BRPI0911444B1

BRPI0911444B1 - Benzoimidazóis como inibidores de prolil hidroxilase e composição farmacêutica que os compreende

Info

Publication number: BRPI0911444B1
Application number: BRPI0911444-0A
Authority: BR
Inventors: Frances Meredith Houcutt; Barry Eastman Leonard; Hillary M. Peltier; Victor K. Phuong; Michael H. Rabinowitz; Kyle T. Tarantino; Hariharan Venkatesan; Lucy Xiumin Zhao; Mark D. Rosen
Original assignee: Janssen Pharmaceutica N .V.
Priority date: 2008-04-28
Filing date: 2009-04-28
Publication date: 2021-03-23
Also published as: US8865713B2; US20180022733A1; CY1115621T1; US9073923B2; EP2294066B1; WO2009134754A1; PL2294066T3; JP2016147877A; JP6254624B2; US20210078978A1; CN105622580A; RU2531354C2; PT2294066E; SI2294066T1; US8759345B2; CA2722772C; US20180215732A9; HRP20141038T2; BRPI0911444A2; US20140005193A1

Abstract

benzoimidazóis como inibidores de prolil hidroxilase. a presente invenção refere-se a compostos de benzoimidazol da fórmula (i): e enantiômeros, diastereômeros, racematos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. os compostos da presente invenção são úteis em composições farmacêuticas e em métodos para o tratamento de estados doentios, desordens e condições moduladas pela atividade da prolil hidroxilase.

Description

BENZOIMIDAZÓIS COMO INIBIDORES DE PROLIL HIDROXILASE E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA QUE OS COMPREENDE

CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção refere-se a certos compostos de benzoimidazol, a composições farmacêuticas contendo os mesmos, e a métodos de uso dos mesmos no tratamento de estados doentios, desordens e condições mediadas pela atividade da prolil hidroxilase.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002] As células respondem à hipóxia pela ativação da transcrição de genes envolvidos na sobrevivência da célula, liberação e utilização de oxigênio, angiogênese, metabolismo celular, regulação da pressão sanguínea, hematopoese, e preservação dos tecidos. Os fatores induzíveis pela hipóxia (HIFs) são reguladores transcricionais chave destes genes (Semenza et al., 1992, Mol Cell Biol., 12(12):5447-54; Wang et al., 1993, J Biol Chem., 268(29):21513-18; Wang et al., 1993, Proc Natl Acad Sci., 90:4304-08; Wang et al., 1995, J Biol Chem., 270(3):1230-37). Três formas de HIF-α foram descritas: HIF-1α, HIF2α e HIF-3α (Scheuermann et al., 2007, Methods Enzymol., 435:3-24). O pareamento de uma subunidade de HIFα com HIF-1β forma uma proteína heterodimérica funcional que, subsequentemente, recruta outros fatores transcricionais, como p300 e CBP (Semenza, 2001, Trends Mol Med., 7(8):345-50).

[003] Uma família de enzimas prolil hidroxilase (PHD) dependentes de oxigênio, ferro, e 2-oxoglutarato altamente conservadas medeiam a resposta da célula à hipóxia através de da modificação póstraducional de HIF (Ivan et al., 2001, Science, 292:464-68; Jaakkola et al., 2001, Science, 292:468-72). Sob condições normóxicas, a PHD catalisa a hidroxilação de dois resíduos de prolina conservados em HIF. A proteína de Von Hippel Lindau (VHL) se liga seletivamente ao HIF hidroxilado. A ligação de VHL torna HIF um alvo para a poliubiquitinação pelo complexo ubiquitina ligase E3 e sua subsequente degradação pelo proteassoma 26S (Ke et al., 2006, Mol Pharmacol. 70(5):1469-80; Semenza, Sci STKE., 2007, 407(cm8):1-3). Como a afinidade de PHD pelo oxigênio está dentro da faixa fisiológica de oxigênio e o oxigênio é um cofator necessário para a reação, PHD é inativada quando a pressão de oxigênio é reduzida. Desta forma, HIF é rapidamente degradado sob condições normóxicas, mas se acumula nas células sob condições hipóxicas ou quando a PHD é inibida.

[004] Quatro isotipos de PHD foram descritos: PHD1, PHD2, PHD3, e PHD4 (Epstein et al., 2001, Cell, 107:43-54; Kaelin, 2005, Annu Rev Biochem., 74:115-28; Schmid et al., 2004, J Cell Mol Med., 8:423-31). Os diferentes isotipos são expressos de forma generalizada, mas são regulados diferencialmente e possuem papéis fisiológicos distintos na resposta celular à hipóxia. Há evidências de que os vários isotipos possuem seletividade diferente pelos três subtipos de HIFα diferentes (Epstein et al., supra). Em termos de localização celular, a PHD1 é principalmente nuclear, PHD2 é principalmente citoplasmática, e PHD3 parece ser tanto citoplasmática quanto nuclear (Metzen E, et al. 2003, J Cell Sci., 116(7):1319-26). PHD2 parece ser a prolil hidroxilase HIFα predominante sob condições normóxicas (Ivan et al., 2002. Proc Natl Acad Sci. USA, 99(21):13459-64; Berra et al., 2003, EMBO J., 22:4082-90). OS três isotipos possuem um alto grau de homologia de aminoácidos e o sítio ativo da enzima é altamente conservado.

[005] Os produtos de gene-alvo de HIF estão envolvidos em inúmeros processos fisiológicos e patofisiológicos, incluindo, mas não se limitando a: eritropoiese, angiogênese, regulação do metabolismo energético, função vasomotora, e apoptose/proliferação da célula. O primeiro gene descrito como um alvo de HIF foi aquele que codifica a eritropoietina (EPO) (Wang et al., 1993, supra). Foi reconhecido que uma redução na capacidade de transporte de oxigênio do sangue é sentida nos rins e que os rins e o fígado respondem pela liberação de mais EPO, o hormônio que estimula a proliferação e maturação dos eritrócitos. A EPO possui vários outros efeitos importantes sobre tipos celulares não-hematopoiéticos e surgiu como uma citocina protetora tecidual chave (Arcasoy, 2008, Br J Haematol., 141:14-31). Desta forma, a EPO está agora sendo implicada na cura de ferimentos e angiogênese, assim como na resposta de tecidos à lesão isquêmica. A maioria das enzimas envolvida na glicólise anaeróbica são codificadas por genes-alvos de HIF e, como um resultado, a glicólise é aumentada em tecidos hipóxicos (Shaw, 2006, Curr Opin Cell Biol., 18(6):598-608). Os produtos de gene-alvo de HIF conhecidos nesta rota incluem, mas não se limitam a: transportadores de glicose, como GLUT-1 (Ebert et al., 1995, J Biol Chem., 270(49):29083-89), enzimas envolvidas na decomposição de glicose em piruvato, como hexoquinase e fosfoglicerato quinase 1 (Firth et al., 1994, Proc Natl Acad Sci. USA, 91:6496- 6500) assim como a lactato desidrogenase (Firth et al., supra). Os produtos de gene-alvo de HIF também estão envolvidos na regulação do metabolismo celular. Por exemplo, a piruvato desidrogenase quinase-1 é um produto gene-alvo de HIF e regula a entrada do piruvato no ciclo de Krebs pela redução da atividade da piruvato desidrogenase por fosforilação (Kim et al., 2006, Cell Metab., 3:177-85; Papandreou et al., 2006, Cell Metab., 3:187-197). Os produtos de gene-alvo de HIF também estão envolvidos na angiogênese. Por exemplo, o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) (Liu et al., 1995, Circ Res., 77(3):638-43) é um regulador conhecido da angiogênese e vasculogênese. Os produtos de gene-alvo de HIF também funcionam na regulação do tônus vascular e incluem a heme oxigenase-1 (Lee et al., 1997, J Biol Chem., 272(9):5375-81). Inúmeros produtos de gene regulados por HIF, tais como o fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGF) (Yoshida et al., 2006, J Neurooncol., 76(1):13-21), o fator de crescimento endotelial vascular (Breen, 2007, J Cell Biochem., 102(6):1358-67) e EPO (Arcasoy, supra) também funcionam na resposta coordenada à cura de ferimentos.

[006] A interrupção direcionada da atividade da enzima prolil hidroxilase (PHD) por pequenas moléculas tem utilidade potencial no tratamento de transtornos de detecção e distribuição do oxigênio. Exemplos incluem, mas não se limitam a: anemia; anemia falciforme; doença vascular periférica; doença das artérias coronárias; insuficiência cardíaca; proteção tecidual na isquemia em condições tais como isquemia miocárdica, infartos do miocárdio e derrame; preservação de órgãos para transplante; tratamento da isquemia tecidual pela regulação e/ou restauração do fluxo sanguíneo, liberação de oxigênio e/ou utilização de energia; aceleração da cura de ferimentos, particularmente em pacientes diabéticos e idosos; tratamento de queimaduras; tratamento de infecção; cura óssea, e crescimento ósseo. Além disso, espera-se que a interrupção direcionada de PHD tenha utilidade no tratamento de transtornos metabólicos como diabetes, obesidade, colite ulcerativa, processo inflamatório intestinal e transtornos relacionados, tais como doença de Crohn. (Recent Patents on Inflammation & Allergy Drug Discovery, 2009, 3, 1-16).

[007] O HIF mostrou-se o fator transcricional primário que leva a uma produção aumentada de eritropoietina sob condições de hipóxia (Wang et al., 1993, supra). Embora tenha sido demonstrado que o tratamento com eritropoietina humana recombinante é um método eficaz de tratar anemia, pode-se esperar que a inibição de PHD mediada por pequenas moléculas ofereça vantagens sobre o tratamento com eritropoietina. Especificamente a função de outros produtos de gene HIF é necessária para a hematopoese e a regulação destes fatores aumenta a eficiência da hematopoese. Exemplos de produtos de genealvo de HIF que são críticos para a hematopoese incluem: transferrina (Rolfs et al., 1997, J Biol Chem., 272(32):20055-62), receptor de transferrina (Lok et al., 1999, J Biol Chem., 274(34):24147-52; Tacchini et al., 1999, J Biol Chem., 274(34):24142-46) e ceruloplasmina (Mukhopadhyay et al., 2000, J Biol Chem., 275(28):21048-54). A expressão de hepcidina também é suprimida por HIF (Peyssonnaux et al., 2007, J Clin Invest., 117(7):1926-32) e foi mostrado que inibidores de pequenas moléculas de PHD reduzem a produção de hepcidina (Braliou et al., 2008, J Hepatol., 48:801-10). A hepcidina é um regulador negativo da disponibilidade do ferro que é necessário para a hematopoese. Assim, espera-se que uma redução na produção de hepcidina seja benéfica para o tratamento de anemia. A inibição de PHD pode, também, ser útil quando usada em conjunto com outros tratamentos para anemia, incluindo suplementação com ferro e/ou eritropoietina exógena. Estudos de mutações no gene de PHD2 que ocorrem naturalmente na população humana fornecem evidência adicional para o uso de inibidores de PHD para tratar anemia. Dois relatos recentes mostraram que pacientes com mutações disfuncionais no gene de PHD2 apresentam eritrocitose aumentada e hemoglobina sanguínea elevada (Percy et al., 2007, PNAS, 103(3):654-59; Al-Sheikh et al., 2008, Blood Cells Mol Dis., 40:160-65). Além disso, um inibidor de PHD de molécula pequena foi avaliado em voluntários saudáveis e pacientes com doença renal crônica (pedido de patente U.S. US2006/0276477, 7 de dezembro de 2006). A eritropoietina plasmática aumentou de uma forma dependente da dose e as concentrações de hemoglobina no sangue aumentaram nos pacientes com doença renal crônica.

[008] A adaptação metabólica e a preservação dos tecidos são prejudicadas pela isquemia. Os inibidores de PHD aumentam a expressão de genes que levam a alterações no metabolismo que são benéficas sob condições isquêmicas (Semenza, 2007, Biochem J., 405:1-9). Muitos dos genes que codificam enzimas envolvidas na glicólise anaeróbica são regulados pelo HIF e a glicólise é aumentada pela inibição da PHD (Shaw, supra). Genes-alvo de HIF conhecidos nesta rota incluem, mas não se limitam a: GLUT-1 (Ebert et al., supra), hexoquinase, fosfoglicerato quinase 1, lactatos desidrogenase (Firth et al., supra), piruvato desidrogenase quinase-1 (Kim et al., supra; Papandreou et al., supra). A piruvato desidrogenase quinase-1 suprime a entrada do piruvato no ciclo de Krebs. O HIF medeia uma mudança na expressão dos citocromos envolvidos no transporte de elétrons na mitocôndria (Fukuda et al., 2007, Cell, 129(1):111-22). Esta alteração na composição do citocromo otimiza a eficiência na produção de ATP sob condições hipóxicas e reduz a produção de subprodutos de fosforilação oxidativa prejudiciais, como peróxido de hidrogênio e superóxido. Com a exposição prolongada à hipóxia, o HIF leva à autofagia da mitocôndria resultando em uma redução na sua quantidade (Zhang H et al., 2008, J Biol Chem. 283: 10892-10903). Esta adaptação à hipóxia crônica reduz a produção de peróxido de hidrogênio e superóxido enquanto a célula depende da glicólise para produzir energia. Uma resposta adaptativa adicional produzida pela elevação de HIF é a regulação positiva de fatores de sobrevivência da célula. Estes fatores incluem: fator de crescimento semelhante à insulina (IGF) 2, proteína de ligação ao IGF 2 e 3 (Feldser et al., 1999, Cancer Res. 59:3915-18). O acúmulo global de HIF sob condições hipóxicas governa uma regulação positiva adaptativa da glicólise, uma redução na fosforilação oxidativa que resulta em uma redução na produção de peróxido de hidrogênio e superóxido, otimização da fosforilação oxidativa que protege as células contra a lesão isquêmica. Desta forma, espera-se que os inibidores de PHD sejam úteis na preservação de órgãos e tecidos para transplante (Bernhardt et al., 2007, Methods Enzymol., 435:221-45). Embora o benefício possa ser obtido pela administração de inibidores de PHD antes da coleta dos órgãos para o transplante, a administração de um inibidor ao órgão/tecido após a coleta, durante o armazenamento (por exemplo, solução de cardioplegia) ou após o transplante pode, também, ter benefício terapêutico.

[009] Espera-se que os inibidores de PHD sejam eficazes na preservação do tecido na isquemia regional e/ou hipóxia. Isto inclui isquemia/hipóxia associada com, entre outros: angina, isquemia miocárdica, derrame, isquemia do músculo esquelético. Há vários linhas de evidências experimentais que suportam o conceito da inibição de PHD e subsequente elevação de HIF como um método útil para preservar o tecido isquêmico. Foi demonstrado recentemente que o précondicionamento isquêmico é um fenômeno dependente de HIF (Cai et al., 2008, Cardiovasc Res., 77(3):463-70). O pré-condicionamento isquêmico é um fenômeno bem conhecido, pelo qual curtos períodos de hipóxia e/ou isquemia protegem o tecido de períodos subsequentes mais longos de isquemia (Murry et al., 1986, Circulation, 1986 74(5):1124-36; Das et al., 2008, IUBMB Life, 60(4):199-203). Sabe-se que o pré-condicionamento isquêmico ocorre em seres humanos assim como em animais experimentais (Darling et al., 2007, Basic Res Cardiol., 102(3):274-8; Kojima I et al., 2007, J Am Soc Nephrol., 18:1218-26). Embora o conceito de pré-condicionamento seja mais conhecido por seus efeitos protetores ao coração, ele também se aplica a outros tecidos, incluindo, mas não se limitando a: fígado, músculo esquelético, fígado, pulmões, rins, intestino e cérebro (Pasupathy et al., 2005, Eur J Vasc Endovasc Surg., 29:106-15; Mallick et al., 2004, Dig Dis Sci., 49(9):1359-77). Evidências experimentais para os efeitos protetores teciduais da inibição de PHD e elevação de HIF foram obtidas em vários modelos animais incluindo: supressão (knock out) de linhagem germinativa de PHD1, que conferiu proteção do músculo esquelético da lesão isquêmica (Aragonés et al., 2008, Nat Genet., 40(2):170-80), silenciamento de PHD2 através do uso de siRNA, que protegeu o coração da lesão isquêmica (Natarajan et al., 2006, Circ Res., 98(1):133-40), inibição de PHD pela administração de monóxido de carbono, que protegeu o miocárdio da lesão isquêmica (Chin et al., 2007, Proc Natl Acad Sci. U.S.A., 104(12):5109-14), hipóxia no cérebro, que aumentou a tolerância à isquemia (Bernaudin et al., 2002, J Cereb Blood Flow Metab., 22(4):393-403). Além disso, inibidores de pequenas moléculas de PHD protegem o cérebro nos modelos experimentais de derrame (Siddiq et al., 2005, J Biol Chem., 280(50):41732-43). Além disso, a regulação positiva de HIF também mostrou proteger o coração de camundongos diabéticos, onde as resultados são geralmente piores (Natarajan et al., 2008, J Cardiovasc Pharmacol., 51(2):178-187). Efeitos protetores teciduais podem, também, ser observados na doença de Buerger, doença de Raynaud, e acrocianose.

[0010] A redução da dependência do metabolismo aeróbico através do ciclo de Krebs na mitocôndria e um aumento da dependência da glicólise anaeróbica produzida pela inibição de PHD pode ter efeitos benéficos em tecidos normóxicos. É importante observar que também foi mostrado que a inibição de PHD eleva HIF sob condições normóxicas. Desta forma, a inibição de PHD produz uma pseudo hipóxia associada com a resposta hipóxica que é iniciada através de HIF, mas com a oxigenação do tecido permanecendo normal. Pode-se também esperar que a alteração do metabolismo produzida pela inibição de PHD forneça um paradigma de tratamento para o diabetes, obesidade e transtornos relacionados, incluindo comorbidades.

[0011] Globalmente, o conjunto das alterações na expressão gênica produzidas pela inibição de PHD reduz a quantidade de energia gerada por unidade de glicose e estimulará o corpo a queimar mais gordura para manter o balanço energético. Os mecanismos para o aumento na glicólise são discutidos acima. Outras observações ligam a resposta hipóxica aos efeitos que são esperados como sendo benéficos para o tratamento de diabetes e obesidade. Desta forma, o treinamento em altas altitudes é bem conhecido por reduzir a gordura corporal (Armellini et al., 1997, Horm Metab Res., 29(9):458-61). Hipóxia e miméticos de hipóxia, como desferrioxamina, mostraram evitar a diferenciação dos adipócitos (Lin et al., 2006, J Biol Chem., 281(41):30678-83; Carrière et al., 2004, J Biol Chem., 279(39):40462- 69). O efeito é reversível pelo retorno às condições normóxicas. A inibição da atividade de PHD durante os estágios iniciais da adipogênese inibe a formação de novos adipócitos (Floyd et al., 2007, J Cell Biochem., 101:1545-57). Hipóxia, cloreto de cobalto e desferrioxamina elevaram HIF e inibiram a transcrição do receptor de hormônio PPAR gama 2 nuclear (Yun et al., 2002, Dev Cell., 2:331-41). Como PPAR gama 2 é um importante sinal para a diferenciação dos adipócitos, pode-se esperar que a inibição de PHD iniba a diferenciação dos adipócitos. Estes efeitos foram mostrados sendo mediados pelo gene regulado por HIF, DEC1/Stra13 (Yun et al., supra).

[0012] Foi demonstrado que pequenas moléculas inibidoras de PHD possuem efeito benéfico em modelos animais de diabetes e obesidade (publ. Ped. Appl. Intern. WO2004/052284, 24 de junho de 2004; WO2004/052285, 24 de junho de 2004). Dentre os efeitos demonstrados para os inibidores de PHD em modelos de obesidade induzida por dieta em camundongos, camundongos db/db e ratos Zucker fa/fa estavam a redução de: concentração da glicose sanguínea, massa gorda nas áreas de gordura abdominal e visceral, hemoglobina A1c, triglicerídeos plasmáticos, peso corporal, assim como alterações nos biomarcadores de doenças estabelecidos, tais como aumentos nos níveis de adrenomedulina e leptina. A leptina é um produto gene-alvo de HIF conhecido (Grosfeld et al., 2002, J Biol Chem., 277(45):42953-57). Foi demonstrado que os produtos de gene envolvidos no metabolismo das células de gordura são regulados pela inibição de PHD de uma forma dependente de HIF (Publ. Ped. Appl. Intern. WO2004/052285, supra). Eles incluem apolipoproteína A-IV, acil CoA tioesterase, carnitina acetil transferase, e proteína de ligação ao fator de crescimento semelhante à insulina (IGFBP)-1.

[0013] Espera-se que os inibidores de PHD sejam terapeuticamente úteis como estimulantes da vasculogênese, angiogênese, e arteriogênese. Estes processos estabelecem ou restauram o fluxo sanguíneo e a oxigenação aos tecidos sob condições de isquemia e/ou hipóxia (Semenza et al., 2007, J Cell Biochem., 102:840-47; Semenza, 2007, Exp Physiol., 92(6):988-91). Foi mostrado que o exercício físico aumenta HIF-1 e o fator de crescimento endotelial vascular em modelos animais experimentais e em seres humanos (Gustafsson et al. 2001, Front Biosci., 6: D75-89) e, consequentemente, o número de vasos sanguíneos no músculo esquelético. O VEGF é um produto gene-alvo de HIF conhecido que é um acionador fundamental da angiogênese (Liu et al., supra). Embora a administração de várias formas de ativadores do receptor de VEGF seja um potente estímulo para a angiogênese, os vasos sanguíneos que resultam desta potencial forma de terapia são passíveis de vazar. Considera-se que isto limita a potencial utilidade de VEGF para o tratamento de transtornos de liberação de oxigênio. A expressão aumentada de um único fator angiogênico pode não ser suficiente para a vascularização funcional (Semenza, 2007, supra). A inibição de PHD oferece uma potencial vantagens sobre outras terapias angiogênicas em que ela estimula uma expressão controlada de vários fatores de crescimento angiogene de uma forma dependente de HIF, incluindo, mas não se limitando a: fator de crescimento placentário (PLGF), angiopoietina-1 (ANGPT1), angiopoietina-2 (ANGPT2), fator de crescimento derivado de plaqueta beta (PDGFB) (Carmeliet, 2004, J Intern Med., 255:538-61; Kelly et al., 2003, Circ Res., 93:1074-81) e fator derivado de célula do estroma 1 (SDF-1) (Ceradini et al., 2004, Nat Med., 10(8):858-64). A expressão de angiopoietina-1 durante a angiogênese produz vasos sanguíneos resistentes a vazamentos, ao contrário dos vasos produzidos pela administração de VEGF sozinho (Thurston et al., 1999, Science, 286:2511-14; Thurston et al., 2000, Nat Med., 6(4):460-3; Elson et al., 2001, Genes Dev., 15(19):2520-32). O fator derivado de célula do estroma 1 (SDF1) foi mostrado como sendo crítico para o processo de recrutamento de células progenitoras endoteliais para os locais de lesão tecidual. A expressão de SDF-1 aumentou a adesão, migração e residência de células progenitoras positivas para CXCR4 circulantes no tecido isquêmico. Além disso, a inibição de SDF-1 no tecido isquêmico ou bloqueio de CXCR4 nas células circulantes evita o recrutamento de células progenitoras para os locais de lesão (Ceradini et al., 2004, supra; Ceradini et al., 2005, Trends Cardiovasc Med., 15(2):57-63). De forma importante, o recrutamento de células progenitoras endoteliais para locais de lesão é reduzido em camundongos mais velhos e isto é corrigido por intervenções que aumentam o HIF no local da lesão (Chang et al., 2007, Circulation, 116(24):2818-29). A inibição de PHD oferece a vantagem não apenas de aumentar a expressão de vários fatores angiogênicos, mas também uma coordenação na sua expressão ao longo do processo de angiogênese e recrutamento de células progenitoras endoteliais ao tecido isquêmico.

[0014] Evidências para a utilidade de inibidores de PHD como terapias pró-angiogênicas são fornecidas pelas seguintes observações. Foi demonstrado que a superexpressão de HIF mediada por adenovírus induz angiogênese em tecido não-isquêmico de um animal adulto (Kelly et al., 2003, Circ Res., 93(11):1074-81) fornecendo evidências de que terapias que elevam o HIF, tal como inibição de PHD, induzirão angiogênese. Foi mostrado que o fator de crescimento placentário (PLGF), também um gene-alvo de HIF, desempenha um papel crítico na angiogênese em tecido isquêmico (Carmeliet, 2004, J Intern Med., 255(5):538-61; Luttun et al., 2002, Ann N Y Acad Sci., 979:80-93). Os potentes efeitos pró-angiogene das terapias que elevam HIF foram demonstrados através da superexpressão de HIF no músculo esquelético (Pajusola et al., 2005, FASEB J., 19(10):1365-7; Vincent et al., 2000, Circulation, 102:2255-61) e no miocárdio (Shyu et al., 2002, Cardiovasc Res., 54:576-83). O recrutamento de células progenitoras endoteliais para o miocárdio isquêmico pelo gene-alvo de HIF, SDF-1, também foi demonstrado (Abbott et al., 2004, Circulation, 110(21):3300-05). Estes achados suportam o conceito geral de que os inibidores de PHD serão eficazes na estimulação da angiogênese no ambiente da isquemia tecidual, particularmente, isquemia muscular. Espera-se que a angiogênese terapêutica produzida pelos inibidores de PHD seja útil na restauração do fluxo sanguíneo aos tecidos e, portanto, no tratamento de doenças, incluindo, mas não se limitando a angina pectoris, isquemia e infarto do miocárdio, doença isquêmica periférica, claudicação, úlceras gástricas e duodenais, colite ulcerativa, e doença inflamatória intestinal.

[0015] PHD e HIF desempenham um papel central no reparo e regeneração tecidual incluindo cura de ferimentos e úlceras. Estudos recentes demonstraram uma expressão aumentada de todas as três PHDs nos locais de lesão em camundongos com idade avançada com uma redução resultante no acúmulo de HIF (Chang et al., supra). Desta forma, a elevação de HIF em camundongos com idade avançada pela administração de desferrioxamina aumentou o grau de cura de ferimentos de volta para os níveis observados em camundongos jovens. De modo similar, em um modelo de camundongo diabético, a elevação de HIF foi suprimida em comparação aos parceiros de ninhada não-diabéticos (Mace et al., 2007, Wound Repair Regen., 15(5):636-45). A administração tópica de cloreto de cobalto, um mimético de hipóxia, ou superexpressão de HIF murino que não tem o domínio de degradação dependente de oxigênio e, assim, fornece uma forma constitutivamente ativa de HIF, resultou em aumento de HIF no local da lesão, aumento da expressão de genes-alvos de HIF, como VEGF, Nos2, e Hmox1, e aceleração da cura de ferimentos. O efeito benéfico da inibição de PHD não está restrito à pele e, recentemente, foi demonstrado que inibidores de pequenas moléculas de PHD fornecem benefício em um modelo de camundongo de colite (Robinson et al., 2008, Gastroenterology, 134(1):145-55).

[0016] Espera-se que a inibição de PHD que resulta no acúmulo de HIF aja por pelo menos quatro mecanismos para contribuir para cura acelerada e mais completa de ferimentos e queimaduras: 1) proteção do tecidos prejudicado pela hipóxia e/ou isquemia, 2) estimulação de angiogênese para estabelecer ou restaurar o fluxo sanguíneo adequado ao local, 3) recrutamento de células progenitoras endoteliais para os locais feridos, 4) estimulação da liberação de fatores de crescimento que estimulam especificamente a cura e regeneração.

[0017] O fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGF) humano recombinante é comercializado como becaplermina (Regranex®) e foi aprovado pelo Food and Drug Administration dos Estados Unidos da América para o "Tratamento de úlceras neuropáticas diabéticas nas extremidades inferiores, que se estendem para o tecido subcutâneo ou além dele, e que possuem suprimento de sangue adequado". A becaplermina se mostrou eficaz na aceleração da cura de ferimentos em pacientes diabéticos (Steed, 2006, Plast Reconstr Surg., 117(7 Suppl):143S-149S; Nagai et al., 2002, Expert Opin Biol Ther., 2(2):211-8). Como PDGF é um alvo do gene de HIF (Schultz et al., 2006, Am J Physiol Heart Circ Physiol., 290(6):H2528-34; Yoshida et al., 2006, J Neurooncol., 76(1):13-21), espera-se que a inibição de PHD aumente a expressão de PDGF endógeno e produza um efeito similar ou mais benéfico do que os produzidos apenas com becaplermina. Estudos em animais mostraram que a aplicação tópica de PDGF resulta em aumento das quantidades de DNA, proteínas, e hidróxiprolina da ferida; formação de granulação e tecido epidérmico mais espessos; e aumento da repopulação celular dos locais com lesões. O PDGF exerce um efeito local sobre o aumento da formação de novos tecidos conjuntivos. Espera-se que a eficácia da inibição de PHD seja maior que a produzida pela becaplermina devido aos efeitos protetores do tecido e pró-angiogene adicionais mediados por HIF.

[0018] Espera-se que os efeitos benéficos da inibição de PHD se estendam não apenas para a cura acelerada de ferimentos na pele e cólon, mas também para a cura de outros danos ao tecido, incluindo, mas não se limitando a úlceras gastrointestinais, substituições de enxerto de pele, queimaduras, ferimentos crônicos e depressão causada pelo frio.

[0019] As células-tronco e células progenitoras são encontradas em nichos hipóxicos no corpo e a hipóxia regula sua diferenciação e o destino da célula (Simon et al., 2008, Nat Rev Mol Cell Biol., 9:285-96). Desta forma, os inibidores de PHD podem ser úteis para manter as células-tronco e células progenitoras em um estado pluripotente e para direcionar a diferenciação para os tipos celulares desejados. As células-tronco podem ser úteis no cultivo e expansão de populações de células-tronco e podem manter as células em um estado pluripotente, enquanto que os hormônios e outros fatores são administrados às células para influenciar a diferenciação o destino da célula.

[0020] Um uso adicional dos inibidores de PHD na área de terapia com células-tronco e células progenitoras refere-se ao uso dos inibidores de PHD para condicionar estas células a suportar o processo de implantação no corpo e gerar uma resposta adequada do corpo para tornar a implantação das células-tronco e células progenitoras viável (Hu et al., 2008, J Thorac Cardiovasc Surg., 135(4):799-808). Mais especificamente, os inibidores de PHD podem facilitar a integração de células-tronco e atrair um suprimento de sangue apropriado para sustentar as células-tronco uma vez que elas estiverem integradas. Esta formação de vasos sanguíneos também funcionará para transportar hormônios e outros fatores liberados por estas células para o resto do corpo.

[0021] Os inibidores de vasos sanguíneos podem, também, ser úteis no tratamento de infecções (Peyssonnaux et al., 2005, J Invest Dermatol., 115(7):1806-15; Peyssonnaux et al., 2008 J Invest Dermatol., 2008 Aug; 128(8):1964-8). Foi demonstrado que a elevação de HIF aumenta a resposta imune inata à infecção em fagócitos e em queratinócitos. Os fagócitos nos quais o HIF está elevado mostram aumento da atividade bactericida, aumento da produção de óxido nítrico e aumento do peptídeo anti-bacteriano catelicidina expresso. Estes efeitos podem, também, ser úteis no tratamento de infecções geradas por queimaduras.

[0022] Também foi mostrado que o HIF está envolvido no crescimento e cura dos ossos (Pfander D et al., 2003 J Cell Sci., 116(Pt 9):1819-26., Wang et al., 2007 J Clin Invest., 17(6):1616-26.) e pode, portanto, ser usado para curar ou evitar fraturas. O HIF estimula a glicólise para gerar energia para permitir a síntese de matriz extracelular dos condrócitos da epífise em um ambiente hipóxico. O HIF também desempenha um papel ao levar à liberação de VEGF e angiogênese no processo de cura dos ossos. O crescimento dos vasos sanguíneos no osso em crescimento ou em cura pode ser a etapa limitante da taxa no processo.

[0023] Certas moléculas pequenas com atividades antagonistas de prolil hidroxilase foram descritas na literatura. Elas incluem, mas não se limitam a, determinados derivados de imidazo[1,2-a]piridina (Warshakoon et al., 2006, Bioorg Med Chem Lett., 16(21):5598-601), derivados de piridinas substituídas (Warshakoon et al., 2006, Bioorg Med Chem Lett., 16(21):5616-20), determinadas pirazolopiridinas (Warshakoon et al., 2006, Bioorg Med Chem Lett., 16(21):5687-90), determinados derivados de glicina N-substituída heteroaromática bicíclica (Publ. Ped. Appl. Intern. WO2007/103905, 13 de setembro de 2007), compostos à base de quinolina (Publ. Ped. Appl. Intern. WO2007/070359, 21 de junho de 2007), determinados derivados de glicina N- substituída de pirimidinatriona (Publ. Ped. Appl. Intern. WO2007/150011, 27 de dezembro de 2007), e composto de aril ou heteroaril amida substituídos (Publ. Ped. Pat. U.S. Ped. Appl. Intern. n° US 2007/0299086, 27 de dezembro de 2007).

[0024] Alguns derivados de benzoimidazol foram apresentados na literatura. Por exemplo, LeCount et al., Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1972- 1999) (1974), (2):297-301, Senga et al., Journal of Heterocyclic Chemistry (1975), 12(5):899-901, Kandeel et al., Polish Journal of Chemistry (1983), 57(1-3), 327-31, Povstyanoi et al., Ukrainskii Khimicheskii Zhurnal (Russian Edition) (1990), 56(10):1089-92, Singh et al., Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry, (1993) 32B(2):262-5, Lipunova et al., Mendeleev Communications (1996), (1):15-17, Lipunova et al., Russian Journal of Organic Chemistry (Translation of Zhurnal Organicheskoi, Khimii) (1997), 33(10):1476-86, intermediários de benzoimidazol-pirazóis para inibidores de NHE-1 (WO9943663), N-heteroarilimidazóis como psicofármacos (DE3824658). Adicionalmente, ácido 1-(1H-benzoimidazol-2- il)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (CAS No. 1017666-26-0), éster etílico de ácido 1-(1H-benzoimidazol-2-il)-5-hidróxi-1H-pirazol-4-carboxílico (CAS No. 1006582-96-2), ácido 1-(1H-benzoimidazol-2-il)- 5-pirrol-1-il-1H-pirazol-4-carboxílico (CAS No. 1017666-37-3), e ácido 1-(1H-benzoimidazol-2-il)-5-(2,5-dimetilpirrol-1-il)-1H-pirazol-4- carboxílico (CAS No. 1017666-50-0) estão disponíveis para comercialização.

[0025] Entretanto, permanece a necessidade por potentes moduladores de prolil hidroxilase, com propriedades farmacêuticas desejáveis. Todavia, a presente invenção é direcionada para novos derivados de benzoimidazol que são úteis para esta finalidade.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0026] A presente invenção refere-se, geralmente, a compostos que são inibidores de PHD e possuem a fórmula (I),

[0027] sendo que

[0028] n é 2 a 4

[0029] R1 é independentemente selecionado a partir de H, halo, - C1-4alquila, -C3-8cicloalquil -C1-4per-haloalquila, trifluoro C1-4alcóxi, -OH, -NO2, -CN, CO2H, -OC1-4alquila, -SC1-4alquila, -S(C1-4alquil)-Rc , - S(O)2(C1-4alquil)-Rc , -S(O)-C1-4alquila, -SO2-C1-4alquila, -S-Rc , -S(O)-Rc , -SO2-Rc , -SO2-NH-Rd , -O-Rc , -CH2-O-Rc , -C(O)NH-Rc , -NRaRb , benzilóxi opcionalmente substituído com Rd , fenila ou heteroarila monocíclica opcionalmente substituída com Rd , -C3-8cicloalquila contendo, opcionalmente, um ou mais O, S ou N, sendo que a dita -C3-8cicloalquila é opcionalmente substituída com Rd , e dois grupos R1 adjacentes podem ser ligados para formar um anel com 3 a 8 membros opcionalmente substituídos contendo, opcionalmente, um ou mais O, S ou N;

[0030] Ra e Rb são, cada um, independentemente, H, C1-4alquila, - C(O)C1-4alquila, -C(O)-Rc, -C(O)CH2-Re , C1-4alquil-Re , -SO2-Rc, -SO2- C1-4alquila, fenila opcionalmente substituída com Rd , benzila opcionalmente substituída com Rd ou anel de heteroarila monocíclica opcionalmente substituída com Rd ; ou Ra e Rb podem ser tomados juntos com o nitrogênio ao qual eles são ligados para formar um anel de hetero-cicloalquila monocíclica opcionalmente substituída contendo, opcionalmente, um ou mais O, S ou N;

[0031] Rc é -C3-8cicloalquila, fenila opcionalmente substituída com Rd , benzila opcionalmente substituída com Rd , ou uma heteroarila monocíclica opcionalmente substituída com Rd ;

[0032] Rd é independentemente-H, halo, -OH, -C1-4alquila ou -C1- 4per-haloalquila, trifluoro C1-4alcóxi, -OC1-4alquila, -O-fenila, ou -Obenzila;

[0033] Re é -C3-8hetero-cicloalquila contendo opcionalmente um ou mais O, S ou N;

[0034] R2 e R3 são ambos H, -CF3, ou -CH3; e

[0035] cada Z é C ou N, desde que não mais que dois Zs sejam simultaneamente N; e enantiômeros, diastereômeros, racematos dos mesmos ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

[0036] As formas isoméricas dos compostos de fórmula (I), e de seus sais farmaceuticamente aceitáveis são abrangidas na presente invenção, e referência a uma destas formas isoméricas refere-se a pelo menos uma destas formas isoméricas. Um versado na técnica reconhecerá que compostos de acordo com esta invenção podem existir, por exemplo, em uma única forma isomérica enquanto que outros compostos podem existir sob a forma de uma mistura regioisomérica.

[0037] A invenção refere-se também a sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos farmaceuticamente aceitáveis e metabólitos farmaceuticamente ativos dos compostos da fórmula (I). Em certas modalidades preferenciais, o composto de fórmula (I) é um composto selecionado a partir das espécies descritas ou exemplificadas na descrição detalhada abaixo.

[0038] Em um outro aspecto geral, a invenção refere-se a composições farmacêuticas, cada qual compreendendo: (a) uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, profármaco farmaceuticamente aceitável ou metabólito farmaceuticamente ativo do mesmo, e (b) um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0039] Em um outro aspecto geral, a invenção refere-se a um método para tratamento de um indivíduo que sofra de, ou que tenha sido diagnosticado com, uma doença, um transtorno ou um problema médico mediado pela atividade de uma enzima prolil hidroxilase, compreendendo a administração, ao indivíduo precisando de tal tratamento, de uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I), ou de um sal farmaceuticamente aceitável, um profármaco farmaceuticamente aceitável ou um metabólito farmaceuticamente ativo do mesmo.

[0040] Em certas modalidades preferenciais do método da invenção, a doença, transtorno, ou problema médico são selecionados a partir de: anemia, transtornos vasculares, transtornos metabólicos, e cura de ferimentos.

[0041] Modalidades, características e vantagens adicionais da invenção ficarão evidentes a partir da descrição detalhada apresentada a seguir, e por meio da prática da invenção.

[0042] DESCRIÇÃO DETALHADA

[0043] A invenção pode ser compreendida mais completamente por referência à descrição apresentada a seguir, incluindo o seguinte glossário de termos e os exemplos na conclusão. Por uma questão de brevidade, as descrições das publicações, inclusive patentes, citadas neste relatório descritivo estão aqui incorporadas a título de referência.

[0044] Para uso na presente invenção, os termos "incluindo", "contendo" e "compreendendo" são usados na presente invenção em seu sentido aberto e não-limitador.

[0045] O termo "alquila" refere-se a um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 12 átomos de carbono na cadeia. Os exemplos de grupos alquila incluem metila (Me, que pode, também, ser estruturalmente representada pelo símbolo "/"), etila (Et), n-propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila (tBu), pentila, isopentila, ter-pentila, hexila, isoexila e grupos que, à luz da técnica e dos ensinamentos aqui fornecidos seriam considerados equivalentes a qualquer um dos exemplos anteriormente mencionados.

[0046] O termo "per-haloalquila" refere-se a um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 12 átomos de carbono na cadeia, opcionalmente, substituindo hidrogênios por halogênios. Exemplos de grupos per-haloalquila incluem trifluorometila (CF3), difluorometila (CF2H), monofluorometila (CH2F), pentafluoroetila (CF2CF3), tetrafluoroetila (CHFCF3), trifluoroetila (CH2CF3), e grupos que à luz do versado na técnica e dos ensinamentos aqui fornecidos seriam considerados equivalentes a qualquer um dos exemplos anteriormente mencionados.

[0047] O termo "cicloalquila" refere-se a um carbociclo saturado ou parcialmente saturado, monocíclico, policíclico fundido, ou espiro policíclico tendo de 3 a 12 átomos de anel por carbociclo. Os exemplos ilustrativos de grupos cicloalquila incluem as seguintes entidades, sob a forma de porções adequadamente ligadas:

[0048] O termo "hetero-cicloalquila" refere-se a uma estrutura de anel monocíclica que é saturada ou parcialmente saturada e que tem de 4 a 7 átomos de anel por estrutura de anel selecionada de átomos de carbono, e até dois heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. A estrutura de anel pode, opcionalmente, conter até dois grupos oxo em elementos de anel de enxofre. As entidades ilustrativas, sob a forma de porções adequadamente ligadas, incluem:

[0049] O termo "heteroarila" refere-se a um heterociclo aromático monocíclico, bicíclico fundido, ou policíclico fundido aromático (estrutura de anel tendo átomos de anel selecionados de átomos de carbono e até quatro heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre) tendo de 3 a 12 átomos de anel por heterociclo. Os exemplos ilustrativos de grupos heteroarila incluem as seguintes entidades, sob a forma de porções adequadamente ligadas:

[0050] Os versados na técnica reconhecerão que as espécies de grupos cicloalquila, hetero-cicloalquila e heteroarila mencionados ou ilustrados acima não são exaustivos, e que espécies adicionais no escopo desses termos definidos podem, também, ser selecionadas.

[0051] O termo "halogênio" representa cloro, flúor, bromo ou iodo. O termo "halo" representa cloro, flúor, bromo ou iodo.

[0052] O termo "substituído" significa que o grupo ou a porção especificado apresenta um ou mais substituintes. O termo "nãosubstituído" significa que o grupo especificado não apresenta quaisquer substituintes. O termo "opcionalmente substituído" significa que o grupo especificado é não-substituído ou substituído por um ou mais substituintes. Quando o termo "substituído" é usado para descrever um sistema estrutural, a substituição destina-se a ocorrer em qualquer posição do sistema permitida pela valência. Nos casos em que uma porção ou grupo especificado não é expressamente observado como sendo opcionalmente substituído ou substituído com qualquer substituinte especificado, compreende-se que esse tipo de porção ou grupo se destina a ser não-substituído.

[0053] Qualquer fórmula aqui apresentada se destina a representar compostos com estruturas representadas pela fórmula estrutural, bem como certas variações ou formas. Em particular, os compostos de qualquer fórmula aqui apresentada podem ter centros assimétricos e, portanto, existir em diferentes formas enantioméricas. Todos os isômeros e estereoisômeros ópticos dos compostos da fórmula geral, e misturas dos mesmos, são considerados dentro do escopo da fórmula. Assim, qualquer fórmula aqui apresentada se destinam a representar um racemato, uma ou mais formas enantioméricas, uma ou mais formas diastereoméricas, um ou mais formas atropisoméricas e misturas dos mesmos. Além disso, certas estruturas podem existir como isômeros geométricos (isto é, isômeros cis e trans), como tautômeros, ou como atropisômeros. Adicionalmente, qualquer fórmula aqui apresentada se destina a abranger hidratos, solvatos e polimorfos desses compostos, bem como misturas dos mesmos.

[0054] Adicionalmente, qualquer fórmula aqui apresentada se destina a representar também hidratos, solvatos, e polimorfos destes compostos, e misturas dos mesmos, ainda que tais formas não estejam explicitamente mencionadas. Determinados compostos de fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I) podem ser obtidos como solvatos. Os solvatos incluem os formados a partir da interação ou complexação de compostos da invenção com um ou mais solventes, em solução ou como um sólido ou forma cristalina. Em algumas modalidades, o solvente é água e, então, os solvatos são hidratos. Além disso, determinados compostos da fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula (I) podem ser obtidos como cocristais. Em certas modalidades da invenção, os compostos da fórmula (I) foram obtidos em uma forma cristalina. Em outras modalidades, as formas cristalinas dos compostos da fórmula (I) tinham natureza cúbica. Em outras modalidades, sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula (I) foram obtidos em uma forma cristalina. Em ainda outras modalidades, os compostos da fórmula (I) foram obtidos em uma de várias formas polimórficas, como uma mistura de formas cristalinas, como uma forma polimórfica, ou como uma forma amorfa. Em outras modalidades, os compostos da fórmula (I) se convertem em solução entre uma ou mais formas cristalinas e/ou formas polimórficas.

[0055] Para proporcionar uma descrição mais concisa, algumas das expressões quantitativas aqui apresentadas não estão qualificadas com o termo "cerca de". Deve-se compreender que, se o termo "cerca de" for usado explicitamente ou não, toda e qualquer quantidade aqui apresentada destina-se a referir-se ao valor real fornecido, destinando-se também a se referir à aproximação a esse valor fornecido que seria razoavelmente inferida com base na técnica, incluindo equivalentes e aproximações devido às condições experimentais e/ou de medição para esse valor fornecido. Sempre que um rendimento for apresentado como porcentagem, esse rendimento refere-se a uma massa da entidade para a qual o rendimento é dado, com respeito à quantidade máxima da mesma entidade que poderia ser obtida sob condições estequiométricas específicas. As concentrações que são fornecidas como porcentagens se referem a razões entre massas, exceto onde indicado em contrário.

[0056] A referência a uma entidade química na presente invenção corresponde a uma referência a qualquer um dentre: (a) a forma realmente recitada dessa entidade química, e (b) qualquer uma das formas dessa entidade química no meio em que o composto estiver sendo considerado, ao ser nomeado. Por exemplo, a referência na presente invenção a um composto como R-COOH, abrange a referência a qualquer um dentre, por exemplo, R-COOH(s), R-COOH(sol) e R-COO- (sol). Neste exemplo, R-COOH(s) refere-se ao composto sólido, como poderia estar por exemplo em um comprimido ou outra composição ou preparação farmacêutica sólida, R-COOH(sol) refere-se à forma indissociada do composto em um solvente, e R-COO- (sol) refere-se à forma dissociada do composto em um solvente, como a forma dissociada do composto em um ambiente aquoso, se essa forma dissociada deriva de R-COOH, de um sal da mesma, ou de qualquer outra entidade que resulte em R-COO- mediante dissociação no meio sendo considerado. Em outro exemplo, uma expressão como "expor uma entidade ao composto da fórmula R-COOH" refere-se à exposição dessa entidade à forma, ou às formas, do composto R-COOH que existe, ou existem, no meio em que essa exposição ocorre. Em ainda um outro exemplo, uma expressão como "reagir uma entidade com um composto de fórmula R-COOH" refere-se à reação de (a) essa entidade em uma ou mais formas quimicamente relevantes dessa entidade que existe no meio em que essa reação ocorre, com (b) uma ou mais formas quimicamente relevantes do composto R-COOH que existe no meio em que essa reação ocorre. Nesse sentido, se essa entidade estiver, por exemplo, em um ambiente aquoso, compreende-se que o composto RCOOH está nesse mesmo meio e, portanto, a entidade está sendo exposta a espécies como R-COOH(aq) e/ou R-COO- (aq), em que o subscrito "(aq)" corresponde a "aquoso" de acordo com seu significado convencional em química e bioquímica. Um grupo funcional de ácido carboxílico foi escolhido nestes exemplos de nomenclatura, porém esta escolha não se destina a ser uma limitação, sendo meramente uma ilustração. Deve-se compreender que exemplos análogos podem ser obtidos em termos de outros grupos funcionais incluindo, mas não se limitando a, hidroxila, membros de nitrogênio básico como aqueles em aminas, e qualquer outro grupo que interaja ou se transforme de acordo com modos conhecidos no meio que contém o composto. Essas interações e transformações incluem, mas não se limitam a, dissociação, associação, tautomerismo, solvólise, inclusive hidrólise, solvatação, inclusive hidratação, protonação e desprotonação.

[0057] Em outro exemplo, um composto zwiteriônico é abrangido aqui recorrendo-se um composto que é conhecido por formar um zwiteríon, ainda que isto não esteja explicitamente mencionado na sua forma zwiteriônica. Termos como zwitteríon, zwitteríons, e seu(s) composto(s) zwitteriônico(s) sinônimo(s) é(são) nomes padrão aceitos pela IUPAC que são bem conhecidos e fazem parte dos grupos padrão de nomes científicos definidos. Nesse sentido, o nome zwitteríon é atribuído à identificação de nome CHEBI:27369 pelo dicionário de entidades químicas de interesse biológico (ChEBI) de entidades moleculares. Como é geralmente bem conhecido, um zwiteríon ou composto zwitteriônico é um composto neutro que em cargas de unidade formais de sinal oposto. Algumas vezes estes compostos são chamados pelo termo "sais internos". Outras fontes referem-se a estes compostos como "íons dipolares", embora este último termo seja considerado por outras fontes como um nome inapropriado. Como um exemplo específico, ácido aminoetanoico (o aminoácido glicina) tem a fórmula H2NCH2COOH, e existe em alguns meios (nesse caso em meios neutros) sob a forma do zwitteríon +H3NCH2COO- . Os zwitteríons, compostos zwitteriônicos, sais internos and íons dipolares nos significados conhecidos e bem estabelecidos destes termos estão dentro do escopo desta invenção, como seria apreciado pelos elementos versados na técnica, em qualquer caso. Pelo fato de não haver necessidade de nomear toda e qualquer das modalidades que seriam reconhecidas pelos elementos versados na técnica, nenhuma estrutura dos compostos zwiteriônicos que estão associadas com os compostos desta invenção são explicitamente fornecidas aqui. Entretanto, elas fazer parte das modalidades desta invenção. Nenhum exemplo adicional nesse sentido é fornecido aqui porque as interações e transformações em um dado meio que levam às várias formas de um dado composto são conhecidas por um versado na técnica.

[0058] Qualquer fórmula aqui apresentada se destina, também, a representar tanto formas não-identificadas como formas isotopicamente identificadas dos compostos. Os compostos isotopicamente identificados têm estruturas representadas pelas fórmulas aqui apresentadas, exceto pelo fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo que tem uma massa atômica ou um número de massa selecionados. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados aos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl e 125I, respectivamente. Esses compostos isotopicamente identificados são úteis em estudos metabólicos (de preferência com 14C), estudos de cinética da reação (por exemplo, com 2H ou 3H), técnicas de detecção ou formação de imagens [como tomografia por emissão de pósitrons (PET, ou positron emission tomography) ou tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT, ou single-photon emission computed tomography)] inclusive ensaios distribuição de medicamento ou substrato nos tecidos, ou no tratamento radioativo de pacientes. Em particular, um composto identificado como 18F ou 11C pode ser particularmente preferencial para estudos de PET ou SPECT. Adicionalmente, a substituição com isótopos mais pesados, como deutério (isto é, 2H) pode render certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo maior meia-vida in vivo ou redução nos requisitos de dosagem. Os compostos isotopicamente identificados dessa invenção e as profármacos dos mesmos podem geralmente ser preparados mediante a realização de procedimentos apresentados nos esquemas ou nos exemplos e nas preparações descritos a seguir, mediante a substituição de um reagente isotopicamente identificado prontamente disponível por um reagente não-isotopicamente identificado.

[0059] Em referência a qualquer fórmula aqui apresentada, a seleção de uma porção específica a partir de uma lista de possíveis espécies para uma variável especificada não se destina a definir a mesma escolha da espécie para a variável aparecendo em outro ponto. Em outras palavras, quando uma variável aparece mais de uma vez, a escolha das espécies a partir de uma lista especificada é independente da escolha da espécie para a mesma variável em outro lugar da fórmula, exceto onde especificado em contrário.

[0060] A título de um primeiro exemplo sobre a terminologia de substituintes, se o substituinte S1 exemplo for um dentre S1 e S2, e o substituinte S2 exemplo for um dentre S3 e S4, essas atribuições se referem a modalidades desta invenção dadas de acordo com as escolhas S 1 exemplo é S1 e S2 exemplo é S3, S1 exemplo é S1 e S2 exemplo é S4, S1 exemplo é S2 e S2 exemplo é S3, S1 exemplo é S2 e S2 exemplo é S4, e equivalentes de cada uma dessas escolhas. A terminologia mais curta "S1 exemplo é uma dentre S1 e S2, e S2 exemplo é uma dentre S3 e S4" é consequentemente usada na presente invenção por uma questão de brevidade, mas não como um modo de limitação. O primeiro exemplo anteriormente mencionado na terminologia de substituinte, que é declarado em termos genéricos, se destina a ilustrar as várias atribuições de substituinte aqui descritas. A convenção anteriormente mencionada dada para os substituintes se estende, quando aplicável, a membros como R1, R2, R3, A, X4, X5, X6, X7, Ra, Rb, Rc, Rd, e Re , e qualquer outro símbolo de substituinte genérico usado aqui.

[0061] Além disso, quando mais de uma atribuição for dada a qualquer membro ou substituinte, as modalidades desta invenção compreendem os vários agrupamentos que podem ser feitos a partir das atribuições mencionadas, tomadas independentemente, bem como equivalentes das mesmas. A título de um segundo exemplo de terminologia de substituintes, se for aqui descrito que o substituinte Sexemplo é um dentre S1, S2 e S3, essa listagem refere-se a modalidades desta invenção para as quais Sexemplo é S1, Sexemplo é S2, Sexemplo é S3, Sexemplo é um dentre S1 e S2, Sexemplo é um dentre S1 e S3, Sexemplo é um dentre S2 e S3, Sexemplo é um dentre S1, S2 e S3, e Sexemplo é qualquer equivalente de cada uma dessas escolhas. A terminologia mais curta "Sexemplo é um dentre S1, S2 e S3" é consequentemente usada na presente invenção por uma questão de brevidade, mas não como um modo de limitação. O segundo exemplo anteriormente mencionado na terminologia de substituinte, que é declarado em termos genéricos, se destina a ilustrar as várias atribuições de substituinte aqui descritas. A convenção anteriormente mencionada dada para os substituintes se estende, quando aplicável, a membros como R1, R2, R3, A, X4, X5, X6, X7, Ra, Rb, Rc, Rd, e Re , e qualquer outro símbolo de substituinte genérico usado aqui.

[0062] A nomenclatura "Ci-j" com, j > i, quando aplicada na presente invenção a uma classe de substituintes, destina-se a fazer referência a modalidades desta invenção para as quais todo e qualquer número de membros de carbono, de i a j inclusive i e j, é realizado independentemente. A título de exemplo, o termo C1-3 refere-se independentemente a modalidades que têm um elemento de carbono (C1), modalidades que têm dois elementos de carbono (C2), e a modalidades que têm três elementos de carbono (C3).

[0063] O termo Cn-malquila refere-se a uma cadeia alifática, seja linear ou ramificada, com um número total N de membros de carbono na cadeia que satisfaz n ≤ N ≤ m, com, m > n.

[0064] Qualquer dissubstituinte aqui mencionado se destina a abranger as várias possibilidades de ligação quando for permitida mais de uma dessas possibilidades. Por exemplo, a referência ao dissubstituinte -A-B-, em que A ≠ B, refere-se na presente invenção ao tipo de dissubstituinte com A ligado a um primeiro elemento substituído e B ligado a um segundo elemento substituído, referindo-se também ao tipo de dissubstituinte com A ligado a um segundo elemento substituído e B ligado ao primeiro elemento substituído.

[0065] De acordo com as considerações interpretativas anteriormente mencionadas quanto a atribuições e nomenclatura, deve-se compreender que a referência explícita na presente invenção a um conjunto implica, quando for quimicamente significativo e exceto onde indicado em contrário, referência independente a modalidades desse conjunto, e faz referência a toda e qualquer das possíveis modalidades dos subconjuntos do conjunto explicitamente referenciado.

[0066] As ilustrações químicas se destinam a representar as porções do composto contendo as orientações escritas.

[0067] A presente invenção refere-se, geralmente, aos compostos da fórmula (I),

[0068] e ao uso dos compostos da fórmula (I) e composições farmacêuticas contendo estes compostos para tratar pacientes (seres humanos ou outros mamíferos) com transtornos relacionados à modulação da enzima prolil hidroxilase. A presente invenção inclui, também, métodos de preparo deste composto, composição farmacêutica, sal farmaceuticamente aceitável, profármaco farmaceuticamente aceitável, e metabólito farmaceuticamente ativos dos mesmos.

[0069] Em uma modalidade preferencial para a fórmula (I), cada um de R2 e R3 são H.

[0070] Em outra modalidade da fórmula (I), Z é C.

[0071] Em modalidades relacionadas da fórmula (I), n é 4, e cada um de R1 é, independentemente, H, halo, hidroxila, alquila, alcóxi, tioalquila, sulfóxido de alquila, alquil sulfona, anel heterocíclico alifático ou aromático de 3 a 8 membros opcionalmente substituídos ou, amino, alquilamino, alquil sulfonamida, aril sulfonamida, nitro, ciano, fenóxi substituído, benzilóxi, aril sulfona substituída, sulfóxido de arila substituído, aril sulfonila substituída, benzil sulfona substituída, sulfóxido de benzila substituído, benzil sulfonila substituída ou fenilsulfamoíla substituída.

[0072] R1 pode também ser, independentemente, H, halo, C1- 4alquila de cadeia linear ou ramificada, C1-4triflouroalcóxi de cadeia linear ou ramificada, C1-4per-haloalquila de cadeia linear ou ramificada, ou C3-8carbociclo monocíclico saturado ou parcialmente saturado.

[0073] Em uma outra modalidade preferencial, dois grupos R1 adjacentes podem ser unidos para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico saturado ou insaturado com 3 a 8 membros opcionalmente substituídos.

[0074] Em outras modalidades preferenciais para a fórmula (I), cada R1 é, independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, -Cl, -F, -Br, -I, -C1-4alquila, -CF3, -C3-8cicloalquila, -SC1- 4alquila, -S(O)C1-4alquila, -S(O)2C1-4alquila, -OCF3, -OC1-4alquila, -CN, - NO2, -NH2, -NH-C1-4alquila, pirrolidino, piperidino, morfolino, -CO2H, - NHS(O)2C1-4alquila, e -NH-C(O)C1-4alquila, fenila, benzila, fenóxi e benzilóxi.

[0075] Em modalidades preferenciais da fórmula (I), R1 é H, 5,6- dicloro, 5-trifluorometila, 5-cloro-6-flúor, 5,6-dimetila, 5-bromo, 5- metóxi, 4-cloro-6-trifluorometila, 5,6-dimetóxi, 4,5-dimetila, 5- trifluorometóxi, 5-bromo, 5,6-dicloro, 5-bromo, 5,6-dicloro, 5-cloro, 5- bromo-6,7-dimetila, 4-cloro, 5-cloro-7-trifluorometila, 7-bromo-5- trifluorometóxi, 6-cloro-5-trifluorometila, 4,5,6-triflúor, 4-bromo-5,6- diflúor, 6-cloro-4-metila, 4,6-dicloro, 4-bromo-6-trifluorometila, 5,6- diflúor, 4-bromo-6-cloro, 6-metanosssulfonila, 5-cloro-6-ciano, 6-cloro5-nitro, 5-amino-6-cloro, 5-flúor, 6-cloro-5-pirrolidin-1-il, 6-cloro-5- piperidin-1-ila, 6-cloro-5-morfolin-4-ila, 6-cloro-5-metóxi, 4-carbóxi, 5- bromo-7-flúor, 5-bromo-7-metila, 6-metilsulfanil-5-trifluorometila, 6- propilsulfanil-5-trifluorometila, 6-isopropilsulfanil-5-trifluorometila, 5- fluoro-6-metilsulfanila, 5-cloro-6-metilsulfanila, 5-cloro-6-etilsulfanila, 5- cloro-6-isopropilsulfanila, 5-cloro-6-propilsulfanila, 6-metilsulfanil-5- trifluorometóxi, 6-isopropilsulfanil-5-trifluorometóxi, 6-propilsulfanil-5- trifluorometóxi, 5-cloro-6-etanossulfinila, 5-cloro-6-etanossulfonila, 6- metanossulfonil-5-trifluorometila, 5-fluoro-6-metanossulfonila, 5-cloro6-metanossulfonila, 6-metanossulfonil-5-trifluorometóxi, 5-cloro-6- (propano-2-sulfonil), 5-cloro-6-(propano-1-sulfonil), 6-(propano-2- sulfonil)-5-trifluorometila, 6-(propano-1-sulfonil)-5-trifluorometila, 6-[(1- netiletil)sulfonil]-5-(trifluorometóxi, 6-(propano-2-sulfonil)-5-trifluorometóxi, 6-(metilsulfinil)-5-(trifluorometila, 6-bromo-5-flúor, 4- flúor, 4,5-diflúor, 4,6-diflúor, 6-cloro-5-trifluorometóxi, 5-fluoro-4-metila, 5-piperidin-1-il-6-(trifluorometóxi, 5-fluoro-6-piperidin-1-il, 6-etóxi-5- flúor, 4-bromo-6-flúor, 5,6-bis-trifluorometila, 4,5,6-tricloro, 4-bromo5,6-dicloro, 6-fluoro-5-trifluorometila, 6-cloro-5-etilamino, 6-cloro-5- propilamino, 6-cloro-5-ciclopropanossulfonilamino, 6-cloro-5- metanossulfonilamino, 6-cloro-5-etanossulfonilamino, 5-acetilamino-6- cloro, 6-cloro-5-propionilamino, 5-etilsulfanil-6-trifluorometila, 5- etilsulfanil-6-trifluorometóxi, 5-etilsulfanil-6-flúor, 6-fluoro-5- propilsulfanila, 6-fluoro-5-isopropilsulfanila, 5-etilsulfonil-6- trifluorometila, 5-etilsulfonil-6-trifluorometóxi, 5-etilsulfonil-6-flúor, 6- fluoro-5-propilsulfonila, e 6-fluoro-5-isopropilsulfonila.

[0076] Em modalidades preferenciais da fórmula (I), R1 é H, 5,6- dicloro, 5-trifluorometila, 5-cloro-6-flúor, 5,6-dimetila, 5-bromo, 5- metóxi, 4-cloro-6-trifluorometila, 5,6-dimetóxi, 4,5-dimetila, 5- trifluorometóxi, 5-bromo, 5,6-dicloro, 5-bromo, 5,6-dicloro, 5-cloro, 5- bromo-6,7-dimetila, 4-cloro, 5-cloro-7-trifluorometila, 7-bromo-5- trifluorometóxi, 6-cloro-5-trifluorometila, 4,5,6-triflúor, 4-bromo-5,6- diflúor, 6-cloro-4-metila, 4,6-dicloro, 4-bromo-6-trifluorometila, 5,6- diflúor, 4-bromo-6-cloro, 6-metanosssulfonila, 5-cloro-6-ciano, 6-cloro5-nitro, 5-amino-6-cloro, 5-flúor, 6-cloro-5-pirrolidin-1-il, 6-cloro-5- piperidin-1-il, 6-cloro-5-morfolin-4-il, 6-cloro-5-metóxi, 4-carbóxi, 5- bromo-7-flúor, 5-bromo-7-metila, 6-metilsulfanil-5-trifluorometila, 6- propilsulfanil-5-trifluorometila, 6-isopropilsulfanil-5-trifluorometila, 5- fluoro-6-metilsulfanila, 5-cloro-6-metilsulfanila, 5-cloro-6-etilsulfanila, 5- cloro-6-isopropilsulfanila, 5-cloro-6-propilsulfanila, 6-metilsulfanil-5- trifluorometóxi, 6-isopropilsulfanil-5-trifluorometóxi, 6-propilsulfanil-5- trifluorometóxi, 5-cloro-6-etanossulfinila, 5-cloro-6-etanossulfonila, 6- metanossulfonil-5-trifluorometila, 5-fluoro-6-metanossulfonila, 5-cloro6-metanossulfonila, 6-metanossulfonil-5-trifluorometóxi, 5-cloro-6-(propano-2-sulfonil), 5-cloro-6-(propano-1-sulfonil), 6-(propano-2- sulfonil)-5-trifluorometila, 6-(propano-1-sulfonil)-5-trifluorometila, 6-[(1- netiletil)sulfonil]-5-(trifluorometóxi, 6-(propano-2-sulfonil)-5- trifluorometóxi, 6-(metilsulfinil)-5-(trifluorometila, 6-bromo-5-flúor, 4- flúor, 4,5-diflúor, 4,6-diflúor, 6-cloro-5-trifluorometóxi, 5-fluoro-4-metila, 5-piperidin-1-il-6-(trifluorometóxi, 5-fluoro-6-piperidin-1-ila, 6-etóxi-5- flúor, 4-bromo-6-flúor, 5,6-bis-trifluorometila, 4,5,6-tricloro, 4-bromo5,6-dicloro, 6-fluoro-5-trifluorometila, 6-cloro-5-etilamino, 6-cloro-5- propilamino, 6-cloro-5-ciclopropanossulfonilamino, 6-cloro-5- metanossulfonilamino, 6-cloro-5-etanossulfonilamino, 5-acetilamino-6- cloro, 6-cloro-5-propionilamino, 5-etilsulfanil-6-trifluorometila, 5- etilsulfanil-6-trifluorometóxi, 5-etilsulfanil-6-flúor, 6-fluoro-5- propilsulfanila, 6-fluoro-5-isopropilsulfanila, 5-etilsulfonil-6- trifluorometila, 5-etilsulfonil-6-trifluorometóxi, 5-etilsulfonil-6-flúor, 6- fluoro-5-propilsulfonila, e 6-fluoro-5-isopropilsulfonila.

[0077] Exemplos de compostos da presente invenção estão descritos na tabela abaixo.

[0078] A invenção inclui, também, sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da Fórmula (I), de preferência daqueles acima descritos e dos compostos específicos aqui exemplificados, bem como os métodos para tratamento usando esses sais.

[0079] O termo "sal farmaceuticamente aceitável" destina-se a significar um sal de um ácido ou base livre de um composto representado pela Fórmula (I) que é não-tóxico, biologicamente tolerável ou, de outro modo, biologicamente adequado para administração ao indivíduo. Vide, geralmente, G.S. Paulekuhn, et al., "Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database", J. Med. Chem., 2007, 50:6665-72, S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J Pharm Sci., 1977, 66:1-19, e Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl e Wermuth, Eds., Wiley-VCH e VHCA, Zurich, 2002. Os exemplos de sais farmacologicamente aceitáveis são aqueles farmacologicamente eficazes e adequados ao contato com os tecidos de pacientes sem causar toxicidade, irritação ou resposta alérgica indevidas. Um composto de Fórmula (I) pode ter um grupo suficientemente ácido, um grupo suficientemente básico, ou ambos os tipos de grupos funcionais e, consequentemente, reagir com inúmeras bases inorgânicas ou orgânicas, bem como ácidos inorgânicos e orgânicos, para formar um sal farmaceuticamente aceitável. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sulfatos, pirossulfatos, bissulfatos, sulfitos, bissulfitos, fosfatos, mono-hidrogeno-fosfatos, di-hidrogeno-fosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloretos, brometos, iodetos, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formiatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butino-1,4-dioatos, hexino-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidróxi benzoatos, metóxi benzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilenossulfonatos, fenil acetatos, fenil propionatos, fenil butiratos, citratos, lactatos, γhidróxi butiratos, glicolatos, tartaratos, metano-sulfonatos, propanosulfonatos, naftaleno-1-sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos e mandelatos.

[0080] Quando o composto de Fórmula (I) contém um nitrogênio básico, o sal farmaceuticamente aceitável desejado pode ser preparado por qualquer método adequado disponível na técnica, por exemplo, tratamento da base livre com um ácido inorgânico, como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfâmico, ácido nítrico, ácido bórico, ácido fosfórico e similares, ou com um ácido orgânico, como ácido acético, ácido fenil acético, ácido propiônico, ácido esteárico, ácido láctico, ácido ascórbico, ácido maléico, ácido hidróxi maleico, ácido isetiônico, ácido succínico, ácido valérico, ácido fumárico, ácido malônico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, ácido oléico, ácido palmítico, ácido láurico, um ácido piranosidílico, como ácido glicurônico ou ácido galacturônico, um alfa-hidróxi ácido, como ácido mandélico, ácido cítrico, ou ácido tartárico, um aminoácido, como ácido aspártico, ácido glutárico ou ácido glutâmico, um ácido aromático, como ácido benzoico, ácido 2-acetóxi benzoico, ácido naftoico, ou ácido cinâmico, um ácido sulfônico, como ácido laurilsulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, qualquer mistura compatível de ácidos, como aquelas apresentadas aqui como exemplos, bem como quaisquer outros ácidos e misturas dos mesmos que sejam vistos como equivalentes ou como substitutos aceitáveis, à luz da técnica nesta tecnologia.

[0081] Quando o composto da Fórmula (I) é um ácido, como um ácido carboxílico ou ácido sulfônico, o sal farmaceuticamente aceitável desejado pode ser preparado por meio de qualquer método adequado, por exemplo, mediante o tratamento do ácido livre com uma base inorgânica ou orgânica, como uma amina (primária, secundária ou terciária), um hidróxido de metal alcalino, hidróxido de metal alcalinoterroso, qualquer mistura compatível de bases como aquelas oferecidas aqui como exemplos, e quaisquer outras bases e misturas das mesmas, que são consideradas equivalentes ou substitutos aceitáveis à luz da técnica nesta tecnologia. Os exemplos ilustrativos de sais adequados incluem sais orgânicos derivados de aminoácidos, como N-metil-Dglucamina, lisina, colina, glicina e arginina, amônia, carbonatos, bicarbonatos, aminas primárias, secundárias e terciárias, e aminas cíclicas, como trometamina, benzilaminas, pirrolidinas, piperidina, morfolina e piperazina, e sais inorgânicos derivados de sódio, cálcio, potássio, magnésio, manganês, ferro, cobre, zinco, alumínio e lítio.

[0082] A invenção refere-se também os profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da Fórmula (I), bem como aos métodos para tratamento empregando os profármacos farmaceuticamente aceitáveis. O termo "profármaco" significa um precursor de um determinado composto que, em seguida à administração a um indivíduo, resulta no composto in vivo por meio de um processo químico ou fisiológico como solvólise ou clivagem enzimática, ou sob condições fisiológicas (por exemplo, um profármaco ao ser levado ao pH fisiológico se converte no composto da Fórmula (I)). Um "profármaco farmaceuticamente aceitável" é um profármaco que é não-tóxico, biologicamente tolerável e, de outro modo, biologicamente adequado para administração ao indivíduo. Os procedimentos ilustrativos para a seleção e preparação de derivados de profármacos adequados são descritos, por exemplo, em "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

[0083] Exemplos de profármacos incluem compostos com um resíduo de aminoácido, ou uma cadeia de polipeptídeos com dois ou mais (por exemplo, dois, três ou quatro) resíduos de aminoácido, covalentemente unidos através de uma ligação amida ou éster a um grupo livre amino, hidróxi ou ácido carboxílico de um composto de Fórmula (I). Os exemplos de resíduos de aminoácido incluem os vinte aminoácidos de ocorrência natural, comumente designados por símbolos com três letras, bem como 4-hidróxi prolina, hidróxi lisina, demosina, isodemosina, 3-metil histidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamaaminobutírico, citrulina homocisteína, homoserina, ornitina e metionina sulfona.

[0084] Tipos adicionais de profármacos podem ser produzidos, por exemplo, mediante a derivatização de grupos carboxila livres de estruturas de Fórmula (I) como amidas ou ésteres alquílicos. Exemplos de amidas incluem aquelas derivadas de amônia, C1-6alquil aminas primárias e di(C1-6alquil) aminas secundárias. As aminas secundárias incluem porções de anel de hetero-cicloalquila ou de heteroarila com 5 ou 6 membros. Exemplos de amidas incluem aquelas derivadas de amônia, C1-3alquil aminas primárias, e di(C1-2alquil)aminas. Exemplos de ésteres da invenção incluem ésteres de C1-7alquila, C5-7cicloalquila, fenila e fenil(C1-6alquila). Os ésteres preferenciais incluem metil ésteres. Os profármacos podem, também, ser preparadas mediante a derivatização de grupos hidróxi livres com o uso de grupos incluindo hemissuccinatos, ésteres de fosfato, dimetilamino acetatos e fosforilóxi metiloxicarbonilas, de acordo com procedimentos como aqueles descritos em Fleisher et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115-130. Os derivados de carbamato de grupos hidróxi e amino também podem gerar profármacos. Os derivados de carbonato, ésteres de sulfonato, e ésteres de sulfato de grupos hidróxi também podem resultar em profármacos. A derivatização de grupos hidróxi como éteres (acilóxi)metílicos e (acilóxi)etílicos, em que o grupo acila pode ser um éster alquílico, opcionalmente substituído com uma ou mais funcionalidades éter, amina ou ácido carboxílico, ou em que o grupo acila é um éster de aminoácido conforme descrito acima, também é útil para resultar em profármacos. Os profármacos desse tipo podem ser preparados conforme descrito em Greenwald, et al., J Med Chem. 1996, 39, 10, 1938-40. As aminas livres podem também ser derivatizadas como amidas, sulfonamidas ou fosfonamidas. Todas essas porções profármaco podem incorporar grupos incluindo funcionalidades éter, amina e ácido carboxílico.

[0085] A presente invenção refere-se também a metabólitos farmaceuticamente ativos dos compostos de Fórmula (I), os quais também podem ser usados nos métodos da invenção. Um "metabólito farmaceuticamente ativo" significa um produto farmacologicamente ativo do metabolismo, no corpo, de um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo. Os profármacos e os metabólitos ativos de um composto podem ser determinados com o uso de técnicas rotineiras conhecidas ou disponíveis na técnica. Consulte, por exemplo, Bertolini, et al., J Med Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan, et al., J Pharm Sci. 1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv Drug Res. 1984, 13, 224-331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); e Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen, et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991).

[0086] Os compostos da fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos farmaceuticamente aceitáveis, e metabólitos farmaceuticamente ativos da presente invenção são úteis a como moduladores de PHD nos métodos da invenção. O termo "moduladores" inclui inibidores e ativadores, onde o termo "inibidores" refere-se a compostos que diminuem, evitam, inativam, dessensibilizam ou regulam negativamente a expressão ou atividade de PHD, e os "ativadores" são compostos que aumentam, ativam, facilitam, sensibilizam ou regulam positivamente a expressão ou atividade de PHD.

[0087] O termo "tratar" ou "tratamento", para uso na presente invenção, destina-se a referir-se à administração de um agente ativo ou uma composição da invenção a um indivíduo, com o propósito de obter um benefício terapêutico ou profilático através da modulação da atividade da prolil hidroxilase. Tratar inclui reverter, melhorar, aliviar, inibir o progresso de, reduzir a severidade de, ou prevenir uma doença, transtorno, ou condição, ou um ou mais sintomas desta doença, transtorno ou condição mediada pela modulação da atividade de PHD. O termo "indivíduo" refere-se a um paciente mamífero que precise desse tratamento, como um ser humano.

[0088] Consequentemente, a invenção refere-se a métodos de uso dos compostos aqui descritos para tratar indivíduos diagnosticados com, ou que padecem de, uma doença, transtorno, ou condição mediada pela prolil hidroxilase, como: anemia, transtornos vasculares, transtornos metabólicos, e cura de ferimentos. Os sintomas ou estados doentios se destinam a ser incluídos no escopo de "problemas médicos, transtornos ou doenças".

[0089] Para uso na presente invenção, o termo "hipóxia" ou "transtorno hipóxico" refere-se a um problema onde há um nível insuficiente de oxigênio sendo fornecido no sangue ou aos tecidos e órgãos. Os transtornos hipóxicos podem ocorrer através de uma variedade de mecanismos, incluindo quando há uma capacidade insuficiente do sangue para transportar oxigênio (isto é, anemia), quando há um fluxo inadequado de sangue ao tecido e/ou órgão causado por insuficiência cardíaca ou bloqueio dos vasos sanguíneos e/ou artérias (isto é, isquemia), quando há redução na pressão barométrica (isto é, doença da altitude causada pelas altitudes elevadas), ou quando células disfuncionais são incapazes usar o de oxigênio de forma apropriada (isto é, condições histotóxicas). Consequentemente, um elemento versado na técnica prontamente verificaria que a presente invenção é útil no tratamento de uma variedade de condições hipóxicas, incluindo anemia, insuficiência cardíaca, doença das artérias coronárias, tromboembolia, derrame, angina e similares.

[0090] Em uma modalidade preferencial, as moléculas da presente invenção são úteis no tratamento ou prevenção de anemia, compreendendo o tratamentos de condições anêmicas associadas com doença renal crônica, doença do rim policístico, anemia aplástica, anemia hemolítica autoimune, anemia por transplante de medula óssea, síndrome de Churg-Strauss, anemia de Diamond Blackfan, anemia de Fanconi, síndrome de Felty, doença de enxerto-contra-hospedeiro, transplante de célula-tronco hematopoiética, síndrome urêmica hemolítica, síndrome mielodisplásica, hemoglobinúria paroxística noturna, osteomielofibrose, pancitopenia, aplasia pura de células vermelhas, púrpura de Schoenlein-Henoch, anemia refratária com excesso de blastos, artrite reumatoide, síndrome de Shwachman, doença das células falciformes, talassemia major, talassemia minor, púrpura trombocitopênica, pacientes anêmicos ou não anêmicos sendo submetidos a cirurgia, anemia associada com, ou secundário a, trauma, anemia sideroblástica, anemia secundária a outro tratamento, incluindo: inibidores de reversa transcriptase para tratar HIV, hormônios corticoesteroides, quimioterápicos cíclicos contendo ou não cisplatina, alcaloides da vinca, inibidores mitóticos, inibidores de topoisomerase II, antraciclinas, agentes alquilantes, particularmente, anemia secundária a doenças inflamatórias, envelhecimento e/ou doenças crônicas. A inibição de PHD pode, também, ser usada para tratar sintomas de anemia, incluindo fadiga crônica, palidez e tontura.

[0091] Em uma outra modalidade preferencial, as moléculas da presente invenção são úteis para o tratamento ou prevenção de doenças de transtornos metabólicos, incluindo, mas não se limitando a diabetes e obesidade. Em uma outra modalidade preferencial, as moléculas da presente invenção são úteis para o tratamento ou prevenção de transtornos vasculares. Estes incluem, mas não se limitam a doenças hipóxicas ou relacionadas com a cura de ferimentos que requerem mediadores pró-angiogene para a vasculogênese, angiogênese, e arteriogênese.

[0092] Nos métodos de tratamento de acordo com a presente invenção, uma quantidade eficaz de um agente farmacêutico de acordo com a presente invenção é administrada a um indivíduo padecendo de, ou diagnosticado com, esse tipo de doença, transtorno ou condição. Uma "quantidade eficaz" significa uma quantidade ou dose suficiente para geralmente dar origem ao benefício terapêutico ou profilático em pacientes precisando de tal tratamento para a doença, o transtorno ou a condição designados. As quantidades eficazes ou doses dos compostos da presente invenção podem ser determinadas por meio de métodos rotineiros, como modelagem, estudos de escalação de dose ou testes clínicos, e ao levar em consideração os fatores rotineiros, por exemplo o modo ou a via de administração ou de aplicação de medicamentos, a farmacocinética do composto, a gravidade e o curso da doença, do transtorno ou da condição, a terapia anterior ou corrente do indivíduo, o estado de saúde do indivíduo e sua resposta a fármacos, bem como o julgamento do médico responsável pelo tratamento. Um exemplo de dose está na faixa de cerca de 0,001 a cerca de 200 mg de composto por kg de peso corporal do indivíduo, por dia, de preferência cerca de 0,05 a 100 mg/kg/dia, ou cerca de 1 a 35 mg/kg/dia, em unidades de dosagem únicas ou divididas (por exemplo, duas, três ou quatro vezes ao dia). Para um ser humano de 70 kg, uma faixa ilustrativa de dosagem adequada é de cerca de 0,05 a cerca de 7 g/dia, ou de cerca de 0,2 a cerca de 2,5 g/dia.

[0093] Uma vez ocorrida a melhora da doença, do transtorno ou da condição do paciente, a dose pode ser ajustada para tratamento preventivo ou de manutenção. Por exemplo, a dosagem ou a frequência de administração, ou ambos, podem ser reduzidos como uma função dos sintomas, até um nível em que seja mantido o efeito terapêutico ou profilático desejado. É claro que, se os sintomas tiverem sido aliviados até um nível adequado, o tratamento pode cessar. Os pacientes podem, no entanto, requerer tratamento intermitente a longo prazo ao ocorrer qualquer recorrência dos sintomas.

[0094] Além disso, os agentes da invenção podem ser usados em combinação com ingredientes ativos adicionais no tratamento das condições acima. Os compostos adicionais podem ser coadministrados separadamente com um agente de Fórmula (I), ou incluídos com este agente como um ingrediente ativo adicional em uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção. Em uma modalidade exemplificadora, os ingredientes ativos adicionais são os que são conhecidos ou descobertos como sendo eficazes no tratamento de condições, transtornos, ou doenças mediadas pela enzima PHD ou que são ativos contra outros alvos associados com a condição, transtorno, ou doença particular, como um modulador de PHD alternativo. A combinação pode servir para aumentar a eficácia (por exemplo, mediante a inclusão na combinação de um composto que aumente a potência ou a eficácia de um composto de acordo com a presente invenção), diminuir um ou mais efeitos colaterais, ou diminuir a dose necessária do composto de acordo com a presente invenção.

[0095] Os compostos da invenção são usados, sozinhos ou em combinação com um ou mais outros ingredientes ativos, para formular composições farmacêuticas da invenção. Uma composição farmacêutica da invenção compreende: (a) uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, uma profármaco farmaceuticamente aceitável ou um metabólito farmaceuticamente ativo do mesmo; e (b) um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0096] Um "excipiente farmaceuticamente aceitável" refere-se a uma substância que é não-tóxica, biologicamente tolerável e, de outro modo, biologicamente adequada para administração a um indivíduo, como uma substância inerte, adicionado a uma composição farmacológica ou, de outro modo, usada como veículo, carreador ou diluente para facilitar a administração de um agente, e que é compatível com o mesmo. Os exemplos de excipientes incluem carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, vários açúcares e tipos de amido, derivados de celulose, gelatina, óleos vegetais e polietileno glicóis. Excipientes adequados podem, também, incluir antioxidantes. Estes antioxidantes podem ser usados em uma composição farmacêutica ou em um meio de armazenamento para prolongar a vida útil do produto farmacêutico.

[0097] As formas de aplicação das composições farmacêuticas contendo uma ou mais unidades de dosagem dos compostos da invenção podem ser preparadas com o uso de excipientes farmacêuticos adequados e técnicas de composição conhecidas ou disponíveis, agora ou no futuro, aos versados na técnica. As composições podem ser administradas nos métodos da invenção pelas rotas oral, parenteral, retal, tópica ou ocular, ou por inalação.

[0098] A preparação pode estar sob a forma de comprimidos, cápsulas, sachês, drágeas, pós, grânulos, pastilhas, pós para reconstituição, preparações líquidas ou supositórios. De preferência, as composições são formuladas para infusão intravenosa, administração tópica ou administração oral. Um modo preferencial de uso da invenção é a administração local de inibidores de PHD, particularmente a locais onde o tecido se tornou ou foi tornado isquêmico. Isto pode ser obtido através de um cateter específico, balão de angioplastia ou balão de colocação de stent.

[0099] Para administração oral, os compostos da invenção podem ser fornecidos sob a forma de comprimidos ou cápsulas, ou sob a forma de uma solução, emulsão ou suspensão. Para preparar as composições para via oral, os compostos podem ser formulados para resultar em uma dosagem de, por exemplo, cerca de 0,05 a cerca de 100 mg/kg diariamente, ou de cerca de 0,05 a cerca de 35 mg/kg diariamente, ou de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg/kg diariamente.

[00100] Os comprimidos de uso oral podem incluir um composto de acordo com a presente invenção misturado a excipientes farmaceuticamente aceitáveis como diluentes inertes, agentes de desintegração, agentes de ligação, agentes lubrificantes, agentes adoçantes, agentes flavorizantes, agentes corantes e agentes conservantes. As cargas inertes adequadas incluem carbonato de sódio e de cálcio, fosfato de sódio e de cálcio, lactose, açúcar de amido, glicose, metil celulose, estearato de magnésio, manitol, sorbitol e similares. Exemplos de excipientes líquidos para uso oral incluem etanol, glicerol, água e similares. Amido, polivinil pirrolidona (PVP), glicolato de amido sódico, celulose microcristalina e ácido algínico são agentes de desintegração adequados. Os agentes de ligação podem incluir amido e gelatina. O agente lubrificante, caso esteja presente, pode ser estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Caso se deseje, os comprimidos podem ser revestidos com um material como monoestearato de glicerila ou diestaerato de glicerila, para retardar a absorção no trato gastrointestinal, ou podem ser revestidos com um revestimento entérico.

[00101] As cápsulas para administração oral incluem cápsulas de gelatina duras ou macias. Para preparar cápsulas de gelatina duras, compostos da invenção podem ser misturados a um diluente sólido, semissólido ou líquido. As cápsulas de gelatina macias podem ser preparadas mediante a misturação do composto da presente invenção com água, um óleo, como óleo de amendoim ou óleo de oliva, parafina líquida, uma mistura de mono e diglicerídeos de ácidos graxos de cadeia curta, polietileno glicol 400, ou propileno glicol.

[00102] Os líquidos para administração oral podem estar sob a forma de suspensões, soluções, emulsões ou xaropes, ou podem ser apresentados sob a forma de um produto seco para reconstituição com água ou outro veículo adequado antes do uso. Essas composições líquidas podem, opcionalmente, conter: excipientes farmaceuticamente aceitáveis como agentes de suspensão (por exemplo, sorbitol, metil celulose, alginato de sódio, gelatina, hidróxi etil celulose, carbóxi metil celulose, estearato de alumínio em gel e similares), veículos não-aquosos, por exemplo óleo (por exemplo, óleo de amêndoa ou óleo de coco fracionado), propileno glicol, álcool etílico ou água, conservantes (por exemplo, p-hidróxi benzoato de metila ou propila, ou ácido sórbico), agentes umectantes como lecitina e, caso se deseje, agentes flavorizantes ou corantes.

[00103] Os agentes ativos da presente invenção podem, também, ser administrados por vias não-orais. Por exemplo, as composições podem ser formuladas para administração retal, sob a forma de um supositório. Para uso parenteral, inclusive pelas vias intravenosa, intramuscular, intraperitoneal ou subcutânea, os compostos da invenção podem ser fornecidos em soluções ou suspensões aquosas estéreis, tamponadas a um pH e uma isotonicidade adequados, ou em óleo parenteralmente aceitável. Os veículos aquosos adequados incluem solução de Ringer e cloreto de sódio isotônico. Essas formas serão apresentadas sob a forma de dose unitária, como ampolas ou dispositivos de injeção descartáveis, em formas com múltiplas doses, como em frascos dos quais a dose adequada pode ser retirada, ou em uma forma sólida ou pré-concentrada que pode ser usada para preparar uma formulação injetável. As doses ilustrativas para infusão estão na faixa de cerca de 1 a 1.000 μg/kg/minuto de composto, misturado a um veículo farmacêutico ao longo de um período na faixa de vários minutos a vários dias.

[00104] Para administração tópica, os compostos podem ser misturados com um veículo farmacêutico a uma concentração de cerca de 0,1% a cerca de 10% de medicamento para veículo. Um outro modo de administrar os compostos da invenção pode usar uma formulação em emplastro para obter-se aplicação transdérmica.

[00105] Os compostos da presente invenção podem, alternativamente, ser administrados em métodos desta invenção por meio de inalação, através das rotas nasal ou oral, por exemplo em uma formulação para aspersão também contendo um carreador adequado.

[00106] As abreviações e acrônimos usados na presente invenção são os seguintes:

[00107] Exemplos de compostos úteis em métodos da invenção serão agora descritas por referência aos esquemas sintéticos ilustrativos quanto a sua preparação geral, abaixo, e os exemplos específicos em seguida. O versados na técnica reconhecerão que, para obter os vários compostos da presente invenção, os materiais de partida podem ser adequadamente selecionados, de modo que os substituintes mais desejados sejam levados através dos esquemas de reação com ou sem proteção, conforme for adequado, para resultar no produto desejado. Alternativamente, pode ser necessário ou desejável empregar, em lugar do substituinte mais desejado, um grupo adequado que possa ser carregado através dos esquemas de reação e substituído conforme adequado com o substituinte desejado. Exceto onde especificado em contrário, as variáveis são conforme definidas acima em referência à Fórmula (I). As reações podem ser realizadas entre o ponto de fusão e a temperatura de refluxo do solvente, e de preferência entre 0°C e a temperatura de refluxo do solvente. As reações podem, também, ser conduzidas em recipiente de pressão lacrado acima da temperatura de refluxo normal do solvente.

[00108] Em cada esquema aqui fornecido, os números para cada fórmula são apresentados apenas por conveniência. Embora sejam geralmente específicos para o respectivo esquema, estas referências, entretanto, não devem ser consideradas como limitadoras e, cada esquema, incluindo todos os seus elementos, são amplamente aplicáveis para várias modalidades da presente invenção.
Esquema A

[00109] Com relação ao esquema A, a proteção de 2-cloro-1Hbenzoimidazóis (II), é obtida com o uso de um reagente de grupo protetor adequado como cloreto 2-de metoxietoximetila (MEMCl) ou cloreto de 2-(trimetisilil)-etoximetila (SEMCl) na presença de uma base como NaH ou DIPEA em um solvente como THF para fornecer os compostos da fórmula (III). O deslocamento do substituinte 2-cloro com pirazol-4-carboxilatos comercialmente disponíveis de fórmula (IV), nos quais R2 e R3 são ambos H, CF3 ou CH3, é feito em um solvente aprótico polar como DMF, N,N-dimetilacetamida (DMA), ou THF, ou uma mistura dos mesmos, na presença de uma base adequada como Cs2CO3, K2CO3, Na2CO3, NaH, ou uma mistura dos mesmos a temperaturas elevadas geralmente na faixa de entre 80°C e 120°C. A subsequente desproteção de PG com o uso de um ácido como HCl em um solvente adequado como EtOH fornece os intermediários de fórmula (VIII). Saponificação com uma base adequada como NaOH, aq. LiOH aq. ou KOH aq. ou uma mistura dos mesmos em um solvente como THF fornece os compostos da fórmula (I).
Esquema B

[00110] Os intermediários de éter de arila e tioéter de arila de fórmula (VIII) são preparados de acordo com o esquema B, onde cada R1 pode ser H, -Cl, -F, -CF3, ou -OCF3 desde que pelo menos um R1 seja -Cl ou -F. Halo-nitrofenilaminas substituídas (VII) comercialmente disponíveis são reagidas com fenóis substituídos, tiofenóis, e fenilalquiltióis substituídos na presença de uma base como K2CO3, em um solvente como DMF e similares, a temperaturas entre temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente, para fornece intermediários nitro de fórmula (VIII), onde Re é uma arila, -C1-4alquilarila, ou anel de heteroarila. Os intermediários de éter de alquila e éter de tioalquila de fórmula (VIII), onde Re é a C1-6alquila (de cadeia ramificada ou linear), são preparados pela reação de halo-nitrofenilaminas opcionalmente substituídas com álcoois e alquiltióis na presença de uma base como metóxido de sódio, terc-butóxido de sódio, e similares, em um solvente como MeOH, a temperaturas na faixa de temperatura ambiente até a temperatura de refluxo do solvente. As reações podem, também, ser conduzidas em um tubo lacrado a temperaturas acima da temperatura de refluxo do solvente. Os intermediários de tioalquila de fórmula (VIII), também são sintetizados pela reação de halo-nitrofenilaminas opcionalmente substituídas de fórmula (VII) com tiometóxido de sódio, tioetóxido de sódio, tioisopropóxido de sódio e similares, em um solvente como DMF, a temperaturas na faixa de 80°C a 100°C.

[00111] Os intermediários amino de fórmula (X) são preparados de acordo com o esquema B, onde R1 é H, -Cl, -F, -CF3, ou -OCF3. halonitrofenilaminas substituídas (IX) e cicloalquil- e heterocicloalquilaminas são aquecidas em um tubo lacrado a temperaturas na faixa de 80°C a 100°C, para fornecer os intermediários nitro de fórmula (X).
Esquema C

[00112] 2-Nitro-fenilaminas (XIV) são preparadas de acordo com o esquema C. Anilinas de fórmula geral (XI), onde um ou mais R1s são H, -Cl -CN, -F e -CF3, são reagidas com anidrido acético em um solvente como tolueno, na presença de uma base como DMAP, a temperaturas na faixa de temperatura ambiente até o ponto de ebulição do solvente, para fornecer os intermediários acetilados de fórmula (XII). A nitração subsequente é obtida pela reação dos intermediários de fórmula (XII) com um reagente de nitração como KNO3 e um ácido como ácidos sulfúricos, a 0°C, para fornecer os intermediários nitratados de fórmula (XIII). A desproteção subsequente do grupo acetila com ácido aquoso, como ácido clorídrico, sob aquecimento gera as nitro anilinas com a seguinte fórmula (XIV).
Esquema D

[00113] De acordo com o esquema D, 2- halo-nitroanilinas de fórmula (XVI) são preparadas pela reação de nitroanilinas de fórmula (XV) com um reagente de cloração ou bromação, como NCS ou NBS, a temperaturas na faixa de 80°C a 120°C, em um solvente como DMF. Adicionalmente, intermediários de halo-nitrobenzeno de fórmula (XVII), onde R1 é, independentemente, -F e -Br, são reagidos com amônia 7M em MeOH e aquecidos convencionalmente ou em um tubo lacrado a temperaturas na faixa de 50°C a 70°C para fornecer halo-nitroanilinas de fórmula (XVIII).
Esquema E

[00114] Os intermediários de 2-cloro-1H-benzoimidazol de fórmula (XXV) são preparados pelos três métodos mostrados no esquema E. Nitrofenilaminas substituídas (nitrofenilaminas comercialmente disponíveis, nitrofenilaminas conhecida ou nitrofenilaminas preparadas com o uso dos esquemas fornecidos) são reduzidas pelo uso de métodos de redução conhecidos dos versados na técnica, como pó de zinco na presença de uma solução aquosa saturada de NH4Cl em um solvente como acetona, e similares, a temperaturas na faixa de 0°C até temperatura ambiente, para fornecer intermediários de diamina de fórmula (XX). A reação dos intermediários de diamina de fórmula (XX), diaminas comercialmente disponíveis ou obtidas sinteticamente, com carbonil diimidazol, em um solvente como THF e similares, a temperaturas entre 0°C e temperatura ambiente, fornece intermediários de 1,3- di-hidrobenzoimidazol-2-ona de fórmula (XXI). A cloração subsequente de (XXI) com o uso de métodos conhecidos de um versado na técnica, por exemplo, empregando oxicloreto de fósforo puro (POCl3), com aquecimento, gera 2-cloro-1H-benzoimidazóis de fórmula (XXII). A proteção subsequente de 1H-benzoimidazóis (XXII) é obtida com o uso de um reagente de grupo protetor adequado como cloreto de dimetilsulfamoíla, cloreto 2-de metoxietoximetila (MEMCl) ou cloreto de 2- (trimetisilil)-etoximetila (SEMCl), na presença de uma base adequada em um solvente como THF ou DMF para fornecer os compostos da fórmula (XXV).

[00115] Adicionalmente, os benzoimidazóis de fórmula (XXIII) são preparados em uma síntese do tipo one-pot a partir de o-nitroanilinas através de uma ciclização redutiva na presença de um agente redutor adequado como SnCl2.H2O, ditionato de sódio, e similares, na presença de um aldeído ou equivalente de aldeído como ortoformiato de trimetila, e similares, ou uma fonte de ácido como ácido acético, ácido fórmico, e similares, sob aquecimento convencional, aquecimento em um tubo lacrado ou aquecimento por microondas a temperaturas na faixa de 80°C a 130°C. Em adição à reação de ciclização redutiva one pot descrita acima, 1H-benzoimidazóis de fórmula (XXIII) também são sintetizados pela reação de diaminas de fórmula (XX) na presença de um aldeído ou equivalente de aldeído como ortoformiato de trimetila, e um ácido como HCl a temperaturas na faixa de 0°C até temperatura ambiente. A proteção subsequente de 1H-benzoimidazóis (XXII) é obtida com o uso de um reagente de grupo protetor adequado como cloreto de 2-metoxietoximetila (MEMCl) ou cloreto de 2-(trimetisilil)- etoximetila (SEMCl) na presença de uma base como NaH ou DIPEA em um solvente como THF para fornecer os compostos da fórmula (XXIV). A desprotonação do intermediário de 1H-benzoimidazol protegido (XXIV) com uma base de organolítio como butil lítio ou diisopropilamida de lítio, em um solvente como THF, a temperaturas na faixa de -80°C a -40°C, seguido da adição de N-clorosuccinimida e similares, gera intermediários de 2-cloro-1H-benzoimidazol de fórmula (XXV).
Esquema F

[00116] Com relação ao esquema F, compostos da fórmula (III) onde W é -CO2C1-4alquila e R1 é H, -F, -Cl, -CF3 ou -OCF3, são saponificados com uma base adequada como NaOH, aq. LiOH aq. ou KOH aq. ou uma mistura dos mesmos, a temperaturas na faixa de temperatura ambiente até o ponto de ebulição do solvente, em um solvente como THF, fornece os compostos da fórmula (XXVI). A formação de ligação amida subsequente empregando métodos conhecidos do versado na técnica, fornece intermediários de benzoimidazol de fórmula (XXVII). Alternativamente, os intermediários de benzoimidazol de fórmula (III), onde W é -CO2Me, são reduzidos com um agente redutor adequado como hidreto de lítio alumínio, em um solvente como THF, a 0°C, para fornecer o intermediário de álcool correspondente de fórmula (XXVIII). A alquilação do intermediário (XXVIII), com o uso de uma base como NaH, agentes alquilantes como haletos de alquila e haletos de arila, em um solvente como DMF, fornece intermediários de benzoimidazol de fórmula (XXIX).
Esquema G

[00117] Com relação ao esquema G, os intermediários de benzoimidazol de fórmula (XXX) sob condições de Suzuki, onde W é um halogênio ou triflato adequado e cada R1 é independentemente H, -Cl, -F, -CF3 ou -OCF3, são reagidos com ácido ou ésteres arilborônicos, na presença de um catalisador metálico de organotransição como PdCl2(dppf) e uma base adequada, como CsF para fornece intermediários de biarila de fórmula (XXXI), onde Y é um anel de arila ou heteroarila substituído ou não-substituído.

[00118] Com relação ao esquema G, intermediários de benzoimidazol de fórmula (XXX), onde W é -S-C1-4alquila ou -S-Ar (onde Ar é um grupo fenila adequadamente substituído), e cada R1 é, independentemente, H, -F, -Cl, -CF3 ou -OCF3, são oxidados com o uso de métodos conhecidos do versado na técnica, por exemplo, com o uso de um agente oxidante como peroxomonossulfato de potássio, ácido 3-cloroperoxibenzoico, e similares, para fornecer os intermediários de sulfona e sulfóxido correspondentes de fórmula (XXXI), onde Y é - S(O)-C1-4alquila, -S(O)2-C1-4alquila, -S(O)-arila, ou -S(O)2-arila.

[00119] Com relação ao esquema G, intermediários de benzoimidazol de fórmula (XXX), onde W é -NO2, e cada R1 é, independentemente, H, -Cl, -F, -CF3 ou -OCF3, são reagidos com um agente redutor, empregando métodos conhecidos do versado na técnica, para fornecer intermediários de benzoimidazol de fórmula (XXXI), onde Y é - NH2, e R1 é -Cl, -CF3 ou -OCF3.

[00120] Com relação ao esquema G, intermediários de benzoimidazol de fórmula (XXX), onde W é -NH2, e cada R1 é, independentemente, H, -Cl, -F, -CF3 ou -OCF3, sob condições de aminação redutora empregando métodos conhecidos do versado na técnica, são reagidos com aldeídos de alquila e aldeídos arila substituídos, para fornecer intermediários de alquila e benzilamino substituídos de fórmula (XXXI), onde Y é -NH-C1-4alquila ou -NH-CH2-arila.

[00121] Com relação ao esquema G, intermediários de benzoimidazol de fórmula (XXX), onde W é -NH2, e cada R1 é independentemente, H, -Cl, -F, -CF3 ou -OCF3, são reagidos com cloretos de alquila, arila e cicloalquilsulfonila, cloretos de acila e arila, brometos de 2- bromoacetila e similares, para fornecer os intermediários de sulfonamida e amida substituídos correspondentes.

[00122] Com relação ao esquema G, intermediários de benzoimidazol de fórmula (XXX), onde W é -NH2, e cada R1 é, independentemente, H, -Cl, -F, -CF3 ou -OCF3, são reagidos sob condições de aminação com um brometo de arila, um catalisador metálico de organotransição, como Pd(dba)2, um ligante como Q-Phos, uma base adequada, como Terc-butóxido de sódio, em um solvente como tolueno, a temperaturas na faixa de temperatura ambiente até o ponto de ebulição do solvente, para fornecer os intermediários de fórmula (XXXI) nos quais Y é -NHAr.

[00123] Com relação ao esquema G, intermediários de benzoimidazol de fórmula (XXX), nos quais W é -NC(O)CH2Br, e cada R1 é, independentemente, H, -Cl, -F, -CF3 ou -OCF3, são reagidos com hetero-cicloalquilaminas, como morfolina, N-metilpiperazina, piperidina, e similares, em um solvente como diclorometano, a temperaturas na faixa de 0°C até temperatura ambiente, para fornecer intermediários de acetilamino benzoimidazol substituídos.

[00124] Com relação ao esquema G, intermediários de benzoimidazol de fórmula (XXX), nos quais W é -S-tBu e cada R1 é, independentemente, H, -F, -Cl, -CF3 ou -OCF3, são tratados com cloreto de sulfenil 2-nitrobenzeno na presença de uma base como K2CO3 para fornecer o intermediário de dissulfeto. A subsequente redução do dissulfeto com um agente redutor como NaBH4, em EtOH aquoso, a 0°C gera o intermediário de tiol (em determinadas circunstâncias, o intermediário de tiol pode dimerizar a ele mesmo para fornecer um subproduto de dissulfeto). Alquilação do tiol com brometos de benzila e alquila na presença de uma base como K2CO3, gera intermediários de benzoimidazol tioalquilados de fórmula (XXXI), nos quais Y é -S-C1-4alquila ou -S-C1-4alquilarila. Adicionalmente, o subproduto de dissulfeto descrito acima é reagido com NCS e HCl aquoso, em um solvente como acetonitrila, a 0°C, para fornecer intermediários de clorossulfonila (A. Nishiguchi, K. Maeda, S. Miki. Synthesis, 2006, 24, 4131-4134) que, mediante reação com uma anilina adequada, em um solvente como piridina, fornece intermediários de aril-sulfamoíla de fórmula (XXXI), nos quais Y é -SO2-NH-arila.

[00125] Desproteção dos intermediários-PG (XXXI) com o uso de um ácido, como HCl, em um solvente adequado como EtOH, seguida de saponificação do grupo carbóxi no anel de pirazol com o uso de uma base adequada como NaOH, aq. LiOH aq. ou KOH aq. ou uma mistura dos mesmos em um solvente como THF, a temperaturas entre temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente, fornece os compostos da fórmula (I).

[00126] Adicionalmente, a conversão dos intermediários de fórmula (XXXI) em compostos da fórmula (I) é obtida em uma etapa com ácido acético e ácido clorídrico aquoso a temperaturas na faixa de 80°C a 100°C.
Esquema H

[00127] Os benzoimidazóis da fórmula (VI) podem, também, ser preparados de acordo com o esquema H. Bromoanilinas de fórmula geral (XXXII) são tratadas com isotiocianato de benzoíla em um solvente como tolueno, na presença de uma base como DMAP, à temperatura ambiente, para fornecer o derivado de tioureia correspondente de fórmula (XXXIII). O grupo benzoíla é removido com o uso de uma base como metóxido de sódio, em um solvente como MeOH, a 0°C, para fornecer o derivado de tioureia de fórmula (XXXIV). A reação das tioureias de fórmula (XXXIV) com triidrato de acetato de chumbo (II) na presença de uma base, como hidróxido de potássio, em um solvente como água, a temperaturas na faixa de 80°C a 100°C, fornece os intermediários de cianamida de fórmula (XXXV). A reação subsequente do intermediário de cianamida com éster etílico de ácido 1H-pirazol-4-carboxílico, na presença de um ácido anidro, como HCl, em um solvente como dioxano, a temperaturas elevadas como 80°C a 100°C, fornece os intermediários de guanidina de fórmula (XXXVI). Tratamento adicional do intermediário de guanidina com um reagente de acoplamento como CuI, e uma base como Cs2CO3, em um solvente como DMF, a temperaturas de 60°C a 100°C, fornece os intermediários de benzoimidazol com a seguinte fórmula (VI).
Esquema I

[00128] Os intermediários de benzoimidazol de fórmula (XXXIX) são sintetizados de acordo com o esquema I. Éster etílico de ácido 1H-pirazol-4-carboxílico (IV) disponível para comercialização, é reagido com cianamida, em um solvente como dioxano, na presença de um ácido como 4M HCl em dioxano, a temperaturas na faixa de 80°C a 100°C, para fornecer ésteres etílicos de ácido carbamimidoilpirazol-4- carboxílico de fórmula (XXXVII). A reação subsequente dos ésteres etílicos de ácido carbamimidoilpirazol-4-carboxílico (XXXVII) com intermediários 2,3-di-halo-aromáticos comercialmente disponíveis de fórmula (XXXVIII), nos quais Z é um ou dois N (por exemplo, 2,3- dicloroquinoxalina), e uma base como Cs2CO3 (catalisadores, como CuI e similares, podem, opcionalmente, ser empregados) em um solvente como DMF, DMA e similares, a temperaturas na faixa de temperatura ambiente até o ponto de ebulição, fornece os intermediários de benzoimidazol de fórmula (XXXIX).

[00129] Os compostos da Fórmula (I) podem ser convertidos a seus sais correspondes com o uso de métodos conhecidos pelos versados na técnica. Por exemplo, os ácidos de fórmula (I) podem ser tratados com K2CO3 em água, em um solvente como EtOH, a temperaturas na faixa de temperatura ambiente até a temperatura de refluxo do solvente, para fornecer as formas de sal correspondentes.

[00130] Os compostos preparados de acordo com os esquemas acima descritos podem ser obtidos como enantiômeros, diastereômeros ou regioisômeros, por meio de síntese enantio, diastero ou regioespecífica, ou por meio de resolução. Os compostos preparados de acordo com os esquemas acima podem, alternativamente, ser obtidos como misturas racêmicas (1:1) ou não-racêmicas (não a 1:1), ou como misturas de diastereômeros ou regioisômeros. Nos casos em que são obtidas misturas racêmicas e não-racêmicas de enantiômeros, os enantiômeros únicos podem ser isolados com o uso de métodos de separação convencionais conhecidos pelo versado na técnica, como cromatografia quiral, recristalização, formação de sal diastereomérico, derivatização em aductos diasteroméricos, biotransformação ou transformação enzimática. Nos casos em que forem obtidas misturas regioisoméricas ou diastereoméricas, isômeros únicos podem ser separados com o uso de métodos convencionais como cromatografia ou cristalização.

[00131] Para materiais de partida que exigem química de aminoácido estereospecífica, estes materiais foram adquiridos como enantiômeros estereospecíficos preferenciais que mantinham sua especificidade ao longo das reações de síntese.

[00132] Os exemplos apresentados a seguir são fornecidos para ilustrar adicionalmente a invenção e as várias modalidades preferenciais.

[00133] Os compostos preparados de acordo com os esquemas acima descritos podem ser obtidos como enantiômeros, diastereômeros ou regioisômeros, por meio de síntese enantio, diastero ou regioespecífica, ou por meio de resolução. Os compostos preparados de acordo com os esquemas acima podem, alternativamente, ser obtidos como misturas racêmicas (1:1) ou não-racêmicas (não a 1:1), ou como misturas de diastereômeros ou regioisômeros. Nos casos em que são obtidas misturas racêmicas e não-racêmicas de enantiômeros, os enantiômeros únicos podem ser isolados com o uso de métodos de separação convencionais conhecidos pelo versado na técnica, como cromatografia quiral, recristalização, formação de sal diastereomérico, derivatização em aductos diasteroméricos, biotransformação ou transformação enzimática. Nos casos em que forem obtidas misturas regioisoméricas ou diastereoméricas, isômeros únicos podem ser separados com o uso de métodos convencionais como cromatografia ou cristalização.

[00134] Para materiais de partida que exigem química de aminoácido estereospecífica, estes materiais foram adquiridos como enantiômeros estereospecíficos preferenciais que mantinham sua especificidade ao longo das reações de síntese.

[00135] Os exemplos apresentados a seguir são fornecidos para ilustrar adicionalmente a invenção e as várias modalidades preferenciais.

Exemplos Química:

[00136] Para a obtenção dos compostos descritos nos exemplos abaixo, bem como dos dados analíticos correspondentes, foram seguidos os protocolos experimentais e analíticos apresentados a seguir, exceto onde indicado em contrário.

[00137] Exceto onde especificado em contrário, as misturas de reação foram magneticamente agitadas à temperatura ambiente (rt). Nos casos em que as soluções foram "secas", as mesmas foram geralmente submetidas à secagem sobre um agente secante como Na2SO4 ou MgSO4. Nos casos em que as misturas, soluções e extratos foram "concentrados", os mesmos foram tipicamente concentrados em um evaporador giratório sob pressão reduzida.

[00138] Cromatografia de camada fina (CCF) foi feita com o uso de placas de sílica-gel pré-revestidas com sílica-gel 60 F254 2,5 cm x 7,5 cm 250 μm ou 5,0 cm x 10,0 cm 250 μm Merck. A cromatografia de camada fina preparativa foi feita com o uso de placas pré-revestidas com sílica-gel 60 F254 20 cm x 20 cm 0,5 mm EM Science com uma zona de concentração de 20 cm x 4 cm.

[00139] Cromatografia em coluna rápida de fase normal (FCC) foi executada em sílica-gel (SiO2) eluindo com NH3 2 M em MeOH/DCM, exceto onde especificado em contrário. HPLC de fase reversa foi feito em um equipamento HPLC série 1100 da Hewlett Packard, com uma coluna Luna C18 (5 μm, 4,6x150 mm) Phenomenex. A detecção foi feita a λ = 230, 254 e 280 nm. O gradiente foi de 10 a 99% acetonitrila/água (0,05% de ácido trifluoro acético) durante 5,0 min com uma taxa de fluxo de 1 mL/min. Alternativamente, a HPLC foi feita em um equipamento de CL-EM APS2000 Dionex com uma coluna Gemini C18 (5 μm, 30 x 100 mm) Phenomenex, e um gradiente de 5 a 100% de acetonitrila/água (NH4OH 20 mM) durante 16,3 min, e uma taxa de fluxo de 30 mL/min.

[00140] Os espectros de massa (EM) foram obtidos em um equipamento Agilent série 1100 MSD, equipado uma fonte multimodo positiva e negativa ESI/APCI, exceto onde indicado em contrário.

[00141] Espectros de ressonância magnética nuclear (RMN) foram obtidos em espectrômetros Bruker modelo DRX. O formato dos dados de 1H RMN abaixo consiste em: deslocamento químico em ppm abaixo da referência de tetrametil silano (multiplicidade aparente, constante de acoplamento J em Hz, integração). Os nomes químicos foram gerados com o uso de ChemDraw Versão 6,0.2 (CambridgeSoft, Cambridge, MA, EUA) ou ACD/Name Versão 9 (Advanced Chemistry Development, Toronto, Ontario, Canadá).
Exemplo 1: Ácido 1-(1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00142] Etapa A: Preparação de 2-cloro-1-(2- trimetilsilaniletoximetil)-1H-benzoimidazol. De acordo com o esquema A, uma mistura de NaH (dispersão a 60% em óleo, 0,40 g, 9,8 mmols) e THF (10 mL) foi resfriada até 0°C e, então, 2-clorobenzoimidazol sólido (1,0 g, 6,5 mmols) foi adicionado em porção ao longo de 10 min. A mistura resultante foi agitada a 0°C durante 1 h e, então, cloreto de 2- (trimetilsilil)etoximetila (1,5 mL, 8,5 mmols) foi adicionado. A mistura de reação foi deixada aquecer até 23°C e agitada durante 16 h. A mistura foi cuidadosamente vertida sobre gelo (200 g) e, então, foi extraída com Et2O (3 X 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram submetidos a secagem, filtrados, e concentrados. O resíduo foi purificado (FCC) (1:99 a 15:85 de EtOAc/hexanos) para produzir o composto do título, que foi descrito anteriormente (WO 2005/012296, Janssen Pharmaceutica N.V., Exemplo 7).

[00143] Etapa B: Éster etílico de ácido 1-[1-(2- trimetilsilaniletoximetil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico. Uma mistura de 2-cloro-1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1H-benzoimidazol (0,34 g, 1,2 mmol), etilpirazol-4-carboxilato (0,24 g, 1,7 mmol), carbonato de césio (0,78 g, 2,4 mmols), e DMF anidro (2,5 mL) foi agitada a 100°C durante 5 h. A mistura foi deixada para resfriar naturalmente até 23°C e foi diluída com EtOAc, então, filtrada através de um bloco de sílica-gel. A solução resultante foi concentrada. O resíduo foi purificado (FCC) (5:95ao 40:60 EtOAc/hexano) para produzir o composto do título (0,36 g, 77%). 1H RMN (500 MHz, CDCl3): 8,88 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,77-7,69 (m, 1H), 7,60-7,50 (m, 1H), 7,40-7,30 (m, 2H), 6,03 (s, 2H), 4,34 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,57-3,50 (m, 2H), 1,37 (t, J = 7,1, Hz, 3H), 0,87-0,80 (m, 2H), -0,11 (s, 9H).

[00144] Etapa C: Cloridrato de éster etílico de ácido 1-(1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico. Uma solução de HCl e dioxano (4 M, 2 mL, 8 mmols) foi adicionada à mistura de éster etílico de ácido 1-[1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirrol-3-carboxílico (0,30 g, 0,78 mmol) e EtOH (4 mL). A mistura de reação foi aquecida até refluxo durante 30 min e, então, resfriada até a 23°C. Et2O foi adicionado (20 mL), e a mistura foi resfriada até 0°C durante 10 minutos. O precipitado resultante foi coletado por filtração e lavado bem com Et2O para fornecer o composto do título (0,18 g, 91%). MS (ESI/CI): massa calculada para C13H12N4O2, 256,3; m/z encontrado, 257,1 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,96 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,56 (s, 2H), 7,28-7,21 (m, 2H), 4,30 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

[00145] Etapa D: Ácido 1-(1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4- carboxílico. Uma solução de LiOH e H2O (1,0 M, 1,0 mL, 1,0 mmol) foi adicionada a uma mistura cloridrato de éster etílico de ácido 1-(1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirrol-3-carboxílico (0,040 g, 0,16 mmol) e THF (2,0 mL), e a mistura de reação foi agitada a 23°C durante 16 h. O THF foi removido in vacuo e, então, HCl aquoso (1,0 M, 2 mL, 2 mmols) foi adicionado a 0°C. O precipitado resultante foi coletado por filtração e lavado com água para fornecer o composto do título (0,033 g, 90%). MS (ESI/CI): massa calculada para C11H8N4O2, 228,2; m/z encontrado, 229,0 [M+H]+ . 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 13,32 (s, 1H), 13,00-12,86 (br s, 1H), 8,90 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,28-7,20 (m, 2H).
Exemplo Ácido 2: 1-(5,6-dicloro-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico.

Método A:

[00146] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 1, substituindo 2,5,6-tricloro-1H-benzoimidazol por 2- clorobenzoimidazol na etapa A. MS (ESI/CI): massa calculada para C11H6Cl2N4O2, 297,1; m/z encontrado, 296,0 [M-H]- . 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 14,18-12,52 (br s, 2H), 8,89 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 7,80 (s, 2H).

Método B:

[00147] Etapa A: 5,6-Dicloro-1,3-di-hidrobenzoimidazol-2-ona: à solução de 4,5-diclorobenzeno-1,2-diamina (25 g, 0,14 mol) em DMF seca (200 mL), foi adicionado CDI (23 g, 0,14 mol) como o sólido. A solução de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e, então, água (500 mL) foi adicionada. O sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com água, seco vigorosamente para gerar o composto do título (26,0 g, 90%). O produto bruto foi usado na reação seguinte sem purificação adicional.

[00148] Etapa B: 2,5,6-Tricloro-1H-benzoimidazol: 5,6-dicloro-1,3- di-hidrobenzoimidazol-2-ona vigorosamente seca (28,4 g, 0,14 mol) foi suspensa em POCl3 (75 mL). A solução da reação foi aquecida até a temperatura de refluxo durante 3 horas e resfriada até a temperatura ambiente. A solução foi vertida em gelo moído/água(1,5 L) lentamente com suficiente agitação. A solução foi neutralizada até pH = 7,0 com NaOH. O sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com água, e seco para gerar o composto do título (27,9 g, 90%). O produto bruto foi usado na reação seguinte sem purificação adicional.

[00149] Etapa C: Éster etílico de ácido 1-(5,6-dicloro-1- dimetilsulfamoil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico. 2,5,6- Tricloro-1H-benzoimidazol 2 (27,6 g, 0,125 mol) foi dissolvido em DMF seca (200 mL) e, então, K2CO3 (20,7 g, 0,15 mol) e cloreto de dimetilsulfamoíla (17,9 g, 0,125 mol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A análise por HPLC mostrou a formação completa de dimetilamida de ácido 2,5,6- tricloro-benzoimidazol-1-sulfônico. No mesmo frasco, sem isolamento de dimetilamida de ácido 2,5,6-tricloro-benzoimidazol-1-sulfônico, foi adicionado éster etílico de ácido 1H-pirazol-4-carboxílico (17,5 g, 0,125 mol) e K2CO3 (20,7 g, 0,15 mol). A mistura de reação foi agitada em 70°C durante 4 horas e água (500 mL) foi adicionada enquanto a solução de reação ainda estava quente. A solução da reação foi aquecida até a temperatura ambiente. O sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com água, e seco. O produto bruto foi usado na reação seguinte sem purificação adicional.

[00150] Etapa D: Ácido 1-(5,6-dicloro-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico. Éster etílico de ácido 1-(5,6-dicloro-1- dimetilsulfamoil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico bruto foi dissolvido em THF (125 mL) e LiOH·H2O (21 g, 0,5 mol) em água (250 mL) foi adicionado. A mistura da reação foi aquecida até a temperatura de refluxo durante 2 horas e resfriada até a temperatura ambiente. HCl concentrado foi adicionado para ajustar o pH para 2,0. O sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com água, e seco. O sólido foi triturado em EtOAc quente (1 L). Após resfriamento até temperatura ambiente e filtração, o composto puro foi obtido como um sólido castanho-amarelado (18,5 g, 50%). MS [M+H]+ encontrado 297,0. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 13,71 (s, 1H), 12,99 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,67 (s, 1H). O sal de potássio de ácido 1-(5,6-dicloro-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico foi preparado por suspender o ácido livre (55 g, 1,7 mol) em EtOH (1,5 L) a temperatura de refluxo e, então, K2CO3 (12,79 g, 0,85 mol) em 20 mL de água foi adicionado por gotejamento durante 5 min. Forte agitação mecânica foi necessária para garantir agitação adequada. A suspensão foi agitada a temperatura de refluxo durante 8 horas e, então, resfriada até a temperatura ambiente durante 5 horas. O sólido precipitado foi coletado por filtração e lavado com água (100 mL) rapidamente e, a seguir, EtOH. O sal de potássio foi obtido como um sólido branco (38 g, 65%). O líquor mãe foi concentrado e o processo acima foi repetido mais uma vez para fornecer o segundo lote do sal de potássio (13 g, 22%). MS [M+H]+ = 297,0. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8,65 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,57 (s, 2H).
Exemplo 3: Ácido 1-(5-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00151] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 1, substituindo 2-cloro-5-trifluorometil-1H-benzoimidazol por 2-clorobenzoimidazol na Etapa A. MS (ESI/CI): massa calculada para C12H7F3N4O2, 296,2; m/z encontrado, 295,0 [M-H]- . 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 14,44-12,32 (br s, 2H), 8,94 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 7,96-7,83 (br, s, 1H), 7,75 (br d, 1H), 7,58 (dd, J = 8,49, 1,41 Hz, 1H).
Exemplo 4: Ácido 1-(5-cloro-6-fluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00152] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 1, substituindo 2,5-dicloro-6-fluoro-1H-benzoimidazol por 2- clorobenzoimidazol na Etapa A. MS (ESI/CI): massa calculada para C11H6ClFN4O2, 280,7; m/z encontrado, 279,0 [M-H]- . 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 14,21-12,25 (br s, 2H), 8,88 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,81-7,67 (br s, 1H), 7,65-7,52 (br s, 1H).
Exemplo 5: Ácido 1-(5,6-dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4- carboxílico.

[00153] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 1, substituindo 2-cloro-5,6-dimetil-1H-benzoimidazol por 2- clorobenzoimidazol na Etapa A. MS (ESI/CI): massa calculada para C13H12N4O2, 256,3; m/z encontrado, 257,1 [M+H]+ . 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 13,16-12,81 (m, 2H), 8,85 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,43-7,21 (br s, 2H), 2,31 (s, 6H).
Exemplo 6: Ácido 1-(5-bromo-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4- carboxílico.

[00154] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 1, substituindo 5-bromo-2-cloro-1H-benzoimidazol por 2- clorobenzoimidazol na etapa A. MS (ESI/CI): massa calculada para C11H7BrN4O2, 306,0; m/z encontrado, 307,0 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,82 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,67 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1H).
Exemplo 7: Ácido 1-(5-metóxi-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4- carboxílico.

[00155] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 1, substituindo 2-cloro-5-metóxi-1H-benzoimidazol por 2- clorobenzoimidazol na etapa A. MS (ESI/CI): massa calculada para C12H10N4O3, 258,2; m/z encontrado, 259,1[M+H]+ . 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, mistura tautomérica): 13,16 (s, 1H), 12,91 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 6,83-7,54 (m, 3H), 3,80 (s, 3H).
Exemplo 8: Ácido 1-(4-cloro-6-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00156] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 1, substituindo 2,4-dicloro-6-trifluorometil-1H-benzoimidazol por 2-clorobenzoimidazol na etapa A. MS (ESI/CI): massa calculada para C12H6ClF3N4O2, 330,7; m/z encontrado, 329,0 [M-H]- . 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 13,90-14,50 (br s, 1H), 12,75-13,45 (br s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,70 (s, 1H).
Exemplo 9: Ácido 1-(5,6-dimetóxi-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4- carboxílico.

[00157] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 1, substituindo 2-cloro-5,6-dimetóxi-1H-benzoimidazol por 2- clorobenzoimidazol na etapa A. MS (ESI/CI): massa calculada para C13H12N4O4, 288,3; m/z encontrado, 289,1 [M+H]+ . 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8,81 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,09 (s, 2H), 3,80 (s, 6H).
Exemplo 10: Ácido 1-(4,5-dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4- carboxílico.

[00158] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 1, substituindo 2-cloro-4,5-dimetil-1H-benzoimidazol por 2- clorobenzoimidazol na Etapa A. MS (ESI/CI): massa calculada para C13H12N4O2, 256,3; m/z encontrado, 257,2 [M+H]+ . 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, mistura tautomérica): 12,60-13,30 (br, m, 2H), 8,83-8,90 (m, 1H), 8,23-8,29 (m, 1H), 7,0-7,35 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,33 (s, 3H).
Exemplo 11: Ácido 1-(5-trifluorometóxi -1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00159] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 1, substituindo 2-cloro-5-trifluorometóxi-1H-benzoimidazol por 2-clorobenzoimidazol na etapa A. MS (ESI/CI): massa calculada para C12H7F3N4O3 312,0, m/z encontrado: 313,1 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,91 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,83-7,41 (m, 2H), 7,30-7,21 (m, 1H).
Exemplo 12: Ácido 1-{5-[3-(3-clorobenzilóxi)-fenil]-1H-benzoimidazol-2- il}-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00160] Etapa A: Éster etílico de ácido 1-{5-[3-(3-clorobenzilóxi)- fenil]-1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1H-benzoimidazol-2-il}-1H-pirazol-4- carboxílico e éster etílico de ácido 1-{6-[3-(3-clorobenzilóxi)-fenil]-1-(2- trimetilsilaniletoximetil)-1H-benzoimidazol-2-il}-1H-pirazol-4-carboxílico. De acordo com o esquema B, [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paládio (0,12 g, 0,16 mmol) foi adicionado a uma mistura de fluoreto de césio (0,33 g 2,2 mmols), ácido 3-(3’-clorobenzilóxi)fenilborônico (0,37 g, 1,3 mmol), éster etílico de ácido 1-[5-bromo-1-(2- trimetilsilaniletoximetil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico e éster etílico de ácido 1-[6-bromo-1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico (intermediário do exemplo 6). MS (ESI/CI): massa calculada para C19H25BrN4O3Si, 464,1; m/z encontrado, 465,1), (0,5 g, 1,1 mmol), e DME (5 ml) em um tubo lacrável. A mistura de reação foi agitada a 80°C. Após 3 h, a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, então, foi diluída com EtOAc (50 ml) e filtrada. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado (FCC) (15:85 EtOAc/hexanos) para produzir o composto do título como uma mistura regioisomérica (0,47 g, 72%). MS (ESI/CI): massa calculada para C32H35ClN4O4Si, 602,2; m/z encontrado, 603,2 [M+H]+ .

[00161] Etapa B: Ácido 1-{5-[3-(3-clorobenzilóxi)-fenil]-1H-benzoimidazol-2-il}-1H-pirazol-4-carboxílico. O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 1, Etapas C-D. MS (ESI/CI): massa calculada para C24H17ClN4O3 444,1; m/z encontrado, 445,1 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,93 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,84-7,79 (m, 1H), 7,68-7,63 (m, 1H), 7,60-7,55 (m, 2H), 7,52-7,37 (m, 4H), 7,36-7,27 (m, 2H), 7,03 (dd, J = 7,8, 2,1 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H).
Exemplo 13: Ácido 1-{5-[3-(2-clorobenzilóxi)-fenil]-1H-benzoimidazol-2- il}-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00162] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 12, substituindo ácido 3-(2'-clorobenzilóxi)fenilborônico por ácido 3-(3’-clorobenzilóxi)fenilborônico na etapa A. MS (ESI/CI): massa calculada para C24H17ClN4O3, 444,1; m/z encontrado, 445,1 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,91 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,72-7,60 (m, 2H), 7,59-7,48 (m, 2H), 7,48-7,36 (m, 3H), 7,36-7,25 (m, 2H), 7,02 (dd, J = 8,1, 1,9 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H).
Exemplo 14: Ácido 1-{5-[3-(4-clorobenzilóxi)-fenil]-1H-benzoimidazol-2-il}-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00163] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 12, substituindo ácido 3-(4'-clorobenzilóxi)fenilborônico por ácido 3-(3’-clorobenzilóxi)fenilborônico na etapa A. MS (ESI/CI): massa calculada para C24H17ClN4O3, 444,1; m/z encontrado, 445,1 [M+H]+ . 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 8,91 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,98-7,50 (m, 5H), 7,50-7,44 (m, 2H), 7,43-7,35 (m, 1H), 7,35-7,22 (m, 2H), 7,00 (s, 1H), 5,22 (s, 2H).
Exemplo 15: Ácido 1-[5-(3-benziloxifenil) -1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00164] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 12, substituindo ácido 3-(benzilóxi)fenilborônico por ácido 3- (3’-clorobenzilóxi)fenilborônico na etapa A. MS (ESI/CI): massa calculada para C24H18N4O3, 410,1; m/z encontrado, 411,2 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,99 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,02-7,28 (m, 11H), 7,09 (dd, J = 8,1, 1,9 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H).
Exemplo 16: Ácido 1-[5-(4-benziloxifenil) -1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00165] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 12, substituindo ácido 4-(benzilóxi)fenilborônico por ácido 3-(3’-clorobenzilóxi)fenilborônico na etapa A. MS (ESI/CI): massa calculada para C24H18N4O3, 410,1; m/z encontrado; 411,2 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9,00 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,81-7,39 (m, 10H), 7,20 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,26 (s, 2H).
Exemplo 17: Ácido 1-[5-(3-trifluorometilfenil) -1H-benzoimidazol-2-il]- 1H-pirazol-4-carboxílico.

[00166] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 12, substituindo ácido 3-trifluorometilfenil borônico por ácido 3-(3’-clorobenzilóxi)fenilborônico na etapa A. MS (ESI/CI): massa calculada para C18H11F3N4O2, 372,1; m/z encontrado, 373,1 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,91 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,11-7,79 (m, 3H), 7,78-7,52 (m, 4H).
Exemplo 18: Ácido 1-[5-(3,4-diclorofenil) -1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00167] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 12, substituindo ácido 3,4-diclorofenilborônico por ácido 3-(3’- clorobenzilóxi)fenilborônico na etapa A. MS (ESI/CI): massa calculada para C17H10Cl2N4O2 372,0, m/z encontrado: 373,0 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9,01 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,81 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H).
Exemplo 19: Ácido 1-(5-bromo-1H-benzoimidazol-2-il)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00168] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 1, substituindo 5-bromo-2-cloro-1H-benzoimidazol por 2- clorobenzoimidazol na etapa A e etil pirazol-4-carboxilato de éster etílico de ácido 3-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico na etapa B. MS (ESI/CI): massa calculada para C12H6BrF3N4O2, 374,0; m/z encontrado, 375,0 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 13,69 (br s, 1H), 9,09 (s, 1H), 7,79 (br s, 1H), 7,55 (br s, 1H), 7,43 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H).
Exemplo 20: Ácido 1-(5,6-dicloro-1H-benzoimidazol-2-il)-3- trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00169] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 1, substituindo 2,5,6-tricloro-1H-benzoimidazol por 2- clorobenzoimidazol na etapa A e etil pirazol-4-carboxilato de éster etílico de ácido 3-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico na etapa B. MS (ESI/CI): massa calculada para C12H5Cl2F3N4O2, 365,1; m/z encontrado, 363,0 [M+H]+ . 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 13,25-14,30 (br s, 2H), 9,10 (s, 1H), 7,87 (br s, 2H).
Exemplo 21: Ácido 1-(5-bromo-1H-benzoimidazol-2-il)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00170] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 1, substituindo 5-bromo-2-cloro-1H-benzoimidazol por 2- clorobenzoimidazol na etapa A e 3,5-dimetil-1H-4-pirazol-4-carboxilato por etila pirazol-4-carboxilato na etapa B. MS (ESI/CI): massa calculada para C13H11BrN4O2, 334,0; m/z encontrado, 335,0 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 13,21 (br s, 1H), 12,77 (br s, 1H), 7,73 (br s, 1H), 7,51 (br s, 1H), 7,36 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,46 (s, 3H).
Exemplo 22: Ácido 1-(5,6-dicloro-1H-benzoimidazol-2-il)-3,5-dimetil1H-pirazol-4-carboxílico.

[00171] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 1, substituindo 2,5,6-tricloro-1H-benzoimidazol por 2- clorobenzoimidazol na etapa A e 3,5-dimetil-1H-4-pirazol-4-carboxilato por etil pirazol-4-carboxilato na etapa B, e purificado por HPLC preparativo. MS (ESI/CI): massa calculada para C13H11Cl2N4O2, 325,2; m/z encontrado, 327,1 [M+H]+ . 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 7,79 (s, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,46 (s, 3H).
Exemplo 23: Ácido 1-[5-(4-hidroxifenil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00172] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 12, substituindo ácido 4-hidroxifenil borônico por ácido 3-(3’- clorobenzilóxi)fenilborônico na etapa A. MS (ESI/CI): massa calculada para C17H12N4O3, 320,3; m/z encontrado, 321,1 [M+H]+ . 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 12,52-13,80 (br s, 1H), 9,25-10,05 (br s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,43-7,80 (m, 5H), 6,86 (d, J = 8,6, 2H).
Exemplo 24: Ácido 1-[5-(3-hidroxifenil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00173] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 12, substituindo ácido 3-hidroxifenil borônico por ácido 3-(3’- clorobenzilóxi)fenilborônico na etapa A. MS (ESI/CI): massa calculada para C17H12N4O3, 320,3; m/z encontrado, 321,1 [M+H]+ . 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 12,50-13,56 (br m, 2H), 9,54 (br s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,45-7,88 (br m, 3H), 7,26 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,04-7,14 (m, 2H), 6,75 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H).
Exemplo 25: Ácido 1-(5-cloro-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4- carboxílico.

[00174] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 1, substituindo 2,5-dicloro-1H-benzoimidazol por 2- clorobenzoimidazol na etapa A. MS (ESI/CI): massa calculada para C11H7ClN4O2, 262,0; m/z encontrado, 263,0 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, CD3OD, alargamento tautomérico): 8,89 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,67-7,44 (m, 2H), 7,26 (dd, J = 8,6, 1,9 Hz, 1H).
Exemplo 26: Ácido 1-(5-bromo-6,7-dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00175] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 1, substituindo 5-bromo-2-cloro-6,7-dimetil-1H-benzoimidazol por 2-clorobenzoimidazol na etapa A. MS (ESI/CI): massa calculada para C11H7ClN4O2, 334,0; m/z encontrado, 335,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, alargamento tautomérico): 13,51-12,68 (m, 2H), 8,88 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,80-7,40 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,40 (s, 3H).
Exemplo 27: Ácido 1-(4-cloro-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4- carboxílico.

[00176] Etapa A: 3-Clorobenzeno-1,2-diamina. A uma solução de 3- cloro-2-nitrofenilamina (1,73 g, 10,0 mmols), NH4Cl (2,68 g, 50,0 mmols), acetona (40 mL) e água (10 mL), pó de zinco foi adicionado em porções (três porções iguais ao longo de 5 minutos) (3,26 g, 50,0 mmols) a 0°C. A mistura foi agitada durante 2 h e, então, aquecida até 23°C. A mistura foi filtrada através de Celite® e os solventes foram concentrados sob pressão reduzida. A mistura foi redissolvida em EtOAc/DCM e filtrada uma segunda vez através de Celite® e os solventes foram evaporados. A mistura bruta foi diluída com EtOAc (100 mL), lavada com salmoura (40 mL), seca, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado (FCC) (10 a 50% EtOAc/hexanos) para produzir o composto do título (1,00 g, 70%). MS (ESI/CI): massa calculada para C6H7ClN2, 142,0; m/z encontrado, 143,1 [M+H]+ . 1H RMN (500 MHz, CDCl3): 6,86-6,78 (m, 1H), 6,65-6,58 (m, 2H), 3,74 (br s, 2H), 3,46 (br s, 2H).

[00177] Etapa B: 4-Cloro-1,3-di-hidrobenzoimidazol-2-ona. A uma solução de 3-clorobenzeno-1,2-diamina (0,820 g, 5,75 mmols) e THF (25 mL), carbonil diimidazol foi adicionado (1,12 g, 6,90 mmols) a 0°C. A mistura foi agitada durante 16 h e deixada aquecer até 23°C. Uma solução de HCl 1M aquoso (25 mL) foi adicionada à mistura de reação a 0°C, seguido de água (100 mL) e a mistura foi agitada durante 1 h. O sólido precipitado foi filtrado e seco sob alto vácuo durante 18 h para produzir o composto do título, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional (0,800 g, 83 %). MS (ESI/CI): massa calculada para C7H5ClN2O, 168,0; m/z encontrado, 169,1 [M+H]+ . 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 11,13 (s, 1H), 10,88 (s, 1H), 7,00-6,86 (m, 3H).

[00178] Etapa C: 2,4-Dicloro-1H-benzoimidazol. Oxicloreto de fósforo (10 mL) foi adicionado a 4-cloro-1,3-di-hidrobenzoimidazol-2-ona (0,750 g, 4,45 mmols), e a mistura foi aquecida até 80°C durante 48 h. A mistura foi resfriada até 23°C e POCl3 removido sob pressão reduzida. O resíduo foi resfriado até 0°C, e NaHCO3 aquoso saturado gelado (20 mL) foi adicionado cuidadosamente. Após agitação a 23°C durante 15 minutos, a mistura foi sonicada e o resíduo resultante foi filtrado para produzir o composto do título (0,760 g, 92%), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI/CI): massa calculada para C7H5Cl2N2, 186,0; m/z encontrado, 187,0 [M+H]+ . 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 13,68 (s, 1H), 7,51-7,42 (m, 1H), 7,32-7,25 (m, 1H), 7,22 (m, 1H).

[00179] Etapa D: 2,4-Dicloro-1-(2-metoxietoximetil)-1H-benzoimidazol. A uma mistura de 2,4-dicloro-1H-benzoimidazol (0,550 g, 2,94 mmols) e THF (15 mL) foi adicionado DIPEA (1,54 mL, 8,82 mmols) seguido de 1-clorometóxi-2-metoxietano (0,550 g, 4,41 mmols) a 23°C. Após agitar por 18 h, EtOAc (100 mL) foi adicionado. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado (30 mL) e salmoura (30 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado (FCC) (10 a 50% EtOAc/hexanos para produzir o composto do título como uma mistura de regioisômeros (0,660 g, 82%). MS (ESI/CI): massa calculada para C11H12Cl2N2O2, 274,0; m/z encontrado, 275,1 [M+H]+ . 1H RMN (500 MHz, CDCl3): 7,61 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 7,9, 1,0 Hz, 1H), 7,31-7,20 (m, 3H), 5,98 (s, 2H), 5,66 (s, 2H), 3,76-3,69 (m, 2H), 3,67-3,60 (m, 2H), 3,55-3,46 (m, 4H), 3,37 (s, 3H), 3,36 (s, 3H).

[00180] Etapa E: Éster etílico de ácido 1-[4-cloro-1-(2- metoxietoximetil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico. A uma mistura de 2,4-dicloro-1-(2-metoxietoximetil)-1H-benzoimidazol (0,660 g, 2,40 mmols) e DMF (10 mL), foi adicionado Cs2CO3 (1,88 g, 5,76 mmols) e éster etílico de ácido 1H-pirazol-4-carboxílico (0,400 g, 2,88 mmols). A mistura resultante foi, então, aquecida até 80°C durante 2 h. A mistura foi resfriada até 23°C, vertida em salmoura (40 mL), e extraída com EtOAc (3 x 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (40 mL), secas, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado (FCC) (10 a 50% EtOAc/hexanos para produzir o composto do título como uma mistura de regioisômeros (0,880 g, 97%). MS (ESI/CI): massa calculada para C17H19ClN4O4, 378,1; m/z encontrado, 379,1 [M+H]+ . 1H RMN (500 MHz, CDCl3): 8,97 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,40-7,23 (m, 4H), 6,38 (s, 2H), 6,16 (s, 2H), 4,41- 4,31 (m, 4H), 3,68-3,59 (m, 2H), 3,57-3,49 (m, 2H), 3,48-3,41 (m, 2H), 3,41-3,35 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 1,38 (td, J = 7,1, 1,2 Hz, 6H).

[00181] Etapa F: Éster etílico de ácido 1-(4-cloro-1H-benzoimidazol2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico. A uma mistura de éster etílico de ácido 1- [4-cloro-1-(2-metoxietoximetil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4- carboxílico (0,370 g, 0,980 mmol) e EtOH (2,5 mL), foi adicionadp HCl 4M em dioxano (2,5 mL, 10 mmols). A mistura foi agitada durante 18 horas a 23°C. O precipitado resultante foi filtrado e lavado com EtOH para produzir o composto do título (0,260 g, 93%). MS (ESI/CI): massa calculada para C13H11ClN4O2, 290,1; m/z encontrado, 291,1 [M+H]+ . 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 13,83 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,45-8,29 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,38-7,16 (m, 2H), 4,59-4,01 (m, 2H), 1,60-1,01 (m, 3H).

[00182] Etapa G: Preparação de ácido 1-(4-cloro-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico. A uma mistura de éster etílico de ácido 1- (4-cloro-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico (0,180 g, 0,550 mmol), THF (3 mL), e água (1 mL), foi adicionado LiOH·H2O (95,0 mg, 2,20 mmols). A mistura foi agitada durante 18 horas a 23°C. O solvente foi evaporado, água (3 mL) foi adicionada e a mistura foi acidificada com HCl 1M aq. O precipitado branco resultante foi filtrado e seco para produzir o composto do título (0,130 g, 90%). MS (ESI/CI): massa calculada para C11H7ClN4O2, 262,0; m/z encontrado, 263,0 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 13,64 (s, 1H), 12,97 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,48 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 7,8, 1,0 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 7,9 Hz, 1H).
Exemplo 28: Ácido 1-(5-cloro-7-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il)- 1H-pirazol-4-carboxílico.

[00183] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 27, substituindo 4-cloro-2-nitro-6-trifluorometilfenilamina por 3-cloro-2-nitrofenilamina na etapa A. MS (ESI/CI): massa calculada para C12H6ClF3N4O2, 330,0; m/z encontrado, 331,0 [M+H]+ . 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 14,08 (s, 1H), 12,97 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,64-7,58 (m, 1H).
Exemplo 29: Ácido 1-(7-bromo-5-trifluorometóxi-1H-benzoimidazol-2- il)-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00184] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 27, substituindo 2-bromo-6-nitro-4-trifluorometoxifenilamina por 3-cloro-2-nitrofenilamina na etapa A. MS (ESI/CI): massa calculada para C12H6BrF3N4O3, 390,0; m/z encontrado, 391,0 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 13,98 (s, 1H), 12,94 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,32 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 7,57-7,52 (m, 1H), 7,48 (s, 1H).
Exemplo 30: Ácido 1-(6-cloro-5-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il)- 1H-pirazol-4-carboxílico.

[00185] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 27, substituindo 4-cloro-2-nitro-5-trifluorometilfenilamina por 3-cloro-2-nitrofenilamina na etapa A. MS (ESI/CI): massa calculada para C12H6ClF3N4O2, 330,0; m/z encontrado, 331,0 [M+H]+ . 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8,93 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,85 (s, 1H).
Exemplo 31: Ácido 1-(4,5,6-trifluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00186] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 27, substituindo 2,3,4-trifluoro-6-nitrofenilamina por 3-cloro-2- nitrofenilamina na etapa A. MS (ESI/CI): massa calculada para C11H5F3N4O2, 282,0; m/z encontrado, 283,0 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 13,95 (s, 1H), 12,96 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,42 (s, 1H).
Exemplo 32: Ácido 1-(4-bromo-5,6-difluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00187] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 27, Etapas B-G, substituindo 3-bromo-4,5-difluoro-benzeno1,2-diamina por 3-clorobenzeno-1,2-diamina na etapa B. MS (ESI/CI): massa calculada para C11H5BrF2N4O2, 342,0; m/z encontrado, 343,0 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 13,93 (s, 1H), 12,93 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,55 (s, 1H).
Exemplo 33: Ácido 1-(6-cloro-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00188] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 27, substituindo 4-cloro-2-metil-6-nitrofenilamina por 3-cloro2-nitronitrofenilamina na etapa A. MS (ESI/CI): massa calculada para C12H9ClN4O2, 276,0; m/z encontrado, 277,1 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 13,77-13,17 (m, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,11 (dd, J = 1,9, 0,8 Hz, 1H), 2,53 (s, 3H).
Exemplo 34: Ácido 1-(4,6-dicloro-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4- carboxílico.

[00189] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 27, substituindo 2,4-dicloro-6-nitrofenilamina por 3-cloro-2- nitrofenilamina na etapa A. MS (ESI/CI): massa calculada para C11H6Cl2N4O2, 296,0; m/z encontrado, 297,0 [M+H]+ . 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 13,76-13,08 (m, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,40 (d, J = 1,7 Hz, 1H).
Exemplo 35: Ácido 1-(4-bromo-6-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il)- 1H-pirazol-4-carboxílico.

[00190] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 27, substituindo 2-bromo-6-nitro-4-trifluorometilfenilamina por 3-cloro-2-nitrofenilamina na etapa A. MS (ESI/CI): massa calculada para C12H6BrF3N4O2, 375,0; m/z encontrado, 376,0 [M+H]+ . 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 14,21 (s, 1H), 13,02 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,78 (s, 1H).
Exemplo 36: Ácido 1-(5,6-difluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4- carboxílico.

[00191] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 27, Etapas D-G, substituindo 2-cloro-5,6-difluoro-1H-benzoimidazol (J. Med. Chem. 1997, 40(5), 811-818) por 2,4-dicloro1H-benzoimidazol na etapa D. MS (CI): massa calculada para C11H6F2N4O2, 264,1; m/z encontrado, 263,0 [M-H]- . 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 12,50-14,10 (br m, 2H), 8,86 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,55-7,66 (br s, 2H).
Exemplo 37: Ácido 1-(4-bromo-6-cloro-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00192] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 27, substituindo 2-bromo-4-cloro-6-nitrofenilamina por 3-cloro2-nitrofenilamina na etapa A. MS (ESI/CI): massa calculada para C11H6BrClN4O2, 339,9; m/z encontrado, 340,9 [M+H]+ . 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 8,72 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,36 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 1,7 Hz, 1H).
Exemplo 38: Ácido 1-(6-metanossulfonil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00193] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 27, substituindo 4-metanossulfonil-2-nitrofenilamina por 3- cloro-2-nitrofenilamina na etapa A. MS (ESI/CI): massa calculada para C12H10N4O4S, 306,0; m/z encontrado, 307,1 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, alargamento tautomérico): 13,94 (br s, 1H), 13,02 (br s, 1H), 8,96 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,29-7,60 (m, 3H), 3,24 (s, 3H).
Exemplo 39: Ácido 1-(6-cloro-5-ciano-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00194] Etapa A: N-(4-Cloro-3-cianofenil)-acetamida. Anidrido acético (2,79 mL, 29,5 mmols), 5-amino-2-clorobenzonitrilo (3,00 g, 19,7 mmols), N,N-dimetilamino piridina (0,241 g, 1,97 mmol), e tolueno (50 mL) foram combinados e aquecidos até refluxo durante 1,5 h. A mistura de reação foi resfriada, e água e EtOAc (150 mL) foram adicionados. O sólido remanescente na mistura foi coletado e reservado. A camada aquosa foi extraída mais uma vez com EtOAc, e as camadas combinadas foram lavadas com salmoura. O precipitado reservado foi, então, dissolvido em EtOAc, que foi lavado com salmoura. Todas as camadas orgânicas foram combinadas, secas, filtradas, e concentradas. O resíduo foi triturado com DCM/hexanos) para produzir o composto do título (3,52 g, 92%). Este composto não forneceu dados de espectrometria de massa (MS). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,92 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 2,1, 1,2 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H).

[00195] Etapa B: N-(4-Cloro-5-ciano-2-nitrofenil)-acetamida. N-(4- Cloro-3-cianofenil)-acetamida (3,00 g, 15,4 mmols) foi dissolvida em ácido sulfúrico concentrado (15 mL) e resfriada até 0°C. Uma solução de nitrato de potássio (3,12 g, 30,8 mmols) em ácido sulfúrico concentrado (15 mL) foi adicionada por gotejamento com agitação. A mistura de reação foi mantida a 0°C durante 3,5 horas e, então, lentamente adicionada à água/gelo agitados. O precipitado resultante foi coletado, dissolvido em EtOAc, seco, filtrado, e concentrado. O resíduo foi purificado (FCC) (10 a 80% EtOAc/hexanos) para produzir o composto do título (1,06 g, rendimento de 29%). Este composto não forneceu dados de espectrometria de massa (MS). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 10,60 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 2,36 (s, 3H).

[00196] Etapa C: 4-Amino-2-cloro-5-nitrobenzonitrila. N-(4-Cloro-5- ciano-2-nitrofenil)-acetamida (1,06 g, 4,415 mmols) foi adicionada a HCl 2 M (45 mL) e aquecida até refluxo durante 2 h e, então, mantida a 60°C durante 16 h. a mistura de reação foi resfriada e levada até pH 9 com bicarbonato de sódio aquoso saturado. Ela foi extraída com EtOAc (3 x 50 mL), lavada com salmoura (1 x 15 mL), seca, filtrada, e concentrada para produzir o composto do título (0,868 g, 99%). Este composto não forneceu dados de espectrometria de massa (MS). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,49 (s, 1H), 7,23 (br s, 2H), 7,02 (s, 1H), 2,40 (s, 3H).

[00197] Etapa D: Ácido 1-(6-cloro-5-ciano-1H-benzoimidazol-2-il)- 1H-pirazol-4-carboxílico. O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 27, substituindo 4-amino-2-cloro-5- nitrobenzonitrila por 3-cloro-2-nitrofenilamina na etapa A. MS (ESI/CI): massa calculada para C12H6ClN5O2, 287,0; m/z encontrado, 288,0 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 13,51 (br s, 1H), 8,93 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,84 (s, 1H).
Exemplo 40: Ácido 1-(6-cloro-5-nitro-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00198] Etapa A: 5-Cloro-6-nitro-1,3-di-hidrobenzoimidazol-2-ona. A uma solução de 4-cloro-5-nitro-benzeno-1,2-diamina (8,34 g, 44,4 mmols) e THF (625 mL) carbonil diimidazol foi adicionado (8,65 g, 53,3 mmols) a 0°C. A mistura de reação foi deixada aquecer até 23°C e foi agitada por 20 horas nesta temperatura. A mistura de reação foi concentrada até um volume de 300 mL e 500 mL de HCl 1M aquoso foi adicionado, seguido de água (volume total 2 L). A suspensão resultante foi resfriada a 0°C durante 2 h, e o precipitado foi coletado e seco no filtro. Ele foi então triturado com EtOAc gelado (20 mL) e enxaguado com EtOAc (2 x 5 mL) para produzir o composto do título (7,26 g, rendimento de 76%). MS (ESI/CI): massa calculada para C7H4ClN3O3, 213,0; m/z encontrado, 214,0 [M+H]+ .

[00199] Etapa B: 2,6-Dicloro-5-nitro-1H-benzoimidazol. A 5-cloro-6- nitro-1,3-di-hidrobenzoimidazol-2-ona (5,63 g, 26,35 mmols) oxicloreto de fósforo (35 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida até 85°C durante 36 h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo triturado com bicarbonato de sódio aquoso saturado gelado (até pH 8, 0,8 L). O precipitado resultante foi coletado e seco para produzir o composto do título (5,43 g, rendimento de 89%). MS (ESI/CI): massa calculada para C7H3Cl2N3O2, 231,0; m/z encontrado, 232,0 [M+H]+ .

[00200] Etapa C: 2,6-Dicloro-1-(2-metoxietoximetil)-5-nitro-1H-benzoimidazol. A uma solução agitada de 2,6-dicloro-5-nitro-1H-benzoimidazol (5,43 g, 23,4 mmols), di-isopropiletilamina (12,2 mL, 70,2 mmols), e THF (120 mL), 1-clorometóxi-2-metoxietano (3,30 mL, 28,1 mmols) foi adicionado em porções. A mistura de reação foi agitada por 2,5 horas e concentrada. Água (50 mL) foi adicionada ao resíduo, a mistura foi extraída com EtOAc (3 x 125 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado (FCC) (20 a 55% EtOAc/hexanos) para produzir o composto do título (6,23 g, rendimento de 83%) como uma mistura a 1:1 de regioisômeros. MS (ESI/CI): massa calculada para C11H11Cl2N3O4, 319,0; m/z encontrado, 320,0 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,24 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 5,71 (s, 2H), 5,68 (s, 2H), 3,72- 3,64 (m, 4H), 3,57-3,50 (m, 4H), 3,35 (s, 3H), 3,35 (s, 3H).

[00201] Etapa D: Éster etílico de ácido 1-[6-cloro-1-(2- metoxietoximetil)-5-nitro-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4- carboxílico. A uma solução de 2,6-dicloro-1-(2-metoxietoximetil)-5- nitro-1H-benzoimidazol (6,15 g, 19,2 mmols), éster etílico de ácido 1H-pirazol-4-carboxílico (2,96 g, 21,1 mmols) e DMF (40 mL) foi adicionado carbonato de césio (12,5 g, 38,4 mmols) em um recipiente de pressão lacrável. O frasco foi purgado com nitrogênio, lacrado e aquecido a 60°C durante 2 h. A mistura de reação foi vertida em uma mistura a 1:1 de salmoura/água (80 mL), e foi extraída com EtOAc (3 x 125 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 x 125 mL), secas, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado (FCC) (5 a 45% EtOAc/hexanos) para produzir o composto do título (8,09 g, rendimento de 98%) como uma mistura de regioisômeros. MS (ESI/CI): massa calculada para C17H18ClN5O6, 423,1; m/z encontrado, 424,1 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,93 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,22 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 6,26 (s, 2H), 4,37 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,73-3,67 (m, 2H), 3,49-3,44 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

[00202] Etapa E: Ácido 1-(6-cloro-5-nitro-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico. O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 27, Etapas F e G. MS (ESI/CI): massa calculada para C11H6ClN5O4, 307,0; m/z encontrado, 308,0 [M+H]+ . 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6, alargamento tautomérico): 14,14 (br s, 1H), 13,03 (br s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,57-7,52 (m, 3H).
Exemplo 41: Ácido 1-(5-amino-6-cloro-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00203] Etapa A: Éster etílico ácido 1-[5-amino-6-cloro-1-(2- metoxietoximetil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico. A uma solução de éster etílico de ácido 1-[6-cloro-1-(2-metoxietoximetil)- 5-nitro-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico (intermediário D do Exemplo 40) (7,88 g, 18,6 mmols), cloreto de amônio (14,9 g, 0,279 mol), acetona (75 mL), e água (15 mL) a 0°C foi adicionado em porções pó de zinco (12,2 g, 0,186 mol). A mistura de reação foi removida do banho de gelo e após 15 min, a mistura de reação foi filtrada através de Celite®/terra diatomácea e enxaguada com EtOAc. O filtrado foi concentrado e o restante foi repartido entre EtOAc (300 mL) e bicarbonato de sódio aquoso saturado (55 mL). A camada aquosa foi extraída adicionalmente com EtOAc (2 x 125 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 40 mL), secas, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado (FCC) (5 a 65% EtOAc/hexanos) para produzir o composto do título (6,29 g, rendimento de 86%) como uma mistura a 1:1 de regioisômeros. MS (ESI/CI): massa calculada para C17H20ClN5O4, 393,1; m/z encontrado, 394,1 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,83 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 1,9, 0,6 Hz, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,03 (s, 2H), 6,00 (s, 2H), 4,35 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 4,18 (s, 2H), 4,07 (s, 2H), 3,66-3,60 (m, 4H), 3,49- 3,42 (m, 4H), 3,32 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 1,37 (t, J = 7,1 Hz, 6H).

[00204] Etapa B: Ácido 1-(5-amino-6-cloro-1H-benzoimidazol-2-il)- 1H-pirazol-4-carboxílico. O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 27, Etapas F e G. MS (ESI/CI): massa calculada para C11H8ClN5O2, 277,0; m/z encontrado, 278,1 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 12,90 (br s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 6,98 (s, 1H).
Exemplo 42: Ácido 1-(5-fluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4- carboxílico.

[00205] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 27, Etapas B-G, substituindo 4-fluorobenzeno-1,2-diamina por 3-clorobenzeno-1,2-diamina na etapa B. MS (ESI/CI): massa calculada para C11H7FN4O2, 246,1; m/z encontrado, 247,1 [M+H]+ . 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 13,47 (s, 1H), 12,94 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,54 (br s, 1H), 7,39 (br s, 1H), 7,13-7,07 (m, 1H).
Exemplo 43: Ácido 1-(6-cloro-5-pirrolidina-1-il-1H-benzoimidazol-2-il)- 1H-pirazol-4-carboxílico.

[00206] Etapa A: 4-Cloro-2-nitro-5-pirrolidina-1-ilfenilamina. Pirrolidina (6 mL) foi adicionada a 4,5-dicloro-2-nitrofenilamina (2,58 g, 12,5 mmols) em um tubo lacrado e a mistura foi aquecida até 100°C durante 6 h. A mistura foi resfriada até 23°C, vertida em água (100 mL) e extraída com EtOAc (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (3,00 g, 99%). MS (ESI/CI): massa calculada para C10H12ClN3O2, 241,1; m/z encontrado, 242,1 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,08 (s, 1H), 6,06 (s, 2H), 5,82 (s, 1H), 3,58 (ddd, J = 6,6, 4,2, 2,7 Hz, 4H), 2,02- 1,90 (m, 4H).

[00207] Etapa B: 6-Cloro-5-pirrolidina-1-il-1H-benzoimidazol. Ácido fórmico (2,9 mL) foi adicionado a uma mistura de 4-cloro-2-nitro-5- pirrolidina-1-ilfenilamina (0,240 g, 1,00 mmol) e SnCl2·H2O (0,680 g, 3,00 mmols), e a mistura foi aquecida até 130°C em um reator de microondas durante 5 minutos. Seis reações foram realizadas na mesma escala. A mistura bruta combinado foi filtrada e lavada com EtOAc (100 mL). A camada orgânica foi tratada com água (25 mL) e neutralizada com NaOH 6M aquoso. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com EtOAc e o sólido foi coletado para produzir o composto do título (1,08 g, 70%) como o sal de formiato. MS (ESI/CI): massa calculada para C11H12ClN3, 221,1; m/z encontrado, 222,1 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 12,84-12,16 (br s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 3,20 (t, J = 6,3 Hz, 4H), 2,06-1,66 (m, 4H).

[00208] Etapa C: 5-Cloro-1-(2-metoxietoximetil)-6-pirrolidina-1-il-1H-benzoimidazol. A uma mistura de 6-cloro-5-pirrolidina-1-il-1H-benzoimidazol (0,443 g, 2,00 mmols) e THF (5 mL) foi adicionado NaH (96,0 mg, dispersão a 60% em óleo mineral, 2,40 mmol) a 0°C. Após agitar a mistura de reação durante 30 min a 0°C, 1-clorometóxi-2- metoxietano (0,299 g, 2,40 mmols) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 18 h. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com água e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 20 mL), secas, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado (FCC) (0 a 10% MeOH/DCM) para produzir o composto do título como uma mistura de regioisômeros (0,240 g, 39%) com uma pureza de 90%, MS (ESI/CI): massa calculada para C15H20ClN3O2, 309,1; m/z encontrado, 310,1 [M+H]+ .

[00209] Etapa D: 2,5-dicloro-1-(2-metoxietoximetil)-6-pirrolidina-1-il1H-benzoimidazol. Uma solução de 5-cloro-1-(2-metoxietoximetil)-6- pirrolidina-1-il-1H-benzoimidazol (0,221 g, 0,714 mmol) e THF (2,5 mL) foi resfriada até -78°C em um banho de acetona/gelo seco. Diisopropilamida de lítio (solução a 2,0M em THF/heptano/etilbenzeno, 0,90 mL, 1,8 mmol) foi adicionado por gotejamento e a mistura de reação foi agitada a -78°C durante 30 min. N-clorosuccinimida (267 mg, 2,00 mmols) foi adicionada a -78°C e a mistura de reação foi aquecida até 23°C e agitada durante 2 h. NH4Cl saturado aquoso (20 mL) foi adicionado e o produto bruto foi extraído em EtOAc (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado (FCC) (0 a 100% EtOAc/hexanos) para produzir o composto do título (0,240 g, 71%) com uma mistura de regioisômeros com pureza de 70%, MS (ESI/CI): massa calculada para C15H19Cl2N3O2, 343,1; m/z encontrado, 344,1 [M+H]+ .

[00210] Etapa E: Ácido 1-(6-cloro-5-pirrolidina-1-il-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico. O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 27, Etapas E a G. MS (ESI/CI): massa calculada para C15H14ClN5O2, 331,1; m/z encontrado, 332,1 [M+H]+ . 1H RMN (DMSO-d6): 13,35 (s, 1H), 12,88 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,28 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,71 (s, 0,6H), 7,50 (s, 0,4H), 7,44 (s, 0,4H), 7,20 (s, 0,6H), 3,83-3,72 (m, 4H), 3,03-2,89 (m, 4H).
Exemplo 44: Ácido 1-(6-cloro-5-piperidin-1-il-1H-benzoimidazol-2-il)- 1H-pirazol-4-carboxílico.

[00211] Etapa A: 4-Cloro-2-nitro-5-piperidin-1-ilfenilamina: O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 43, substituindo piperidina por pirrolidina na etapa A. MS (ESI/CI): massa calculada para C11H14ClN3O2, 255,1; m/z encontrado, 256,1 [M+H]+ .

[00212] Etapa B: Ácido 1-(6-cloro-5-piperidin-1-il-1H-benzoimidazol2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico: O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 27. MS (ESI/CI): massa calculada para C16H16ClN5O2, 345,1; m/z encontrado, 346,1 [M+H]+ . 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8,86 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 2,99 (s, 4H), 1,72 (s, 4H), 1,56 (s, 2H).
Exemplo 45: Ácido 1-(6-cloro-5-morfolin-4-il-1H-benzoimidazol-2-il)- 1H-pirazol-4-carboxílico.

[00213] Etapa A: 4-Cloro-5-morfolin-4-il-2-nitrofenilamina: O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 43, substituindo morfolina por pirrolidina na etapa A. MS (ESI/CI): massa calculada para C10H12ClN3O3, 257,1; m/z encontrado, 258,1 [M+H]+ .

[00214] Etapa B: Ácido 1-(6-cloro-5-morfolin-4-il-1H-benzoimidazol2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico. O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 27. MS (ESI/CI): massa calculada para C15H14ClN5O3, 347,1; m/z encontrado, 348,1 [M+H]+ . 1H RMN (DMSOd6): 13,17 (s, 1H), 12,86 (s, 1H), 8,83 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,62 (s, 0,7H), 7,43 (s, 0,3H), 7,31 (s, 0,3H), 7,08 (s, 0,7H), 3,23 (s, 5H), 1,90 (s, 4H).
Exemplo 46: Ácido 1-(6-cloro-5-metóxi-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00215] Etapa A: 4-Cloro-5-metóxi-2-nitrofenilamina. A uma mistura de 4,5-dicloro-2-nitrofenilamina (1,29 g, 6,23 mmols) e MeOH seco (2 mL), uma solução a 25 %, em peso de metóxido de sódio em MeOH (10 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada durante 6 h a 100°C em um tubo lacrado. A mistura foi resfriada até 23°C, vertida em água (50 mL) e extraída com EtOAc (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (25 mL), secas, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (0.700 g, 56%). O material bruto foi usado na reação seguinte sem purificação adicional.

[00216] Etapa B: 5-Cloro-6-metóxi-1H-benzoimidazol. O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 45, Etapa B substituindo 4-cloro-5-metóxi-2-nitrofenilamina por 4-cloro-2-nitro-5- pirrolidina-1-ilfenilamina. MS (ESI/CI): massa calculada para C8H7ClN2O, 182,1; m/z encontrado, 183,1 [M+H]+ .

[00217] Etapa C: 5-Cloro-6-metóxi-1-(2-metoxietoximetil)-1H-benzoimidazol. A uma mistura de 5-cloro-6-metóxi-1H-benzoimidazol (0,320 g, 1,75 mmol) e THF (10 mL), foi adicionado DIPEA (0,850 mL, 4,9 mmols) seguido de 1-clorometóxi-2-metoxietano (0,310 g, 2,45 mmols) a 23°C. Após agitar por 18 h, EtOAc (50 mL) foi adicionado. A camada orgânica foi lavada com salmoura (20 mL), seca, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para fornecer (0,31 g) de material bruto que foi usado sem purificação adicional na próxima reação.

[00218] Etapa D: Ácido 1-(6-cloro-5-metóxi-1H-benzoimidazol-2-il)- 1H-pirazol-4-carboxílico. O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 43, Etapa D-E. MS (ESI/CI): massa calculada para C12H9ClN4O3, 292,0; m/z encontrado, 293,0 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,85 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 3,90 (s, 3H). Observe que as Etapas D-E referem-se a outro exemplo.
Exemplo 47: Ácido 2-(4-carboxipirazol-1-il)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico.

[00219] Etapa A: Éster metílico de ácido 2-(4-etoxicarbonilpirazol-1- il)-1-(2-metoxietoximetil)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico. O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 27, Etapas B-E substituindo éster metílico de ácido 3,4-diaminobenzoico por 3- clorobenzeno-1,2-diamina na etapa B, para fornecer uma mistura de regioisômeros. MS (ESI/CI): massa calculada para C19H22N4O6, 402,2; m/z encontrado, 403,2 [M+H]+ . 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 9,02 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,40 (s, 2H), 8,39 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,03 (dd, J = 8,6, 1,4 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,08 (s, 2H), 6,01 (s, 2H), 4,31 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 3,91 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,55-3,52 (m, 4H), 3,33-3,30 (m, 4H), 3,11 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 6H).

[00220] Etapa B: Ácido 2-(4-carboxipirazol-1-yl)-1H-benzoimidazol5-carboxílico. A uma solução agitada de éster metílico de ácido 2-(4- etoxicarbonilpirazol-1-il)-1-(2-metoxietoximetil)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico (0,150 g, 0,373 mmol) e ácido acético (4,5 mL) foi adicionada ácido clorídrico aquoso (6M, 4,5 mL). A mistura de reação foi aquecida até 100°C durante 18 h e, então, resfriada até 23°C. O precipitado resultante foi coletado para produzir o composto do título (0,30 mg, rendimento de 30%). MS (ESI/CI): massa calculada para C12H8N4O4, 272,1; m/z encontrado, 273,1 [M+H]+ . 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 8,94 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,87 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
Exemplo 48: Ácido 1-(5-bromo-7-fluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00221] Etapa A: 5-Bromo-3-fluorobenzeno-1,2-diamina. A uma solução de 5-bromo-3-fluoro-2-nitrofenilamina (2 g, 8,5 mmols), NH4Cl (6,81 g, 127,6 mmols), acetona (100 mL) e água (20 mL), foi adicionado pó de zinco em porções (três porções iguais ao longo de 5 minutos) (8,34 g, 127,6 mmols) a 0°C. A mistura foi agitada durante 2 h e, então, aquecida até 23°C. A mistura foi filtrada através de Celite® e os solventes foram concentrados sob pressão reduzida. A mistura foi redissolvida em EtOAc/DCM e filtrada uma segunda vez através de Celite® e os solventes foram evaporados. A mistura bruta foi diluída com EtOAc (200 mL), lavada com salmoura (40 mL), seca, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi usado na reação seguinte sem purificação adicional.

[00222] Etapa B: Ácido 1-(5-bromo-7-fluoro-1H-benzoimidazol-2-il)- 1H-pirazol-4-carboxílico. O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 47, substituindo 5-bromo-3-fluorobenzeno-1,2- diamina por 3-clorobenzeno-1,2-diamina na etapa A. MS (ESI/CI): massa calculada para C11H6BrFN4O2, 324,0; m/z encontrado, 325,0 [M+H]+ . 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 8,88 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,45 (dd, J = 9,5, 2,3 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7,6 Hz, 1H).
Exemplo 49: Ácido 1-(5-bromo-7-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00223] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 47 substituindo 5-bromo-3-metilbenzeno-1,2-diamina por 3- clorobenzeno-1,2-diamina na etapa A. MS (ESI/CI): massa calculada para C12H9BrN4O2, 320,0; m/z encontrado, 321,0 [M+H]+ . 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 8,88 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 2,53 (s, 3H).
Exemplo 50: Ácido 1-[5-(3,4-diclorofenóxi)-6-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00224] Etapa A: 5-(3,4-Diclorofenóxi)-2-nitro-4- trifluorometilfenilamina. A uma mistura de 5-cloro-2-nitro-4- trifluorometilfenilamina (1,00 g, 4,16 mmols) e DMA (21 mL) foi adicionado K2CO3 (1,15 g, 8,32 mmols) e 3,4-diclorofenol (1,36 g, 8,32 mmols). A mistura foi aquecida até 85°C durante 18 h. A mistura foi resfriada até 23°C e vertida em água gelada. O precipitado foi coletado, dissolvido em EtOAc (150 mL) e lavado com salmoura (2 x 30 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas, secas, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (1,51 g, 99%). 1H RMN (500 MHz, CDCl3): 8,52 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 8,7, 2,7 Hz, 1H), 6,37 (s, 2H), 6,06 (s, 1H).

[00225] Etapa B: Ácido 1-[5-(3,4-diclorofenóxi)-6-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico. O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 27. MS (ESI/CI): massa calculada para C18H9Cl2F3N4O3, 456,0; m/z encontrado, 457,0 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 13,29 (s, 2H), 8,90 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,33 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 8,9, 2,9 Hz, 1H).
Exemplo 51: Ácido 1-[6-cloro-5-(4-clorofenóxi)-1H-benzoimidazol-2-il]- 1H-pirazol-4-carboxílico.

[00226] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 50, substituindo 4-clorofenol por 3,4-diclorofenol e 4,5-dicloro2-nitrofenilamina por 5-cloro-2-nitro-4-trifluorometilfenilamina na etapa A. MS (ESI/CI): massa calculada para C17H10Cl2N4O3, 388,0; m/z encontrado, 389,0 [M+H]+ . 1H RMN (DMSO-d6): 13,25 (br s, 2H), 8,88 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,50-7,22 (m, 3H), 7,04-6,80 (m, 2H).
Exemplo 52: Ácido 1-[5-(4-clorofenóxi)-6-trifluorometóxi-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00227] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 50, substituindo 4-clorofenol por 3,4-diclorofenol e 5-cloro-2- nitro-4-trifluorometoxifenilamina por 5-cloro-2-nitro-4- trifluorometilfenilamina na etapa A. MS (ESI/CI): massa calculada para C18H10ClF3N4O4, 438,0; m/z encontrado, 439,0 [M+H]+ . 1H RMN (DMSO-d6): 8,82 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,41 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,33 (s, 1H), 6,99 (d, J = 9,0 Hz, 2H).
Exemplo 53: Ácido 1-(5-Fenóxi-6-trifluorometóxi-1H-benzoimidazol-2- il)-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00228] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 50, substituindo fenol por 3,4-diclorofenol e 5-cloro-2-nitro-4- trifluorometoxifenilamina por 5-cloro-2-nitro-4-trifluorometilfenilamina na etapa A. MS (ESI/CI): massa calculada para C18H11F3N4O4, 404,1; m/z encontrado, 405,1 [M+H]+ . 1H RMN (DMSO-d6): 13,30 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,48-7,34 (m, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,14 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 7,9 Hz, 2H).
Exemplo 54: Ácido 1-[5-(4-fluorofenóxi)-6-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00229] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 50, substituindo 4-fluorofenol por 3,4-diclorofenol na etapa A. MS (ESI/CI): massa calculada para C18H10F4N4O3, 406,1; m/z encontrado, 407,1 [M+H]+ . 1H RMN (DMSO-d6): 13,30 (s, 2H), 8,87 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,31-7,18 (m, 2H), 7,10 (ddd, J = 6,7, 5,4, 3,1 Hz, 3H).
Exemplo 55: Ácido 1-[5-(4-clorofenóxi)-6-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00230] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 50, substituindo 4-clorofenol por 3,4-diclorofenol na etapa A. MS (ESI/CI): massa calculada para C18H10ClF3N4O3, 422,0; m/z encontrado, 423,0 [M+H]+ . 1H RMN (DMSO-d6): 8,81 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,50-7,32 (m, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,07-6,91 (m, 2H).
Exemplo 56: Ácido 1-(5-fenóxi-6-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il)- 1H-pirazol-4-carboxílico.

[00231] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 50, substituindo fenol por 3,4-diclorofenol na etapa A. MS (ESI/CI): massa calculada para C18H11F3N4O3, 388,1; m/z encontrado, 389,1 [M+H]+ . 1H RMN (DMSO-d6): 13,32 (s, 2H), 8,87 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,41 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,16 (dd, J = 16,1, 8,7 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
Exemplo 57: Ácido 1-(6-cloro-5-fenóxi-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00232] Etapa A: 5-Cloro-2-nitro-4-fenoxifenilamina. A uma solução de fenol (0,500 g, 5,31 mmols) em DMF seca (20 mL) foi adicionado tbutóxido de sódio sólido (0,510 g, 5,31 mmols). A mistura foi aquecida até 100°C durante 60 min, a seguir, 4,5-dicloro-2-nitrofenilamina (1,00 g, 4,83 mmols) foi adicionada e a mistura de reação foi aquecida a 100°C durante 19 h. A mistura de reação foi deixada resfriar até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi adicionada a água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com Na2CO3 1M, secas, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado (FCC) (hexanos:EtOAc, 5% a 30% durante 20 minutos) para produzir o composto do título como um sólido laranja (0,821 g, 64 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,27 (s, 1H), 7,50- 7,34 (m, 2H), 7,27 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,10 (dd, J = 8,6, 1,1 Hz, 2H), 6,02 (s, 3H).

[00233] Etapa B: 6-Cloro-5-fenóxi-1H-benzoimidazol. A uma solução de 5-cloro-2-nitro-4-fenoxifenilamina (0,810 g, 3,06 mmols) em DMF (12 mL) foi adicionado trimetilortoformato (12 mL) seguido de ditionito de sódio (2,66 g, 15,3 mmols), e ácido acético glacial (1,5 mL). A mistura de reação foi aquecida em um tubo lacrado a 100°C durante 14 h. Ditionito de sódio (0,5 g) adicional e ácido acético (1 mL) foram adicionados e o aquecimento foi continuado a 120°C por mais 3 h. O frasco de reação foi resfriado em gelo, adicionado cuidadosamente a solução de bicarbonato de sódio parcialmente saturada (300 mL) e extraído com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 5% NaHCO3, salmoura, secas, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado (FCC) (hexanos:EtOAc, 0% a 5% durante 20 minutos) para produzir o composto do título como um sólido amorfo amarelo (0,57 g, 76%) como uma mistura de tautômeros. MS (ESI/CI): massa calculada para C13H9ClN2O, 244; m/z encontrado, 245 [M+H]+ . 1H RMN (500 MHz, CDCl3): 9,55 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,0-7,2 (m, 2H), 7,32 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,09 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,3 Hz, 2H).

[00234] Etapa C: 6-Cloro-1-(2-metoxietoximetil)-5-fenóxi-1H-benzoimidazol. A uma solução de 6-cloro-5-fenóxi-1H-benzoimidazol (0,565 g, 2,31 mmols) e di-isopropiletilamina (0,890 mL, 5,08 mmols) em DMF seca (10 mL) foi adicionado cloreto de MEM (0,29 mL, 2,54 mmols) a 0°C. Após 3 dias à temperatura ambiente, a mistura de reação foi adicionada a NH4Cl saturado (100 mL) e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com ácido cítrico 0,5 M, 5% de NaHCO3, salmoura, e secas, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado (FCC) (DCM:MeOH, 0% a 5% durante 10 min) para produzir o composto do título como um óleo vermelho que era uma mistura a 1:1 de regioisômeros (0,563 g, 73%). Este material foi usado diretamente na etapa seguinte.

[00235] Etapa D: 2,6-Dicloro-1-(2-metoxietoximetil)-5-fenóxi-1H-benzoimidazol. A uma solução de di-isopropilamina (260 µL, 1,85 mmol) em THF seco (2 mL) resfriada em um banho a -78°C, foi adicionado n-butil lítio em hexanos (1,16 mL de uma solução a 1,6 M). Após 45 min, os conteúdos do frasco foram adicionados através de uma seringa a uma solução a -78°C de 6-cloro-1-(2-metoxietoximetil)-5-fenóxi1H-benzoimidazol (0,560 g, 1,68 mmol) em THF seco (2 mL). Após 60 min, N-clorosuccinimida (0,247 g, 1,85 mmol) em THF (3 mL) foi adicionada através de seringa à solução escura, e neste momento a cor mudou para marrom claro. A mistura de reação foi deixada aquecer até temperatura ambiente e então, foi adicionada a NH4Cl saturado aquoso e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com ácido cítrico 0,5 M, NaHCO3 5% aq., salmoura, secas, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado (FCC) para produzir o composto do título como uma mistura de regioisômeros (0,251 g, 41%; óleo laranja). MS (ESI/CI): massa calculada para C17H16Cl2N2O3, 366; m/z encontrado, 367 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,80 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,36 - 7,29 (m, 4H), 7,18 (s, 1H), 7,14 - 7,04 (m, 2H), 6,98 - 6,90 (m, 4H), 5,63 (s, 2H), 5,54 (s, 2H), 3,72 - 3,63 (m, 2H), 3,63 - 3,57 (m, 2H), 3,57 - 3,50 (m, 2H), 3,49 - 3,42 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,28 (s, 3H).

[00236] Etapa E: Éster etílico de ácido 1-(6-cloro-5-fenóxi-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico. A uma solução agitada de 2,6-dicloro-1-(2-metoxietoximetil)-5-fenóxi-1H-benzoimidazol (0,251 g, 0,684 mmol) e etil pirazol-4-carboxilato (0,115 g, 0,820 mmol) em DMF seca (4 mL) foi adicionado carbonato de césio anidro (0,535 g, 1,64 mmol). A suspensão agitada foi aquecida em um banho a 80°C em um tubo lacrado durante 2 h. Após ir para temperatura ambiente, a mistura de reação foi adicionada a água gelada (100 mL), acidificada com HCl 1N (3 mL) e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o produto do título como uma pasta laranja bruta (0,361 g). MS (ESI/CI): massa calculada para C23H23ClN4O5, 470; m/z encontrado, 471 [M+H]+ .

[00237] Etapa F: Ácido 1-(6-cloro-5-fenóxi-1H-benzoimidazol-2-il)- 1H-pirazol-4-carboxílico. Éster etílico de ácido 1-(6-cloro-5-fenóxi-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico (0,361 g) foi dissolvido em ácido acético glacial (9 mL) e HCl 6N (9 mL) e aquecido em um tubo lacrado a 100°C durante 6 h. Após resfriamento em gelo, água (5 mL) foi adicionada e os sólidos foram coletados através de filtração, lavados com água, e secos sob vácuo (60°C, 1,3 kPa (10 mmHg)). O pó castanho-amarelado resultante foi recristalizado a partir de MeOH:água (10 mL, 10:1), coletado através de filtração e seco sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um sólido castanho-amarelado (115 mg, 90%). Mp = 134 - 138°C (deg.). MS (ESI/CI): massa calculada para C17H11ClN4O3, 354; m/z encontrado, 355 [M+H]+ , 396 [MH+MeCN]+ . 1H RMN (mixture of tautomers) (500 MHz, DMSO-d6): 13,60 (s, 0,5H), 13,50 (s, 0,5H), 12,93 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,90 (s, 0,5H), 7,65 (s, 0,5H), 7,42 (m, 2,5H), 7,15 (m, 1,5H), 7,02-6,75 (m, 2H).
Exemplo 58: Ácido 1-(5-bromo-7-metil-1H-imidazo[4,5-f]quinolin-2-il)- 1H-pirazol-4-carboxílico.

[00238] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 57 Etapas B-F substituindo 8-bromo-2-metil-6-nitroquinolin-5- ilamina por 5-cloro-2-nitro-4-fenoxifenilamina na etapa B. MS (ESI/CI): massa calculada para C15H10BrN5O2, 371,0; m/z encontrado, 372,0 [M+H]+ . 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 8,94 (s, 1H), 8,83 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,74 (s, 3H).
Exemplo 59: Ácido 1-(5-benzilóxi-6-cloro-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00239] Etapa A: Preparação de 5-benzilóxi-4-cloro-2- nitrofenilamina. Álcool benzílico (12,5 mL, 0,121 mol), 4,5-dicloro-2- nitrofenilamina (5,00 g, 24,2 mmols), carbonato de césio (15,7 g, 48,3 mmols), e DMA (110 mL) foram combinados em um recipiente de pressão lacrável. O frasco foi purgado com nitrogênio, lacrado e aquecido a 80°C durante 17 h. A mistura de reação foi vertida em salmoura (400 mL) e resfriada até 0°C. O precipitado resultante foi coletado e dissolvido em EtOAc (400 mL). A camada orgânica foi lavada com água (50 mL) e salmoura (50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado (FCC) (1 a 50% EtOAc/hexanos, carregado a seco) para produzir o composto do título (2,47 g, rendimento de 37%). MS (ESI/CI): massa calculada para C13H11ClN2O3, 278,1; m/z encontrado, 279,2 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,20 (s, 1H), 7,50-7,30 (m, 5H), 6,23 (s, 1H), 6,19 (br s, 2H), 5,16 (s, 2H).

[00240] Etapa B: Ácido 1-(5-benzilóxi-6-cloro-1H-benzoimidazol-2- il)-1H-pirazol-4-carboxílico. O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 27. MS (ESI/CI): massa calculada para C18H13ClN4O3, 368,1; m/z encontrado, 369,1 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, alargamento tautomérico): 13,45-13,28 (m, 1H), 12,93 (br s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,81-7,13 (m, 7H), 5,25 (s, 2H).
Exemplo 60: Ácido 1-(6-cloro-5-m-tolilsulfanil-1H-benzoimidazol-2-il)- 1H-pirazol-4-carboxílico.

[00241] Etapa A: 4-Cloro-2-nitro-5-m-tolilsulfanilfenilamina. Uma mistura de 3-metilbenzenotiol (2,30 mL, 19,3 mmols), 4,5-dicloro-2- nitrofenilamina (2,00 g, 9,66 mmols), carbonato de potássio (2,67 g, 19,3 mmols), e DMF (48 mL) foi aquecida a 90°C durante 16 h. A mistura de reação foi resfriada a 23°C. EtOAc foi adicionado e a camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado (2 x 80 mL) e salmoura (1x 80 mL). As camadas aquosas foram extraídas com EtOAc (3 x 80 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado (FCC) (0-100% EtOAc/hexanos) para produzir o composto do título (2,30 g, 81%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,12 (s, 1H), 7,41-7,36 (m, 3H), 7,34-7,30 (m, 1H), 5,95 (s, 1H), 5,88 (br s, 2H), 2,41 (s, 3H).

[00242] Etapa B: Preparação de 4-cloro-5-m-tolilsulfanilbenzeno1,2-diamina. A uma solução resfriada em banho de gelo (0°C) de 4- cloro-2-nitro-5-m-tolilsulfanilfenilamina (2,30 g, 7,80 mmols), cloreto de amônio (6,26 g, 117 mmols), acetona (32,5 mL), e água (6,5 mL), pó de zinco (5,10 g, 78,0 mmols) foi adicionado em porções. A mistura de reação foi removida do banho de gelo e após 30 min, a mistura de reação foi filtrada através de Celite® e lavada com EtOAc. O filtrado foi colocado em um funil de separação e a camada orgânica foi coletada. As camadas orgânicas foram secas, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto foi usado na reação seguinte sem purificação adicional.

[00243] Etapa C: Preparação de 6-cloro-5-m-tolilsulfanil-1H-benzoimidazol. A uma solução resfriada (0°C) de 4-cloro-5-mtolilsulfanilbenzeno-1,2-diamina (2,07 g, 7,80 mmols) e ortoformiato de trimetila (5,81 mL, 53,0 mmols) foi adicionado HCl concentrado (0,722 mL, 11,5 mmols). A mistura de reação foi aquecida a 23°C durante 16 h e, então, concentrada sob pressão reduzida. EtOAc (100 mL) foi adicionado ao produto bruto e a camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado (2 x 75 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto foi usado na reação seguinte sem purificação adicional. MS (ESI/CI): massa calculada para C14H11ClN2S, 274,0; m/z encontrado, 275,1 [M+H]+ .

[00244] Etapa D: 6-Cloro-1-(2-metoxietoximetil)-5-m-tolilsulfanil-1H-benzoimidazol. A uma solução resfriada (0°C) de 6-cloro-5-mtolilsulfanil-1H-benzoimidazol (2,14 g, 7,78 mmols) e THF (39 mL) foi adicionado DIPEA (2,71 mL, 15,6 mmols). 1-Clorometóxi-2- metoxietano (0,977 mL, 8,56 mmols) foi adicionado por gotejamento, e a mistura de reação foi deixada aquecer até 23°C durante 16 h. A mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi purificado (FCC) (0-100% EtOAc/hexanos) para produzir o composto do título (1,89 g, 67%) como uma mistura a 1:1 de regioisômeros. MS (ESI/CI): massa calculada para C18H19ClN2O2S, 362,1; m/z encontrado, 363,1 [M+H]+ . 1H RMN (500 MHz, CDCl3): 7,95 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,22-7,18 (m, 3H), 7,16-7,13 (m, 2H), 7,11- 7,05 (m, 3H), 5,56 (s, 2H), 5,47 (s, 2H), 3,57-3,54 (m, 2H), 3,52-3,49 (m, 2H), 3,48-3,45 (m, 2H), 3,44-3,42 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 2,30 (s, 6H).

[00245] Etapa E: 2,6-Dicloro-1-(2-metoxietoximetil)-5-m-tolilsulfanil1H-benzoimidazol. Uma solução de 6-cloro-1-(2-metoxietoximetil)-5-mtolilsulfanil-1H-benzoimidazol (1,89 g, 5,21 mmols) e THF (13 mL) foi resfriada até -78°C em um banho de acetona/gelo seco. Butil lítio (solução 2,2 M em hexanos, 2,60 mL, 5,73 mmols) foi adicionado por gotejamento e a mistura de reação foi agitada a -78°C durante 1 h, (diisopropilamida de lítio como uma solução a 2,0 M em THF/heptano/etilbenzeno pode também ser usado como uma base.) Uma solução de N-clorosuccinimida (765 mg, 5,73 mmols) e THF (11,5 mL) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida até 23°C e agitada durante 2 h. NH4Cl saturado aquoso (20 mL) foi adicionado e o produto bruto foi extraído em CH2Cl2 (3 x 75 mL). As camadas orgânicas foram secas, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado (FCC) (0 a 100% EtOAc/hexanos) para fornecer o composto do título (1,46 g, 71%) como uma mistura a 1:1 de regioisômeros. MS (ESI/CI): massa calculada para C18H18Cl2N2O2S, 396,0; m/z encontrado, 397,0 [M+H]+ . 1H RMN (500 MHz, CDCl3): 7,74 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,23-7,18 (m, 3H), 7,18-7,14 (m, 2H), 7,12-7,07 (m, 3H), 5,58 (s, 2H), 5,48 (s, 2H), 3,64-3,60 (m, 2H), 3,54-3,48 (m, 4H), 3,43-3,40 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 2,30 (s, 6H).

[00246] Etapa F: Éster etílico de ácido 1-[6-cloro-1-(2- metoxietoximetil)-5-m-tolilsulfanil-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4- carboxílico. A uma mistura de 2,6-dicloro-1-(2-metoxietoximetil)-5-mtolilsulfanil-1H-benzoimidazol (0,500 g, 1,26 mmol) e DMF (2,52 mL) adicionou-se carbonato de césio (0,820 g, 2,52 mmols) e éster etílico de ácido 1H-pirazol-4-carboxílico (0,194 g, 1,38 mmol). A mistura foi aquecida a 80°C durante 2 h em um tubo lacrado. A mistura foi resfriada até 23°C e vertida em salmoura (40 mL), e extraída com EtOAc (3 x 50 mL). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (40 mL), secas, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado (FCC) (0-50% EtOAc/hexanos) para produzir o composto do título como uma mistura a 1:1 de regioisômeros (0,387 g, 61%). 1H RMN (500 MHz, CDCl3): 8,84 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,14 (s, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,23-7,18 (m, 4H), 7,18- 7,16 (m, 1H), 7,12 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,09 (s, 2H), 5,98 (s, 2H), 4,36-4,27 (m, 4H), 3,66-3,60 (m, 2H), 3,55-3,50 (m, 2H), 3,48-3,42 (m, 2H), 3,38-3,34 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,38-1,30 (m, 6H).

[00247] Etapa G: Éster etílico de ácido 1-(6-cloro-5-m-tolilsulfanil1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico. A uma mistura de éster etílico de ácido 1-[6-cloro-1-(2-metoxietoximetil)-5-m-tolilsulfanil-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico (0,190 g, 0,379 mmol) aed EtOH (1 mL) foi adicionado HCl 4M em dioxano (1 mL). A mistura foi agitada durante 3 horas a 23°C. A mistura de reação foi concentrada e Et2O (10 mL) foi adicionado. Os sólidos foram filtrados e lavados com Et2O para produzir o composto do título (0,143 g, 91%). MS (ESI/CI): massa calculada para C20H17ClN4O2S, 412,1; m/z encontrado, 413,1 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,95 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,29 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,19-7,14 (m, 2H), 7,12- 7,06 (m, 1H), 4,30 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,31 (t, J = 7,0 Hz, 3H).

[00248] Etapa H: Ácido 1-(6-cloro-5-m-tolilsulfanil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico. A uma mistura de éster etílico de ácido 1-(6-cloro-5-m-tolilsulfanil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico (0,100 g, 0,242 mmol), THF (1 mL), e água (0,3 mL) foi adicionado LiOH·H2O (40,7 mg, 0,969 mmol). A mistura foi agitada durante 18 horas a 23°C. O solvente foi evaporado, água (3 mL) foi adicionada e a mistura foi acidificada com HCl 1M. O precipitado branco resultante foi filtrada e seco para produzir o composto do título (85,0 mg, 89%). MS (ESI/CI): massa calculada para C18H13ClN4O2S, 384,0; m/z encontrado, 385,0 [M+H]+ . 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8,82 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,27 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,15-7,10 (m, 2H), 7,04 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 2,27 (s, 3H).
Exemplo 61: Ácido 1-[6-cloro-5-(4-clorofenilsulfanil)-1H-benzoimidazol2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00249] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 60, substituindo 4-cloro-benzenotiol por 3-metilbenzenotiol na etapa A, e substituindo di-isopropilamida de lítio por butil lítio na etapa E. MS (ESI/CI): massa calculada para C17H10Cl2N4O2S, 404,0; m/z encontrado, 405,0 [M+H]+ . 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8,84 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,44-7,40 (m, 2H), 7,23-7,18 (m, 2H).
Exemplo 62: Ácido 1-(6-cloro-5-fenilsulfanil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00250] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 60, substituindo benzenotiol por 3-metilbenzenotiol na etapa A, e substituindo di-isopropilamida de lítio por butil lítio na etapa E. MS (ESI/CI): massa calculada para C17H11ClN4O2S, 370,0; m/z encontrado, 371,0 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 12,93 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,78 (br s, 1H), 7,49-7,37 (m, 3H), 7,37-7,27 (m, 3H).
Exemplo 63: Ácido 1-[6-cloro-5-(3,4-diclorofenilsulfanil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00251] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 60, substituindo 3,4-diclorobenzenotiol por 3-metilbenzenotiol na etapa A. MS (ESI/CI): massa calculada para C17H9Cl3N4O2S, 437,9; m/z encontrado, 438,9 [M+H]+ . 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 8,82 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H).
Exemplo 64: Ácido 1-[6-cloro-5-(3-metoxifenilsulfanil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00252] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 60, substituindo 3-metoxibenzenotiol por 3-metilbenzenotiol na etapa A. MS (ESI/CI): massa calculada para C18H13ClN4O3S, 400,0; m/z encontrado, 401,0 [M+H]+ . 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 8,87 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 7,78 (br s, 1H), 7,50 (br s, 1H), 7,32-7,29 (m, 1H), 6,89 (ddd, J = 8,3, 2,4, 0,9 Hz, 1H), 6,82-6,79 (m, 2H), 3,72 (s, 3H).
Exemplo 65: Ácido 1-[6-cloro-5-(4-metoxifenilsulfanil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00253] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 60, substituindo 4-metoxibenzenotiol por 3-metilbenzenotiol na etapa A, e substituindo di-isopropilamida de lítio por butil lítio na etapa E. MS (ESI/CI): massa calculada para C18H13ClN4O3S, 400,0; m/z encontrado, 401,0 [M+H]+ . 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 8,72 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H).
Exemplo 66: Ácido 1-(5-benzilsulfanil-6-cloro-1H-benzoimidazol-2-il)- 1H-pirazol-4-carboxílico.

[00254] Método A:

[00255] Etapa A: 5-Benzilsulfanil-4-cloro-2-nitrofenilamina. A uma mistura de 4,5-dicloro-2-nitrofenilamina (3,00 g, 14,5 mmols) e DMF (72 mL) foi adicionado K2CO3 (5,31 g, 29,0 mmols) e fenilmetanotiol (3,94 g, 31,7 mmols). A mistura foi aquecida até 70°C durante 18 h e, então, resfriada até 23°C. A mistura de reação foi dissolvida em EtOAc (200 mL), lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada (100 mL), lavada com salmoura (3 x 100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado (FCC) (5-45% EtOAc/hexanos) para produzir o composto do título (2,39 g, 56%). MS (ESI/CI): massa calculada para C13H11ClN2O2S, 294,0; m/z encontrado, 295,0 [M+H]+ . 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 7,96 (s, 1H), 7,56 (s, 2H), 7,50 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,37 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,31 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 4,27 (s, 2H).

[00256] Etapa B: Éster etílico de ácido 1-[5-benzilsulfanil-6-cloro-1- (2-metoxietoximetil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico. O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 27, Etapas A-E substituindo 5-benzilsulfanil-4-cloro-2-nitrofenilamina por 3- cloro-2-nitrofenilamina na etapa A. MS (ESI/CI): massa calculada para C24H25ClN4O4S, 500,1; m/z encontrado, 501,1 [M+H]+ .

[00257] Etapa C: Éster etílico de ácido 1-(5-benzilsulfanil-6-cloro1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico. A uma mistura de éster etílico de ácido 1-[5-benzilsulfanil-6-cloro-1-(2-metoxietoximetil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico (96,0 mg, 0,192 mmol) e EtOH (5 mL) foi adicionado HCl 4M em dioxano (5 mL, 20 mmols). A mistura foi agitada durante 18 horas a 23°C. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi triturado em Et2O. A suspensão resultante foi filtrada e lavada com Et2O para produzir o composto do título (69,0 mg, 87%). MS (ESI/CI): massa calculada para C20H17ClN4O2S, 412,1; m/z encontrado, 413,1 [M+H]+ . 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 13,53 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 0,5H), 7,65 (s, 0,5H), 7,55 (s, 0,5H), 7,44 (s, 0,5H), 7,38 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,31 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,25 (s, 1H), 4,32-4,26 (m, 4H), 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

[00258] Etapa D: Ácido 1-(5-benzilsulfanil-6-cloro-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico. A uma mistura de éster etílico de ácido 1-(5-benzilsulfanil-6-cloro-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico (57,0 mg, 0,127 mmol), THF (2 mL), e água (0,67 mL) foi adicionado LiOH H2O (27,0 mg, 0,654 mmol). A mistura foi agitada durante 18 horas a 23°C. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, água (3 mL) foi adicionada e a mistura foi acidificada para pH = 3 com HCl 1M. O precipitado branco resultante foi filtrada e seco para produzir o composto do título (39,0 mg, 80%). MS (ESI/CI): massa calculada para C18H13ClN4O2S, 384,0; m/z encontrado, 385,0 [M+H]+ . 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 8,86 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,39 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,31 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,25 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 4,29 (s, 2H).

[00259] Método B:

[00260] Etapa A: Éster etílico de ácido 1-[5-Ter--butilsulfanil-6-cloro1-(2-metoxietoximetil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico. O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 66, método A, Etapas A-B, substituindo 2-metilpropano-2-tiol por fenilmetanotiol na etapa A para gerar uma mistura a 1:1 de regioisômeros. MS (ESI/CI): massa calculada para C21H27ClN4O4S, 466,1; m/z encontrado, 467,1 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,89-8,88 (m, 2H), 8,19 (s, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 6,17 (s, 2H), 6,13 (s, 2H), 4,39-4,33 (m, 4H), 3,71-3,64 (m, 4H), 3,50-3,42 (m, 4H), 3,31 (s, J = 5,1 Hz, 3H), 3,30 (s, 3H), 1,43-1,29 (m, 24H).

[00261] Etapa B: Éster etílico de ácido 1-[6-cloro-1-(2- metoxietoximetil)-5-(2-nitrofenildissulfanil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico. A uma solução agitada de éster etílico de ácido 1-[5-Terc-butilsulfanil-6-cloro-1-(2-metoxietoximetil)-1H-benzoimidazol2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico (3,00 g, 6,42 mmols) e DCM (32 mL) foi adicionado carbonato de potássio (1,78 g, 12,9 mmols). A mistura de reação foi tratada com cloreto de 2-nitrobenzenossulfenila (3,05 g, 16,1 mmols) e agitada a 23°C durante 16 h. O resíduo resultante foi concentrado e purificado por FCC (5-30% EtOAc/hexanos) para fornecer o composto do título (2,99 g, rendimento bruto de 82%) como uma razão 2:1 de regioisômeros. Este composto foi usado sem purificação adicional nas reações subsequentes. MS (ESI/CI): massa calculada para C23H22ClN5O6S2, 563,1; m/z encontrado, 564,1 [M+H]+ . 1H RMN (600 MHz, CDCl3): 8,85-8,82 (m, 2H), 8,17 (s, 2H), 7,75 (s, 0,66H), 7,72 (s, 1,34H), 7,68 (s, 1,34H), 7,64 (s, 0,66H), 7,45-7,42 (m, 4H), 7,31-7,26 (m, 4H), 6,09 (d, J = 2,1 Hz, 4H), 4,36 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 3,67-3,62 (m, 4H), 3,49-3,42 (m, 4H), 3,31 (d, J = 1,9, 6H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 6H).

[00262] Etapa C: Éster etílico de ácido 1-[6-cloro-5-mercapto-1-(2- metoxietoximetil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico. A uma solução agitada resfriada (0°C) de éster etílico de ácido 1-[6- cloro-1-(2-metoxietoximetil)-5-(2-nitrofenildisulfanil)-1H-benzoimidazol2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico (2,99 g, 5,29 mmols) e EtOH (24 mL) uma solução de NaBH4 (0,729 g, 19,3 mmols), EtOH (24 mL), e água (10 mL) foi adicionada por gotejamento ao longo de 10 minutos. A mistura de reação foi agitada durante 15 minutos e NaBH4 adicional (0,486 g, 12,8 mmols) em EtOH (16 mL) e água (6,7 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada por mais 30 minutos e, então, repartida entre DCM (200 mL) e água (200 mL). A camada aquosa foi acidificada para pH 5 com HCl 1M e o produto foi extraído com DCM (3 x 300 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado (FCC) (5 a 80% EtOAc/hexanos) para produzir o composto do título (1,27 g, 48%) como uma mistura a 2:1 de regioisômeros. MS (ESI/CI): massa calculada para C17H19ClN4O4S, 410,1; m/z encontrado, 411,1 [M+H]+ . 1H RMN (600 MHz, CDCl3): 8,85-8,84 (m, 2H), 8,17 (s, 2H), 7,75 (s, 0,67H), 7,72 (s, 1,33 H), 7,68 (s, 1,33H), 7,64 (s, 0,67H), 6,10-6,09 (m, 4H), 4,36 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 4,02 (s, 0,67H), 3,93 (s, 1,33H), 3,66-3,62 (m, 4H), 3,47-3,44 (m, 4H), 3,31-3,30 (m, 6H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 6H). Síntese em grande escala do composto do título também forneceu um subproduto dimérico, onde a ligação do dímero é através da ligação de enxofre que forma um intermediário de dissulfeto de éster etílico de ácido 1-[6-cloro-5-mercapto-1-(2-metoxietoximetil)-1H-benzoimidazol2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico, este subproduto foi isolado, mas não foi testado: MS (ESI/CI): massa calculada para C34H36Cl2N8O8S2, 818,1; m/z encontrado, 819,1 [M+H]+ .

[00263] Etapa D: Éster etílico de ácido 1-[5-benzilsulfanil-6-cloro-1- (2-metoxietoximetil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico. A uma solução de éster etílico de ácido 1-[6-cloro-5-mercapto-1-(2- metoxietoximetil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico (0,300 g, 0,730 mmol), brometo de benzila (0,130 mL, 1,10 mmol) e DMF (20 mL) foi adicionado carbonato de potássio (0,151 g, 1,10 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 15 minutos a 23°C e vertida sobre água (40 mL). O produto foi extraído com EtOAc (3 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado (FCC) (2 a 50% EtOAc/hexanos) para produzir o composto do título (0,330 g, 90%). MS (ESI/CI): massa calculada para C24H25ClN4O4S, 500,1; m/z encontrado, 501,1 [M+H]+ .

[00264] Etapa E: Éster etílico de ácido 1-(5-benzilsulfanil-6-cloro1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico. A uma mistura de éster etílico de ácido 1-[5-benzilsulfanil-6-cloro-1-(2-metoxietoximetil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico (160 mg, 0,319 mmol) e EtOH (3,2 mL) foi adicionado HCl 4M em dioxano (3,21 mL, 12,8 mmol). A mistura foi agitada durante 18 h a 23°C. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo resultante foi triturado em Et2O. A suspensão foi filtrada e lavada com Et2O para produzir o composto do título (0,125 g, 95%) MS (ESI/CI): massa calculada para C20H17ClN4O2S, 412,1; m/z encontrado, 413,1 [M+H]+ . 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6); 13,53 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 0,5H), 7,65 (s, 0,5H), 7,55 (s, 0,5H), 7,44 (s, 0,5H), 7,38 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,31 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,25 (s, 1H), 4,32-4,26 (m, 4H), 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

[00265] Etapa F: Ácido 1-(5-benzilsulfanil-6-cloro-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico. A uma mistura de éster etílico de ácido 1-(5-benzilsulfanil-6-cloro-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico (0,115 g, 0,256 mmol), THF (4,8 mL), e água (1,2 mL), foi adicionado LiOH·H2O (0,107 g, 2,56 mmols). A mistura foi agitada durante 18 horas a 23°C. O solvente foi evaporado, água (3 mL) foi adicionada e a mistura foi acidificada para pH 3 com HCl 1M. O precipitado branco resultante foi filtrada e seco para produzir o composto do título (97,0 mg, 99%). MS (ESI/CI): massa calculada para C18H13ClN4O2S, 384,0; m/z encontrado, 385,0 [M+H]+ . 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 8,86 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,39 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,31 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,25 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 4,29 (s, 2H).
Exemplo 67: Ácido 1-[5-(4-Terc-butilbenzilsulfanil)-6-cloro-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00266] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 66, método A, substituindo (4-Terc-butilfenil)-metanotiol por fenilmetanotiol na etapa A. MS (ESI/CI): massa calculada para C22H21ClN4O2S, 440,1; m/z encontrado, 441,1 [M+H]+ . 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 8,80 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,34-7,23 (m, 4H), 4,21 (s, 2H), 1,26 (s, 9H).

[00267] Exemplo 68: Ácido 1-[6-cloro-5-(4-fluorobenzilsulfanil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00268] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 66, método A, substituindo (4-fluororfenil)-metanotiol por fenilmetanotiol na etapa A. MS (ESI/CI): massa calculada para C18H12ClFN4O2S, 402,0; m/z encontrado, 403,0 [M+H]+ . 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 8,85 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,60-7,46 (m, 1H), 7,39 (dd, J = 8,7, 5,5 Hz, 2H), 7,19-7,06 (m, 2H), 4,27 (s, 2H).
Exemplo 69: Ácido 1-[6-cloro-5-(2-clorobenzilsulfanil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00269] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 66, método A, substituindo (2-clorofenil)-metanotiol por fenilmetanotiol na etapa A. MS (ESI/CI): massa calculada para C18H12Cl2N4O2S, 418,0; m/z encontrado, 419,0 [M+H]+ . 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 8,84 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,46 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 7,5, 1,7 Hz, 1H), 7,29 (td, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,24 (td, J = 7,4, 1,3 Hz, 1H), 4,31 (s, 2H).
Exemplo 70: Ácido 1-(6-cloro-5-fenetilsulfanil-1H-benzoimidazol-2-il)- 1H-pirazol-4-carboxílico.

[00270] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 66, método A, substituindo 2-feniletanotiol por fenilmetanotiol na etapa A. MS (ESI/CI): massa calculada para C19H15ClN4O2S, 398,1; m/z encontrado, 399,0 [M+H]+ . 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 13,26 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,34-7,29 (m, 4H), 7,24-7,21 (m, 1H), 3,30-3,25 (m, 2H), 2,95-2,90 (m, 2H).
Exemplo 71: Ácido 1-(6-metilsulfanil-5-trifluorometil-1H-benzoimidazol2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00271] Etapa A: 5-Metilsulfanil-2-nitro-4-trifluorometilfenilamina. A uma solução de 5-cloro-2-nitro-4-trifluorometilfenilamina (2,02 g, 8,40 mmols) e DMF (40 mL), foi adicionado tiometóxido de sódio (0,618 g, 8,82 mmols). A mistura foi aquecida até 90°C durante 50 min e, então, vertida em salmoura. Água foi adicionada para levar o volume total até 300 mL e o precipitado laranja foi coletado para produzir o composto do título (2,02 g, 95%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,42 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,39 (br s, 2H), 2,53 (s, 3H).

[00272] Etapa B: Éster etílico de ácido 1-[1-(2-metoxietoximetil)-6- metilsulfanil-5-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4- carboxílico. O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 27, Etapas A-E, substituindo 5-metilsulfanil-2-nitro-4- trifluorometilfenilamina por 3-cloro-2-nitrofenilamina na etapa A. O produto resultante foi recuperado como uma mistura a 1:1 de regioisômeros. MS (ESI/CI): massa calculada para C19H21F3N4O4S, 458,1; m/z encontrado, 459,1 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,91 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,21-8,19 (m, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 6,22-6,19 (m, 4H), 4,37 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 3,70-3,63 (m, 4H), 3,49-3,45 (m, 4H), 3,32-3,30 (m, 6H), 2,61-2,57 (m, 6H), 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 6H).

[00273] Etapa C: Ácido 1-(6-metilsulfanil-5-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico. A uma solução agitada de éster etílico de ácido 1-[1-(2-metoxietoximetil)-6-metilsulfanil-5- trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico (0,200 g, 0,436 mmol) e ácido acético (1,3 mL), foi adicionado ácido clorídrico 6M aq. (1,3 mL). A mistura de reação foi aquecida até 100°C durante 18 h e, então, resfriada até 23°C. O precipitado resultante foi coletado e seco para produzir o composto do título como o sal de HCl (0,118 g, rendimento de 71%). MS (ESI/CI): massa calculada para C13H9F3N4O2S, 342,0; m/z encontrado, 343,0 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,92 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 2,59 (s, 3H).
Exemplo 72: Ácido 1-(6-propilsulfanil-5-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00274] Etapa A: 2-Nitro-5-propilsulfanil-4-trifluorometilfenilamina. A uma mistura de 5-cloro-2-nitro-4-trifluorometilfenilamina (1,50 g, 6,26 mmols), carbonato de potássio (1,72 g, 12,5 mmols), e DMF (31 mL), foi adicionado 1-propanotiol (0,620 mL, 6,86 mmols). A mistura de reação foi aquecida a 90°C durante 16 h e, então, deixada resfriar até 23°C e vertida em gelo /salmoura (300 mL). O precipitado amarelo resultante foi coletado para produzir o composto do título (1,67 g, 95%). MS (ESI/CI): massa calculada para C10H11F3N2O2S, 280,1; m/z encontrado, 281,0 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,41 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,36 (br s, 2H), 2,97 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,87-1,72 (m, 2H), 1,10 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

[00275] Etapa B: Ácido 1-(6-propilsulfanil-5-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico. O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 71, Etapas B-C. O resíduo foi purificado por HPLC em de fase reversa para produzir o composto do título. MS (ESI/CI): massa calculada para C15H13F3N4O2S, 370,1; m/z encontrado, 371,1 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, alargamento tautomérico): 13,77 (s, 1H), 13,02 (s, 1H), 8,92 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,17-7,54 (m, 2H), 3,02 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,68-1,52 (m, 2H), 0,98 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Exemplo 73: Ácido 1-(6-isopropilsulfanil-5-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00276] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 72, substituindo 2-propanotiol por 1-propanotiol na etapa A. MS (ESI/CI): massa calculada para C15H13F3N4O2S, 370,1; m/z encontrado, 371,1 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, CD3OD, alargamento tautomérico): 8,94 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,03-7,78 (m, 2H), 3,53-3,38 (m, 1H), 1,29 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
Exemplo 74: Ácido 1-(5-fluoro-6-metilsulfanil-1H-benzoimidazol-2-il)- 1H-pirazol-4-carboxílico.

[00277] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 71, substituindo 4,5-difluoro-2-nitrofenilamina por 5-cloro-2- nitro-4-trifluorometilfenilamina na etapa A. MS (ESI/CI): massa calculada para C12H9FN4O2S, 292,0; m/z encontrado, 293,0 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,87 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,48 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 2,52 (s, 3H).
Exemplo 75: Ácido 1-(5-cloro-6-metilsulfanil-1H-benzoimidazol-2-il)- 1H-pirazol-4-carboxílico.

[00278] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 71, substituindo 4,5-dicloro-2-nitrofenilamina por 5-cloro-2- nitro-4-trifluorometilfenilamina na etapa A. MS (ESI/CI): massa calculada para C13H9ClN4O2S, 308,0; m/z encontrado, 309,0 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,87 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 2,54 (s, 3H).
Exemplo 76: Ácido 1-(5-cloro-6-etilsulfanil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00279] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 71, substituindo 4,5-dicloro-2-nitrofenilamina por 5-cloro-2- nitro-4-trifluorometilfenilamina e tioetóxido de sódio por tiometóxido de sódio na etapa A. MS (ESI/CI): massa calculada para C13H11ClN4O2S, 322,0; m/z encontrado, 323,0 [M+H]+ . 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 8,85 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 2,99 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 1,25 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Exemplo 77: Ácido 1-(5-cloro-6-isopropilsulfanil-1H-benzoimidazol-2- il)-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00280] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 71, substituindo 4,5-dicloro-2-nitrofenilamina por 5-cloro-2- nitro-4-trifluorometilfenilamina e tioisopropóxido de sódio por tiometóxido de sódio na etapa A. MS (ESI/CI): massa calculada para C14H13ClN4O2S, 336,0; m/z encontrado, 337,0 [M+H]+ . 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 8,89 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 3,56-3,48 (m, 1H), 1,27 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Exemplo 78: Ácido 1-(5-cloro-6-propilsulfanil-1H-benzoimidazol-2-il)- 1H-pirazol-4-carboxílico.

[00281] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 72, substituindo 4,5-dicloro-2-nitrofenilamina por 5-cloro-2- nitro-4-trifluorometilfenilamina na etapa A; e precipitando o composto final na etapa B sem purificação por HPLC de fase reversa. MS (ESI/CI): massa calculada para C14H13ClN4O2S, 336,0; m/z encontrado, 337,0 [M+H]+ . 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 8,88 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 2,98 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,64 (h, J = 7,3 Hz, 2H), 1,02 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Exemplo 79: Ácido 1-(6-metilsulfanil-5-trifluorometóxi-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00282] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 71, substituindo 5-cloro-2-nitro-4-trifluorometoxifenilamina por 5-cloro-2-nitro-4-trifluorometilfenilamina na etapa A. MS (ESI/CI): massa calculada para C13H9F3N4O3S, 358,0; m/z encontrado, 359,0 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, alargamento tautomérico): 13,00 (br s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,81-7,12 (m, 2H), 2,54 (s, 3H).
Exemplo 80: Ácido 1-(6-isopropilsulfanil-5-trifluorometóxi-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00283] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 72, substituindo 5-cloro-2-nitro-4-trifluorometoxifenilamina por 5-cloro-2-nitro-4-trifluorometilfenilamina and 2-propanotiol por 1- propanotiol na etapa A. MS (ESI/CI): massa calculada para C15H13F3N4O3S, 386,1; m/z encontrado, 387,1 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, alargamento tautomérico): 13,65 (s, 1H), 13,00 (s, 1H), 8,89 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 7,65 (br s, 2H), 3,57-3,44 (br m, 1H), 1,24 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Exemplo 81: Ácido 1-(6-propilsulfanil-5-trifluorometóxi-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00284] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 72, substituindo 5-cloro-2-nitro-4-trifluorometoxifenilamina por 5-cloro-2-nitro-4-trifluorometilfenilamina na etapa A. MS (ESI/CI): massa calculada para C15H13F3N4O3S, 386,1; m/z encontrado, 387,1 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, alargamento tautomérico): 13,80-12,75 (m, 2H), 8,88 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,57 (s, 2H), 2,98 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,68-1,53 (m, 2H), 0,99 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Exemplo 82: Ácido 1-[6-cloro-5-(tolueno-3-sulfonil)-1H-benzoimidazol2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00285] Etapa A: Éster etílico de ácido 1-[6-cloro-1-(2- metoxietoximetil)-5-(tolueno-3-sulfonil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico. A uma solução de éster etílico de ácido 1-[6- cloro-1-(2-metoxietoximetil)-5-m-tolilsulfanil-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico (intermediário do EXEMPLO 60, produto da etapa F) (0,160 g, 0,319 mmol) e MeOH (1,6 mL) foi adicionada uma solução de Oxone® (0,412 g, 0,671 mmol) e água (1,7 mL) a 23°C. A mistura de reação foi agitada a 23°C durante 16 h. Diclorometano (30 mL) foi adicionado seguido de uma solução de tiosulfato de sódio (0,106 g, 0,670 mmol) em NaHCO3 aquoso 80% saturado (30 mL). A mistura foi agitada vigorosamente até ambas as camadas estarem límpidas. A camada orgânica foi coletada e a camada de água foi extraída com CH2Cl2 (2 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado (FCC) (0-100% EtOAc/hexanos) para produzir o composto do título (0,105 mg, 62%) como uma mistura de regioisômeros. MS (ESI/CI): massa calculada para C24H25ClN4O6S, 532,1; m/z encontrado, 533,1 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,90 (d, J = 0,6 Hz, 1,5H), 8,89 (d, J = 0,6 Hz, 0,5H), 8,73 (br s, 1,5H), 8,69 (br s, 0,5H), 8,19 (d, J = 0,6 Hz, 0,5H), 8,18 (d, J = 0,6, 1,5H), 7,79-7,75 (m, 2H), 7,75-7,72 (m, 2H), 7,71 (s, 0,5H), 7,67 (s, 1,5H), 7,39-7,36 (m, 4H), 6,27 (s, 1H), 6,14 (s, 3H), 4,40-4,32 (m, 4H), 3,71-3,67 (m, 1H), 3,66-3,61 (m, 3H), 3,49-3,45 (m, 1H), 3,44-3,39 (m, 3H), 3,28 (s, 1,5H), 3,24 (s, 4,5H), 2,38 (br s, 6H), 1,38-1,33 (m, 6H).

[00286] Etapa B: Ácido 1-[6-cloro-5-(tolueno-3-sulfonil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico. O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 60, Etapas G-H. MS (ESI/CI): massa calculada para C18H13ClN4O4S, 416,0; m/z encontrado, 417,1 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,93 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,33 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 7,75-7,69 (m, 3H), 7,53-7,48 (m, 2H), 2,37 (s, 3H).
Exemplo 83: Ácido 1-(5-benzenossulfonil-6-cloro-1H-benzoimidazol-2- il)-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00287] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 82, a partir de éster etílico de ácido 1-[6-cloro-1-(2- metoxietoximetil)-5-fenilsulfanil-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4- carboxílico (intermediário do exemplo 62). MS (ESI/CI): massa calculada para C17H11ClN4O4S, 402,0; m/z encontrado, 403,0 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,94 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,95-7,89 (m, 2H), 7,76 (br s, 1H), 7,74-7,67 (m, 1H), 7,65-7,58 (m, 2H).
Exemplo 84: Ácido 1-[6-cloro-5-(4-metoxibenzenossulfonil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00288] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 82 a partir de éster etílico de ácido 1-[6-cloro-1-(2- metoxietoximetil)-5-(4-metoxifenilsulfanil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico (intermediário do exemplo 65). MS (ESI/CI): massa calculada para C18H13ClN4O5S, 432,0; m/z encontrado, 433,0 [M+H]+ . 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 14,09 (br s, 1H), 13,04 (br s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,89-7,84 (m, 2H), 7,75 (br s, 1H), 7,14-7,10 (m, 2H), 3,84 (s, 3H).
Exemplo 85: Ácido 1-[6-cloro-5-(4-clorobenzenossulfonil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00289] Etapa A: Éster etílico de ácido 1-[6-cloro-5-(4- clorobenzenossulfonil)-1-(2-metoxietoximetil)-1H-benzoimidazol-2-il]- 1H-pirazol-4-carboxílico. A uma solução de éster etílico de ácido 1-[6- cloro-5-(4-clorofenilsulfanil)-1-(2-metoxietoximetil)-1H-benzoimidazol-2- il]-1H-pirazol-4-carboxílico (intermediário do exemplo 61) (2,69 g, 5,16 mmols) e diclorometano (26 mL), foi adicionado mCPBA (2,43 g, 10,8 mmols) a 23°C. A reação foi agitada durante 16 h a 23°C. Diclorometano (30 mL) foi adicionado seguido de uma solução de tiosulfato de sódio (1,71 g, 10,8 mmols) em NaHCO3 aquoso 80% saturado (30 mL). A mistura foi agitada vigorosamente até ambas as camadas estarem límpidas. A camada orgânica foi coletada e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (2 x 80 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado (FCC) (0-100% EtOAc/hexanos) para produzir o composto do título (2,55 g, 89%) com uma mistura de regioisômeros. MS (ESI/CI): massa calculada para C23H22Cl2N4O6S, 552,1; m/z encontrado, 553,1 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,91-8,89 (m, 2H), 8,73 (s, 1,4H), 8,68 (s, 0,6H), 8,20 (d, J = 0,6 Hz, 0,6H), 8,18 (d, J = 0,6 Hz, 1,4H), 7,91-7,87 (m, 4H), 7,72 (s, 0,6H), 7,68 (s, 1,4H), 7,48- 7,43 (m, 4H), 6,27 (s, 1,2 H), 6,15 (s, 2,8H), 4,39-4,32 (m, 4H), 3,71- 3,66 (m, 1,2H), 3,67-3,62 (m, 2,8H), 3,48-3,45 (m, 1,2H), 3,44-3,40 (m, 2,8H), 3,28 (s, 1,8H), 3,24 (s, 4,2H), 1,40-1,34 (m, 6H).

[00290] Etapa B: Éster etílico de ácido 1-[6-cloro-5-(4-clorobenzenossulfonil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico. A uma mistura de éster etílico de ácido 1-[6-cloro-5-(4- clorobenzenossulfonil)-1-(2-metoxietoximetil)-1H-benzoimidazol-2-il]- 1H-pirazol-4-carboxílico (2,55 g, 4,61 mmols) e EtOH (11,5 mL), foi adicionado HCl 4M em dioxano (11,5 mL). A mistura foi agitada durante 3 horas a 23°C. A mistura de reação foi concentrada e Et2O foi adicionado. Os sólidos foram filtrados e lavados com Et2O para produzir o composto do título (1,92 g, 89%). MS (ESI/CI): massa calculada para C19H14Cl2N4O4S, 464,0; m/z encontrado, 465,1 [M+H]+ . 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 9,02 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,95-7,92 (m, 2H), 7,76 (br s, 1H), 7,70-7,67 (m, 2H), 4,30 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

[00291] Etapa C: Ácido 1-[6-cloro-5-(4-clorobenzenossulfonil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico. A uma mistura de éster etílico de ácido 1-[6-cloro-5-(4-clorobenzenossulfonil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico (1,92 g, 4,13 mmols), THF (16 mL), e água (5 mL), foi adicionado LiOH·H2O (0,693 g, 16,5 mmols). A mistura foi agitada durante 18 horas a 23°C. O solvente foi evaporado, água (10 mL) foi adicionada e a mistura foi acidificada com HCl 1M. O precipitado resultante foi filtrado e seco para produzir o composto do título (1,73 g, 94%). MS (ESI/CI): massa calculada para C17H10Cl2N4O4S, 436,0; m/z encontrado, 437,0 [M+H]+ . 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8,89 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,93-7,90 (m, 2H), 7,69-7,66 (m, 3H).
Exemplo 86: Ácido 1-[6-cloro-5-(4-trifluorometoxibenzenossulfonil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00292] Etapa A: Éster etílico de ácido 1-[6-cloro-1-(2- metoxietoximetil)-5-(4-trifluorometoxifenilsulfanil)-1H-benzoimidazol-2- il]-1H-pirazol-4-carboxílico. O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 60, Etapas A-F, substituindo 4- trifluorometoxibenzenotiol por 3-metilbenzenotiol na etapa A.

[00293] Etapa B: Ácido 1-[6-cloro-5-(4- trifluorometoxibenzenossulfonil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4- carboxílico. O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 85. MS (ESI/CI): massa calculada para C18H10ClF3N4O5S, 486,0; m/z encontrado, 487,0 [M+H]+ . 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 8,77 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,01-7,97 (m, 2H), 7,56 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,45 (s, 1H).
Exemplo 87: Ácido 1-[6-cloro-5-(3,4-diclorobenzenossulfonil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00294] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 85, a partir de éster etílico de ácido 1-[6-cloro-5-(3,4- diclorofenilsulfanil)-1-(2-metoxietoximetil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico (intermediário do exemplo 63). MS (CI): massa calculada para C17H9Cl3N4O4S, 469,9; m/z encontrado, 468,9 [M-H]- . 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 8,95 (s, 1H), 8,48 (br s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,16 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,92-7,88 (m, 2H), 7,78 (br s, 1H).
Exemplo 88: Ácido 1-[6-cloro-5-(3-metoxibenzenossulfonil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00295] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 85, a partir de éster etílico de ácido 1-[6-cloro-1-(2- metoxietoximetil)-5-(3-metoxifenilsulfanil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico (intermediário do exemplo 64). MS (ESI/CI): massa calculada para C18H13ClN4O5S, 432,0; m/z encontrado, 433,0 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 14,15 (s, 1H), 13,04 (s, 1H), 8,95 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,77 (br s, 1H), 7,53 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48-7,43 (m, 1H), 7,41-7,38 (m, 1H), 7,27 (ddd, J = 8,3, 2,6, 1,0 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H).
Exemplo 89: Ácido 1-(6-cloro-5-fenilmetanossulfonil-1H-benzoimidazol2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00296] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 85, a partir de éster etílico de ácido 1-[5-benzilsulfanil-6- cloro-1-(2-metoxietoximetil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4- carboxílico (intermediário do exemplo 66). MS (ESI/CI): massa calculada para C18H13ClN4O4S, 416,0; m/z encontrado, 417,0 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,92 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,98-7,82 (m, 2H), 7,33-7,15 (m, 5H), 4,86 (s, 2H).
Exemplo 90: Ácido 1-[6-cloro-5-(2,4,6-trimetilfenilmetanossulfonil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00297] Etapa A: Éster etílico de ácido 1-[6-cloro-1-(2- metoxietoximetil)-5-(2,4,6-trimetilbenzilsulfanil)-1H-benzoimidazol-2-il]- 1H-pirazol-4-carboxílico. O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 66, método A, Etapas A-B, substituindo (2,4,6- trimetilfenil)-metanotiol por fenilmetanotiol na etapa A. MS (ESI/CI): massa calculada para C27H31ClN4O4S, 542,2; m/z encontrado, 543,2 [M+H]+ .

[00298] Etapa B: Ácido 1-[6-cloro-5-(2,4,6- trimetilfenilmetanossulfonil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4- carboxílico. O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 85. MS (ESI/CI): massa calculada para C21H19ClN4O4S, 458,1; m/z encontrado, 459,1 [M+H]+ . 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 8,95 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 6,90 (s, 2H), 4,85 (s, 2H), 2,32 (s, 6H), 2,23 (s, 3H).
Exemplo 91: Ácido 1-[6-cloro-5-(4-metoxifenilmetanossulfonil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00299] Etapa A: Éster etílico de ácido 1-[6-cloro-5-(4- metoxibenzilsulfanil)-1-(2-metoxietoximetil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico. O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 66, método A, Etapas A-B, substituindo (4- metoxifenil)-metanotiol por fenilmetanotiol na etapa A. MS (ESI/CI): massa calculada para C25H27ClN4O5S, 530,1; m/z encontrado, 531,1 [M+H]+.

[00300] Etapa B: Ácido 1-[6-cloro-5-(4-metoxifenilmetanossulfonil)- 1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico. O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 85. MS (ESI/CI): massa calculada para C19H15ClN4O5S, 446,1; m/z encontrado, 447,0 [M+H]+ . 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 8,92 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,03 (s, 0,6H), 7,92 (s, 0,4H), 7,83 (s, 0,6H), 7,74 (s, 0,4H), 7,11 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,79 (s, 2H), 3,68 (s, 3H).
Exemplo 92: Ácido 1-[6-cloro-5-(4-fluorofenilmetanossulfonil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00301] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 85, a partir de éster etílico de ácido 1-[6-cloro-5-(4- fluorobenzilsulfanil)-1-(2-metoxietoximetil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico (intermediário do exemplo 68. MS (ESI/CI): massa calculada para C18H12ClFN4O4S, 434,0; m/z encontrado, 435,0 [M+H]+ . 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 8,92 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,95-7,83 (m, 2H), 7,26-7,21 (m, 2H), 7,11 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,87 (s, 2H).
Exemplo 93: Ácido 1-[6-cloro-5-(2-clorofenilmetanossulfonil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00302] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 85, a partir de éster etílico de ácido 1-[6-cloro-5-(2- clorobenzilsulfanil)-1-(2-metoxietoximetil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico (intermediário do exemplo 69). MS (ESI/CI): massa calculada para C18H12Cl2N4O4S, 450,0; m/z encontrado, 451,0 [M+H]+ . 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 14,05 (s, 1H), 13,02 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,04-7,83 (m, 2H), 7,43 (dd, J = 7,2 Hz, 2,1 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 7,7 Hz, 1,5, 1H), 7,34 (pd, J = 7,3 Hz, 1,8 Hz, 2H), 5,02 (s, 2H).
Exemplo 94: Ácido 1-[6-cloro-5-(2-feniletanossulfonil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00303] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 85, a partir de éster etílico de ácido 1-[6-cloro-1-(2- metoxietoximetil)-5-fenetilsulfanil-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4- carboxílico (intermediário do exemplo 70). MS (ESI/CI): massa calculada para C19H15ClN4O4S, 430,1; m/z encontrado, 431,0 [M+H]+ . 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 8,95 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,22-7,16 (m, 4H), 7,15-7,11 (m, 1H), 3,88-3,82 (m, 2H), 2,96-2,87 (m, 2H).
Exemplo 95: Ácido 1-(5-cloro-6-etanossulfinil-1H-benzoimidazol-2-il)- 1H-pirazol-4-carboxílico.

[00304] Etapa A: Éster etílico de ácido 1-[1-(2-metoxietoximetil)-6- etilsulfanil-5-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4- carboxílico. O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 71, Etapas A-B, substituindo 4,5-dicloro-2-nitrofenilamina por 5-cloro-2-nitro-4-trifluorometilfenilamina e tioetóxido de sódio por tiometóxido de sódio na etapa A. Uma mistura a 1:1 de regioisômeros foi observada. 1H RMN (600 MHz, CDCl3): 8,86 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,85 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,18 (s, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 6,14 (s, 2H), 6,10 (s, 2H), 4,36 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 3,68-3,63 (m, 4H), 3,48-3,44 (m, 4H), 3,31 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 3,02 (p, J = 7,3 Hz, 4H), 1,41-1,36 (m, 12H).

[00305] Etapa B: Éster etílico de ácido 1-[1-(2-metoxietoximetil)-6- etilsulfinil-5-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4- carboxílico. A uma mistura de éster etílico de ácido 1-[1-(2- metoxietoximetil)-6-etilsulfanil-5-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il]- 1H-pirazol-4-carboxílico (0,501 g, 1,14 mmol) e MeOH (5,7 mL), foi adicionada uma solução de Oxone®/ peroximonossulfato de potássio (1,47 g, 2,40 mmols) em água (5,7 mL). A mistura foi agitada durante 44 horas a 23°C. EtOAc (50 mL) e água (30 mL) foram adicionados e a mistura bifásica foi agitada. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída adicionalmente com EtOAc (50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado (FCC) (10-80% EtOAc/hexanos) para produzir o composto do título (0,232 g, rendimento de 45%, mistura a 2:1 de regioisômeros) e éster etílico de ácido 1-[1-(2-metoxietoximetil)-6-etilssulfonil-5-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico (0,260 g, rendimento de 48%, mistura a 5:2 de regioisômeros). MS (ESI/CI): massa calculada para C13H23ClN4O5S, 454,1; m/z encontrado, 455,1 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,90 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 6,25-6,16 (m, 2H), 4,37 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,68-3,62 (m, 2H), 3,46-3,41 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,26-3,13 (m, 1H), 2,94-2,83 (m, 1H), 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,27 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

[00306] Etapa C: Éster etílico de ácido 1-(5-cloro-6-etanossulfinil1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico. A uma solução de éster etílico de ácido 1-[1-(2-metoxietoximetil)-6-etilsulfinil-5-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico (0,191 g, 0,420 mmol) em etanol (2 mL), foi adicionado HCl 4M em dioxano (2 mL). A mistura de reação foi agitada 23°C durante 2 h. O precipitado resultante foi coletado e enxaguado com éter dietílico para produzir o composto do título (0,103 g, rendimento de 67%). MS (ESI/CI): massa calculada para C15H15ClN4O3S, 366,1; m/z encontrado, 367,0 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9,02 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 4,30 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,17 (dq, J = 14,6, 7,3 Hz, 1H), 2,84 (dq, J = 14,6, 7,4 Hz, 1H), 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,08 (t, J = 7,3 Hz, 3H).

[00307] Etapa D: Ácido 1-(5-cloro-6-etanossulfinil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico. A uma solução de éster etílico de ácido 1-(5-cloro-6-etanossulfinil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico (100 mg, 0,273 mmol), THF (1,0 mL), e água (0,33 mL), foi adicionado hidróxido de lítio (31,3 mg, 0,818 mmol). A mistura foi brevemente sonicada, e agitada a 23°C durante 56 h. O solvente foi evaporado, água foi adicionada, e a solução resultante foi acidificada até pH 1 com HCL 1M de HCl aquoso. O precipitado foi coletado para produzir o composto do título (79,1 mg, rendimento de 85%). MS (ESI/CI): massa calculada para C13H11ClN4O3S, 338,0; m/z encontrado, 339,0 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, alargamento tautomérico): 13,88 (br s, 1H), 13,01 (br s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,03-7,55 (m, 2H), 3,23-3,11 (m, 1H), 2,89-2,78 (m, 1H), 1,08 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Exemplo 96: Ácido 1-(5-cloro-6-etanossulfonil-1H-benzoimidazol-2-il)- 1H-pirazol-4-carboxílico.

[00308] Etapa A: Éster etílico de ácido 1-[1-(2-metoxietoximetil)-6- etilssulfonil-5-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico. a uma mistura de éster etílico de ácido 1-[1-(2- metoxietoximetil)-6-etilsulfanil-5-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il]- 1H-pirazol-4-carboxílico (EXEMPLO 95, produto do Etapa A) (0,501 g, 1,14 mmol) e metanol (5,7 mL), foi adicionada uma solução de Oxone® / peroximonossulfato de potássio (1,47 g, 2,40 mmol) em água (5,7 mL). A mistura foi agitada durante 44 horas a 23°C. EtOAc (50 mL) e água (30 mL) foram adicionados e a mistura bifásica foi agitada. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída adicionalmente com EtOAc (50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado (FCC) (10-80% EtOAc/hexanos) para produzir o composto do título (0,260 g, rendimento de 48%, mistura a 5:2 de regioisômeros) e éster etílico de ácido 1-[1-(2- metoxietoximetil)-6-etilsulfinil-5-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il]- 1H-pirazol-4-carboxílico (0,232 g, rendimento de 45%, mistura a 2:1 de regioisômeros). MS (ESI/CI): massa calculada para C13H23ClN4O6S, 470,1; m/z encontrado, 471,1 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,91 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,20 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 6,21 (s, 2H), 4,37 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,72-3,67 (m, 2H), 3,53-3,42 (m, 4H), 3,29 (s, 3H), 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,30 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

[00309] Etapa B: Ácido 1-(5-cloro-6-etanossulfonil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico. O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 95, Etapas C-D a partir de éster etílico de ácido 1-[1-(2-metoxietoximetil)-6-etilssulfonil-5- trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico. MS (ESI/CI): massa calculada para C13H11ClN4O4S, 354,0; m/z encontrado, 355,0 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, alargamento tautomérico): 13,02 (br s, 1H), 8,95 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,90 (br s, 1H), 3,53 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 1,14 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Exemplo 97: Ácido 1-(6-metanossulfonil-5-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00310] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 95, substituindo 5-cloro-2-nitro-4-trifluorometilfenilamina por 4,5-dicloro-2-nitrofenilamina na etapa A. MS (ESI/CI): massa calculada para C13H9F3N4O4S, 374,0; m/z encontrado, 375,0 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, alargamento tautomérico): 14,41 (br s, 1H), 13,08 (br s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,60-7,85 (m, 3H), 3,33 (s, 3H).
Exemplo 98: Ácido 1-(5-fluoro-6-metanossulfonil-1H-benzoimidazol-2- il)-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00311] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 95, substituindo 4,5-difluoro-2-nitrofenilamina por 5-cloro-2- nitro-4-trifluorometilfenilamina na etapa A. MS (ESI/CI): massa calculada para C12H9FN4O4S, 324,0; m/z encontrado, 325,0 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, alargamento tautomérico): 14,03 (br s, 1H), 13,04 (br s, 1H), 8,95 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,15-7,41 (m, 2H), 3,35 (s, 3H).
Exemplo 99: Ácido 1-(5-cloro-6-metanossulfonil-1H-benzoimidazol-2- il)-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00312] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 95, substituindo 4,5-dicloro-2-nitrofenilamina por 5-cloro-2- nitro-4-trifluorometilfenilamina na etapa A. MS (ESI/CI): massa calculada para C12H9ClN4O4S, 340,0; m/z encontrado, 341,0 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, alargamento tautomérico): 14,10 (br s, 1H), 13,05 (br s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,32-7,63 (m, 2H), 3,40 (s, 3H).
Exemplo 100: Ácido 1-(6-metanossulfonil-5-trifluorometóxi-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00313] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 95, substituindo 5-cloro-2-nitro-4-trifluorometoxifenilamina por 5-cloro-2-nitro-4-trifluorometilfenilamina na etapa A. MS (ESI/CI): massa calculada para C13H9F3N4O5S, 390,0; m/z encontrado, 391,0 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, alargamento tautomérico): 14,19 (br s, 1H), 13,07 (br s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,11 (br s, 1H), 7,81 (br s, 1H), 3,33 (s, 3H).
Exemplo 101: Ácido 1-[5-cloro-6-(propano-2-sulfonil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00314] Etapa A: 4-cloro-5-isopropilsulfanil-2-nitrofenilamina. A uma solução de 4,5-dicloro-2-nitrofenilamina (3 g, 14,5 mmols) e DMF (73 mL), foi adicionado tioisopropóxido de sódio (4,95 g, 45,6 mmols). A solução foi aquecida até 100°C durante 4 dias, resfriada, e vertida em salmoura (300 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 200 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (3 x 200 mL) e salmoura (1 x 200 mL), secas, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi usado na reação seguinte sem purificação adicional. MS (ESI/CI): massa calculada para C9H11ClN2O2S, 246,0; m/z encontrado, 247,0 [M+H]+ .

[00315] Etapa B: Éster etílico de ácido 1-[5-cloro-1-(2- metoxietoximetil)-6-(propano-2-sulfanil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico. O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 27, Etapas A-E, substituindo 4-cloro-5- isopropilsulfanil-2-nitrofenilamina por 3-cloro-2-nitrofenilamina na etapa A. Uma mistura a 1:1 de regioisômeros foi obtida como resultado. MS (ESI/CI): massa calculada para C20H25ClN4O4S, 452,1; m/z encontrado, 453,1 [M+H]+ . 1H RMN (600 MHz, CDCl3): 8,87-8,86 (m, 2H), 8,18 (d, J = 0,4 Hz, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 6,14 (s, 2H), 6,11 (s, 2H), 4,36 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 3,69-3,62 (m, 4H), 3,55-3,43 (m, 6H), 3,31 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 6H), 1,35 (dd, J = 6,7, 2,0 Hz, 12H).

[00316] Etapa C: Éster etílico de ácido 1-[5-cloro-1-(2- metoxietoximetil)-6-(propano-2-sulfonil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico. A uma solução de éster etílico de ácido 1-[5- cloro-1-(2-metoxietoximetil)-6-(propano-2-sulfanil)-1H-benzoimidazol-2- il]-1H-pirazol-4-carboxílico (0,249 g, 0,550 mmol) e diclorometano (2,8 mL), foi adicionado m-CPBA (0,259 g, 1,15 mmol, 77% em peso). A mistura de reação foi agitada por 2,5 dias a 23°C. Acetato de etila (20 mL) e uma solução de tiosulfato de sódio (0,182 g, 1,15 mmol) em carbonato de sódio aquoso 80% saturado (10 mL) foram adicionados e as camadas foram agitadas vigorosamente durante 10 minutos, até ficarem claras. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado (FCC) (10 a 60% EtOAc/hexanos) para produzir o composto do título (0,254 g, rendimento de 95%) como uma mistura a 10:9 de regioisômeros. MS (ESI/CI): massa calculada para C20H25ClN4O6S, 484,1; m/z encontrado, 485,1 [M+H]+ . 1H RMN (600 MHz, CDCl3): 8,91 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,20 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 6,21 (s, 2H), 4,37 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,90-3,83 (m, 1H), 3,72-3,68 (m, 2H), 3,49-3,45 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,35 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

[00317] Etapa D: Éster etílico de ácido 1-[5-cloro-6-(propano-2- sulfonil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico. A uma solução de éster etílico de ácido 1-[5-cloro-1-(2-metoxietoximetil)-6- (propano-2-sulfonil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico (0,243 g, 0,501 mmol) em etanol (1,8 mL), foi adicionado HCl 4M em dioxano (1,8 mL). A mistura de reação foi agitada a 23°C durante 1,5 hora. Éter dietílico foi adicionado e o precipitado foi coletado para produzir o composto do título (0,183 g, rendimento de 92%). MS (ESI/CI): massa calculada para C16H17ClN4O4S, 369,1; m/z encontrado, 397,1 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO): 9,03 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 4,31 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,89- 3,76 (m, 1H), 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,21 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

[00318] Etapa E: Ácido 1-[5-cloro-6-(propano-2-sulfonil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico. A uma solução de éster etílico de ácido 1-[5-cloro-6-(propano-2-sulfonil)-1H-benzoimidazol-2- il]-1H-pirazol-4-carboxílico (0,179 mg, 0,451 mmol), THF (1,7 mL), e água (0,55 mL), foi adicionado LiOH·H2O (56,8 mg, 1,35 mmol). A mistura foi brevemente sonicada, e agitada a 23°C durante 56 h. O solvente foi evaporado, água foi adicionada, e a solução resultante foi acidificada até pH 1 com 1 M de HCL aquoso. The precipitate was collected to yield the titled compound (0,146 g, rendimento de 86%). MS (ESI/CI): massa calculada para C14H13ClN4O4S, 368,0; m/z encontrado, 369,0 [M+H]+ . 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6, alargamento tautomérico): 14,07 (s, 1H), 13,03 (s, 1H), 8,95 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,09-7,64 (m, 1H), 3,88-3,76 (m, 1H), 1,22 (d, J = 7,9 Hz, 6H).
Exemplo 102: Ácido 1-[5-cloro-6-(propano-1-sulfonil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00319] Etapa A: 4-Cloro-2-nitro-5-propilsulfanilfenilamina. A uma mistura de 4,5-dicloro-2-nitrofenilamina (3,50 g, 16,9 mmols), carbonato de potássio (4,67 g, 33,8 mmols), e DMF (85 mL), foi adicionado 1- propanotiol (2,30 mL, 25,4 mmols). A mistura de reação foi aquecida a 90°C durante 1,5 h, e resfriada naturalmente até 23°C. A mistura foi vertida em gelo/salmoura (600 mL) e o precipitado resultante foi coletado para produzir o composto do título (4,09 g, 98%). 1H RMN (600 MHz, CDCl3): 8,11 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,10 (br s, 2H), 2,91 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,85-1,76 (m, 2H), 1,12 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

[00320] Etapa B: Ácido 1-[5-cloro-6-(propano-1-sulfonil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico. O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 101, Etapas B-E. MS (ESI/CI): massa calculada para C14H13ClN4O4S, 368,0; m/z encontrado, 369,0 [M+H]+ . 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6, alargamento tautomérico): 14,05 (s, 1H), 13,02 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,30-8,08 (m, 1H), 8,07-7,64 (m, 1H), 3,57-3,44 (m, 2H), 1,64-1,55 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Exemplo 103: Ácido 1-[6-(propano-2-sulfonil)-5-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00321] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 102, substituindo 5-cloro-2-nitro-4-trifluorometilfenilamina por 4,5-dicloro-2-nitrofenilamina e 2-propanotiol por 1-propanotiol na etapa A. MS (ESI/CI): massa calculada para C15H13F3N4O4S, 402,1; m/z encontrado, 403,0 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, alargamento tautomérico): 13,68-12,50 (m, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 3,59-3,47 (m, 1H), 1,22 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
Exemplo 104: Ácido 1-[6-(propano-1-sulfonil)-5-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00322] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 102, substituindo 5-cloro-2-nitro-4-trifluorometilfenilamina por 4,5-dicloro-2-nitrofenilamina na etapa A. MS (ESI/CI): massa calculada para C15H13F3N4O4S, 402,1; m/z encontrado, 403,0 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, alargamento tautomérico): 14,37 (s, 1H), 13,08 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,51-7,88 (m, 3H), 3,40-3,32 (m, 2H), 1,75- 1,57 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Exemplo 105: Ácido 1-[6-(propano-2-sulfonil)-5-trifluorometóxi-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00323] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 102, substituindo 5-cloro-2-nitro-4-trifluorometoxifenilamina por 4,5-dicloro-2-nitrofenilamina e 2-propanotiol por 1-propanotiol na etapa A. MS (ESI/CI): massa calculada para C15H13F3N4O5S, 418,1; m/z encontrado, 419,0 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, alargamento tautomérico): 14,17 (s, 1H), 13,07 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,40- 8,35 (m, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 3,59-3,45 (m, 1H), 1,20 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
Exemplo 106: Ácido 1-[6-(propano-1-sulfonil)-5-trifluorometóxi-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00324] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 102, substituindo 5-cloro-2-nitro-4-trifluorometoxifenilamina por 4,5-dicloro-2-nitrofenilamina na etapa A. MS (ESI/CI): massa calculada para C15H13F3N4O5S, 418,1; m/z encontrado, 419,0 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, alargamento tautomérico): 14,17 (s, 1H), 13,06 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 3,44-3,34 (m, 2H), 1,67-1,51 (m, 2H), 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Exemplo 107: Ácido 1-(5-benzenossulfinil-6-cloro-1H-benzoimidazol-2- il)-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00325] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 82, a partir de éster etílico de ácido 1-[6-cloro-5-(4- clorofenilsulfanil)-1-(2-metoxietoximetil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico (intermediário do exemplo 61). MS (ESI/CI): massa calculada para C17H10Cl2N4O3S, 420,0; m/z encontrado, 421,0 [M+H]+ . 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 13,94 (br s, 1H), 13,05 (br s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,06 (br s, 1H), 7,78 (br s, 1H), 7,76 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,65-7,58 (m, 2H). Os enantiômeros foram separados em uma coluna SFC preparativa Kromasil® DMB 250 x 21,2 mm (L x I.D.) a 40°C com o uso de 8,5 mL/min de MeOH contendo 0,2% de diisopropilamina e 34 g/min de CO2, com detecção de UV a 214 nm. Os dois enantiômeros foram isolados como o sal de amina de diisopropila. MS (ESI/CI): massa calculada para C17H10Cl2N4O3S, 420,0; m/z encontrado, 421,0 [M+H]+ . 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8,56 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,70-7,66 (m, 2H), 7,60-7,56 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 1,11 (d, J = 6,4 Hz, 12H).
Exemplo 108: Ácido 1-(6-metanossulfinil-5-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00326] Etapa A: Éster etílico de ácido 1-[1-(2-metoxietoximetil)-6- metilsulfinil-5-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4- carboxílico. A uma mistura de éster etílico de ácido 1-[1-(2- metoxietoximetil)-6-metilsulfanil-5-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il]- 1H-pirazol-4-carboxílico (intermediário do EXEMPLO 71, produto da etapa B) (0,300 g, 0,654 mmol) e metanol (3,3 mL), foi adicionada uma solução de OXONE®/ peroximonossulfato de potássio (0,402 g, 0,654 mmol) em água (3,3 mL). A reação foi deixada sob agitação a 23°C durante 4 h. EtOAc (40 mL) e água (20 mL) foram adicionados e a mistura bifásica foi agitada. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída adicionalmente com EtOAc (30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (15 mL), secas, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado (FCC) (20 a 100% EtOAc/hexanos) para produzir o composto do título (0,249 g, rendimento de 80%) como uma mistura a 10:9 de regioisômeros. MS (ESI/CI): massa calculada para C19H21F3N4O5S, 474,1; m/z encontrado, 475,1 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,94 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 6,34-6,23 (m, 2H), 4,38 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,74-3,66 (m, 2H), 3,51-3,41 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 1,40 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

[00327] Etapa B: Ácido 1-(6-metanossulfinil-5-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico. O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 27, Etapas F e G. MS (ESI/CI): massa calculada para C13H9F3N4O3S, 358,0; m/z encontrado, 359,0 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, alargamento tautomérico): 14,25 (br s, 1H), 13,06 (br s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,38 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 8,34 (br s, 1H), 8,05 (br s, 1H), 2,79 (s, 3H).

[00328] Os enantiômeros resultantes foram isolados como os respectivos sais de isopropilamina com o uso de SFC quiral preparativa. A separação foi feita com o uso de uma coluna Chiralpak® AD-H a 40°C, com uma taxa de fluxo de 8,6 mL/min de metanol com 0,2% de isopropilamina e 33 mL/min CO2, e uma pressão da coluna de 3700 kPa (37 bar). A estereoquímica absoluta n\ao foi designada para estes compostos. MS (ESI/CI): massa calculada para C13H9F3N4O3S, 358,0; m/z encontrado, 359,0 [M+H]+ . 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 8,78 (s, 1H), 8,26-7,14 (br s, 3H), 8,16 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 3,29 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 1,17 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
Exemplo 109: Ácido 1-(6-bromo-5-fluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00329] Etapa A: 5-Bromo-4-fluoro-2-nitrofenilamina. Uma mistura de 1-bromo-2,5-difluoro-4-nitrobenzeno (1,50 g, 6,30 mmols) e 7M ammonia em metanol (25 mL) foi aquecida em um tubo lacrado a 60°C durante 15 h. A mistura de reação foi transferida para um frasco de fundo redondo, lavando o tubo lacrado com EtOAc. A mistura de reação foi concentrada, e o material bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

[00330] Etapa B: Ácido 1-(6-bromo-5-fluoro-1H-benzoimidazol-2-il)- 1H-pirazol-4-carboxílico. O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 60, Etapas B-H substituindo 5-bromo-4- fluoro-2-nitrofenilamina por 4-cloro-2-nitro-5-m-tolilsulfanilfenilamina na etapa B e di-isopropilamida de lítio por butil lítio na etapa E. MS (ESI/CI): massa calculada para C11H6BrFN4O2, 324,0; m/z encontrado, 325,0 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 12,92 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,84 (br s, 1H), 7,57 (br s, 1H).
Exemplo 110: Ácido 1-(4-fluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4- carboxílico.

[00331] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 60, Etapas B-H substituindo 2-fluoro-6-nitrofenilamina por 4-cloro-2-nitro-5-m-tolilsulfanilfenilamina na etapa B e di-isopropilamida de lítio por butil lítio na etapa E. MS (ESI/CI): massa calculada para C11H7FN4O2, 246,1; m/z encontrado, 247,1 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,91 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22 (td, J = 8,1, 4,9 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 11,0, 8,1 Hz, 1H).
Exemplo 111: Ácido 1-(4,5-difluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00332] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 60, Etapas D-H substituindo 4,5-difluorobenzoimidazol por 6-cloro-5-m-tolilsulfanil-1H-benzoimidazol na etapa B e diisopropilamida de lítio por butil lítio na etapa E. MS (ESI/CI): massa calculada para C11H6F2N4O2, 264,1; m/z encontrado, 265,1 [M+H]+ . 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 13,76 (br s, 1H), 12,97 (br s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,31 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,38-7,21 (m, 2H).
Exemplo 112: Ácido 1-(4,6-difluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00333] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 60, Etapas C-H substituindo 3,5-difluorobenzeno-1,2- diamina por 4-cloro-5-m-tolilsulfanilbenzeno-1,2-diamina na etapa C e di-isopropilamida de lítio por butil lítio na etapa E. MS (ESI/CI): massa calculada para C11H6F2N4O2, 264,1; m/z encontrado, 265,1 [M+H]+ . 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 13,84 (br s, 1H), 12,95 (br s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,19-7,11 (m, 2H).
Exemplo 113: Ácido 1-(6-cloro-5-trifluorometóxi-1H-benzoimidazol-2- il)-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00334] Método A:

[00335] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 27 substituindo 5-cloro-2-nitro-4-trifluorometoxifenilamina por 3-cloro-2-nitrofenilamina na etapa A. MS (ESI/CI): massa calculada para C12H6ClF3N4O3, 346,0; m/z encontrado, 347,0 [M+H]+ . 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 13,37 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,71 (s, 1H).

[00336] Método B:

[00337] Etapa A: 6-Cloro-5-trifluorometóxi-1H-benzoimidazol. Uma mistura de 5-cloro-2-nitro-4-trifluorometoxifenilamina (2,00 g, 7,80 mmols), ditionito de sódio (7,06 g, 40,5 mmols), ortoformiato de trimetila (23,1 mL, 210 mmols), DMF (23 mL), e ácido acético (4,0 mL) foi aquecida em um tubo lacrado durante 15 h a 100°C. A mistura de reação foi resfriada até 23°C e repartida entre EtOAc (100 mL) e NaHCO3 saturado aquoso (100 mL). A camada orgânica foi coletada e a a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 80 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado (FCC) (0 a 15% MeOH/DCM) para produzir o composto do título (1,46 g, 78%). MS (ESI/CI): massa calculada para C8H4ClF3N2O, 236,0; m/z encontrado, 237,0 [M+H]+ . 1H RMN (500 MHz, CDCl3): 8,11 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,64 (s, 1H).

[00338] Etapa B: Ácido 1-(6-cloro-5-trifluorometóxi-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico. O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 60, Etapas D-H. MS (ESI/CI): massa calculada para C12H6ClF3N4O2, 346,0; m/z encontrado, 347,0 [M+H]+ . 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 8,90 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,83 (br s, 1H), 7,74 (br s, 1H).

[00339] Método C:

[00340] Etapa A: 4-Cloro-5-trifluorometoxibenzeno-1,2-diamina. 5- Cloro-2-nitro-4-trifluorometoxifenilamina (180 g, 0,7 mol, 1,0 equiv.) foi dissolvida em DMF seca (1 L) e, então, Pt/C 5% contendo 50,2% de água (4,0 g) foi adicionado. A solução de reação foi hidrogenada 344,7 kPa (50 psi) à temperatura ambiente durante 16 horas. A análise por HPLC indicou reação completa. MS [M+H]+ encontrado 225,2. A solução de reação foi usada na etapa seguinte sem isolamento.

[00341] Etapa B: 5-Cloro-6-trifluorometóxi-1,3-dihidrobenzoimidazol-2-ona. O Pt/C da Etapa A foi removido por filtração e lavado com DMF seca (250 mL). A solução do filtrado foi concentrada até 750 mL. Peneiras moleculares 3A ativadas (100 g) foi adicionadas e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. As peneiras moleculares foram removidas por filtração e lavadas com DMF seca (250 mL). À solução de DMF seca, CDI sólido (125 g, 0,77 mol, 1,1 equiv.) foi adicionado, (levemente exotérmico), à temperatura ambiente. Após agitação à temperatura ambiente durante 30 minutos, água (1,8 L) foi adicionada. A suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. O sólido branco precipitado foi coletado por filtração, lavado com água, seco vigorosamente para fornecer o composto do título (154,6 g, 87%). MS [M+H]+ encontrado 253,1.

[00342] Etapa C: 2,6-Dicloro-5-trifluorometóxi-1H-benzoimidazol. 5- Cloro-6-trifluorometóxi-1,3-di-hidrobenzoimidazol-2-ona (154,6 g, 0,61 mol, 1,0 equiv.) vigorosamente seca foi suspensa em POCl3 (450 mL, 8,0 equiv.). A solução da reação foi aquecida até a temperatura de refluxo durante 6 horas e resfriada até a temperatura ambiente. A solução foi vertida em gelo moído/água(~3 L) lentamente com suficiente agitação. A solução foi neutralizada até pH = 6,0 com NaOH. O sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com água, e seco para gerar o composto do título (159,97 g, 96%). O produto bruto foi usado na reação seguinte sem purificação adicional.

[00343] As próximas 3 etapas foram feitas de uma forma "one-pot". Os intermediários não foram isolados.

[00344] Etapa D: Ácido 1-(6-cloro-5-trifluorometóxi-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico. 2,6-Dicloro-5- trifluorometóxi-1H-benzoimidazol (160 g, 0,59 mol, 1,0 equiv,) foi dissolvidoo em DMF seca (1,5 L) e, então, K2CO3 (98 g, 0,71 mol, 1,2 equiv,) e cloreto de dimetilsulfamoíla (85 g, 0,59 mol, 1,0 equiv.) foram adicionados sequencialmente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas para fornecer dimetilamida de ácido 2,6-dicloro-5-trifluorometoxibenzoimidazol-1-sulfônico. Sem isolamento de dimetilamida de ácido 2,6-dicloro-5- trifluorometoxibenzoimidazol-1-sulfônico, éster etílico de ácido 1H-pirazol-4-carboxílico (91 g, 0,65 mol, 1,1 equiv.) e K2CO3 (98 g, 0,71 mol, 1,2 equiv.) foram adicionados à mistura de reação. A mistura de reação foi agitadaa a 70°C durante 10 horas e resfriada até a temperatura ambiente, para fornecer éster etílico de ácido 1-(6-cloro-1-dimetilsulfamoil-5-trifluorometóxi-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4- carboxílico. À mistura de reação bruta, foi adicionado LiOH H2O (124 g, 2,95 mol, 5,0 equiv.) em 2,5 L de água. A solução de reação foi aquecida a 70°C durante 6 horas e, então, resfriada até a temperatura ambiente. HCl concentrado foi adicionado para ajustar o pH para 4,0. O sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com água, e seco. O sólido foi recristalizadoa partir de EtOAc quente (~3 L). Após resfriamento até temperatura ambiente e filtração, o composto puro foi obtido como um sólido branco (109 g, 0,31 mol, 54% em 3 etapas). MS (ESI/CI): massa calculada para C12H6ClF3N4O2, 346,0; m/z encontrado, 347,0 [M+H]+ . 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 13,79 (s, 1H), 13,06 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,79 (br d, 2H).
Exemplo 114: Ácido 1-(1H-nafto[2,3-d]imidazol-2-il)-1H-pirazol-4- carboxílico.

[00345] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 60 Etapas C-H, substituindo 4-cloro-5-mtolilsulfanilbenzeno-1,2-diamina por naftaleno-2,3-diamina na etapa C. MS (ESI/CI): massa calculada para C15H10N4O2, 278,1; m/z encontrado, 279,2 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 13,12-12,83 (m, 1H), 9,00 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,06 (s, 2H), 8,01 (dd, J = 6,3, 3,3 Hz, 2H), 7,40 (dd, J = 6,4, 3,2 Hz, 2H).
Exemplo 115: Ácido 1-(3H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-1H-pirazol-4- carboxílico.

[00346] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 60 Etapas C-H, substituindo 4-cloro-5-mtolilsulfanilbenzeno-1,2-diamina por naftaleno-1,2-diamina na etapa C. MS (ESI/CI): massa calculada para C15H10N4O2, 278,1; m/z encontrado, 279,2 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 12,92 (s, 1H), 8,95 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,75 (q, J = 8,8 Hz, 2H), 7,67-7,59 (m, 1H), 7,51 (ddd, J = 8,2, 6,9, 1,2 Hz, 1H).
Exemplo 116: Ácido 1-(5-fluoro-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00347] Etapa A: Éster etílico de ácido 1-[5-fluoro-1-(2- metoxietoximetil)-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4- carboxílico. O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 60, Etapas B-F substituindo 3-fluoro-2-metil-6- nitrofenilamina por 4-cloro-2-nitro-5-m-tolilsulfanilfenilamina na etapa B e di-isopropilamida de lítio por butil lítio na etapa E. MS (ESI/CI): massa calculada para C18H21FN4O4, 376,2; m/z encontrado, 377,1 [M+H]+ .

[00348] Etapa B: Ácido 1-(5-fluoro-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)- 1H-pirazol-4-carboxílico. Uma mistura de éster etílico de ácido 1-[5- fluoro-1-(2-metoxietoximetil)-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico (0,131 g, 0,481 mmol), ácido acético glacial (4,8 mL), e HCl aquoso a 6M (4,8 mL) foi aquecida a 100°C durante 4 h em um tubo lacrado. A mistura de reação foi resfriada até 23°C e, então, 0°C. O precipitado resultante foi filtrado e lavado com água fria para produzir o composto do título (75,0 mg, 60%). MS (ESI/CI): massa calculada para C12H9FN4O2, 260,1; m/z encontrado, 261,1 [M+H]+ . 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8,88 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,35 (dd, J = 8,7, 4,5 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 10,4, 8,8 Hz, 1H), 2,46 (d, J = 1,3 Hz, 3H).
Exemplo 117: Ácido 1-(5-piperidin-1-il-6-trifluorometóxi-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00349] Etapa A: 2-nitro-5-piperidin-1-il-4-trifluorometoxifenilamina. Piperidina (1,2 mL) foi adicionada a 5-cloro-2-nitro-4- trifluorometoxifenilamina (0,757 g, 2,94 mmols) em um tubo lacrado e a mistura foi aquecida até 100°C durante 2 h. A mistura foi resfriada até 23°C, vertida em água (50 mL) e extraída com EtOAc (3 x 80 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (0,900 g, 99,9%). MS (ESI/CI): massa calculada para C12H14F3N3O3, 305,1; m/z encontrado, 306,1 [M+H]+ .

[00350] Etapa B: 5-Piperidin-1-il-6-trifluorometóxi-1H-benzoimidazol. Uma mistura de 2-nitro-5-piperidin-1-il-4-trifluorometoxifenilamina (0,900 g, 2,94 mmols), ditionito de sódio (2,67 g, 15,3 mmols), ortoformiato de trimetila (8,72 mL, 79,6 mmols), DMF (8,56 mL), e ácido acético (1,45 mL) foi aquecida em um tubo lacrado durante 15 h a 100°C. A mistura de reação foi resfriada até 23°C e repartida entre EtOAc (80 mL) e NaHCO3 aquoso saturado (80 mL). A camada orgânica foi coletada e a a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 80 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado (FCC) (0 a 15% MeOH/DCM) para produzir o composto do título (0,589 g, 71%). MS (ESI/CI): massa calculada para C13H14F3N3O, 285,1; m/z encontrado, 286,1 [M+H]+ .

[00351] Etapa C: Éster etílico de ácido 1-[1-(2-metoxietoximetil)-5- piperidin-1-il-6-trifluorometóxi-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4- carboxílico. O composto do título foi preparado como uma mistura a 1:1 de regioisômeros de maneira análoga ao EXEMPLO 60, Etapas DF substituindo di-isopropilamida de lítio por butil lítio na etapa E. MS (ESI/CI): massa calculada para C23H28F3N5O5, 511,2; m/z encontrado, 512,2 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,82 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,80 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,17-8,15 (m, 2H), 7,56-7,55 (m, 1H), 7,48- 7,46 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,08 (s, 2H), 6,07 (s, 2H), 4,39- 4,32 (m, 4H), 3,67-3,61 (m, 4H), 3,48-3,42 (m, 4H), 3,31 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,05-2,95 (m, 8H), 1,79-1,70 (m, 8H), 1,63-1,55 (m, 4H), 1,41- 1,34 (m, 6H).

[00352] Etapa D: Ácido 1-(5-piperidin-1-il-6-trifluorometóxi-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico. Uma mistura de éster etílico de ácido 1-[1-(2-metoxietoximetil)-5-piperidin-1-il-6-trifluorometóxi1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico (0,300 g, 0,586 mmol), ácido acético glacial (5,9 mL), e HCl 6M aquoso (6,9 mL) foi aquecida a 100°C durante 4,5 h em um tubo lacrado. A mistura de reação foi resfriada até 23°C e, então, 0°C. O precipitado resultante foi filtrado e lavado com água fria para produzir o composto do título (60,0 mg, 26%). MS (ESI/CI): massa calculada para C17H16F3N5O3, 395,1; m/z encontrado, 396,1 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,84 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,47 (br s, 1H), 7,21 (br s, 1H), 2,98-2,89 (m, 4H), 1,71-1,59 (m, 4H), 1,58-1,47 (m, 2H).
Exemplo 118: Ácido 1-(5-fluoro-6-piperidin-1-il-1H-benzoimidazol-2-il)- 1H-pirazol-4-carboxílico.

[00353] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 117, substituindo 2-nitro-4,5-difluoroanilina por 2-nitro-4- trifluorometóxi-5-cloroanilina na etapa A. MS (ESI/CI): massa calculada para C16H16FN5O2, 329,1; m/z encontrado, 330,1 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,88 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,99 (br s, 1H), 7,56 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 3,39 (br s, 4H), 1,93 (br s, 4H), 1,64 (br m, 2H).
Exemplo 119: Ácido 1-(6-etóxi-5-fluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00354] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 117, substituindo 2-nitro-4,5-difluoroanilina por 2-nitro-4- trifluorometóxi-5-cloroanilina e etóxido de sódio (solução a 21%, em peso, em etanol) por piperidina na etapa A. MS (ESI/CI): massa calculada para C13H11FN4O3, 290,1; m/z encontrado, 291,1 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 13,63-12,41 (m, 2H), 8,82 (s, 1H), 8,25 (s, J = 0,5 Hz, 1H), 7,61-6,97 (m, 2H), 4,13 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,38 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
Exemplo 120: Ácido 1-(5-fenilcarbamoil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00355] Etapa A: Éster metílico de ácido 2-oxo-2,3-di-hidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico. A uma solução de éster metílico de ácido 3,4-diaminobenzoico (5,00 g, 30,1 mmols) e THF (40 mL), foi adicionado carbonildiimidazol (7,32 g, 45,1 mmols) a 0°C. A mistura foi agitada durante 16 h e deixada aquecer até 23°C. Uma solução de HCl 1M aq. (50 mL) foi adicionada a 0°C, seguido de água (70 mL) e a mistura foi agitada durante 1 h. O precipitado resultante foi filtrado e seco sob pressão reduzida durante 18 h para produzir o composto do título, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional (5,45 g, 94%). MS (ESI/CI): massa calculada para C9H8N2O3, 192,1; m/z encontrado, 193,1 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 11,01 (s, 1H), 10,84 (s, 1H), 7,63 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,02 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H).

[00356] Etapa B: Éster metílico de ácido 2-cloro-1H-benzoimidazol5-carboxílico. Éster metílico de ácido 2-oxo-2,3-di-hidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (3,00 g, 15,6 mmols) e oxicloreto de fósforo (30 mL) foram combinados e aquecidos até 100°C durante 48 h. A mistura foi resfriada até 23°C e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi resfriado até 0°C, e NaHCO3 aquoso saturado gelado (60 mL) foi adicionado cuidadosamente. Após agitação a 23°C durante 15 minutos, a mistura foi sonicada e o resíduo resultante foi filtrado para produzir o composto do título (3,13 g, 95%), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI/CI): massa calculada para C9H7ClN2O2, 210,02; m/z encontrado, 211,0 [M+H]+ .

[00357] Etapa C: Éster metílico de ácido 2-cloro-1-(2- metoxietoximetil)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico. A uma mistura de éster metílico de ácido 2-cloro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (2,00 g, 9,50 mmols) e THF (17 mL), foi adicionado DIPEA (2,46 mL, 14,3 mmols) seguido de 1-clorometóxi-2-metoxietano (1,30 mL, 11,4 mmols) a 23°C. Após agitação durante 18 h, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado (FCC) (5 a 50% EtOAc/hexanos para produzir o composto do título como uma mistura de regioisômeros (1,71 g, 60%). MS (ESI/CI): massa calculada para C13H15ClN2O4, 298,1; m/z encontrado, 299,1 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,34-8,31 (m, 1H), 8,21-8,20 (m, 1H), 7,98 (dd, J = 8,6, 1,6 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,5, 1,6 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,6, 0,5 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,5, 0,5 Hz, 1H), 5,78 (s, 1H), 5,73 (s, 1H), 3,89 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 3,64-3,60 (m, 5H), 3,43-3,39 (m, 5H), 3,17 (d, J = 2,6 Hz, 6H).

[00358] Etapa D: Ácido 2-cloro-1-(2-metoxietoximetil)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico. A uma mistura de éster metílico de ácido 2-cloro-1-(2-metoxietoximetil)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (0,600 g, 0,200 mmol), THF (10 mL), e água (3,33 mL), foi adicionado LiOH·H2O (47,0 mg, 1,96 mmol). A mistura foi agitada durante 18 horas a 23°C. O solvente foi evaporado, água (5 mL) foi adicionada e a mistura foi acidificada com HCl 1M. O precipitado branco resultante foi filtrado e seco para produzir o composto do título (0,490 g, 86%). MS (ESI/CI): massa calculada para C12H13ClN2O4, 284,1; m/z encontrado, 285,1 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 12,93 (s, 2H), 8,30 (s, 1H), 8,18 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 8,6, 1,5 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,5, 1,6 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,74 (d, J = 17,5 Hz, 4H), 3,64-3,60 (m, 4H), 3,43-3,39 (m, 4H), 3,18 (d, J = 0,6 Hz, 6H).

[00359] Etapa E: Fenilamida de ácido 2-cloro-1-(2-metoxietoximetil)- 1H-benzoimidazol-5-carboxílico. A uma solução de ácido 2-cloro-1-(2- metoxietoximetil)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (0,235 g, 0,825 mmol) e acetonitrila (4 mL), foi adicionado HATU (0,408 g, 1,07 mmol). A suspensão resultante foi agitada a 23°C durante 5 minutos, tratada com DIPEA (0,428 mL, 2,48 mmols) e agitada por mais 20 minutos. A mistura de reação foi, então, tratada com anilina (90,0 µL, 0,990 mmol) e agitada por 2 h. A mistura de reação foi diluída em água (10 mL) e extraída com EtOAc (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado (FCC) (5 a 70% EtOAc/hexanos) para produzir o composto do título (0,265 g, rendimento de 89%) como uma mistura de regioisômeros. MS (ESI/CI): massa calculada para C18H18ClN3O3, 359,1; m/z encontrado, 360,1 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 10,26 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 8,32 (dd, J = 3,6, 1,5 Hz, 2H), 7,99 (dd, J = 8,6, 1,6 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 8,5, 1,6 Hz, 1H), 7,87-7,73 (m, 6H), 7,41-7,32 (m, 4H), 7,16-7,02 (m, 2H), 5,75 (d, J = 8,6 Hz, 4H), 3,67-3,61 (m, 4H), 3,43 (ddd, J = 6,3, 4,7, 3,1 Hz, 4H), 3,19 (d, J = 1,5 Hz, 6H).

[00360] Etapa F: Ácido 1-(5-fenilcarbamoil-1H-benzoimidazol-2-il)- 1H-pirazol-4-carboxílico. O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 27, Etapas E a G. MS (ESI/CI): massa calculada para C18H13N5O3, 347,1; m/z encontrado, 348,1 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 13,73 (s, 1H), 12,93 (s, 1H), 10,25 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,36 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,10 (t, J = 7,2 Hz, 1H).
Exemplo 121: Ácido 1-(5-benzilcarbamoil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00361] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 120, substituindo benzilamina por anilina na etapa E. MS (ESI/CI): massa calculada para C19H15N5O3, 361,1; m/z encontrado, 362,1 [M+H]+ . 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 13,63 (s, 1H), 12,93 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,22 (s, 0,5H), 8,05 (s, 0,5H), 7,85 (s, 1H), 7,70 (s, 0,5H), 7,55 (s, 0,5H), 7,44-7,27 (m, 4H), 7,25 (s, 1H), 4,51 (d, J = 5,9 Hz, 2H).
Exemplo 122: Ácido 1-[5-(morfolin-4-ilcarbamoil)-1H-benzoimidazol-2- il]-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00362] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 120, substituindo morfolin-4-ilamina por anilina na etapa E. MS (ESI/CI): massa calculada para C16H16N6O4, 356,1; m/z encontrado, 357,1 [M+H]+ . 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 12,95 (s, 1H), 9,56 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,68 (s, 6H), 2,93 (s, 5H).
Exemplo 123: Ácido 1-(5-benziloximetil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00363] Etapa A: [2-cloro-1-(2-metoxietoximetil)-1H-benzoimidazol5-il]-metanol. A uma solução agitada de éster metílico de ácido 2-cloro1-(2-metoxietoximetil)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (intermediário do EXEMPLO 120, produto da etapa C) (0,500 g, 1,67 mmol) e THF (30 mL), foi adicionado hidreto de lítio alumínio (2M em THF, 0,836 mL) por gotejamento ao longo de 10 min a 0°C. A mistura de reação foi agitada durante 48 h, aquecendo até 23°C. A mistura de reação foi resfriada até 0°C, água (20 mL) foi adicionada e a mistura resultante foi acidificada com HCl 1M. O produto foi extraído com EtOAc (3 x 40 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado (FCC) (5 a 80% EtOAc/hexanos) para produzir o composto do título (0,356 g, 78%) como uma mistura a 1:1 de regioisômeros. MS (ESI/CI): massa calculada para C12H15ClN2O3, 270,1; m/z encontrado, 271,1 [M+H]+ . 1H (600 MHz, CDCl3): 7,65-7,61 (m, 2H), 7,52 (s, J = 0,7 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,3 Hz, 1,5 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,2 Hz, 1,5 Hz, 1H), 5,63 (s, 2H), 5,62 (s, 2H), 4,81 (s, 2H), 4,77 (s, 2H), 3,64-3,60 (m, 4H), 3,49 (dd, J = 5,4 Hz, 3,6 Hz, 4H), 3,35 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 2,59 (s, 1H), 2,50 (s, 1H).

[00364] Etapa B: 5-Benziloximetil-2-cloro-1-(2-metoxietoximetil)-1H-benzoimidazol. A uma solução de [2-cloro-1-(2-metoxietoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-metanol (100 mg, 0,370 mmol) e DMF (3 mL), foi adicionado NaH (30,0 mg, 0,740 mmol, suspensão a 60% em óleo mineral) a 0°C. A mistura de reação foi agitada durante 1 h a 0°C e, então, tratada com brometo de benzila (52,0 µL, 0,440 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 16 h. Água (5 mL) foi adicionada e o produto foi extraído com EtOAc (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado (FCC) (5 a 50% EtOAc/hexanos) para fornecer o composto do título (100 mg, 75%). MS (ESI/CI): massa calculada para C19H21ClN2O3, 360,1; m/z encontrado, 361,1 [M+H]+

[00365] Etapa C: Preparação de ácido 1-(5-benziloximetil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico. O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 27 Etapas E a G. MS (ESI/CI): massa calculada para C19H16N4O3, 348,1; m/z encontrado, 349,1 [M+H]+ . 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 13,31 (s, 1H), 12,93 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,39-7,35 (m, 4H), 7,32-7,21 (m, 2H), 4,64 (s, 2H), 4,55 (s, 2H).
Exemplo 124: Ácido 1-(4-bromo-6-fluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00366] Etapa A: 1-Benzoil-3-(2,6-dibromo-4-fluororfenil)-tioureia. Uma mistura de 2,6-dibromo-4-fluorofenilamina (1,00 g, 3,72 mmols), isotiocianato de benzoíla (0,600 ml, 4,46 mmols), dimetilpiridin-4- ilamina (45,0 g, 0,370 mmol), e tolueno (5 ml) foi agitada a 23°C durante 16 horas. O precipitado resultante foi coletado por filtração e lavado com hexano para fornecer o composto do título (1,37 g, 85%). MS (ESI/CI): massa calculada para C14H9Br2FN2OS, 429,9; m/z encontrado, 430,9 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, CD3OD-d4): 8,05-7,98 (m, 2H), 7,73-7,66 (m, 1H), 7,62-7,55 (m, 4H).

[00367] Etapa B: (2,6-Dibromo-4-fluororfenil)-tioureia. A uma solução de 1-benzoil-3-(2,6-dibromo-4-fluororfenil)-tioureia (1,37 g, 3,17 mmols) em MeOH (12 mL), uma solução de metóxido de sódio foi adicionada por gotejamento (5,4 M em MeOH, 1,29 mL, 6,96 mmols) a 0°C. A mistura foi aquecida até 23°C e agitada durante 16 horas. O MeOH foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em água, resfriado até 0°C, e acidificado para pH 4 com HCl 1M. O precipitado resultante foi coletado por filtração e lavado com hexanos para fornecer o composto do título (1,04 g, 99%). MS (ESI/CI): massa calculada para C7H5Br2FN2S, 325,9; m/z encontrado, 326,9 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, CD3OD-d4): 8,05-8,01 (m, 2H).

[00368] Etapa C: 2,6-Dibromo-4-fluororfenilcianamida. Uma solução de (2,6-dibromo-4-fluororfenil)-tioureia (0,300 g, 0,920 mmol) e KOH 1M aq. (7,23 mL) foi aquecida até 100°C. Triidrato de acetato de chumbo (II) (0,400 g, 1,05 mmol) em água (2 mL) foi, então, adicionado. A mistura foi aquecida a 100°C por mais 10 minutos enquanto em precipitado era observado. A mistura foi resfriada até 0°C e filtrada para fornecer uma solução límpida e incolor. O filtrado foi acidificado para pH 5 com ácido acético. O precipitado foi coletado por filtração para produzir o composto do título (0,170 g, 63%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,80-7,78 (m, 2H).

[00369] Etapa D: Éster etílico de ácido 1-[N-(2,6-dibromo-4- fluororfenil)-carbamimidoil]-1H-pirazol-4-carboxílico. Uma mistura de 2,6-dibromo-4-fluororfenilcianamida (0,167 g, 0,570 mmol), pirazol-4- carboxilato de etila (80,0 mg, 0,570 mmol), HCl 4M em dioxano (0,156 mL, 0,630 mmol), e 1,4 dioxano (2 mL) foi aquecida até refluxo durante 2 h, e durante este tempo um precipitado se formou. A mistura foi deixada resfriar até 23°C. Et2O (10 mL) foi adicionado à mistura. O precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com Et2O, e seco para produzir o composto do título (0,134 g, 50%) como o sal de HCl. MS (ESI/CI): massa calculada para C13H11Br2FN4O2, 431,9; m/z encontrado, 432,9 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,20 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 6,82 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 3,56 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,85 (s, 3H), 0,57 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

[00370] Etapa E: Éster etílico de ácido 1-(4-bromo-6-fluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico. Uma mistura de éster etílico de ácido 1-[N-(2,6-dibromo-4-fluororfenil)-carbamimidoil]-1H-pirazol-4-carboxílico (0,134 g, 0,290 mmol), CuI (6,00 mg, 0,0290 mmol), Cs2CO3 (0,464 g, 1,43 mmol), e DMF (2 mL) foi aquecida até 80°C durante 1 h. A mistura foi resfriada para 23°C, diluída com EtOAc (3 mL), filtrada através de Celite®, e enxaguada com EtOAc. O filtrado foi lavado com HCl 1M aquoso e água, seco (MgSO4), filtrado, e concentrado sob pressão reduzida. Diclorometano foi adicionado e o precipitado resultante foi coletado por filtração para produzir o composto do título (17,0 mg, 17%). MS (ESI/CI): massa calculada para C13H10BrFN4O2, 353,2; m/z encontrado, 354,2 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 13,86 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,45 (dd, J = 9,6, 2,3 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 4,30 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

[00371] Etapa F: Ácido 1-(4-bromo-6-fluoro-1H-benzoimidazol-2-il)- 1H-pirazol-4-carboxílico. Uma mistura de éster etílico de ácido 1-(4- bromo-6-fluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico (16,0 mg, 45,0 mmols), LiOH (10,0 mg, 0,230 mmol), THF (0,5 mL), e H2O (0,17 mL) foi agitada a 23°C durante 16 h. THF foi removido sob pressão reduzida e, então, HCl aquoso foi adicionado. O precipitado resultante foi coletado por filtração e lavado com água para fornecer o composto do título (10,0 mg, 67%). MS (ESI/CI): massa calculada para C11H6BrFN4O2, 325,1; m/z encontrado, 326,0 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 13,82 (s, 1H), 12,94 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,30 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 9,6, 2,3 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H).
Exemplo 125: Ácido 1-(8H-imidazo[4',5':3,4]benzo[2,1-d]tiazol-7-il)-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00372] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 124, Etapas A-E, substituindo 4-bromobenzotiazol-5- ilamina por 2,6-dibromo-4-fluorofenilamina na etapa A. As seguintes modificações foram feitas na etapa E:

[00373] Etapa E: Éster etílico de ácido 1-(8Himidazo[4',5':3,4]benzo[2,1-d]tiazol-7-il)-1H-pirazol-4-carboxílico. O sal de cloridrato de éster etílico de ácido 1-[N-(4-bromobenzotiazol-5-il)- carbamimidoil]-1H-pirazol-4-carboxílico (0,128 g, 0,297 mmol), 1,10- fenantrolina (10,7 mg, 59,4 µmols), carbonato de césio (0,290 g, 0,891 mmol), e DME (5,5 mL) foram combinados em um tubo para microondas lacrável. O tubo foi espargido com nitrogênio seco e iodeto de cobre (I) (5,70 mg, 29,7 µmols) foi adicionado. A mistura de reação foi espargida adicionalmente e o tubo foi lacrado e aquecido a 80°C durante 1,75 h. A mistura de reação foi repartid entre HCl 1M aq. (15 mL) e EtOAc (25 mL). A camada aquosa foi extraída adicionalmente com EtOAc (2 x 20 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secas, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado (FCC) (10 a 60% EtOAc/hexanos, carregado a seco), as frações límpidas foram concentradas e o resíduo triturado com éter dietílico para produzir o composto do título (19,5 mg, rendimento de 21%). MS (ESI/CI): massa calculada para C14H11N5O2S, 313,1; m/z encontrado, 314,1 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 13,75 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,31 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

[00374] Etapa F: Ácido 1-(8H-imidazo[4',5':3,4]benzo[2,1-d]tiazol-7- il)-1H-pirazol-4-carboxílico. O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 124, Etapa F. MS (ESI/CI): massa calculada para C12H7N5O2S, 285,0; m/z encontrado, 286,0 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 12,94 (br s, 1H), 9,46 (s, 1H), 8,98 (d, J = 0,47 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 1H).
Exemplo 126: Ácido 1-(5,6-Bis-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00375] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 124, substituindo 2-bromo-4,5-bis-trifluorometilfenilamina por 2,6-dibromo-4-fluorofenilamina na etapa A. MS (ESI/CI): massa calculada para C13H6F6N4O2, 364,0; m/z encontrado, 365,0 [M+H]+ . 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 14,29 (s, 1H), 13,06 (s, 1H), 8,97 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,15 (s, 2H).
Exemplo 127: Ácido 1-(4,5,6-tricloro-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00376] Etapa A: 2,3,4-Tricloro-6-nitrofenilamina. Uma mistura de 4,5-dicloro-2-nitrofenilamina (0,500 g, 2,42 mmols), Nclorossuccinimida (0,403 g, 3,02 mmols), e DMF (5 mL) foi aquecida até 100°C durante 1 h. Após resfriamento para 23°C, a solução foi vertida em água gelada. O precipitado amarelo foi coletado por filtração e dissolvido em diclorometano. A fase orgânica foi lavada com água, seca (MgSO4), filtrada, e concentrada para produzir o composto do título (0,468 g, 81%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,28 (s, 1H), 6,70 (s, 2H). O composto não forneceu dados de espectrometria de massa (MS).

[00377] Etapa B: 4,5,6-Tricloro-1H-benzoimidazol. Uma mistura de 2,3,4-tricloro-6-nitrofenilamina (0,250 g, 1,04 mmol), ditionito de sódio (0,907 g, 5,21 mmols), ortoformiato de trimetila (4 ml), DMF (4 mL), e ácido acético (0,5 mL) foi aquecida em um tubo lacrado durante 15 h a 100°C. A mistura de reação foi resfriada até 23°C e repartida entre EtOAc e NaHCO3 aquoso saturado. A camada orgânica foi coletada e a a camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO4), filtradas, e concentradas para produzir o composto do título (0,098 g, 43%). MS (ESI/CI): massa calculada para C7H3Cl3N2, 219,9; m/z encontrado, 221,0 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 13,16 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,90 (s, 1H).

[00378] Etapa C: 4,5,6-Tricloro-1-(2-metoxietoximetil)-1H-benzoimidazol. A uma mistura de 4,5,6-tricloro-1H-benzoimidazol (0,098 g, 0,446 mmol) e THF (2,5 mL), foi adicionado DIPEA (0,155 mL, 0,892 mmol), seguido de 1-clorometóxi-2-metoxietano (0,057 ml, 0,49 mmol) a 23°C. Após agitar por 18 h, EtOAc foi adicionado. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado. A camada aquosa foi extraída adicionalmente com EtOAc. A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado (FCC) para produzir o composto do título como uma mistura de regioisômeros (0,084 g, 61%). MS (ESI/CI): massa calculada para C11H11Cl3N2O2, 308,0; m/z encontrado, 309,0 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,59 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,84 (s, 2H), 5,71 (s, 2H), 3,59-3,57 (m, 2H), 3,56-3,53 (m, 2H), 3,42-3,38 (m, 4H), 3,18 (s, 3H), 3,17 (s, 3H).

[00379] Etapa D: 2,4,5,6-Tetracloro-1-(2-metoxietoximetil)-1H-benzoimidazol. Uma solução de 4,5,6-tricloro-1-(2-metoxietoximetil)- 1H-benzoimidazol (0,388 g, 1,26 mmol) e THF (6 mL) foi resfriada para -78°C em um banho de acetona/gelo seco. Di-isopropilamida de lítio (solução a 1,0 M em THF, 2,52 mL, 2,52 mmols) foi adicionada por gotejamento e a mistura de reação foi agitada a -78°C durante 1 h. Uma solução de N-clorosuccinimida (0,336 g, 2,52 mmols) e THF (2 mL) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida até 23°C e agitada durante 2 h. NH4Cl saturado aquoso foi adicionado e o produto bruto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado (FCC) para produzir o composto do título como uma mistura de regioisômeros (0,267 g, 62%). MS (ESI/CI): massa calculada para C11H10Cl4N2O2, 342,0; m/z encontrado, 343,0 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,18 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 5,88 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 5,71 (s, 2H), 3,71-3,66 (m, 2H), 3,64-3,61 (m, 2H), 3,44-3,38 (m, 4H), 3,17 (t, J = 1,7 Hz, 6H).

[00380] Etapa E: Éster etílico de ácido 1-[4,5,6-tricloro-1-(2- metoxietoximetil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico. Uma mistura de 2,4,5,6-tetracloro-1-(2-metoxietoximetil)-1H-benzoimidazol (0,275 g, 0,80 mmol), Cs2CO3 (0,524 g, 1,61 mmol), éster etílico de ácido 1H-pirazol-4-carboxílico (0,124 g, 0,89 mmol), e DMF (4 mL) foi aquecida até 80°C durante 2 h. A mistura foi resfriada até 23°C. EtOAc foi adicionado e a mistura foi lavada com salmoura. A camada orgânica foi seca (MgSO4), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado (FCC) para produzir o composto do título como uma mistura de regioisômeros (0,166 g, 46%). MS (ESI/CI): massa calculada para C17H17Cl3N4O4, 446,0; m/z encontrado, 447,0 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9,01-8,97 (m, 2H), 8,40 (t, J = 2,3 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 6,09 (s, 2H), 6,01 (s, 2H), 4,30 (qd, J = 7,1 Hz, 2,9, 8H), 3,58-3,51 (m, 2H), 3,44 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 1,32 (tt, J = 7,1 Hz, 1,7 Hz, 6H).

[00381] Etapa F: Ácido 1-(4,5,6-tricloro-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico. A uma solução agitada de éster etílico de ácido 1-[4,5,6-tricloro-1-(2-metoxietoximetil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico (0,166 g, 0,372 mmol) e ácido acético (6 mL), foi adicionado ácido clorídrico 6M aq. (6 mL). A mistura de reação foi aquecida até 100°C durante 18 h e, então, resfriada até 23°C. O precipitado foi coletado para produzir o composto do título como o sal de HCl (0,91 g, rendimento de 74%). MS (ESI/CI): massa calculada para C11H5Cl3N4O2, 330,0; m/z encontrado, 331,0 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,92 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,74 (s, 1H).
Exemplo 128: Ácido 1-(4-bromo-5,6-dicloro-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00382] Etapa A: éster etílico de ácido 1-[4-bromo-5,6-dicloro-1-(2- metoxietoximetil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico. O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 127, Etapas A-E, substituindo N-clorossuccinimida por N-bromossuccinimida na etapa A. MS (ESI/CI): massa calculada para C17H17BrCl2N4O4, 490,0; m/z encontrado, 491,0 [M+H]+ .

[00383] Etapa B: éster etílico de ácido 1-(4-bromo-5,6-dicloro-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico. A uma mistura de éster etílico de ácido 1-[4-bromo-5,6-dicloro-1-(2-metoxietoximetil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico (0,132 g, 0,27 mmol) e EtOH (2 mL) foi adicionado HCl 4M em dioxano (2 mL). A mistura foi agitada durante 18 horas a 23°C. O precipitado branco resultante foi filtrado e lavado com EtOH para produzir o composto do título (0,088 g, 81%). MS (ESI/CI): massa calculada para C13H9BrCl2N4O4, 402,9; m/z encontrado, 403,9 [M+H]+ . 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 14,22- 13,94 (m, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 4,30 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

[00384] Etapa C: Ácido 1-(4-bromo-5,6-dicloro-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico. LiOH·H2O (0,046 g, 1,09 mmol) foi adicionado a uma mistura de éster etílico de ácido 1-(4-bromo-5,6-dicloro1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico (0,088 g, 0,22 mmol), THF (1 mL), e água (0,33 mL), e a mistura foi agitada por 18 h a 23°C. O solvente foi evaporado, água (3 mL) foi adicionada e a mistura foi acidificada com HCl 1M. O precipitado branco resultante foi filtrado e seco para produzir o composto do título (0,068 g, 83%). MS (ESI/CI): massa calculada para C11H5BrCl2N4O2, 374,9; m/z encontrado, 375,9 [M+H]+ . 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8,89 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,74 (s, 1H).
Exemplo 129: Ácido 1-(6-fluoro-5-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il)- 1H-pirazol-4-carboxílico.

[00385] Etapa A: N-(3-Fluoro-4-trifluorometilfenil)-acetamida. A uma mistura de 3-fluoro-4-trifluorometilfenilamina (16,9 g, 92,6 mmols), N,N-dimetil-4-aminopiridina (1,13 g, 9,26 mmols), e tolueno (230 mL), foi adicionado anidrido acético (13,1 mL, 0,139 mol). A mistura de reação foi aquecida em refluxo durante 3 h, e agitada a 23°C durante 16 h. A mistura de reação foi concentrada e o produto bruto foi dissolvido em EtOAc (100 mL). A camada orgânica foi lavada com água (40 mL) e salmoura (40 mL), seca, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O sólido bruto foi triturado a partir de DCM/hexanos para produzir o composto do título (16,5 g, rendimento de 81%). MS (ESI/CI): massa calculada para C9H7F4NO, 221,1; m/z encontrado, 222,0 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,68 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,45 (br s, 1H), 7,19 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 2,22 (s, 3H).

[00386] Etapa B: N-(5-Fluoro-2-nitro-4-trifluorometilfenil)-acetamida. A uma solução agitada vigorosamente de N-(3-fluoro-4- trifluorometilfenil)-acetamida (0,663 g, 3,00 mmols) e ácido sulfúrico (3 mL), uma solução de nitrato de potássio (0,607 g, 6,00 mmols) e ácido sulfúrico concentrado (3 mL) foi adicionada por gotejamento a 0°C. A mistura de reação foi agitada por 1 h a 0°C e, então, lentamente pipetada em gelo/água com agitação. O precipitado resultante foi coletado e seco in vacuo para produzir o composto do título (0,648 g, rendimento de 81%) como um único regioisômero. O composto não forneceu dados de espectrometria de massa (MS). 1H RMN (600 MHz, CDCl3): 10,67 (br s, 1H), 8,86 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H).

[00387] Etapa C: 5-Fluoro-2-nitro-4-trifluorometilfenilamina. Uma suspensão de N-(5-fluoro-2-nitro-4-trifluorometilfenil)-acetamida (17,8 g, 67,0 mmols) em HCl aquoso (3M, 400 mL) foi aquecida em refluxo durante 3 h. A suspensão resultante foi resfriada para 0°C e trazida para pH 8 com NaHCO3. O sólido resultante foi coletado para produzir o composto do título (13,7 g, rendimento de 91%). O composto não forneceu dados de espectrometria de massa (MS). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,48 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,75-6,18 (m, 3H).

[00388] Etapa D: Ácido 1-(6-Fluoro-5-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico. O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 71, Etapas B-C. MS (ESI/CI): massa calculada para C12H6F4N4O2, 314,0; m/z encontrado, 315,1 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, CD3OD, alargamento tautomérico): 8,93 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,87 (br s, 1H), 7,49 (br s, 1H).
Exemplo 130: Ácido 1-(6-cloro-5-etilamino-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00389] Etapa A: Éster etílico de ácido 1-[6-cloro-5-etilamino-1-(2- metoxietoximetil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico. A uma pasta fluida de peneiras moleculares de 4 Å (1,2 g) e éster etílico de ácido 1-[5-amino-6-cloro-1-(2-metoxietoximetil)-1H-benzoimidazol2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico (intermediário do exemplo 41, produto da etapa A) (0,300 g, 0,762 mmol), e etanol (3 mL), acetaldeído foi adicionado (0,500 mL, 8,91 mmols) a 0°C em um tubo para micro-ondas lacrável. O tubo foi lacrado e a mistura de reação foi deixada aquecer até 23°C durante 16 h. A mistura de reação foi aquecida a 60°C durante 1 h. As peneiras moleculares foram removidas da solução resultante por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Triacetóxi boroidreto de sódio (0,242 g, 1,14 mmol), THF (3 mL), e ácido acético glacial (0,04 mL) foram adicionados ao resíduo e a suspensão resultante foi agitada por 7,5 h a 23°C. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi repartido entre bicarbonato de sódio aquoso saturado e EtOAc (35 mL). A camada aquosa foi extraída adicionalmente com EtOAc (2 x 35 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (15 mL), secas, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado (FCC) (10 a 45% EtOAc/hexanos) para produzir o composto do título (0,169 g, rendimento bruto de 47%). Este composto foi usado sem purificação adicional nas reações subsequentes. MS (ESI/CI): massa calculada para C19H24ClN5O4, 421,2; m/z encontrado, 422,1 [M+H]+ .

[00390] Etapa B: Ácido 1-(6-cloro-5-etilamino-1H-benzoimidazol-2- il)-1H-pirazol-4-carboxílico. O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 27, Etapas F-G. MS (ESI/CI): massa calculada para C13H12ClN5O2, 305,1; m/z encontrado, 306,1 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, alargamento tautomérico): 8,84 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,03 (br s, 1H), 3,22 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Exemplo 131: Ácido 1-(6-cloro-5-propilamino-1H-benzoimidazol-2-il)- 1H-pirazol-4-carboxílico.

[00391] Etapa A: Éster etílico de ácido 1-[6-cloro-5-etilamino-1-(2- metoxietoximetil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico. A uma solução de éster etílico de ácido 1-[5-amino-6-cloro-1-(2- metoxietoximetil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico (intermediário do exemplo 41, produto da etapa A) (0,300 g, 0,762 mmol) e propionaldeído (61,0 µL, 0,838 mmol) em THF (3 mL) foi adicionado triacetóxi boroidreto de sódio (0,226 g, 1,07 mmol) seguido de ácido acético (40,9 µL, 0,762 mmol). A mistura de reação foi agitada a 23°C durante 22 h. Peneiras moleculares (4 Å, 1,2 g) foram adicionadas, e a reação foi mantida a 40 a 50°C durante 24 h. Ao longo das próximas 48 h, duas porções adicionais de propionaldeído e triacetóxi boroidreto de sódio foram adicionadas. A reação foi bruscamente arrefecida com bicarbonato de sódio aquoso saturado (10 mL). A camada aquosa foi extraída adicionalmente com EtOAc (3 x 35 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (25 mL), secas, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado (FCC) (10 a 45% EtOAc/hexanos) para produzir o composto do título (0,178 g, rendimento de 54%) como uma mistura a 1:1 de regioisômeros. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,83 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,15 (s, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,03 (s, 4H), 4,42 (br s, 1H), 4,35 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 4,27 (br s, 1H), 3,65-3,59 (m, 4H), 3,49- 3,41 (m, 4H), 3,33 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 3,23-3,12 (m, 4H), 1,82-1,69 (m, 4H), 1,37 (t, J = 7,1 Hz, 6H), 1,11-1,01 (m, 6H).

[00392] Etapa B: Ácido 1-(6-cloro-5-etilamino-1H-benzoimidazol-2- il)-1H-pirazol-4-carboxílico. O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 27, Etapas F-G. MS (ESI/CI): massa calculada para C14H14ClN5O2, 319,1; m/z encontrado, 320,1 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, alargamento tautomérico): 12,91 (br s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,51 (br s, 1H), 6,71 (br s, 1H), 3,10 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,69-1,59 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Exemplo 132: Ácido 1-(5-benzilamino-6-cloro-1H-benzoimidazol-2-il)- 1H-pirazol-4-carboxílico.

[00393] Etapa A: Éster etílico de ácido 1-[5-(benzilidenoamino)-6- cloro-1-(2-metoxietoximetil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4- carboxílico. Benzaldeído (93,0 mg, 0,876 mmol), éster etílico de ácido 1-[5-amino-6-cloro-1-(2-metoxietoximetil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico (intermediário do exemplo 41, produto da etapa A) (0,300 g, 0,762 mmol), THF (3 mL), e peneiras moleculares de 4 Å (0,910 g) foram combinados e agitados durante 18 h a 23°C. Triacetóxi boroidreto de sódio (0,242 g, 1,14 mmol) foi adicionado e a agitação foi continuada por 4 dias. A reação foi bruscamente arrefecida com bicarbonato de sódio aquoso saturado (15 mL) e agitada com diclorometano (25 mL). Esta mistura foi filtrada e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 25 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado (FCC) (10 a 45% EtOAc/hexanos) para produzir o composto do título (0,288 g, rendimento de 78%) como uma mistura a 4:3 de regioisômeros. O composto do título não era estável o suficiente para se obter um espectro de massa. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,87 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,03-7,94 (m, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,58-7,48 (m, 3H), 7,39 (s, 1H), 6,12 (s, 2H), 4,36 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,7-3,6 (m, 2H), 3,5-3,4 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

[00394] Etapa B: Éster etílico de ácido 1-[5-benzilamino-6-cloro-1-(2-metoxietoximetil)- 1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico. A uma pasta fluida de éster etílico de ácido 1-[5-(benzilidenoamino)-6- cloro-1-(2-metoxietoximetil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4- carboxílico (0,177 g, 0,366 mmol) em etanol (7 mL), foi adicionado boroidreto de sódio (41,6 mg, 1,10 mmol) a 0°C. A pasta fluida amarela foi aquecida até 23°C ao longo de 24 h. A mistura de reação foi concentrada e bicarbonato de sódio aquoso saturado (25 mL) foi adicionado ao resíduo. A mistura de reação foi extraída com EtOAc (3 x 25 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado (FCC) (10 a 45% EtOAc/hexanos) para produzir o composto do título como uma mistura a 6:5 de regioisômeros (0,144 g, rendimento de 81%). MS (ESI/CI): massa calculada para C24H26ClN5O4, 483,2; m/z encontrado, 484,2 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,79 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,43-7,27 (m, 5H), 6,92 (s, 1H), 6,03 (s, 2H), 4,75 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,49-4,43 (m, 2H), 4,34 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,65-3,61 (m, 2H), 3,47-3,44 (m, 2H), 3,32 (s, 1H), 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

[00395] Etapa C: Ácido 1-(5-benzilamino-6-cloro-1H-benzoimidazol2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico. O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 27, Etapas F-G. MS (ESI/CI): massa calculada para C18H14ClN5O2, 367,1; m/z encontrado, 368,0 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, alargamento tautomérico): 12,87 (br s, 1H), 8,76 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,52 (br s, 1H), 7,40-7,31 (m, 4H), 7,25-7,20 (m, 1H), 6,56 (br s, 1H), 6,00 (br s, 1H), 4,44 (s, 2H).
Exemplo 133: Ácido 1-(6-cloro-5-fenilamino-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00396] Etapa A: Éster etílico de ácido 1-[6-cloro-1-(2- metoxietoximetil)-5-fenilamino-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4- carboxílico. Um frasco seco em forno foi carregado com éster etílico de ácido 1-[5-amino-6-cloro-1-(2-metoxietoximetil)-1H-benzoimidazol-2-il]- 1H-pirazol-4-carboxílico (intermediário do exemplo 41, produto da etapa A) (0,100 g, 0,254 mmol), bromobenzeno (43,8 mg, 0,279 mmol), Pd(dba)2 (1,50 mg, 2,50 µmols), Q-Phos (3,60 mg, 5,10 µmols), e Terc-butóxido de sódio (36,6 mg, 0,381 mmol). O frasco foi purgado com N2. Tolueno seco (0,5 mL) foi adicionado e a pasta fluida foi brevemente sonicada. A mistura de reação foi aquecida a 50°C durante 18 h. A mistura de reação foi, então, diluída com diclorometano e filtrada através de um bloco de Celite®. A torta do filtro foi enxaguada com EtOAc e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado (FCC) (10 a 45% EtOAc/hexanos) para produzir o composto do título (7,1 mg, rendimento de 6%), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI/CI): massa calculada para C23H24ClN5O4, 469,2; m/z encontrado, 470,1 [M+H]+ .

[00397] Etapa B: Ácido 1-(6-cloro-5-fenilamino-1H-benzoimidazol-2- il)-1H-pirazol-4-carboxílico. O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 27, Etapas F-G. MS (ESI/CI): massa calculada para C17H12ClN5O2, 353,1; m/z encontrado, 354,1 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, alargamento tautomérico): 12,94 (br s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,74-7,69 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,24-7,18 (m, 2H), 6,95 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,81 (t, J = 7,3 Hz, 1H).
Exemplo 134: Ácido 1-[6-cloro-5-(2-morfolin-4-iletilamino)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00398] Etapa A: Éster etílico de ácido 1-[6-cloro-1-(2-metoxietoximetil)-5-(2-morfolin-4-iletilamino)-1H-benzoimidazol-2-il]- 1H-pirazol-4-carboxílico. A uma pasta fluida de peneiras moleculares de 4 Å (0,9 g), éster etílico de ácido 1-[5-amino-6-cloro-1-(2- metoxietoximetil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico (intermediário do exemplo 41, produto da etapa A) (0,187 g, 0,475 mmol), 1-hidróxi-2-morfolin-4-iletanossulfonato de sódio (0,122 g, 0,523 mmol) e THF (2,5 mL), foi adicionada trietilamina (0,300 mL, 2,15 mmols). A pasta fluida foi agitada a 23°C durante 24 h, e triacetóxi boroidreto de sódio (0,282 g, 1,33 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada por mais 24 h. 1-Hidróxi-2-morfolin-4-iletanossulfonato de sódio adicional (62,0 mg, 0,270 mmol) foi adicionado e a reação foi deixada continuar por mais 24 h a 23°C. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, filtrada, e lavada com NaHCO3 aquoso saturado. A camada aquosa foi extraída adicionalmente com EtOAc (2 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado (FCC) (EtOAc/hexanos) para produzir o composto do título (30 mg, rendimento bruto de 12%). Este composto foi usado sem purificação adicional nas reações subsequentes. MS (ESI/CI): massa calculada para C23H31ClN6O5, 506,2; m/z encontrado, 507,2 [M+H]+ .

[00399] Etapa B: Ácido 1-[6-cloro-5-(2-morfolin-4-iletilamino)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico. O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 27, Etapas F-G. MS (ESI/CI): massa calculada para C17H19ClN6O3, 390,1; m/z encontrado, 391,1 [M+H]+ . 1H RMN (600 MHz, CD3OD-d4, alargamento tautomérico): 8,77 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,50 (br s, 1H), 6,86 (br s, 1H), 3,79- 3,74 (m, 4H), 3,38 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,89-2,82 (br m, 2H), 2,69 (br s, 4H).
Exemplo 135: Ácido 1-(6-cloro-5-ciclopropanossulfonilamino-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00400] Etapa A: Éster etílico de ácido 1-[6-cloro-5- ciclopropanossulfonilamino-1-(2-metoxietoximetil)-1H-benzoimidazol-2- il]-1H-pirazol-4-carboxílico. A uma solução agitada de 1-[5-amino-6- cloro-1-(2-metoxietoximetil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4- carboxílico (intermediário do exemplo 41, produto da etapa A) (0,100 g, 0,254 mmol) em piridina (1,5 mL), cloreto de ciclopropanossulfonila foi adicionado por gotejamento (71,0 mg, 0,510 mmol) a 0°C. A mistura de reação foi aquecida lentamente até 23°C, e mantida a essa temperatura durante 42 h. A reação foi bruscamente arrefecida com bicarbonato de sódio sat. aq. (10 mL) e extraída com EtOAc (3 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secas, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado (FCC) (10 a 55% EtOAc/hexanos) para produzir o composto do título (96,0 mg, 76%), que foi recuperado como uma mistura a 5:4 de regioisômeros. MS (ESI/CI): massa calculada para C20H24ClN5O6S, 497,1; m/z encontrado, 498,1 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,83 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,14 (s, 2H), 4,31-4,28 (m, 2H), 3,71-3,64 (m, 2H), 3,51-3,45 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 2,54-2,44 (m, 1H), 1,43-1,35 (m, 3H), 1,21-1,11 (m, 2H), 1,00-0,92 (m, 2H).

[00401] Etapa B: Preparação de ácido 1-(6-cloro-5- ciclopropanossulfonilamino-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4- carboxílico. O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 71, Etapa C. MS (ESI/CI): massa calculada para C14H12ClN5O4S, 381,0; m/z encontrado, 382,1 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, alargamento tautomérico): 13,55 (br s, 1H), 12,97 (br s, 1H), 9,46 (br s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,94-7,45 (m, 2H), 2,69-2,59 (m, 1H), 0,98-0,79 (m, 4H).
Exemplo 136: Ácido 1-(6-cloro-5-metanossulfonilamino-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00402] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 135, substituindo cloreto de metanossulfonila por cloreto de ciclopropanossulfonila na etapa A. MS (ESI/CI): massa calculada para C12H10ClN5O4, 355,0; m/z encontrado, 356,0 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9,48 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 3,01 (s, 3H).
Exemplo 137: Ácido 1-(6-cloro-5-etanossulfonilamino-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00403] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 135, substituindo cloreto de etanossulfonila por cloreto de ciclopropanossulfonila na etapa A. Uma mistura a 5:4 de tautômeros foi observada no espectro de 1H RMN. MS (ESI/CI): massa calculada para C13H12ClN5O4S, 369,0; m/z encontrado, 370,0 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 13,60-13,48 (m, 1H), 12,97 (br s, 1H), 9,46 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,85-7,52 (m, 2H), 3,18-3,04 (m, 2H), 1,35-1,20 (m, 3H).
Exemplo 138: Ácido 1-(5-benzenossulfonil amino-6-cloro-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00404] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 135, substituindo cloreto de benzenossulfonila por cloreto de ciclopropanossulfonila na etapa A. MS (ESI/CI): massa calculada para C17H12ClN5O4S, 417,0; m/z encontrado, 418,0 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 13,58-13,46 (m, 1H), 12,97 (br s, 1H), 10,02- 9,90 (m, 1H), 8,93-8,81 (m, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,70-7,42 (m, 6H), 7,34 (s, 1H).
Exemplo 139: Ácido 1-(5-acetilamino-6-cloro-1H-benzoimidazol-2-il)- 1H-pirazol-4-carboxílico.

[00405] Etapa A: Éster etílico de ácido 1-[5-acetilamino-6-cloro-1-(2- metoxietoximetil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico. A uma suspensão agitada de éster etílico de ácido 1-[5-amino-6-cloro-1- (2-metoxietoximetil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico (produto da exemplo 41, produto da etapa A) (0,300 g, 0,762 mmol) e THF (4 mL), foi adicionada di-isopropiletilamina (0,330 mL, 1,90 mmol) at 0°C. Cloreto de acetila (57,0 µL, 0,800 mmol) foi, então, adicionado. Após 3 h, a reação foi bruscamente arrefecida com água (10 mL) e extraída com EtOAc (3 x 35 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (15 mL), secas, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado (FCC) (5 a 65% EtOAc/hexanos) para produzir o composto do título (0,270 g, 81%) como uma mistura a 2:1 de regioisômeros. MS (ESI/CI): massa calculada para C19H22ClN5O5, 435,1; m/z encontrado, 436,1 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,83 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,79 (br s, 1H), 7,74 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 4,36 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,66-3,62 (m, 2H), 3,48-3,43 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

[00406] Etapa B: Ácido 1-(5-acetilamino-6-chloro-1H-benzoimidazol2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico. O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 27, Etapas F-G. MS (ESI/CI): massa calculada para C13H10ClN5O3, 319,1; m/z encontrado, 320,1 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9,54 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 2,11 (s, 3H).
Exemplo 140: Ácido 1-(6-cloro-5-propionilamino-1H-benzoimidazol-2- il)-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00407] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 139, substituindo cloreto de propionila por cloreto de acetila na etapa A. MS (ESI/CI): massa calculada para C14H12ClN5O3, 333,1; m/z encontrado, 334,1 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, alargamento tautomérico): 13,48 (br s, 1H), 12,96 (br s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,93-7,43 (m, 2H), 2,46-2,35 (m, 2H), 1,11 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Exemplo 141: Ácido 1-(5-benzoílamino-6-cloro-1H-benzoimidazol-2-il)- 1H-pirazol-4-carboxílico.

[00408] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 139, substituindo cloreto de benzoíla por cloreto de acetila na etapa A. MS (ESI/CI): massa calculada para C18H12ClN5O3, 381,1; m/z encontrado, 382,1 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 12,96 (br s, 1H), 10,10 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,06-8,00 (m, 2H), 7,78-7,72 (m, 2H), 7,65-7,51 (m, 3H).
Exemplo 142: Ácido 1-[6-cloro-5-(2-morfolin-4-ilacetilamino)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00409] Etapa A: Éster etílico de ácido 1-[5-(2-bromoacetilamino)-6- cloro-1-(2-metoxietoximetil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4- carboxílico. A uma solução de di-isopropiletilamina (0,86 mL, 4,95 mmol), éster etílico de ácido 1-[5-amino-6-cloro-1-(2-metoxietoximetil)- 1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico (intermediário do Exemplo 41, produto da etapa A) (0,650 g, 1,65 mmol), e THF (8 mL) a 0°C, foi adicionado brometo de bromoacetila (0,244 mL, 2,81 mmols). A mistura de reação foi deixada aquecer lentamente até 23°C. Uma segunda alíquota de brometo de bromoacetila (0,244 mL, 2,81 mmols) foi adicionada e a mistura de reação foi mantida a 23°C por mais 25 min. Água foi adicionada (20 mL) e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 75 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (25 mL), secas, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado (FCC) (10 a 45% EtOAc/hexanos) para produzir o composto do título (0,361 g, rendimento de 42%) após trituração com EtOAc. Uma mistura a 3:2 de regioisômeros foi observada no espectro de 1H RMN. MS (ESI/CI): massa calculada para C19H21BrClN5O5, 513,0; m/z encontrado, 514,0 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,89 (s, 1H), 8,87 (br s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 6,13 (s, 2H), 4,36 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 4,13 (s, 2H), 3,68- 3,62 (m, 2H), 3,49-3,43 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

[00410] Etapa B: Éster etílico de ácido 1-[6-cloro-1-(2- metoxietoximetil)-5-(2-morfolin-4-ilacetilamino)-1H-benzoimidazol-2-il]- 1H-pirazol-4-carboxílico. A uma suspensão de éster etílico de ácido 1- [5-(2-bromoacetilamino)-6-cloro-1-(2-metoxietoximetil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico (0,100 g, 0,194 mmol) e diclorometano (1 mL), morfolina (51,0 µL, 0,580 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada a 23°C durante 50 min. A mistura de reação foi repartida entre EtOAc (15 mL) e água (10 mL), e a camada aquosa foi extraída adicionalmente com EtOAc (2 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (15 mL), secas, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida, para produzir o composto do título (97 mg, rendimento de 96%) como uma mistura 3:1 de regioisômeros. MS (ESI/CI): massa calculada para C23H29ClN6O6, 520,2; m/z encontrado, 521,2 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 10,00 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,85(s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 6,12 (s, 2H), 4,36 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,87-3,80 (m, 4H), 3,67-3,60 (m, 2H), 3,48-3,42 (m, 2H), 3,32 (s, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,73-2,67 (m, 4H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

[00411] Etapa C: Ácido 1-[6-cloro-5-(2-morfolin-4-ilacetilamino)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico. O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 27, Etapas F-G. MS (ESI/CI): massa calculada para C17H17ClN6O4, 404,1; m/z encontrado, 405,1 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, alargamento tautomérico): 13,46 (br s, 1H), 12,95 (br s, 1H), 10,04-9,86 (m, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,96-7,43 (m, 1H), 3,73-3,65 (m, 4H), 3,21 (s, 2H), 2,64-2,56 (m, 4H).
Exemplo 143: Ácido 1-[6-cloro-5-(2-piperidin-1-ilacetilamino)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00412] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 142, substituindo piperidina por morfolina na etapa B, e foi recuperado como o sal de cloridrato. MS (ESI/CI): massa calculada para C18H19ClN6O3, 402,1; m/z encontrado, 403,1 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, alargamento tautomérico): 13,68 (br s, 1H), 13,00 (br s, 1H), 10,47 (s, 1H), 10,02 (br s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,89-7,62 (m, 2H), 4,32-4,13 (m, 2H), 3,60-3,45 (m, 2H), 3,21-3,02 (m, 2H), 1,90-1,61 (m, 5H), 1,50-1,33 (m, 1H).

[00413] Exemplo 144: Ácido 1-{6-cloro-5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)- acetilamino]-1H-benzoimidazol-2-il}-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00414] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 142, substituindo N-metilpiperazina por morfolina na etapa B. O composto do título foi recuperado como o sal de cloridrato. MS (ESI/CI): massa calculada para C18H20ClN7O3, 417,1; m/z encontrado, 418,1 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, alargamento tautomérico): 13,53 (br s, 1H), 12,98 (br s, 1H), 10,67 (br s, 1H), 9,77 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,33-8,23 (m, 2H), 7,77 (br s, 1H), 3,50-3,35 (m, 4H), 3,18-3,03 (m, 4H), 2,85-2,70 (m, 5H).
Exemplo 145: Ácido 1-[6-cloro-5-(4-metoxifenoxi)-1H-benzoimidazol-2- il]-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00415] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 50, substituindo 4-metoxifenol por 3,4-diclorofenol e 4,5- dicloro-2-nitrofenilamina por 5-cloro-2-nitro-4-trifluorometilfenilamina na etapa A. MS (ESI/CI): massa calculada para C18H13ClN4O4, 384,1; m/z encontrado, 385,0 [M+H]+ . 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 13,23 (s, 2H), 8,86 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,95 (s, 4H), 3,75 (s, 3H).
Exemplo 146: Ácido 1-[6-cloro-5-(4-cloro-2-fluorofenóxi)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00416] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 50, substituindo 4-cloro-2-fluorofenol por 3,4-diclorofenol e 4,5-dicloro-2-nitrofenilamina por 5-cloro-2-nitro-4- trifluorometilfenilamina na etapa A. MS (ESI/CI): massa calculada para C17H9Cl2FN4O3, 406,0; m/z encontrado, 407,0 [M+H]+ . 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 13,33 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,65 (dd, J = 10,9 Hz, 2,5 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,23 (dd, J = 8,8 Hz, 1,6 Hz, 1H), 6,91 (t, J = 8,9 Hz, 1H).
Exemplo 147: Ácido 1-[6-cloro-5-(4-trifluorometoxifenóxi)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00417] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 50, substituindo 4-trifluorometoxifenol por 3,4-diclorofenol e 4,5-dicloro-2-nitrofenilamina por 5-cloro-2-nitro-4- trifluorometilfenilamina na etapa A. MS (ESI/CI): massa calculada para C18H10ClF3N4O4, 438,0; m/z encontrado, 439,0 [M+H]+ . 1H RMN (mistura de tautômeros, 500 MHz, DMSO-d6): 13,64 (s, 0,5H), 13,58 (s, 0,5H), 12,97 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,92 (s, 0,5H), 7,67 (s, 0,5H), 7,59 (s, 0,5H), 7,37 (d, J = 7,6, 2H), 7,28 (s, 0,5H), 7,03 (s, 2H).

[00418]
Exemplo 148: Ácido 1-[6-cloro-5-(3-cloro-4-fluorofenóxi)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00419] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 50, substituindo 3-cloro-4-fluorofenol por 3,4-diclorofenol e 4,5-dicloro-2-nitrofenilamina por 5-cloro-2-nitro-4- trifluorometilfenilamina na etapa A. MS (ESI/CI): massa calculada para C17H9Cl2FN4O3, 406,0; m/z encontrado, 407,0 [M+H]+ . 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8,88 (s, 1H), 8,31 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,41 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 9,0 Hz, 1H).
Exemplo 149: Ácido 1-(5-etilsulfanil-6-trifluorometil-1H-benzoimidazol2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00420] Etapa A: 4-Cloro-5-etilsulfanil-2-nitrofenilamina. A uma solução de 5-cloro-2-nitro-4-trifluorometilfenilamina (2,23 g, 9,25 mmols) e DMF (46 mL) foi adicionado tioetóxido de sódio (2,16 g, 23,1 mmols). A mistura de reação foi aquecida a 100°C durante 18 h, resfriada, e vertida em gelo/salmoura (350 mL). O precipitado resultante foi coletado para produzir o composto do título (2,10 g, rendimento de 85%). Este composto não forneceu dados de espectrometria de massa (MS).
1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,41 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,38 (s, 3H), 3,02 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 1,43 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

[00421] Etapa B: Ácido 1-(5-etilsulfanil-6-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico. O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 27. MS (ESI/CI): massa calculada para C14H11F3N4O2S, 356,1; m/z encontrado, 357,0 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 13,02 (s, 1H), 8,92 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 3,06 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 1,23 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Exemplo 150: Ácido 1-(5-etilsulfanil-6-trifluorometóxi-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00422] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 149, substituindo 5-cloro-2-nitro-4-trifluorometoxifenilamina por 5-cloro-2-nitro-4-trifluorometilfenilamina na etapa A. MS (ESI/CI): massa calculada para C14H11F3N4O3S, 372,1; m/z encontrado, 373,0 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, alargamento tautomérico): 13,60 (s, 1H), 12,99 (s, 1H), 8,88 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,83-7,36 (m, 2H), 3,02 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 1,25 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Exemplo 151: Ácido 1-(5-etilsulfanil-6-fluoro-1H-benzoimidazol-2-il)- 1H-pirazol-4-carboxílico.

[00423] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 149, substituindo 4,5-difluoro-2-nitrofenilamina por 5-cloro2-nitro-4-trifluorometilfenilamina na etapa A. MS (ESI/CI): massa calculada para C13H11FN4O2S, 306,1; m/z encontrado, 307,0 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 13,46 (s, 1H), 12,97 (s, 1H), 8,87 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 2,95 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 1,21 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Exemplo 152: Ácido 1-(6-fluoro-5-propilsulfanil-1H-benzoimidazol-2-il)- 1H-pirazol-4-carboxílico.

[00424] Etapa A: 4-Fluoro-2-nitro-5-propilsulfanilfenilamina. A uma mistura de 4,5-difluoro-2-nitrofenilamina (1,51 g, 8,67 mmols), carbonato de potássio (2,40 g, 17,3 mmols), e DMF (43 mL) foi adicionado 1-propanotiol (0,865 mL, 9,54 mmols). A mistura de reação foi aquecida a 90°C durante 1,5 h, e resfriada naturalmente até 23°C. A mistura foi vertida em gelo/salmoura (400 mL) e o precipitado resultante foi coletado para produzir o composto do título (1,97 g, rendimento de 98%). MS (ESI/CI): massa calculada para C9H11FN2O2S, 230,1; m/z encontrado, 231,1 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,78 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 6,04 (s, 2H), 2,93 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,84-1,70 (m, 2H), 1,09 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

[00425] Etapa B: Ácido 1-(6-Fluoro-5-propilsulfanil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico. O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 27. MS (ESI/CI): massa calculada para C14H13F3N4O2S, 320,1; m/z encontrado, 321,1 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, alargamento tautomérico): 13,99-12,55 (m, 2H), 8,87 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,87-7,18 (m, 2H), 2,91 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,66-1,48 (m, 2H), 0,98 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Exemplo 153: Ácido 1-(6-Fluoro-5-isopropilsulfanil-1H-benzoimidazol2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00426] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 152, substituindo 2-propanotiol por 1-propanotiol na etapa A. MS (ESI/CI): massa calculada para C14H13FN4O2S, 320,1; m/z encontrado, 321,1 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, alargamento tautomérico): 13,88-13,19 (m, 1H), 12,97 (s, 1H), 8,88 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,87-7,22 (m, 2H), 3,46-3,33 (m, 1H), 1,21 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
Exemplo 154: Ácido 1-(5-etilssulfonil-6-trifluorometil-1H-benzoimidazol2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00427] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 101, substituindo 5-cloro-2-nitro-4-trifluorometilfenilamina por 4,5-dicloro-2-nitrofenilamina e tioetóxido de sódio por tioisopropóxido de sódio na etapa A. MS (ESI/CI): massa calculada para C14H11F3N4O4S, 388,0; m/z encontrado, 389,0 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, alargamento tautomérico): 14,38 (s, 1H), 13,08 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,39 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,38-7,94 (m, 2H), 3,39 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 1,18 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Exemplo 155: Ácido 1-(5-etilssulfonil-6-trifluorometóxi-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00428] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 101, substituindo 5-cloro-2-nitro-4-trifluorometoxifenilamina por 4,5-dicloro-2-nitrofenilamina e tioetóxido de sódio por tioisopropóxido de sódio na etapa A. MS (ESI/CI): massa calculada para C14H11F3N4O5S, 404,0; m/z encontrado, 405,0 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 14,19 (s, 1H), 13,07 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 3,40 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 1,13 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Exemplo 156: Ácido 1-(5-etilssulfonil-6-fluoro-1H-benzoimidazol-2-il)- 1H-pirazol-4-carboxílico.

[00429] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 101, substituindo 4,5-difluoro-2-nitrofenilamina por 4,5- dicloro-2-nitrofenilamina e tioetóxido de sódio por tioisopropóxido de sódio na etapa A. MS (ESI/CI): massa calculada para C13H11FN4O4S, 338,1; m/z encontrado, 339,0 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, alargamento tautomérico): 14,04 (s, 1H), 13,04 (s, 1H), 8,95 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,09-7,35 (m, 2H), 3,42 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 1,15 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Exemplo 157: Ácido 1-(6-fluoro-5-propilsulfonil-1H-benzoimidazol-2-il)- 1H-pirazol-4-carboxílico.

[00430] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 102, substituindo 4,5-difluoro-2-nitrofenilamina por 4,5- dicloro-2-nitrofenilamina na etapa A. MS (ESI/CI): massa calculada para C14H13FN4O4S, 352,1; m/z encontrado, 353,1 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, alargamento tautomérico): 14,04 (s, 1H), 13,04 (s, 1H), 8,94 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,09-7,46 (m, 2H), 3,44-3,37 (m, 2H), 1,72-1,53 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Exemplo 158: Ácido 1-(6-fluoro-5-isopropilsulfonil-1H-benzoimidazol-2- il)-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00431] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 102, substituindo 4,5-difluoro-2-nitrofenilamina por 4,5- dicloro-2-nitrofenilamina e 2-propanotiol por 1-propanotiol na etapa A. MS (ESI/CI): massa calculada para C14H13FN4O4S, 352,1; m/z encontrado, 353,1 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, alargamento tautomérico): 14,03 (s, 1H), 13,04 (s, 1H), 8,94 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,08-7,45 (m, 2H), 3,61-3,46 (m, 1H), 1,22 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
Exemplo 159: Ácido 1-(5-fenilsulfanil-6-trifluorometil-1H-benzoimidazol2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00432] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 60, substituindo benzenotiol por 3-metilbenzenotiol e 5- cloro-2-nitro-4-trifluorometilfenilamina por 4,5-dicloro-2-nitrofenilamina na etapa A. MS (ESI/CI): massa calculada para C18H11F3N4O2S, 404,1; m/z encontrado, 405,0 [M+H]+ . 1H RMN (600 MHz, DMSO): 8,80 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,31-7,26 (m, 2H), 7,20-7,16 (m, 1H), 7,12-7,09 (m, 2H).
Exemplo 160: Ácido 1-[5-(4-metoxifenilsulfanil)-6-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00433] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 60, substituindo 4-metoxibenzenotiol por 3-metilbenzenotiol e 5-cloro-2-nitro-4-trifluorometilfenilamina por 4,5-dicloro-2- nitrofenilamina na etapa A. MS (ESI/CI): massa calculada para C19H13F3N4O3S, 434,1; m/z encontrado, 435,1 [M+H]+ . 1H RMN (500 MHz, DMSO): 8,79 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,32 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H).
Exemplo 161: Ácido 1-(5-benzenossulfonil-6-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00434] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 85, a partir de éster etílico de ácido 1-[1-(2- metoxietoximetil)-5-fenilsulfanil-6-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il]- 1H-pirazol-4-carboxílico (intermediário do Exemplo 159). MS (ESI/CI): massa calculada para C18H11F3N4O4S, 436,0; m/z encontrado, 437,0 [M+H]+ . 1H RMN (600 MHz, DMSO): 14,40 (s, 1H), 13,03 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,85 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,70-7,66 (m, 1H), 7,63-7,58 (m, 2H).
Exemplo 162: Ácido 1-[5-(4-metoxibenzenossulfonil)-6-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00435] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 85, a partir de éster etílico de ácido 1-[1-(2- metoxietoximetil)-5-(4-metoxifenilsulfanil)-6-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico (intermediário do Exemplo 160). MS (ESI/CI): massa calculada para C19H13F3N4O5S, 466,1; m/z encontrado, 467,1 [M+H]+ . 1H RMN (600 MHz, DMSO): 14,35 (s, 1H), 13,05 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,11 (br s, 1H), 7,81 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,16-7,07 (m, 2H), 3,83 (s, 3H).
Exemplo 163: Ácido 1-[6-cloro-5-(4-clorobenzilsulfanil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00436] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 66, método B, substituindo 1-bromometil-4-clorobenzeno por brometo de benzila na etapa D. MS (ESI/CI): massa calculada para C18H12Cl2N4O2S, 418,0; m/z encontrado, 419,0 [M+H]+ . 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 13,50 (s, 1H), 12,95 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,84-7,49 (m, 2H), 7,37 (q, J = 8,6 Hz, 4H), 4,29 (s, 2H).
Exemplo 164: Ácido 1-[6-cloro-5-(3-clorobenzilsulfanil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00437] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 66, método B, substituindo 1-bromometil-3-clorobenzeno por brometo de benzila na etapa D. MS (ESI/CI): massa calculada para C18H12Cl2N4O2S, 418,0; m/z encontrado, 419,0 [M+H]+ . 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 8,86 (d, J = 0,5, 1H), 8,28 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,34-7,29 (m, 3H), 4,30 (s, 2H).

[00438] Exemplo 165: Ácido 1-(6-cloro-5-ciclo-hexilmetilsulfanil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00439] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 66, método B, substituindo bromometil-ciclo-hexano por brometo de benzila na etapa D. MS (ESI/CI): massa calculada para C18H19ClN4O2S, 390,1; m/z encontrado, 391,1 [M+H]+ . 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 8,87 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 2,90 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 1,88 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 1,69 (dd, J = 9,6 Hz, 3,1 Hz, 2H), 1,61 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 1,57-1,47 (m, 1H), 1,25-1,10 (m, 3H), 1,10-1,00 (m, 2H).
Exemplo 166: Ácido 1-[6-cloro-5-(2-morfolin-4-iletilsulfanil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00440] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 66, método B, substituindo 4-(2-bromoetil)-morfolina por brometo de benzila na etapa D. MS (ESI/CI): massa calculada para C17H18ClN5O3S, 407,1; m/z encontrado, 408,1 [M+H]+ . 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 13,62 (s, 1H), 12,99 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 3,97 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,41 (s, 2H), 3,35 (s, 2H), 3,12 (s, 2H).
Exemplo 167: Ácido 1-[6-cloro-5-(3,4-diclorobenzilsulfanil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00441] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 66, método B, substituindo 4-bromometil-1,2- diclorobenzeno por brometo de benzila na etapa D. MS (ESI/CI): massa calculada para C18H11Cl3N4O2S, 452,0; m/z encontrado, 452,9 [M+H]+ . 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 13,52 (s, 1H), 12,95 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,29 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 7,86- 7,28 (m, 5H), 4,30 (s, 2H).
Exemplo 168: Ácido 1-[6-cloro-5-(2,6-diclorobenzilsulfanil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00442] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 66, método B, substituindo 2-bromometil-1,3- diclorobenzeno por brometo de benzila na etapa D. MS (ESI/CI): massa calculada para C18H11Cl3N4O2S, 452,0; m/z encontrado, 452,9 [M+H]+ . 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 8,89 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,33 (dd, J = 8,4 Hz, 7,8 Hz, 1H), 4,38 (s, 2H).
Exemplo 169: Ácido 1-[6-cloro-5-(4-metilbenzilsulfanil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00443] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 66, método B, substituindo 1-bromometil-4-metilbenzeno por brometo de benzila na etapa D. MS (ESI/CI): massa calculada para C19H15ClN4O2S, 398,1; m/z encontrado, 399,1 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,86 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 4,25 (s, 2H), 2,26 (s, 3H).
Exemplo 170: Ácido 1-[6-cloro-5-(4-trifluorometilbenzilsulfanil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00444] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 66, método B, substituindo 1-bromometil-4- trifluorometilbenzeno por brometo de benzila na etapa D. MS (ESI/CI): massa calculada para C19H12ClF3N4O2S, 452,0; m/z encontrado, 453,1 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 13,25 (s, 2H), 8,86 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 7,70-7,47 (m, 6H), 4,40 (s, 2H).
Exemplo 171: Ácido 1-[5-(2,4-Bis-trifluorometilbenzilsulfanil)-6-cloro1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00445] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 66, método B, substituindo 1-bromometil-2,4-bistrifluorometilbenzeno por brometo de benzila na etapa D. MS (ESI/CI): massa calculada para C20H11ClF6N4O2S, 520,0; m/z encontrado, 521,0 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 13,56 (s, 2H), 12,99 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,05-7,99 (m, 2H), 7,90-7,33 (m, 5H), 4,45 (s, 2H).
Exemplo 172: Ácido 1-[6-cloro-5-(2'-cianobifenil-4-ilmetilsulfanil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00446] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 66, método B, substituindo 4'-bromometilbifenil-2- carbonitrila por brometo de benzila na etapa D. MS (ESI/CI): massa calculada para C25H16ClN5O2S, 485,1; m/z encontrado, 486,1 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 13,50 (s, 1H), 12,98 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,95 (dd, J = 7,7 Hz, 1,0 Hz, 1H), 7,78 (td, J = 7,7 Hz, 1,3 Hz, 1H), 7,74-7,50 (m, 8H), 4,40 (s, 2H).
Exemplo 173: Ácido 1-[6-cloro-5-(4-clorofenilmetanossulfonil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00447] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 85, a partir de éster etílico de ácido 1-[6-cloro-5-(4- clorobenzilsulfanil)-1-(2-metoxietoximetil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico (intermediário do Exemplo 163). MS (ESI/CI): massa calculada para C18H12Cl2N4O4S, 450,0; m/z encontrado, 451,0 [M+H]+ . 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 14,01 (s, 1H), 13,02 (s, 1H), 8,96-8,90 (m, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,87 (s, 2H), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,25- 7,20 (m, 2H), 4,90 (s, 2H).
Exemplo 174: Ácido 1-[6-cloro-5-(3-clorofenilmetanossulfonil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00448] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 85, a partir de éster etílico de ácido 1-[6-cloro-5-(3- clorobenzilsulfanil)-1-(2-metoxietoximetil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico (intermediário do Exemplo 164). MS (ESI/CI): massa calculada para C18H12Cl2N4O4S, 450,0; m/z encontrado, 451,0 [M+H]+ . 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 14,03 (s, 1H), 13,03 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,96-7,86 (m, 2H), 7,37 (ddd, J = 8,0 Hz, 2,1 Hz, 0,9 Hz, 1H), 7,34- 7,28 (m, 2H), 7,14 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,91 (s, 2H).
Exemplo 175: Ácido 1-(6-cloro-5-ciclo-hexilmetanossulfonil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00449] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 85, a partir de éster etílico de ácido 1-[6-cloro-5-ciclohexilmetilsulfanil-1-(2-metoxietoximetil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico (intermediário do Exemplo 165). MS (ESI/CI): massa calculada para C18H19ClN4O4S, 422,1; m/z encontrado, 423,1 [M+H]+ . 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 14,06 (s, 1H), 13,02 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 3,44 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 1,89-1,81 (m, 1H), 1,75 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 1,60 (dd, J = 9,3 Hz, 3,4 Hz, 2H), 1,53 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 1,22-1,05 (m, 5H).
Exemplo 176: Ácido 1-[6-cloro-5-(3,4-diclorofenilmetanossulfonil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00450] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 85, a partir de éster etílico de ácido 1-[6-cloro-5-(3,4- diclorobenzilsulfanil)-1-(2-metoxietoximetil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico (intermediário do Exemplo 167). MS (ESI/CI): massa calculada para C18H11Cl3N4O4S, 484,0; m/z encontrado, 484,9 [M+H]+ . 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 14,05 (s, 1H), 13,02 (s, 1H), 8,94- 8,93 (m, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,10- 7,82 (m, 2H), 7,57 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,3 Hz, 2,0 Hz, 1H), 4,93 (s, 2H).
Exemplo 177: Ácido 1-[6-cloro-5-(2,6-diclorofenilmetanossulfonil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00451] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 85, a partir de éster etílico de ácido 1-[6-cloro-5-(2,6- diclorobenzilsulfanil)-1-(2-metoxietoximetil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico (intermediário do Exemplo 168). MS (ESI/CI): massa calculada para C18H11Cl3N4O4S, 484,0; m/z encontrado, 484,9 [M+H]+ . 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 8,95 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 8,03-7,85 (m, 2H), 7,50 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,41 (dd, J = 8,7 Hz, 7,5 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H).
Exemplo 178: Ácido 1-(6-cloro-5-p-tolilmetanossulfonil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00452] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 85, a partir de éster etílico de ácido 1-[6-cloro-1-(2- metoxietoximetil)-5-(4-metilbenzilsulfanil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico (intermediário do Exemplo 169). MS (ESI/CI): massa calculada para C19H15ClN4O4S, 430,1; m/z encontrado, 431,0 [M+H]+ . 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 13,98 (s, 1H), 13,02 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,07 (s, 4H), 4,82 (s, 2H), 2,22 (s, 3H).
Exemplo 179: Ácido 1-[6-cloro-5-(4-trifluorometilfenilmetanossulfonil)- 1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00453] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 85, a partir de éster etílico de ácido 1-[6-cloro-1-(2- metoxietoximetil)-5-(4-trifluorometilbenzilsulfanil)-1H-benzoimidazol-2- il]-1H-pirazol-4-carboxílico (intermediário do Exemplo 170). MS (ESI/CI): massa calculada para C19H12ClF3N4O4S, 484,0; m/z encontrado, 485,0 [M+H]+ . 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 14,05 (d, J = 57,4 Hz, 1H), 13,03 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,10-7,74 (m, 3H), 7,69 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 5,02 (s, 2H).
Exemplo 180: Ácido 1-[5-(2,4-Bis-trifluorometilfenilmetanossulfonil)-6- cloro-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00454] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 85, a partir de éster etílico de ácido 1-[5-(2,4-bistrifluorometilbenzilsulfanil)-6-cloro-1-(2-metoxietoximetil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico (intermediário do Exemplo 171). MS (ESI/CI): massa calculada para C20H11ClF6N4O4S, 552,0; m/z encontrado, 553,0 [M+H]+ . 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 14,10 (s, 1H), 13,04 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,13-7,98 (m, 3H), 7,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H).
Exemplo 181: Ácido 1-[6-cloro-5-(2'-cianobifenil-4-ilmetanossulfonil)- 1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00455] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 85, a partir de éster etílico de ácido 1-[6-cloro-5-(2'- cianobifenil-4-ilmetilsulfanil)-1-(2-metoxietoximetil)-1H-benzoimidazol2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico (intermediário do Exemplo 172). MS (ESI/CI): massa calculada para C25H16ClN5O4S, 517,1; m/z encontrado, 518,0 [M+H]+ . 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 13,97 (s, 1H), 13,03 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,94-7,83 (m, 2H), 7,76 (td, J = 7,9 Hz, 1,3 Hz, 1H), 7,60-7,55 (m, 2H), 7,52 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,97 (s, 2H).
Exemplo 182: Ácido 1-(1H-imidazo[4,5-b]quinoxalin-2-il)-1H-pirazol-4- carboxílico.

[00456] Etapa A: Cloridrato de éster etílico de ácido 1- carbamimidoil-1H-pirazol-4-carboxílico. A uma solução de éster etílico de ácido 1H-pirazol-4-carboxílico (5,00 g, 35,7 mmols), cianamida (1,50 g, 35,7 mmols), e dioxano (25 mL), foi adicionada uma solução de HCl 4M em dioxano (9,80 mL, 39,3 mmols). A mistura de reação foi aquecida a 100°C durante 3 h. A reação foi resfriada até 23°C e Et2O (20 mL) foi adicionado. O precipitado branco resultante foi filtrado para produzir o composto do título (7,26 g, 93%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9,65 (br m, 4H), 9,29 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 4,31 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

[00457] Etapa B: Éster etílico de ácido 1-(1H-imidazo[4,5- b]quinoxalin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico. Uma solução de cloridrato de éster etílico de ácido 1-carbamimidoil-1H-pirazol-4-carboxílico (0,220 g, 1,00 mmol), 2,3-dicloroquinoxalina (200 mg, 1,00 mmol), e Cs2CO3 (1,63 g, 5,00 mmols) em DMF (2 mL) foi agitada durante 4 h. H2O (3 mL) foi adicionada e a mistura foi acidificada para pH 2 com HCl 1M aquoso para formar um precipitado branco. O precipitado foi filtrado, triturado com EtOH anidro (2 mL), e filtrado para produzir o composto do título (0,130 g, 43%). MS (CI): massa calculada para C15H12N6O2, 308,1; m/z encontrado, 309,1 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9,08 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,75 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,31 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

[00458] Etapa C: Ácido 1-(1H-imidazo[4,5-b]quinoxalin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico. Uma mistura de éster etílico de ácido 1-(1H-imidazo[4,5-b]quinoxalin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico (0,110 g, 0,360 mmol), KOH aquoso (1M, 3,0 mL) e THF (3,0 mL) foi agitada durante 4 h. A mistura foi concentrada e o resíduo aquoso foi acidificado para pH 2 com HCl 1M aquoso. O precipitado resultante foi coletado por filtração para produzir o composto do título (89,0 mg, 89%). MS (ESI/CI): massa calculada para C13H8N6O2, 280,2; m/z encontrado, 281,1 [M+H]+ . 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 13,32-12,37 (br m, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,76 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 7,0 Hz, 1H).
Exemplo 183: Ácido 1-(6,7-dicloro-1H-imidazo[4,5-b]quinoxalin-2-il)- 1H-pirazol-4-carboxílico.

[00459] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 182, substituindo 2,3,6,7-tetracloroquinoxalina por 2,3- dicloroquinoxalina na etapa B. MS (CI): massa calculada para C13H6Cl2N6O2, 349,1; m/z encontrado, 349,0 [M]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD-d4): 9,23 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,03 (s, 1H).
Exemplo 184: Ácido 1-(1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2-il)-1H-pirazol-4- carboxílico.

[00460] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 182, substituindo 2,3-dicloropirazina por 2,3- dicloroquinoxalina na etapa B. MS (ESI): massa calculada para C9H6N6O2, 230,2; m/z encontrado, 229,2 [M-H]- . 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 13,21-12,59 (br m, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,21 (s, 1H).
Exemplo 185: Ácido 1-(6-cloro-9H-purin-8-il)-1H-pirazol-4-carboxílico.

[00461] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao EXEMPLO 182, substituindo 4,5,6-tricloropirimidina por 2,3- dicloroquinoxalina na etapa B. MS (ESI/CI): massa calculada para C9H5ClN6O2, 264,6; m/z encontrado, 265,0 [M+H]+ . 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8,76 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,19 (s, 1H).
Exemplo 186: Ácido 1-(6-cloro-5-fenilsulfamoil-1H-benzoimidazol-2-il)- 1H-pirazol-4-carboxílico.

[00462] Etapa A: Éster etílico de ácido 1-[6-cloro-5-clorosulfonil-1- (2-metoxietoximetil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico. Nclorosuccinimida (97,7 mg, 0,732 mmol) foi adicionada a uma suspensão de dissulfeto (Exemplo 66, Método B, Etapa C, subproduto de síntese em grande escala) (0,100 g, 0,122 mmol) em HCl 2M aquoso (0,15 mL, 0,305 mmol) e acetonitrila (0,75 mL) at 0°C. A mistura de reação foi agitada durante 75 min. Neste ponto, ela foi diluída com EtOAc (20 mL), lavada com salmoura (10 mL), seca, filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado através de FCC (5 a 40% EtOAc/hexanos) para produzir o composto do título (77,0 mg, rendimento de 66%) como uma mistura a 1:1 de regioisômeros. MS (ESI/CI): massa calculada para C17H18Cl2N4O6S, 476,0; m/z encontrado, 477,0 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,96 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,92 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,23 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 6,29 (s, 2H), 6,25 (s, 2H), 4,38 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 3,75-3,67 (m, 4H), 3,51-3,43 (m, 4H), 3,29 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 1,43-1,37 (m, 6H).

[00463] Etapa B: Éster etílico de ácido 1-[6-cloro-1-(2- metoxietoximetil)-5-fenilsulfamoil-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4- carboxílico. Anilina (15,8 µL, 0,173 mmol) foi adicionada a uma solução de éster etílico de ácido 1-[6-cloro-5-clorosulfonil-1-(2- metoxietoximetil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico (75,0 mg, 0,157 mmol) em piridina (0,79 mL) e a mistura de reação foi deixada em agitação a 23°C durante 1,5 h. Neste ponto, ela foi repartida entre EtOAc (20 mL) e água (20 mL). A camada aquosa foi extraída adicionalmente com EtOAc (20 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secas, filtradas, e concentradas. O resíduo foi purificado através de FCC (5 a 80% EtOAc/hexanos) para produzir o composto do título (36,0 mg, rendimento de 43%). MS (ESI/CI): massa calculada para C23H24ClN5O6S, 533,1; m/z encontrado, 534,1 [M+H]+ .

[00464] Etapa C: Éster etílico de ácido 1-(6-cloro-5-fenilsulfamoil1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico. Ácido clorídrico em dioxano (4M, 0,241 mL) foi adicionado a éster etílico de ácido 1-[6- cloro-1-(2-metoxietoximetil)-5-fenilsulfamoil-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico (35,0 mg, 65,5 µmol) em etanol (0,50 mL) e deixado em agitação a 23°C durante 2,5 h. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado através de FCC (5 a 100% EtOAc/hexanos) para produzir o composto do título (28,7 mg, rendimento de 98%). MS (ESI/CI): massa calculada para C19H16ClN5O4S, 445,1; m/z encontrado, 446,0 [M+H]+ .

[00465] Etapa D: Ácido 1-(6-cloro-5-fenilsulfamoil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico. Monoidrato de hidróxido de lítio (7,90 mg, 0,188 mmol), éster etílico de ácido 1-(6-cloro-5- fenilsulfamoil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico (28,0 mg, 62,8 µmol), THF (0,24 mL), e água (79 µL) foram combinados, brevemente sonicados, e deixados em agitação a 23°C durante 18 h. O solvente foi evaporado e 2 mL de água foram adicionados. Esta solução foi levada para pH 1 com HCl 1M aquoso e o precipitado resultante foi coletado e seco para produzir o composto do título (20,6 mg, rendimento de 75%). MS (ESI/CI): massa calculada para C17H12ClN5O4S, 417,0; m/z encontrado, 418,0 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, alargamento tautomérico): 13,96 (s, 1H), 13,02 (s, 1H), 10,55 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,31-8,08 (m, 1H), 7,95-7,53 (m, 1H), 7,26- 7,04 (m, 4H), 6,96 (t, J = 7,2 Hz, 1H).

Protocolos Biológicos:

[00466] Conforme indicado na presente invenção (vide Tabela acima), a atividade biológica dos compostos exemplificados foi determinada de acordo com os seguintes protocolos.

Expressão e purificação de PHD2181-417

[00467] O construto de expressão de PHD2 humano contendo os aminoácidos 181 a 417 do Genbank, n° de acesso ID NM_022051 foi clonado em um vetor pBAD (Invitrogen), incorporando um sinalizador de histidina N-terminal e um sinalizador de Smt3, ambos os quais são clivados por Ulp1. A produção de proteína foi obtida pela expressão em células BL21 cultivadas em Caldo Terrific contendo 100 µg/ml de ampicilina. As culturas celulares foram inoculadas a 37°C e cultivadas até uma OD600 de 0,8. As culturas foram induzidas com 0,1% de arabinose e cultivadas de um dia para o outro a 20°C com agitação contínua a 225 rpm. As células foram, então, coletadas por centrifugação e armazenadas a -80°C. Os péletes de células foram suspensos em tampão A (Tris-HCl 50 mM pH 7,2, NaCl 100 mM, L-arginina 100 mM, TCEP 1 mM, 0,05% (p/v) NP-40, imidazol 50 mM) seguido da adição de lisozima e benzonase. As células foram lisadas por sonicação e o lisado foi clarificado por centrifugação (15.000 rpm, 90 min, 4°C). A proteína foi purificada por cromatografia de afinidade por níquel com o uso de uma coluna HisTrap Crude FF (GE Healthcare). As amostras foram eluídas em tampão A com um gradiente de imidazol de 50 a 200 mM. A clivagem do sinalizador de Smt com a protease Ulp1 foi obtida através de incubação de um dia para outro com diálise contra tampão A. A amostra de PHD2181-417 foi, então, passada por uma segunda coluna HisTrap Crude FF (GE Healthcare) para remover proteína não clivada. O fluxo que passou pela coluna foi, então, dialisado em MES 50 mM pH 6,0, TCEP 1 mM, NaCl 5 mM para cromatografia de troca iônica em uma coluna de troca de cátions HiTrap SP (GE Healthcare). A proteína PHD2181-417 foi eluída com um gradiente de NaCl de 0 a 0,2 M. As frações foram agrupadas para purificação adicional por cromatografia de exclusão de tamanho em uma coluna de exclusão de tamanho Superdex 75 (GE Healthcare). A proteína final foi concentrada para 4 mg/ml e dialisada em 10 mM PIPES tubulação pH 7,0, NaCl 100 mM, TCEP 0,5 mM. Foi determinado que a proteína tinha uma pureza de >95% por eletroforese em gel.

Teste de Atividade Enzimática

[00468] O polipeptídeo PHD2181-417 (3 µg) foi pré-incubado por 30 minutos com o composto de teste antes da avaliação da atividade enzimática do polipeptídeo. O teste enzimático de PHD foi, então, feito pela transferência da mistura do polipeptídeo PHD2181-417 purificado (3 µg) com o composto até 0,5 ml da mistura de reação contendo o seguinte: peptídeo HIF-1α sintético compreendendo os resíduos [KNPFSTGDTDLDLEMLAPYIPMDDDFQLRSFDQLS] (10 µM, California Peptide Research Inc., Napa, CA), e ácido 2-oxoglutárico-[5-14C] (50 mCi/mmol, Moravek Chemicals, Brea, CA) em tampão de reação (Tris-HCl 40 mM, pH 7,5, 0,4 mg/ml de catalase, DTT 0,5 mM, ascorbato 1 mM) durante 10 minutos na presença do composto. A reação foi parada pela adição de 50 µl de H3PO4 70 mM e 50 µl de NaH2PO4 500 mM, pH 3,2. A detecção de ácido succínico-[14C] foi obtida pela separação a partir de ácido 2-oxoglutárico-[5-14C] pela incubação da mistura de reação com 100 µl de DNP 0,16 M preparado em 30% de ácido perclórico. A seguir, 50 µl de ácido 2-oxoglutárico 20 mM/ácido succínico 20 mM não marcados, servindo como carreador para a radioactividade, foram adicionados à mistura, e foi deixada prosseguir durante 30 minutos à temperatura ambiente. A reação foi, então, incubada com 50 µl de ácido 2-oxoglutárico 1 M por mais 30 minutos à temperatura ambiente para precipitar o DNP em excesso. A reação foi, então, centrifugada a 2800 x g durante 10 minutos à temperatura ambiente para separar o ácido succínico-[14C] no sobrenadante da dinitrofenilidrazona-[14C] precipitada. As frações do sobrenadante (400 µl) foram contadas com o uso de um contador beta (Beckman Coulter, Fullerton, CA). A inibição da atividade de PHD2181-417 foi medida como uma diminuição na produção de ácido succínico-[14C]. Os valores de IC50 foram estimados pelo ajuste dos dados a uma função logística de três parâmetros com o uso de GraphPad Prism, versão 4.02 (Graph Pad Software, San Diego, CA). Os valores de IC50 até 10 µM que foram quantificados de outro modo foram mostrados como >10 µM. Todos os compostos foram diluídos a 10 mM em DMSO (p/v) 100% e testados a partir de 10 µM até 3 nM em diluições seriadas de meio-log, com uma concentração final de 2% de DMSO (p/v) no teste.

Teste Celular

[00469] Células Hep-3B (ATCC, Manassas, VA) foram plaqueadas em placas de 96 poços a 20.000 células por poço em 100 µl de DMEM contendo 10% de soro fetal bovino, 1% de aminoácidos nãoessenciais, 50 IU/mL de penicilina e 50 µg/mL de estreptomicina (todos os reagentes da cultura celular são da Invitrogen, Carlsbad, CA). Vinte e quatro horas após o plaqueamento, os compostos foram adicionados e incubados por mais 24 horas. Todos os compostos de teste foram dissolvidos a 10 mM em DMSO 100% (p/v) e foram testados sob condições de saturação com as concentrações finais dos compostos a 100 µM em DMSO 1% (p/v). Cinquenta microlitros do sobrenadante foram, então, transferidos para um kit de teste de hipóxia humana (Meso-Scale Discovery, Gaithersburg, MD). A eritropoietina no sobrenadante foi detectada de acordo com as instruções do fabricante da seguinte forma. As placas de detecção de EPO foram bloqueadas com 3% de BSA em PBS de um dia para o outro e 50 µl do sobrenadante foram incubados à temperatura ambiente em um agitador orbital durante 2 h. Vinte e cinco microlitros de anticorpo de detecção anti-EPO a 0,5 µg/ml foram adicionados durante 2 horas à temperatura ambiente no agitador orbital. Após 3 lavagens em PBS, 150 µl de tampão de leitura 1X são adicionados e a placa é, então, lida no instrumento MSD SECTOR. Os dados foram, então, analisados pela determinação do percentual de secreção de EPO na presença de 10 µM ou 100 µM do composto em relação a um composto de controle do teste, 7-[(4- clorofenil)-(5-metilisoxazol-3-ilamino)metil]-quinolin-8-ol. Os dados são relatados como porcentagem de secreção de EPO do composto de controle e mostram ser reproduzíveis dentro de 10%.

[00470] Embora a invenção tenha sido ilustrada por referência a modalidades exemplificadoras e preferenciais, deve-se compreender que a invenção não se destina a limitar-se à descrição detalhada supracitada.

Claims

Composto tendo atividade de inibição da PHD, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I):
sendo que:
n é 2 a 4
cada R1 é independentemente selecionado a partir de H, halo, -C1-4alquila, -C3-8cicloalquila, -C1-4perhaloalquila, trifluoroC1- 4alcóxi, -OH, -NO2, -CN, CO2H, -OC1-4alquila, -SC1-4alquila, -S(C1- 4alquil)-Rc , -S(O)2(C1-4alquil)-Rc , -S(O)-C1-4alquila, -SO2-C1-4alquila, -SRc , -S(O)-Rc , -SO2-Rc , -SO2-NH-Rc , -O-Rc , -CH2-O-Rc , -C(O)NH-Rc , - NRaRb , benzilóxi opcionalmente substituído com Rd , fenila ou heteroarila monocíclica opcionalmente substituída com Rd , -C3- 8cicloalquila contendo, opcionalmente, um ou mais O, S ou N, sendo que a dita -C3-8cicloalquila é opcionalmente substituída com Rd , benzilóxi-fenila opcionalmente substituída com até três halo, cianobifenil-4-ilmetilsulfanila, ciano-bifenil-4-ilmetanossulfonila, -S-(CH2)2- morfolina e -C(O)-NH-morfolina, e dois grupos R1 adjacentes podem ser ligados para formar um anel com 3 a 8 membros opcionalmente substituídos contendo, opcionalmente, um ou mais O, S ou N;
Ra e Rb são, cada um, independentemente, H, C1-4alquila, - C(O)C1-4alquila, -C(O)-Rc , -C(O)CH2-Re , C1-4alquil-Re , -SO2-Rc , -SO2- C1-4alquila, fenila opcionalmente substituída com Rd , benzila opcionalmente substituída com Rd ou heteroarila monocíclica opcionalmente substituída com Rd ; ou Ra e Rb podem ser tomados juntos com o nitrogênio ao qual eles são ligados para formar uma hetero-cicloalquila monocíclica opcionalmente substituída contendo, opcionalmente, um ou mais heteroátomos;
Rc é -C3-8cicloalquila, fenila opcionalmente substituída com Rd , benzila opcionalmente substituída com Rd , ou uma heteroarila monocíclica opcionalmente substituída com Rd ;
Rd é independentemente-H, halo, -OH, -C1-4alquila ou -C1- 4perhaloalquila, trifluoroC1-4alcóxi, -OC1-4alquila, -O-fenila, ou -Obenzila;
Re é -C3-8hetero-cicloalquila contendo opcionalmente um ou mais O, S ou N;
R2 e R3 são ambos H, -CF3, ou C1-3alquila;
cada Z é C ou N, desde que não mais que dois Z’s sejam simultaneamente N; e
racematos, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que R2 e R3 são cada um -H.
Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que cada R1 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em H, halo, -CF3, -OCF3, fenila (opcionalmente substituída ou não substituída com até três -CF3, halo, -OH, C1-4alquila, C1-4alcóxi, e -OCF3), fenóxi (opcionalmente substituída ou não substituída com até três halo, C1-4alklyl, C1-4alcóxi, e -OCF3), benzilóxi-fenila (opcionalmente substituída ou não substituída com até três halo), benzilóxi, benziloximetil, fenilsulfanila (opcionalmente substituída ou não substituída com até três -C1-4alquila, halo, -CF3, -OCF3, e -C1- 4alcóxi), benzilsulfanila (opcionalmente substituída ou não substituída com até três halo, C1-4alquila, C3-8cicloalquilmetila, -CF3, e -OCF3), fenetillsulfanila, benzenossulfonila (opcionalmente substituída ou não substituída com até três C1-4alquila, C1-4alcóxi, halo, -CF3, e -OCF3), fenilmetanossulfonila (opcionalmente substituída ou não substituída com até três C1-4alquila, C1-4alcóxi, halo, C3-8cicloalquilmetil, -CF3, e - OCF3), fenil-etanossulfonila, benzenossulfinila, ciano-bifenil-4- ilmetilsulfanila, ciano-bifenil-4-ilmetanossulfonila, fenilcarbamoíla, benzilcarbamoíla, benzilamino, fenilsulfamoíla, fenilamino, benzoílamino, e benzenossulfonilamino.
Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que dois grupos R1 adjacentes são ligados para formar um anel com 3 a 8 membros opcionalmente substituídos contendo um ou mais O, S ou N.
Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que o dito anel de 3 a 8 membros opcionalmente substituídos é aromático.
Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que cada R1 é independentemente selecionado a partir de H, halo, -C1- 4alquila, -CF3, -C3-8cicloalquila, -OCF3, -C1-4alquilsulfonila, -C1- 4alquilsulfinila, -C1-4alquilsulfanila, -NO2, -NH2, -NH-C1-4alquila, -NHSO2-C3-8cicloalquila, -NH-SO2-C1-4alquila, -NH-C(O)-C1-4alquila, -CN, - CO2H, -OC1-4alquila, -NH-(CH2)2-morfolina, -NH(CO)CH2-morfolina, - NHC(O)-CH2-piperidina, -NHC(O)-CH2-(N-metilpiperazina), -NH-C1- 4alquil-morfolina, -S-(CH2)2-morfolina, -C(O)-NH-morfolina, pirrolidina, piperidina, e morfolina.
Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em:
ácido 1-(1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-(5,6-dicloro-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-(5-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4- carboxílico;
ácido 1-(5-cloro-6-fluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4- carboxílico;
ácido 1-(5,6-dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-(5-bromo-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-(5-metóxi-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-(4-cloro-6-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-(5,6-dimetóxi-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-(4,5-dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-(5-trifluorometóxi -1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4- carboxílico;
ácido 1-{5-[3-(3-cloro-benzilóxi)-fenil]-1H-benzoimidazol-2-il}-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-{5-[3-(2-cloro-benzilóxi)-fenil]-1H-benzoimidazol-2-il}-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-{5-[3-(4-cloro-benzilóxi)-fenil]-1H-benzoimidazol-2-il}-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-[5-(3-benzilóxi-fenil) -1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4- carboxílico;
ácido 1-[5-(4-benzilóxi-fenil) -1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4- carboxílico;
ácido 1-[5-(3-trifluorometil-fenil) -1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4- carboxílico;
ácido 1-[5-(3,4-dicloro-fenil) -1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4- carboxílico;
ácido 1-(5-bromo-1H-benzoimidazol-2-il)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4- carboxílico;
ácido 1-(5,6-dicloro-1H-benzoimidazol-2-il)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-(5-bromo-1H-benzoimidazol-2-il)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4- carboxílico;
ácido 1-(5,6-dicloro-1H-benzoimidazol-2-il)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4- carboxílico;
ácido 1-[5-(4-hidróxi-fenil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4- carboxílico;
ácido 1-[5-(3-hidróxi-fenil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-(5-cloro-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-(5-bromo-6,7-dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4- carboxílico;
ácido 1-(4-cloro-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-(5-cloro-7-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4- carboxílico;
ácido 1-(7-bromo-5-trifluorometóxi-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4- carboxílico;
ácido 1-(6-cloro-5-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4- carboxílico;
ácido 1-(4,5,6-trifluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-(4-bromo-5,6-difluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4- carboxílico;
ácido 1-(6-cloro-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4- carboxílico;
ácido 1-(4,6-dicloro-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-(4-bromo-6-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4- carboxílico;
ácido 1-(5,6-difluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-(4-bromo-6-cloro-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4- carboxílico;
ácido 1-(6-metanossulfonil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4- carboxílico;
ácido 1-(6-cloro-5-ciano-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4- carboxílico;
ácido 1-(6-cloro-5-nitro-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4- carboxílico;
ácido 1-(5-amino-6-cloro-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4- carboxílico;
ácido 1-(5-fluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-(6-cloro-5-pirrolidin-1-il-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4- carboxílico;
ácido 1-(6-cloro-5-piperidin-1-il-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4- carboxílico;
ácido 1-(6-cloro-5-morfolin-4-il-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4- carboxílico;
ácido 1-(6-cloro-5-metóxi-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4- carboxílico;
ácido 2-(4-carbóxi-pirazol-1-il)-1H-benzoimidazole-5-carboxílico;
ácido 1-(5-bromo-7-fluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4- carboxílico;
ácido 1-(5-bromo-7-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4- carboxílico;
ácido 1-(5-bromo-7-metil-1H-imidazo[4,5-f]quinolin-2-il)-1H-pirazol-4- carboxílico;
ácido 1-[5-(3,4-dicloro-fenóxi)-6-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il]- 1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-[6-cloro-5-(4-cloro-fenóxi)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4- carboxílico;
ácido 1-[5-(4-cloro-fenóxi)-6-trifluorometóxi-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-(5-fenóxi-6-trifluorometóxi-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4- carboxílico;
ácido 1-[5-(4-fluoro-fenóxi)-6-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-[5-(4-cloro-fenóxi)-6-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-(5-fenóxi-6-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4- carboxílico;
ácido 1-(6-cloro-5-fenóxi-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4- carboxílico;
ácido 1-(5-benzilóxi-6-cloro-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4- carboxílico;
ácido 1-(6-cloro-5-m-tolilsulfanil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4- carboxílico;
ácido 1-[6-cloro-5-(4-cloro-fenilsulfanil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-(6-cloro-5-fenilsulfanil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4- carboxílico;
ácido 1-[6-cloro-5-(3,4-dicloro-fenilsulfanil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-[6-cloro-5-(3-metóxi-fenilsulfanil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-[6-cloro-5-(4-metóxi-fenilsulfanil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-(5-benzilsulfanil-6-cloro-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4- carboxílico;
ácido 1-[5-(4-terc-butil-benzilsulfanil)-6-cloro-1H-benzoimidazol-2-il]- 1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-[6-cloro-5-(4-fluoro-benzilsulfanil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-[6-cloro-5-(2-cloro-benzilsulfanil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-(6-cloro-5-fenetilsulfanil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4- carboxílico;
ácido 1-(6-metilsulfanil-5-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-(6-propilsulfanil-5-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-(6-isopropilsulfanil-5-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-(5-fluoro-6-metilsulfanil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4- carboxílico;
ácido 1-(5-cloro-6-metilsulfanil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4- carboxílico;
ácido 1-(5-cloro-6-etilsulfanil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4- carboxílico;
ácido 1-(5-cloro-6-isopropilsulfanil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4- carboxílico;
ácido 1-(5-cloro-6-propilsulfanil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4- carboxílico;
ácido 1-(6-metilsulfanil-5-trifluorometóxi-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-(6-isopropilsulfanil-5-trifluorometóxi-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-(6-propilsulfanil-5-trifluorometóxi-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-[6-cloro-5-(tolueno-3-sulfonil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-(5-benzenossulfonil-6-cloro-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-[6-cloro-5-(4-metóxi-benzenossulfonil)-1H-benzoimidazol-2-il]- 1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-[6-cloro-5-(4-cloro-benzenossulfonil)-1H-benzoimidazol-2-il]- 1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-[6-cloro-5-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-[6-cloro-5-(3,4-dicloro-benzenossulfonil)-1H-benzoimidazol-2- il]-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-[6-cloro-5-(3-metóxi-benzenossulfonil)-1H-benzoimidazol-2-il]- 1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-(6-cloro-5-fenilmetanossulfonil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-[6-cloro-5-(2,4,6-trimetil-fenilmetanossulfonil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-[6-cloro-5-(4-metóxi-fenilmetanossulfonil)-1H-benzoimidazol-2- il]-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-[6-cloro-5-(4-fluoro-fenilmetanossulfonil)-1H-benzoimidazol-2- il]-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-[6-cloro-5-(2-cloro-fenilmetanossulfonil)-1H-benzoimidazol-2-il]- 1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-[6-cloro-5-(2-fenil-etanossulfonil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-(5-cloro-6-etanossulinil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4- carboxílico;
ácido 1-(5-cloro-6-etanossulfonil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4- carboxílico;
ácido 1-(6-metanossulfonil-5-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-(5-fluoro-6-metanossulfonil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-(5-cloro-6-metanossulfonil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4- carboxílico;
ácido 1-(6-metanossulfonil-5-trifluorometóxi-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-[5-cloro-6-(propano-2-sulfonil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-[5-cloro-6-(propano-1-sulfonil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-[6-(propano-2-sulfonil)-5-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il]- 1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-[6-(propano-1-sulfonil)-5-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il]- 1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-[6-(propano-2-sulfonil)-5-trifluorometóxi-1H-benzoimidazol-2-il]- 1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-[6-(propano-1-sulfonil)-5-trifluorometóxi-1H-benzoimidazol-2-il]- 1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-(5-benzenossulfinil-6-cloro-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-(6-metanossulinil-5-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-(6-bromo-5-fluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4- carboxílico;
ácido 1-(4-fluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-(4,5-difluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-(4,6-difluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-(6-cloro-5-trifluorometóxi-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4- carboxílico;
ácido 1-(1H-nafto[2,3-d]imidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-(3H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-(5-fluoro-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4- carboxílico;
ácido 1-(5-piperidin-1-il-6-trifluorometóxi-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-(5-fluoro-6-piperidin-1-il-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4- carboxílico;
ácido 1-(6-etóxi-5-fluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4- carboxílico;
ácido 1-(5-fenilcarbamoil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-(5-benzilcarbamoil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4- carboxílico;
ácido 1-[5-(morfolin-4-ilcarbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4- carboxílico;
ácido 1-(5-benziloximetil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4- carboxílico;
ácido 1-(4-bromo-6-fluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4- carboxílico;
ácido 1-(8H-imidazo[4',5':3,4]benzo[2,1-d]tiazol-7-il)-1H-pirazol-4- carboxílico;
ácido 1-(5,6-bis-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4- carboxílico;
ácido 1-(4,5,6-tricloro-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-(4-bromo-5,6-dicloro-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4- carboxílico;
ácido 1-(6-fluoro-5-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4- carboxílico;
ácido 1-(6-cloro-5-etilamino-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4- carboxílico;
ácido 1-(6-cloro-5-propilamino-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4- carboxílico;
ácido 1-(5-benzilamino-6-cloro-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4- carboxílico;
ácido 1-(6-cloro-5-fenilamino-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4- carboxílico;
ácido 1-[6-cloro-5-(2-morfolin-4-il-etilamino)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-(6-cloro-5-ciclopropanossulfonilamino-1H-benzoimidazol-2-il)- 1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-(6-cloro-5-metanossulfonilamino-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-(6-cloro-5-etanossulfonilamino-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-(5-benzenossulfonilamino-6-cloro-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido1-(5-acetilamino-6-cloro-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4- carboxílico;
ácido 1-(6-cloro-5-propionilamino-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4- carboxílico;
ácido 1-(5-benzoílamino-6-cloro-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4- carboxílico;
ácido 1-[6-cloro-5-(2-morfolin-4-il-acetilamino)-1H-benzoimidazol-2-il]- 1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-[6-cloro-5-(2-piperidin-1-il-acetilamino)-1H-benzoimidazol-2-il]- 1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-{6-cloro-5-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-acetilamino]-1H-benzoimidazol-2-il}-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-[6-cloro-5-(4-metóxi-fenóxi)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-[6-cloro-5-(4-cloro-2-fluoro-fenóxi)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-[6-cloro-5-(4-trifluorometóxi-fenóxi)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-[6-cloro-5-(3-cloro-4-fluoro-fenóxi)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-(5-etilsulfanil-6-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-(5-etilsulfanil-6-trifluorometóxi-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-(5-etilsulfanil-6-fluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4- carboxílico;
ácido 1-(6-fluoro-5-propilsulfanil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4- carboxílico;
ácido 1-(6-fluoro-5-isopropilsulfanil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-(5-etilsulfonil-6-trifluorometil-1fH-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-(5-etilsulfonil-6-trifluorometóxi-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-(5-etilsulfonil-6-fluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4- carboxílico;
ácido 1-(6-fluoro-5-propilsulfonil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4- carboxílico;
ácido 1-(6-fluoro-5-isopropilsulfonil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-(5-fenilsulfanil-6-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-[5-(4-metóxi-fenilsulfanil)-6-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2- il]-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-(5-benzenossulfonil-6-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-[5-(4-metóxi-benzenossulfonil)-6-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-[6-cloro-5-(4-cloro-benzilsulfanil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-[6-cloro-5-(3-cloro-benzilsulfanil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-(6-cloro-5-ciclo-hexilmetilsulfanil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-[6-cloro-5-(2-morfolin-4-il-etilsulfanil)-1H-benzoimidazol-2-il]- 1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-[6-cloro-5-(3,4-dicloro-benzilsulfanil)-1H-benzoimidazol-2-il]- 1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-[6-cloro-5-(2,6-dicloro-benzilsulfanil)-1H-benzoimidazol-2-il]- 1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-[6-cloro-5-(4-metil-benzilsulfanil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-[6-cloro-5-(4-trifluorometil-benzilsulfanil)-1H-benzoimidazol-2- il]-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-[5-(2,4-bis-trifluorometil-benzilsulfanil)-6-cloro-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-[6-cloro-5-(2'-ciano-bifenil-4-ilmetilsulfanil)-1H-benzoimidazol2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-[6-cloro-5-(4-cloro-fenilmetanossulfonil)-1H-benzoimidazol-2-il]- 1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-[6-cloro-5-(3-cloro-fenilmetanossulfonil)-1H-benzoimidazol-2-il]- 1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-(6-cloro-5-ciclo-hexilmetanossulfonil-1H-benzoimidazol-2-il)- 1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-[6-cloro-5-(3,4-dicloro-fenilmetanossulfonil)-1H-benzoimidazol2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-[6-cloro-5-(2,6-dicloro-fenilmetanxosulfonil)-1H-benzoimidazol2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-(6-cloro-5-p-tolilmetanossulfonil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-[6-cloro-5-(4-trifluorometil-fenilmetanossulfonil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-[5-(2,4-bis-trifluorometil-fenilmetanossulfonil)-6-cloro-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-[6-cloro-5-(2'-ciano-bifenil-4-ilmetanossulfonil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-(1H-imidazo[4,5-b]quinoxalin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-(6,7-dicloro-1H-imidazo[4,5-b]quinoxalin-2-il)-1H-pirazol-4- carboxílico;
ácido 1-(1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-(6-cloro-9H-purin-8-il)-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 1-(6-cloro-5-fenilsulfamoil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4- carboxílico e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um excipiente farmaceuticamente aceitável e uma quantidade eficaz de composto tendo uma atividade de inibição de PHD da fórrmula (I):
sendo que:
n é 2 a 4
cada R1 é independentemente selecionado a partir de H, halo, -C1-4alquila, -C3-8cicloalquila, -C1-4perhaloalquila, trifluoroC1- 4alcóxi, -OH, -NO2, -CN, CO2H, -OC1-4alquila, -SC1-4alquila, -S(C1- 4alquil)-Rc , -S(O)2(C1-4alquil)-Rc , -S(O)-C1-4alquila, -SO2-C1-4alquila, -SRc , -S(O)-Rc , -SO2-Rc , -SO2-NH-Rc , -O-Rc , -CH2-O-Rc , -C(O)NH-Rc , - NRaRb , benzilóxi opcionalmente substituído com Rd , fenila ou heteroarila monocíclica opcionalmente substituída com Rd , -C3- 8cicloalquila contendo, opcionalmente, um ou mais O, S ou N, sendo que a dita -C3-8cicloalquila é opcionalmente substituída com Rd , benzilóxi-fenila opcionalmente substituída com até três halo, cianobifenil-4-ilmetilsulfanila, ciano-bifenil-4-ilmetanossulfonila, -S-(CH2)2- morfolina e -C(O)-NH-morfolina, e dois grupos R1 adjacentes podem ser ligados para formar um anel de 3 a 8 membros opcionalmente substituídos contendo, opcionalmente, um ou mais O, S ou N;
Ra e Rb são, cada um, independentemente, H, C1-4alquila, - C(O)C1-4alquila, -C(O)-Rc , -C(O)CH2-Re , C1-4alquil-Re , -SO2-Rc , -SO2- C1-4alquila, fenila opcionalmente substituída com Rd , benzila opcionalmente substituída com Rd ou anel heteroarila monocíclico opcionalmente substituído com Rd ; ou Ra e Rb podem ser tomados juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um anel hetero-cicloalquila monocíclico opcionalmente substituído contendo, opcionalmente, um ou mais heteroátomos;
Rc é -C3-8cicloalquila, fenila opcionalmente substituída com Rd , benzila opcionalmente substituída com Rd , ou um anel heteroarila monocíclica opcionalmente substituído com Rd ;
Rd é independentemente -H, halo, -OH, -C1-4alquila ou -C1- 4perhaloalquila, trifluoroC1-4alcóxi, -OC1-4alquila, -O-fenila, ou -Obenzila;
Re é -C3-8hetero-cicloalquila contendo, opcionalmente, um ou mais O, S ou N;
R2 e R3 são ambos H, -CF3, ou C1-3alquila;
cada Z é C ou N, desde que não mais que dois Z’s sejam simultânealmente N; e
racematos, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.