.5g)和乙酸(1mL)，在120℃下继续加热3小时。将反应烧瓶在冰中冷却，小心加入半饱和的碳酸氢钠溶液(300mL)，用EtOAc萃取。将合并的有机层用5％NaHCO3、盐水洗涤，干燥，过滤，减压浓缩。残余物经过纯化(FCC)(己烷：EtOAc，0％至5％，20分钟)，得到黄色无定形固体状的标题化合物(0.57g，76％)，为互变异构体的混合物。MS(ESI/CI)：C13H9ClN2O质量计算值，244；m/z实测值，245[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：9.55(s，1H)，8.06(s，1H)，8.0-7.2(m，2H)，7.32(t，J＝7.9Hz，2H)，7.09(t，J＝7.3Hz，1H)，6.96(d，J＝8.3Hz，2H)。
步骤C：6-氯-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-5-苯氧基-1H-苯并咪唑。在0℃下，向6-氯-5-苯氧基-1H-苯并咪唑(0.565g，2.31mmol)和二异丙基乙胺(0.890mL，5.08mmol)于干DMF(10mL)中的溶液加入MEM氯(0.29mL，2.54mmol)。在环境温度下3天后，将反应混合物加到饱和NH4Cl(100mL)中，用EtOAc萃取。将合并的有机层用0.5M柠檬酸、5％NaHCO3、盐水洗涤，干燥，过滤，减压浓缩。残余物经过纯化(FCC)(DCM：MeOH，0％至5％，10min)，得到红色油状的标题化合物，为区域异构体的1∶1混合物(0.563g，73％)。这个物质直接在下一步骤使用。
步骤D：2，6-二氯-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-5-苯氧基-1H-苯并咪唑。向二异丙胺(260L，1.85mmol)于干THF(2mL)中的溶液(在-78℃浴中冷却)加入正丁基锂的己烷溶液(1.16mL的1.6M溶液)。45min后，通过注射器向烧瓶的内容物加入6-氯-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-5-苯氧基-1H-苯并咪唑(0.560g，1.68mmol)于干THF(2mL)中的-78℃溶液。60min后，通过注射器向该深色溶液加入N-氯琥珀酰亚胺(0.247g，1.85mmol)于THF(3mL)中的溶液，此时颜色变成浅棕色。让反应混合物升温至环境温度，然后加到NH4Cl饱和水溶液，用EtOAc萃取。将合并的有机层用0.5M柠檬酸、5％NaHCO3水溶液、盐水洗涤，干燥，过滤，减压浓缩。残余物经过纯化(FCC)，得到标题化合物，为区域异构体的混合物(0.251g，41％；橙色油)。MS(ESI/CI):C17H16Cl2N2O3质量计算值，366；m/z实测值，367[M+H+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.80(s，1H)，7.62(s，1H)，7.37(s，1H)，7.36-7.29(m，4H)，7.18(s，1H)，7.14-7.04(m，2H)，6.98-6.90(m，4H)，5.63(s，2H)，5.54(s，2H)，3.72-3.63(m，2H)，3.63-3.57(m，2H)，3.57-3.50(m，2H)，3.49-3.42(m，2H)，3.38(s，3H)，3.28(s，3H)。
步骤E：1-(6-氯-5-苯氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。向搅拌下的2，6-二氯-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-5-苯氧基-1H-苯并咪唑(0.251g，0.684mmol)和吡唑-4-甲酸乙酯(0.115g，0.820mmol)于干DMF(4mL)中的溶液加入无水碳酸铯(0.535g，1.64mmol)。将该搅拌悬浮液在密封管中在80℃浴中加热2小时。冷却到环境温度后，将反应混合物加到冰水(100mL)，用1N HCl(3mL)酸化，用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，干燥，过滤，减压浓缩，得到粗的橙色糊状的标题化合物(0.361g)。MS(ESI/CI)：C23H23ClN4O5质量计算值，470；m/z实测值，471[M+H]+。
步骤F：1-(6-氯-5-苯氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。将1-(6-氯-5-苯氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(0.361g)溶于冰乙酸(9mL)和6N HCl(9mL)中，并在密封管中在100℃下加热6小时。在冰中冷却后，加入水(5mL)，过滤收集固形物，用水洗涤，真空干燥(60℃，10mmHg)。将所得的棕褐色粉末从MeOH：水(10mL，10∶1)中重结晶，过滤收集并减压干燥，得到棕褐色固体状的标题化合物(11mg，90％)。Mp＝134-138℃(dec.)。MS(ESI/CI)：C17H11ClN4O3质量计算值，354；m/z实测值，355[M+H]+，396[MH+MeCN]+.1H NMR(互变异构体混合物)(500MHz，DMSO-d6)：13.60(s，0.5H)，13.50(s，0.5H)，12.93(s，1H)，8.89(s，1H)，8.30(s，1H)，7.90(s，0.5H)，7.65(s，0.5H)，7.42(m，2.5H)，7.15(m，1.5H)，7.02-6.75(m，2H)。
实例58：1-(5-溴-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-f]喹啉-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
按与实例57步骤B-F类似的方式，但在步骤B中用8-溴-2-甲基-6-硝基-喹啉-5-基胺取代5-氯-2-硝基-4-苯氧基苯胺，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：CtsH10BrNsO2质量计算值，371.0；m/z实测值，372.0[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：8.94(s，1H)，8.83(d，J＝8.3Hz，1H)，8.33(s，1H)，8.28(s，1H)，7.62(d，J＝8.4Hz，1H)，2.74(s，3H)。
实例59：1-(5-苄氧基-6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
步骤A：5-苄氧基-4-氯-2-硝基-苯胺的制备。将苄醇(12.5mL，0.121mol)、4，5-二氯-2-硝基-苯胺(5.00g，24.2mmol)、碳酸铯(15.7g，48.3mmol)和DMA(110mL)在可密封的压力容器中组合。将容器用氮气吹扫，密封，并在80℃下加热17小时。将反应混合物倒入盐水(400mL)中，冷却至0℃。收集所得的沉淀，溶于EtOAc(400mL)中。将有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层合并，干燥，过滤，减压浓缩。残余物经过纯化(FCC)(1-50％EtOAc/己烷，干载)，得到标题化合物(2.47g，37％收率)。MS(ESI/CI)：C13H11ClN2O3质量计算值，278.1；m/z实测值，279.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.20(s，1H)，7.50-7.30(m，5H)，6.23(s，1H)，6.19(br s，2H)，5.16(s，2H)。
步骤B：1-(5-苄氧基-6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。按与实例27类似的方式，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C18H13ClN4O3质量计算值，368.1；m/z实测值，369.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，互变异构加宽)：13.45-13.28(m，1H)，12.93(br s，1H)，8.84(s，1H)，8.27(s，1H)，7.81-7.13(m，7H)，5.25(s，2H)。
实例60：1-(6-氯-5-间甲苯基硫烷基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
步骤A：4-氯-2-硝基-5-间甲苯基硫烷基-苯胺。将3-甲基-苯硫醇(2.30mL，19.3mmol)、4，5-二氯-2-硝基-苯胺(2.00g，9.66mmol)、碳酸钾(2.67g，19.3mmol)和DMF(48mL)的混合物在90℃下加热16小时。将反应混合物冷却至23℃。加入EtOAc，将有机层用NaHCO3饱和水溶液(2×80mL)和盐水(1×80mL)洗涤。将有机层用EtOAc(3×80mL)萃取。将有机层合并，干燥，过滤，减压浓缩。残余物经过纯化(FCC)(0-100％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(2.30g，81％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.12(s，1H)，7.41-7.36(m，3H)，7.34-7.30(m，1H)，5.95(s，1H)，5.88(br s，2H)，2.41(s，3H)。
步骤B：4-氯-5-间甲苯基硫烷基-苯-1，2-二胺的制备。
向在冰浴中冷却的4-氯-2-硝基-5-间甲苯基硫烷基-苯胺(2.30g，7.80mmol)、氯化铵(6.26g，117mmol)、丙酮(32.5mL)和水(6.5mL)的溶液(0℃)分批加入锌粉(5.10g，78.0mmol)。将所得反应混合物从冰浴中移除，30min后将反应混合物滤过一段用EtOAc洗涤。将滤液放在分液漏斗中，收集有机层。将有机层干燥，过滤，减压浓缩。粗物质不经进一步纯化即用于下一反应。
步骤C：6-氯-5-间甲苯基硫烷基-1H-苯并咪唑的制备。向4-氯-5-间甲苯基硫烷基-苯-1，2-二胺(2.07g，7.80mmol)和原甲酸三甲酯(5.81mL，53.0mmol)的冷却(0℃)溶液加入浓HCl(0.722mL，11.5mmol)。将所得反应混合物在16小时时间里升温至23℃，然后减压浓缩。将EtOAc(100mL)加到粗产物，有机层用NaHCO3饱和水溶液(2×75mL)洗涤。将水层用EtOAc(2×50mL)萃取。将有机层合并，干燥，过滤，减压浓缩。粗物质不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI/CI)：C14H11ClN2S质量计算值，274.0；m/z实测值，275.l[M+H]+。
步骤D：6-氯-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-5-间甲苯基硫烷基-1H-苯并咪唑。向6-氯-5-间甲苯基硫烷基-1H-苯并咪唑(2.14g，7.78mmol)和THF(39mL)的冷却溶液(0℃)加入DIPEA(2.71mL，15.6mmol)。滴加1-氯甲氧基-2-甲氧基-乙烷(0.977mL，8.56mmol)，让反应混合物在16小时时间里升温至23℃。将反应混合物浓缩。残余物经过纯化(FCC)(0-100％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(1.89g，67％)，为区域异构体的1∶1混合物。MS(ESI/CI)：C18H19ClN2O28质量计算值，362.1；m/z实测值，363.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.95(s，1H)，7.92(s，1H)，7.88(s，1H)，7.64(s，1H)，7.59(s，1H)，7.41(s，1H)，7.22-7.18(m，3H)，7.16-7.13(m，2H)，7.11-7.05(m，3H)，5.56(s，2H)，5.47(s，2H)，3.57-3.54(m，2H)，3.52-3.49(m，2H)，3.48-3.45(m，2H)，3.44-3.42(m，2H)，3.35(s，3H)，3.30(s，3H)，2.30(s，6H)。
步骤E：2，6-二氯-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-5-间甲苯基硫烷基-1H-苯并咪唑。将6-氯-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-5-间甲苯基硫烷基-1H-苯并咪唑(1.89g，5.21mmol)和THF(13mL)的溶液在丙酮/干冰浴中冷却至-78℃。滴加丁基锂(2.2M的己烷溶液，2.60mL，5.73mmol)，将反应混合物在-78℃下搅拌1h。(二异丙基氨基锂，作为2.0M THF/庚烷/乙苯溶液，也可用作碱)。加入N-氯琥珀酰亚胺(765mg，5.73mmol)和THF(11.5mL)的溶液。将反应混合物升温至23℃，搅拌2小时。加入NH4Cl饱和水溶液(20mL)，将粗产物萃取到CH2Cl2(3×75mL)中。将有机层干燥，过滤，减压浓缩。残余物经过纯化(FCC)(0-100％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(1.46g，71％)，为区域异构体的1∶1混合物。MS(ESI/CI)：C18H 18Cl2N2O2S质量计算值，396.0；m/z实测值，397.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3):7.74(s，1H)，7.57(s，1H)，7.40(s，1H)，7.29(s，1H)，7.23-7.18(m，3H)，7.18-7.14(m，2H)，7.12-7.07(m，3H)，5.58(s，2H)，5.48(s，2H)，3.64-3.60(m，2H)，3.54-3.48(m，4H)，3.43-3.40(m，2H)，3.34(s，3H)，3.29(s，3H)，2.30(s，6H)。
步骤F：1-[6-氯-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-5-间甲苯基硫烷基-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。向2，6-二氯-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-5-间甲苯基硫烷基-1H-苯并咪唑(0.500g，1.26mmol)和DMF(2.52mL)的混合物加入碳酸铯(0.820g，2.52mmol)和1H-吡唑-4-甲酸乙酯(0.194g，1.38mmol)。将所得混合物在密封管中在80℃下加热2小时。将混合物冷却至23℃，倒入盐水(40mL)中，用EtOAc(3×50mL)萃取。将有机层用盐水(40mL)洗涤，干燥，过滤，减压浓缩。残余物经过纯化(FCC)(0-50％EtOAc/己烷)，得到标题化合物，为区域异构体的1∶1混合物(0.387g，61％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.84(s，1H)，8.79(s，1H)，8.14(s，2H)，7.77(s，1H)，7.68(s，1H)，7.44(s，1H)，7.41(s，1H)，7.23-7.18(m，4H)，7.18-7.16(m，1H)，7.12(d，J＝7.6Hz，2H)，7.09(d，J＝7.5Hz，1H)，6.09(s，2H)，5.98(s，2H)，4.36-4.27(m，4H)，3.66-3.60(m，2H)，3.55-3.50(m，2H)，3.48-3.42(m，2H)，3.38-3.34(m，2H)，3.28(s，3H)，3.24(s，3H)，2.32(s，3H)，2.31(s，3H)，1.38-1.30(m，6H)。
步骤G：1-(6-氯-5-间甲苯基硫烷基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。向1-[6-氯-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-5-间甲苯基硫烷基-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(0.190g，0.379mmol)和EtOH(1mL)的混合物加入4M HCl于二氧杂环已烷(1mL)中的溶液。将混合物在23℃下搅拌3小时。将反应混合物浓缩，加入Et2O(10mL)。将固形物过滤，用Et2O洗涤，得到标题化合物(0.143g，91％)。MS(ESI/CI)：C20H17ClN4O2S质量计算值，412.1；m/z实测值，413.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.95(s，1H)，8.35(s，1H)，7.77(s，1H)，7.41(s，1H)，7.29(t，J＝7.7Hz，1H)，7.19-7.14(m，2H)，7.12-7.06(m，1H)，4.30(q，J＝7.1Hz，2H)，2.29(s，3H)，1.31(t，J＝7.0Hz，3H)。
步骤H：1-(6-氯-5-间甲苯基硫烷基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。向1-(6-氯-5-间甲苯基硫烷基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(0.100g，0.242mmol)、THF(1mL)和水(0.3mL)的混合物加入LiOH·H2O(40.7mg，0.969mmol)。将混合物在23℃下搅拌18小时。蒸发掉溶剂，加入水(3mL)，所得混合物用1M HCl酸化。将所得的白色沉淀物过滤，干燥，得到标题化合物(85.0mg，89％)。MS(ESI/CI)：C18H13ClN4O2S质量计算值，384.0；m/z实测值，385.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：8.82(s，1H)，8.22(s，1H)，7.73(s，1H)，7.43(s，1H)，7.27(t，J＝7.9Hz，1H)，7.15-7.10(m，2H)，7.04(d，J＝7.9Hz，1H)，2.27(s，3H)。
实例61：1-[6-氯-5-(4-氯-苯基硫烷基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸。
按与实例60类似的方式，但在步骤A中用4-氯-苯硫醇取代3-甲基-苯硫醇，在步骤E中用二异丙基氨基锂取代丁基锂，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C17H10Cl2N4O2S质量计算值，404.0；m/z实测值，405.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：8.84(s，1H)，8.23(s，1H)，7.76(s，1H)，7.57(s，1H)，7.44-7.40(m，2H)，7.23-7.18(m，2H)。
实例62：1-(6-氯-5-苯基硫烷基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
按与实例60类似的方式，但在步骤A中用苯硫醇取代3-甲基-苯硫醇，在步骤E中用二异丙基氨基锂取代丁基锂，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C17H11ClN4O2S质量计算值，370.0；m/z实测值，371.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.93(s，1H)，8.87(s，1H)，8.29(s，1H)，7.78(br s，1H)，7.49-7.37(m，3H)，7.37-7.27(m，3H)。
实例63：1-[6-氯-5-(3，4-二氯-苯基硫烷基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲 酸。
按与实例60类似的方式，但在步骤A中用3，4-二氯-苯硫醇取代3-甲基-苯硫醇，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C17H9Cl3N4O2S质量计算值，437.9；m/z实测值，438.9[M+H]+。1HNMR(600MHz，DMSO-d6)：8.82(s，1H)，8.17(s，1H)，7.78(s，1H)，7.75(s，1H)，7.56(d，J＝8.5Hz，1H)，7.33(d，J＝1.8Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)。
实例64：1-[6-氯-5-(3-甲氧基-苯基硫烷基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲 酸。
按与实例60类似的方式，但在步骤A中用3-甲氧基-苯硫醇取代3-甲基-苯硫醇，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C18H13ClN4O3S质量计算值，400.0；m/z实测值，401.0[M+H]+。1HNMR(600MHz，DMSO-d6)：8.87(d，J＝0.5Hz，1H)，8.28(d，J＝0.5Hz，1H)，7.78(br s，1H)，7.50(br s，1H)，7.32-7.29(m，1H)，6.89(ddd，J＝8.3，2.4，0.9Hz，1H)，6.82-6.79(m，2H)，3.72(s，3H)。
实例65：1-[6-氯-5-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲 酸。
按与实例60类似的方式，但在步骤A中用4-甲氧基-苯硫醇取代3-甲基-苯硫醇，在步骤E中用二异丙基氨基锂取代丁基锂，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C18H13ClN4O3S质量计算值，400.0；m/z实测值，401.0[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：8.72(s，1H)，8.14(s，1H)，7.64(s，1H)，7.39(d，J＝8.6Hz，2H)，7.08(s，1H)，7.04(d，J＝8.8Hz，2H)，3.80(s，3H)。
实例66：1-(5-苄基硫烷基-6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
方法A：
步骤A：5-苄基硫烷基-4-氯-2-硝基-苯胺。向4，5-二氯-2-硝基-苯胺(3.00g，14.5mmol)和DMF(72mL)的混合物中加入K2CO3(5.31g，29.0mmol)和苯基-甲硫醇(3.94g，31.7mmol)。将所得混合物加热至70℃保持18小时，然后冷却至23℃。将反应混合物溶于EtOAc(200mL)中，用碳酸氢钠饱和溶液(100mL)洗涤，用盐水(3×100mL)洗涤。将有机层合并，干燥，过滤，减压浓缩。残余物经过纯化(FCC)(5-45％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(2.39g，56％)。MS(ESI/CI)：C13H11ClN2O2S质量计算值，294.0；m/z实测值，295.0[M+H]+。1HNMR(600MHz，DMSO-d6)：7.96(s，1H)，7.56(s，2H)，7.50(d，J＝7.2Hz，2H)，7.37(t，J＝7.5Hz，2H)，7.31(t，J＝7.4Hz，1H)，7.05(s，1H)，4.27(s，2H)。
步骤B:1-[5-苄基硫烷基-6-氯-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。按与实例27步骤A-E类似的方式，但在步骤A中用5-苄基硫烷基-4-氯-2-硝基-苯胺取代3-氯-2-硝基-苯胺，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C24H25ClN4O4S质量计算值，500.1；m/z实测值，501.1[M+H]+。
步骤C：1-(5-苄基硫烷基-6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。向1-[5-苄基硫烷基-6-氯-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-lH-吡唑-4-甲酸乙酯(96.0mg，0.192mmol)和EtOH(5mL)的混合物中加入4M HCl于二氧杂环已烷(5mL，20mmol)中的溶液。将混合物在23℃下搅拌18小时。将反应混合物减压浓缩，所得残余物在Et2O中研磨。将所得悬浮液过滤，用Et2O洗涤，得到标题化合物(69.0mg，87％)。MS(ESI/CI)：C20H17ClN4O2S质量计算值，412.1；m/z实测值，413.1[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：13.53(d，J＝12.3Hz，1H)，8.95(s，1H)，8.35(s，1H)，7.78(s，0.5H)，7.65(s，0.5H)，7.55(s，0，5H)，7.44(s，0.5H)，7.38(d，J＝7.2Hz，2H)，7.31(t，J＝7.4Hz，2H)，7.25(s，1H)，4.32-4.26(m，4H)，1.32(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤D：1-(5-苄基硫烷基-6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。向1-(5-苄基硫烷基-6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(57.0mg，0.127mmol)、THF(2mL)和水(0.67mL)的混合物加入LiOH·H2O(27.0mg，0.654mmol)。将混合物在23℃下搅拌18小时。将反应混合物减压浓缩，加入水(3mL)，用1M HCl将所得混合物酸化至pH＝3。将所得的白色沉淀物过滤，干燥，得到标题化合物(39.0mg，80％)。MS(ESI/CI)：C18H13ClN4O2S质量计算值，384.0；m/z实测值，385.0[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：8.86(s，1H)，8.29(s，1H)，7.67(s，1H)，7.53(s，1H)，7.39(d，J＝7.4Hz，2H)，7.31(t，J＝7.4Hz，2H)，7.25(t，J＝7.1Hz，1H)，4.29(s，2H)。
方法B：
步骤A：1-[5-叔丁基硫烷基-6-氯-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。按与实例66步骤A-B类似的方式，但在步骤A中用2-甲基-丙烷-2-硫醇取代苯基-甲硫醇，制备本标题化合物，得到区域异构体的1∶1混合物。MS(ESI/CI)：C21H27ClN4O4S质量计算值，466.1；m/z实测值，467.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.89-8.88(m，2H)，8.19(s，2H)，8.03(s，1H)，7.93(s，1H)，7.85(s，1H)，7.78(s，1H)，6.17(s，2H)，6.13(s，2H)，4.39-4.33(m，4H)，3.71-3.64(m，4H)，3.50-3.42(m，4H)，3.31(s，J＝5.1Hz，3H)，3.30(s，3H)，1.43-1.29(m，24H)。
步骤B：1-[6-氯-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-5-(2-硝基-苯基二硫烷基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。向搅拌中的1-[5-叔丁基硫烷基-6-氯-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(3.00g，6.42mmol)和DCM(32mL)的溶液加入碳酸钾(1.78g，12.9mmol)。将所得反应混合物用2-硝基苯亚磺酰氯(3.05g，16.1mmol)处理，在23℃下搅拌16小时。将所得残余物浓缩，并通过FCC纯化(5-30％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(2.99g，82％粗收率)，为区域异构体的2∶1混合物)本化合物不经进一步纯化即用于后续反应中。MS(ESI/CI)：C23H22ClN5O682质量计算值，563.1；m/z实测值，564.1[M+H]+。1H NMR(600MHz，CDCl3)：8.85-8.82(m，2H)，8.17(s，2H)，7.75(s，0.66H)，7.72(s，1.34H)，7.68(s，1.34H)，7.64(s，0.66H)，7.45-7.42(m，4H)，7.31-7.26(m，4H)，6.09(d，J＝2.1Hz，4H)，4.36(q，J＝7.1Hz，4H)，3.67-3.62(m，4H)，3.49-3.42(m，4H)，3.31(d，J＝1.9，6H)，1.38(t，J＝7.1Hz，6H)。
步骤C：1-[6-氯-5-巯基-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。在10分钟时间里，向搅拌中的1-[6-氯-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-5-(2-硝基-苯基二硫烷基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(2.99g，5.29mmol)和EtOH(24mL)的冷却(0℃)溶液滴加NaBH4(0.729g，19.3mmol)、EtOH(24mL)和水(10mL)的溶液。将反应混合物搅拌15分钟，再加入NaBH4(0.486g，12.8mmol)于EtOH(16mL)和水(6.7mL)中的溶液。将反应混合物再搅拌30分钟，然后在DCM(200mL)和水(200mL)之间分批。用1M HCl将水层酸化至pH 5，用DCM(3×300mL)萃取产物。将有机层合并，干燥，过滤，减压浓缩。残余物经过纯化(FCC)(5-80％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(1.27g，48％)，为区域异构体的2∶1混合物。MS(ESI/CI)：C17H19ClN4O4S质量计算值，410.1；m/z实测值，411.1[M+H]+。1H NMR(600MHz，CDCl3)：8.85-8.84(m，2H)，8.17(s，2H)，7.75(s，0.67H)，7.72(s，1.33H)，7.68(s，1.33H)，7.64(s，0.67H)，6.10-6.09(m，4H)，4.36(q，J＝7.1Hz，4H)，4.02(s，0.67H)，3.93(s，1.33H)，3.66-3.62(m，4H)，3.47-3.44(m，4H)，3.31-3.30(m，6H)，1.38(t，J＝7.1Hz，6H)。本标题化合物的大规模合成还得到二聚体副产物，其中二聚体连键为硫键，从而形成1-[6-氯-5-巯基-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的二硫化物中间体，这个副产物得到分离但没有进行检测：MS(ESI/CI)：C34H36Cl2N8O8S2质量计算值，818.1；m/z实测值，819.1[M+H]+。
步骤D：1-[5-苄基硫烷基-6-氯-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。向1-[6-氯-5-巯基-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(0.300g，0.730mmol)、苄基溴(0.130mL，1.10mmol)和DMF(20mL)的溶液加入碳酸钾(0.151g，1.10mmol)。将所得反应混合物在23℃下搅拌15分钟，倒到水(40mL)上。用EtOAc(3×50mL)萃取产物。将有机层合并，干燥，过滤，减压浓缩。残余物经过纯化(FCC)(2-50％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(0.330g，90％)。MS(ESI/CI)：C24H2sClN4O4S质量计算值，500.1；m/z实测值，501.1[M+H]+。
步骤E：1-(5-苄基硫烷基-6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。向1-[5-苄基硫烷基-6-氯-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(160mg，0.319mmol)和EtOH(3.2mL)的混合物中加入4M HCl于二氧杂环已烷(3.21mL，12.8mmol)中的溶液。将所得混合物在23℃下搅拌18小时。将反应混合物浓缩，所得残余物在Et2O中研磨。将所得悬浮液过滤，用Et2O洗涤，得到标题化合物(0.125mg，95％)。MS(ESI/CI)：C20H17ClN4O2S质量计算值，412.1；m/z实测值，413.1[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)；13.53(d，J＝12.3Hz，1H)，8.95(s，1H)，8.35(s，1H)，7.78(s，0.SH)，7.65(s，0.5H)，7.55(s，0.5H)，7.44(s，0.5H)，7.38(d，J＝7.2Hz，2H)，7.31(t，J＝7.4Hz，2H)，7.25(s，1H)，4.32-4.26(m，4H)，1.32(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤F：1-(5-苄基硫烷基-6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。向1-(5-苄基硫烷基-6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(0.115g，0.256mmol)、THF(4.8mL)和水(1.2mL)的混合物加入LiOH·H2O(0.107g，2.56mmol)。将混合物在23℃下搅拌18小时。蒸发溶剂，加入水(3mL)，用1M HCl将所得混合物酸化至pH 3。将所得的白色沉淀物过滤，干燥，得到标题化合物(97.0mg，99％)。MS(ESI/CI)：C18H13ClN4O2S质量计算值，384.0；m/z实测值，385.0[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：8.86(s，1H)，8.29(s，1H)，7.67(s，1H)，7.53(s，1H)，7.39(d，J＝7.4Hz，2H)，7.31(t，J＝7.4Hz，2H)，7.25(t，J＝7.1Hz，1H)，4.29(s，2H)。
实例67：1-[5-(4-叔丁基-苄基硫烷基)-6-氯-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲 酸。
按与实例66方法A类似的方式，但在步骤A中用(4-叔丁基-苯基)-甲硫醇取代苯基-甲硫醇，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C22H21ClN4O2S质量计算值，440.1；m/z实测值，441.1[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：8.80(s，1H)，8.21(s，1H)，7.64(s，1H)，7.59(s，1H)，7.34-7.23(m，4H)，4.21(s，2H)，1.26(s，9H)。
实例68：1-[6-氯-5-(4-氟-苄基硫烷基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸。
按与实例66方法A类似的方式，但在步骤A中用(4-氟-苯基)-甲硫醇取代苯基-甲硫醇，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C18H12ClFN4O2S质量计算值，402.0；m/z实测值，403.0[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：8.85(s，1H)，8.28(s，1H)，7.67(s，1H)，7.60-7.46(m，1H)，7.39(dd，J＝8.7，5.5Hz，2H)，7.19-7.06(m，2H)，4.27(s，2H)。
实例69：1-[6-氯-5-(2-氯-苄基硫烷基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸。
按与实例66方法A类似的方式，但在步骤A中用(2-氯-苯基)-甲硫醇取代苯基-甲硫醇，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C18H12Cl2N4O2S质量计算值，418.0；m/z实测值，419.0[M+H]+。1HNMR(600MHz，DMSO-d6)：8.84(s，1H)，8.26(s，1H)，7.68(s，1H)，7.52(s，1H)，7.46(dd，J＝7.9，1.2Hz，1H)，7.34(dd，J＝7.5，1.7Hz，1H)，7.29(td，J＝7.6，1.8Hz，1H)，7.24(td，J＝7.4，1.3Hz，1H)，4.31(s，2H)。
实例70：1-(6-氯-5-苯乙基硫烷基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
按与实例66方法A类似的方式，但在步骤A中用2-苯基-乙硫醇取代苯基-甲硫醇，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C19H15ClN4O2S质量计算值，398.1；m/z实测值，399.0[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：13.26(s，1H)，8.86(s，1H)，8.28(s，1H)，7.69(s，1H)，7.60(s，1H)，7.34-7.29(m，4H)，7.24-7.21(m，1H)，3.30-3.25(m，2H)，2.95-2：90(m，2H)。
实例71：1-(6-甲基硫烷基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
步骤A：5-甲基硫烷基-2-硝基-4-三氟甲基-苯胺。向5-氯-2-硝基-4-三氟甲基-苯胺(2.02g，8.40mmol)和DMF(40mL)的溶液加入甲硫醇钠(0.618g，8.82mmol)。将所得混合物加热至90℃保持50分钟，然后倒入盐水中。加入水使总体积达300mL，收集橙色沉淀，得到标题化合物(2.02g，95％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.42(s，1H)，6.51(s，1H)，6.39(br s，2H)，2.53(s，3H)。
步骤B：1-[1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-6-甲基硫烷基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。按与实例27步骤A-E类似的方式，但在步骤A中用5-甲基硫烷基-2-硝基-4-三氟甲基-苯胺取代3-氯-2-硝基-苯胺，制备本标题化合物。回收所得的产物，为区域异构体的1∶1混合物。MS(ESI/CI)：C19H21F3N4O4S质量计算值，458.1；m/z实测值，459.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.91(s，1H)，8.88(s.1H)，8.21-8.19(m，2H)，8.03(s，1H)，7.96(s，1H)，7.76(s，1H)，7.65(s，1H)，6.22-6.19(m，4H)，4.37(q，J＝7.1Hz，4H)，3.70-3.63(m，4H)，3.49-3.45(m，4H)，3.32-3.30(m，6H)，2.61-2.57(m，6H)，1.39(t，J＝7.1Hz，6H)。
步骤C：1-(6-甲基硫烷基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。向搅拌中的1-[1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-6-甲基硫烷基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(0.200g，0.436mmol)和乙酸(1.3mL)的溶液加入6M盐酸水溶液(1.3mL)。将所得反应混合物加热至100℃保持18小时，然后冷却至23℃。收集沉淀，得到标题化合物，为HCl盐(0.118g，71％收率)。MS(ESI/CI)：C13H9F3N4O2S质量计算值，342.0；m/z实测值，343.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.92(d，J＝0.6Hz，1H)，8.33(d，J＝0.4Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.68(s，1H)，2.59(s，3H)。
实例72：1-(6-丙基硫烷基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
步骤A：2-硝基-5-丙基硫烷基-4-三氟甲基-苯胺。向5-氯-2-硝基-4-三氟甲基-苯胺(1.50g，6.26mmol)、碳酸钾(1.72g，12.5mmol)和DMF(31mL)的混合物加入1-丙硫醇(0.620mL，6.86mmol)。将所得反应混合物在90℃下加热16小时，然后让其冷却至23℃，倒入冰/盐水(300mL)中。收集所得的黄色沉淀，得到标题化合物(1.67g，95％)。MS(ESI/CI)：C10H11F3N2O2S质量计算值，280.1；m/z实测值，281.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.41(s，1H)，6.58(s，1H)，6.36(brs，2H)，2.97(t，J＝7.3Hz，2H)，1.87-1.72(m，2H)，1.10(t，J＝7.4Hz，3H)。
步骤B：1-(6-丙基硫烷基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。按与实例71步骤B-C类似的方式，制备本标题化合物。残余物通过反相HPLC纯化，得到标题化合物。MS(ESI/CI)：C1sH13F3N4O2S质量计算值，370.1；m/z实测值，371.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，互变异构加宽)：13.77(s，1H)，13.02(s，1H)，8.92(d，J＝0.6Hz，1H)，8.34(d，J＝0.6Hz，1H)，8.17-7.54(m，2H)，3.02(t，J＝7.1Hz，2H)，1.68-1.52(m，2H)，0.98(t，J＝7.3Hz，3H)。
实例73：1-(6-异丙基硫烷基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
按与实例72类似的方式，但在步骤A中用2-丙硫醇取代1-丙硫醇，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C1sH13F3N4O2S质量计算值，370.1；m/z实测值，371.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，互变异构加宽)：8.94(s，1H)，8.21(s，1H)，8.03-7.78(m，2H)，3.53-3.38(m，1H)，1.29(d，J＝6.7Hz，6H)。
实例74：1-(5-氟-6-甲基硫烷基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
按与实例71类似的方式，但在步骤A中用4，5-二氟-2-硝基-苯胺取代5-氯-2-硝基-4-三氟甲基-苯胺，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C12H9FN4O2S质量计算值，292.0；m/z实测值，293.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.87(s，1H)，8.29(s，1H)，7.48(d，J＝6.7Hz，1H)，7.43(d，J＝10.1Hz，1H)，2.52(s，3H)。
实例75：1-(5-氯-6-甲基硫烷基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
按与实例71类似的方式，但在步骤A中用4，5-二氯-2-硝基-苯胺取代5-氯-2-硝基-4-三氟甲基-苯胺，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C13H9ClN4O2S质量计算值，308.0；m/z实测值，309.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.87(d，J＝0.6Hz，1H)，8.30(d，J＝0.5Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.43(s，1H)，2.54(s，3H)。
实例76：1-(5-氯-6-乙基硫烷基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
按与实例71类似的方式，但在步骤A中用4，5-二氯-2-硝基-苯胺取代5-氯-2-硝基-4-三氟甲基-苯胺，用乙硫醇钠取代甲硫醇钠，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C13H11ClN4O2S质量计算值，322.0；m/z实测值，323.0[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：8.85(s，1H)，8.27(s，1H)，7.65(s，1H)，7.53(s，1H)，2.99(q，J＝7.3Hz，2H)，1.25(t，J＝7.3Hz，3H)。
实例77：1-(5-氯-6-异丙基硫烷基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
按与实例71类似的方式，但在步骤A中用4，5-二氯-2-硝基-苯胺取代5-氯-2-硝基-4-三氟甲基-苯胺，用异丙硫醇钠取代甲硫醇钠，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C14H13ClN4O2S质量计算值，336.0；m/z实测值，337.0[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：8.89(s，1H)，8.30(s，1H)，7.70(s，1H)，7.68(s，1H)，3.56-3.48(m，1H)，1.27(d，J＝6.6Hz，6H)。
实例78：1-(5-氯-6-丙基硫烷基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
按与实例72类似的方式，但在步骤A中用4，5-二氯-2-硝基-苯胺取代5-氯-2-硝基-4-三氟甲基-苯胺，并在步骤B中沉淀最终化合物而不通过反向HPLC进行纯化，从而制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C14H13ClN4O2S质量计算值，336.0；m/z实测值，337.0[M+H]+。1HNMR(600MHz，DMSO-d6)：8.88(s，1H)，8.30(s，1H)，7.68(s，1H)，7.55(s，1H)，2.98(t，J＝7.2Hz，2H)，1.64(h，J＝7.3Hz，2H)，1.02(t，J＝7.3Hz，3H)。
实例79：1-(6-甲基硫烷基-5-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
按与实例71类似的方式，但在步骤A中用5-氯-2-硝基-4-三氟甲氧基-苯胺取代5-氯-2-硝基-4-三氟甲基-苯胺，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C13H9F3N4O3S质量计算值，358.0；m/z实测值，359.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，互变异构加宽)：13.00(br s，1H)，8.88(s，1H)，8.32(s，1H)，7.81-7.12(m，2H)，2.54(s，3H)。
实例80：1-(6-异丙基硫烷基-5-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲 酸。
按与实例72类似的方式，但在步骤A中用5-氯-2-硝基-4-三氟甲氧基-苯胺取代5-氯-2-硝基-4-三氟甲基-苯胺，用2-丙硫醇取代1-丙硫醇，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C15H13F3N4O3S质量计算值，386.1；m/z实测值，387.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，互变异构加宽)：13.65(s，1H)，13.00(s，1H)，8.89(d，J＝0.5Hz，1H)，8.32(d，J＝0.5Hz，1H)，7.65(br s，2H)，3.57-3.44(br m，1H)，1.24(d，J＝6.6Hz，6H)。
实例81：1-(6-丙基硫烷基-5-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
按与实例72类似的方式，但在步骤A中用5-氯-2-硝基-4-三氟甲氧基-苯胺取代5-氯-2-硝基-4-三氟甲基-苯胺，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C15H13F3N4O3S质量计算值，386.1；m/z实测值，387.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，互变异构加宽)：13.80-12.75(m，2H)，8.88(d，J＝0.6Hz，1H)，8.32(d，J＝0.6Hz，1H)，7.57(s，2H)，2.98(t，J＝7.2Hz，2H)，1.68-1.53(m，2H)，0.99(t，J＝7.3Hz，3H)。
实例82：1-[6-氯-5-(甲苯-3-磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸。
步骤A：1-[6-氯-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-5-(甲苯-3-磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。在23℃下，向1-[6-氯-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-5-间甲苯基硫烷基-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(得自实例60的中间体，步骤F的产物)(0.160g，0.319mmol)和MeOH(1.6mL)的溶液加入(0.412g，0.671mmol)和水(1.7mL)的溶液。将所得反应混合物在23℃下搅拌16小时。加入二氯甲烷(30mL)，然后加入硫代硫酸钠(0.106g，0.670mmol)于80％NaHCO3饱和水溶液(30mL)中的溶液。将混合物剧烈搅拌，直到两层均透明。收集有机层，水层用CH2Cl2(2×50mL)萃取。将有机层合并，干燥，过滤，减压浓缩。残余物经过纯化(FCC)(0-100％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(0.105mg，62％)，为区域异构体的混合物。MS(ESI/CI)：C24H25ClN4O6S质量计算值，532.1；m/z实测值，533.1[M+H]+。1HNMR(400MHz，CDCl3)：8.90(d，J＝0.6Hz，1.5H)，8.89(d，J＝0.6Hz，0.5H)，8.73(br s，1.5H)，8.69(br s，0.5H)，8.19(d，J＝0.6Hz，0.5H)，8.18(d，J＝0.6，1.5H)，7.79-7.75(m，2H)，7.75-7.72(m，2H)，7.71(s，0.5H)，7.67(s，1.5H)，7.39-7.36(m，4H)，6.27(s，1H)，6.14(s，3H)，4.40-4.32(m，4H)，3.71-3.67(m，1H)，3.66-3.61(m，3H)，3.49-3.45(m，1H)，3.44-3.39(m，3H)，3.28(s，1.5H)，3.24(s，4.5H)，2.38(br s，6H)，1.38-1.33(m，6H)。
步骤B：1-[6-氯-5-(甲苯-3-磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸。按与实例60步骤G-H类似的方式，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C18H13ClN4O4S质量计算值，416.0；m/z实测值，417.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.93(d，J＝0.5Hz，1H)，8.44(s，1H)，8.33(d，J＝0.4Hz，1H)，7.75-7.69(m，3H)，7.53-7.48(m，2H)，2.37(s，3H)。
实例83：1-(5-苯磺酰基-6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
按与实例82类似的方式，从1-[6-氯-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-5-苯基硫烷基-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(得自实例62的中间体)制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C17H11ClN4O4S质量计算值，402.0；m/z实测值，403.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.94(s，1H)，8.47(s，1H)，8.35(s，1H)，7.95-7.89(m，2H)，7.76(br s，1H)，7.74-7.67(m，1H)，7.65-7.58(m，2H)。
实例84：1-[6-氯-5-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲 酸。
按与实例82类似的方式，从1-[6-氯-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-5-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(得自实例65的中间体)制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C18H13ClN4O5S质量计算值，432.0；m/z实测值，433.0[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：14.09(br s，1H)，13.04(br s，1H)，8.94(s，1H)，8.42(s，1H)，8.35(s，1H)，7.89-7.84(m，2H)，7.75(br s，1H)，7.14-7.10(m，2H)，3.84(s，3H)。
实例85：1-[6-氯-5-(4-氯-苯磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸。
步骤A：1-[6-氯-5-(4-氯-苯磺酰基)-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。在23℃下，向1-[6-氯-5-(4-氯-苯基硫烷基)-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(得自实例61的中间体)(2.69g，5.16mmol)和二氯甲烷(26mL)的溶液加入mCPBA(2.43g，10.8mmol)。在23℃下搅拌反应16小时。加入二氯甲烷(30mL)，然后加入硫代硫酸钠(1.71g，10.8mmol)于80％NaHCO3饱和水溶液(30mL)中的溶液。将混合物剧烈搅拌，直到两层均透明。收集有机层，水层用CH2Cl2(2×80mL)萃取。将有机层合并，干燥，过滤，减压浓缩。残余物经过纯化(FCC)(0-100％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(2.55g，89％)，为区域异构体的混合物。MS(ESI/CI)：C23H22Cl2N4O6S质量计算值，552.1；m/z实测值，553.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.91-8.89(m，2H)，8.73(s，1.4H)，8.68(s，0.6H)，8.20(d，J＝0.6Hz，0.6H)，8.18(d，J＝0.6Hz，1.4H)，7.91-7.87(m，4H)，7.72(s，0.6H)，7.68(s，1.4H)，7.48-7.43(m，4H)，6.27(s，1.2H)，6.15(s，2.8H)，4.39-4.32(m，4H)，3.71-3.66(m，1.2H)，3.67-3.62(m，2.8H)，3.48-3.45(m，1.2H)，3.44-3.40(m，2.8H)，3.28(s，1.8H)，3.24(s，4.2H)，1.40-1.34(m，6H)。
步骤B：1-[6-氯-5-(4-氯-苯磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。向1-[6-氯-5-(4-氯-苯磺酰基)-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(2.55g，4.61mmol)和EtOH(11.5mL)的混合物中加入4M HCl于二氧杂环已烷(11.5mL)中的溶液。将混合物在23℃下搅拌3小时。将反应混合物浓缩，加入Et2O。过滤固形物，用Et2O洗涤，得到标题化合物(1.92g，89％)。MS(ESI/CI)：C19H14Cl2N4O4S质量计算值，464.0；m/z实测值，465.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：9.02(s，1H)，8.45(s，1H)，8.40(s，1H)，7.95-7.92(m，2H)，7.76(br s，1H)，7.70-7.67(m，2H)，4.30(q，J＝7.1Hz，2H)，1.32(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤C：1-[6-氯-5-(4-氯-苯磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸。向1-[6-氯-5-(4-氯-苯磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.92g，4.13mmol)、THF(16mL)和水(5mL)的混合物中加入LiOH·H2O(0.693g，16.5mmol)。将混合物在23℃下搅拌18小时。蒸发掉溶剂，加入水(10mL)，所得混合物用1M HCl酸化。将所得的沉淀过滤并干燥，得到标题化合物(1.73g，94％)。MS(ESI/CI)：C17H10Cl2N4O4S质量计算值，436.0；m/z实测值，437.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：8.89(s，1H)，8.40(s，1H)，8.25(s，1H)，7.93-7.90(m，2H)，7.69-7.66(m，3H)。
实例86：1-[6-氯-5-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4- 甲酸。
步骤A：1-[6-氯-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基硫烷基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。按与实例60步骤A-F类似的方式，但在步骤A中用4-三氟甲氧基-苯硫醇取代3-甲基-苯硫醇，制备本标题化合物。
步骤B：1-[6-氯-5-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸。按与实例85类似的方式，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C18H10ClF3N4O5S质量计算值，486.0；m/z实测值，487.0[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：8.77(s，1H)，8.29(s，1H)，8.02(s，1H)，8.01-7.97(m，2H)，7.56(d，J＝8.1Hz，2H)，7.45(s，1H)。
实例87：1-[6-氯-5-(3，4-二氯-苯磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲 酸。
按与实例85类似的方式，从1-[6-氯-5-(3，4-二氯-苯基硫烷基)-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(得自实例63的中间体)制备本标题化合物。MS(CI)：C17H9Cl3N4O4S质量计算值，469.9；m/z实测值，468.9[M-H]-。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：8.95(s，1H)，8.48(br s，1H)，8.34(s，1H)，8.16(d，J＝1.6Hz，1H)，7.92-7.88(m，2H)，7.78(br s，1H)。
实例88：1-[6-氯-5-(3-甲氧基-苯磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲 酸。
按与实例85类似的方式，从1-[6-氯-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-5-(3-甲氧基-苯基硫烷基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(得自实例64的中间体)制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C18H13ClN4O5S质量计算值，432.0；m/z实测值，433.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：14.15(s，1H)，13.04(s，1H)，8.95(d，J＝0.5Hz，1H)，8.45(s，1H)，8.36(s，1H)，7.77(br s，1H)，7.53(t，J＝8.0Hz，1H)，7.48-7.43(m，1H)，7.41-7.38(m，1H)，7.27(ddd，J＝8.3，2.6，1.0Hz，1H)，3.81(s，3H)。
实例89：1-(6-氯-5-苯基甲磺酰基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
按与实例85类似的方式，从1-[5-苄基硫烷基-6-氯-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(得自实例66的中间体)制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C18H13ClN4O48质量计算值，416.0；m/z实测值，417.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.92(s，1H)，8.33(s，1H)，7.98-7.82(m，2H)，7.33-7.15(m，5H)，4.86(s，2H)。
实例90：1-[6-氯-5-(2，4，6-三甲基-苯基甲磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡 唑-4-甲酸。
步骤A：1-[6-氯-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-5-(2，4，6-三甲基-苄基硫烷基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。按与实例66方法A步骤A-B类似的方式，但在步骤A中用(2，4，6-三甲基-苯基)-甲硫醇取代苯基-甲硫醇，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C27H31ClN4O4S质量计算值，542.2；m/z实测值，543.2[M+H]+。
步骤B：1-[6-氯-5-(2，4，6-三甲基-苯基甲磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸。按与实例85类似的方式，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C21H19ClN4O4S质量计算值，458.1；m/z实测值，459.1[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：8.95(s，1H)，8.35(s，1H)，8.13(s，1H)，7.94(s，1H)，6.90(s，2H)，4.85(s，2H)，2.32(s，6H)，2.23(s，3H)。
实例91：1-[6-氯-5-(4-甲氧基-苯基甲磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4- 甲酸。
步骤A：1-[6-氯-5-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。按与实例66方法A步骤A-B类似的方式，但在步骤A中用(4-甲氧基-苯基)-甲硫醇取代苯基-甲硫醇，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C25H27ClN4O5S质量计算值，530.1；m/z实测值，531.1[M+H]+。
步骤B：1-[6-氯-5-(4-甲氧基-苯基甲磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸。按与实例85类似的方式，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C19H15ClN4O5S质量计算值，446.1；m/z实测值，447.0[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：8.92(s，1H)，8.34(s，1H)，8.03(s，0.6H)，7.92(s，0.4H)，7.83(s，0.6H)，7.74(s，0.4H)，7.11(d，J＝8.7Hz，2H)，6.82(d，J＝8.4Hz，2H)，4.79(s，2H)，3.68(s，3H)。
实例92：1-[6-氯-5-(4-氟-苯基甲磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲 酸。
按与实例85类似的方式，从1-[6-氯-5-(4-氟-苄基硫烷基)-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(得自实例68的中间体)制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C18H12ClFN4O4S质量计算值，434.0；m/z实测值，435.0[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：8.92(s，1H)，8.32(s，1H)，7.95-7.83(m，2H)，7.26-7.21(m，2H)，7.11(t，J＝8.8Hz，2H)，4.87(s，2H)。
实例93：1-[6-氯-5-(2-氯-苯基甲磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲 酸。
按与实例85类似的方式，从1-[6-氯-5-(2-氯-苄基硫烷基)-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(得自实例69的中间体)制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C18H12Cl2N4O4S质量计算值，450.0；m/z实测值，451.0[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：14.05(s，1H)，13.02(s，1H)，8.94(s，1H)，8.34(s，1H)，8.04-7.83(m，2H)，7.43(dd，J＝7.2Hz，2.1Hz，1H)，7.40(dd，J＝7.7Hz，1.5，1H)，7.34(pd，J＝7.3Hz，1.8Hz，2H)，5.02(s，2H)。
实例94：1-[6-氯-5-(2-苯基-乙磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸。
按与实例85类似的方式，从1-[6-氯-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-5-苯乙基硫烷基-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(得自实例70的中间体)制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C19H15ClN4O4S质量计算值，430.1；m/z实测值，431.0[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：8.95(s，1H)，8.35(s，1H)，8.16(s，1H)，7.84(s，1H)，7.22-7.16(m，4H)，7.15-7.11(m，1H)，3.88-3.82(m，2H)，2.96-2.87(m，2H)。
实例95：1-(5-氯-6-乙亚磺酰基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
步骤A：1-[1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-6-乙基硫烷基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。按与实例71步骤A-B类似的方式，但在步骤A中用4，5-二氯-2-硝基-苯胺取代5-氯-2-硝基-4-三氟甲基-苯胺，用乙硫醇钠取代甲硫醇钠，制备本标题化合物。观测到区域异构体的1∶1混合物。1H NMR(600MHz，CDCl3)：8.86(d，J＝0.6Hz，1H)，8.85(d，J＝0.6Hz，1H)，8.18(s，2H)，7.75(s，1H)，7.68(s，1H)，7.67(s，1H)，7.56(s，1H)，6.14(s，2H)，6.10(s，2H)，4.36(q，J＝7.1Hz，4H)，3.68-3.63(m，4H)，3.48-3.44(m，4H)，3.31(s，3H)，3.31(s，3H)，3.02(p，J＝7.3Hz，4H)，1.41-1.36(m，12H)。
步骤B：1-[1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-6-乙基亚磺酰基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。向1-[1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-6-乙基硫烷基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(0.501g，1.14mmol)和MeOH(5.7mL)的混合物中加入/过一硫酸氢钾(1.47g，2.40mmol)于水(5.7mL)中的溶液。将混合物在23℃下搅拌44小时。加入EtOAc(50mL)和水(30mL)，将所得两相混合物搅拌。分离各层，水层用EtOAc(50mL)进一步萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥，过滤，减压浓缩。残余物经过纯化(FCC)(10-80％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(0.232g，45％收率，区域异构体的2：1混合物)和1-[1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-6-乙基磺酰基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(0.260g，48％收率，区域异构体的5∶2混合物)。MS(ESI/CI)：C13H23ClN4O5S质量计算值，454.1；m/z实测值，455.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.90(d，J＝0.6Hz，1H)，8.20(d，J＝0.6Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.74(s，1H)，6.25-6.16(m，2H)，4.37(q，J＝7.1Hz，2H)，3.68-3.62(m，2H)，3.46-3.41(m，2H)，3.27(s，3H)，3.26-3.13(m，1H)，2.94-2.83(m，1H)，1.39(t，J＝7.1Hz，3H)，1.27(t，J＝7.4Hz，3H)。
步骤C：1-(5-氯-6-乙亚磺酰基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。向1-[1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-6-乙基亚磺酰基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(0.191g，0.420mmol)于乙醇(2mL)中的溶液中加入4M HCl于二氧杂环已烷(2mL)中的溶液。将所得反应混合物在23℃下搅拌2小时。收集所得的沉淀，用二乙醚清洗，得到标题化合物(0.103g，67％收率)。MS(ESI/CI)：C15H15ClN4O3S质量计算值，366.1；m/z实测值，367.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.02(d，J＝0.6Hz，1H)，8.40(d，J＝0.6Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.80(s，1H)，4.30(q，J＝7.1Hz，2H)，3.17(dq，J＝14.6，7.3Hz，1H)，2.84(dq，J＝14.6，7.4Hz，1H)，1.32(t，J＝7.1Hz，3H)，1.08(t，J＝7.3Hz，3H)。
步骤D：1-(5-氯-6-乙亚磺酰基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。向1-(5-氯-6-乙亚磺酰基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(100mg，0.273mmol)、THF(1.0mL)和水(0.33mL)的溶液中加入氢氧化锂(31.3mg，0.818mmol)。将混合物稍作超声处理，然后在23℃下搅拌56小时。蒸发掉溶剂，加入水，所得溶液用1M HCl水溶液酸化至pH1。收集沉淀物，得到标题化合物(79.1mg，85％收率)。MS(ESI/CI)：C13H11ClN4O3S质量计算值，338.0；m/z实测值，339.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，互变异构加宽)：13.88(br s，1H)，13.01(br s，1H)，8.94(s，1H)，8.40(s，1H)，8.03-7.55(m，2H)，3.23-3.11(m，1H)，2.89-2.78(m，1H)，1.08(t，J＝7.4Hz，3H)。
实例96：1-(5-氯-6-乙磺酰基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
步骤A：1-[1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-6-乙基磺酰基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。向1-[1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-6-乙基硫烷基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(实例95，得自步骤A的产物)(0.501g，1.14mmol)和甲醇(5.7mL)的混合物中加入/过一硫酸氢钾(1.47g，2.40mmol)于水(5.7mL)中的溶液。将混合物在23℃下搅拌44小时。加入EtOAc(50mL)和水(30mL)，将所得两相混合物搅拌。分离各层，水层用EtOAc(50mL)进一步萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥，过滤，减压浓缩。残余物经过纯化(FCC)(10-80％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(0.260g，48％收率，区域异构体的5∶2混合物)和1-[1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-6-乙基亚磺酰基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(0.232g，45％收率，区域异构体的2∶1混合物)。MS(ESI/CI)：C13H23ClN4O6S质量计算值，470.1；m/z实测值，471.1[M4H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.91(d，J＝0.6Hz，1H)，8.53(s，1H)，8.20(d，J＝0.6Hz，1H)，7.82(s，1H)，6.21(s，2H)，4.37(q，J＝7.1Hz，2H)，3.72-3.67(m，2H)，3.53-3.42(m，4H)，3.29(s，3H)，1.39(t，J＝7.1Hz，3H)，1.30(t，J＝7.4Hz，3H)。
步骤B：1-(5-氯-6-乙磺酰基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。按与实例95步骤C-D类似的方式，从1-[1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-6-乙基磺酰基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C13H11ClN4O4S质量计算值，354.0；m/z实测值，355.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，互变异构加宽)：13.02(brs，1H)，8.95(d，J＝0.6Hz，1H)，8.36(d，J＝0.5Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.90(br s，1H)，3.53(q，J＝7.4Hz，2H)，1.14(t，J＝7.4Hz，3H)。
实例97：1-(6-甲磺酰基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
按与实例95类似的方式，但在步骤A中用5-氯-2-硝基-4-三氟甲基-苯胺取代4，5-二氯-2-硝基-苯胺，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C13H9F3N4O4S质量计算值，374.0；m/z实测值，375.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，互变异构加宽)：14.41(br s，1H)，13.08(brs，1H)，8.99(s，1H)，8.60-7.85(m，3H)，3.33(s，3H)。
实例98：1-(5-氟-6-甲磺酰基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
按与实例95类似的方式，但在步骤A中用4，5-二氟-2-硝基-苯胺取代5-氯-2-硝基-4-三氟甲基-苯胺，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C12H9FN4O4S质量计算值，324.0；m/z实测值，325.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，互变异构加宽)：14.03(br s，1H)，13.04(brs，1H)，8.95(d，J＝0.4Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.15-7.41(m，2H)，3.35(s，3H)。
实例99：1-(5-氯-6-甲磺酰基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
按与实例95类似的方式，但在步骤A中用4，5-二氯-2-硝基-苯胺取代5-氯-2-硝基-4-三氟甲基-苯胺，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C12H9ClN4O4S质量计算值，340.0；m/z实测值，341.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，互变异构加宽)：14.10(br s，1H)，13.05(brs，1H)，8.96(s，1H)，8.37(s，1H)，8.32-7.63(m，2H)，3.40(s，3H)。
实例100：1-(6-甲磺酰基-5-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
按与实例95类似的方式，但在步骤A中用5-氯-2-硝基-4-三氟甲氧基-苯胺取代5-氯-2-硝基-4-三氟甲基-苯胺，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C13H9F3N4OsS质量计算值，390.0；m/z实测值，391.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，互变异构加宽)：14.19(br s，1H)，13.07(br s，1H)，8.95(s，1H)，8.38(s，1H)，8.11(br s，1H)，7.81(br s，1H)，3.33(s，3H)。
实例101：1-[5-氯-6-(丙-2-磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸。
步骤A：4-氯-5-异丙基硫烷基-2-硝基-苯胺。向4，5-二氯-2-硝基-苯胺(3g，14.5mmol)和DMF(73mL)的溶液中加入异丙硫醇钠(4.95g，45.6mmol)。将溶液加热至100℃保持4天，冷却，倒入盐水(300mL)中。将水层用EtOAc(3×200mL)萃取，合并的有机层用水(3×200mL)和盐水(1×200mL)洗涤，干燥，过滤，减压浓缩。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI/CI)：C9H11ClN2O2S质量计算值，246.0；m/z实测值，247.0[M+H]+。
步骤B：1-[5-氯-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-6-(丙-2-硫烷基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。按与实例27步骤A-E类似的方式，但在步骤A中用4-氯-5-异丙基硫烷基-2-硝基-苯胺取代3-氯-2-硝基-苯胺，制备本标题化合物。获得区域异构体的1∶1混合物。MS(ESI/CI)：C20H25ClN4O4S质量计算值，452.1；m/z实测值，453.1[M+H]+。1H NMR(600MHz，CDCl3)：8.87-8.86(m，2H)，8.18(d，J＝0.4Hz，2H)，7.81(s，1H)，7.77(s，1H)，7.72(s，1H)，7.70(s，1H)，6.14(s，2H)，6.11(s，2H)，4.36(q，J＝7.1Hz，4H)，3.69-3.62(m，4H)，3.55-3.43(m，6H)，3.31(s，3H)，3.30(s，3H)，1.38(t，J＝7.1Hz，6H)，1.35(dd，J＝6.7，2.0Hz，12H)。
步骤C：1-[5-氯-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-6-(丙-2-磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。向1-[5-氯-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-6-(丙-2-硫烷基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(0.249g，0.550mmol)和二氯甲烷(2.8mL)的溶液中加入m-CPBA(0.259g，1.15mmol，77％w/w)。将所得反应混合物在23℃下搅拌2.5天。加入乙酸乙酯(20mL)和加入硫代硫酸钠(0.182g，1.15mmol)于80％碳酸氢钠饱和水溶液(10mL)中的溶液，将各层剧烈搅拌10分钟直到清澈。分离各层，水层用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，干燥，减压浓缩。残余物经过纯化(FCC)(10-60％EtOAc/己烷)，得到标题化合物0.254g，95％收率)，为区域异构体的10∶9混合物。MS(ESI/CI)：C20H25ClN4O6S质量计算值，484.1；m/z实测值，485.1[M+H]+。1H NMR(600MHz，CDCl3)：8.91(d，J＝0.5Hz，1H)，8.51(s，1H)，8.20(d，J＝0.5Hz，1H)，7.81(s，1H)，6.21(s，2H)，4.37(q，J＝7.1Hz，2H)，3.90-3.83(m，1H)，3.72-3.68(m，2H)，3.49-3.45(m，2H)，3.29(s，3H)，1.39(t，J＝7.1Hz，3H)，1.35(d，J＝6.8Hz，6H)。
步骤D：1-[5-氯-6-(丙-2-磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。向1-[5-氯-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-6-(丙-2-磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(0.243g，0.501mmol)于乙醇(1.8mL)中的溶液加入4M HCl于二氧杂环已烷(1.8mL)中的溶液。将所得反应混合物在23℃下搅拌1.5小时。加入二乙醚并收集沉淀，得到标题化合物(0.183g，92％收率)。MS(ESI/CI)：C16H17ClN4O4S质量计算值，369.1；m/z实测值，397.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO)：9.03(d，J＝0.6Hz，1H)，8.42(d，J＝0.6Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.90(s，1H)，4.31(q，J＝7.1Hz，2H)，3.89-3.76(m，1H)，1.33(t，J＝7.1Hz，3H)，1.21(d，J＝6.8Hz，6H)。
步骤E：1-[5-氯-6-(丙-2-磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸。向1-[5-氯-6-(丙-2-磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑4甲酸乙酯(0.179mg，0.451mmol)，THF(1.7mL)和水(0.55mL)的溶液中加入LiOH·H2O(56.8mg，1.35mmol)。将混合物稍作超声处理，然后在23C下搅拌56小时。蒸发掉溶剂，加入水，所得溶液用1M HCl水溶液酸化至pH1。收集沉淀，得到标题化合物(0.146g，86％收率)。MS(ESI/CI)：C14H13ClN4O4S质量计算值，368.0；m/z实测值，369.0[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6，互变异构加宽)：14.07(s，1H)，13.03(s，1H)，8.95(d，J＝0.4Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.16(s，1H)，8.09-7.64(m，1H)，3.88-3.76(m，1H)，1.22(d，J＝7.9Hz，6H)。
实例102：1-[5-氯-6-(丙-1-磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸。
步骤A：4-氯-2-硝基-5-丙基硫烷基-苯胺。向4，5-二氯-2-硝基-苯胺(3.50g，16.9mmol)、碳酸钾(4.67g，33.8mmol)和DMF(85mL)的混合物中加入1-丙硫醇(2.30mL，25.4mmol)。将所得反应混合物在90℃下加热1.5小时，然后让其冷却至23℃。将混合物倒入冰/盐水(600mL)中，收集所得的沉淀，得到标题化合物(4.09g，98％)。1H NMR(600MHz，CDCl3)：8.11(s，1H)，6.46(s，1H)，6.10(br s，2H)，2.91(t，J＝7.3Hz，2H)，1.85-1.76(m，2H)，1.12(t，J＝7.4Hz，3H)。
步骤B：1-[5-氯-6-(丙-1-磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸。按与实例101步骤B-E类似的方式，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C14H13ClN4O4S质量计算值，368.0；m/z实测值，369.0[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6，互变异构加宽)：14.05(s，1H)，13.02(s，1H)，8.95(s，1H)，8.36(s，1H)，8.30-8.08(m，1H)，8.07-7.64(m，1H)，3.57-3.44(m，2H)，1.64-1.55(m，2H)，0.94(t，J＝7.4Hz，3H)。
实例103：1-[6-(丙-2-磺酰基)-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲 酸。
按与实例102类似的方式，但在步骤A中用5-氯-2-硝基-4-三氟甲基-苯胺取代4，5-二氯-2-硝基-苯胺，用2-丙硫醇取代1-丙硫醇，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C15H13F3N4O4S质量计算值，402.1；m/z实测值，403.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，互变异构加宽)：13.68-12.50(m，1H)，8.99(s，1H)，8.39(s，1H)，8.29(s，1H)，8.18(s，1H)，3.59-3.47(m，1H)，1.22(d，J＝6.8Hz，6H)。
实例104：1-[6-(丙-1-磺酰基)-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲 酸。
按与实例102类似的方式，但在步骤A中用5-氯-2-硝基-4-三氟甲基-苯胺取代4，5-二氯-2-硝基-苯胺，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C15H13F3N4O4S质量计算值，402.1；m/z实测值，403.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，互变异构加宽)：14.37(s，1H)，13.08(s，1H)，8.99(s，1H)，8.51-7.88(m，3H)，3.40-3.32(m，2H)，1.75-1.57(m，2H)，0.95(t，J＝7.4Hz，3H)。
实例105：1-[6-(丙-2-磺酰基)-5-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4- 甲酸。
按与实例102类似的方式，但在步骤A中用5-氯-2-硝基-4-三氟甲氧基-苯胺取代4，5-二氯-2-硝基-苯胺，用2-丙硫醇取代1-丙硫醇，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C15H13F3N4O5S质量计算值，418.1；m/z实测值，419.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，互变异构加宽)：14.17(s，1H)，13.07(s，1H)，8.95(s，1H)，8.40-8.35(m，1H)，8.08(s，1H)，7.78(s，1H)，3.59-3.45(m，1H)，1.20(d，J＝6.8Hz，6H)。
实例106：1-[6-(丙-1-磺酰基)-5-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4- 甲酸。
按与实例102类似的方式，但在步骤A中用5-氯-2-硝基-4-三氟甲氧基-苯胺取代4，5-二氯-2-硝基-苯胺，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C15H13F3N4O5S质量计算值，418.1；m/z实测值，419.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，互变异构加宽)：14.17(s，1H)，13.06(s，1H)，8.95(s，1H)，8.37(s，1H)，8.09(s，1H)，7.78(s，1H)，3.44-3.34(m，2H)，1.67-1.51(m，2H)，0.93(t，J＝7.4Hz，3H)。
实例107：1-(5-苯亚磺酰基-6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
按与实例82类似的方式，从1-[6-氯-5-(4-氯-苯基硫烷基)-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(得自实例61的中间体)制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C17H10C12N4O3S质量计算值，420.0；m/z实测值，421.0[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：13.94(br s，1H)，13.05(br s，1H)，8.93(s，1H)，8.34(s，1H)，8.06(brs，1H)，7.78(br s，1H)，7.76(d，J＝8.6Hz，2H)，7.65-7.58(m，2H)。将对映体在DMB 250×21.2mm(L×I.D.)制备型SFC柱上，在40℃下，用8.5mL/分钟的含有0.2％二异丙胺的MeOH和34g/min CO2进行分离，于214nm进行紫外检测。两种对映体作为二异丙胺盐分离。MS(ESI/CI)：C17H10Cl2N4O3S质量计算值，420.0；m/z实测值，421.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：8.56(s，1H)，7.85(s，1H)，7.71(s，1H)，7.70-7.66(m，2H)，7.60-7.56(m，2H)，7.39(s，1H)，1.11(d，J＝6.4Hz，12H)。
实例108：1-(6-M乙亚磺酰基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
步骤A：1-[1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-6-甲基亚磺酰基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。向1-[1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-6-甲基硫烷基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(得自实例71的中间体，步骤B的产物)(0.300g，0.654mmol)和甲醇(3.3mL)的混合物中加入/过一硫酸氢钾(0.402g，0.654mmol)于水(3.3mL)中的溶液。将所得混合物在23℃下搅拌4小时。加入EtOAc(40mL)和水(20mL)，将所得的两相混合物搅拌。分离各层，水层用EtOAc(30mL)进一步萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，干燥，过滤，减压浓缩。残余物经过纯化(FCC)(20-100％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(0.249g，80％收率)，为区域异构体的10∶9混合物。MS(ESI/CI)：C19H21F3N4O5S质量计算值，474.1；m/z实测值，475.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.94(d，J＝0.6Hz，1H)，8.58(s，1H)，8.22(s，1H)，8.08(s，1H)，6.34-6.23(m，2H)，4.38(q，J＝7.1Hz，2H)，3.74-3.66(m，2H)，3.51-3.41(m，2H)，3.28(s，3H)，2.81(s，3H)，1.40(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤B：1-(6-m乙亚磺酰基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。按与实例27步骤F-G类似的方式，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C13H9F3N4O3S质量计算值，358.0；m/z实测值，359.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，互变异构加宽)：14.25(br s，1H)，13.06(br s，1H)，8.98(s，1H)，8.38(d，J＝0.5Hz，1H)，8.34(br s，1H)，8.05(br s，1H)，2.79(s，3H)。.
用制备型手性SFC将所得的对映体分离成各自的异丙胺盐。分离是这样进行的：用AD-H柱，在40℃下，流速8.6mL/分钟的含有0.2％异丙胺的甲醇和33mL/分钟CO2，柱压37巴。没有对这些化合物分配绝对构型。MS(ESI/CI)：C13H9F3N4O3S质量计算值，358.0；m/z实测值，359.0[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：8.78(s，1H)，8.26-7.14(br s，3H)，8.16(s，1H)，8.04(s，1H)，7.77(s，1H)，3.29(m，1H)，2.70(s，3H)，1.17(d，J＝6.5Hz，6H)。
实例109：1-(6-溴-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
步骤A：5-溴-4-氟-2-硝基-苯胺。将1-溴-2，5-二氟-4-硝基-苯(1.50g，6.30mmol)和7M氨甲醇溶液(25mL)的混合物在密封管中在60℃下加热15小时。将反应混合物转移到圆底烧瓶，用EtOAc洗涤密封管。将反应混合物浓缩，粗物质不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤B：1-(6-溴-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。按与实例60步骤B-H类似的方式，但在步骤B中用5-溴-4-氟-2-硝基-苯胺取代4-氯-2-硝基-5-间甲苯基硫烷基-苯胺，在步骤E中用二异丙基氨基锂取代丁基锂，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C11H6BrFN4O2质量计算值，324.0；m/z实测值，325.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.92(s，1H)，8.88(s，1H)，8.29(s，1H)，7.84(br s，1H)，7.57(br s，1H)。
实例110：1-(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
按与实例60步骤B-H类似的方式，但在步骤B中用2-氟-6-硝基-苯胺取代4-氯-2-硝基-5-间甲苯基硫烷基-苯胺，在步骤E中用二异丙基氨基锂取代丁基锂，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C11H7FN4O2质量计算值，246.1；m/z实测值，247.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.91(d，J＝0.5Hz，1H)，8.28(d，J＝0.4Hz，1H)，7.35(d，J＝8.0Hz，1H)，7.22(td，J＝8.1，4.9Hz，1H)，7.06(dd，J＝11.0，8.1Hz，1H)。
实例111：1-(4，5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
按与实例60步骤D-H类似的方式，但在步骤B中用4，5-二氟苯并咪唑取代6-氯-5-间甲苯基硫烷基-1H-苯并咪唑，在步骤E中用二异丙基氨基锂取代丁基锂，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C11H6F2N4O2质量计算值，264.1；m/z实测值，265.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：13.76(br s，1H)，12.97(br s，1H)，8.94(s，1H)，8.31(d，J＝0.6Hz，1H)，7.38-7.21(m，2H)。
实例112：1-(4，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
按与实例60步骤C-H类似的方式，但在步骤C中用3，5-二氟-苯-1，2-二胺取代4-氯-5-间甲苯基硫烷基-苯-1，2-二胺，在步骤E中用二异丙基氨基锂取代丁基锂，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C11H6F2N4O2质量计算值，264.1；m/z实测值，265.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：13.84(br s，1H)，12.95(br s，1H)，8.91(s，1H)，8.30(s，1H)，7.19-7.11(m，2H)。
实例113：1-(6-氯-5-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
方法A：
按与实例27类似的方式，但在步骤A中用5-氯-2-硝基-4-三氟甲氧基-苯胺取代3-氯-2-硝基-苯胺，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C12H6ClF3N4O3质量计算值，346.0；m/z实测值，347.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：13.37(s，1H)，8.88(s，1H)，8.29(s，1H)，7.80(s，1H)，7.71(s，1H)。
方法B：
步骤A：6-氯-5-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑。将5-氯-2-硝基-4-三氟甲氧基-苯胺(2.00g，7.80mmol)、连二亚硫酸钠(7.06g，40.5mmol)、原甲酸三甲酯(23.1mL，210mmol)、DMF(23mL)和乙酸(4.0mL)的混合物在密封管中在100℃下加热15小时。将反应混合物冷却至23℃，并在EtOAc(100mL)和NaHCO3饱和水溶液(100mL)之间分配。收集有机层，将水层用EtOAc(2×80mL)萃取。将合并的有机层干燥，过滤，减压浓缩。残余物经过纯化(FCC)(0-15％MeOH/DCM)，得到标题化合物(1.46g，78％)。MS(ESI/CI)：C8H4ClF3N2O质量计算值，236.0；m/z实测值，237.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.11(s，1H)，7.74(s，1H)，7.64(s，1H)。
步骤B：1-(6-氯-5-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。按与实例60步骤D-H类似的方式，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C12H6ClF3N4O2质量计算值，346.0；m/z实测值，347.0[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：8.90(s，1H)，8.32(s，1H)，7.83(br s，1H)，7.74(br s，1H)。
方法C：
步骤A：4-氯-5-三氟甲氧基-苯-1，2-二胺。将5-氯-2-硝基-4-三氟甲氧基-苯胺(180g，0.7mol，1.0当量)溶于干DMF(1L)中，然后加入含有50.2％水(4.0g)的5％Pt/C。将反应溶液在室温下氢化(50psi)16小时。HPLC分析表明完全反应。MS[M+H]+实测值225.2。反应溶液不经分离即用于下一步骤。
步骤B：5-氯-6-三氟甲氧基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮。将步骤A的Pt/C滤出，用干DMF(250mL)洗涤。将过滤溶液浓缩至750mL。加入活化的3A分子筛(100g)，将溶液在室温下搅拌3小时。将分子筛滤出，用干DMF(250mL)洗涤。在室温下，向干燥的DMF溶液中加入固体CDI(125g，0.77mol，1.1当量)(稍微放热)。在室温下搅拌30分钟后，加入水(1.8L)。将所得的悬浮液在室温下搅拌过夜。过滤收集沉淀的白色固体，用水洗涤，充分干燥，得到标题化合物(154.6g，87％)。MS[M+H]+实测值253.1。
步骤C：2，6-二氯-5-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑。将充分干燥的5-氯-6-三氟甲氧基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(154.6g，0.61mol，1.0当量)悬浮于POCl3(450mL，8.0当量)中。将反应溶液加热至回流温度保持6小时，然后冷却至室温。将溶液慢慢倒入碎冰/水(～3L)中，并充分搅拌。用NaOH将溶液中和至pH＝6.0。过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，干燥，得到标题化合物(159.97g，96％)。粗产物不经进一步纯化即用于以下反应。
接着的3个步骤按一锅方式进行。中间体不进行分离。
步骤D：1-(6-氯-5-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。将2，6-二氯-5-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑(160g，0.59mol，1.0当量)溶于干DMF(1.5L)中，然后依次加入K2CO3(98g，0.71mol，1.2当量)和二甲基氨磺酰氯(85g，0.59mol，1.0当量)。将所得反应混合物在室温下搅拌16小时，以得到2，6-二氯-5-三氟甲氧基-苯并咪唑-1-磺酸二甲酰胺。在不分离2，6-二氯-5-三氟甲氧基-苯并咪唑-1-磺酸二甲酰胺的情况下，向该反应混合物加入1H-吡唑-4-甲酸乙酯(91g，0.65mol，1.1当量)和K2CO3(98g，0.71mol，1.2当量)。将反应混合物在70℃下搅拌10小时，然后冷却至室温，以得到1-(6-氯-1-二甲基氨磺酰基-5-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。向粗反应混合物加入LiOHH2O(124g，2.95mol，5.0当量)于2.5L水中的溶液。将反应溶液在70℃下加热6小时，然后冷却至室温。加入浓HCl以调节pH＝4.0。过滤收集沉淀固体，用水洗涤并干燥。将固体从热EtOAc(～3L)重结晶出来。冷却至室温并过滤后，获得白色固体状的纯化合物(109g，0.31mol，3个步骤54％收率)。MS(ESI/CI)：C12H6ClF3N4O2质量计算值，346.0；m/z实测值，347.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：13.79(s，1H)，13.06(s，1H)，8.91(s，1H)，8.33(s，1H)，7.79(br d，2H)。
实例114：1-(1H-萘并[2，3-d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
按与实例60步骤C-H类似的方式，但在步骤C中用4-氯-5-间甲苯基硫烷基-苯-1，2-二胺取代萘-2，3-二胺，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C15H10N4O2质量计算值，278.1；m/z实测值，279.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.12-12.83(m，1H)，9.00(d，J＝0.6Hz，1H)，8.34(d，J＝0.6Hz，1H)，8.06(s，2H)，8.01(dd，J＝6.3，3.3Hz，2H)，7.40(dd，J＝6.4，3.2Hz，2H)。
实例115：1-(3H-萘并[1，2-d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
按与实例60步骤C-H类似的方式，但在步骤C中用4-氯-5-间甲苯基硫烷基-苯-1，2-二胺取代萘-1，2-二胺，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C1sH10N4O2质量计算值，278.1；m/z实测值，279.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.92(s，1H)，8.95(d，J＝0.6Hz，1H)，8.51(d，J＝8.0Hz，1H)，8.32(d，J＝0.5Hz，1H)，8.02(d，J＝8.0Hz，1H)，7.75(q，J＝8.8Hz，2H)，7.67-7.59(m，1H)，7.51(ddd，J＝8.2，6.9，1.2Hz，1H)。
实例116：1-(5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
步骤A：1-[5-氟-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。按与实例60步骤B-F类似的方式，但在步骤B中用3-氟-2-甲基-6-硝基-苯胺取代4-氯-2-硝基-5-间甲苯基硫烷基-苯胺，在步骤E中用二异丙基氨基锂取代丁基锂，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C18H21FN4O4质量计算值，376.2；m/z实测值，377.1[M+H]+。
步骤B：1-(5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。将1-[5-氟-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(0.131g，0.481mmol)、冰乙酸(4.8mL)和6M HCl水溶液(4.8mL)的混合物在密封管中在100℃下加热4小时。将反应混合物冷却至23℃，然后冷却至0℃。将所得的沉淀物过滤，用冷水洗涤，得到标题化合物(75.0mg，60％)。MS(ESI/CI)：C12H9FN4O2质量计算值，260.1；m/z实测值，261.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：8.88(s，1H)，8.29(s，1H)，7.35(dd，J＝8.7，4.5Hz，1H)，7.06(dd，J＝10.4，8.8Hz，1H)，2.46(d，J＝1.3Hz，3H)。
实例117：1-(5-哌啶-1-基-6-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
步骤A：2-硝基-5-哌啶-1-基-4-三氟甲氧基-苯胺。将哌啶(1.2mL)加到密封管中的5-氯-2-硝基-4-三氟甲氧基-苯胺(0.757g，2.94mmol)，所得混合物加热至100℃保持2小时。将混合物冷却至23℃，倒入水(50mL)中，用EtOAc(3×80mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物(0.900g，99.9％)。MS(ESI/CI)：C12H14F3N3O3质量计算值，305.1；m/z实测值，306.1[M+H]+。
步骤B：5-哌啶-1-基-6-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑。将2-硝基-5-哌啶-1-基-4-三氟甲氧基-苯胺(0.900g，2.94mmol)、连二亚硫酸钠(2.67g，15.3mmol)、原甲酸三甲酯(8.72mL，79.6mmol)、DMF(8.56mL)和乙酸(1.45mL)的混合物在密封管中在100℃下加热15小时。将反应混合物冷却至23℃，然后在EtOAc(80mL)和NaHCO3饱和水溶液(80mL)之间分配。收集有机层，将水层用EtOAc(2×80mL)萃取。将合并的有机层干燥，过滤，减压浓缩。残余物经过纯化(FCC)(0-15％MeOH/DCM)，得到标题化合物(0.589g，71％)。MS(ESI/CI)：C13H14F3N3O质量计算值，285.1；m/z实测值，286.1[M+H]+。
步骤C：1-[1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-5-哌啶-1-基-6-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。按与实例60步骤D-F类似的方式，但在步骤E中用二异丙基氨基锂取代丁基锂，制备本标题化合物，为区域异构体的1∶1混合物。MS(ESI/CI)：C23H28F3N5O5质量计算值，511.2；m/z实测值，512.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.82(d，J＝0.6Hz，1H)，8.80(d，J＝0.6Hz，1H)，8.17-8.15(m，2H)，7.56-7.55(m，1H)，7.48-7.46(m，1H)，7.36(s，1H)，7.19(s，1H)，6.08(s，2H)，6.07(s，2H)，4.39-4.32(m，4H)，3.67-3.61(m，4H)，3.48-3.42(m，4H)，3.31(s，3H)，3.30(s，3H)，3.05-2.95(m，8H)，1.79-1.70(m，8H)，1.63-1.55(m，4H)，1.41-1.34(m，6H)。
步骤D：1-(5-哌啶-1-基-6-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。将1-[1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-5-哌啶-1-基-6-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(0.300g，0.586mmol)、冰乙酸(5.9mL)和6M HCl水溶液(6.9mL)的混合物在密封管中在100℃下加热4.5小时。将反应混合物冷却至23℃，然后冷却至0℃。将所得的沉淀物过滤，用冷水洗涤，得到标题化合物(60.0mg，26％)。MS(ESI/CI)：C17H16F3N5O3质量计算值，395.1；m/z实测值，396.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.84(d，J＝0.6Hz，1H)，8.27(d，J＝0.6Hz，1H)，7.47(br s，1H)，7.21(br s，1H)，2.98-2.89(m，4H)，1.71-1.59(m，4H)，1.58-1.47(m，2H)。
实例118：1-(5-氟-6-哌啶-1-基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
按与实例117类似的方式，但在步骤A中用2-硝基-4，5-二氟苯胺取代2-硝基-4-三氟甲氧基-5-氯苯胺，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C16H16FN5O2质量计算值，329.1；m/z实测值，330.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.88(s，1H)，8.28(s，1H)，7.99(br s，1H)，7.56(d，J＝12.2Hz，1H)，3.39(br s，4H)，1.93(br s，4H)，1.64(br m，2H)。
实例119：1-(6-乙氧基-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡-4-甲酸。
按与实例117类似的方式，但在步骤A中用2-硝基-4，5-二氟苯胺取代2-硝基-4-三氟甲氧基-5-氯苯胺，用乙醇钠(21wt％乙醇溶液)取代哌啶，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C13H11FN4O3质量计算值，290.1；m/z实测值，291.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.63-12.41(m，2H)，8.82(s，1H)，8.25(s，J＝0.5Hz，1H)，7.61-6.97(m，2H)，4.13(q，J＝7.0Hz，2H)，1.38(t，J＝6.9Hz，3H)。
实例120：1-(5-苯基氨基甲酰基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
步骤A：2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯。在0℃下，向3，4-二氨基-苯甲酸甲酯(5.00g，30.1mmol)和THF(40mL)的溶液中加入羰基二咪唑(7.32g，45.1mmol)。将所得混合物搅拌16小时，然后让其升温至23℃。在0℃下加入1M HCl水溶液(50mL)，然后加入水(70mL)，将所得混合物搅拌1小时。过滤所得的沉淀，减压干燥18小时，得到标题化合物，其不经进一步纯化即用于下一步骤(5.45g，94％)。MS(ESI/CI)：C9H8N2O3质量计算值，192.1；m/z实测值，193.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：11.01(s，1H)，10.84(s，1H)，7.63(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.02(d，J＝8.2Hz，1H)，3.82(s，3H)。
步骤B：2-氯-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯。将2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(3.00g，15.6mmol)和三氯氧化磷(30mL)组合并加热至100℃保持48小时。将混合物冷却至23℃，减压浓缩。将残余物冷却至0℃，小心加入冷的NaHCO3饱和水溶液(60mL)。在23℃下搅拌15分钟后，将混合物进行超声处理，过滤所得的残余物，得到标题化合物(3.13g，95％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI/CI)：C9H7ClN2O2质量计算值，210.02；m/z实测值，211.0[M+H]+。
步骤C：2-氯-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯。在23℃下，向2-氯-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(2.00g，9.50mmol)和THF(17mL)的混合物中加入DIPEA(2.46mL，14.3mmol)，然后加入1-氯甲氧基-2-甲氧基-乙烷(1.30mL，11.4mmol)。搅拌18小时后，减压浓缩反应混合物。残余物经过纯化(FCC)(5-50％EtOAc/己烷)，得到标题化合物，为区域异构体的混合物(1.71g，60％)。MS(ESI/CI)：C13H15ClN2O4质量计算值，298.1；m/z实测值，299.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.34-8.31(m，1H)，8.21-8.20(m，1H)，7.98(dd，J＝8.6，1.6Hz，1H)，7.91(dd，J＝8.5，1.6Hz，1H)，7.83(dd，J＝8.6，0.5Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.5，0.5Hz，1H)，5.78(s，1H)，5.73(s，1H)，3.89(d，J＝6.3Hz，6H)，3.64-3.60(m，5H)，3.43-3.39(m，5H)，3.17(d，J＝2.6Hz，6H)。
步骤D：2-氯-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸。向2-氯-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(0.600g，0.200mmol)、THF(10mL)和水(3.33mL)的混合物中加入LiOH·H2O(47.0mg，1.96mmol)。将所得混合物在23℃下搅拌18小时。蒸发溶剂，加入水(5mL)，所得混合物用1M HCl酸化。过滤所得的白色沉淀并干燥，得到标题化合物(0.490g，86％)。MS(ESI/CI)：C12H13ClN2O4质量计算值，284.1；m/z实测值，285.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.93(s，2H)，8.30(s，1H)，8.18(d，J＝1.4Hz，1H)，7.96(dd，J＝8.6，1.5Hz，1E)，7.90(dd，J＝8.5，1.6Hz，1H)，7.80(d，J＝8.6Hz，1H)，7.71(d，J＝8.5Hz，1H)，5.74(d，J＝17.5Hz，4H)，3.64-3.60(m，4H)，3.43-3.39(m，4H)，3.18(d，J＝0.6Hz，6H)。
步骤E：2-氯-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸苯基酰胺。向2-氯-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(0.235g，0.825mmol)和乙腈(4mL)的溶液中加入HATU(0.408g，1.07mmol)。将所得的悬浮液在23C下搅拌5分钟，用DIPEA(0.428mL，2.48mmol)处理，再搅拌20分钟。然后将反应混合物用苯胺(90.0μL，0.990mmol)处理，搅拌2小时。将反应混合物用水(10mL)稀释，用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥，过滤，减压浓缩。残余物经过纯化(FCC)(5-70％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(0.265g，89％)，为区域异构体的混合物。MS(ESI/CI)：C18H18ClN3O3质量计算值，359.1；m/z实测值，360.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：10.26(d，J＝7.5Hz，2H)，8.32(dd，J＝3.6，1.5Hz，2H)，7.99(dd，J＝8.6，1.6Hz，1H)，7.94(dd，J＝8.5，1.6Hz，1H)，7.87-7.73(m，6H)，7.41-7.32(m，4H)，7.16-7.02(m，2H)，5.75(d，J＝8.6Hz，4H)，3.67-3.61(m，4H)，3.43(ddd，J＝6.3，4.7，3.1Hz，4H)，3.19(d，J＝1.5Hz，6H)。
步骤F：1-(5-苯基氨基甲酰基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。按与实例27步骤E-G类似的方式，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C18H13N5O3质量计算值，347.1；m/z实测值，348.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.73(s，1H)，12.93(s，1H)，10.25(s，1H)，8.94(s，1H)，8.32(s，1H)，8.24(s，1H)，7.90(d，J＝8.4Hz，1H)，7.81(d，J＝8.1Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.36(t，J＝7.9Hz，2H)，7.10(t，J＝7.2Hz，1H)。
实例121：1-(5-苄基氨基甲酰基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
按与实例120类似的方式，但在步骤E中用苄胺取代苯胺，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C19H15N5O3质量计算值，361.1；m/z实测值，362.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：13.63(s，1H)，12.93(s，1H)，9.08(s，1H)，8.92(s，1H)，8.31(s，1H)，8.22(s，0.5H)，8.05(s，0.5H)，7.85(s，1H)，7.70(s，0.5H)，7.55(s，0.5H)，7.44-7.27(m，4H)，7.25(s，1H)，4.51(d，J＝5.9Hz，2H)。
实例122：1-[5-(吗啉-4-基氨基甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸。
按与实例120类似的方式，但在步骤E中用吗啉-4-基胺取代苯胺，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C16H16N6O4质量计算值，356.1；m/z实测值，357.1[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：12.95(s，1H)，9.56(s，1H)，8.92(s，1H)，8.31(s，1H)，8.02(s，1H)，7.71(d，J＝8.4Hz，1H)，7.59(d，J＝8.0Hz，1H)，3.68(s，6H)，2.93(s，5H)。
实例123：1-(5-苄氧基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
步骤A：[2-氯-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-甲醇。在0℃下，在10分钟时间里，向搅拌下的2-氯-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(得自实例120的中间体，步骤C的产物)(0.500g，1.67mmol)和THF(30mL)的溶液滴加氢化铝锂(2M于THF中，0.836mL)。将反应混合物搅拌48小时，升温至23℃。将反应混合物冷却至0℃，加入水(20mL)，所得的混合物用1M HCl酸化。用EtOAc(3×40mL)萃取产物，将合并的有机层用盐水洗涤，干燥，过滤，减压浓缩。残余物经过纯化(FCC)(5-80％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(0.356g，78％)，为区域异构体的1∶1混合物。MS(ESI/CI)：C12H15ClN2O3质量计算值，270.1；m/z实测值，271.1[M+H]+。1H(600MHz，CDCl3)：7.65-7.61(m，2H)，7.52(s，J＝0.7Hz，1H)，7.45(d，J＝8.3Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.3Hz，1.5Hz，1H)，7.27(dd，J＝8.2Hz，1.5Hz，1H)，5.63(s，2H)，5.62(s，2H)，4.81(s，2H)，4.77(s，2H)，3.64-3.60(m，4H)，3.49(dd，J＝5.4Hz，3.6Hz，4H)，3.35(s，3H)，3.34(s，3H)，2.59(s，1H)，2.50(s，1H)。
步骤B：5-苄氧基甲基-2-氯-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑。在0℃下，向[2-氯-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-甲醇(100mg，0.370mmol)和DMF(3mL)的溶液中加入NaH(30.0mg，0.740mmol，60％矿物油悬浮液)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后用苄基溴(52.0μL，0.440mmol)处理。将反应混合物搅拌16小时。加入水(5mL)，产物用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥，过滤，减压浓缩。残余物经过纯化(FCC)(5-50％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(100mg，75％)。MS(ESI/CI)：C19H21ClN2O3质量计算值，360.1；m/z实测值，361.1[M+H]+
步骤C：1-(5-苄氧基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸的制备。按与实例27步骤E-G类似的方式，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C19H16N4O3质量计算值，348.1；m/z实测值，349.1[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：13.31(s，1H)，12.93(s，1H)，8.88(s，1H)，8.27(s，1H)，7.62(s，1H)，7.48(s，1H)，7.39-7.35(m，4H)，7.32-7.21(m，2H)，4.64(s，2H)，4.55(s，2H)。
实例124：1-(4-溴-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
步骤A：1-苯甲酰基-3-(2，6-二溴-4-氟-苯基)-硫脲。将2，6-一溴-4-氟-苯胺(1.00g，3.72mmol)、苯甲酰基异硫氰酸酯(0.600mL，4.46mmol)、二甲基-吡啶-4-基-胺(45.0g，0.370mmol)和甲苯(5mL)的混合物在23C下搅拌16小时。过滤收集所得的沉淀，用己烷洗涤，得到标题化合物(1.37g，85％)。MS(ESI/CI)：C14H9Br2FN2OS质量计算值，429.9；m/z实测值，430.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD-d4)：8.05-7.98(m，2H)，7.73-7.66(m，1H)，7.62-7.55(m，4H)。
步骤B：(2，6-二溴-4-氟-苯基)-硫脲。在0℃下，向1-苯甲酰基-3-(2，6-二溴-4-氟-苯基)-硫脲(1.37g，3.17mmol)于MeOH(12mL)中的溶液滴加甲醇钠溶液(5.4M于MeOH中，1.29mL，6.96mmol)。将所得混合物升温至23℃，搅拌16小时。减压浓缩MeOH。将残余物溶于水中，冷却至0℃，用1M HCl酸化至pH 4。过滤收集所得的沉淀，用己烷洗涤，得到标题化合物(1.04g，99％)。MS(ESI/CI)：C7H5Br2FN2S质量计算值，325.9；m/z实测值，326.9[M+H]+。1HNMR(400MHz，CD3OD-d4)：8.05-8.01(m，2H)。
步骤C：2，6-二溴-4-氟-苯基-氨腈。将(2，6-二溴-4-氟-苯基)-硫脲(0.300g，0.920mmol)和1M KOH水溶液(7.23mL)的溶液加热至100℃。然后加入乙酸铅(II)三水合物(0.400g，1.05mmol)于水(2mL)中的溶液。将所得混合物在100℃下再加热10分钟，此时观察到沉淀。将混合物冷却至0℃并过滤，得到透明无色的溶液。用乙酸将滤液酸化至pH 5。过滤收集沉淀，得到标题化合物(0.170g，63％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.80-7.78(m，2H)。
步骤D：1-[N-(2，6-二溴-4-氟-苯基)-甲脒基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。将2，6-二溴-4-氟-苯基-氨腈(0.167g，0.570mmol)、吡唑-4-甲酸乙酯(80.0mg，0.570mmol)、4M HCl于二氧杂环已烷(0.156mL，0.630mmol)中的溶液和1，4二氧杂环已烷(2mL)的混合物加热回流2小时，此时形成沉淀。让混合物冷却至23℃。将Et2O(10mL)加到混合物中。过滤收集所得的沉淀，用Et2O洗涤并干燥，得到标题化合物(0.134g，50％)，位HCl盐。MS(ESI/CI)：C13H11Br2FN4O2质量计算值，431.9；m/z实测值，432.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.20(s，1H)，7.43(s，1H)，6.82(d，J＝7.9Hz，2H)，3.56(q，J＝7.1Hz，2H)，2.85(s，3H)，0.57(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤E：l-(4-溴-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。将1-[N-(2，6-二溴-4-氟-苯基)-甲脒基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(0.134g，0.290mmol)、CuI(6.00mg，0.0290mmol)、Cs2CO3(0.464g，1.43mmol)和DMF(2mL)的混合物加热至80℃保持1小时。将混合物冷却至23℃，用EtOAc(3mL)稀释，滤过用EtOAc清洗。将滤液用1M HCl水溶液和水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩。加入二氯甲烷，过滤收集所得的沉淀，得到标题化合物(17.0mg，17％)。MS(ESI/CI)：C13H10BrFN4O2质量计算值，353.2；m/z实测值，354.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.86(s，1H)，8.95(s，1H)，8.36(s，1H)，7.45(dd，J＝9.6，2.3Hz，1H)，7.32(s，1H)，4.30(q，J＝7.1Hz，2H)，1.33(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤F：1-(4-溴-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。将1-(4-溴-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(16.0mg，45.0mmol)、LiOH(10.0mg，0.230mmol)、THF(0.5mL)和H2O(0.17mL)的混合物在23℃下搅拌16小时。减压除去THF，然后加入HCl水溶液。收集所得的沉淀物并用水洗涤，得到标题化合物(10.0mg，67％)。MS(ESI/CI)：C11H6BrFN4O2质量计算值，325.1；m/z实测值，326.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.82(s，1H)，12.94(s，1H)，8.87(s，1H)，8.30(d，J＝0.5Hz，1H)，7.45(dd，J＝9.6，2.3Hz，1H)，7.32(s，1H)。
实例125：1-(8H-咪唑并[4′，5′：3，4]苯并[2，1-d]噻唑-7-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
按与实例124步骤A-E类似的方式，但在步骤A中用4-溴-苯并噻唑-5-基胺取代2，6-二溴4-氟-苯胺，制备本标题化合物。在步骤E中作出以下修改：
步骤E：1-(8H-咪唑并[4，5′：3，4]苯并[2，1-d]噻唑-7-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。将1-[N-(4-溴-苯并噻唑-5-基)-甲脒基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(0.128g，0.297mmol)的盐酸盐、1，10-菲咯啉(10.7mg，59.4μmol)、碳酸铯(0.290g，0.891mmol)和DME(5.5mL)在可密封的微波管中进行组合。用干氮气喷射该管，加入碘化铜(I)(5.70mg，29.7μmol)。再次喷射所得的反应混合物，将该管密封，在80℃下加热1.75小时。将反应混合物在1M HCl水溶液(15mL)和EtOAc(25mL)之间分配。将水层用EtOAc(2×20mL)进一步萃取，将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，干燥，过滤，减压浓缩。将残余物纯化(FCC)(10-60％EtOAc/己烷，干载)，浓缩清洁的流份并用二乙醚研磨残余物，得到标题化合物(19.5mg，21％收率)。MS(ESI/CI)：C14H11N5O2S质量计算值，313.1；m/z实测值，314.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.75(s，1H)，9.45(s，1H)，9.05(s，1H)，8.37(s，1H)，8.00(d，J＝8.6Hz，1H)，7.65(d，J＝6.0Hz，1H)，4.31(q，J＝7.0Hz，2H)，1.34(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤F：1-(8H-咪唑并[4′，5′：3，4]苯并[2，1-d]噻唑-7-基)-1H-吡唑-4-甲酸。按与实例124步骤F类似的方式，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C12H7N5O2S质量计算值，285.0；m/z实测值，286.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.94(br s，1H)，9.46(s，1H)，8.98(d，J＝0.47Hz，1H)，8.31(s，1H)，8.00(d，J＝8.6Hz，1H)，7.69(d，J＝8.5Hz，1H)。
实例126：1-(5，6-双-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
按与实例124类似的方式，但在步骤A中用2-溴-4，5-双-三氟甲基-苯胺取代2，6-二溴-4-氟-苯胺，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C13H6F6N4O2质量计算值，364.0；m/z实测值，365.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：14.29(s，1H)，13.06(s，1H)，8.97(d，J＝0.4Hz，1H)，8.37(s，1H)，8.15(s，2H)。
实例127：1-(4，5，6-三氯-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
步骤A：2，3，4-三氯-6-硝基-苯胺。将4，5-二氯-2-硝基-苯胺(0.500g，2.42mmol)、N-氯琥珀酰亚胺(0.403g，3.02mmol)和DMF(5mL)的混合物加热至100℃保持1小时。冷却至23℃后，将溶液倒入冰水中。过滤收集黄色沉淀，溶于二氯甲烷中。将有机相用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到标题化合物(0.468g，81％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.28(s，1H)，6.70(s，2H)。本化合物没有得到MS数据。
步骤B：4，5，6-三氯-1H-苯并咪唑。将2，3，4-三氯-6-硝基-苯胺(0.250g，1.04mmol)、连二亚硫酸钠(0.907g，5.21mmol)、原甲酸三甲酯(4mL)、DMF(4mL)和乙酸(0.5mL)的混合物在密封管中在100℃下加热15小时。将反应混合物冷却至23℃，并在EtOAc和NaHCO3饱和水溶液之间分配。收集有机层，水层用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到标题化合物(0.098g，43％)。MS(ESI/CI)：C7H3Cl3N2质量计算值，219.9；m/z实测值，221.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.16(s，1H)，8.43(s，1H)，7.90(s，1H)。
步骤C：4，5，6-三氯-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑。在23℃下，向4，5，6-三氯-1H-苯并咪唑(0.098g，0.446mmol)和THF(2.5mL)的混合物中加入DIPEA(0.155mL，0.892mmol)，然后加入1-氯甲氧基-2-甲氧基-乙烷(0.057mL，0.49mmol)。搅拌18小时后，加入EtOAc。将有机层用NaHCO3饱和水溶液洗涤。水层进一步用EtOAc萃取。将有机层用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。残余物经过纯化(FCC)，得到标题化合物，为区域异构体的混合物(0.084g，61％)。MS(ESI/CI)：C11H11Cl3N2O2质量计算值，308.0；m/z实测值，309.0[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：8.59(s，1H)，8.58(s，1H)，8.09(s，1H)，8.04(d，J＝8.5Hz，1H)，5.84(s，2H)，5.71(s，2H)，3.59-3.57(m，2H)，3.56-3.53(m，2H)，3.42-3.38(m，4H)，3.18(s，3H)，3.17(s，3H)。
步骤D：2，4，5，6-四氯-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑。将4，5，6-三氯-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑(0.388g，1.26mmol)和THF(6mL)的溶液在丙酮/干冰浴中冷却至-78℃。滴加二异丙基氨基锂(1.0M THF溶液，2.52mL，2.52mmol)，将反应混合物在-78℃下搅拌1小时。加入N-氯琥珀酰亚胺(0.336g，2.52mmol)和THF(2mL)的溶液。将反应混合物升温至23℃并搅拌2小时。加入NH4Cl饱和水溶液，用EtOAc萃取粗产物。将合并的有机层干燥，过滤，减压浓缩。残余物经过纯化(FCC)，得到标题化合物，为区域异构体的混合物(0.267g，62％)。MS(ESI/CI)：C11H10Cl4N2O2质量计算值，342.0；m/z实测值，343.0[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：8.18(s，1H)，8.03(s，1H)，5.88(d，J＝5.8Hz，2H)，5.71(s，2H)，3.71-3.66(m，2H)，3.64-3.61(m，2H)，3.44-3.38(m，4H)，3.17(t，J＝1.7Hz，6H)。
步骤E：1-[4，5，6-三氯-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。将2，4，5，6-四氯-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑(0.275g，0.80mmol)、Cs2CO3(0.524g，1.61mmol)、1H-吡唑-4-甲酸乙酯(0.124g，0.89mmol)和DMF(4mL)的混合物加热至80℃保持2小时。将混合物冷却至23℃。加入EtOAc，用盐水洗涤混合物。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩。残余物经过纯化(FCC)，得到标题化合物，为区域异构体的混合物(0.166g，46％)。MS(ESI/CI)：C17H17Cl3N4O4质量计算值，446.0；m/z实测值，447.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.01-8.97(m，2H)，8.40(t，J＝2.3Hz，1H)，8.37(s，1H)，8.21(s，1H)，8.13(s，1H)，6.09(s，2H)，6.01(s，2H)，4.30(qd，J＝7.1Hz，2.9，8H)，3.58-3.51(m，2H)，3.44(d，J＝4.9Hz，2H)，3.11(s，3H)，3.08(s，3H)，1.32(tt，J＝7.1Hz，1.7Hz，6H)。
步骤F：1-(4，5，6-三氯-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。向搅拌下的1-[4，5，6-三氯-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(0.166g，0.372mmol)和乙酸(6mL)的溶液中加入6M盐酸水溶液(6mL)。将所得反应混合物加热至100℃保持18小时，然后冷却至23℃。收集沉淀，得到标题化合物，为HCl盐(0.91g，74％收率)。MS(ESI/CI)：C11H5Cl3N4O2质量计算值，330.0；m/z实测值，331.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.92(s，1H)，8.34(s，1H)，7.74(s，1H)。
实例128：1-(4-溴-5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
步骤A：1-[4-溴-5，6-一氯-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。按与实例127步骤A-E类似的方式，但在步骤A中用N-溴琥珀酰亚胺取代N-氯琥珀酰亚胺，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C17H17BrCl2N4O4质量计算值，490.0；m/z实测值，491.0[M+H]+。
步骤B：1-(4-溴-5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。向1-[4-溴-5，6-二氯-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(0.132g，0.27mmol)和EtOH(2mL)的混合物中加入4M HCl于二氧杂环已烷(2mL)中的溶液。将混合物在23℃下搅拌18小时。过滤所得的白色沉淀，用EtOH洗涤，得到标题化合物(0.088g，81％)。MS(ESI/CI)：C13H9BrCl2N4O4质量计算值，402.9；m/z实测值，403.9[M+H]+。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：14.22-13.94(m，1H)，8.98(s，1H)，8.40(s，1H)，7.74(s，1H)，4.30(q，J＝7.1Hz，2H)，1.33(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤C：1-(4-溴-5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。将LiOH.H2O(0.046g，1.09mmol)加到1-(4-溴-5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(0.088g，0.22mmol)，THF(1mL)和水(0.33mL)的混合物中，并将所得混合物在23℃下搅拌18小时。蒸发掉溶剂，加入水(3mL)，所得混合物用1M HCl酸化。过滤所得的白色沉淀并干燥，得到标题化合物(0.068g，83％)。MS(ESI/CI)：C11H5BrCl2N4O2质量计算值，374.9；m/z实测值，375.9[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：8.89(s，1H)，8.32(s，1H)，7.74(s，1H)
实例129：1-(6-氟-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
步骤A：N-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺。向3-氟-4-三氟甲基-苯胺(16.9g，92.6mmol)、N，N-二甲基-4-氨基吡啶(1.13g，9.26mmol)和甲苯(230mL)的混合物中加入乙酸酐(13.1mL，0.139mol)。将所得反应混合物加热回流3小时，然后在23℃下搅拌16小时。将反应混合物浓缩，粗产物溶于EtOAc(100mL)中。将有机层用水(40mL)和盐水(40mL)洗涤，干燥，过滤，减压浓缩。所得粗固体用DCM/己烷研磨，得到标题化合物(16.5g，81％收率)。MS(ESI/CI)：C9H7F4NO质量计算值，221.1；m/z实测值，222.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.68(d，J＝12.5Hz，1H)，7.52(t，J＝8.3Hz，1H)，7.45(br s，1H)，7.19(d，J＝8.5Hz，1H)，2.22(s，3H)。
步骤B：N-(5-氟-2-硝基-4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺。在0℃下，向剧烈搅拌下的N-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺(0.663g，3.00mmol)和硫酸(3mL)的溶液中滴加硝酸钾(0.607g，6.00mmol)和浓硫酸(3mL)的溶液。将所得反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在搅拌下慢慢滴入冰/水中。收集所得的沉淀并真空干燥，得到标题化合物(0.648g，81％收率)，为单一区域异构体。本化合物没有得到MS数据。1H NMR(600MHz，CDCl3)：10.67(br s，1H)，8.86(d，J＝12.9Hz，1H)，8.57(d，J＝7.2Hz，1H)，2.35(s，3H)。
步骤C：5-氟-2-硝基-4-三氟甲基-苯胺。将N-(5-氟-2-硝基-4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺(17.8g，67.0mmol)于HCl水溶液(3M，400mL)中的悬浮液加热回流3小时。将所得的悬浮液冷却至0℃，用NaHCO3调至pH 8。收集所得的固体，得到标题化合物(13.7g，91％收率)。本化合物没有得到MS数据。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.48(d，J＝7.3Hz，1H)，6.75-6.18(m，3H)。
步骤D：1-(6-氟-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。按与实例71步骤B-C类似的方式，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C12H6F4N4O2质量计算值，314.0；m/z实测值，315.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，互变异构加宽)：8.93(s，1H)，8.20(s，1H)，7.87(br s，1H)，7.49(br s，1H)。
实例130：1-(6-氯-5-乙基氨基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
步骤A：1-[6-氯-5-乙基氨基-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。在0℃下，向可密封微波管中的分子筛(1.2g)和1-[5-氨基-6-氯-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(得自实例41的中间体，步骤A的产物)(0.300g，0.762mmol)和乙醇(3mL)的浆液中加入乙醛(0.500mL，8.91mmol)。将管密封，让反应混合物在16小时时间里升温至23℃。将反应混合物在60℃下加热1小时。通过过滤将分子筛从所得的溶液中移除，减压浓缩滤液。向残余物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.242g，1.14mmol)、THF(3mL)和冰乙酸(0.04mL)，所得的悬浮液在23℃下搅拌7.5小时。将反应混合物浓缩，残余物在碳酸氢钠饱和水溶液和EtOAc(35mL)之间分配。将水层用EtOAc(2×35mL)进一步萃取，将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，干燥，过滤，减压浓缩。残余物经过纯化(FCC)(10-45％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(0.169g，47％粗收率)。本化合物不经进一步纯化即用于后续反应中。MS(ESI/CI)：C19H24ClN5O4质量计算值，421.2；m/z实测值，422.1[M+H]+。
步骤B：1-(6-氯-5-乙基氨基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。按与实例27步骤F-G类似的方式，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C13H12ClN5O2质量计算值，305.1；m/z实测值，306.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，互变异构加宽)：8.84(s，1H)，8.27(s，1H)，7.60(s，1H)，7.03(br s，1H)，3.22(q，J＝6.9Hz，2H)，1.25(t，J＝7.1Hz，3H)。
实例131：1-(6-氯-5-丙基氨基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
步骤A：1-[6-氯-5-乙基氨基-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。向1-[5-氨基-6-氯-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(得自实例41的中间体，步骤A的产物)(0.300g，0.762mmol)和丙醛(61.0μL，0.838mmol)于THF(3mL)中的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.226g，1.07mmol)，然后加入乙酸(40.9μL，0.762mmol)。将反应混合物在23℃下搅拌22小时。加入分子筛(1.2g)，将反应在40-50℃下保持24小时。在下一48h时间里，丙醛和三乙酰氧基硼氢化钠两者均再加入两批。用碳酸氢钠饱和水溶液(10mL)猝灭反应。将水层用EtOAc(3×35mL)萃取，合并的有机层用盐水(25mL)洗涤，干燥，过滤，减压浓缩。残余物经过纯化(FCC)(10-45％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(0.178g，54％收率)，为区域异构体的1∶1混合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.83(s，1H)，8.76(s，1H)，8.15(s，2H)，7.63(s，1H)，7.55(s，1H)，6.94(s，1H)，6.76(s，1H)，6.03(s，4H)，4.42(br s，1H)，4.35(q，J＝7.1Hz，4H)，4.27(br s，1H)，3.65-3.59(m，4H)，3.49-3.41(m，4H)，3.33(s，3H)，3.32(s，3H)，3.23-3.12(m，4H)，1.82-1.69(m，4H)，1.37(t，J＝7.1Hz，6H)，1.11-1.01(m，6H)。
步骤B：1-(6-氯-5-乙基氨基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。按与实例27步骤F-G类似的方式，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C14H14ClN5O2质量计算值，319.1；m/z实测值，320.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，互变异构加宽)：12.91(br s，1H)，8.80(s，1H)，8.24(s，1H)，7.51(br s，1H)，6.71(br s，1H)，3.10(t，J＝7.1Hz，2H)，1.69-1.59(m，2H)，0.96(t，J＝7.4Hz，3H)。
实例132：1-(5-苄基氨基-6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
步骤A：1-[5-(亚苄基-氨基)-6-氯-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。将苯甲醛(93.0mg，0.876mmol)、1-[5-氨基-6-氯-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(得自实例41的中间体，步骤A的产物)(0.300g，0.762mmol)、THF(3mL)和分子筛(0.910g)进行组合并在23℃下搅拌18小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.242g，1.14mmol)，继续搅拌4天。用碳酸氢钠饱和水溶液(15mL)猝灭反应，与二氯甲烷(25mL)一起搅拌。将此混合物过滤，分离各层。水层用二氯甲烷(2×25mL)萃取，合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，干燥，过滤，减压浓缩。残余物经过纯化(FCC)(10-45％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(0.288g，78％收率)，为区域异构体的4∶3混合物。本标题化合物不够稳定以便获得质谱。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.87(s，1H)，8.48(s，1H)，8.19(s，1H)，8.03-7.94(m，2H)，7.73(s，1H)，7.58-7.48(m，3H)，7.39(s，1H)，6.12(s，2H)，4.36(q，J＝7.1Hz，2H)，3.7-3.6(m，2H)，3.5-3.4(m，2H)，3.32(s，3H)，1.39(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤B：1-[5-苄基氨基-6-氯-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。在0℃下，向1-[5-(亚苄基-氨基)-6-氯-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(0.177g，0.366mmol)于乙醇(7mL)中的浆液中加入硼氢化钠(41.6mg，1.10mmol)。将所得黄色浆液在24h时间里升温至23℃。将反应混合物浓缩，残余物中加入碳酸氢钠饱和水溶液(25mL)。用EtOAc(3×25mL)萃取反应混合物，合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，干燥，过滤，减压浓缩。残余物经过纯化(FCC)(10-45％EtOAc/己烷)，得到标题化合物，为区域异构体的6∶5混合物(0.144g，81％收率)。MS(ESI/CI)：C24H26ClN5O4质量计算值，483.2；m/z实测值，484.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.79(s，1H)，8.14(s，1H)，7.58(s，1H)，7.43-7.27(m，5H)，6.92(s，1H)，6.03(s，2H)，4.75(t，J＝6.0Hz，1H)，4.49-4.43(m，2H)，4.34(q，J＝7.2Hz，2H)，3.65-3.61(m，2H)，3.47-3.44(m，2H)，3.32(s，1H)，1.36(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤C：1-(5-苄基氨基-6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。按与实例27步骤F-G类似的方式，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C18H14ClN5O2质量计算值，367.1；m/z实测值，368.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，互变异构加宽)：12.87(br s，1H)，8.76(d，J＝0.5Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.52(br s，1H)，7.40-7.31(m，4H)，7.25-7.20(m，1H)，6.56(brs，1H)，6.00(br s，1H)，4.44(s，2H)。
实例133：1-(6-氯-5-苯基氨基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
步骤A：1-[6-氯-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-5-苯基氨基-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。向烘干过的烧瓶中装入1-[5-氨基-6-氯-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(得自实例41的中间体，步骤A的产物)(0.100g，0.254mmol)、溴苯(43.8mg，0.279mmol)、Pd(dba)2(1.50mg，2.50μmol)、Q-Phos(3.60mg，5.10μmol)和叔丁醇钠(36.6mg，0.381mmol)。用N2吹扫烧瓶。加入干甲苯(0.5mL)，将所得的浆液稍作超声处理。将反应混合物在50℃下加热18小时。然后将反应混合物用二氯甲烷稀释，滤过一段滤饼用EtOAc清洗，滤液减压浓缩。残余物经过纯化(FCC)(10-45％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(7.1mg，6％收率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI/CI)：C23H24ClN5O4质量计算值，469.2；m/z实测值，470.1[M+H]+。
步骤B：1-(6-氯-5-苯基氨基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。按与实例27步骤F-G类似的方式，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C17H12ClN5O2质量计算值，353.1；m/z实测值，354.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，互变异构加宽)：12.94(br s，1H)，8.86(s，1H)，8.28(s，1H)，7.74-7.69(m，2H)，7.40(s，1H)，7.24-7.18(m，2H)，6.95(d，J＝7.8Hz，2H)，6.81(t，.J＝7.3Hz，1H)。
实例134：1-[6-氯-5-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-1H-苯并咪唑-2-基[-1H-吡唑-4- 甲酸。
步骤A：1-[6-氯-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-5-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。向分子筛(0.9g)、1-[5-氨基-6-氯-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(得自实例41的中间体，步骤A的产物)(0.187g，0.475mmol)、1-羟基-2-吗啉-4-基-乙磺酸钠(0.122g，0.523mmol)和THF(2.5mL)的浆液中加入三乙胺(0.300mL，2.15mmol)。将所得浆液在23℃下搅拌24小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.282g，1.33mmol)。将反应混合物再搅拌24小时。再加入1-羟基-2-吗啉-4-基-乙磺酸钠(62.0mg，0.270mmol)，让反应在23℃下再继续进行24小时。将反应混合物用EtOAc稀释，过滤，用NaHCO3饱和水溶液洗涤。将水层用EtOAc(2×30mL)进一步萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥，过滤，减压浓缩。残余物经过纯化(FCC)(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(30mg，12％粗收率)。本化合物不经进一步纯化即用于后续反应中。MS(ESI/CI)：C23H31ClN6O5质量计算值，506.2；m/z实测值，507.2[M+H]+。
步骤B：1-[6-氯-5-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸。按与实例27步骤F-G类似的方式，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C17H19ClN6O3质量计算值，390.1；m/z实测值，391.1[M+H]+。1H NMR(600MHz，CD3OD-d4，互变异构加宽)：8.77(s，1H)，8.12(s，1H)，7.50(br s，1H)，6.86(br s，1H)，3.79-3.74(m，4H)，3.38(t，J＝6.3Hz，2H)，2.89-2.82(br m，2H)，2.69(br s，4H)。
实例135：1-(6-氧-5-环丙烷磺酰基氨基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
步骤A：1-[6-氯-5-环丙烷磺酰基氨基-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。在0℃下，向搅拌下的1-[5-氨基-6-氯-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(得自实例41的中间体，步骤A的产物)(0.100g，0.254mmol)于吡啶(1.5mL)中的溶液中滴加环丙烷磺酰氯(71.0mg，0.510mmol)。将反应混合物慢慢升温至23℃，并在此温度下保持42小时。用碳酸氢钠饱和水溶液(10mL)猝灭反应，用EtOAc(3×15mL)进行萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，干燥，过滤，减压浓缩。残余物经过纯化(FCC)(10-55％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(96.0mg，76％)，其作为区域异构体的5∶4混合物回收。MS(ESI/CI)：C20H24ClN5O6S质量计算值，497.1；m/z实测值，498.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.83(s，1H)，8.19(s，1H)，8.03(s，1H)，7.71(s，1H)，6.73(s，1H)，6.14(s，2H)，4.31-4.28(m，2H)，3.71-3.64(m，2H)，3.51-3.45(m，2H)，3.32(s，3H)，2.54-2.44(m，1H)，1.43-1.35(m，3H)，1.21-1.11(m，2H)，1.00-0.92(m，2H)。
步骤B：1-(6-氯-5-环丙烷磺酰基氨基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸的制备。按与实例71步骤C类似的方式，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C14H12ClN5O4S质量计算值，381.0；m/z实测值，382.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，互变异构加宽)：13.55(br s，1H)，12.97(br s，1H)，9.46(br s，1H)，8.89(s，1H)，8.31(s，1H)，7.94-7.45(m，2H)，2.69-2.59(m，1H)，0.98-0.79(m，4H)。
实例136：1-(6-氯-5-甲磺酰基氨基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
按与实例135类似的方式，但在步骤A中用甲磺酰氯取代环丙烷磺酰氯，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C12H10ClN5O4质量计算值，355.0；m/z实测值，356.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.48(s，1H)，8.90(s，1H)，8.31(s，1H)，7.72(s，1H)，7.61(s，1H)，3.01(s，3H)。
实例137：1-(6-氯-5-乙磺酰基氨基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
按与实例135类似的方式，但在步骤A中用乙磺酰氯取代环丙烷磺酰氯，制备本标题化合物。在1H NMR谱中观察到互变异构体的5∶4混合物。MS(ESI/CI)：C13H12ClN5O4S质量计算值，369.0；m/z实测值，370.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.60-13.48(m，1H)，12.97(br s，1H)，9.46(s，1H)，8.89(s，1H)，8.31(s，1H)，7.85-7.52(m，2H)，3.18-3.04(m，2H)，1.35-1.20(m，3H)。
实例138：1-(5-苯磺酰基氨基-6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
按与实例135类似的方式，但在步骤A中用苯磺酰氯取代环丙烷磺酰氯，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C17H12ClN5O4S质量计算值，417.0；m/z实测值，418.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.58-13.46(m，1H)，12.97(br s，1H)，10.02-9.90(m，1H)，8.93-8.81(m，1H)，8.29(s，1H)，7.70-7.42(m，6H)，7.34(s，1H)。
实例139：1-(5-乙酰基氨基-6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
步骤A：1-[5-乙酰基氨基-6-氯-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。在0℃下，向搅拌下的1-[5-氨基-6-氯-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(得自实例41的中间体，步骤A的产物)(0.300g，0.762mmol)和THF(4mL)的悬浮液中加入二异丙基乙胺(0.330mL，1.90mmol)。然后加入乙酰氯(57.0μL，0.800mmol)。3小时后，用水(10mL)猝灭反应，用EtOAc(3×35mL)进行萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，干燥，过滤，减压浓缩。残余物经过纯化(FCC)(5-65％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(0.270g，81％)，为区域异构体的2∶1混合物。MS(ESI/CI)：C19H22ClN5O5质量计算值，435.1；m/z实测值，436.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.83(s，1H)，8.71(s，1H)，8.18(s，1H)，7.79(br s，1H)，7.74(s，1H)，6.10(s，1H)，4.36(q，J＝7.1Hz，2H)，3.66-3.62(m，2H)，3.48-3.43(m，2H)，3.29(s，3H)，2.29(s，3H)，1.38(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤B：1-(5-乙酰基氨基-6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。按与实例27步骤F-G类似的方式，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C13H10ClN5O3质量计算值，319.1；m/z实测值，320.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.54(s，1H)，8.89(s，1H)，8.94(s，1H)，8.30(s，1H)，7.82(s，1H)，7.69(s，1H)，2.11(s，3H)。
实例140：1-(6-氯-5-丙酰基氨基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
按与实例139类似的方式，但在步骤A中用丙酰氯取代乙酰氯，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C14H12ClN5O3质量计算值，333.1；m/z实测值，334.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，互变异构加宽)：13.48(br s，1H)，12.96(br s，1H)，9.41(s，1H)，8.88(s，1H)，8.30(s，1H)，7.93-7.43(m，2H)，2.46-2.35(m，2H)，1.11(t，J＝7.6Hz，3H)。
实例141：1-(5-苯甲酰基氨基-6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
按与实例139类似的方式，但在步骤A中用苯甲酰氯取代乙酰氯，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C18H12ClN5O3质量计算值，381.1；m/z实测值，382.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.96(br s，1H)，10.10(s，1H)，8.93(s，1H)，8.32(s，1H)，8.06-8.00(m，2H)，7.78-7.72(m，2H)，7.65-7.51(m，3H)。
实例142：1-[6-氯-5-(2-吗啉-4-基-乙酰基氨基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑- 4-甲酸。
步骤A：1-[5-(2-溴-乙酰基氨基)-6-氯-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。在0℃下，向二异丙基乙胺(0.86mL，4.95mmol)、1-[5-氨基-6-氯-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(得自实例41的中间体，步骤A的产物)(0.650g，1.65mmol)和THF(8mL)的溶液中加入溴代乙酰溴(0.244mL，2.81mmol)。让反应混合物慢慢升温至23℃。再加入另一等份的溴代乙酰溴(0.244mL，2.81mmol)，将反应混合物在23℃下再保持25分钟。加入水(20mL)，用EtOAc(2×75mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水(25mL)洗涤，干燥，过滤，减压浓缩。残余物用EtOAc研磨后经过纯化(FCC)(10-45％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(0.361g，42％收率)。在1HNMR谱中观察到区域异构体的3∶2混合物。MS(ESI/CI)：C19H21BrClN5O5质量计算值，513.0；m/z实测值，514.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.89(s，1H)，8.87(br s，1H)，8.71(s，1H)，8.18(s，1H)，7.70(s，1H)，6.13(s，2H)，4.36(q，J＝7.2Hz，2H)，4.13(s，2H)，3.68-3.62(m，2H)，3.49-3.43(m，2H)，3.31(s，3H)，1.38(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤B：1-[6-氯-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-5-(2-吗啉-4-基-乙酰基氨基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。向1-[5-(2-溴-乙酰基氨基)-6-氯-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(0.100g，0.194mmol)和二氯甲烷(1mL)的悬浮液中加入吗啉(51.0μL，0.580mmol)。将反应混合物在23℃下搅拌50分钟。将反应混合物在EtOAc(15mL)和水(10mL)之间分配，水层再用EtOAc(2×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，干燥，过滤，减压浓缩，，得到标题化合物(97mg，96％收率)，为区域异构体的3∶1混合物。MS(ESI/CI)：C23H29ClN6O6质量计算值，520.2；m/z实测值，521.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：10.00(s，1H)，8.89(s，1H)，8.85(s，1H)，8.18(s，1H)，7.68(s，1H)，6.12(s，2H)，4.36(q，J＝7.1Hz，2H)，3.87-3.80(m，4H)，3.67-3.60(m，2H)，3.48-3.42(m，2H)，3.32(s，2H)，3.24(s，3H)，2.73-2.67(m，4H)，1.38(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤C：1-[6-氯-5-(2-吗啉-4-基-乙酰基氨基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸。按与实例27步骤F-G类似的方式，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C17H17ClN6O4质量计算值，404.1；m/z实测值，405.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，互变异构加宽)：13.46(brs，1H)，12.95(br s，1H)，10.04-9.86(m，1H)，8.88(s，1H)，8.46(s，1H)，8.29(s，1H)，7.96-7.43(m，1H)，3.73-3.65(m，4H)，3.21(s，2H)，2.64-2.56(m，4H)。
实例143：1-[6-氯-5-(2-哌啶-1-基-乙酰基氨基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑- 4-甲酸。
按与实例142类似的方式，但在步骤B中用哌啶取代吗啉，制备本标题化合物，作为盐酸盐回收。MS(ESI/CI)：C18H19ClN6O3质量计算值，402.1；m/z实测值，403.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，互变异构加宽)：13.68(br s，1H)，13.00(br s，1H)，10.47(s，1H)，10.02(br s，1H)，8.91(s，1H)，8.32(s，1H)，7.89-7.62(m，2H)，4.32-4.13(m，2H)，3.60-3.45(m，2H)，3.21-3.02(m，2H)，1.90-1.61(m，5H)，1.50-1.33(m，1H)。
实例144：1-{6-氯-5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰基氨基]-1H-苯并咪唑-2- 基}-1H-吡唑-4-甲酸。
按与实例142类似的方式，但在步骤B中用N-甲基哌嗪取代吗啉，制备本标题化合物。本标题化合物作为盐酸盐回收。MS(ESI/CI)：C18H20ClN7O3质量计算值，417.1；m/z实测值，418.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，互变异构加宽)：13.53(br s，1H)，12.98(br s，1H)，10.67(br s，1H)，9.77(s，1H)，8.89(s，1H)，8.33-8.23(m，2H)，7.77(br s，1H)，3.50-3.35(m，4H)，3.18-3.03(m，4H)，2.85-2.70(m，5H)。
实例145：1-[6-氯-5-(4-甲氧基-苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸。
按与实例50类似的方式，但在步骤A中用4-甲氧基-苯酚取代3，4-二氯-苯酚，用4，5-二氯-2-硝基-苯胺取代5-氯-2-硝基-4-三氟甲基-苯胺，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C18H13ClN4O4质量计算值，384.1；m/z实测值，385.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：13.23(s，2H)，8.86(d，J＝0.5Hz，1H)，8.28(d，J＝0.5Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.13(s，1H)，6.95(s，4H)，3.75(s，3H)。
实例146：1-[6-氯-5-(4-氯-2-氟-苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲 酸。
按与实例50类似的方式，但在步骤A中用4-氯-2-氟-苯酚取代3，4-二氯-苯酚，用4，5-二氯-2-硝基-苯胺取代5-氯-2-硝基-4-三氟甲基-苯胺，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C17H9Cl2FN4O3质量计算值，406.0；m/z实测值，407.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：13.33(s，1H)，8.87(s，1H)，8.29(s，1H)，7.79(s，1H)，7.65(dd，J＝10.9Hz，2.5Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.23(dd，J＝8.8Hz，1.6Hz，1H)，6.91(t，J＝8.9Hz，1H)。
实例147：1-[6-氯-5-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4- 甲酸。
按与实例50类似的方式，但在步骤A中用4-三氟甲氧基-苯酚取代3，4-二氯-苯酚，用4，5-二氯-2-硝基-苯胺取代5-氯-2-硝基-4-三氟甲基-苯胺，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C18H10ClF3N4O4质量计算值，438.0；m/z实测值，439.0[M+H]+。1H NMR(互变异构体混合物，500MHz，DMSO-d6)：13.64(s，0.5H)，13.58(s，0.5H)，12.97(s，1H)，8.89(s，1H)，8.31(s，1H)，7.92(s，0.5H)，7.67(s，0.5H)，7.59(s，0.5H)，7.37(d，J＝7.6，2H)，7.28(s，0.5H)，7.03(s，2H)。
实例148：1-[6-氯-5-(3-氯-4-氟-苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲 酸。
按与实例50类似的方式，但在步骤A中用3-氯-4-氟-苯酚取代3，4-二氯-苯酚，用4，5-二氯-2-硝基-苯胺取代5-氯-2-硝基-4-三氟甲基-苯胺，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C14H9Cl2FN4O3质量计算值，406.0；m/z实测值，407.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：8.88(s，1H)，8.31(d，J＝0.4Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.41(t，J＝9.0Hz，2H)，7.19(d，J＝2.8Hz，1H)，6.94(d，J＝9.0Hz，1H)。
实例149：1-(5-乙基硫烷基-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
步骤A：4-氯-5-乙基硫烷基-2-硝基-苯胺。向5-氯-2-硝基-4-三氟甲基-苯胺(2.23g，9.25mmol)和DMF(46mL)的溶液中加入乙硫醇钠(2.16g，23.1mmol)。将所得反应混合物在100℃下加热18小时，冷却，倒入冰/盐水(350mL)中收集所得的沉淀，得到标题化合物(2.10g，85％收率)。本化合物没有得到MS数据。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.41(s，1H)，6.59(s，1H)，6.38(s，3H)，3.02(q，J＝7.4Hz，2H)，1.43(t，J＝7.4Hz，3H)。
步骤B：1-(5-乙基硫烷基-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。按与实例27类似的方式，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C14H11F3N4O2S质量计算值，356.1；m/z实测值，357.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.02(s，1H)，8.92(d，J＝0.6Hz，1H)，8.34(d，J＝0.6Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.79(s，1H)，3.06(q，J＝7.3Hz，2H)，1.23(t，J＝7.3Hz，3H)。
实例150：1-(5-乙基硫烷基-6-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲 酸。
按与实例149类似的方式，但在步骤A中用5-氯-2-硝基-4-三氟甲氧基-苯胺取代5-氯-2-硝基-4-三氟甲基-苯胺，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C14H11F3N4O3S质量计算值，372.1；m/z实测值，373.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，互变异构加宽)：13.60(s，1H)，12.99(s，1H)，8.88(d，J＝0.6Hz，1H)，8.32(d，J＝0.6Hz，1H)，7.83-7.36(m，2H)，3.02(q，J＝7.3Hz，2H)，1.25(t，J＝7.3Hz，3H)。
实例151：1-(5-乙基硫烷基-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
按与实例149类似的方式，但在步骤A中用4，5-二氟-2-硝基-苯胺取代5-氯-2-硝基-4-三氟甲基-苯胺，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C13H11FN4O2S质量计算值，306.1；m/z实测值，307.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.46(s，1H)，12.97(s，1H)，8.87(d，J＝0.6Hz，1H)，8.30(d，J＝0.6Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.44(s，1H)，2.95(q，J＝7.3Hz，2H)，1.21(t，J＝7.3Hz，3H)。
实例152：1-(6-氟-5-丙基硫烷基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
步骤A：4-氟-2-硝基-5-丙基硫烷基-苯胺。向4，5-二氟-2-硝基-苯胺(1.51g，8.67mmol)、碳酸钾(2.40g，17.3mmol)和DMF(43mL)的混合物中加入1-丙硫醇(0.865mL，9.54mmol)。将所得反应混合物在90℃下加热1.5小时，然后让其冷却至23℃。将混合物倒入冰/盐水(400mL)中，收集所得的沉淀，得到标题化合物(1.97g，98％收率)。MS(ESI/CI)：C9H11FN2O2S质量计算值，230.1；m/z实测值，231.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.78(d，J＝10.3Hz，1H)，6.52(d，J＝6.3Hz，1H)，6.04(s，2H)，2.93(t，J＝7.3Hz，2H)，1.84-1.70(m，2H)，1.09(t，J＝7.4Hz，3H)。
步骤B：1-(6-氟-5-丙基硫烷基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。按与实例27类似的方式，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C14H13F3N4O2S质量计算值，320.1；m/z实测值，321.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，互变异构加宽)：13.99-12.55(m，2H)，8.87(d，J＝0.6Hz，1H)，8.30(d，J＝0.6Hz，1H)，7.87-7.18(m，2H)，2.91(t，J＝7.1Hz，2H)，1.66-1.48(m，2H)，0.98(t，J＝7.3Hz，3H)。
实例153：1-(6-氟-5-异丙基硫烷基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
按与实例152类似的方式，但在步骤A中用2-丙硫醇取代1-丙硫醇，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C14H13FN4O2S质量计算值，320.1；m/z实测值，321.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，互变异构加宽)：13.88-13.19(m，1H)，12.97(s，1H)，8.88(d，J＝0.6Hz，1H)，8.30(d，J＝0.6Hz，1H)，7.87-7.22(m，2H)，3.46-3.33(m，1H)，1.21(d，J＝6.4Hz，6H)。
实例154：1-(5-乙基磺酰基-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
按与实例101类似的方式，但在步骤A中用5-氯-2-硝基-4-三氟甲基-苯胺取代4，5-二氯-2-硝基-苯胺，用乙硫醇钠取代异丙硫醇钠，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C14H11F3N4O4S质量计算值，388.0；m/z实测值，389.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，互变异构加宽)：14.38(s，1H)，13.08(s，1H)，8.99(s，1H)，8.39(d，J＝0.6Hz，1H)，8.38-7.94(m，2H)，3.39(q，J＝7.4Hz，2H)，1.18(t，J＝7.4Hz，3H)。
实例155：1-(5-乙基磺酰基-6-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲 酸。
按与实例101类似的方式，但在步骤A中用5-氯-2-硝基-4-三氟甲氧基-苯胺取代4，5-二氯-2-硝基-苯胺，用乙硫醇钠取代异丙硫醇钠，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C14H11F3N4O5S质量计算值，404.0；m/z实测值，405.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：14.19(s，1H)，13.07(s，1H)，8.95(s，1H)，8.38(s，1H)，8.09(s，1H)，7.80(s，1H)，3.40(q，J＝7.4Hz，2H)，1.13(t，J＝7.4Hz，3H)。
实例156：1-(5-乙基磺酰基-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
按与实例101类似的方式，但在步骤A中用4，5-二氟-2-硝基-苯胺取代4，5-二氯-2-硝基-苯胺，用乙硫醇钠取代异丙硫醇钠，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C13H11FN4O4S质量计算值，338.1；m/z实测值，339.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，互变异构加宽)：14.04(s，1H)，13.04(s，1H)，8.95(d，J＝0.5Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.09-7.35(m，2H)，3.42(q，J＝7.4Hz，2H)，1.15(t，J＝7.3Hz，3H)。
实例157：1-(6-氟-5-丙基磺酰基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
按与实例102类似的方式，但在步骤A中用4，5-二氟-2-硝基-苯胺取代4，5-二氯-2-硝基-苯胺，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C14H13FN4O4S质量计算值，352.1；m/z实测值，353.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，互变异构加宽)：14.04(s，1H)，13.04(s，1H)，8.94(d，J＝0.6Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.09-7.46(m，2H)，3.44-3.37(m，2H)，1.72-1.53(m，2H)，0.94(t，J＝7.4Hz，3H)。
实例158：1-(6-氟-5-异丙基磺酰基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
按与实例102类似的方式，但在步骤A中用4，5-二氟-2-硝基-苯胺取代4，5-二氯-2-硝基-苯胺和用2-丙硫醇取代1-丙硫醇，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C14H13FN4O4S质量计算值，352.1；m/z实测值，353.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，互变异构加宽)：14.03(s，1H)，13.04(s，1H)，8.94(d，J＝0.6Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.08-7.45(m，2H)，3.61-3.46(m，1H)，1.22(d，J＝6.8Hz，6H)。
实例159：1-(5-苯基硫烷基-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
按与实例60类似的方式，但在步骤A中用苯硫醇取代3-甲基-苯硫醇，用5-氯-2-硝基-4-三氟甲基-苯胺取代4，5-二氯-2-硝基-苯胺，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C18H11F3N4O2S质量计算值，404.1；m/z实测值，405.0[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO)：8.80(d，J＝0.5Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.92(s，1H)，7.63(s，1H)，7.31-7.26(m，2H)，7.20-7.16(m，1H)，7.12-7.09(m，2H)。
实例160：1-[5-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡 唑-4-甲酸。
按与实例60类似的方式，但在步骤A中用4-甲氧基-苯硫醇取代3-甲基-苯硫醇，用5-氯-2-硝基-4-三氟甲基-苯胺取代4，5-二氯-2-硝基-苯胺，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C19H13F3N4O3S质量计算值，434.1；m/z实测值，435.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO)：8.79(s，1H)，8.15(s，1H)，7.87(s，1H)，7.36(s，1H)，7.32(d，J＝8.6Hz，2H)，6.98(d，J＝8.7Hz，2H)，3.76(s，3H)。
实例161：1-(5-苯磺酰基-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
按与实例85类似的方式，从1-[1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-5-苯基硫烷基-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(得自实例159的中间体)制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C18H11F3N4O4S质量计算值，436.0；m/z实测值，437.0[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO)：14.40(s，1H)，13.03(s，1H)，8.98(s，1H)，8.61(s，1H)，8.38(s，1H)，8.11(s，1H)，7.85(d，J＝7.7Hz，2H)，7.70-7.66(m，1H)，7.63-7.58(m，2H)。
实例162：1-[5-(4-甲氧基-苯磺酰基)-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡 唑-4-甲酸。
按与实例85类似的方式，从1-[1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-5-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(得自实例160的中间体)制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C19H13F3N4O5S质量计算值，466.1；m/z实测值，467.1[M+H]+。1HNMR(600MHz，DMSO)：14.35(s，1H)，13.05(s，1H)，8.97(s，1H)，8.55(s，1H)，8.38(s，1H)，8.11(br s，1H)，7.81(d，J＝7.9Hz，2H)，7.16-7.07(m，2H)，3.83(s，3H)。
实例163：1-[6-氯-5-(4-氯-苄基硫烷基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸。
按与实例66类似的方式，但在步骤D中用1-溴甲基-4-氯-苯取代苄基溴，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C18H12Cl2N4O2S质量计算值，418.0；m/z实测值，419.0[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：13.50(s，1H)，12.95(s，1H)，8.87(s，1H)，8.29(s，1H)，7.84-7.49(m，2H)，7.37(q，J＝8.6Hz，4H)，4.29(s，2H)。
实例164：1-[6-氯-5-(3-氯-苄基硫烷基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸。
按与实例66类似的方式，但在步骤D中用1-溴甲基-3-氯-苯取代苄基溴，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C18H12Cl2N4O2S质量计算值，418.0；m/z实测值，419.0[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：8.86(d，J＝0.5，1H)，8.28(d，J＝0.5Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.53(s，1H)，7.44(s，1H)，7.34-7.29(m，3H)，4.30(s，2H)。
实例165：1-(6-氯-5-环己基甲基硫烷基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
按与实例66方法B类似的方式，但在步骤D中用溴甲基-环己烷取代苄基溴，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C18H19ClN4O2S质量计算值，390.1；m/z实测值，391.1[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)8.87(d，J＝0.5Hz，1H)，8.29(d，J＝0.5Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.53(s，1H)，2.90(d，J＝6.7Hz，2H)，1.88(d，J＝12.3Hz，2H)，1.69(dd，J＝9.6Hz，3.1Hz，2H)，1.61(d，J＝10.9Hz，1H)，1.57-1.47(m，1H)，1.25-1.10(m，3H)，1.10-1.00(m，2H)。
实例166：1-[6-氯-5-(2-吗啉-4-基-乙基硫烷基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑- 4-甲酸。
按与实例66方法B类似的方式，但在步骤D中用4-(2-溴-乙基)-吗啉取代苄基溴，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C14H18ClN5O3S质量计算值，407.1；m/z实测值，408.1[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：13.62(s，1H)，12.99(s，1H)，8.86(s，1H)，8.32(s，1H)，7.86(s，1H)，7.61(s，1H)，3.97(s，2H)，3.71(s，2H)，3.50(s，2H)，3.41(s，2H)，3.35(s，2H)，3.12(s，2H)。
实例167：1-[6-氯-5-(3，4-二氯-苄基硫烷基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4- 甲酸。
按与实例66方法B类似的方式，但在步骤D中用4-溴甲基-1，2-二氯-苯取代苄基溴，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C18H11Cl3N4O2S质量计算值，452.0；m/z实测值，452.9[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：13.52(s，1H)，12.95(s，1H)，8.87(s，1H)，8.29(d，J＝0.5Hz，1H)，7.86-7.28(m，5H)，4.30(s，2H)。
实例168：1-[6-氯-5-(2，6-二氯-苄基硫烷基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4- 甲酸。
按与实例66方法B类似的方式，但在步骤D中用2-溴甲基-1，3-二氯-苯取代苄基溴，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C18H11Cl3N4O2S质量计算值，452.0；m/z实测值，452.9[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：8.89(s，1H)，8.31(s，1H)，7.72(s，1H)，7.57(s，1H)，7.45(d，J＝8.0Hz，2H)，7.33(dd，J＝8.4Hz，7.8Hz，1H)，4.38(s，2H)。
实例169：1-[6-氯-5-(4-甲基-苄基硫烷基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲 酸。
按与实例66方法B类似的方式，但在步骤D中用1-溴甲基-4-甲基-苯取代苄基溴，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C19H15ClN4O2S质量计算值，398.1；m/z实测值，399.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.86(d，J＝0.5Hz，1H)，8.29(d，J＝0.5Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.53(s，1H)，7.27(d，J＝8.0Hz，2H)，7.12(d，J＝7.8Hz，2H)，4.25(s，2H)，2.26(s，3H)。
实例170：1-[6-氯-5-(4-三氟甲基-苄基硫烷基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑- 4-甲酸。
按与实例66方法B类似的方式，但在步骤D中用1-溴甲基-4-三氟甲基-苯取代苄基溴，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C19H12C1F3N4O2S质量计算值，452.0；m/z实测值，453.1[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：13.25(s，2H)，8.86(d，J＝0.4Hz，1H)，8.29(d，J＝0.5Hz，1H)，7.70-7.47(m，6H)，4.40(s，2H)。
实例171：1-[5-(2，4-双-三氟甲基-苄基硫烷基)-6-氯-1H-苯并咪唑-2-基]-1H- 吡唑-4-甲酸。
按与实例66方法B类似的方式，但在步骤D中用1-溴甲基-2，4-双-三氟甲基-苯取代苄基溴，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C20H11ClF6N4O2S质量计算值，520.0；m/z实测值，521.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.56(s，2H)，12.99(s，1H)，8.88(s，1H)，8.31(s，1H)，8.05-7.99(m，2H)，7.90-7.33(m，5H)，4.45(s，2H)。
实例172：1-[6-氯-5-(2′-氰基-联苯-4-基甲基硫烷基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H- 吡唑-4-甲酸。
按与实例66方法B类似的方式，但在步骤D中用4′-溴甲基-联苯-2-甲腈取代苄基溴，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C25H16ClN5O2S质量计算值，485.1；m/z实测值，486.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.50(s，1H)，12.98(s，1H)，8.88(s，1H)，8.30(s，1H)，7.95(dd，J＝7.7Hz，1.0Hz，1H)，7.78(td，J＝7.7Hz，1.3Hz，1H)，7.74-7.50(m，8H)，4.40(s，2H)。
实例173：1-[6-氯-5-(4-氯-苯基甲磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲 酸。
按与实例85类似的方式，从1-[6-氯-5-(4-氯-苄基硫烷基)-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(得自实例163的中间体)制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C18H12Cl2N4O4S质量计算值，450.0；m/z实测值，451.0[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：14.01(s，1H)，13.02(s，1H)，8.96-8.90(m，1H)，8.34(s，1H)，7.87(s，2H)，7.35(d，J＝8.5Hz，2H)，7.25-7.20(m，2H)，4.90(s，2H)。
实例174：1-[6-氯-5-(3-氯-苯基甲磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲 酸。
按与实例85类似的方式，从1-[6-氯-5-(3-氯-苄基硫烷基)-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(得自实例164的中间体)制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C18H12Cl2N4O4S质量计算值，450.0；m/z实测值，451.0[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：14.03(s，1H)，13.03(s，1H)，8.93(s，1H)，8.33(s，1H)，7.96-7.86(m，2H)，7.37(ddd，J＝8.0Hz，2.1Hz，0.9Hz，1H)，7.34-7.28(m，2H)，7.14(d，J＝7.8Hz，1H)，4.91(s，2H)。
实例175：1-(6-氯-5-环己基甲磺酰基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
按与实例85类似的方式，从1-[6-氯-5-环己基甲基硫烷基-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(得自实例165的中间体)制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C18H19ClN4O4S质量计算值，422.1；m/z实测值，423.1[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：14.06(s，1H)，13.02(s，1H)，8.95(s，1H)，8.35(s，1H)，8.19(s，1H)，7.90(s，1H)，3.44(d，J＝6.2Hz，2H)，1.89-1.81(m，1H)，1.75(d，J＝10.0Hz，2H)，1.60(dd，J＝9.3Hz，3.4Hz，2H)，1.53(d，J＝11.9Hz，1H)，1.22-1.05(m，5H)。
实例176：1-[6-氯-5-(3，4-二氯-苯基甲磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑- 4-甲酸。
按与实例85类似的方式，从1-[6-氯-5-(3，4-二氯-苄基硫烷基)-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(得自实例167的中间体)制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C18H11Cl3N4O4S质量计算值，484.0；m/z实测值，484.9[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：14.05(s，1H)，13.02(s，1H)，8.94-8.93(m，1H)，8.35(s，1H)，8.10-7.82(m，2H)，7.57(d，J＝8.3Hz，1H)，7.52(d，J＝2.0Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.3Hz，2.0Hz，1H)，4.93(s，2H)。
实例177：1-[6-氯-5-(2，6-二氯-苯基甲磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑- 4-甲酸。
按与实例85类似的方式，从1-[6-氯-5-(2，6-二氯-苄基硫烷基)-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(得自实例168的中间体)制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C18H11Cl3N4O4S质量计算值，484.0；m/z实测值，484.9[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：8.95(d，J＝0.5Hz，1H)，8.35(d，J＝0.5Hz，1H)，8.03-7.85(m，2H)，7.50(d，J＝7.9Hz，2H)，7.41(dd，J＝8.7Hz，7.5Hz，1H)，5.16(s，2H)。
实例178：1-(6-氯-5-对甲苯基甲磺酰基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
按与实例85类似的方式，从1-[6-氯-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-5-(4-甲基-苄基硫烷基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(得自实例169的中间体)制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C19H15ClN4O45质量计算值，430.1；m/z实测值，431.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：13.98(s，1H)，13.02(s，1H)，8.93(s，1H)，8.34(s，1H)，8.03(s，1H)，7.85(s，1H)，7.07(s，4H)，4.82(s，2H)，2.22(s，3H)。
实例179：1-[6-氯-5-(4-三氟甲基-苯基甲磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡 唑-4-甲酸。
按与实例85类似的方式，从1-[6-氯-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-5-(4-三氟甲基-苄基硫烷基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(得自实例170的中间体)制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C19H12ClF3N4O4S质量计算值，484.0；m/z实测值，485.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：14.05(d，J＝57.4Hz，1H)，13.03(s，1H)，8.93(s，1H)，8.35(s，1H)，8.10-7.74(m，3H)，7.69(d，J＝8.1Hz，2H)，7.46(d，J＝8.1Hz，2H)，5.02(s，2H)。
实例180：1-[5-(2.4-双-三氟甲基-苯基甲磺酰基)-6-氯-1H-苯并咪唑-2-基]- 1H-吡唑-4-甲酸。
按与实例85类似的方式，从1-[5-(2，4-双-三氟甲基-苄基硫烷基)-6-氯-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(得自实例171的中间体)制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C20H11ClF6N4O4S质量计算值，552.0；m/z实测值，553.0[M+H]+。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：14.10(s，1H)，13.04(s，1H)，8.96(s，1H)，8.36(s，1H)，8.16(d，J＝8.2Hz，1H)，8.13-7.98(m，3H)，7.87(d，J＝8.0Hz，1H)，5.16(s，2H)。
实例181：1-[6-氯-5-(2′-氰基-联苯-4-基甲磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡 唑-4-甲酸。
按与实例85类似的方式，从1-[6-氯-5-(2′-氰基-联苯-4-基甲基硫烷基)-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(得自实例172的中间体)制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C25H16ClN5O4S质量计算值，517.1；m/z实测值，518.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：13.97(s，1H)，13.03(s，1H)，8.93(s，1H)，8.34(s，1H)，7.96(s，1H)，7.94-7.83(m，2H)，7.76(td，J＝7.9Hz，1.3Hz，1H)，7.60-7.55(m，2H)，7.52(d，J＝8.3Hz，2H)，7.39(d，J＝8.3Hz，2H)，4.97(s，2H)。
实例182：1-(1H-咪唑并[4，5-b]喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
步骤A：1-甲脒基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯盐酸盐。向1H-吡唑-4-甲酸乙酯(5.00g，35.7mmol)、氨腈(1.50g，35.7mmol)和二氧杂环已烷(25mL)的溶液中加入4M HCl于二氧杂环已烷(9.80mL，39.3mmol)中的溶液。将反应混合物加热至100℃维持3小时。将发应冷却至23℃，加入Et2O(20mL)。过滤所得的白色沉淀，得到标题化合物(7.26g，93％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.65(br m，4H)，9.29(s，1H)，8.43(s，1H)，4.31(q，J＝7.1Hz，2H)，1.31(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤B：1-(1H-咪唑并[4，5-b]喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。将1-甲脒基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯盐酸盐(0.220g，1.00mmol)、2，3-二氯-喹喔啉(200mg，1.00mmol)和Cs2CO3(1.63g，5.00mmol)于DMF(2mL)中的溶液搅拌4小时。加入H2O(3mL)，所得混合物用1MHCl水溶液酸化至pH 2，以形成白色沉淀。将沉淀过滤，用无水EtOH(2mL)研磨并过滤，得到标题化合物(0.130g，43％)。MS(CI)：C15H12N6O2质量计算值，308.1；m/z实测值，309.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.08(s，1H)，8.23(s，1H)，7.92(d，J＝8.1Hz，1H)，7.87(d，J＝8.2Hz，1H)，7.75(t，J＝7.1Hz，1H)，7.59(t，J＝7.5Hz，1H)，4.31(q，J＝7.1Hz，2H)，1.32(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤C：1-(1H-咪唑并[4，5-b]喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。将1-(1H-咪唑并[4，5-b]喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(0.110g，0.360mmol)、KOH水溶液(1M，3.0mL)和THF(3.0mL)的混合物搅拌4小时。将混合物浓缩，含水残余物用1M HCl水溶液酸化至pH2。过滤收集所得的沉淀，得到标题化合物(89.0mg，89％)。MS(ESI/CI)：C13H8N6O2质量计算值，280.2；m/z实测值，281.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：13.32-12.37(br m，1H)，9.03(s，1H)，8.19(s，1H)，7.94(d，J＝8.2Hz，1H)，7.89(d，J＝8.3Hz，1H)，7.76(t，J＝7.6Hz，1H)，7.61(t，J＝7.0Hz，1H)。
实例183：1-(6，7-二氯-1H-咪唑并[4，5-b]喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
按与实例182类似的方式，但在步骤B中用2，3，6，7-四氯-喹喔啉取代2，3-二氯-喹喔啉，制备本标题化合物。MS(CI)：C13H6Cl2N6O2质量计算值，349.1；m/z实测值，349.0[M]+1HNMR(500MHz，CD3OD-d4)：9.23(s，1H)，8.20(s，1H)，8.12(s，1H)，8.03(s，1H)。
实例184：1-(1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
按与实例182类似的方式，但在步骤B中用2，3-二氯-吡嗪取代2，3-二氯-喹喔啉，制备本标题化合物。MS(ESI)：C9H6N6O2质量计算值，230.2；m/z实测值，229.2[M-H]-。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：13.21-12.59(br m，1H)，8.93(s，1H)，8.41(s，1H)，8.25(s，1H)，8.21(s，1H)。
实例185：1-(6-氯-9H-嘌呤-8-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
按与实例182类似的方式，但在步骤B中用4，5，6-三氯-嘧啶取代2，3-二氯-喹喔啉，制备本标题化合物。MS(ESI/CI)：C9HsClN6O2质量计算值，264.6；m/z实测值，265.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：8.76(s，1H)，8.51(s，1H)，8.19(s，1H)。
实例186：1-(6-氯-5-苯基氨磺酰基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
步骤A：1-[6-氯-5-氯磺酰基-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。在0℃下，将N-氯琥珀酰亚胺(97.7mg，0.732mmol)加到二硫化物(实例66方法B步骤C，大规模合成副产物)(0.100g，0.122mmol)于2M HCl水溶液(0.15mL，0.305mmol)和乙腈(0.75mL)中的悬浮液中。将所得反应混合物搅拌75分钟。此时将其用EtOAc(20mL)稀释，用盐水(10mL)洗涤，干燥，过滤并浓缩。残余物通过FCC进行纯化(5-40％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(77.0mg，66％收率)，为区域异构体的1∶1混合物。MS(ESI/CI)：C17H18Cl2N4O6S质量计算值，476.0；m/z实测值，477.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.96(d，J＝0.6Hz，1H)，8.92(d，J＝0.6Hz，1H)，8.54(s，1H)，8.50(s，1H)，8.23(d，J＝0.5Hz，1H)，8.22(d，J＝0.5Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.90(s，1H)，6.29(s，2H)，6.25(s，2H)，4.38(q，J＝7.1Hz，4H)，3.75-3.67(m，4H)，3.51-3.43(m，4H)，3.29(s，3H)，3.29(s，3H)，1.43-1.37(m，6H)。
步骤B：1-[6-氯-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-5-苯基氨磺酰基-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。将苯胺(15.8μL，0.173mmol)加到1-[6-氯-5-氯磺酰基-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(75.0mg，0.157mmol)于吡啶(0.79mL)中的溶液中，让所得反应混合物在23。℃下搅拌1.5小时。此时将它在EtOAc(20mL)和水(20mL)之间分配。将水层用EtOAc(20mL)进一步萃取，合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，干燥，过滤并浓缩。残余物通过FCC进行纯化(5-80％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(36.0mg，43％收率)。MS(ESI/CI)：C23H24ClN5O6S质量计算值，533.1；m/z实测值，534.1[M+H]+。
步骤C：1-(6-氯-5-苯基氨磺酰基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。将盐酸于二氧杂环已烷中的溶液(4M，0.241mL)加到1-[6-氯-1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-5-苯基氨磺酰基-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(35.0mg，65.5μmol)于乙醇(0.50mL)中的溶液中，在23℃下搅拌2.5小时。蒸发溶剂，残余物通过FCC进行纯化(5-100％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(28.7mg，98％收率)。MS(ESI/CI)：C19H16ClN5O4S质量计算值，445.1；m/z实测值，446.0[M+H]+。
步骤D：1-(6-氯-5-苯基氨磺酰基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。将氢氧化锂一水合物(7.90mg，0.188mmol)、1-(6-氯-5-苯基氨磺酰基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(28.0mg，62.8μmol)、THF(0.24mL)和水(79μL)进行组合，稍作超声处理，然后让其在23℃下搅拌18小时。蒸发溶剂，加入2mL水。用1M HCl水溶液将此溶液调至pH 1，收集所得的沉淀并干燥，得到标题化合物(20.6mg，75％收率)。MS(ESI/CI)：C17H12ClN5O4S质量计算值，417.0；m/z实测值，418.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，互变异构加宽)：13.96(s，1H)，13.02(s，1H)，10.55(s，1H)，8.91(s，1H)，8.33(s，1H)，8.31-8.08(m，1H)，7.95-7.53(m，1H)，7.26-7.04(m，4H)，6.96(t，J＝7.2Hz，1H)。
生物学方案：
如本文所示(见上表)，按照以下方案测定示例性化合物的生物活性。
PHD2的表达和纯化181-417
将含有GenBank登录号NM_022051的氨基酸181-417的人PHD2表达构建物克隆到pBAD载体(Invitrogen)中，该载体掺入了N-末端组氨酸标签和Smt3标签，这两个标签都被Ulp1切割。通过在BL21细胞中表达实现蛋白质的产生，该细胞在含有100mg/ml氨苄青霉素的Terrific Broth肉汤中生长。细胞培养物在37℃下接种，并生长至OD6000.8。培养物用0.1％阿拉伯糖进行诱导，并在20℃下和在225rpm持续摇动下生长过夜。然后离心收获细胞，于-80℃下保藏。将细胞沉淀悬浮于缓冲液A(50mM Tris-HCl pH 7.2，100mM NaCl，100mM L-精氨酸，1mM TCEP，0.05％(w/v)NP-40，50mM咪唑)中，然后加入溶菌酶和benzonase核酸酶。将细胞进行超声裂解，裂解物通过离心(15，000rpm，90分钟，4℃)进行澄清。用HisTrap Crude FF柱(GE Healthcare)通过镍亲和层析纯化蛋白质。样品在缓冲液A中以50-200mM咪唑梯度进行洗脱。通过与Ulp1蛋白酶温育过夜同时对缓冲液A进行透析，实现用该蛋白酶切割Smt标签。接着使PHD2181-417样品通过第二根HisTrap Crude FF柱(GEHealthcare)，以除去未切割的蛋白质。然后使流出液透析到50mM MES pH 6.0，1mM TCEP，5mM NaCl中，以在HiTrap SP阳离子交换柱(GE Healthcare)上进行离子交换层析。以0-0.2M NaCl梯度洗脱PHD2181-417蛋白质。将流份集中，以在Superdex 75尺寸排阻柱(GEHealthcare)上进一步通过尺寸排阻层析进行纯化。将最终蛋白质浓缩至4mg/ml，并在10mMPIPES pH 7.0，100mM NaCl，0.5mM TCEP中透析。蛋白质经凝胶电泳测出纯度＞95％。
酶活性测定
将PHD2181-417多肽(3mg)与试验化合物预温育30分钟，以评估该多肽的酶活性。然后如下进行PHD酶测定：将纯化的PHD2181-417多肽(3mg)与化合物的混合物转移到含有以下成分的0.5mL反应混合物：包含残基[KNPFSTGDTDLDLEMLAPYIPMDDDFQLRSFDQLS]的合成HIF-1α肽(10mM，California Peptide Research Inc.，Napa，CA)和[5-14C]-2-氧代戊二酸(50mCi/mmol，Moravek Chemicals，Brea，CA)，于反应缓冲液(40mM Tris-HCl，pH 7.5，0.4mg/ml过氧化氢酶，0.5mM DTT，1mM抗坏血酸盐)中，在化合物存在下保持10分钟。通过加入50ml的70mM H3PO4和50ml的500mM NaH2PO4(pH 3.2)终止反应。通过使反应混合物与100ml的0.16M DNP(在30％高氯酸中制备)温育，使[14C]-琥珀酸与[5-14C]-2-氧代戊二酸分离，来实现对[14C]-琥珀酸的检测。接着，50ml的未标记的20mM 2-氧代戊二酸/20mM琥珀酸(充当放射性的载体)加到混合物中，让其在室温下进行30分钟。然后与50ml的1M 2-氧代戊二酸在室温下再温育反应30分钟，以沉淀掉过量的DNP。然后在室温下将反应在2800×g下离心10分钟，以使上清液中的[14C]-琥珀酸与沉淀的[14C]-二硝基苯腙分离。用β射线计数器(Beckman Coulter，Fullerton，CA)对上清液的级分(400ml)进行计数。以[14C]-琥珀酸产生量的下降，测量PHD2181-417活性的抑制情况。通过用GraphPad Prism版本4.02(GraphPad Software，San Diego，CA)将数据拟合三参数logistic函数来估计IC50值。对10μM以下的IC50值都进行定量，10μM以上的则以＞10μM表示。所有化合物都在100％DMSO(w/v)中稀释成10mM，并以半对数系列稀释从10μM至3nM进行试验，测定中DMSO最终浓度为2％(w/v)。
细胞测定
将Hep-3B细胞(ATCC，Manassas，VA)以20,000个细胞/孔的密度接种在96孔板中，每孔具有100μ。l的DMEM，其中含有10％胎牛血清、1％非必需氨基酸、50IU/mL的青霉素和50μg/mL的链霉素(所有细胞培养试剂均获自Invitrogen，Carlsbad，CA)。接种24小时后，加入化合物，再温育24小时。所有试验化合物均在100％DMSO(w/v)中溶解成10mM，并在饱和条件下进行试验，最终化合物浓度为100μM于1％DMSO(w/v)中。然后将50微升的上清液转移到人低氧测定试剂盒(Meso-Scale Discovery，Gaithersburg，MD)。如下根据厂商说明书检测上清液中的促红细胞生成素(EPO)。将EPO检测板用3％BSA(于PBS中)封闭过夜，然后50μl的上清液在轨道式振荡器中在室温下温育2小时。加入25微升的0.5μg/ml抗EPO检测抗体，在轨道式振荡器中在室温下保持2小时。在PBS中洗涤3次后，加入150μl的1X读板缓冲液，然后在MSD SECTOR仪器上进行读板。然后通过确定在10μM或100μM化合物存在下EPO分泌量相对于在测定对照化合物7-[(4-氯-苯基)-(5-甲基-异唑-3-基氨基)-甲基]-喹啉-8-醇存在下EPO分泌量的百分比，对数据进行分析。数据以相对于对照化合物的EPO分泌百分比报告，并证实数据偏差在10％范围内，具有再现性。
已参考示例性和优选的实施例对本发明进行了说明，但应当理解的是，并不意图将本发明局限于前面的详细描述。

Claims (11)

1.式(I)所示的具有PHD抑制剂活性的化合物：
其中：
n为2-4
每个R1独立选自H，卤素，-C1-4烷基，-C3-8环烷基-C1-4全卤烷基，三氟C1-4烷氧基，-OH，-NO2，-CN，CO2H，-OC1-4烷基，-SC1-4烷基，-S(C1-4烷基)-Rc，-S(O)2(C1-4烷基)-Rc，-S(O)-C1-4烷基，-SO2-C1-4烷基，-S-Rc，-S(O)-Rc，-SO2-Rc，-SO2-NH-Rc，-O-Rc，-CH2-O-Rc，-C(O)NH-Rc，-NRaRb，-CF3，苯基硫烷基，苄基硫烷基，苯乙基硫烷基，C3-8环烷基甲基，氰基-联苯-4-基甲基硫烷基，氰基-联苯-4-基甲磺酰基，-C1-4烷基硫烷基，任选被Rd取代的苄氧基，任选被Rd取代的苯基或单环杂芳基，任选含有一个或多个O、S或N的-C3-8环烷基，其中所述-C3-8环烷基任选被Rd取代，且两个相邻的R1基团可连接形成任选含有一个或多个O、S或N的任选取代的3-8元环；
Ra和Rb各自独立为H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)-Rc、-C(O)CH2-Re、C1-4烷基-Re、-SO2-Rc、-SO2-C1-4烷基、任选被Rd取代的苯基、任选被Rd取代的苄基或任选被Rd取代的单环杂芳基环；或者Ra和Rb可与它们所连接的氮一起形成任选含有一个或多个杂原子的任选取代的单环杂环烷基环；
Rc为-C3-8环烷基、任选被Rd取代的苯基、任选被Rd取代的苄基或任选被Rd取代的单环杂芳基环；
Rd独立为-H、卤素、-OH、-C1-4烷基或-C1-4全卤烷基、三氟C1-4烷氧基、-OC1-4烷基、-O-苯基或-O-苄基；
Re为任选含有一个或多个O、S或N的-C3-8杂环烷基；
R2为H、-CF3、甲基或丙基；
R3为H、-CF3或C1-3烷基；
每个Z为C；
以及它们的对映体、非对映体、外消旋体和可药用盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R2和R3各自为-H。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中每个R1独立选自H、卤素、-CF3、-OCF3、苯基，其任选未被取代或者被最多三个-CF3、卤素、-OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-OCF3取代、苯氧基，其任选未被取代或者被最多三个卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-OCF3取代、苄氧基-苯基，其任选未被取代或者被最多三个卤素取代、苄氧基、苄氧基甲基、苯基硫烷基，其任选未被取代或者被最多三个-C1-4烷基、卤素、-CF3、-OCF3和-C1-4烷氧基取代、苄基硫烷基，其任选未被取代或者被最多三个卤素、C1-4烷基、C3-8环烷基甲基、-CF3和-OCF3取代、苯乙基硫烷基、苯磺酰基，其任选未被取代或者被最多三个C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、-CF3和-OCF3取代、苯基甲磺酰基，其任选未被取代或者被最多三个C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、C3-8环烷基甲基、-CF3和-OCF3取代、苯基-乙磺酰基、苯基亚磺酰基、氰基-联苯-4-基甲基硫烷基、氰基-联苯-4-基甲磺酰基、苯基氨基甲酰基、苄基氨基甲酰基、苄基氨基、苯基氨磺酰基、苯基氨基、苯甲酰基氨基和苯磺酰基氨基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中两个相邻的R1基团连接形成含有一个或多个O、S或N的任选取代的3-8元环。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中所述任选取代的3-8元环是芳族的。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中每个R1独立选自H、卤素、-C1-4烷基、-CF3、-C3-8环烷基、-OCF3、-C1-4烷基磺酰基、-C1-4烷基亚磺酰基、-C1-4烷基硫烷基、-NO2、-NH2、-NH-C1-4烷基、-NH-SO2-C3-8环烷基、-NH-SO2-C1-4烷基、-NH-C(O)-C1-4烷基、-CN、-CO2H、-OC1-4烷基、-NH-(CH2)2-吗啉、-NH(CO)CH2-吗啉、-NHC(O)-CH2-哌啶、-NHC(O)-CH2-(N-甲基哌嗪)、-NH-C1-4烷基-吗啉、-S-(CH2)2-吗啉、-C(O)-NH-吗啉、吡咯烷、哌啶和吗啉。
7.一种选自以下化合物的化合物：
1-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5,6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5,6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(4-氯-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5,6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(4,5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-{5-[3-(3-氯-苄氧基)-苯基]-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡唑-4-甲酸；
1-{5-[3-(2-氯-苄氧基)-苯基]-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡唑-4-甲酸；
1-{5-[3-(4-氯-苄氧基)-苯基]-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[5-(3-苄氧基-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[5-(4-苄氧基-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[5-(3-三氟甲基-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[5-(3,4-二氯-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5,6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5,6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[5-(4-羟基-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[5-(3-羟基-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5-溴-6,7-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(4-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5-氯-7-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(7-溴-5-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-氯-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(4,5,6-三氟-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(4-溴-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-氯-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(4,6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(4-溴-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(4-溴-6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-甲磺酰基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-氯-5-氰基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-氯-5-硝基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5-氨基-6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-氯-5-吡咯烷-1-基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-氯-5-哌啶-1-基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-氯-5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-氯-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
2-(4-羧基-吡唑-1-基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸；
1-(5-溴-7-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5-溴-7-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5-溴-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-f]喹啉-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[5-(3,4-二氯-苯氧基)-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[6-氯-5-(4-氯-苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[5-(4-氯-苯氧基)-6-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5-苯氧基-6-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[5-(4-氟-苯氧基)-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[5-(4-氯-苯氧基)-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5-苯氧基-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-氯-5-苯氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5-苄氧基-6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-氯-5-间甲苯基硫烷基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[6-氯-5-(4-氯-苯基硫烷基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-氯-5-苯基硫烷基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[6-氯-5-(3,4-二氯-苯基硫烷基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[6-氯-5-(3-甲氧基-苯基硫烷基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[6-氯-5-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5-苄基硫烷基-6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[5-(4-叔丁基-苄基硫烷基)-6-氯-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[6-氯-5-(4-氟-苄基硫烷基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[6-氯-5-(2-氯-苄基硫烷基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-氯-5-苯乙基硫烷基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-甲基硫烷基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-丙基硫烷基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-异丙基硫烷基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5-氟-6-甲基硫烷基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5-氯-6-甲基硫烷基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5-氯-6-乙基硫烷基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5-氯-6-异丙基硫烷基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5-氯-6-丙基硫烷基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-甲基硫烷基-5-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-异丙基硫烷基-5-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-丙基硫烷基-5-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[6-氯-5-(甲苯-3-磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5-苯磺酰基-6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[6-氯-5-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[6-氯-5-(4-氯-苯磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[6-氯-5-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[6-氯-5-(3,4-二氯-苯磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[6-氯-5-(3-甲氧基-苯磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-氯-5-苯基甲磺酰基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[6-氯-5-(2,4,6-三甲基-苯基甲磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[6-氯-5-(4-甲氧基-苯基甲磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[6-氯-5-(4-氟-苯基甲磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[6-氯-5-(2-氯-苯基甲磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[6-氯-5-(2-苯基-乙磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5-氯-6-乙亚磺酰基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5-氯-6-乙磺酰基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-甲磺酰基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5-氟-6-甲磺酰基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5-氯-6-甲磺酰基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-甲磺酰基-5-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[5-氯-6-(丙-2-磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[5-氯-6-(丙-1-磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[6-(丙-2-磺酰基)-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[6-(丙-1-磺酰基)-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[6-(丙-2-磺酰基)-5-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[6-(丙-1-磺酰基)-5-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5-苯亚磺酰基-6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-甲亚磺酰基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-溴-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(4,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-氯-5-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(1H-萘并[2,3-d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(3H-萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5-哌啶-1-基-6-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5-氟-6-哌啶-1-基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-乙氧基-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5-苯基氨基甲酰基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5-苄基氨基甲酰基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[5-(吗啉-4-基氨基甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5-苄氧基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(4-溴-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(8H-咪唑并[4',5':3,4]苯并[2,1-d]噻唑-7-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5,6-双-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(4,5,6-三氯-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(4-溴-5,6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-氟-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-氯-5-乙基氨基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-氯-5-丙基氨基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5-苄基氨基-6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-氯-5-苯基氨基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[6-氯-5-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-氯-5-环丙磺酰基氨基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-氯-5-甲磺酰基氨基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-氯-5-乙磺酰基氨基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5-苯磺酰基氨基-6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5-乙酰基氨基-6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-氯-5-丙酰基氨基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5-苯甲酰基氨基-6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[6-氯-5-(2-吗啉-4-基-乙酰基氨基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[6-氯-5-(2-哌啶-1-基-乙酰基氨基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-{6-氯-5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰基氨基]-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[6-氯-5-(4-甲氧基-苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[6-氯-5-(4-氯-2-氟-苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[6-氯-5-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[6-氯-5-(3-氯-4-氟-苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5-乙基硫烷基-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5-乙基硫烷基-6-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5-乙基硫烷基-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-氟-5-丙基硫烷基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-氟-5-异丙基硫烷基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5-乙基磺酰基-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5-乙基磺酰基-6-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5-乙基磺酰基-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-氟-5-丙基磺酰基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-氟-5-异丙基磺酰基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5-苯基硫烷基-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[5-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5-苯磺酰基-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[5-(4-甲氧基-苯磺酰基)-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[6-氯-5-(4-氯-苄基硫烷基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[6-氯-5-(3-氯-苄基硫烷基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-氯-5-环己基甲基硫烷基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[6-氯-5-(2-吗啉-4-基-乙基硫烷基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[6-氯-5-(3,4-二氯-苄基硫烷基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[6-氯-5-(2,6-二氯-苄基硫烷基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[6-氯-5-(4-甲基-苄基硫烷基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[6-氯-5-(4-三氟甲基-苄基硫烷基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[5-(2,4-双-三氟甲基-苄基硫烷基)-6-氯-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[6-氯-5-(2'-氰基-联苯-4-基甲基硫烷基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[6-氯-5-(4-氯-苯基甲磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[6-氯-5-(3-氯-苯基甲磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-氯-5-环己基甲磺酰基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[6-氯-5-(3,4-二氯-苯基甲磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[6-氯-5-(2,6-二氯-苯基甲磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-氯-5-对甲苯基甲磺酰基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[6-氯-5-(4-三氟甲基-苯基甲磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[5-(2,4-双-三氟甲基-苯基甲磺酰基)-6-氯-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[6-氯-5-(2'-氰基-联苯-4-基甲磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(1H-咪唑并[4,5-b]喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6,7-二氯-1H-咪唑并[4,5-b]喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-氯-9H-嘌呤-8-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-氯-5-苯基氨磺酰基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；以及它们的可药用盐。
8.一种药物组合物，其包含可药用赋形剂和有效量的式(I)所示的具有PHD抑制剂活性的化合物：
其中：
n为2-4
每个R1独立选自H，卤素，-C1-4烷基，-C3-8环烷基-C1-4全卤烷基，三氟C1-4烷氧基，-OH，-NO2，-CN，CO2H，-OC1-4烷基，-SC1-4烷基，-S(C1-4烷基)-Rc，-S(O)2(C1-4烷基)-Rc，-S(O)-C1-4烷基，-SO2-C1-4烷基，-S-Rc，-S(O)-Rc，-SO2-Rc，-SO2-NH-Rc，-O-Rc，-CH2-O-Rc，-C(O)NH-Rc，-NRaRb，任选被Rd取代的苄氧基，任选被Rd取代的苯基或单环杂芳基，任选含有O、S或N的-C3-8环烷基，其中所述-C3-8环烷基任选被Rd取代，且两个相邻的R1基团可连接形成任选含有一个或多个O、S或N的任选取代的3-8元环；
Ra和Rb各自独立为H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)-Rc、-C(O)CH2-Re、C1-4烷基-Re、-SO2-Rc、-SO2-C1-4烷基、任选被Rd取代的苯基、任选被Rd取代的苄基或任选被Rd取代的单环杂芳基环；或者Ra和Rb可与它们所连接的氮一起形成任选含有一个或多个杂原子的任选取代的单环杂环烷基环；
Rc为-C3-8环烷基、任选被Rd取代的苯基、任选被Rd取代的苄基或任选被Rd取代的单环杂芳基环；
Rd独立为-H、卤素、-OH、-C1-4烷基或-C1-4全卤烷基、三氟C1-4烷氧基、-OC1-4烷基、-O-苯基或-O-苄基；
Re为任选含有一个或多个O、S或N的-C3-8杂环烷基；
R2为H、-CF3、甲基或丙基；
R3为H、-CF3或C1-3烷基；
每个Z为C；
以及它们的对映体、非对映体、外消旋体和可药用盐。
9.一种药物组合物，其包含一种或多种选自以下化合物的化合物：
1-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5,6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5,6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(4-氯-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5,6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(4,5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-{5-[3-(3-氯-苄氧基)-苯基]-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡唑-4-甲酸；
1-{5-[3-(2-氯-苄氧基)-苯基]-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡唑-4-甲酸；
1-{5-[3-(4-氯-苄氧基)-苯基]-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[5-(3-苄氧基-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[5-(4-苄氧基-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[5-(3-三氟甲基-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[5-(3,4-二氯-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5,6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5,6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[5-(4-羟基-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[5-(3-羟基-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5-溴-6,7-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(4-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5-氯-7-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(7-溴-5-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-氯-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(4,5,6-三氟-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(4-溴-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-氯-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(4,6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(4-溴-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(4-溴-6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-甲磺酰基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-氯-5-氰基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-氯-5-硝基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5-氨基-6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-氯-5-吡咯烷-1-基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-氯-5-哌啶-1-基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-氯-5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-氯-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
2-(4-羧基-吡唑-1-基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸；
1-(5-溴-7-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5-溴-7-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5-溴-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-f]喹啉-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[5-(3,4-二氯-苯氧基)-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[6-氯-5-(4-氯-苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[5-(4-氯-苯氧基)-6-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5-苯氧基-6-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[5-(4-氟-苯氧基)-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[5-(4-氯-苯氧基)-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5-苯氧基-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-氯-5-苯氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5-苄氧基-6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-氯-5-间甲苯基硫烷基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[6-氯-5-(4-氯-苯基硫烷基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-氯-5-苯基硫烷基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[6-氯-5-(3,4-二氯-苯基硫烷基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[6-氯-5-(3-甲氧基-苯基硫烷基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[6-氯-5-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5-苄基硫烷基-6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[5-(4-叔丁基-苄基硫烷基)-6-氯-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[6-氯-5-(4-氟-苄基硫烷基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[6-氯-5-(2-氯-苄基硫烷基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-氯-5-苯乙基硫烷基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-甲基硫烷基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-丙基硫烷基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-异丙基硫烷基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5-氟-6-甲基硫烷基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5-氯-6-甲基硫烷基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5-氯-6-乙基硫烷基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5-氯-6-异丙基硫烷基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5-氯-6-丙基硫烷基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-甲基硫烷基-5-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-异丙基硫烷基-5-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-丙基硫烷基-5-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[6-氯-5-(甲苯-3-磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5-苯磺酰基-6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[6-氯-5-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[6-氯-5-(4-氯-苯磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[6-氯-5-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[6-氯-5-(3,4-二氯-苯磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[6-氯-5-(3-甲氧基-苯磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-氯-5-苯基甲磺酰基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[6-氯-5-(2,4,6-三甲基-苯基甲磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[6-氯-5-(4-甲氧基-苯基甲磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[6-氯-5-(4-氟-苯基甲磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[6-氯-5-(2-氯-苯基甲磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[6-氯-5-(2-苯基-乙磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5-氯-6-乙亚磺酰基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5-氯-6-乙磺酰基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-甲磺酰基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5-氟-6-甲磺酰基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5-氯-6-甲磺酰基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-甲磺酰基-5-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[5-氯-6-(丙-2-磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[5-氯-6-(丙-1-磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[6-(丙-2-磺酰基)-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[6-(丙-1-磺酰基)-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[6-(丙-2-磺酰基)-5-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[6-(丙-1-磺酰基)-5-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5-苯亚磺酰基-6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-甲亚磺酰基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-溴-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(4,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-氯-5-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(1H-萘并[2,3-d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(3H-萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5-哌啶-1-基-6-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5-氟-6-哌啶-1-基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-乙氧基-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5-苯基氨基甲酰基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5-苄基氨基甲酰基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[5-(吗啉-4-基氨基甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5-苄氧基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(4-溴-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(8H-咪唑并[4',5':3,4]苯并[2,1-d]噻唑-7-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5,6-双-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(4,5,6-三氯-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(4-溴-5,6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-氟-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-氯-5-乙基氨基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-氯-5-丙基氨基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5-苄基氨基-6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-氯-5-苯基氨基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[6-氯-5-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-氯-5-环丙磺酰基氨基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-氯-5-甲磺酰基氨基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-氯-5-乙磺酰基氨基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5-苯磺酰基氨基-6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5-乙酰基氨基-6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-氯-5-丙酰基氨基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5-苯甲酰基氨基-6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[6-氯-5-(2-吗啉-4-基-乙酰基氨基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[6-氯-5-(2-哌啶-1-基-乙酰基氨基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-{6-氯-5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰基氨基]-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[6-氯-5-(4-甲氧基-苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[6-氯-5-(4-氯-2-氟-苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[6-氯-5-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[6-氯-5-(3-氯-4-氟-苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5-乙基硫烷基-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5-乙基硫烷基-6-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5-乙基硫烷基-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-氟-5-丙基硫烷基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-氟-5-异丙基硫烷基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5-乙基磺酰基-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5-乙基磺酰基-6-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5-乙基磺酰基-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-氟-5-丙基磺酰基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-氟-5-异丙基磺酰基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5-苯基硫烷基-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[5-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(5-苯磺酰基-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[5-(4-甲氧基-苯磺酰基)-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[6-氯-5-(4-氯-苄基硫烷基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[6-氯-5-(3-氯-苄基硫烷基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-氯-5-环己基甲基硫烷基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[6-氯-5-(2-吗啉-4-基-乙基硫烷基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[6-氯-5-(3,4-二氯-苄基硫烷基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[6-氯-5-(2,6-二氯-苄基硫烷基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[6-氯-5-(4-甲基-苄基硫烷基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[6-氯-5-(4-三氟甲基-苄基硫烷基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[5-(2,4-双-三氟甲基-苄基硫烷基)-6-氯-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[6-氯-5-(2'-氰基-联苯-4-基甲基硫烷基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[6-氯-5-(4-氯-苯基甲磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[6-氯-5-(3-氯-苯基甲磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-氯-5-环己基甲磺酰基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[6-氯-5-(3,4-二氯-苯基甲磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[6-氯-5-(2,6-二氯-苯基甲磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-氯-5-对甲苯基甲磺酰基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[6-氯-5-(4-三氟甲基-苯基甲磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[5-(2,4-双-三氟甲基-苯基甲磺酰基)-6-氯-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-[6-氯-5-(2'-氰基-联苯-4-基甲磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(1H-咪唑并[4,5-b]喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6,7-二氯-1H-咪唑并[4,5-b]喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-氯-9H-嘌呤-8-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-氯-5-苯基氨磺酰基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；和它们的可药用盐。
10.式(I)所示的具有PHD抑制剂活性的化合物用于制造药物组合物的用途，所述药物组合物用于治疗贫血症、低氧、局部缺血、外周血管疾病、心肌梗塞、中风、糖尿病、肥胖症、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、创伤、感染、烧伤和骨折：
其中：
n为2-4
每个R1独立选自H，卤素，-C1-4烷基，-C3-8环烷基-C1-4全卤烷基，三氟C1-4烷氧基，-OH，-NO2，-CN，CO2H，-OC1-4烷基，-SC1-4烷基，-S(C1-4烷基)-Rc，-S(O)2(C1-4烷基)-Rc，-S(O)-C1-4烷基，-SO2-C1-4烷基，-S-Rc，-S(O)-Rc，-SO2-Rc，-SO2-NH-Rc，-O-Rc，-CH2-O-Rc，-C(O)NH-Rc，-NRaRb，任选被Rd取代的苄氧基，任选被Rd取代的苯基或单环杂芳基，任选含有O、S或N的-C3-8环烷基，其中所述-C3-8环烷基任选被Rd取代，且两个相邻的R1基团可连接形成任选含有一个或多个O、S或N的任选取代的3-8元环；
Ra和Rb各自独立为H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)-Rc、-C(O)CH2-Re、C1-4烷基-Re、-SO2-Rc、-SO2-C1-4烷基、任选被Rd取代的苯基、任选被Rd取代的苄基或任选被Rd取代的单环杂芳基环；或者Ra和Rb可与它们所连接的氮一起形成任选含有一个或多个杂原子的任选取代的单环杂环烷基环；
Rc为-C3-8环烷基、任选被Rd取代的苯基、任选被Rd取代的苄基或任选被Rd取代的单环杂芳基环；
Rd独立为-H、卤素、-OH、-C1-4烷基或-C1-4全卤烷基、三氟C1-4烷氧基、-OC1-4烷基、-O-苯基或-O-苄基；
Re为任选含有一个或多个O、S或N的-C3-8杂环烷基；
R2为H、-CF3、甲基或丙基；
R3为H、-CF3或C1-3烷基；
每个Z为C；
以及它们的对映体、非对映体、外消旋体和可药用盐。
11.式(I)所示的具有PHD抑制活性的化合物用于制造药物组合物的用途，所述药物组合物用于治疗低氧症的方法，其包括将治疗有效量的式(I)所示的具有PHD抑制剂活性的化合物给予有需要的患者的步骤：
其中：
n为2-4
每个R1独立选自H，卤素，-C1-4烷基，-C3-8环烷基-C1-4全卤烷基，三氟C1-4烷氧基，-OH，-NO2，-CN，CO2H，-OC1-4烷基，-SC1-4烷基，-S(C1-4烷基)-Rc，-S(O)2(C1-4烷基)-Rc，-S(O)-C1-4烷基，-SO2-C1-4烷基，-S-Rc，-S(O)-Rc，-SO2-Rc，-SO2-NH-Rc，-O-Rc，-CH2-O-Rc，-C(O)NH-Rc，-NRaRb，任选被Rd取代的苄氧基，任选被Rd取代的苯基或单环杂芳基，任选含有O、S或N的-C3-8环烷基，其中所述-C3-8环烷基任选被Rd取代，且两个相邻的R1基团可连接形成任选含有一个或多个O、S或N的任选取代的3-8元环；
Ra和Rb各自独立为H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)-Rc、-C(O)CH2-Re、C1-4烷基-Re、-SO2-Rc、-SO2-C1-4烷基、任选被Rd取代的苯基、任选被Rd取代的苄基或任选被Rd取代的单环杂芳基环；或者Ra和Rb可与它们所连接的氮一起形成任选含有一个或多个杂原子的任选取代的单环杂环烷基环；
Rc为-C3-8环烷基、任选被Rd取代的苯基、任选被Rd取代的苄基或任选被Rd取代的单环杂芳基环；
Rd独立为-H、卤素、-OH、-C1-4烷基或-C1-4全卤烷基、三氟C1-4烷氧基、-OC1-4烷基、-O-苯基或-O-苄基；
Re为任选含有一个或多个O、S或N的-C3-8杂环烷基；
R2为H、-CF3、甲基或丙基；
R3为H、-CF3或C1-3烷基；
每个Z为C；
以及它们的对映体、非对映体、外消旋体和可药用盐。
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