JP6254624B2 - プロリルヒドロキシラーゼ阻害物質としてのベンゾイミダゾール - Google Patents

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Description

本発明は、特定のベンゾイミダゾール化合物、これらを含有する医薬組成物、及びプロリルヒドロキシラーゼ活性が媒介する疾患状態、障害及び状態の治療にこれらを用いる方法に関連する。
細胞は、細胞生存、酸素の供給及び活用、血管形成、細胞代謝、血圧の調節、造血、並びに組織保護に関与する遺伝子の転写を活性化することによって、低酸素状態に対応する。低酸素誘導因子（ＨＩＦ）は、これらの遺伝子の主たる転写制御因子である（Ｓｅｍｅｎｚａ ｅｔ ａｌ．，１９９２，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，１２（１２）：５４４７〜５４、Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．，２６８（２９）：２１５１３〜１８、Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ．，９０：４３０４〜０８、Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，１９９５，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．，２７０（３）：１２３０〜３７）。ＨＩＦ−１α、ＨＩＦ−２α及びＨＩＦ−３αの３種類の形態のＨＩＦ−αが記述されている（Ｓｃｈｅｕｅｒｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，２００７，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．，４３５：３〜２４）。ＨＩＦαサブユニットをＨＩＦ−１βと組み合わせることにより、機能性のヘテロ二量体タンパク質が形成され、これが次に例えばｐ３００及びＣＢＰなどの他の転写因子を補充する（Ｓｅｍｅｎｚａ，２００１，Ｔｒｅｎｄｓ Ｍｏｌ Ｍｅｄ．，７（８）：３４５〜５０）。
一群の高度に保存された酸素、鉄及び２−オキソグルタレート依存性のプロリルヒドロキシラーゼ（ＰＨＤ）酵素は、ＨＩＦの翻訳後修飾によって細胞が低酸素状態に対応するのを媒介する（Ｉｖａｎ ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９２：４６４〜６８、Ｊａａｋｋｏｌａ ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９２：４６８〜７２）。酸素正常状態では、ＰＨＤはＨＩＦ内に保存されている２つのプロリン残基のヒドロキシル化を触媒する。フォン・ヒッペル・リンドウ（ＶＨＬ）タンパク質は、ヒドロキシル化されたＨＩＦに選択的に結合する。ＶＨＬの結合により、ＨＩＦは、Ｅ３ユビキチンリガーゼ錯体によるポリユビキチン化、及び２６Ｓプロテアソームによるそれに続く分解の標的となる（Ｋｅ ｅｔ ａｌ．，２００６，Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７０（５）：１４６９〜８０；Ｓｅｍｅｎｚａ，Ｓｃｉ ＳＴＫＥ．，２００７，４０７（ｃｍ８）：１〜３）。ＰＨＤの酸素に対する親和性は酸素の生理学的範囲内にあり、酸素は反応に必須の補助因子であるため、酸素圧が低下するとＰＨＤは不活性化される。このようにして、ＨＩＦは酸素正常状態で急速に分解するが、低酸素状態又はＰＨＤが阻害しているときは酸素に蓄積する。
ＰＨＤの４つのアイソタイプＰＨＤ１、ＰＨＤ２、ＰＨＤ３、及びＰＨＤ４が記述されている（Ｅｐｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｃｅｌｌ，１０７：４３〜５４、Ｋａｅｌｉｎ，２００５，Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｂｉｏｃｈｅｍ．，７４：１１５〜２８、Ｓｃｈｍｉｄ ｅｔ ａｌ．，２００４，Ｊ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｍｅｄ．，８：４２３〜３１）。様々なアイソタイプが遍在して発現するが、異なって調節され、低酸素状態に対する細胞反応において異なる生理学的役割を有する。この様々なアイソタイプが、３つの異なるＨＩＦαサブタイプに対して異なる選択性を有するという証拠がある（Ｅｐｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．、前出）。細胞の局所化については、ＰＨＤ１は主に細胞核、ＰＨＤ２は主に細胞質、そしてＰＨＤ３は細胞質及び細胞核の両方にあると見られる（Ｍｅｔｚｅｎ Ｅ，ｅｔ ａｌ．２００３，Ｊ Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ．，１１６（７）：１３１９〜２６）。ＰＨＤ２は、酸素正常状態において優性なＨＩＦαプロリルヒドロキシラーゼであると見られる（Ｉｖａｎ ｅｔ ａｌ．，２００２．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９９（２１）：１３４５９〜６４、Ｂｅｒｒａ ｅｔ ａｌ．，２００３，ＥＭＢＯ Ｊ．，２２：４０８２〜９０）。この３つのアイソタイプは高いアミノ酸相同性を有し、酵素の活性部位は高度に保存されている。
このＨＩＦ標的遺伝子産物は、赤血球形成、血管形成、エネルギー代謝の調節、血管運動性機能、及び細胞アポトーシス／増殖を含むがこれらに限定されない、数多くの生理学的及び病理生理学的プロセスに関与している。ＨＩＦ標的として記述されている第１の遺伝子は、エリスロポエチン（ＥＰＯ）をエンコードするものであった（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，１９９３、前出）。血液中の酸素輸送能力の低下は腎臓で検知され、腎臓と肝臓がより多くのＥＰＯを放出し、ホルモンが赤血球の増殖及び成熟を刺激することが知られている。ＥＰＯは非造血細胞種に対して他の数多くの重要な影響をもたらし、主要な組織保護性サイトカインであることが明らかになっている（Ａｒｃａｓｏｙ，２００８，Ｂｒ Ｊ Ｈａｅｍａｔｏｌ．，１４１：１４〜３１）。よってＥＰＯは創傷治癒及び血管形成だけでなく、虚血侵襲に対する組織の反応にも関与している。嫌気性糖分解に関与している酵素のほとんどは、ＨＩＦ標的遺伝子によってエンコードされ、その結果、低酸素状態組織中で糖分解が増加する（Ｓｈａｗ，２００６，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，１８（６）：５９８〜６０８）。この経路での既知のＨＩＦ標的遺伝子産物には、ＧＬＵＴ−１などのグルコース輸送体（Ｅｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，１９９５，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．，２７０（４９）：２９０８３〜８９）、グルコースからピルビン酸への分解に関与する酵素（ヘキソキナーゼ及びホスホグリセラートキナーゼ１など）（Ｆｉｒｔｈ ｅｔ ａｌ．，１９９４，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９１：６４９６〜６５００）、並びに乳酸デヒドロゲナーゼ（Ｆｉｒｔｈ ｅｔ ａｌ．，前出）が挙げられるが、これらに限定されない。ＨＩＦ標的遺伝子産物はまた、細胞代謝の調節にも関与している。例えば、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ−１は標的ＨＩＦ遺伝子産物であり、リン酸化反応によってピルビン酸デヒドロゲナーゼの活性を下げることにより、ピルビン酸のクレブス回路への流入を調節する（Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，２００６，Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ．，３：１７７〜８５、Ｐａｐａｎｄｒｅｏｕ ｅｔ ａｌ．，２００６，Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ．，３：１８７〜１９７）。ＨＩＦ標的遺伝子産物はまた、血管形成にも関与している。例えば、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，１９９５，Ｃｉｒｃ Ｒｅｓ．，７７（３）：６３８〜４３）は、血管形成及び脈管形成の既知の制御因子である。ＨＩＦ標的遺伝子産物はまた、血管の緊張状態調節に関して機能し、ヘメオキシゲナーゼ−１を含む（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．，２７２（９）：５３７５〜８１）。例えば血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）（Ｙｏｓｈｉｄａ ｅｔ ａｌ．，２００６，Ｊ Ｎｅｕｒｏｏｎｃｏｌ．，７６（１）：１３〜２１）、血管内皮成長因子（Ｂｒｅｅｎ，２００７，Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１０２（６）：１３５８〜６７）及びＥＰＯ（Ａｒｃａｓｏｙ、前出）などの数多くのＨＩＦ調節遺伝子産物は、創傷治癒への協調対応においても機能する。
小分子によるプロリルヒドロキシラーゼ（ＰＨＤ）酵素活性の標的破壊は、酸素検知と分配の障害の治療において、潜在的な有用性を有する。その例には、貧血症、鎌状赤血球貧血、末梢血管疾患、冠状動脈疾患、心不全、虚血（心筋虚血、心筋梗塞及び脳卒中などの状態におけるもの）からの組織保護、移植用臓器の保存、組織虚血の治療（血流の調節及び／若しくは回復、酸素供給、並びに／又はエネルギー利用による）、特に糖尿病及び高齢の患者の創傷治癒の促進、火傷の治療、感染症の治療、骨の治癒、及び骨の成長が挙げられるが、これらに限定されない。加えて、ＰＨＤの標的破壊は、糖尿病、肥満、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、及びクローン病などの代謝性疾患の治療に有用性を有すると見込まれている（Ｒｅｃｅｎｔ Ｐａｔｅｎｔｓ ｏｎ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ＆Ａｌｌｅｒｇｙ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，２００９，３，１〜１６）。
ＨＩＦは、低酸素状態でエリスロポエチン産生を増加させる主要な転写因子であることが示されている（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，１９９３、前出）。組換え型ヒトエリスロポエチンでの治療は、貧血治療の有効な方法として示されているが、小分子介在ＰＨＤ阻害は、エリスロポエチンでの治療を上回る利点を提供することが見込まれ得る。具体的には、他のＨＩＦ遺伝子産物の機能は造血（hematopoesis）に必要であり、この因子の調節が、造血（hematopoesis）の効率を増大させる。造血（hematopoesis）に必須であるＨＩＦ標的遺伝子産物の例としては、トランスフェリン（Ｒｏｌｆｓ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．，２７２（３２）：２００５５〜６２）、トランスフェリン受容体（Ｌｏｋ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．，２７４（３４）：２４１４７〜５２、Ｔａｃｃｈｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．，２７４（３４）：２４１４２〜４６）及びセルロプラスミン（Ｍｕｋｈｏｐａｄｈｙａｙ ｅｔ ａｌ．，２０００，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．，２７５（２８）：２１０４８〜５４）が挙げられる。またヘプシジン発現がＨＩＦによって抑制され（Ｐｅｙｓｓｏｎｎａｕｘ ｅｔ ａｌ．，２００７，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．，１１７（７）：１９２６〜３２）、ＰＨＤの小分子阻害物質がヘプシジン産生を低下させることが示されている（Ｂｒａｌｉｏｕ ｅｔ ａｌ．，２００８，Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ．，４８：８０１〜１０）。ヘプシジンは、造血（hematopoesis）に必要な鉄の利用可能性に対する負の制御因子であり、よってヘプシジン産生の低下は、貧血治療に有用であることが見込まれる。ＰＨＤ阻害も、鉄補充及び／又は外因性エリスロポエチンを含むその他の貧血治療と組み合わせて使用した場合、有用であり得る。ヒト母集団において自然に発生するＰＨＤ２における突然変異の研究は、ＰＨＤ阻害の貧血治療への利用に関する更なる根拠を提供している。２つの最近の報告により、ＰＨＤ２遺伝子に機能不全の突然変異を有する患者が、赤血球増多及び血液ヘモグロビン増加を呈することが示されている（Ｐｅｒｃｙ ｅｔ ａｌ．，２００７，ＰＮＡｓ，１０３（３）：６５４〜５９、Ａｌ−Ｓｈｅｉｋｈ ｅｔ ａｌ．，２００８，Ｂｌｏｏｄ Ｃｅｌｌｓ Ｍｏｌ Ｄｉｓ．，４０：１６０〜６５）。加えて、小分子ＰＨＤ阻害物質が、健康なボランティア及び慢性腎臓病を有する患者において評価されている（Ｕ．Ｓ．ｐａｔ．ａｐｐｌ．ＵＳ２００６／０２７６４７７，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ７，２００６）。血漿中エリスロポエチンは用量依存的に増加し、血中ヘモグロビン濃度は慢性腎臓病患者において上昇した。
代謝的適応及び組織の保全は、虚血によって危機に曝される。ＰＨＤ阻害物質は、虚血状態において有用である代謝の変化をもたらす遺伝子発現を増加させる（Ｓｅｍｅｎｚａ，２００７，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ．，４０５：１〜９）。嫌気性糖分解に関与する酵素をエンコードしている遺伝子の多くはＨＩＦによって調節され、ＰＨＤを阻害することによって糖分解が増加する（Ｓｈａｗ、前出）。この経路における既知のＨＩＦ標的遺伝子には、ＧＬＵＴ−１（Ｅｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．、前出）、ヘキソキナーゼ、ホスホグリセラートキナーゼ１、乳酸デヒドロゲナーゼ（Ｆｉｒｔｈ ｅｔ ａｌ．、前出）、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ−１（Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．、前出、Ｐａｐａｎｄｒｅｏｕ ｅｔ ａｌ．、前出）が挙げられるが、これらに限定されない。ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ−１は、ピルビン酸がクレブス回路に入るのを抑制する。ＨＩＦはミトコンドリア内の電子伝達に関与するシトクロムの発現の切り替えを媒介する（Ｆｕｋｕｄａ ｅｔ ａｌ．，２００７，Ｃｅｌｌ，１２９（１）：１１１〜２２）。このシトクロム組成物における変化が、低酸素状態におけるＡＴＰ産生の効率を最適化し、例えば過酸化水素及び超酸化物などの有害な酸化的リン酸化副産物の産生を低下させる。低酸素状態に長時間曝されると、ＨＩＦはミトコンドリアの自食作用を促進し、ミトコンドリア数の減少をもたらす（Ｚｈａｎｇ Ｈ ｅｔ ａｌ．，２００８，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２８３：１０８９２〜１０９０３）。この慢性的低酸素状態に対する適応では、過酸化水素及び超酸化物の産生を減らす一方で、細胞はエネルギーを産生するのに糖分解に依存するようになる。ＨＩＦの上昇によって生じる更なる適応反応は、細胞生存因子の上方制御である。これらの因子には、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）２、ＩＧＦ結合タンパク質２及び３が挙げられる（Ｆｅｌｄｓｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５９：３９１５〜１８）。低酸素状態におけるＨＩＦの全体的蓄積が、糖分解の適応的上方制御を支配し、過酸化水素及び超酸化物の産生の低減をもたらす酸化的リン酸化の低減、虚血性損傷に対して細胞を保護する酸化的リン酸化の最適化が生じる。よって、ＰＨＤ阻害物質は、臓器及び組織移植の保全に有用であると見込まれる（Ｂｅｒｎｈａｒｄｔ ｅｔ ａｌ．，２００７，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．，４３５：２２１〜４５）。移植用の臓器を採取する前にＰＨＤ阻害物質を投与することによって利益が得られる可能性があるが、採取後の臓器／組織（保存中（例えば心停止液）又は移植後のいずれか）に阻害物質を投与することにより、治療的利益が得られる可能性がある。
ＰＨＤ阻害物質は、部分的な虚血及び／又は低酸素状態から組織を保護するのに有効であると予想される。これには、とりわけ、狭心症、心筋虚血、脳卒中、骨格筋虚血に関連する虚血／低酸素状態が含まれる。虚血状態の組織を保存するための有用な方法としての、ＰＨＤ阻害及びその後のＨＩＦ増加の概念を支持する、数多くの実験的証拠が存在する。最近では、虚血プレコンディショニングが、ＨＩＦ依存性の現象であることが示されている（Ｃａｉ ｅｔ ａｌ．，２００８，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｒｅｓ．，７７（３）：４６３〜７０）。虚血プレコンディショニングは、短時間の低酸素状態及び／又は虚血が、その後のより長い時間の虚血から組織を保護する、という、よく知られた現象である（Ｍｕｒｒｙ ｅｔ ａｌ．，１９８６，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１９８６ ７４（５）：１１２４〜３６、Ｄａｓ ｅｔ ａｌ．，２００８，ＩＵＢＭＢ Ｌｉｆｅ，６０（４）：１９９〜２０３）。虚血プレコンディショニングはヒト並びに実験動物に起こることが知られている（Ｄａｒｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００７，Ｂａｓｉｃ Ｒｅｓ Ｃａｒｄｉｏｌ．，１０２（３）：２７４〜８；Ｋｏｊｉｍａ Ｉ ｅｔ ａｌ．，２００７，Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ．，１８：１２１８〜２６）。プレコンディショニングの概念は心臓の保護効果に関してよく知られているが、肝臓、骨格筋、肝臓、肺、腎臓、腸及び脳を含むがこれらに限定されないその他の組織にも適用される（Ｐａｓｕｐａｔｈｙ ｅｔ ａｌ．，２００５，Ｅｕｒ Ｊ Ｖａｓｃ Ｅｎｄｏｖａｓｃ Ｓｕｒｇ．，２９：１０６〜１５、Ｍａｌｌｉｃｋ ｅｔ ａｌ．，２００４，Ｄｉｇ Ｄｉｓ Ｓｃｉ．，４９（９）：１３５９〜７７）。ＰＨＤ阻害及びＨＩＦ増加の組織保護効果に関する実験的証拠は、数多くの動物モデルにおいて得られており、これには、虚血侵襲に対する骨格筋の保護をもたらすＰＨＤ１の生殖系列ノックアウト（Ａｒａｇｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，２００８，Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ．，４０（２）：１７０〜８０）、虚血侵襲に対して心臓を保護するｓｉＲＮＡの使用によるＰＨＤ２のサイレンシング（Ｎａｔａｒａｊａｎ ｅｔ ａｌ．，２００６，Ｃｉｒｃ Ｒｅｓ．，９８（１）：１３３〜４０）、虚血障害から心筋を保護する、一酸化炭素投与によるＰＨＤの阻害（Ｃｈｉｎ ｅｔ ａｌ．，２００７，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，１０４（１２）：５１０９〜１４）、虚血に対する耐性を増強した脳の低酸素状態（Ｂｅｒｎａｕｄｉｎ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｊ Ｃｅｒｅｂ Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ Ｍｅｔａｂ．，２２（４）：３９３〜４０３）が挙げられる。加えて、ＰＨＤの小分子阻害物質は、実験脳卒中モデルにおいて脳を保護する（Ｓｉｄｄｉｑ ｅｔ ａｌ．，２００５，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．，２８０（５０）：４１７３２〜４３）。更に、ＨＩＦ上方制御は、糖尿病マウスの心臓を保護することが示されているが、結果は全般により不良である（Ｎａｔａｒａｊａｎ ｅｔ ａｌ．，２００８，Ｊ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５１（２）：１７８〜１８７）。組織保護効果は、バーガー病、レイノー病、及び先端チアノーゼにおいても観察され得る。
ミトコンドリア内のクレブス回路を介する好気性代謝に対する依存性の低下、及びＰＨＤ阻害によって産生された嫌気性糖分解に対する依存性の増加は、酸素正常状態の組織において有利な効果を有し得る。ＰＨＤ阻害は酸素正常状態でＨＩＦを高めることも示されていることに注意するのが重要である。よって、ＰＨＤ阻害は、ＨＩＦによって開始された低酸素反応を伴う擬似低酸素状態を生み出すが、組織酸素化状態は正常のままである。ＰＨＤ阻害によってもたらされた代謝の変化も、糖尿病、肥満及び関連疾患（併存疾患を含む）の治療パラダイムを提供することが予想できる。
全体に、ＰＨＤ阻害によりもたらされた遺伝子発現変化の集合は、グルコース単位当たり発生するエネルギー量を低下させ、エネルギーバランスを維持するために身体がより多くの脂肪を燃やすよう刺激する。糖分解増加のメカニズムは、上記で検討されている。他の観測結果は、低酸素状態の反応と、糖尿病及び肥満の治療に有益であることが予想される効果とを結びつけている。よって、高地トレーニングは体脂肪を減らすことがよく知られている（Ａｒｍｅｌｌｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｈｏｒｍ Ｍｅｔａｂ Ｒｅｓ．，２９（９）：４５８〜６１）。低酸素状態、及びデスフェリオキサミンなどの低酸素模倣物質は、脂肪細胞の分化を防ぐことが示されている（Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，２００６，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．，２８１（４１）：３０６７８〜８３、Ｃａｒｒｉｅｒｅ ｅｔ ａｌ．，２００４，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．，２７９（３９）：４０４６２〜６９）。この影響は、酸素正常状態に戻ったときに可逆性である。脂肪形成の初期段階におけるＰＨＤ活性の阻害は、新たな脂肪細胞の形成を阻害する（Ｆｌｏｙｄ ｅｔ ａｌ．，２００７，Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１０１：１５４５〜５７）。低酸素状態、塩化コバルト及びデスフェリオキサミンはＨＩＦを増加させ、ＰＰＡＲγ２核ホルモン受容体転写を阻害した（Ｙｕｎ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｄｅｖ Ｃｅｌｌ．，２：３３１〜４１）。ＰＰＡＲγ２は脂肪細胞分化の重要な信号であるため、ＰＨＤ阻害は、脂肪細胞分化を阻害すると予想され得る。これらの効果は、ＨＩＦで制御された遺伝子ＤＥＣ１／Ｓｔｒａ１３によって媒介されることが示されている（Ｙｕｎ ｅｔ ａｌ．、前出）。
ＰＨＤの小分子阻害物質は、糖尿病及び肥満の動物モデルにおいて有益な効果を有することが示されている（国際特許出願公開第ＷＯ２００４／０５２２８４号、２００４年６月２４日、同第ＷＯ２００４／０５２２８５号、２００４年６月２４日）。マウスの食事由来肥満におけるＰＨＤ阻害物質について示された効果の中で、ｄｂ／ｄｂマウス及びＺｕｃｋｅｒ ｆａ／ｆａラットモデルでは、血中グルコース濃度、腹部及び内臓脂肪層の両方における脂肪量、ヘモグロビンＡ１ｃ、血漿中トリグリセリド、体重が低下し、並びにアドレノメデュリン及びレプチンの濃度増加など、確立された疾患バイオマーカーの変化をもたらしている。レプチンは既知のＨＩＦ標的遺伝子産物である（Ｇｒｏｓｆｅｌｄ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．，２７７（４５）：４２９５３〜５７）。脂肪細胞における代謝に関与する遺伝子産物は、ＨＩＦ依存型でＰＨＤ阻害によって制御されることが示されている（国際特許出願公開第ＷＯ２００４／０５２２８５号、前出）。これらには、アポリポタンパク質Ａ−ＩＶ、アシルＣｏＡチオエステラーゼ、カルニチンアセチルトランスフェラーゼ、及びインスリン様成長因子結合タンパク質（ＩＧＦＢＰ）−１が挙げられる。
ＰＨＤ阻害物質は、脈管形成、血管形成、及び動脈形成の刺激物質として治療に有用であることが予想される。これらのプロセスは、虚血及び／又は低酸素状態にある組織への血流及び酸素化を確立又は回復する（Ｓｅｍｅｎｚａ ｅｔ ａｌ．，２００７，Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１０２：８４０〜４７、Ｓｅｍｅｎｚａ，２００７，Ｅｘｐ Ｐｈｙｓｉｏｌ．，９２（６）：９８８〜９１）。身体的エクササイズは実験動物モデル及びヒトにおいてＨＩＦ−１及び血管内皮成長因子を増加させ（Ｇｕｓｔａｆｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．２００１，Ｆｒｏｎｔ Ｂｉｏｓｃｉ．，６：Ｄ７５〜８９）、その結果として、骨格筋内の血管の数が増えることが示されている。ＶＥＧＦは、血管形成の主要な推進力である既知のＨＩＦ標的遺伝子産物である（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．、前出）。ＶＥＧＦ受容体活性化物質の様々な形態の投与が、血管形成の強力な刺激となるが、この可能性のある治療形態から生じる血管は漏れが多い。これは、酸素供給疾患の治療について、ＶＥＧＦの潜在的有用性を制限するものと考えられる。単独の血管由来因子の発現増大は、機能的な脈管化には十分ではない可能性がある（Ｓｅｍｅｎｚａ，２００７、前出）。ＰＨＤ阻害物質はこのような他の血管形成治療を上回る潜在的利点を提供するものであり、これはＨＩＦ依存型での複数の血管由来成長因子の制御された発現を刺激し、これには胎盤成長因子（ＰＬＧＦ）、アンジオポイエチン−１（ＡＮＧＰＴ１）、アンジオポイエチン−２（ＡＮＧＰＴ２）、血小板由来成長因子β（ＰＤＧＦＢ）（Ｃａｒｍｅｌｉｅｔ，２００４，Ｊ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ．，２５５：５３８〜６１；Ｋｅｌｌｙ ｅｔ ａｌ．，２００３，Ｃｉｒｃ Ｒｅｓ．，９３：１０７４〜８１）、及び間質細胞由来因子１（ＳＤＦ−１）（Ｃｅｒａｄｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，２００４，Ｎａｔ Ｍｅｄ．，１０（８）：８５８〜６４）が挙げられるが、これらに限定されない。血管形成中のアンジオポエチン−１の発現は、ＦＥＧＦ単独投与によって生じた血管とは対照的に、漏れ抵抗性の血管を生成する（Ｔｈｕｒｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８６：２５１１〜１４、Ｔｈｕｒｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０００，Ｎａｔ Ｍｅｄ．，６（４）：４６０〜３；Ｅｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．，１５（１９）：２５２０〜３２）。間質細胞由来因子１（ＳＤＦ−１）は、組織損傷部位に対し内皮前駆細胞を補充するプロセスに必須であることが示されている。ＳＤＦ−１発現は、虚血組織に対するＣＸＣＲ４陽性前駆細胞の接着、移動及び循環回帰を増加させた。更に、虚血組織におけるＳＤＦ−１の阻害、又は循環細胞に対するＣＸＣＲ４の遮断は、損傷部位への前駆細胞補充を阻む（Ｃｅｒａｄｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，２００４、前出、Ｃｅｒａｄｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，２００５，Ｔｒｅｎｄｓ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｍｅｄ．，１５（２）：５７〜６３）。重要なのは、内皮前駆細胞の損傷部位への補充は、高齢のマウスでは減少し、これは、損傷部位でＨＩＦを高める介入を行うことによって修正されることである（Ｃｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００７，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１１６（２４）：２８１８〜２９）。ＰＨＤ阻害は、数々の血管形成作用の発現を増加させるだけでなく、血管形成プロセス全体にわたる発現の協調、及び虚血組織への内皮前駆細胞の補充を増加させる利点をもたらす。
ＰＨＤ阻害物質の血管形成促進治療としての有用性の根拠は、以下の観測結果によって提供されている。アデノウイルス介在のＨＩＦ過剰発現は、成体動物の非虚血組織において血管形成を誘発していることが示されており（Ｋｅｌｌｙ ｅｔ ａｌ．，２００３，Ｃｉｒｃ Ｒｅｓ．，９３（１１）：１０７４〜８１）、ＨＩＦを高める治療（例えばＰＨＤ阻害など）が、血管形成を誘発することの根拠を提供している。胎盤成長因子（ＰＬＧＦ）は、ＨＩＦ標的遺伝子でもあり、虚血組織における血管形成に重要な役割を果たしていることが示されている（Ｃａｒｍｅｌｉｅｔ，２００４，Ｊ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ．，２５５（５）：５３８〜６１、Ｌｕｔｔｕｎ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ａｎｎ Ｎ Ｙ Ａｃａｄ Ｓｃｉ．，９７９：８０〜９３）。骨格筋において（Ｐａｊｕｓｏｌａ ｅｔ ａｌ．，２００５，ＦＡＳＥＢ Ｊ．，１９（１０）：１３６５〜７、Ｖｉｎｃｅｎｔ ｅｔ ａｌ．，２０００，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１０２：２２５５〜６１）、及び心筋において（Ｓｈｙｕ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｒｅｓ．，５４：５７６〜８３）、ＨＩＦ過剰発現を介して、ＨＩＦを高める治療の強力な血管形成促進効果が示されている。ＨＩＦ標的遺伝子ＳＤＦ−１による、虚血心筋への内皮前駆細胞の補充についても示されている（Ａｂｂｏｔｔ ｅｔ ａｌ．，２００４，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１１０（２１）：３３００〜０５）。これらの発見は、ＰＨＤ阻害物質が組織虚血、特に筋肉虚血の状況において、血管形成を刺激するのに有効となる、という一般概念を支持している。ＰＨＤ阻害物質によって生じた治療的血管形成は、組織への血流を回復させるのに有用であり、よって、狭心症、心筋虚血及び心筋梗塞、末梢虚血疾患、跛行、胃潰瘍及び十二指腸潰瘍、潰瘍性大腸炎、並びに炎症性腸疾患を含むがこれらに限定されない疾患の治療に有用であることが予想される。
ＰＨＤ及びＨＩＦは、損傷及び潰瘍の治療を含む組織修復及び再生において中心的役割を果たす。最近の研究では、高齢のマウスの損傷部位で、３種類のＰＨＤすべての発現の増加と、その結果としてＨＩＦ蓄積の減少が示されている（Ｃｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．、前出）。ここで、デスフェリオキサミン投与による高齢のマウスでのＨＩＦ上昇は、創傷治療の度合を、若いマウスで観察されるレベルにまで戻って高めた。同様に、糖尿病マウスモデルにおいて、ＨＩＦの上昇は、非糖尿病の同腹仔に比べて抑制されていた（Ｍａｃｅ ｅｔ ａｌ．，２００７，Ｗｏｕｎｄ Ｒｅｐａｉｒ Ｒｅｇｅｎ．，１５（５）：６３６〜４５）。塩化コバルト（低酸素状態模倣物質）の局所投与、又は酸素依存性分解範囲を欠いているためＨＩＦの常時活性型を提供するハツカネズミＨＩＦの過剰発現は、創傷部位におけるＨＩＦの増加、ＨＩＦ標的遺伝子（ＶＥＧＦ、Ｎｏｓ２、及びＨｍｏｘ１など）の発現増加、並びに創傷治癒の加速をもたらした。ＰＨＤ阻害の有益な効果は、皮膚に限定されず、ＰＨＤの小分子阻害物質は最近、大腸炎のマウスモデルに効果をもたらすことが示されている（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２００８，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１３４（１）：１４５〜５５）。
ＨＩＦの蓄積をもたらすＰＨＤ阻害は、少なくとも４つのメカニズムによる作用で、創傷及び火傷の治癒加速及びより完全な治癒に寄与することが予想される：１）低酸素状態及び／又は虚血により危機に曝された組織の保護、２）適切な血流をその部位に確立又は回復するための血管形成の刺激、３）内皮前駆細胞の創傷部位への補充、４）特に治癒及び再生を刺激する成長因子の放出の刺激。
組換え型ヒト血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）はベカプレルミン（Ｒｅｇｒａｎｅｘ（商標））として市販されており、米国食品医薬品局によって「皮下組織又はそれより深く広がり、適切な血液供給を有する、下肢の糖尿病性の神経障害性潰瘍の治療」に認可されている。ベカプレルミンは糖尿病患者における創傷治癒を促進するのに有効であることが示されている（Ｓｔｅｅｄ，２００６，Ｐｌａｓｔ Ｒｅｃｏｎｓｔｒ Ｓｕｒｇ．，１１７（７ Ｓｕｐｐｌ）：１４３Ｓ−１４９Ｓ、Ｎａｇａｉ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｂｉｏｌ Ｔｈｅｒ．，２（２）：２１１〜８）。ＰＤＧＦはＨＩＦ遺伝子標的であるため（Ｓｃｈｕｌｔｚ ｅｔ ａｌ．，２００６，Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｈｅａｒｔ Ｃｉｒｃ Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２９０（６）：Ｈ２５２８−３４、Ｙｏｓｈｉｄａ ｅｔ ａｌ．，２００６，Ｊ Ｎｅｕｒｏｏｎｃｏｌ．，７６（１）：１３〜２１）、ＰＨＤ阻害は、内因性ＰＤＧＦの発現を増加させ、ベカプレルミン単独で産生されるのと同様又はより有益な効果を生み出すことが予想される。動物研究では、ＰＤＧＦの局所適用により、損傷ＤＮＡ、タンパク質、及びヒドロキシプロリンの量の増加がもたらされ、より厚い肉芽組織及び表皮組織が形成され、創傷部位の細胞再増殖が増加したことが示された。ＰＤＧＦは新しい結合組織の形成を強化する局所的効果を発揮する。ＰＨＤ阻害の有効性は、ＨＩＦによって媒介される追加の組織保護と血管形成促進効果により、ベカプレルミンによって生成されるよりも大きいことが予想される。
ＰＨＤの阻害の有益な効果は、皮膚及び大腸の創傷治癒を促進するだけに留まらず、胃腸潰瘍、皮膚移植置換、火傷、慢性創傷、及び凍傷などを含むがこれらに限定されないその他の組織損傷の治癒にも拡張されることが予想される。
体内の低酸素性適所には幹細胞及び前駆細胞が見出されており、低酸素状態がその分化及び細胞の運命を制御していることが見出されている（Ｓｉｍｏｎ ｅｔ ａｌ．，２００８，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，９：２８５〜９６）。よってＰＨＤ阻害物質は幹細胞及び前駆細胞を多能性状態に維持し、望ましい細胞種へ分化させるのに有用であり得る。幹細胞は、幹細胞集団の培養及び拡大に有用であり得、細胞を多能性状態に保持しながら、ホルモン及び他の因子を細胞に投与して分化及び細胞の運命に影響を与えることができる。
幹細胞及び前駆細胞による治療分野における、ＰＨＤ阻害物質の更なる使用は、これら細胞を調整して体内への着床プロセスに耐えるようにし、身体に対する適切な反応を起こして、幹細胞及び前駆細胞の着床を生存可能なものにする、というＰＨＤ阻害物質の利用に関連する（Ｈｕ ｅｔ ａｌ．，２００８，Ｊ Ｔｈｏｒａｃ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｓｕｒｇ．，１３５（４）：７９９〜８０８）。より具体的には、ＰＨＤ阻害物質は、幹細胞の同化を促進し、同化した後の幹細胞を維持するために適切な血液供給を招くことができる。この血管形成は、これらの細胞から身体の他の部分へと放出されるホルモン及びその他の因子を運ぶ機能も果たす。
ＰＨＤ阻害物質は、感染症の治療にも有用であり得る（Ｐｅｙｓｓｏｎｎａｕｘ ｅｔ ａｌ．，２００５，Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，１１５（７）：１８０６〜１５、Ｐｅｙｓｓｏｎｎａｕｘ ｅｔ ａｌ．，２００８ Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，２００８ Ａｕｇ；１２８（８）：１９６４〜８）。ＨＩＦの増加は、食細胞及びケラチノサイトにおける感染症に対する内在的免疫反応を高めることが示されている。ＨＩＦが増加しているときの食細胞は、殺菌活性の増加、一酸化窒素産生の増加、及び抗菌ペプチドカテリシジンの表現の増加を示す。これらの効果も、火傷による感染症の治療に有用である可能性がある。
ＨＩＦは骨の成長及び治癒にも関与していることが示されており（Ｐｆａｎｄｅｒ Ｄ ｅｔ ａｌ．，２００３ Ｊ Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ．，１１６（Ｐｔ ９）：１８１９〜２６、Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００７ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．，１７（６）：１６１６〜２６）、よって、骨折の治癒又は予防に用いることができる。ＨＩＦは糖分解を刺激してエネルギーを供給することにより、低酸素環境における骨端軟骨細胞の細胞外マトリックスの合成を可能にする。ＨＩＦはまた、骨治癒プロセスにおいてＶＥＧＦの放出及び血管形成を推進する役割を果たす。成長中又は治癒中の骨の中に血管を成長させるのは、プロセスの律速段階であり得る。
プロリルヒドロキシラーゼ拮抗活性を有する特定の小分子が、文献に記述されている。これには、特定のイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体（Ｗａｒｓｈａｋｏｏｎ ｅｔ ａｌ．，２００６，Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．，１６（２１）：５５９８〜６０１）、置換ピリジン誘導体（Ｗａｒｓｈａｋｏｏｎ ｅｔ ａｌ．，２００６，Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．，１６（２１）：５６１６〜２０）、特定のピラゾロピリジン（Ｗａｒｓｈａｋｏｏｎ ｅｔ ａｌ．，２００６，Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．，１６（２１）：５６８７〜９０）、特定の二環式複素芳香族Ｎ置換グリシン誘導体（国際特許出願公開第ＷＯ２００７／１０３９０５号、２００７年９月１３日）、キノリン系化合物（国際特許出願公開第ＷＯ２００７／０７０３５９号、２００７年６月２１日）、特定のピリミジントリオンＮ置換グリシン誘導体（国際特許出願公開第ＷＯ２００７／１５００１１号、２００７年１２月２７日）、及び置換アリール又はヘテロアリールアミド化合物（米国特許出願公開第ＵＳ ２００７／０２９９０８６号、２００７年１２月２７日）が挙げられるが、これらに限定されない。
特定のベンゾイミダゾール誘導体が、文献に開示されている。例えば、ＬｅＣｏｕｎｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ １：Ｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｂｉｏ−Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９７２〜１９９９）（１９７４），（２）：２９７〜３０１、Ｓｅｎｇａ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９７５），１２（５）：８９９〜９０１、Ｋａｎｄｅｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｐｏｌｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９８３），５７（１〜３），３２７〜３１、Ｐｏｖｓｔｙａｎｏｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕｋｒａｉｎｓｋｉｉ Ｋｈｉｍｉｃｈｅｓｋｉｉ Ｚｈｕｒｎａｌ（Ｒｕｓｓｉａｎ Ｅｄｉｔｉｏｎ）（１９９０），５６（１０）：１０８９〜９２、Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｂ：Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（１９９３）３２Ｂ（２）：２６２〜５、Ｌｉｐｕｎｏｖａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｎｄｅｌｅｅｖ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（１９９６），（１）：１５〜１７、Ｌｉｐｕｎｏｖａ ｅｔ ａｌ．，Ｒｕｓｓｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｚｈｕｒｎａｌ Ｏｒｇａｎｉｃｈｅｓｋｏｉ，Ｋｈｉｍｉｉ）（１９９７），３３（１０）：１４７６〜８６、ＮＨＥ−１阻害物質のためのベンゾイミダゾール−ピラゾール中間体（ＷＯ９９４３６６３）、向精神薬としてのＮ−ヘテロアリールイミダゾール（ＤＥ３８２４６５８）がある。加えて、１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ＣＡＳ Ｎｏ．１０１７６６６−２６−０）、１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（ＣＡＳ Ｎｏ．１００６５８２−９６−２）、１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−５−ピロル−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ＣＡＳ Ｎｏ．１０１７６６６−３７−３）、及び１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−５−（２，５−ジメチル−ピロル−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ＣＡＳ Ｎｏ．１０１７６６６−５０−０）が市販されている。
しかしながら、好ましい製薬学的特性を有する効力のあるプロリルヒドロキシラーゼモジュレーターの必要性が依然として存在する。上記にもかかわらず、本発明は、この目的に有用である新しいベンゾイミダゾール誘導体を目的とする。
本発明は全般にＰＨＤ阻害物質であり次の式（Ｉ）で表わされる化合物を目的とする。
式中、
ｎは、２〜４であり、
Ｒ1は、独立して、Ｈ、ハロ、−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ3〜8シクロアルキル−Ｃ1〜4ペルハロアルキル、トリフルオロＣ1〜4アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＯ2、−ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、−ＯＣ1〜4アルキル、−ＳＣ1〜4アルキル、−Ｓ（Ｃ1〜4アルキル）−Ｒc、−Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1〜4アルキル）−Ｒc、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ1〜4アルキル、−ＳＯ2−Ｃ1〜4アルキル、−Ｓ−Ｒc、−Ｓ（Ｏ）−Ｒc、−ＳＯ2−Ｒc、−ＳＯ2−ＮＨ−Ｒd、−Ｏ−Ｒc、−ＣＨ2−Ｏ−Ｒc、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒc、−ＮＲaＲb、所望によりＲdで置換されたベンジルオキシ、所望により１つ以上のＲdで置換されたフェニル又は単環式ヘテロアリール、所望によりＯ、Ｓ又はＮを含む−Ｃ3〜8シクロアルキルから選択され、ここで、−Ｃ3〜8シクロアルキルは所望によりＲdで置換される、及び２つの隣接するＲ1基は結合して、所望により置換されている所望により１つ以上のＯ、Ｓ又はＮを含む３〜８員環を形成することができる、
Ｒa及びＲbは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒc、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2−Ｒe、Ｃ1〜4アルキル−Ｒe、−ＳＯ2−Ｒc、−ＳＯ2−Ｃ1〜4アルキル、所望によりＲdで置換されたフェニル、所望によりＲdで置換されたベンジル又は所望によりＲdで置換されている単環式ヘテロアリール環であり、あるいはＲa及びＲbは、それらが付着した窒素と一緒に取られて、所望により１つ以上のＯ、Ｓ又はＮを含有する、所望により置換された単環式ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒcは、−Ｃ3〜8シクロアルキル、所望によりＲdで置換されたフェニル、所望によりＲdで置換されたフェニル、又は所望によりＲdで置換された単環式ヘテロアリール環であり、
Ｒdは、独立して、−Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1〜4アルキル又は−Ｃ1〜4ペルハロアルキル、トリフルオロＣ1〜4アルコキシ、−ＯＣ1〜4アルキル、−Ｏ−フェニル、又は−Ｏ−ベンジルであり、
Ｒeは、所望により１つ以上のＯ、Ｓ又はＮを含有する−Ｃ3〜8ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ2及びＲ3は両方とも、Ｈ、−ＣＦ3、又は−ＣＨ3であり、
各Ｚは、Ｃ又はＮであり、ただし２つを超えるＺが同時にＮであることはなく、
これらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、又は製薬上許容される塩を含む。
式（Ｉ）の化合物の異性体形態、及びそれらの製薬上許容される塩は、本発明の範囲内に包含され、そのような異性体形態に対する本明細書での参照は、そのような異性体形態のうちの少なくとも１つを指すものとする。本発明による化合物は、例えば、単一の異性体形態で存在し得る一方、他の化合物は位置異性体混合物の形態で存在し得ることが、当業者には理解されよう。
本発明は、式（Ｉ）の化合物の製薬上許容される塩、製薬上許容されるプロドラッグ、及び製薬学的に活性な代謝物にも関する。特定の好適な実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の詳細な説明において記載される種から選ばれる化合物である。
更なる一般的な一態様において、本発明は、それぞれが、（ａ）有効量の、式（Ｉ）の化合物、又は製薬上許容される塩、製薬上許容されるプロドラッグ、若しくは製薬学的に活性なそれらの代謝産物、及び（ｂ）製薬上許容される賦形剤、を含む、医薬組成物に関する。
別の一般的な態様において、本発明は、プロリルヒドロキシラーゼ活性によって媒介される疾患、障害、若しくは医学的状態に罹患している、又はそれと診断された被験者を治療する方法を対象とし、かかる治療を必要とする被験者に、有効量の、式（Ｉ）の化合物、又は製薬上許容される塩、製薬上許容されるプロドラッグ、若しくはそれらの製薬学的に活性な代謝産物を投与する工程を含む。
本発明の方法の特定の好ましい実施形態において、疾患、障害、又は医学的状態は、貧血、血管疾患、代謝性疾患、及び創傷治癒から選択される。
以下の詳細な説明及び本発明の実施によって、本発明の追加的実施形態、特徴及び利点が明らかになるであろう。
本発明は、以下の用語集及び実施例を含む、以下の発明を実施するための形態を参照することによって、より完全に理解されるであろう。簡潔さの目的で、本明細書に示す特許を包含する出版物の開示は、引用することによって本明細書に組み入れられる。
本明細書で用いる用語「包含」、「含有」及び「含んで成る」は、本明細書では幅広い非限定的意味で用いる。
用語「アルキル」は、鎖中の炭素原子数が１〜１２の直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。アルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ、これをまた構造的に「／」記号で表すこともあり得る）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔＢｕ）、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル並びに当業者の見地から及び本明細書に示す教示に照らして上に示した例のいずれか１つに相当すると見なされるであろう基が挙げられる。
用語「ペルハロアルキル」は、所望により水素がハロゲンで置換されている、鎖中の炭素原子数が１〜１２の直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。ペルハロアルキル基の例としては、トリフルオロメチル（ＣＦ3）、ジフルオロメチル（ＣＦ2Ｈ）、モノフルオロメチル（ＣＨ2Ｆ）、ペンタフルオロエチル（ＣＦ2ＣＦ3）、テトラフルオロエチル（ＣＨＦＣＦ3）、トリフルオロエチル（ＣＨ2ＣＦ3）、及び当業者の見地から及び本明細書に示す教示に照らして上に示した例のいずれか１つに相当すると見なされるであろう基が挙げられる。
用語「シクロアルキル」は、炭素環当たりの環原子数が３〜１２の飽和若しくは部分飽和の単環式、縮合多環式又はスピロ多環式炭素環を指す。シクロアルキル基の具体例には、適切に結合している部分の形態の以下の物質が含まれる。
「ヘテロシクロアルキル」は、炭素原子から選択される環原子を環構造当たり４〜７個有し、かつ窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子を２個までの数で有する、飽和若しくは部分飽和の単環式環構造を指す。そのような環構造は、任意に硫黄環員上にオキソ基を２個までの数で含有していてもよい。適切に結合している部分の形態の例となる物質には以下が含まれる。
用語「ヘテロアリール」は、複素環当たりの環原子数が３〜１２の単環式、縮合二環式又は縮合多環式芳香複素環（炭素原子から選択される環原子を有し、窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子を４個までの数で有する環構造）を指す。ヘテロアリール基の具体例には、適切に結合している部分の形態の以下の物質が含まれる。
当業者は、上記に記載又は説明されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリール基の種類が包括的ではなく、これらの定義された用語の範囲内で追加的な種類も選択され得ることを認識するであろう。
用語「ハロゲン」は、塩素、フッ素、臭素又はヨウ素を表す。用語「ハロ」は、クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨードを表す。
用語「置換されている」は、特定の基又は部分が１つ以上の置換基を持つことを意味する。用語「置換されていない」は、特定の基が置換基を持たないことを意味する。用語「所望により置換されている」は、特定の基が置換されていないか、又は１つ以上の置換基で置換されていることを意味する。用語「置換されている」を構造系の説明で用いる場合、その置換がその系上の結合価が許容するいずれかの位置に起こることを意味する。指定された部分又は基が、任意に置換されているか、又は任意の指定された置換基で置換されていると明確に記載されていない場合、かかる部分又は基は、非置換であることが意図されると理解されたい。
本明細書に示す式は、いずれもその構造式で表される構造を有する化合物ばかりでなく、特定の変形又は形態も表すことを意図する。特に、本明細書に示すいずれかの式で表される化合物は不斉中心を持つ可能性があり、したがって、様々なエナンチオマー形態で存在する可能性がある。一般式で表される化合物の光学異性体及び立体異性体並びにこれらの混合物の全てが当該式の範囲内であると見なす。このように、本明細書に示す任意の式は、そのラセミ体、１つ以上のエナンチオマー形態、１つ以上のジアステレオマー形態、１つ以上のアトロプ異性体形態及びこれらの混合物を表すことを意図する。更に、特定の構造物は、幾何異性体（即ちシス及びトランス異性体）、互変異性体又はアトロプ異性体として存在し得る。更に、本明細書に示される任意の式は、かかる化合物の水和物、溶媒和物、及び多形体、並びにこれらの混合物を包含することが意図される。
加えて、本明細書に提供される任意の式は、例え各形態が明示的に記載されていなくとも、水和物、溶媒和物、及びそのような化合物の多形体、並びにそれらの混合物も指すことを意図する。式（Ｉ）の特定の化合物、又は式（Ｉ）の化合物の製薬上許容される塩は、溶媒和物として得てもよい。溶媒和物は、溶液で又は固体若しくは結晶の形態で、１つ以上の溶媒と本発明の化合物との相互作用又は錯化から形成されるものを含む。いくつかの実施形態では、この溶媒は水であり、その場合、溶媒和物は水和物である。加えて、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物の製薬上許容される塩の特定の結晶形態は、共結晶として得られてもよい。本発明の特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は結晶形態で得られた。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の結晶形態は本質的に立方体であった。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の製薬上許容される塩は結晶形態で得られた。更に他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、いくつかの多型形態のうちの１つで、結晶形態の混合物として、多型形態として、又は非晶質形態として得られた。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、溶液中で、１つ以上の結晶形態及び／又は多型形態の間で変換される。
説明をより簡潔にする目的で、本明細書に示す量的表現のいくつかは、用語「約」により制限されない。用語「約」を明確に用いるか否かに拘わらず、本明細書に示す量は全てが実際の所定値を指すことを意味しかつまた当該技術分野の通常の技術を基にして正当に推測されるであろう前記所定値の近似値（実験及び／又は測定条件による前記所定値の相当値及び近似値を含む）も指すことを意味すると理解する。収率をパーセントとして示す時にはいつでも、そのような収率は、特定の化学量論的条件下で得ることが可能な物質の最大量を基準にした収率が得られた時の該物質の質量を指す。パーセントとして示す濃度は、他に表示されない限り、質量比を指す。
本明細書で化学物質に言及する場合、これは（ａ）そのような化学物質の実際に示す形態及び（ｂ）当該化合物を命名する時にそれが存在すると考えられる媒体中で前記化学物質が取る形態のいずれかのうちのいずれか１つに言及することを表す。例えば、本明細書でＲ−ＣＯＯＨなどの化合物に言及する場合、これは、例えばＲ−ＣＯＯＨ(s)、Ｒ−ＣＯＯＨ(sol)及びＲ−ＣＯＯ- (sol)のうちのいずれか１つに言及することを包含する。この例において、Ｒ−ＣＯＯＨ(s)は固体状化合物を指し、これは例えば錠剤又は他のある種の固体状の製薬学的組成物又は製剤などの中に存在し得、Ｒ−ＣＯＯＨ(sol)は溶媒中で解離していない形態の化合物を指し、Ｒ−ＣＯＯ- (sol)は溶媒中で解離している形態の化合物、例えばそのような解離がＲ−ＣＯＯＨに由来するか、これの塩に由来するか又は媒体中で解離を起こしたと思われる時にＲ−ＣＯＯ-をもたらす他のいずれかの物質に由来するかに拘らず水性環境中で解離した形態の化合物を指す。別の例として、「ある物質を式Ｒ−ＣＯＯＨで表される化合物に接触させる」などの表現は、そのような接触を起こさせる媒体中に存在する形態の化合物Ｒ−ＣＯＯＨに前記物質を接触させることを指す。また別の例として、「ある物質を式Ｒ−ＣＯＯＨで表わされる化合物と反応させる」などの表現は、（ａ）かかる反応が起こる媒体中において存在する、その化学的に該当する形態の物質が、（ｂ）かかる反応が起こる媒体中において存在する、化合物Ｒ−ＣＯＯＨの化学的に該当する形態と、反応を起こすことを指す。これに関して、そのような物質が例えば水性環境中に存在する場合、化合物Ｒ−ＣＯＯＨもそのような同じ媒体中に存在することで前記物質がＲ−ＣＯＯＨ(aq)及び／又はＲ−ＣＯＯ- (aq)（ここで、下つき文字「（ａｑ）」は化学及び生化学における通常の意味に従って「水性」を表す）などの種に曝されると理解する。このような命名の例としてカルボン酸官能基を選択したが、この選択は限定を意図するものでなく、単に例示である。同様な例を他の官能基に関しても示すことができると理解し、そのような官能基には、これらに限定するものでないが、ヒドロキシル、塩基性窒素員、例えばアミン中の窒素員、及び当該化合物を含有する媒体中で公知の様式に従って相互作用又は変換を起こす他の基のいずれも含まれる。そのような相互作用及び変換には、これらに限定するものでないが、解離、結合、互変異性、加溶媒分解（加水分解を含む）、溶媒和（水和を含む）、プロトン化及び脱プロトンが含まれる。
別の実施形態では、明確に両性イオンの形態で命名されていなくとも、両性イオンを形成することが知られる化合物は、参照により本明細書にその両性イオン性化合物が包含される。両性イオン及びその同義語の両性イオン性化合物などの用語は、よく知られ定義された科学的な名前の標準的な集合の一部分である、ＩＵＰＡＣにより承認された標準的な名前である。この点で、両性イオンという名称は、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｔｉｔｉｅｓ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｅｒｅｓｔ（ＣｈＥＢＩ）により、識別名称ＣＨＥＢＩ：２７３６９として指定されている。一般的によく知られているように、両性イオン又は両性イオン性化合物は正反対の符号の形式的な単位荷電を持つ中性化合物である。時に、これらの化合物は用語「分子内塩」で言及される。他の情報源は、これらの化合物を「双極イオン」と称しているが、この用語は更に他の情報源からは誤称とみなされている。具体的な例として、アミノエタン酸（アミノ酸グリシン）は、式Ｈ2ＮＣＨ2ＣＯＯＨを有し、いくつかの媒体（この場合は中性媒体）中では両性イオンの形態、+Ｈ3ＮＣＨ2ＣＯＯ-で存在する。既知の確立した意味における、これらの用語、両性イオン、両性イオン性化合物、分子内塩、及び双極イオンは、本発明の範囲内にあり、いかなる場合においても当該技術分野において当業者によりそのように理解される。当業者により理解される、ありとあらゆる実施形態を指定する必要性はないため、本発明の化合物に付随する両性イオン性化合物の構造は明確には本明細書に示されない。しかしながら、それらは本発明の実施形態の一部である。所与の化合物の様々な形態に導く所与の媒体中での相互作用及び変換が当業者には周知であるため、この件についての更なる例は本明細書には提供されない。
また、本明細書に示す任意の式は、化合物の非標識形態ばかりでなく同位体標識形態も表すことを意図する。同位体標識化合物は、１つ以上の原子が選択した原子質量又は質量数を有する原子に置き換わっている以外は本明細書に示す式で表される構造を有する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体、例えばそれぞれ2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、36Ｃｌ、125Ｉが挙げられる。このような同位体標識化合物は、代謝研究（好ましくは14Ｃを用いた）、反応動力学研究（2Ｈ又は3Ｈを用いた）、検出又は造影技術（陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）又は単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）等）（薬剤又は基質組織分布検定を含む）、又は患者の放射線治療で用いるのに有用である。特に、18Ｆ又は11Ｃ標識化合物がＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ研究に特に好ましくあり得る。更に、重質同位体、例えば重水素（即ち2Ｈ）などによる置換を行うと代謝安定性がより高くなる、例えば生体内半減期が長くなるか又は必要な投薬量が少なくなることなどで結果として特定の治療的利点が得られる可能性もある。本発明の同位体標識化合物及びこれらのプロドラッグは、一般に、容易に入手可能な同位体標識試薬を同位体標識が付いていない試薬の代わりに用いて、本スキーム又は本実施例に開示する手順及び以下に記述する調製を行うことで調製することができる。
本明細書に示すいずれかの式に言及する場合、指定変項に可能な種のリストからの特定の部分の選択は、他の場所に現れる変項に関して種を同じく選択することを定義することを意図するものでない。言い換えれば、変項が１回より多く現れる場合、指定リストからの種の選択は、特に明記しない限り、式中の他の場所に位置する同じ変項に関する種の選択から独立している。
置換基用語に関する第１の例として、置換基Ｓ1 exampleがＳ1及びＳ2のうちの一方であり、かつ置換基Ｓ2 exampleがＳ3及びＳ4のうちの一方である場合、そのような割り当てはＳ1 exampleがＳ1でありかつＳ2 exampleがＳ3である；Ｓ1 exampleがＳ1でありかつＳ2 exampleがＳ4である；Ｓ1 exampleがＳ2でありかつＳ2 exampleがＳ3である；Ｓ1 exampleがＳ2でありかつＳ2 exampleがＳ4である；の選択及びそのような選択のうちの各々の相当物にしたがって示す本発明の実施形態を指す。より短い用語「Ｓ1 exampleがＳ1及びＳ2のうちの１つであり、かつＳ2 exampleがＳ3及びＳ4のうちの１つである」を本明細書では簡潔さの目的で適宜に用いるが、限定として用いるものでない。上記に一般的表現で記述した置換基用語に関する第１の例は、本明細書に記述する様々な置換基割り当てを例示することを意味する。置換基に関して本明細書で記載される上記の記載慣習は、該当する場合は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、及びＲe、などの員、並びに本明細書に使用されているその他の一般的な置換基記号にも適用される。
更に、任意の員又は置換基に関して１つを超える割り当てを示す場合、本発明の実施形態は、独立して解釈するリストされた割り当て及びその相当物から作られ得る様々な組分けを含む。置換基用語に関する第２の例として、置換基ＳexampleがＳ1、Ｓ2及びＳ3のうちの１つであると本明細書で記述される場合、このリストはＳexampleがＳ1である；ＳexampleがＳ2である；ＳexampleがＳ3である；ＳexampleがＳ1及びＳ2のうちの１つである；ＳexampleがＳ1及びＳ3のうちの１つである；ＳexampleがＳ2及びＳ3のうちの１つである；ＳexampleがＳ1、Ｓ2及びＳ3のうちの１つである；並びにＳexampleがそれらの選択のうちの各々の相当物のいずれかである；本発明の実施形態を指す。より短い用語「ＳexampleはＳ1、Ｓ2及びＳ3のうちの１つである」を、本明細書では簡潔さの目的で適宜に用いるが、限定として用いるものでない。上記に一般的表現で記述した置換基用語に関する第２の例は、本明細書に記述する様々な置換基割り当てを例示することを意味する。置換基に関して本明細書で記載される上記の記載慣習は、該当する場合は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、及びＲe、などの員、並びに本明細書に使用されているその他の一般的な置換基記号にも適用される。
用語「Ｃi〜j」（ここで、ｊ＞ｉ）をある種類の置換基に本明細書で適用する場合、これはｉ〜ｊ（ｉ及びｊを含む）のありとあらゆる炭素員数が独立して実現される本発明の実施形態を指すことを意味する。例として、用語Ｃ1〜3は、独立して１つの炭素員（Ｃ1）を有する実施形態、２つの炭素員（Ｃ2）を有する実施形態、及び３つの炭素員（Ｃ3）を有する実施形態を指す。
用語Ｃn〜mアルキルは、直鎖であるか分枝状であるかに拘わらず、鎖中の炭素員の総数Ｎがｎ≦Ｎ≦ｍ（ここで、ｍ＞ｎ）を満足させる脂肪鎖を指す。
本明細書における任意の二置換基は、様々な結合可能性のうちの１つを超えるものが許容される時にそのような様々な可能性を包含することを意味する。例えば、二置換基−Ａ−Ｂ−（ここで、Ａ≠Ｂ）への言及は、本明細書では、Ａが第１の置換員と結合しておりかつＢが第２の置換員と結合しているような二置換を指し、また、Ａが第２の置換員と結合しておりかつＢが第１の置換員と結合しているような二置換基も指す。
上述の割り当て及び専門用語に関する解釈的考慮に従い、本明細書である組を明確に言及する場合、それが化学的に意味がありかつ特に明記しない限り、そのような組の実施形態に独立して言及し、明確に示した組のサブセットの可能な実施形態のありとあらゆるものに言及することを意味すると理解する。
化学的描写は、書かれているような配向を有する化合物部分を描写することが意図されている。
本発明は全般に、以下の式（Ｉ）の化合物、
式（Ｉ）の化合物及びその化合物を含有する医薬組成物の、プロリルヒドロキシラーゼ酵素の調節に関連した障害を有する患者（ヒト又は他の哺乳類）を治療するために使用することを目的とする。本発明はまた、そのような化合物、その医薬組成物、製薬上許容される塩、製薬上許容されるプロドラッグ、及び製薬学的に活性な代謝産物の製造方法も含む。
式（Ｉ）の１つの好ましい実施形態では、Ｒ2及びＲ3のそれぞれはＨである。
式（Ｉ）の別の実施形態では、ＺはＣである。
式（Ｉ）の関連する実施形態では、ｎは４であり、各Ｒ1は、独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、チオアルキル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホン、所望により置換されている３〜８員の脂肪族若しくは芳香族若しくは複素環、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ニトロ、シアノ、置換フェノキシ、ベンジルオキシ、置換アリールスルホン、置換アリールスルホキシド、置換アリールスルホニル、置換ベンジルスルホン、置換ベンジルスルホキシド、置換ベンジルスルホニル、又は置換フェニルスルファモイルである。
Ｒ1はまた、独立して、Ｈ、ハロ、直鎖又は分枝鎖Ｃ1〜4アルキル、直鎖又は分枝鎖Ｃ1〜4トリフルオロアルコキシ、直鎖又は分枝鎖Ｃ1〜4ペルハロアルキル、又は単環式Ｃ3〜8炭素環（飽和又は部分飽和）であってもよい。
別の好ましい実施形態では、２つの隣接するＲ1基は結合して、所望により置換された３〜８員の飽和又は不飽和の炭素環又は複素環を形成してもよい。
式（Ｉ）の他の好ましい実施形態では、各Ｒ1は、独立して、水素、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃ1〜4アルキル、−ＣＦ3、−Ｃ3〜8シクロアルキル、−ＳＣ1〜4アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ1〜4アルキル、−Ｓ（Ｏ）2Ｃ1〜4アルキル、−ＯＣＦ3、−ＯＣ1〜4アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ1〜4アルキル、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、−ＣＯ2Ｈ、−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｃ1〜4アルキル、及び−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜4アルキル、フェニル、ベンジル、フェノキシ並びにベンジルオキシからなる群から選択される。
式（Ｉ）の好ましい実施形態では、Ｒ1はＨ、５，６−ジクロロ、５−トリフルオロメチル、５−クロロ−６−フルオロ、５，６−ジメチル、５−ブロモ、５−メトキシ、４−クロロ−６−トリフルオロメチル、５，６−ジメトキシ、４，５−ジメチル、５−トリフルオロメトキシ、５−ブロモ、５，６−ジクロロ、５−ブロモ、５，６−ジクロロ、５−クロロ、５−ブロモ−６，７−ジメチル、４−クロロ、５−クロロ−７−トリフルオロメチル、７−ブロモ−５−トリフルオロメトキシ、６−クロロ−５−トリフルオロメチル、４，５，６−トリフルオロ、４−ブロモ−５，６−ジフルオロ、６−クロロ−４−メチル、４，６−ジクロロ、４−ブロモ−６−トリフルオロメチル、５，６−ジフルオロ、４−ブロモ−６−クロロ、６−メタンスルホニル、５−クロロ−６−シアノ、６−クロロ−５−ニトロ、５−アミノ−６−クロロ、５−フルオロ、６−クロロ−５−ピロリジン−１−イル、６−クロロ−５−ピペリジン−１−イル、６−クロロ−５−モルホリン−４−イル、６−クロロ−５−メトキシ、４−カルボキシ、５−ブロモ−７−フルオロ、５−ブロモ−７−メチル、６−メチルスルファニル−５−トリフルオロメチル、６−プロピルスルファニル−５−トリフルオロメチル、６−イソプロピルスルファニル−５−トリフルオロメチル、５−フルオロ−６−メチルスルファニル、５−クロロ−６−メチルスルファニル、５−クロロ−６−エチルスルファニル、５−クロロ−６−イソプロピルスルファニル、５−クロロ−６−プロピルスルファニル、６−メチルスルファニル−５−トリフルオロメトキシ、６−イソプロピルスルファニル−５−トリフルオロメトキシ、６−プロピルスルファニル−５−トリフルオロメトキシ、５−クロロ−６−エタンスルフィニル、５−クロロ−６−エタンスルホニル、６−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル、５−フルオロ−６−メタンスルホニル、５−クロロ−６−メタンスルホニル、６−メタンスルホニル−５−トリフルオロメトキシ、５−クロロ−６−（プロパン−２−スルホニル）、５−クロロ−６−（プロパン−１−スルホニル）、６−（プロパン−２−スルホニル）−５−トリフルオロメチル、６−（プロパン−１−スルホニル）−５−トリフルオロメチル、６−［（１−ネチルエチル（nethylethyl））スルホニル］−５−（トリフルオロメトキシ、６−（プロパン−２−スルホニル）−５−トリフルオロメトキシ、６−（メチルスルフィニル）−５−（トリフルオロメチル、６−ブロモ−５−フルオロ、４−フルオロ、４，５−ジフルオロ、４，６−ジフルオロ、６−クロロ−５−トリフルオロメトキシ、５−フルオロ−４−メチル、５−ピペリジン−１−イル−６−（トリフルオロメトキシ、５−フルオロ−６−ピペリジン−１−イル、６−エトキシ−５−フルオロ、４−ブロモ−６−フルオロ、５，６−ビス−トリフルオロメチル、４，５，６−トリクロロ、４−ブロモ−５，６−ジクロロ、６−フルオロ−５−トリフルオロメチル、６−クロロ−５−エチルアミノ、６−クロロ−５−プロピルアミノ、６−クロロ−５−シクロプロパンスルホニルアミノ、６−クロロ−５−メタンスルホニルアミノ、６−クロロ−５−エタンスルホニルアミノ、５−アセチルアミノ−６−クロロ、６−クロロ−５−プロピオニルアミノ、５−エチルスルファニル−６−トリフルオロメチル、５−エチルスルファニル−６−トリフルオロメトキシ、５−エチルスルファニル−６−フルオロ、６−フルオロ−５−プロピルスルファニル、６−フルオロ−５−イソプロピルスルファニル、５−エチルスルホニル−６−トリフルオロメチル、５−エチルスルホニル−６−トリフルオロメトキシ、５−エチルスルホニル−６−フルオロ、６−フルオロ−５−プロピルスルホニル、及び６−フルオロ−５−イソプロピルスルホニルである。
式（Ｉ）の好ましい実施形態では、各Ｒ1は、独立して、Ｈ、３−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル、３−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル、３−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル、３−ベンジルオキシ−フェニル、４−ベンジルオキシ−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、３，４−ジクロロ−フェノキシ）−６−トリフルオロメチル、６−クロロ−５−（４−クロロ−フェノキシ）、（４−クロロ−フェノキシ）−６−トリフルオロメトキシ、５−フェノキシ−６−トリフルオロメトキシ、４−フルオロ−フェノキシ）−６−トリフルオロメチル、（４−クロロ−フェノキシ）−６−トリフルオロメチル、５−フェノキシ−６−トリフルオロメチル、６−クロロ−５−フェノキシ、５−ベンジルオキシ−６−クロロ、６−クロロ−５−ｍ−トリルスルファニル、６−クロロ−５−（４−クロロ−フェニルスルファニル、６−クロロ−５−フェニルスルファニル、６−クロロ−５−（３，４−ジクロロ−フェニルスルファニル、６−クロロ−５−（３−メトキシ−フェニルスルファニル、６−クロロ−５−（４−メトキシ−フェニルスルファニル）、５−ベンジルスルファニル−６−クロロ、４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルスルファニル）−６−クロロ、６−クロロ−５−（４−フルオロ−ベンジルスルファニル、６−クロロ−５−（２−クロロ−ベンジルスルファニル、６−クロロ−５−フェネチルスルファニル、６−クロロ−５−（トルエン−３−スルホニル、５−ベンゼンスルホニル−６−クロロ、６−クロロ−５−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル、６−クロロ−５−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル、６−クロロ−５−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル、６−クロロ−５−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル、６−クロロ−５−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル、６−クロロ−５−フェニルメタンスルホニル、６−クロロ−５−（２，４，６−トリメチル−フェニルメタンスルホニル、６−クロロ−５−（４−メトキシ−フェニルメタンスルホニル、クロロ−５−（４−フルオロ−フェニルメタンスルホニル、６−クロロ−５−（２−クロロ−フェニルメタンスルホニル、６−クロロ−５−（２−フェニル−エタンスルホニル、５−ベンゼンスルフィニル−６−クロロ、５−フェニルカルバモイル、５−ベンジルカルバモイル、５−（モルホリン−４−イルカルバモイル）、５−ベンジルオキシメチル、５−ベンジルアミノ、６−クロロ−５−フェニルアミノ、６−クロロ−５−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）、５−ベンゼンスルホニルアミノ−６−クロロ、５−ベンゾイルアミノ−６−クロロ、６−クロロ−５−（２−モルホリン−４−イル−アセチルアミノ）、６−クロロ−５−（２−ピペリジン−１−イル−アセチルアミノ）、６−クロロ−５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル、６−クロロ−５−（４−メトキシ−フェノキシ）、６−クロロ−５−（４−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）、６−クロロ−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）、６−クロロ−５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）、５−フェニルスルファニル−６−トリフルオロメチル、５−（４−メトキシ−フェニルスルファニル）−６−トリフルオロメチル、５−ベンゼンスルホニル−６−トリフルオロメチル、５−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−６−トリフルオロメチル、６−クロロ−５−（４−クロロ−ベンジルスルファニル、６−クロロ−５−（３−クロロ−ベンジルスルファニル）、６−クロロ−５−シクロヘキシルメチルスルファニル、６−クロロ−５−（２−モルホリン−４−イル−エチルスルファニル）、−クロロ−５−（３，４−ジクロロ−ベンジルスルファニル、６−クロロ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルスルファニル）、６−クロロ−５−（４−メチル−ベンジルスルファニル）、６−クロロ−５−（４−トリフルオロメチル−ベンジルスルファニル）、５−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルスルファニル）−６−クロロ、６−クロロ−５−（２’−シアノ−ビフェニル−４−イルメチルスルファニル）、６−クロロ−５−（４−クロロ−フェニルメタンスルホニル）、６−クロロ−５−（３−クロロ−フェニルメタンスルホニル）、クロロ−５−シクロヘキシルメタンスルホニル、６−クロロ−５−（３，４−ジクロロ−フェニルメタンスルホニル）、６−クロロ−５−（２，６−ジクロロ−フェニルメタンスルホニル）、クロロ−５−ｐ−トリルメタンスルホニル、６−クロロ−５−（４−トリフルオロメチル−フェニルメタンスルホニル）、５−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルスルファニル）、クロロ−５−（２’−シアノ−ビフェニル−４−イルメタンスルホニル及び６−クロロ−５−フェニルスルファモイルからなる群から選択される。
本発明の代表的な化合物を以下の表に記載する。
本発明は、また、式（Ｉ）の化合物の製薬上許容される塩、好適にはこの上に記述した化合物及び本明細書に例示する具体的な化合物の製薬上許容される塩、並びにそのような塩を用いた治療方法も包含する。
「製薬上許容される塩」は、無毒で生物学的に許容されるか又は他の様式で当該被験体に投与するのに生物学的に適した式（Ｉ）で表される化合物の遊離酸若しくは塩基の塩を意味することを意図する。一般に、Ｇ．Ｓ．Ｐａｕｌｅｋｕｈｎ，ｅｔ ａｌ．，「Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ａｃｔｉｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｓａｌｔ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｂａｓｅｄ ｏｎ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ Ｄａｔａｂａｓｅ」，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００７，５０：６６６５〜７２、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」，Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．，１９７７，６６：１〜１９、及びＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｅｄｓ．，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ ａｎｄ ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２を参照のこと。製薬上許容される塩の例は、薬理学的に効果があり、過度の毒性、刺激又はアレルギー反応を起こすことなく患者の組織に接触するのに適したものである。式（Ｉ）で表される化合物は充分に酸性の基、充分に塩基性の基又は両方の種類の官能基を持つ可能性があり、したがって多くの無機若しくは有機塩基並びに無機及び有機酸と反応して製薬上許容される塩を形成し得る。製薬上許容される塩の例には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、燐酸塩、一水素燐酸塩、二水素燐酸塩、メタ燐酸塩、ピロ燐酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、蟻酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、しゅう酸塩、マロン酸塩、こはく酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタン−スルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩及びマンデル酸塩が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物が塩基性窒素を含有する場合、当該技術分野で利用可能な適切な方法のいずれか、例えば遊離塩基を無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、ホウ酸、燐酸などで、又は有機酸、例えば酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、こはく酸、吉草酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、しゅう酸、グリコール酸、サリチル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ピラノシジル酸、例えばグルクロン酸若しくはガラクツロン酸など、α−ヒドロキシ酸、例えばマンデル酸、クエン酸若しくは酒石酸、アミノ酸、例えばアスパラギン酸、グルタル酸若しくはグルタミン酸、芳香族酸、例えば安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、ナフトエ酸若しくは桂皮酸、スルホン酸、例えばラウリルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、本明細書に例として示した酸などの酸の適合し得る任意の混合物並びに当該技術分野の技術の通常のレベルに照らして相当物又は許容される代替物であると見なされる他の酸及びこれらの混合物のいずれかで処理する方法などで、所望の製薬学的に許容される塩を調製することができる。
式（Ｉ）の化合物が酸、例えばカルボン酸又はスルホン酸である場合、適切な方法のいずれか、例えば遊離酸を無機又は有機塩基、例えばアミン（第一級、第二級又は第三級）、アルカリ金属の水酸化物又はアルカリ土類金属の水酸化物、本明細書に例として示した塩基のような塩基の適合し得る任意の混合物並びに当該技術分野の技術の通常のレベルに照らして相当物又は許容できる代替物であると見なされる他の塩基及びこれらの混合物のいずれかで処理する方法で、所望の製薬学上許容できる塩を調製することができる。適切な塩の具体例には、アミノ酸、例えばＮ−メチル−Ｄ−グルカミン、リジン、コリン、グリシン及びアルギニンなど、アンモニア、炭酸塩、重炭酸塩、第一級、第二級及び第三級アミン並びに環式アミン、例えばトロメタミン、ベンジルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン及びピペラジンなどから生じさせた有機塩、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムから生じさせた無機塩が挙げられる。
本発明は、また、式（Ｉ）の化合物の製薬上許容されるプロドラッグ及び前記製薬上許容されるプロドラッグを用いた治療方法にも関する。用語「プロドラッグ」は、被験体に投与した後に化学的又は生理学的プロセス、例えば生体内で起こる加溶媒分解又は酵素による開裂などで、又は生理学的条件下で当該化合物になる（例えばプロドラッグを生理学的ｐＨにすると式（Ｉ）の化合物に変化する）指定化合物の前駆体を意味する。「製薬上許容されるプロドラッグ」は、無毒であるか、生物学的に許容されるか、又は他の様式で当該被験体に投与するのに生物学的に適したプロドラッグである。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製の例示的な手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に説明される。
代表的なプロドラッグには、式（Ｉ）の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基とアミド又はエステル結合で共有結合した、アミノ酸残基を有する化合物又はアミノ酸残基が２つ以上（例えば２、３又は４）のポリペプチド鎖を有する化合物が挙げられる。アミノ酸残基の例には、天然に存在する２０種類のアミノ酸（これらは一般に３文字記号で表される）、並びに４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン及びメチオニンスルホンが挙げられる。
追加的種類のプロドラッグは、例えば式（Ｉ）の構造を有する遊離カルボキシル基をアミド又はアルキルエステルとして誘導体化することで製造することができる。アミドの例には、アンモニア、第一級Ｃ1〜6アルキルアミン及び第二級ジ（Ｃ1〜6アルキル）アミンから生じさせたアミドが挙げられる。第二級アミンには、５員若しくは６員のヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール環部分が挙げられる。アミドの例には、アンモニア、Ｃ1〜3アルキル第一級アミン及びジ（Ｃ1〜2アルキル）アミンから生じさせたアミドが挙げられる。本発明の典型的なエステルには、Ｃ1〜7アルキル、Ｃ5〜7シクロアルキル、フェニル及びフェニル（Ｃ1〜6アルキル）エステルが挙げられる。好適なエステルにはメチルエステルが挙げられる。プロドラッグは、にヘミコハク酸塩、燐酸エステル、ジメチルアミノ酢酸塩及びホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含む基を用いて、Ｆｌｅｉｓｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ．１９９６，１９，１１５〜１３０に概略が示されている手順に従って遊離ヒドロキシ基を誘導体化することで製造することもできる。ヒドロキシ及びアミノ基のカルバメート誘導体も、プロドラッグをもたらすことができる。また、ヒドロキシ基のカーボネート誘導体、スルホン酸エステル及び硫酸エステルもプロドラッグをもたらし得る。また、ヒドロキシ基を（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテル（ここで、アシル基はアルキルエステルであってもよく、場合により１つ以上のエーテル、アミン又はカルボン酸官能基で置換されていてもよいし、あるいはアシル基は上述のようにアミノ酸エステルである）として誘導体化することもプロドラッグをもたらすのに有用である。この種のプロドラッグは、Ｇｒｅｅｎｗａｌｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，１０，１９３８〜４０に記述されているように調製することができる。遊離アミンはまた、アミド、スルホンアミド又はホスホンアミドとして誘導体化することができる。そのようなプロドラッグ部分の全てに、エーテル、アミン及びカルボン酸官能基などの基が組み込まれていてもよい。
本発明は、また、本発明の方法で用いることもできる、式（Ｉ）の化合物の製薬学的に活性の代謝産物にも関する。「製薬学的に活性の代謝産物」とは、体内の代謝により生じた、式（Ｉ）の化合物の薬理学的に活性の生成物又はその塩を意味する。ある化合物のプロドラッグ及び活性の代謝産物の測定は、当該技術分野で公知又は利用可能な常規技術を用いて実施可能である。例えばＢｅｒｔｏｌｉｎｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．１９９７，４０，２０１１〜２０１６、Ｓｈａｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．１９９７，８６（７），７６５〜７６７、Ｂａｇｓｈａｗｅ，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ Ｒｅｓ．１９９５，３４，２２０〜２３０、Ｂｏｄｏｒ，Ａｄｖ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．１９８４，１３，２２４〜３３１、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｐｒｅｓｓ，１９８５）、及びＬａｒｓｅｎ，Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ，ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９１）を参照のこと。
本発明の式（Ｉ）の化合物並びにその製薬上許容される塩、製薬上許容されるプロドラッグ、及び製薬学的に活性な代謝産物は、本発明の方法におけるＰＨＤのモジュレーターとして有用である。「モジュレーター」は、阻害物質及び活性化物質の両方を含み、ここにおいて「阻害物質」はＰＨＤの発現又は活性を減少、阻止、不活性化、減感、又は下方調節する化合物を指し、「活性化物質」はＰＨＤの発現又は活性を増加、活性化、促進、増感、又は上方調節する化合物を指す。
本明細書で用いられる用語「治療」又は「治療する」は、プロリルヒドロキシラーゼの活性を調節することによって治療的又は予防的な利益をもたらす目的で本発明の活性薬剤又は組成物を被験体に投与することを指すことを意図する。治療は、ＰＨＤ活性の調節を通して媒介される疾患、障害又は状態あるいはそのような疾患、障害又は状態の１つ以上の症状を逆転すること、改善すること、緩和すること、進行を阻止すること、重症度を軽減すること、又は予防することを含む。用語「被験体」は、そのような治療を必要としている哺乳動物患者、例えばヒトなどを指す。
したがって、本発明は、例えば貧血、血管疾患、代謝性疾患、及び創傷治癒などの、プロリルヒドロキシラーゼによって媒介される疾患、障害、又は状態が診断された、あるいはそれらに苦しむ被験体を治療するために、本明細書に記述されている化合物を用いる方法に関連する。症状又は疾患状態は、「病状、障害又は疾患」の範囲内に包含されることを意図する。
本明細書で使用される用語「低酸素状態」又は「低酸素疾患」は、血中又は組織及び臓器に供給される酸素量が不十分である状態を指す。低酸素疾患は、様々なメカニズムによって起こる可能性があり、これには酸素を運ぶ血液の能力が不十分な場合（即ち貧血）、心不全又は血管及び／若しくは動脈の遮断によって組織及び／若しくは臓器への血流が不十分な場合（即ち虚血）、気圧低下がある場合（即ち高標高の場所での高山病）、あるいは、機能不全細胞が酸素を適切に利用できない場合（即ち組織毒性状態）が挙げられる。したがって、本発明は、貧血、心不全、冠状動脈疾患、血栓塞栓症、脳卒中、狭心症及び同様疾患などの様々な低酸素状態の治療に有用であることが、当業者には容易に認識されるであろう。
好ましい実施形態では、本発明の分子は、慢性腎臓疾患、多発性嚢胞腎、再生不良性貧血、自己免疫性溶血性貧血、骨髄移植貧血、チャーグ−ストラウス症候群、ダイアモンドブラックファン貧血、ファンコニ貧血、フェルティ症候群、移植片対宿主病、造血性幹細胞移植、溶血性尿毒症症候群、骨髄異形成症候群、発作性夜間ヘモグロビン尿症、骨骨髄線維症、汎血球減少症、真性赤血球無形成症、シェーンライン−ヘノッホ紫斑病、芽球増加を伴う不応性貧血、関節リウマチ、シュバッハマン症候群、鎌状赤血球症、重症型サラセミア、軽症型サラセミア、血小板減少性紫斑病、手術を受ける貧血患者若しくは非貧血患者、外傷を伴う又は外傷に従属して起こる貧血、鉄芽球性貧血、他の治療（ＨＩＶ治療のための逆転写酵素抑制剤、コルチコステロイドホルモン、環状シスプラチン又は非シスプラチン含有の化学療法剤、ビンカアルカロイド、有糸分裂阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、アントラサイクリン、アルキル化薬）に従属して起こる貧血、特に炎症、加齢、及び／若しくは慢性疾患に従属して起こる貧血に関連する貧血状態の治療を含む、貧血の治療又は予防に有用である。ＰＨＤ阻害は、慢性疲労、蒼白及びめまいを含む、貧血症状の治療にも用いることができる。
別の好ましい実施形態では、本発明の分子は、糖尿病及び肥満を含むがこれらに限定されない代謝性障害の疾患の治療及び予防に有用である。別の好ましい実施形態では、本発明の分子は、血管疾患の治療又は予防に有用である。これには、血管形成、脈管形成及び動脈形成のための血管形成促進効果媒介を必要とする疾患に関連する、低酸素状態又は創傷治癒が含まれるが、これらに限定されない。
本発明による治療方法では、かかる疾患、障害又は状態に罹患しているか、あるいはそうであると診断された被検体に本発明による薬剤の有効量を投与する。「有効量」とは、対象の疾患、障害又は状態のかかる治療を必要とする患者において、望ましい治療的又は予防的効果を一般的にもたらすのに十分な量又は十分な投与量を意味する。本発明の化合物の有効量若しくは用量を、常規方法、例えばモデリング、用量漸増試験又は臨床試験等、及び常規要因、例えば投与様式若しくは経路又は薬剤送達等、化合物の薬物動態、疾患、障害又は状態の重症度及び過程、被験体が以前又は現在受けている治療、被験体の健康状態及び薬剤に対する反応、並びに治療を施す医者の判断等を考慮に入れることで確定することができる。化合物の用量の例は、被験体の体重１ｋｇ当たり約０．００１〜約２００ｍｇ／日、好適には約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、又は１回又は投薬単位を分割（例えばＢＩＤ、ＴＩＤ、ＱＩＤ）して約１〜３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトの場合の適切な投薬量の例となる範囲は、約０．０５〜約７ｇ／日又は約０．２〜約２．５ｇ／日である。
患者の疾患、障害又は状態の改善が生じたならば用量を予防又は維持治療に適した量に調整してもよい。例えば、投与の量及び頻度又は両方を症状の関数として所望の治療又は予防効果が維持される度合にまで少なくしてもよい。もちろん、症状が適切な度合にまで改善したならば治療を止めてもよい。しかしながら、症状がいくらか再発する時には患者に長期を基準にした断続的治療を受けさせる必要がある。
加えて、本発明の薬剤を前記状態の治療で追加的有効成分と組み合わせて用いることも可能である。式（Ｉ）の薬剤とは別に、又は追加的有効成分として本発明による医薬組成物に含めて、追加の化合物を同時投与することができる。例示的な実施形態において、追加の活性成分は、ＰＨＤ酵素によって媒介される状態、障害、若しくは疾患の治療に有効であることが知られているか見出されているもの、又は別のＰＨＤモジュレータなどの、特定の状態、障害、若しくは疾患に関連する別の標的に対して有効なものである。そのような組み合わせを用いると効力が向上する（例えば本発明による化合物が示す効力又は効果を高める化合物を組み合わせに含めること等で）か、１つ以上の副作用を低下させるか、あるいは本発明による化合物の必要量を低減することができる。
本発明の化合物を単独で、又は１つ以上の他の有効成分と一緒に用いて、本発明の製薬学的組成物を処方する。本発明の医薬組成物は、（ａ）有効量の、式（Ｉ）の化合物、又は製薬上許容される塩、製薬上許容されるプロドラッグ、若しくは製薬学的に活性なそれらの代謝産物、及び（ｂ）製薬上許容される賦形剤を含む。
「製薬上許容される賦形剤」は、薬理学的組成物に添加されるか又は他の様式で薬剤の投与を助長する賦形剤、担体又は希釈剤として用いられかつそれと適合し得る無毒であるか、生物学的に許容されるか、又は他の様式で被験体に投与するのに生物学的に適した物質、例えば不活性な物質などを指す。賦形剤の例には、炭酸カルシウム、燐酸カルシウム、様々な糖及び様々な種類の澱粉、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油並びにポリエチレンポリエチレングリコールが含まれる。好適な賦形剤には、酸化防止剤も含まれ得る。このような酸化防止剤は、医薬組成物で、又は医薬品製品の貯蔵寿命を延長させるための保存媒体で使用できる。
１つ以上の投与単位の本発明の化合物を含有する医薬組成物の送達形態物の調製は、適切な医薬賦形剤、及び当業者に現在又は将来公知であるか、あるいは利用可能になるであろう配合技術を用いて実施可能である。本発明の方法では、そのような組成物を経口、非経口、直腸、局所又は眼経路等で、あるいは吸入によって投与してもよい。
そのような製剤の形態は錠剤、カプセル、小袋、糖衣錠、粉末、顆粒、ロゼンジ、再構成用粉末、液状製剤又は座薬であってもよい。本組成物を静脈内輸液、局所投与又は経口投与に適するように処方するのが好ましい。本発明の使用の好ましい形態は、ＰＨＤ阻害物質の局所投与であり、特に組織が虚血になった又は虚血にされた部位に適用される。これは、専用のカテーテル、血管形成バルーン、又はステント配置バルーンを介して達成され得る。
経口投与の場合、本発明の化合物を錠剤又はカプセルの形態で、あるいは溶液、エマルション又は懸濁液として提供してもよい。経口組成物の調製では、本化合物の投薬量が例えば１日当たり約０．０５〜約１０００ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０．０５〜約３５ｍｇ／ｋｇ、又は１日当たり約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇになるように調製してもよい。
経口錠剤に本発明による化合物を含有させてもよく、製薬上許容される賦形剤、例えば不活性希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑剤、甘味剤、香味剤、着色剤及び防腐剤等と混合してもよい。適切な不活性充填剤には、炭酸ナトリウム及びカルシウム、燐酸ナトリウム及びカルシウム、ラクトース、澱粉、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが含まれる。典型的な経口用液状賦形剤には、エタノール、グリセロール、水などが含まれる。澱粉、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、澱粉グリコール酸ナトリウム、微結晶性セルロース及びアルギン酸が好適な崩壊剤である。結合剤には、澱粉及びゼラチンが含まれ得る。潤滑剤が存在する場合、これはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってよい。必要ならば、錠剤は、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの材料をコーティングして胃腸管内の吸収を遅らせてもよいし、又は腸溶性コーティングでコーティングしてもよい。
経口投与用カプセルには、硬質及び軟質ゼラチンカプセルが含まれる。硬質ゼラチンカプセルの調製は、本発明の化合物を固体、半固体、又は液体希釈剤と混合することで実施可能である。軟質ゼラチンカプセルの調製は、本発明の化合物を水、油、例えば落花生油又はオリーブ油、液状パラフィン、短鎖脂肪酸のモノ及びジ−グリセリドの混合物、ポリエチレングリコール４００又はプロピレングリコールと混合することで実施可能である。
経口投与用の液体は、懸濁液、溶液、エマルション又はシロップの形態であってもよいし、あるいは使用前に水又は他の適切な媒体でもどす乾燥製品として提供してもよい。そのような液状組成物は、所望により、製薬上許容される賦形剤、例えば懸濁剤（例えばソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルなど）；非水性媒体、例えば油（例えばアーモンド油又は分別ヤシ油）、プロピレングリコール、エチルアルコール又は水；防腐剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル又はプロピル又はソルビン酸）；湿潤剤、例えばレシチンなど；及び必要ならば香味又は着色剤を含有してもよい。
本発明の活性薬剤を非経口経路で投与することも可能である。例えば、組成物を直腸投与の目的で座薬として処方してもよい。静脈内、筋肉内、腹腔内又は皮下経路を包含する非経口用途の場合、本発明の化合物を適切なｐＨ及び等張性に緩衝された無菌の水溶液若しくは懸濁液又は非経口的に許容される油として提供してもよい。適切な水性媒体には、リンゲル溶液及び等張性塩化ナトリウムが挙げられる。そのような形態を単位投薬形態、例えばアンプル又は使い捨て可能な注射デバイス、複数回使用形態、例えば適量を取り出すことが可能なバイアル瓶等、又は注射可能製剤を調製する目的で使用可能な固体形態若しくは予濃縮液の形態で提供してもよい。具体的な輸液投薬量は、数分〜数日の範囲の期間にわたって約１〜１０００μｇ／ｋｇ／分の範囲の、製薬学的担体と混ざり合った化合物であってよい。
局所投与の場合には、本化合物を、媒体に対する薬剤の濃度が約０．１％〜約１０％になるように医薬担体と混合してもよい。本発明の化合物を投与する別の様式では、経皮送達を行う目的でパッチ製剤を利用してもよい。
本発明の方法では、別法として、本発明の化合物を吸入、鼻又は口経路、例えばスプレー製剤（適切な担体も含有する）等として投与することも可能である。
本明細書で使用される略語及び頭字語は次の通りである。
ここに、本発明の方法に有用な代表的な化合物を、以下の一般的調製及び続く具体的実施例に例示する合成スキームに言及することで記述する。本明細書に示す様々な化合物を得るために、最終的に所望の置換基が適宜保護の有り又は無しで反応スキーム全体に渡って担持されて所望の生成物がもたらされるように出発材料を適切に選択することができることを、技術者は理解するであろう。あるいは、最終的に必要な置換基の代わりに、反応スキーム全体に渡って担持されることができ且つ適宜所望の置換基と置き換わり得る適切な基を用いる必要があるか又はその方が好ましい可能性もある。特に明記しない限り、変数は、上記で式（Ｉ）を言及する時に定義した如くである。反応は、溶媒の融点と還流温度との間、好ましくは０℃〜溶媒の還流温度で実施することができる。反応は、溶媒の通常の還流温度を上回る密閉圧力容器中で実施することもできる。
本明細書に提供されている各スキームで、各式の数字は単に便宜上提示されているものである。それぞれのスキームに概して特有ではあるが、これらの参照は制限するものと見なされるべきではなく、すべての要素を含む各スキームは、本発明の様々な実施形態に広く適用されるものである。
スキームＡを参照し、２−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（ＩＩ）の保護は、ＴＨＦなどの溶媒中、ＮａＨ又はＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下で、２−メトキシエトキシメチルクロリド（ＭＥＭＣｌ）又は２−（トリメチルシリル（trimethysilyl）））−エトキシメチルクロリド（ＳＥＭＣｌ）などの好適な保護基試薬を用いることによって達成され、式（ＩＩＩ）の化合物を得る。２−クロロ置換基の、式（ＩＶ）の市販のピラゾール−４−カルボキシレート（ここで、Ｒ2及びＲ3は両方ともＨ、ＣＦ3又はＣＨ3である）での置換は、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、若しくはＴＨＦ、又はこれらの混合物などの非プロトン性極性溶媒中で、Ｃｓ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、ＮａＨ、又はこれらの混合物などの好適な塩基の存在下で、一般に８０℃〜１２０℃の範囲の高温にて達成される。この後、ＥｔＯＨなどの好適な溶媒中でＨＣｌなどの酸を用いたＰＧの脱保護により、式（ＶＩＩＩ）の中間体を得る。ＮａＯＨ水溶液、ＬｉＯＨ水溶液、若しくはＫＯＨ水溶液、又はこれらの混合物などの好適な塩基を用いて、ＴＨＦなどの溶媒中で鹸化することにより、式（Ｉ）の化合物がもたらされる。
スキームＢに従って式（ＶＩＩＩ）のアリールエーテル及びチオエーテル中間体が調製され、ここで、各Ｒ1はＨ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＦ3、又は−ＯＣＦ3であり得、ただし少なくとも１つのＲ1は−Ｃｌ又は−Ｆである。市販の置換ハロ−ニトロ−フェニルアミン（ＶＩＩ）は、Ｋ2ＣＯ3などの塩基の存在下で、ＤＭＦ及び同様物などの溶媒中、室温と溶媒の還流温度との間の温度で、置換フェノール、チオフェノール、及び置換フェニルアルキルチオールと反応し、式（ＶＩＩＩ）のニトロ中間体を得る（ここで、Ｒeはアリール、−Ｃ1〜4アルキル−アリール、又はヘテロアリール環である）。式（ＶＩＩＩ）のアルキルエーテル及びチオアルキルエーテル中間体（ここで、ＲeはＣ1〜6アルキル（分枝鎖又は直鎖）である）は、ナトリウムメトキシド、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド及び同様物などの塩基の存在下で、ＭｅＯＨなどの溶媒中、室温と溶媒の還流温度との間の温度で、所望により置換されたハロ−ニトロ−フェニルアミンとアルコール及びアルキルチオールとを反応させることにより、調製される。反応は、溶媒の還流温度を上回る温度で、密閉試験管中で実施することもできる。式（ＶＩＩＩ）のチオアルキル中間体は、ＤＭＦなどの溶媒中、８０℃〜１００℃の範囲の温度で、式（ＶＩＩ）の所望により置換されたハロ−ニトロフェニルアミンと、ナトリウムチオメトキシド、ナトリウムチオエトキシド、ナトリウムチオイソプロポキシド及び同等物との反応によっても合成される。
式（Ｘ）のアミノ中間体は、スキームＢに従って調製され、ここで、Ｒ1はＨ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＦ3、又は−ＯＣＦ3である。置換されたハロ−ニトロ−フェニルアミン（ＩＸ）と、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルアミンとを、密閉試験管内で、８０℃〜１００℃の範囲の温度で加熱し、式（Ｘ）のニトロ中間体が得られる。
２−ニトロ−フェニルアミン（ＸＩＶ）は、スキームＣに従って調製される。一般式（ＸＩ）のアニリン（ここで、１つ以上のＲ1はＨ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−Ｆ及び−ＣＦ3である）が、トルエンなどの溶媒中で、ＤＭＡＰなどの塩基の存在下、室温から溶媒の沸点までの範囲の温度で、無水酢酸と反応し、式（ＸＩＩ）のアセチル化中間体を得る。この後のニトロ化は、式（ＸＩＩ）の中間体を、ＫＮＯ3などのニトロ化試薬及び硫酸などの酸と反応させることにより達成され、式（ＸＩＩＩ）のニトロ化中間体を得る。この後、加熱下における塩酸などの水性酸によるアセチル基の脱保護により、式（ＸＩＶ）のニトロアニリンを得る。
スキームＤにより、式（ＸＶＩ）の２−ハロ−ニトロアニリンが、８０℃〜１２０℃の範囲の温度で、ＤＭＦなどの溶媒中、式（ＸＶ）のニトロアニリンを、ＮＣＳ又はＮＢＳなどの塩素化試薬又は臭素化試薬と反応させることにより調製される。加えて、式（ＸＶＩＩ）のハロ−ニトロベンゼン中間体（ここで、Ｒ1は独立して−Ｆ及び−Ｂｒである）を、ＭｅＯＨ中７Ｍのアンモニアと反応させ、従来方法で又は密閉試験管内で５０℃〜７０℃の範囲の温度で加熱し、式（ＸＶＩＩＩ）のハロ−ニトロアニリンが得られる。
式（ＸＸＶ）の２−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール中間体が、スキームＥに示す３つの方法によって調製される。置換されたニトロフェニルアミン（市販のニトロフェニルアミン、既知のニトロフェニルアミン、又は提供されているスキームを用いて調製されたニトロフェニルアミンのいずれか）を、例えば、ＮＨ4Ｃｌの飽和水溶液の存在下で、アセトン及び同様物などの溶媒中、０℃〜室温の範囲の温度で、亜鉛粉末など当業者に既知の還元方法を用いることによって還元し、式（ＸＸ）のジアミン中間体が得られる。式（ＸＸ）のジアミン中間体（市販のもの、又は合成によりアクセス可能なジアミン）を、ＴＨＦ及び同様物などの溶媒中、０℃〜室温の範囲の温度で、カルボニルジイミダゾールと反応させることにより、式（ＸＸＩ）の１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−２−オン中間体が供給される。この後、例えば原液のオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ3）を用い加熱するなどの、当業者に既知の方法を用いて（ＸＸＩ）を塩素化することにより、式（ＸＸＩＩ）の２−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを得る。続く１Ｈ−ベンゾイミダゾール（ＸＸＩＩ）の保護は、好適な塩基の存在下、ＴＨＦ又はＤＭＦなどの溶媒中で、ジメチルスルファモイルクロリド、２−メトキシエトキシメチルクロリド（ＭＥＭＣｌ）又は２−（トリメチルシリル（trimethysilyl））−エトキシメチルクロリド（ＳＥＭＣｌ）などの好適な保護基試薬を用いて達成され、式（ＸＸＶ）の化合物を得る。
加えて、式（ＸＸＩＩＩ）のベンゾイミダゾールは、ＳｎＣｌ2・Ｈ2Ｏ、ジチオン酸ナトリウム、及び同様物などの好適な還元剤の存在下、アルデヒド又はアルデヒド同等物（オルト蟻酸トリメチル及び同様物など）、あるいは酢酸、蟻酸、及び同様物などの酸源の存在下で、８０℃〜１３０℃の範囲の温度にて、従来の加熱か、密閉試験管内での加熱、又はマイクロ波加熱により、還元的環化を介して、ｏ−ニトロアニリンからワンポット合成で調製される。上記のワンポット還元環化反応に加え、式（ＸＸＩＩＩ）の１Ｈ−ベンゾイミダゾールはまた、アルデヒド又はアルデヒド同等物（例えばオルト蟻酸トリメチル）、及びＨＣｌなどの酸の存在下、０℃〜室温の温度範囲で、式（ＸＸ）のジアミンを反応させることによっても合成される。続く１Ｈ−ベンゾイミダゾール（ＸＸＩＩＩ）の保護は、ＴＨＦなどの溶媒中、ＮａＨ又はＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下で、２−メトキシエトキシメチルクロリド（ＭＥＭＣｌ）又は２−（トリメチルシリル）−エトキシメチルクロリド（ＳＥＭＣｌ）などの好適な保護基試薬を用いることによって達成され、式（ＸＸＩＶ）の化合物を得る。ＴＨＦなどの溶媒中、−８０℃〜−４０℃の範囲の温度で、ブチルリチウム又はリチウムジイソプロピルアミドなどの有機リチウム塩基による保護された１Ｈ−ベンゾイミダゾール中間体（ＸＸＩＶ）の脱プロトン化の後、Ｎ−クロロスクシンイミド及び同様物の添加によって、式（ＸＸＶ）の２−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール中間体を得る。
スキームＦを参照し、Ｗが−ＣＯ2Ｃ1〜4アルキルであり、Ｒ1がＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ3又は−ＯＣＦ3である式（ＩＩＩ）の化合物が、室温〜溶媒の沸点の範囲の温度で、ＴＨＦなどの溶媒中、ＮａＯＨ水溶液、ＬｉＯＨ水溶液、若しくはＫＯＨ水溶液、又はこれらの混合物などの好適な塩基で鹸化され、式（ＸＸＶＩ）の化合物を得る。この後、当業者に既知の方法を用いたアミド結合形成により、式（ＸＸＶＩＩ）のベンゾイミダゾール中間体を得る。別の方法としては、Ｗが−ＣＯ2Ｍｅである式（ＩＩＩ）のベンゾイミダゾール中間体が、ＴＨＦなどの溶媒中、０℃において、水素化リチウムアルミニウムなどの好適な還元剤で還元され、対応する式（ＸＸＶＩＩＩ）のアルコール中間体を得る。ＮａＨなどの塩基、アルキルハライド及びアリールハライドなどのアルキル化剤を用い、ＤＭＦなどの溶媒中での、中間体（ＸＸＶＩＩＩ）のアルキル化によって、式（ＸＸＩＸ）のベンゾイミダゾール中間体を得る。
スキームＧを参照し、鈴木条件における式（ＸＸＸ）のベンゾイミダゾール中間体（ここで、Ｗは好適なハロゲン又はトリフラートであり、各Ｒ1は独立してＨ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＦ3又は−ＯＣＦ3である）を、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）などの有機遷移金属触媒、ＣｓＦなどの好適な塩基の存在下で、アリールボロン酸と反応させて、式（ＸＸＸＩ）のビアリール中間体を得る（ここで、Ｙは置換又は未置換のアリール又はヘテロアリール環である）。
スキームＧを参照し、Ｗが−Ｓ−Ｃ1〜4アルキル又は−Ｓ−Ａｒ（ここで、Ａｒは好適に置換されたフェニル基である）であり、各Ｒ1が独立してＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ3又は−ＯＣＦ3である式（ＸＸＸ）のベンゾイミダゾール中間体を、当業者に既知の方法を用いて、例えば、ペルオキソ一硫酸カリウム、３−クロロペルオキシ安息香酸、及び同様物などの酸化剤を用いて酸化し、対応する式（ＸＸＸＩ）のスルホン及びスルホキシド中間体を得る（ここで、Ｙは−Ｓ（Ｏ）−Ｃ1〜4アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1〜4アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、又は−Ｓ（Ｏ）2−アリールである）。
スキームＧを参照し、Ｗが−ＮＯ2であり、各Ｒ1が独立してＨ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＦ3又は−ＯＣＦ3である式（ＸＸＸ）のベンゾイミダゾール中間体を、当業者に既知の方法を用いて還元剤と反応させ、式（ＸＸＸＩ）のベンゾイミダゾール中間体を得る（ここで、Ｙは−ＮＨ2であり、Ｒ1は−Ｃｌ、−ＣＦ3又は−ＯＣＦ3である）。
スキームＧを参照し、Ｗが−ＮＨ2であり、各Ｒ1が独立してＨ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＦ3又は−ＯＣＦ3である式（ＸＸＸ）のベンゾイミダゾール中間体を、当業者に既知の方法を用いた還元的アミノ化条件において、アルキルアルデヒド及び置換アリールアルデヒドと反応させ、式（ＸＸＸＩ）のアルキル及びベンジル置換アミノ中間体を得る（ここで、Ｙは−ＮＨ−Ｃ1〜4アルキル又は−ＮＨ−ＣＨ2−アリールである）。
スキームＧを参照し、Ｗが−ＮＨ2であり、各Ｒ1が独立してＨ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＦ3又は−ＯＣＦ3である式（ＸＸＸ）のベンゾイミダゾール中間体を、アルキル、アリール、及びシクロアルキルスルホニルクロリド、アシル及びアリールクロリド、２−ブロモアセチルブロミド、並びに同様物と反応させ、対応する置換スルホンアミド及びアミド中間体を得る。
スキームＧを参照し、Ｗが−ＮＨ2であり、各Ｒ1が独立してＨ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＦ3又は−ＯＣＦ3である式（ＸＸＸ）のベンゾイミダゾール中間体を、アミノ化条件下において、トルエンなどの溶媒中、室温〜溶媒沸点の範囲の温度で、臭化アリール、有機遷移金属触媒（例えばＰｄ（ｄｂａ）2）、Ｑ−Ｐｈｏｓなどの配位子、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの好適な塩基と反応させることにより、式（ＸＸＸＩ）の中間体を得る（ここで、Ｙは−ＮＨＡｒである）。
スキームＧを参照し、Ｗが−ＮＣ（Ｏ）ＣＨ2Ｂｒであり、各Ｒ1が独立してＨ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＦ3又は−ＯＣＦ3である式（ＸＸＸ）のベンゾイミダゾール中間体を、ジクロロメタンなどの溶媒中で、０℃〜室温の範囲の温度で、ヘテロシクロアルキルアミン（例えばモルホリン、Ｎ−メチルピペラジン、ピペリジン、及び同様物）と反応させることにより、置換されたアセチルアミノベンゾイミダゾール中間体を得る。
スキームＧを参照し、Ｗが−Ｓ−tＢｕであり、各Ｒ1が独立してＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ3又は−ＯＣＦ3である式（ＸＸＸ）のベンゾイミダゾール中間体を、Ｋ2ＣＯ3などの塩基の存在下で２−ニトロベンゼンスルフェニルクロリドで処理することにより、ジスルフィド中間体を得る。この後、このジスルフィドを、０℃において、水性ＥｔＯＨ中、例えばＮａＢＨ4などの還元剤で還元することにより、チオール中間体を得る（特定の条件下では、このチオール中間体は、それ自体で二量体化し、ジスルフィド副生成物を生じることがある）。このチオールを、Ｋ2ＣＯ3などの塩基の存在下で、ベンジル及びアルキルプロミドでアルキル化することにより、式（ＸＸＸＩ）のチオアルキル化ベンゾイミダゾール中間体を得る（ここで、Ｙは−Ｓ−Ｃ1〜4アルキル又は−Ｓ−Ｃ1〜4アルキル−アリールである）。加えて、上記のジスルフィド副生成物は、アセトニトリルなどの溶媒中、０℃において、ＮＣＳ及びＨＣｌ水溶液と反応し、クロロスルホニル中間体を得る（Ａ．Ｎｉｓｈｉｇｕｃｈｉ，Ｋ．Ｍａｅｄａ，Ｓ．Ｍｉｋｉ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００６，２４，４１３１〜４１３４）。これは、ピリジンなどの溶媒中で適切なアニリンと反応することにより、式（ＸＸＸＩ）のアリール−スルファモイル中間体を供給する（ここで、Ｙは−ＳＯ2−ＮＨ−アリールである）。
ＥｔＯＨなどの好適な溶媒中で、ＨＣｌなどの酸を用いて中間体−ＰＧ（ＸＸＸＩ）の脱保護を行い、次にＴＨＦなどの溶媒中、室温〜溶媒の還流温度の温度で、ＮａＯＨ水溶液、ＬｉＯＨ水溶液、若しくはＫＯＨ水溶液、又はこれらの混合物などの好適な塩基を用いて、ピラゾール環のカルボキシ基の鹸化を行うことにより、式（Ｉ）の化合物がもたらされる。
加えて、式（ＸＸＸＩ）の中間体から式（Ｉ）の化合物への変換は、８０℃〜１００℃の範囲の温度で、酢酸及び塩酸水溶液で一工程で達成される。
式（ＶＩ）のベンゾイミダゾールは、スキームＨによって調製することもできる。一般式（ＸＸＸＩＩ）のブロモアニリンを、トルエンなどの溶媒中、ＤＭＰなどの塩基の存在下で、室温において、ベンゾイルイソチオシアネートで処理することにより、式（ＸＸＸＩＩＩ）の対応するチオ尿素誘導体を得る。ベンゾイル基を、ＭｅＯＨなどの溶媒中、０℃において、ナトリウムメトキシドなどの塩基を用いて除去し、式（ＸＸＸＩＶ）のチオ尿素誘導体を得る。式（ＸＸＸＩＶ）のチオ尿素を、水酸化カリウムなどの塩基の存在下で、水などの溶媒中で、８０℃〜１００℃の範囲の温度において、酢酸鉛（ＩＩ）三水和物と反応させることにより、式（ＸＸＸＶ）のシアナミド中間体がもたらされる。この後、このシアナミド中間体を、ＨＣｌなどの無水酸の存在下で、ジオキサンなどの溶媒中で、８０℃〜１００℃の高温において、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルと反応させることにより、式（ＸＸＸＶＩ）のグアニジン中間体がもたらされる。このグアニジン中間体を、ＤＭＦなどの溶媒中で、６０℃〜１００℃の温度において、Ｃｕｌなどのカップリング試薬、及びＣｓ2ＣＯ3などの塩基で更に処理することにより、式（ＶＩ）のベンゾイミダゾール中間体がもたらされる。
式（ＸＸＸＩＸ）のベンゾイミダゾール中間体は、スキームＩにより合成される。市販の１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（ＩＶ）を、ジオキサンなどの溶媒中、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌなどの酸の存在下で、８０℃〜１００℃の範囲の温度において、シアナミドと反応させることにより、式（ＸＸＸＶＩＩ）のカルバムイミドイル−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルがもたらされる。この後、カルバムイミドイル−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（ＸＸＸＶＩＩ）を、ＤＭＦ、ＤＭＡ及び同様物などの溶媒中で、室温〜溶媒沸点の範囲の温度で、Ｚが１つ又は２つのＮである式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の市販の２，３−ジハロ−芳香族中間体と反応させ（例えば２，３−ジクロロ−キノキサリン）、Ｃｓ2ＣＯ3などの塩基（ＣｕＩ及び同様物などの触媒も所望により使用できる）と反応させることにより、式（ＸＸＸＩＸ）のベンゾイミダゾール中間体がもたらされる。
式（Ｉ）の化合物を、当業者に既知の方法を用いて対応する塩に変換させることができる。例えば、式（Ｉ）の酸は、ＥｔＯＨなどの溶媒中、室温〜溶媒の還流温度の範囲の温度で、Ｋ2ＣＯ3水溶液で処理することにより、対応する塩の形態を提供することができる。
上述のスキームに従って調製される化合物は、エナンチオ特異的、ジアステレオ特異的又は位置特異的合成により、あるいは分解により、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー又は位置異性体として得ることができる。あるいは、上記のスキームに従って調製される化合物をラセミ（１：１）又は非ラセミ（１：１ではない）混合物として、あるいはジアステレオマー又は位置異性体の混合物として得ることも可能である。エナンチオマーのラセミ及び非ラセミ混合物が得られる場合、当業者に公知の通常の分離方法、例えばキラルクロマトグラフィー、再結晶化、ジアステレオマー塩生成、ジアステレオマー付加体を生じさせる誘導体化、生体内変換又は酵素による変換などを用いて単一のエナンチオマーを単離することができる。位置異性体又はジアステレオマー混合物が得られる場合、通常方法、例えばクロマトグラフィー又は結晶化などを用いて単一の異性体を分離することができる。
立体特異的アミノ酸化学を必要とする出発物質については、そのような材料は好ましい立体特異的エナンチオマーとして購入され、これは、合成反応を通してその特異性が保持された。
以下の実施例は、本発明及び様々な好ましい実施形態を更に例示する目的で示すものである。
上述のスキームに従って調製される化合物は、エナンチオ特異的、ジアステレオ特異的又は位置特異的合成により、あるいは分解により、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー又は位置異性体として得ることができる。あるいは、上記のスキームに従って調製される化合物をラセミ（１：１）又は非ラセミ（１：１ではない）混合物として、あるいはジアステレオマー又は位置異性体の混合物として得ることも可能である。エナンチオマーのラセミ及び非ラセミ混合物が得られる場合、当業者に公知の通常の分離方法、例えばキラルクロマトグラフィー、再結晶化、ジアステレオマー塩生成、ジアステレオマー付加体を生じさせる誘導体化、生体内変換又は酵素による変換などを用いて単一のエナンチオマーを単離することができる。位置異性体又はジアステレオマー混合物が得られる場合、通常方法、例えばクロマトグラフィー又は結晶化などを用いて単一の異性体を分離することができる。
立体特異的アミノ酸化学を必要とする出発物質については、そのような材料は好ましい立体特異的エナンチオマーとして購入され、これは、合成反応を通してその特異性が保持された。
以下の実施例は、本発明及び様々な好ましい実施形態を更に例示する目的で示すものである。
化学：
以下の実施例に記述する化合物及び対応する分析データを得る際、特に明記しない限り、以下の実験及び分析プロトコルに従った。
特に明記しない限り、反応混合物は室温（ｒｔ）で磁気攪拌された。溶液が「乾燥される」場合、それらは一般的にＮａ2ＳＯ4又はＭｇＳＯ4などの乾燥剤上で乾燥された。混合物、溶液及び抽出液を「濃縮」する場合、それらは典型的にはロータリーエバポレーターを用いて減圧下で濃縮された。
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０ Ｆ254 ２．５ｃｍ×７．５ｃｍ ２５０μｍ又は５．０ｃｍ×１０．０ｃｍ ２５０μｍコーティング済みシリカゲルプレートを使用して実施された。分取薄層クロマトグラフィーは、ＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅシリカゲル６０ Ｆ254 ２０ｃｍ×２０ｃｍ ０．５ｍｍコーティング済みプレートで、濃縮ゾーンが２０ｃｍ×４ｃｍのものを使用して実施された。
順相フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＦＣＣ）は、特に明記しない限り、シリカゲル（ＳｉＯ2）を用いてＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ3／ＤＣＭで溶離させることで実施した。逆相ＨＰＬＣは、Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ＨＰＬＣシリーズ１１００、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（５μｍ、４．６×１５０ｍｍ）カラムで実施された。検出はλ＝２３０、２５４及び２８０ｎｍで行われた。勾配は、５．０分間、流量１ｍＬ／分で、１０〜９９％アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）であった。別の方法として、ＨＰＬＣは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８（５μｍ、３０×１００ｍｍ）カラムが備わっているＤｉｏｎｅｘ ＡＰＳ２０００ ＬＣ／ＭＳを用いて、１６．３分間、３０ｍＬ／分の流量で、５〜１００％アセトニトリル／水（２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨ）の勾配で実施した。
マススペクトル（ＭＳ）は、別途記載のない限り、ＥＳＩ／ＡＰＣＩポジティブ及びネガティブマルチモードソースが備わったＡｇｉｌｅｎｔシリーズ１１００ ＭＳＤを用いて得られた。
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルをＢｒｕｋｅｒモデルＤＲＸ分光計を用いて得た。以下に示す1Ｈ ＮＭＲデータのフォーマットは、テトラメチルシラン標準のダウンフィールドの化学シフト（ｐｐｍ）（見かけの多重度、結合定数Ｊ（Ｈｚ）、積分値）。化学名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｖｅｒｓｉｏｎ ６．０．２（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ、マサチューセッツ州ケンブリッジ）又はＡＣＤ／Ｎａｍｅ Ｖｅｒｓｉｏｎ ９（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、カナダ、オンタリオ州トロント）を用いて生成した。
実施例１：１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
工程Ａ：２−クロロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの調製。スキームＡに従って、ＮａＨ（油中６０％分散液、０．４０ｇ、９．８ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）を０℃に冷却し、次に固体の２−クロロベンゾイミダゾール（１．０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を１０分間かけて部分に分けて加えた。結果として得られた混合物を０℃で１時間攪拌し、２−（トリメチルシリル）−エトキシメチル塩化物（１．５ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２３℃まで温めて、１６時間攪拌した。この混合物を注意深く氷（２００ｇ）の上に注ぎ、Ｅｔ2Ｏで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濾過し、更に濃縮した。残留物を精製し（ＦＣＣ）（１：９９〜１５：８５のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、標題化合物を得た。これは以前に記述されている（国際特許第ＷＯ ２００５／０１２２９６号、Ｊａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｎ．Ｖ．、実施例７）。
工程Ｂ：１−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル。２−クロロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．３４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、エチルピラゾール−４−カルボキシレート（０．２４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．７８ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、及び無水ＤＭＦ（２．５ｍＬ）の混合物を１００℃で５時間攪拌した。この混合物を２３℃まで冷まし、ＥｔＯＡｃで希釈して、シリカゲルパッドで濾過した。結果として得られた溶液を濃縮した。残留物を精製し（ＦＣＣ）（５：９５〜４０：６０のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、標題化合物を得た（０．３６ｇ、７７％）。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：８．８８（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３０（ｍ，２Ｈ），６．０３（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５７−３．５０（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．１，Ｈｚ，３Ｈ），０．８７−０．８０（ｍ，２Ｈ），−０．１１（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｃ：１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル塩酸塩。ＨＣｌ及びジオキサンの溶液（４Ｍ、２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を、１−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（０．３０ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（４ｍＬ）の混合物に加えた。この反応混合物を加熱して３０分間還流させてから、２３℃まで冷ました。Ｅｔ2Ｏを加え（２０ｍＬ）、混合物を０℃まで冷却して１０分間置いた。結果として得られた沈殿を濾過により回収し、Ｅｔ2Ｏでよく洗浄して、標題化合物を得た（０．１８ｇ、９１％）。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ13Ｈ12Ｎ4Ｏ2の質量計算値、２５６．３；ｍ／ｚ実測値、２５７．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．９６（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，２Ｈ），７．２８−７．２１（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｄ：１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。ＬｉＯＨ及びＨ2Ｏの溶液（１．０Ｍ、１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル塩酸塩（０．０４０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２．０ｍＬ）の混合物に加え、この反応混合物を２３℃で１６時間攪拌した。このＴＨＦを減圧下で除去し、ＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ、２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。結果として得られた沈殿を回収し、水で洗浄して、標題化合物を得た（０．０３３ｇ、９０％）。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ11Ｈ8Ｎ4Ｏ2の質量計算値２２８．２；ｍ／ｚ実測値２２９．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．３２（ｓ，１Ｈ），１３．００−１２．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．２０（ｍ，２Ｈ）。
実施例２：１−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
方法Ａ：
実施例１と同様の方法で、工程Ａにおいて２，５，６−トリクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを２−クロロベンゾイミダゾールの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ11Ｈ6Ｃｌ2Ｎ4Ｏ2の質量計算値、２９７．１；ｍ／ｚ実測値、２９６．０［Ｍ−Ｈ］-。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１４．１８−１２．５２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ ０．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，２Ｈ）。
方法Ｂ：
工程Ａ：５，６−ジクロロ−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−２−オン：乾燥ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の４，５−ジクロロ−ベンゼン−１，２−ジアミン（２５ｇ、０．１４ｍｏｌ）溶液に、ＣＤＩ（２３ｇ、０．１４ｍｏｌ）を固体として加えた。この反応溶液を室温で１時間攪拌し、次に水（５００ｍＬ）を加えた。沈殿固形物を濾過により回収し、水で洗浄し、完全に乾燥させて、標題化合物を得た（２６．０ｇ、９０％）。この粗生成物を、更に精製することなく、次の反応に使用した。
工程Ｂ：２，５，６−トリクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール：完全に乾燥させた５，６−ジクロロ−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−２−オン（２８．４ｇ、０．１４ｍｏｌ）を、ＰＯＣｌ3（７５ｍＬ）中に懸濁させた。この反応溶液を還流温度に３時間加熱し、室温まで冷ました。この溶液を、十分に攪拌しながら、砕いた氷／水（１．５Ｌ）にゆっくり注いだ。この溶液をＮａＯＨでｐＨ＝７．０に中和した。沈殿固形物を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥させて、標題化合物を得た（２７．９ｇ、９０％）。この粗生成物を、更に精製することなく、次の反応に使用した。
工程Ｃ：１−（５，６−ジクロロ−１−ジメチルスルファモイル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル。２，５，６−トリクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２（２７．６ｇ、０．１２５ｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２００ｍＬ）に溶解し、Ｋ2ＣＯ3（２０．７ｇ、０．１５ｍｏｌ）及び塩化ジメチルスルファモイル（１７．９ｇ、０．１２５ｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間攪拌した。ＨＰＬＣ分析により、２，５，６−トリクロロ−ベンゾイミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミドの完全な形成が示された。同じ容器に、２，５，６−トリクロロ−ベンゾイミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミドを分離することなく、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１７．５ｇ、０．１２５ｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（２０．７ｇ、０．１５ｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を７０℃で４時間攪拌し、反応溶液がまだ熱いうちに水（５００ｍＬ）を加えた。この反応溶液を、室温に冷却した。沈殿固形物を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥した。この粗生成物を、更に精製することなく、次の反応に使用した。
工程Ｄ：１−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。粗１−（５，６−ジクロロ−１−ジメチルスルファモイル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルを、ＴＨＦ（１２５ｍＬ）中に溶かし、水（２５０ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（２１ｇ、０．５ｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を還流温度で２時間攪拌し、室温に冷ました。濃ＨＣｌを加えてｐＨを２．０に調節した。固体の沈殿を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥した。この固体を熱いＥｔＯＡｃ（１Ｌ）中で粉砕した。室温に冷まし、濾過した後、純粋な化合物が褐色の固体として得られた（１８．５ｇ、５０％）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+実測値２９７．０。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．７１（ｓ，１Ｈ），１２．９９（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ）。１−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸のカリウム塩の調製は、遊離酸（５５ｇ、１．７ｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１．５Ｌ）中に還流温度で懸濁させた後、２０ｍＬの水中のＫ2ＣＯ3（１２．７９ｇ、０．８５ｍｏｌ）を５分間かけて滴下して加えることにより行われた。適切な攪拌を確保するため、強力な機械的攪拌が必要であった。この懸濁液を還流温度で８時間攪拌した後、５時間かけて室温に冷ました。沈殿固形物を濾過により回収し、水（１００ｍＬ）で迅速に洗い、次いでＥｔＯＨで洗った。カリウム塩が白色固体として得られた（３８ｇ、６５％）。母液を濃縮し、上記のプロセスをもう一度繰り返して、カリウム塩の第二収量を得た（１３ｇ、２２％）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝２９７．０。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．６５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，２Ｈ）。
実施例３：１−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例１と同様の方法で、工程Ａにおいて２−クロロ−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを２−クロロベンゾイミダゾールの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ12Ｈ7Ｆ3Ｎ4Ｏ2の質量計算値、２９６．２；ｍ／ｚ実測値、２９５．０［Ｍ−Ｈ］-。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１４．４４−１２．３２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．９４（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９６−７．８３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．７５（ｂｒ ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．４９，１．４１Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例４：１−（５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例１と同様の方法で、工程Ａにおいて２，５−ジクロロ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを２−クロロベンゾイミダゾールの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ11Ｈ6ＣｌＦＮ4Ｏ2の質量計算値、２８０．７；ｍ／ｚ実測値、２７９．０［Ｍ−Ｈ］-。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１４．２１−１２．２５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６５−７．５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
実施例５：１−（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例１と同様の方法で、工程Ａにおいて２−クロロ−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを２−クロロベンゾイミダゾールの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ13Ｈ12Ｎ4Ｏ2の質量計算値、２５６．３；ｍ／ｚ、実測値２５７．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．１６−１２．８１（ｍ，２Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．２１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ）。
実施例６：１−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例１と同様の方法で、工程Ａにおいて５−ブロモ−２−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを２−クロロベンゾイミダゾールの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ11Ｈ7ＢｒＮ4Ｏ2の質量計算値、３０６．０；ｍ／ｚ実測値、３０７．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．８２（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例７：１−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例１と同様の方法で、工程Ａにおいて２−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを２−クロロベンゾイミダゾールの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ12Ｈ10Ｎ4Ｏ3の質量計算値、２５８．２；ｍ／ｚ実測値、２５９．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6，互変異性混合物）：１３．１６（ｓ，１Ｈ），１２．９１（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），６．８３−７．５４（ｍ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）。
実施例８：１−（４−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例１と同様の方法で、工程Ａにおいて２，４−ジクロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを２−クロロベンゾイミダゾールの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ12Ｈ6ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ2の質量計算値、３３０．７；ｍ／ｚ、実測値３２９．０［Ｍ−Ｈ］-。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．９０−１４．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１２．７５−１３．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ）。
実施例９：１−（５，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例１と同様の方法で、工程Ａにおいて２−クロロ−５，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを２−クロロベンゾイミダゾールの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ13Ｈ12Ｎ4Ｏ4の質量計算値、２８８．３；ｍ／ｚ、実測値２８９．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．８１（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，６Ｈ）。
実施例１０：１−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例１と同様の方法で、工程Ａにおいて２−クロロ−４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを２−クロロベンゾイミダゾールの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ13Ｈ12Ｎ4Ｏ2の質量計算値、２５６．３；ｍ／ｚ、実測値２５７．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6，互変異性混合物）：１２．６０−１３．３０（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），８．８３−８．９０（ｍ，１Ｈ），８．２３−８．２９（ｍ，１Ｈ），７．０−７．３５（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）。
実施例１１：１−（５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例１と同様の方法で、工程Ａにおいて２−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを２−クロロベンゾイミダゾールの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ12Ｈ7Ｆ3Ｎ4Ｏ3の質量計算値３１２．０．ｍ／ｚ実測値：３１３．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．９１（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．８３−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２１（ｍ，１Ｈ）。
実施例１２：１−｛５−［３−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
工程Ａ：１−｛５−［３−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル及び１−｛６−［３−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル。スキームＢに従い、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（０．１２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、フッ化セシウム（０．３３ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、３−（３’−クロロベンジルオキシ）フェニルボロン酸（０．３７ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、１−［５−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル及び１−［６−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例６の中間体）の混合物に加えた。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ19Ｈ25ＢｒＮ4Ｏ3Ｓｉの質量計算値、４６４．１；ｍ／ｚ実測値、４６５．１）、（０．５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、及びＤＭＥ（５ｍＬ）を密封可能な試験管に入れた。この反応物を８０℃で攪拌した。３時間後、この混合物を室温まで冷まし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を濃縮した。残留物を精製し（ＦＣＣ）（１５：８５のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、位置異性体混合物として標題化合物を得た（０．４７ｇ、７２％）。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ32Ｈ35ＣｌＮ4Ｏ4Ｓｉの質量計算値６０２．２；ｍ／ｚ実測値６０３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｂ：１−｛５−［３−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。実施例１、工程Ｃ〜Ｄと同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ24Ｈ17ＣｌＮ4Ｏ3の質量計算値４４４．１；ｍ／ｚ、実測値４４５．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．９３（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．３６−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ）。
実施例１３：１−｛５−［３−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例１２と同様の方法で、工程Ａにおいて３−（２’−クロロベンジルオキシ）フェニルボロン酸を３−（３’−クロロベンジルオキシ）フェニルボロン酸の代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ24Ｈ17ＣｌＮ4Ｏ3の質量計算値、４４４．１；ｍ／ｚ実測値、４４５．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．９１（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ）。
実施例１４：１−｛５−［３−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例１２と同様の方法で、工程Ａにおいて３−（４’−クロロベンジルオキシ）フェニルボロン酸を３−（３’−クロロベンジルオキシ）フェニルボロン酸の代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ24Ｈ17ＣｌＮ4Ｏ3の質量計算値、４４４．１；ｍ／ｚ実測値、４４５．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．９１（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．９８−７．５０（ｍ，５Ｈ），７．５０−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ）。
実施例１５：１−［５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例１２と同様の方法で、工程Ａにおいて３−（ベンジルオキシ）フェニルボロン酸を３−（３’−クロロベンジルオキシ）フェニルボロン酸の代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ24Ｈ18Ｎ4Ｏ3の質量計算値、４１０．１；ｍ／ｚ実測値、４１１．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．９９（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．０２−７．２８（ｍ，１１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ）。
実施例１６：１−［５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例１２と同様の方法で、工程Ａにおいて４−（ベンジルオキシ）フェニルボロン酸を３−（３’−クロロベンジルオキシ）フェニルボロン酸の代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ24Ｈ18Ｎ4Ｏ3の質量計算値、４１０．１；ｍ／ｚ実測値、４１１．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：９．００（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．３９（ｍ，１０Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ）。
実施例１７：１−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例１２と同様の方法で、工程Ａにおいて３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸を３−（３’−クロロベンジルオキシ）フェニルボロン酸の代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ18Ｈ11Ｆ3Ｎ4Ｏ2の質量計算値、３７２．１；ｍ／ｚ実測値、３７３．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．９１（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１１−７．７９（ｍ，３Ｈ），７．７８−７．５２（ｍ，４Ｈ）。
実施例１８：１−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例１２と同様の方法で、工程Ａにおいて３，４−ジクロロフェニルボロン酸を３−（３’−クロロベンジルオキシ）フェニルボロン酸の代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ17Ｈ10Ｃｌ2Ｎ4Ｏ2の質量計算値、３７２．０．ｍ／ｚ実測値：３７３．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：９．０１（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１９：１−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例１と同様の方法で、工程Ａにおいて５−ブロモ−２−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを２−クロロベンゾイミダゾールの代わりに、及び工程Ｂにおいて３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルをエチルピラゾール−４−カルボキシレートの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ12Ｈ6ＢｒＦ3Ｎ4Ｏ2の質量計算値、３７４．０；ｍ／ｚ実測値、３７５．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例２０：１−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例１と同様の方法で、工程Ａにおいて２，５，６−トリクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを２−クロロベンゾイミダゾールの代わりに、及び工程Ｂにおいて３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルをエチルピラゾール−４−カルボキシレートの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ12Ｈ5Ｃｌ2Ｆ3Ｎ4Ｏ2の質量計算値、３６５．１；ｍ／ｚ実測値、３６３．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．２５−１４．３０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。
実施例２１：１−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例１と同様の方法で、工程Ａにおいて５−ブロモ−２−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを２−クロロベンゾイミダゾールの代わりに、及び工程Ｂにおいて３，５−ジメチル−１Ｈ−４−ピラゾール−４−カルボキシレートをエチルピラゾール−４−カルボキシレートの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ13Ｈ11ＢｒＮ4Ｏ2の質量計算値、３３４．０；ｍ／ｚ実測値、３３５．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１２．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）。
実施例２２：１−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例１と同様の方法で、工程Ａにおいて２，５，６−トリクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを２−クロロベンゾイミダゾールの代わりに、及び工程Ｂにおいて３，５−ジメチル−１Ｈ−４−ピラゾール−４−カルボキシレートをエチルピラゾール−４−カルボキシレートの代わりに用い、標題化合物を調製し、分取ＨＰＬＣで精製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ13Ｈ11Ｃｌ2Ｎ4Ｏ2の質量計算値、３２５．２；ｍ／ｚ実測値、３２７．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．７９（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）。
実施例２３：１−［５−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例１２と同様の方法で、工程Ａにおいて４−ヒドロキシ−フェニルボロン酸を３−（３’−クロロベンジルオキシ）フェニルボロン酸の代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ17Ｈ12Ｎ4Ｏ3の質量計算値、３２０．３；ｍ／ｚ実測値、３２１．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．５２−１３．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．２５−１０．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．８０（ｍ，５Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ）。
実施例２４：１−［５−（３−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例１２と同様の方法で、工程Ａにおいて３−ヒドロキシ−フェニルボロン酸を３−（３’−クロロベンジルオキシ）フェニルボロン酸の代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ17Ｈ12Ｎ4Ｏ3の質量計算値、３２０．３；ｍ／ｚ実測値３２１．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．５０−、１３．５６（ｂｒ ｍ，２Ｈ），９．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．８８（ｂｒ ｍ，３Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例２５：１−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例１と同様の方法で、工程Ａにおいて２，５−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを２−クロロベンゾイミダゾールの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ11Ｈ7ＣｌＮ4Ｏ2の質量計算値、２６２．０；ｍ／ｚ実測値、２６３．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ，互変異性による拡幅）：８．８９（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．６．１．９Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例２６：１−（５−ブロモ−６，７−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例１と同様の方法で、工程Ａにおいて５−ブロモ−２−クロロ−６，７−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを２−クロロベンゾイミダゾールの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ11Ｈ7ＣｌＮ4Ｏ2の質量計算値、３３４．０；ｍ／ｚ実測値、３３５．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6，互変異性による拡幅）：１３．５１−１２．６８（ｍ，２Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．４０（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）。
実施例２７：１−（４−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
工程Ａ：３−クロロ−ベンゼン−１，２−ジアミン。３−クロロ−２−ニトロ−フェニルアミン（１．７３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、ＮＨ4Ｃｌ（２．６８ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）、アセトン（４０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）の溶液に、０℃で、亜鉛粉末を部分に分けて加えた（３等分に分け、５分間かけた）（３．２６ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）。この混合物を２時間攪拌し、次に２３℃まで温めた。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、減圧下で溶媒を濃縮した。この混合物をＥｔＯＡｃ／ＤＣＭに再溶解させ、もう一度Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、溶媒を蒸発させた。この粗混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製し（ＦＣＣ）（１０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、標題化合物を得た（１．００ｇ、７０％）。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ6Ｈ7ＣｌＮ2の質量計算値、１４２．０；ｍ／ｚ実測値、１４３．１［Ｍ＋Ｈ］+。1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：６．８６−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．６５−６．５８（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．４６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。
工程Ｂ：４−クロロ−１，３−ジクロロ−ベンゾイミダゾル−２−オン。３−クロロ−ベンゼン−１，２−ジアミン（０．８２０ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２５ｍＬ）の溶液に、０℃で、カルボニルジイミダゾール（１．１２ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１６時間攪拌し、２３℃まで温めた。０℃で、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（２５ｍＬ）をこの反応混合物に加え、次に水（１００ｍＬ）を加え、混合物を１時間攪拌した。沈殿固形物を濾過し、減圧下で１８時間乾燥させて、標題化合物を得た（０．８００ｇ、８３％）。これは更に精製することなく次の工程で使用された。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ7Ｈ5ＣｌＮ2Ｏの質量計算値、１６８．０；ｍ／ｚ実測値、１６９．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１１．１３（ｓ，１Ｈ），１０．８８（ｓ，１Ｈ），７．００−６．８６（ｍ，３Ｈ）。
工程Ｃ：２，４−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール。オキシ塩化リン（１０ｍＬ）を４−クロロ−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−２−オン（０．７５０ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）に加え、この混合物を８０℃に４８時間加熱した。この混合物を２３℃まで冷まし、減圧下でＰＯＣｌ3を除去した。残留物を０℃まで冷まし、冷たい飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２０ｍＬ）を注意深く加えた。２３℃で１５分間攪拌した後、この混合物を超音波処理し、結果として得られた残留物を濾過して、標題化合物を得た（０．７６０ｇ、９２％）。これは更に精製することなく次の工程で使用された。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ7Ｈ5Ｃｌ2Ｎ2の質量計算値、１８６．０；ｍ／ｚ実測値、１８７．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．６８（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ）。
工程Ｄ：２，４−ジクロロ−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール。２，４−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．５５０ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１５ｍＬ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１．５４ｍＬ、８．８２ｍｍｏｌ）を加え、次に１−クロロメトキシ−２−メトキシ−エタン（０．５５０ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）を２３℃で加えた。１８時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（３０ｍＬ）及び食塩水（３０ｍＬ）で洗った。有機層を合わせ、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製し（ＦＣＣ）（１０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、位置異性体の混合物として標題化合物を得た（０．６６０ｇ、８２％）。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ11Ｈ12Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2の質量計算値、２７４．０；ｍ／ｚ実測値、２７５．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２０（ｍ，３Ｈ），５．９８（ｓ，２Ｈ），５．６６（ｓ，２Ｈ），３．７６−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．４６（ｍ，４Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｅ：１−［４−クロロ−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル。２，４−ジクロロ−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．６６０ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物に、Ｃｓ2ＣＯ3（１．８８ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．４００ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた混合物を８０℃に２時間加熱した。この混合物を２３℃まで冷まし、食塩水（４０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×４０ｍＬ）。合わせた有機層を食塩水（４０ｍＬ）で洗い、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製し（ＦＣＣ）（１０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、位置異性体の混合物として標題化合物を得た（０．８８０ｇ、９７％）。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ17Ｈ19ＣｌＮ4Ｏ4の質量計算値、３７８．１；ｍ／ｚ実測値、３７９．１［Ｍ＋Ｈ］+。1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：８．９７（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．２３（ｍ，４Ｈ），６．３８（ｓ，２Ｈ），６．１６（ｓ，２Ｈ），４．４１−４．３１（ｍ，４Ｈ），３．６８−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｔｄ，Ｊ＝７．１，１．２Ｈｚ，６Ｈ）。
工程Ｆ：１−（４−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル。１−［４−クロロ−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．３７０ｇ、０．９８０ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）の混合物に、４Ｍ ＨＣｌジオキサン溶液（２．５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２３℃で１８時間攪拌した。結果として得られた白色沈殿を濾過し、ＥｔＯＨで洗って、標題化合物を得た（０．２６０ｇ、９３％）。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ13Ｈ11ＣｌＮ4Ｏ2の質量計算値、２９０．１；ｍ／ｚ実測値、２９１．１［Ｍ＋Ｈ］+。1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．８３（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．４５−８．２９（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．１６（ｍ，２Ｈ），４．５９−４．０１（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．０１（ｍ，３Ｈ）。
工程Ｇ：１−（４−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の調製。１−（４−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．１８０ｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）の混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（９５．０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１８時間、２３℃で攪拌した。溶媒を蒸発させ、水（３ｍＬ）を加え、この混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液で酸性にした。結果として得られた白色沈殿を濾過し、乾燥させて、標題化合物を得た（０．１３０ｇ、９０％）。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ11Ｈ7ＣｌＮ4Ｏ2の質量計算値、２６２．０；ｍ／ｚ実測値、２６３．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．６４（ｓ，１Ｈ），１２．９７（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例２８：１−（５−クロロ−７−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例２７と同様の方法で、工程Ａにおいて４−クロロ−２−ニトロ−６−トリフルオロメチル−フェニルアミンを３−クロロ−２−ニトロ−フェニルアミンの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ12Ｈ6ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ2の質量計算値、３３０．０；ｍ／ｚ実測値、３３１．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１４．０８（ｓ，１Ｈ），１２．９７（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．５８（ｍ，１Ｈ）。
実施例２９：１−（７−ブロモ−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例２７と同様の方法で、工程Ａにおいて２−ブロモ−６−ニトロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミンを３−クロロ−２−ニトロ−フェニルアミンの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ12Ｈ6ＢｒＦ3Ｎ4Ｏ3の質量計算値、３９０．０；ｍ／ｚ実測値、３９１．０［Ｍ＋Ｈ］+。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．９８（ｓ，１Ｈ），１２．９４（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ）。
実施例３０：１−（６−クロロ−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例２７と同様の方法で、工程Ａにおいて４−クロロ−２−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンを３−クロロ−２−ニトロ−フェニルアミンの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ12Ｈ6ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ2の質量計算値、３３０．０；ｍ／ｚ実測値、３３１．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．９３（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ）。
実施例３１：１−（４，５，６−トリフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例２７と同様の方法で、工程Ａにおいて２，３，４−トリフルオロ−６−ニトロ−フェニルアミンを３−クロロ−２−ニトロ−フェニルアミンの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ11Ｈ5Ｆ3Ｎ4Ｏ2の質量計算値、２８２．０；ｍ／ｚ実測値、２８３．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．９５（ｓ，１Ｈ），１２．９６（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ）。
実施例３２：１−（４−ブロモ−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例２７、工程Ｂ〜Ｇと同様の方法で、工程Ｂにおいて３−ブロモ−４，５−ジフルオロ−ベンゼン−１，２−ジアミンを３−クロロ−ベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ11Ｈ5ＢｒＦ2Ｎ4Ｏ2の質量計算値、３４２．０；ｍ／ｚ実測値、３４３．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．９３（ｓ，１Ｈ），１２．９３（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ）。
実施例３３：１−（６−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例２７と同様の方法で、工程Ａにおいて４−クロロ−２−メチル−６−ニトロ−フェニルアミンを３−クロロ−２−ニトロ−フェニルアミンの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ12Ｈ9ＣｌＮ4Ｏ2の質量計算値、２７６．０；ｍ／ｚ実測値、２７７．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．７７−１３．１７（ｍ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝１．９，０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ）。
実施例３４：１−（４，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例２７と同様の方法で、工程Ａにおいて２，４−ジクロロ−６−ニトロ−フェニルアミンを３−クロロ−２−ニトロ−フェニルアミンの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ11Ｈ6Ｃｌ2Ｎ4Ｏ2の質量計算値、２９６．０；ｍ／ｚ実測値、２９７．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．７６−１３．０８（ｍ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例３５：１−（４−ブロモ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例２７と同様の方法で、工程Ａにおいて２−ブロモ−６−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミンを３−クロロ−２−ニトロ−フェニルアミンの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ12Ｈ6ＢｒＦ3Ｎ4Ｏ2の質量計算値、３７５．０；ｍ／ｚ実測値、３７６．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１４．２１（ｓ，１Ｈ），１３．０２（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ）。
実施例３６：１−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例２７、工程Ｄ〜Ｇと同様の方法で、工程Ｄにおいて２−クロロ−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７，４０（５），８１１−８１８）を２，４−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＣＩ）：Ｃ11Ｈ6Ｆ2Ｎ4Ｏ2の質量計算値、２６４．１；ｍ／ｚ実測値、２６３．０［Ｍ−Ｈ］-。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．５０−１４．１０（ｂｒ ｍ，２Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．６６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。
実施例３７：１−（４−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例２７と同様の方法で、工程Ａにおいて２−ブロモ−４−クロロ−６−ニトロ−フェニルアミンを３−クロロ−２−ニトロ−フェニルアミンの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ11Ｈ6ＢｒＣｌＮ4Ｏ2の質量計算値、３３９．９；ｍ／ｚ実測値、３４０．９［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．７２（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例３８：１−（６−メタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例２７と同様の方法で、工程Ａにおいて４−メタンスルホニル−２−ニトロ−フェニルアミンを３−クロロ−２−ニトロ−フェニルアミンの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ12Ｈ10Ｎ4Ｏ4Ｓの質量計算値、３０６．０；ｍ／ｚ実測値、３０７．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6、互変異性による拡幅）：１３．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１３．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９６（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２９−７．６０（ｍ，３Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ）。
実施例３９：１−（６−クロロ−５−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
工程Ａ：Ｎ−（４−クロロ−３−シアノ−フェニル）−アセトアミド。無水酢酸（２．７９ｍＬ、２９．５ｍｍｏｌ）、５−アミノ−２−クロロ−ベンゾニトリル（３．００ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．２４１ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）及びトルエン（５０ｍＬ）を合わせ、加熱して１．５時間還流させた。この反応混合物を冷まし、水及びＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を加えた。混合物中に残った固形物を回収し、取り置いた。水性層をもう一度ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた層を食塩水で洗った。取り置いた沈殿をＥｔＯＡｃに溶かし、これを食塩水で洗った。全ての有機層を合わせ、乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＤＣＭ／ヘキサンで粉砕し、標題化合物を得た（３．５２ｇ、収率９２％）。この化合物はＭＳデータは得なかった。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：７．９２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．１，１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ：Ｎ−（４−クロロ−５−シアノ−２−ニトロ−フェニル）−アセトアミド。Ｎ−（４−クロロ−３−シアノ−フェニル）−アセトアミド（３．００ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を濃硫酸（１５ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。濃硫酸（１５ｍＬ）中の硝酸カリウム（３．１２ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）溶液を、攪拌しながら滴下して加えた。この反応混合物を３．５時間０℃に保ち、次に攪拌された氷／水中にゆっくり加えた。結果として得られた沈殿を回収し、ＥｔＯＡｃに溶かし、乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を精製し（ＦＣＣ）（１０〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、標題化合物を得た（１．０６ｇ、収率２９％）。この化合物はＭＳデータは得なかった。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：１０．６０（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｃ：４−アミノ−２−クロロ−５−ニトロ−ベンゾニトリル。Ｎ−（４−クロロ−５−シアノ−２−ニトロ−フェニル）−アセトアミド（１．０６ｇ、４．４１５ｍｍｏｌ）を２Ｍ ＨＣｌ（４５ｍＬ）に加え、加熱して２時間還流させ、次に６０℃に１６時間維持した。この反応混合物を冷まし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ９にした。これをＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、食塩水で洗い（１×１５ｍＬ）、乾燥させ、濾過し、濃縮して標題化合物を得た（０．８６８ｇ、９９％）。この化合物はＭＳデータは得なかった。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：８．４９（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｄ：１−（６−クロロ−５−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。実施例２７と同様の方法で、工程Ａにおいて４−アミノ−２−クロロ−５−ニトロ−ベンゾニトリルを３−クロロ−２−ニトロ−フェニルアミンの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ12Ｈ6ＣｌＮ5Ｏ2の質量計算値、２８７．０；ｍ／ｚ実測値、２８８．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ）。
実施例４０：１−（６−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
工程Ａ：５−クロロ−６−ニトロ−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−２−オン。４−クロロ−５−ニトロ−ベンゼン−１，２−ジアミン（８．３４ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（６２５ｍＬ）の溶液に、０℃で、カルボニルジイミダゾール（８．６５ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２３℃まで温め、この温度で２０時間攪拌した。この反応混合物を３００ｍＬの体積まで濃縮し、５００ｍＬの１Ｍ ＨＣｌ水溶液を加え、次に水を加えた（合計体積２Ｌ）。結果として得られた懸濁液を０℃で２時間冷却し、沈殿を回収し、濾紙上で乾燥させた。次に冷たいＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で粉砕し、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）ですすぎ、標題化合物を得た（７．２６ｇ、収率７６％）。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ7Ｈ4ＣｌＮ3Ｏ3の質量計算値２１３．０；ｍ／ｚ実測値２１４．０［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｂ：２，６−ジクロロ−５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール。５−クロロ−６−ニトロ−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−２−オン（５．６３ｇ、２６．３５ｍｍｏｌ）に、オキシ塩化リン（３５ｍＬ）を加え、この反応混合物を８５℃に３６時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、残留物を冷たい飽和重炭酸ナトリウム水溶液（ｐＨ８に、０．８Ｌ）で粉砕した。結果として得られた沈殿を回収し、乾燥させて、標題化合物を得た（５．４３ｇ、収率８９％）。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ7Ｈ3Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2の質量計算値２３１．０；ｍ／ｚ実測値２３２．０［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｃ：２，６−ジクロロ−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール。２，６−ジクロロ−５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（５．４３ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１２．２ｍＬ、７０．２ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（１２０ｍＬ）の溶液を攪拌し、ここに１−クロロメトキシ−２−メトキシ−エタン（３．３０ｍＬ、２８．１ｍｍｏｌ）を部分に分けて加えた。この反応混合物を２．５時間攪拌し、濃縮した。この残留物に水（５０ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×１２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１００ｍＬ）で洗い、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製し（ＦＣＣ）（２０〜５５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、位置異性体の１：１混合物として標題化合物を得た（６．２３ｇ、収率８３％）。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ11Ｈ11Ｃｌ2Ｎ3Ｏ4の質量計算値、３１９．０；ｍ／ｚ実測値、３２０．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｓ，２Ｈ），５．６８（ｓ，２Ｈ），３．７２−３．６４（ｍ，４Ｈ），３．５７−３．５０（ｍ，４Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｄ：１−［６−クロロ−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル。２，６−ジクロロ−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（６．１５ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２．９６ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（４０ｍＬ）の溶液に、密封可能な圧力容器中で、炭酸セシウム（１２．５ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）を加えた。この容器を窒素でパージし、密封し、６０℃で２時間加熱した。この反応混合物を食塩水／水の１：１混合液（８０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（３×１２５ｍＬ）で洗い、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製し（ＦＣＣ）（５〜４５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、位置異性体の混合物として標題化合物を得た（８．０９ｇ、９８％）。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ17Ｈ18ＣｌＮ5Ｏ6の質量計算値、４２３．１；ｍ／ｚ実測値、４２４．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：８．９３（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７３−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｅ：１−（６−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。実施例２７、工程Ｆ〜Ｇと同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ11Ｈ6ＣｌＮ5Ｏ4の質量計算値、３０７．０；ｍ／ｚ実測値、３０８．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6、互変異性による拡幅）：１４．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１３．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．５７−７．５２（ｍ，３Ｈ）。
実施例４１：１−（５−アミノ−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
工程Ａ．１−［５−アミノ−６−クロロ−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル。１−［６−クロロ−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例４０の中間体Ｄ）（７．８８ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１４．９ｇ、０．２７９ｍｏｌ）、アセトン（７５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）の０℃の溶液に、亜鉛ダスト（１２．２ｇ、０．１８６ｍｏｌ）を部分に分けて加えた。反応混合物を氷浴から取り出し、１５分後、この反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）／珪藻土で濾過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。濾液を濃縮し、残部をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５５ｍＬ）とに分割した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×１２５ｍＬ）で更に抽出した。合わせた有機層を食塩水（２×４０ｍＬ）で洗い、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製し（ＦＣＣ）（５〜６５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、位置異性体の１：１混合物として標題化合物を得た（６．２９ｇ、収率８６％）。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ17Ｈ20ＣｌＮ5Ｏ4の質量計算値、３９３．１；ｍ／ｚ実測値、３９４．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：８．８３（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝１．９，０．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．０３（ｓ，２Ｈ），６．００（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．６６−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．４９−３．４２（ｍ，４Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。
工程Ｂ：１−（５−アミノ−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。実施例２７、工程Ｆ〜Ｇと同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ11Ｈ8ＣｌＮ5Ｏ2の質量計算値、２７７．０；ｍ／ｚ実測値、２７８．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ）。
実施例４２：１−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例２７、工程Ｂ〜Ｇと同様の方法で、工程Ｂにおいて４−フルオロ−ベンゼン−１，２−ジアミンを３−クロロ−ベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ11Ｈ7ＦＮ4Ｏ2の質量計算値、２４６．１；ｍ／ｚ実測値、２４７．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．４７（ｓ，１Ｈ），１２．９４（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１３−７．０７（ｍ，１Ｈ）。
実施例４３：１−（６−クロロ−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
工程Ａ：４−クロロ−２−ニトロ−５−ピロリジン−１−イル−フェニルアミン。ピロリジン（６ｍＬ）を密閉試験管中の４，５−ジクロロ−２−ニトロ−フェニルアミン（２．５８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）に加え、この混合物を１００℃に６時間加熱した。この混合物を２３℃まで冷まし、水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗い、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た（３．００ｇ、９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ10Ｈ12ＣｌＮ3Ｏ2の質量計算値、２４１．１；ｍ／ｚ実測値、２４２．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：８．０８（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｓ，２Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），３．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝６．６，４．２，２．７Ｈｚ，４Ｈ），２．０２−１．９０（ｍ，４Ｈ）。
工程Ｂ：６−クロロ−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール。蟻酸（２．９ｍＬ）を、４−クロロ−２−ニトロ−５−ピロリジン−１−イル−フェニルアミン（０．２４０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びＳｎＣｌ2・Ｈ2Ｏ（０．６８０ｇ、３．００ｍｍｏｌ）の混合物に加え、この混合物をマイクロ波反応器で５分間１３０℃に加熱した。同じ規模で反応を６回実施した。合わせた粗混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗った。有機層を水（２５ｍＬ）で処理し、６Ｍ ＮａＯＨ水溶液で中和した。水性層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗い、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この残留物をＥｔＯＡｃで粉砕し、固形物を回収し、蟻酸塩として標題化合物を得た（１．０８ｇ、７０％）。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ11Ｈ12ＣｌＮ3の質量計算値、２２１．１；ｍ／ｚ実測値、２２２．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．８４−１２．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，４Ｈ），２．０６−１．６６（ｍ，４Ｈ）。
工程Ｃ：５−クロロ−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−６−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール。６−クロロ−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．４４３ｇ、２．００ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）の混合物に、ＮａＨ（９６．０ｍｇ、鉱物油中６０％分散液、２．４０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で３０分間攪拌後、１−クロロメトキシ−２−メトキシ−エタン（０．２９９ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１８時間攪拌した。反応混合物に水を加えて反応を止め、水性層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（２×２０ｍＬ）で洗い、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製し（ＦＣＣ）（０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、位置異性体混合物として、純度９０％の標題化合物を得た（０．２４０ｇ、３９％）。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ15Ｈ20ＣｌＮ3Ｏ2の質量計算値、３０９．１；ｍ／ｚ実測値、３１０．１［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｄ：２，５−ジクロロ−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−６−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール。５−クロロ−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−６−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．２２１ｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２．５ｍＬ）の溶液を、アセトン／ドライアイス浴中で−７８℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２．０Ｍ溶液、０．９０ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。−７８℃でＮ−クロロスクシンイミド（２６７ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２３℃に温めて２時間攪拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）を加え、粗生成物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗い、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製し（ＦＣＣ）（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、位置異性体の混合物として、純度７０％の標題化合物を得た（０．２４０ｇ、７１％）。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ15Ｈ19Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2の質量計算値、３４３．１；ｍ／ｚ実測値、３４４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｅ：１−（６−クロロ−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。実施例２７、工程Ｅ〜Ｇと同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ15Ｈ14ＣｌＮ5Ｏ2の質量計算値、３３１．１；ｍ／ｚ実測値、３３２．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．３５（ｓ，１Ｈ），１２．８８（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，０．６Ｈ），７．５０（ｓ，０．４Ｈ），７．４４（ｓ，０．４Ｈ），７．２０（ｓ，０．６Ｈ），３．８３−３．７２（ｍ，４Ｈ），３．０３−２．８９（ｍ，４Ｈ）。
実施例４４：１−（６−クロロ−５−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
工程Ａ：４−クロロ−２−ニトロ−５−ピペリジン−１−イル−フェニルアミン。実施例４３と同様の方法で、工程Ａにおいてピペリジンをピロリジンの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ11Ｈ14ＣｌＮ3Ｏ2の質量計算値、２５５．１；ｍ／ｚ実測値、２５６．１［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｂ：１−（６−クロロ−５−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。実施例２７と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ16Ｈ16ＣｌＮ5Ｏ2の質量計算値、３４５．１；ｍ／ｚ実測値、３４６．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．８６（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），２．９９（ｓ，４Ｈ），１．７２（ｓ，４Ｈ），１．５６（ｓ，２Ｈ）。
実施例４５：１−（６−クロロ−５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
工程Ａ：４−クロロ−５−モルホリン−４−イル−２−ニトロ−フェニルアミン。実施例４３と同様の方法で、工程Ａにおいてモルホリンをピロリジンの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ10Ｈ12ＣｌＮ3Ｏ3の質量計算値２５７．１；ｍ／ｚ実測値２５８．１［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｂ：１−（６−クロロ−５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。実施例２７と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ15Ｈ14ＣｌＮ5Ｏ3の質量計算値、３４７．１；ｍ／ｚ実測値、３４８．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．１７（ｓ，１Ｈ），１２．８６（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，０．７Ｈ），７．４３（ｓ，０．３Ｈ），７．３１（ｓ，０．３Ｈ），７．０８（ｓ，０．７Ｈ），３．２３（ｓ，５Ｈ），１．９０（ｓ，４Ｈ）。
実施例４６：１−（６−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
工程Ａ：４−クロロ−５−メトキシ−２−ニトロ−フェニルアミン。４，５−ジクロロ−２−ニトロ−フェニルアミン（１．２９ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）及び乾燥ＭｅＯＨ（２ｍＬ）の混合物に、ＭｅＯＨ中ナトリウムメトキシドの２５ｗｔ％溶液（１０ｍＬ）を加え、この混合物を密封試験管中で、１００℃で６時間攪拌した。この混合物を２３℃まで冷まし、水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層を食塩水（２５ｍＬ）で洗い、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た（０．７００ｇ、５６％）。この粗材料を、更に精製することなく次の反応に使用した。
工程Ｂ：５−クロロ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール。実施例４５、工程Ｂと同様の方法で、４−クロロ−５−メトキシ−２−ニトロ−フェニルアミンを４−クロロ−２−ニトロ−５−ピロリジン−１−イル−フェニルアミンの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ8Ｈ7ＣｌＮ2Ｏの質量計算値、１８２．１；ｍ／ｚ実測値、１８３．１［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｃ：５−クロロ−６−メトキシ−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール。５−クロロ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．３２０ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．８５０ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）を加え、次に１−クロロメトキシ−２−メトキシ−エタン（０．３１０ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を２３℃で加えた。１８時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えた。有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗い、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗材料（０．３１ｇ）を得た。これは更なる精製なしに次の反応に使用した。
工程Ｄ：１−（６−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。実施例４３、工程Ｄ〜Ｅと同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ12Ｈ9ＣｌＮ4Ｏ3の質量計算値、２９２．０；ｍ／ｚ実測値、２９３．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．８５（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）。工程Ｄ〜Ｅは他の実施例を参照することに注意。
実施例４７：２−（４−カルボキシ−ピラゾル−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸。
工程Ａ：２−（４−エトキシカルボニル−ピラゾル−１−イル）−１−（２−メトキシエトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル。実施例２７、工程Ｂ〜Ｅと同様の方法で、工程Ｂにおいて３，４−ジアミノ−安息香酸メチルエステルを３−クロロ−ベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに用い、位置異性体混合物を得て、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ19Ｈ22Ｎ4Ｏ6の質量計算値、４０２．２；ｍ／ｚ実測値、４０３．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：９．０２（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，２Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｓ，２Ｈ），６．０１（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．５５−３．５２（ｍ，４Ｈ），３．３３−３．３０（ｍ，４Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。
工程Ｂ：２−（４−カルボキシ−ピラゾル−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸。２−（４−エトキシカルボニル−ピラゾル−１−イル）−１−（２−メトキシエトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（０．１５０ｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）及び酢酸（４．５ｍＬ）の攪拌溶液に、塩酸水溶液（６Ｍ、４．５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を１００℃に１８時間加熱してから、２３℃まで冷ました。結果として得られた沈殿を回収し、標題化合物を得た（０．３０ｇ、収率３０％）。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ12Ｈ8Ｎ4Ｏ4の質量計算値、２７２．１；ｍ／ｚ実測値、２７３．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．９４（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例４８：１−（５−ブロモ−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
工程Ａ：５−ブロモ−３−フルオロ−ベンゼン−１，２−ジアミン。５−ブロモ−３−フルオロ−２−ニトロ−フェニルアミン（２ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、ＮＨ4Ｃｌ（６．８１ｇ、１２７．６ｍｍｏｌ）、アセトン（１００ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）の溶液に、０℃で、亜鉛粉末を部分に分けて加えた（３等分に分け、５分間かけた）（８．３４ｇ、１２７．６ｍｍｏｌ）。この混合物を２時間攪拌し、次に２３℃まで温めた。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、減圧下で溶媒を濃縮した。この混合物をＥｔＯＡｃ／ＤＣＭに再溶解させ、もう一度Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、溶媒を蒸発させた。この粗混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。結果として得られた残留物を、更なる精製なしに次の反応に使用した。
工程Ｂ：１−（５−ブロモ−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。実施例４７と同様の方法で、工程Ａにおいて５−ブロモ−３−フルオロ−ベンゼン−１，２−ジアミンを３−クロロ−ベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ11Ｈ6ＢｒＦＮ4Ｏ2の質量計算値、３２４．０；ｍ／ｚ実測値、３２５．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．８８（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例４９：１−（５−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例４７と同様の方法で、工程Ａにおいて５−ブロモ−３−メチル−ベンゼン−１，２−ジアミンを３−クロロ−ベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ12Ｈ9ＢｒＮ4Ｏ2の質量計算値、３２０．０；ｍ／ｚ実測値、３２１．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．８８（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ）。
実施例５０：１−［５−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
工程Ａ：５−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミン。５−クロロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミン（１．００ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡ（２１ｍＬ）の混合物に、Ｋ2ＣＯ3（１．１５ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）及び３，４−ジクロロ−フェノール（１．３６ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８５℃に１８時間加熱した。この混合物を２３℃に冷まし、氷水に注いだ。沈殿を回収し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶かし、食塩水（２×３０ｍＬ）で洗った。有機層を合わせ、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た（１．５１ｇ、９９％）。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：８．５２（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），．２６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｓ，２Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ）。
工程Ｂ：１−［５−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。実施例２７と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ18Ｈ9Ｃｌ2Ｆ3Ｎ4Ｏ3の質量計算値、４５６．０；ｍ／ｚ実測値、４５７．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．２９（ｓ，２Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例５１：１−［６−クロロ−５−（４−クロロ−フェノキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例５０と同様の方法で、工程Ａにおいて４−クロロ−フェノールを３，４−ジクロロ−フェノールの代わりに、及び４，５−ジクロロ−２−ニトロ−フェニルアミンを５−クロロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミンの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ17Ｈ10Ｃｌ2Ｎ4Ｏ3の質量計算値、３８８．０；ｍ／ｚ実測値、３８９．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．２５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．０４−６．８０（ｍ，２Ｈ）。
実施例５２：１−［５−（４−クロロ−フェノキシ）−６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例５０と同様の方法で、工程Ａにおいて４−クロロ−フェノールを３，４−ジクロロ−フェノールの代わりに、及び５−クロロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミンを５−クロロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミンの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ18Ｈ10ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ4の質量計算値、４３８．０；ｍ／ｚ実測値、４３９．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．８２（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例５３：１−（５−フェノキシ−６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例５０と同様の方法で、工程Ａにおいてフェノールを３，４−ジクロロ−フェノールの代わりに、及び５−クロロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミンを５−クロロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミンの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ18Ｈ11Ｆ3Ｎ4Ｏ4の質量計算値、４０４．１；ｍ／ｚ実測値、４０５．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．３０（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例５４：１−［５−（４−フルオロ−フェノキシ）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例５０と同様の方法で、工程Ａにおいて４−フルオロ−フェノールを３，４−ジクロロ−フェノールの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ18Ｈ10Ｆ4Ｎ4Ｏ3の質量計算値、４０６．１；ｍ／ｚ実測値、４０７．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．３０（ｓ，２Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝６．７，５．４，３．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５５：１−［５−（４−クロロ−フェノキシ）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例５０と同様の方法で、工程Ａにおいて４−クロロ−フェノールを３，４−ジクロロ−フェノールの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ18Ｈ10ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ3の質量計算値、４２２．０；ｍ／ｚ実測値、４２３．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．８１（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．０７−６．９１（ｍ，２Ｈ）。
実施例５６：１−（５−フェノキシ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例５０と同様の方法で、工程Ａにおいてフェノールを３，４−ジクロロ−フェノールの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ18Ｈ11Ｆ3Ｎ4Ｏ3の質量計算値、３８８．１；ｍ／ｚ実測値、３８９．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．３２（ｓ，２Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例５７：１−（６−クロロ−５−フェノキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
工程Ａ：５−クロロ−２−ニトロ−４−フェノキシフェニルアミン。乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のフェノール（０．５００ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）溶液に、固体のナトリウムｔ−ブトキシド（０．５１０ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１００℃に６０分間加熱した後、４，５−ジクロロ−２−ニトロ−フェニルアミン（１．００ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１００℃で１９時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷ました。この反応混合物を水に加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を１ＭＮａ2ＣＯ3で洗い、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製し（ＦＣＣ）（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、５％〜３０％、２０分間）オレンジ色の固体として標題化合物を得た（０．８２１ｇ、６４％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：８．２７（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．１Ｈｚ，２Ｈ），６．０２（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ：６−クロロ−５−フェノキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール。ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の５−クロロ−２−ニトロ−４−フェノキシフェニルアミン（０．８１０ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）溶液に、オルト蟻酸トリメチル（１２ｍＬ）を加え、次いで亜ジチオン酸ナトリウム（２．６６ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）及び氷酢酸（１．５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を密封試験管中で、１００℃で１４時間加熱した。追加の亜ジチオン酸ナトリウム（０．５ｇ）及び酢酸（１ｍＬ）を加え、１２０℃で更に３時間加熱を続けた。この反応フラスコを氷で冷やし、半飽和の重炭酸ナトリウム溶液（３００ｍＬ）に注意深く加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を５％ＮａＨＣＯ3で洗い、食塩水で洗い、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製し（ＦＣＣ）（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、０％〜５％、２０分間）黄色い非晶質の固体として、互変異性体混合物の標題化合物を得た（０．５７ｇ、７６％）。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ13Ｈ9ＣｌＮ2Ｏの質量計算値、２４４；ｍ／ｚ実測値、２４５［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：９．５５（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．０−７．２（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）。
工程Ｃ：６−クロロ−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−５−フェノキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール。乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６−クロロ−５−フェノキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．５６５ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．８９０ｍＬ、５．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＭＥＭ塩化物（０．２９ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３日置いた後、この反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ（１００ｍＬ）に加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を０．５Ｍクエン酸、５％ ＮａＨＣＯ3、食塩水で洗い、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製し（ＦＣＣ）（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、０％〜５％、１０分間）、赤い油状の標題化合物を得た（０．５６３ｇ、７３％）。これは１：１の位置異性体混合物であった。この粗物質を直接次の工程に使用した。
工程Ｄ：２，６−ジクロロ−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−５−フェノキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール。−７８℃浴で冷却した乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（２６０μＬ、１．８５ｍｍｏｌ）溶液に、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（１．１６ｍＬ、１．６Ｍ溶液）を加えた。４５分後、フラスコの内容物を、注射器を使って、−７８℃の乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中の６−クロロ−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−５−フェノキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．５６０ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）溶液に加えた。６０分後、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＮ−クロロスクシンイミド（０．２４７ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を注射器を使ってこの暗色の溶液に加え、この時点で色は明るい茶色に変化した。この反応混合物を室温まで温めてから、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液に加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を０．５Ｍクエン酸、５％ ＮａＨＣＯ3水溶液、食塩水で洗い、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製し（ＦＣＣ）、位置異性体の混合物として標題化合物を得た（０．２５１ｇ、４１％、オレンジ色の油）。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ17Ｈ16Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3の質量計算値、３６６；ｍ／ｚ実測値、３６７［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１４−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９８−６．９０（ｍ，４Ｈ），５．６３（ｓ，２Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），３．７２−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｅ：１−（６−クロロ−５−フェノキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル。乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−５−フェノキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．２５１ｇ、０．６８４ｍｍｏｌ）及びエチルピラゾール−４−カルボキシレート（０．１１５ｇ、０．８２０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、無水炭酸セシウム（０．５３５ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を加えた。攪拌された懸濁液を、密封試験管中、８０℃の温浴で２時間加熱した。室温に冷ました後、反応混合物を氷水（１００ｍＬ）に加え、１Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）で酸性にし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗い、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、オレンジ色の粗ペーストとして標題化合物を得た（０．３６１ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ23Ｈ23ＣｌＮ4Ｏ5の質量計算値、４７０；ｍ／ｚ実測値、４７１［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｆ：１−（６−クロロ−５−フェノキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。１−（６−クロロ−５−フェノキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．３６１ｇ）を氷酢酸（９ｍＬ）及び６Ｎ ＨＣｌ（９ｍＬ）に溶かし、密封試験管中で１００℃で６時間加熱した。氷で冷やした後、水（５ｍＬ）を加え、固形物を濾過により回収し、水で洗い、減圧下で乾燥させた（６０℃、１．３ｋＰａ（１０ｍｍＨｇ））。結果として得られた褐色粉末をＭｅＯＨ：水（１０ｍＬ、１０：１）で再結晶させ、濾過により回収し、減圧下で乾燥させて褐色固体の標題化合物を得た（１１５ｍｇ、９０％）。Ｍｐ＝１３４〜１３８℃（ｄｅｃ．）。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ17Ｈ11ＣｌＮ4Ｏ3の質量計算値、３５４；ｍ／ｚ実測値、３５５［Ｍ＋Ｈ］+，３９６［ＭＨ＋ＭｅＣＮ］+。1Ｈ ＮＭＲ（互変異性体の混合物）（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１３．６０（ｓ，０．５Ｈ），１３．５０（ｓ，０．５Ｈ），１２．９３（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，０．５Ｈ），７．６５（ｓ，０．５Ｈ），７．４２（ｍ，２．５Ｈ），７．１５（ｍ，１．５Ｈ），７．０２−６．７５（ｍ，２Ｈ）。
実施例５８：１−（５−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キノリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例５７、工程Ｂ〜Ｆと同様の方法で、工程Ｂにおいて８−ブロモ−２−メチル−６−ニトロ−キノリン−５−イルアミンを５−クロロ−２−ニトロ−４−フェノキシフェニルアミンの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ15Ｈ10ＢｒＮ5Ｏ2の質量計算値、３７１．０；ｍ／ｚ実測値、３７２．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．９４（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ）。
実施例５９：１−（５−ベンジルオキシ−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
工程Ａ：５−ベンジルオキシ−４−クロロ−２−ニトロ−フェニルアミンの調製。ベンジルアルコール（１２．５ｍＬ、０．１２１ｍｏｌ）、４，５−ジクロロ−２−ニトロ−フェニルアミン（５．００ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１５．７ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡ（１１０ｍＬ）を合わせて密封可能な圧力容器に入れた。この容器を乾燥窒素でパージし、密封し、８０℃で１７時間加熱した。この反応混合物を食塩水（４００ｍＬ）に注ぎ、０℃に冷却した。結果として得られた沈殿を回収し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）に溶かした。有機層を水（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗った。有機層を合わせ、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製し（ＦＣＣ）（１〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、乾燥荷重）、標題化合物を得た（２．４７ｇ、収率３７％）。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ13Ｈ11ＣｌＮ2Ｏ3の質量計算値、２７８．１；ｍ／ｚ実測値、２７９．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：８．２０（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．３０（ｍ，５Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），６．１９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ）。
工程Ｂ：１−（５−ベンジルオキシ−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。実施例２７と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ18Ｈ13ＣｌＮ4Ｏ3の質量計算値、３６８．１；ｍ／ｚ実測値、３６９．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6、互変異性による拡幅）：１３．４５−１３．２８（ｍ，１Ｈ），１２．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．１３（ｍ，７Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ）。
実施例６０：１−（６−クロロ−５−ｍ−トリルスルファニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
工程Ａ：４−クロロ−２−ニトロ−５−ｍ−トリルスルファニル−フェニルアミン。３−メチル−ベンゼンチオール（２．３０ｍＬ、１９．３ｍｍｏｌ）、４，５−ジクロロ−２−ニトロ−フェニルアミン（２．００ｇ、９．６６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．６７ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（４８ｍＬ）の混合物を９０℃で１６時間加熱した。この反応混合液を２３℃まで冷ました。ＥｔＯＡｃを加え、有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２×８０ｍＬ）及び食塩水（１×８０ｍＬ）で洗った。この水性層をＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製し（ＦＣＣ）（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、標題化合物を得た（２．３０ｇ、８１％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：８．１２（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．３４−７．３０（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ：４−クロロ−５−ｍ−トリルスルファニル−ベンゼン−１，２−ジアミンの調製。４−クロロ−２−ニトロ−５−ｍ−トリルスルファニル−フェニルアミン（２．３０ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（６．２６ｇ、１１７ｍｍｏｌ）、アセトン（３２．５ｍＬ）、及び水（６．５ｍＬ）の氷浴冷却した溶液（０℃）に、亜鉛粉末を部分に分けて加えた（５．１０ｇ、７８．０ｍｍｏｌ）。反応混合物を氷浴から取り出し、３０分後、この反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗った。濾液を分液漏斗に入れ、有機層を回収した。有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗材料を更に精製することなく次の反応に使用した。
工程Ｃ：６−クロロ−５−ｍ−トリルスルファニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの調製。４−クロロ−５−ｍ−トリルスルファニル−ベンゼン−１，２−ジアミン（２．０７ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）及びオルト蟻酸トリメチル（５．８１ｍＬ、５３．０ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に、濃ＨＣｌ（０．７２２ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１６時間かけて２３℃に温め、次に減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）をこの粗生成物に加え、有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２×７５ｍＬ）で洗った。水性層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗材料を更に精製することなく次の反応工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ14Ｈ11ＣｌＮ2Ｓの質量計算値、２７４．０；ｍ／ｚ実測値、２７５．１［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｄ：６−クロロ−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−５−ｍ−トリルスルファニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール。６−クロロ−５−ｍ−トリルスルファニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（２．１４ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３９ｍＬ）の冷却した溶液（０℃）に、ＤＩＰＥＡ（２．７１ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）を加えた。１−クロロメトキシ−２−メトキシ−エタン（０．９７７ｍＬ、８．５６ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この反応混合物を１６時間かけて２３℃に温めた。この反応混合物を濃縮した。残留物を精製し（ＦＣＣ）（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、位置異性体の１：１混合物として標題化合物を得た（１．８９ｇ、６７％）。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ18Ｈ19ＣｌＮ2Ｏ2Ｓの質量計算値、３６２．１；ｍ／ｚ実測値、３６３．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：７．９５（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．１６−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．０５（ｍ，３Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），３．５７−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ）。
工程Ｅ：２，６−ジクロロ−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−５−ｍ−トリルスルファニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール。６−クロロ−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−５−ｍ−トリルスルファニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１．８９ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１３ｍＬ）の溶液を、アセトン／ドライアイス浴中で−７８℃まで冷却した。ブチルリチウム（ヘキサン中２．２Ｍ溶液、２．６０ｍＬ、５．７３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この反応混合物を−７８℃で１時間攪拌した。（リチウムジイソプロピルアミドをＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２．０Ｍ溶液として、塩基として使用することもできる。）Ｎ−クロロスクシンイミド（７６５ｍｇ、５．７３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１１．５ｍＬ）の溶液を加えた。この反応混合物を２３℃に温め、２時間攪拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）を加え、この粗生成物ＣＨ2Ｃｌ2（３×７５ｍＬ）に抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製し（ＦＣＣ）（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、位置異性体の１：１混合物として標題化合物を得た（１．４６ｇ、７１％）。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ18Ｈ18Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2Ｓの質量計算値、３９６．０；ｍ／ｚ実測値、３９７．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．１８−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．０７（ｍ，３Ｈ），５．５８（ｓ，２Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），３．６４−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．４８（ｍ，４Ｈ），３．４３−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ）。
工程Ｆ：１−［６−クロロ−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−５−ｍ−トリルスルファニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル。２，６−ジクロロ−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−５−ｍ−トリルスルファニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．５００ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２．５２ｍＬ）の溶液に、炭酸セシウム（０．８２０ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．１９４ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を密封試験管中で、８０℃で２時間加熱した。この混合物を２３℃まで冷まし、食塩水（４０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層を食塩水（４０ｍＬ）で洗い、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製し（ＦＣＣ）（０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、位置異性体の１：１混合物として標題化合物を得た（０．３８７ｇ、６１％）。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：８．８４（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，２Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．１８（ｍ，４Ｈ），７．１８−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｓ，２Ｈ），５．９８（ｓ，２Ｈ），４．３６−４．２７（ｍ，４Ｈ），３．６６−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．３８−１．３０（ｍ，６Ｈ）。
工程Ｇ：１−（６−クロロ−５−ｍ−トリルスルファニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル。１−［６−クロロ−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−５−ｍ−トリルスルファニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．１９０ｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（１ｍＬ）の混合物に、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ）を加えた。この混合物を２３℃で３時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、Ｅｔ2Ｏ（１０ｍＬ）を加えた。固形物を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗って、標題化合物を得た（０．１４３ｇ、９１％）。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ20Ｈ17ＣｌＮ4Ｏ2Ｓの質量計算値、４１２．１；ｍ／ｚ実測値、４１３．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．９５（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．０６（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｈ：１−（６−クロロ−５−ｍ−トリルスルファニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。１−（６−クロロ−５−ｍ−トリルスルファニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．１００ｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）、及び水（０．３ｍＬ）の混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（４０．７ｍｇ、０．９６９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２３℃で１８時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、水（３ｍＬ）を加え、この混合物を１Ｍ ＨＣｌで酸性にした。結果として得られた白色沈殿を濾過し、乾燥させて、標題化合物を得た（８５．０ｍｇ、８９％）。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ18Ｈ13ＣｌＮ4Ｏ2Ｓの質量計算値、３８４．０；ｍ／ｚ実測値、３８５．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．８２（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）。
実施例６１：１−［６−クロロ−５−（４−クロロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例６０と同様の方法で、工程Ａにおいて４−クロロ−ベンゼンチオールを３−メチル−ベンゼンチオールの代わりに、及び工程Ｅにおいてリチウムジイソプロピルアミドをブチルリチウムの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ17Ｈ10Ｃｌ2Ｎ4Ｏ2Ｓの質量計算値、４０４．０；ｍ／ｚ実測値、４０５．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．８４（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１８（ｍ，２Ｈ）。
実施例６２：１−（６−クロロ−５−フェニルスルファニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例６０と同様の方法で、工程Ａにおいてベンゼンチオールを３−メチル−ベンゼンチオールの代わりに、及び工程Ｅにおいてリチウムジイソプロピルアミドをブチルリチウムの代わりに用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ17Ｈ11ＣｌＮ4Ｏ2Ｓの質量計算値、３７０．０；ｍ／ｚ実測値、３７１．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．９３（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４９−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．２７（ｍ，３Ｈ）。
実施例６３：１−［６−クロロ−５−（３，４−ジクロロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例６０と同様の方法で、工程Ａにおいて３，４−ジクロロ−ベンゼンチオールを３−メチル−ベンゼンチオールの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ17Ｈ9Ｃｌ3Ｎ4Ｏ2Ｓの質量計算値、４３７．９；ｍ／ｚ実測値、４３８．９［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．８２（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例６４：１−［６−クロロ−５−（３−メトキシ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例６０と同様の方法で、工程Ａにおいて３−メトキシ−ベンゼンチオールを３−メチル−ベンゼンチオールの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ18Ｈ13ＣｌＮ4Ｏ3Ｓの質量計算値、４００．０；ｍ／ｚ実測値、４０１．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．８７（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２９（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８２−６．７９（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）。
実施例６５：１−［６−クロロ−５−（４−メトキシ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例６０と同様の方法で、工程Ａにおいて４−メトキシ−ベンゼンチオールを３−メチル−ベンゼンチオールの代わり、及び工程Ｅにおいてリチウムジイソプロピルアミドをブチルリチウムの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ18Ｈ13ＣｌＮ4Ｏ3Ｓの質量計算値、４００．０；ｍ／ｚ実測値、４０１．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．７２（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）。
実施例６６：１−（５−ベンジルスルファニル−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
方法Ａ：
工程Ａ：５−ベンジルスルファニル−４−クロロ−２−ニトロ−フェニルアミン。４，５−ジクロロ−２−ニトロ−フェニルアミン（３．００ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（７２ｍＬ）の混合物に、Ｋ2ＣＯ3（５．３１ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）及びフェニル−メタンチオール（３．９４ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を７０℃に１８時間加熱してから、２３℃まで冷ました。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶かし、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗い、食塩水（３×１００ｍＬ）で洗った。有機層を合わせ、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製し（ＦＣＣ）（５〜４５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、標題化合物を得た（２．３９ｇ、５６％）。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ13Ｈ11ＣｌＮ2Ｏ2Ｓの質量計算値、２９４．０；ｍ／ｚ実測値、２９５．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．９６（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ）。
工程Ｂ：１−［５−ベンジルスルファニル−６−クロロ−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル。実施例２７、工程Ａ〜Ｅと同様の方法で、工程Ａにおいて５−ベンジルスルファニル−４−クロロ−２−ニトロ−フェニルアミンを３−クロロ−２−ニトロ−フェニルアミンの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ24Ｈ25ＣｌＮ4Ｏ4Ｓの質量計算値、５００．１；ｍ／ｚ実測値、５０１．１［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｃ：１−（５−ベンジルスルファニル−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル。１−［５−ベンジルスルファニル−６−クロロ−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（９６．０ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（５ｍＬ）の混合物に、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２３℃で１８時間攪拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、結果として得られた残留物をＥｔ2Ｏ中で粉砕した。結果として得られた懸濁液を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗って、標題化合物を得た（６９．０ｍｇ、８７％）。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ20Ｈ17ＣｌＮ4Ｏ2Ｓの質量計算値、４１２．１；ｍ／ｚ実測値、４１３．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．５３（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，０．５Ｈ），７．６５（ｓ，０．５Ｈ），７．５５（ｓ，０．５Ｈ），７．４４（ｓ，０．５Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），４．３２−４．２６（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｄ：１−（５−ベンジルスルファニル−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。１−（５−ベンジルスルファニル−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（５７．０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）、及び水（０．６７ｍＬ）の混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（２７．０ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２３℃で１８時間攪拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、水（３ｍＬ）を加え、この混合物を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ＝３の酸性にした。結果として得られた白色沈殿を濾過し、乾燥させて、標題化合物を得た（３９．０ｍｇ、８０％）。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ18Ｈ13ＣｌＮ4Ｏ2Ｓの質量計算値、３８４．０；ｍ／ｚ実測値、３８５．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．８６（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ）。
方法Ｂ：
工程Ａ：１−［５−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−６−クロロ−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル。実施例６６、方法Ａ、工程Ａ〜Ｂと同様の方法で、工程Ａにおいて２−メチル−プロパン−２−チオールをフェニル−メタンチオールの代わりに用い、標題化合物を調製し、位置異性体の１：１混合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ21Ｈ27ＣｌＮ4Ｏ4Ｓの質量計算値、４６６．１；ｍ／ｚ実測値、４６７．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：８．８９−８．８８（ｍ，２Ｈ），８．１９（ｓ，２Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），６．１７（ｓ，２Ｈ），６．１３（ｓ，２Ｈ），４．３９−４．３３（ｍ，４Ｈ），３．７１−３．６４（ｍ，４Ｈ），３．５０−３．４２（ｍ，４Ｈ），３．３１（ｓ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），１．４３−１．２９（ｍ，２４Ｈ）。
工程Ｂ：１−［６−クロロ−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−５−（２−ニトロ−フェニルジスルファニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル。１−［５−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−６−クロロ−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（３．００ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（３２ｍＬ）の攪拌溶液に、炭酸カリウム（１．７８ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２−ニトロベンゼンスルフェニルクロリド（３．０５ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）で処理し、２３℃で１６時間攪拌した。結果として得られた残留物を濃縮し、ＦＣＣによって精製し（５〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、位置異性体比２：１の標題化合物を得た（２．９９ｇ、粗収率８２％）。この化合物を、更に精製することなく、後続の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ23Ｈ22ＣｌＮ5Ｏ6Ｓ2の質量計算値、５６３．１；ｍ／ｚ実測値、５６４．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：８．８５−８．８２（ｍ，２Ｈ），８．１７（ｓ，２Ｈ），７．７５（ｓ，０．６６Ｈ），７．７２（ｓ，１．３４Ｈ），７．６８（ｓ，１．３４Ｈ），７．６４（ｓ，０．６６Ｈ），７．４５−７．４２（ｍ，４Ｈ），７．３１−７．２６（ｍ，４Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，４Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），３．６７−３．６２（ｍ，４Ｈ），３．４９−３．４２（ｍ，４Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝１．９，６Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。
工程Ｃ：１−［６−クロロ−５−メルカプト−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル。１−［６−クロロ−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−５−（２−ニトロ−フェニルジスルファニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２．９９ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（２４ｍＬ）の溶液を攪拌冷却（０℃）し、ＮａＢＨ4（０．７２９ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（２４ｍＬ）、及び水（１０ｍＬ）の溶液を１０分間かけて滴下して加えた。この反応混合物を１５分間攪拌し、ＥｔＯＨ（１６ｍＬ）中のＮａＢＨ4（０．４８６ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）及び水（６．７ｍＬ）を追加で加えた。この反応混合物を更に３０分間攪拌してから、ＤＣＭ（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）とに分割した。この水性層を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ５まで酸性にし、この生成物をＤＣＭ（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製し（ＦＣＣ）（５〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、位置異性体２：１混合物として標題化合物を得た（１．２７ｇ、４８％）。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ17Ｈ19ＣｌＮ4Ｏ4Ｓの質量計算値、４１０．１；ｍ／ｚ実測値、４１１．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：８．８５−８．８４（ｍ，２Ｈ），８．１７（ｓ，２Ｈ），７．７５（ｓ，０．６７Ｈ），７．７２（ｓ，１．３３ Ｈ），７．６８（ｓ，１．３３Ｈ），７．６４（ｓ，０．６７Ｈ），６．１０−６．０９（ｍ，４Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），４．０２（ｓ，０．６７Ｈ），３．９３（ｓ，１．３３Ｈ），３．６６−３．６２（ｍ，４Ｈ），３．４７−３．４４（ｍ，４Ｈ），３．３１−３．３０（ｍ，６Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。標題化合物の大規模合成は、二量体の副生成物をも生成し、ここにおいて二量体結合は１−［６−クロロ−５−メルカプト−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルのジスルフィド中間体を形成する硫黄結合を介しており、この副生成物は分離されているが試験は行われていない。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ34Ｈ36Ｃｌ2Ｎ8Ｏ8Ｓ2の質量計算値、８１８．１；ｍ／ｚ実測値、８１９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｄ：１−［５−ベンジルスルファニル−６−クロロ−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル。１−［６−クロロ−５−メルカプト−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．３００ｇ、０．７３０ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（０．１３０ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２０ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（０．１５１ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２３℃で１５分間攪拌し、水（４０ｍＬ）に注いだ。この生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。有機層を合わせ、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製し（ＦＣＣ）（２〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、標題化合物を得た（０．３３０ｇ、９０％）。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ24Ｈ25ＣｌＮ4Ｏ4Ｓの質量計算値、５００．１；ｍ／ｚ実測値、５０１．１［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｅ：１−（５−ベンジルスルファニル−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル。１−［５−ベンジルスルファニル−６−クロロ−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１６０ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（３．２ｍＬ）の混合物に、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（３．２１ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２３℃で１８時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、結果として得られた残留物をＥｔ2Ｏ中で粉砕した。この懸濁液を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗って、標題化合物を得た（０．１２５ｇ、９５％）。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ20Ｈ17ＣｌＮ4Ｏ2Ｓの質量計算値、４１２．１；ｍ／ｚ実測値、４１３．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）；１３．５３（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，０．５Ｈ），７．６５（ｓ，０．５Ｈ），７．５５（ｓ，０．５Ｈ），７．４４（ｓ，０．５Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），４．３２−４．２６（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｆ：１−（５−ベンジルスルファニル−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。１−（５−ベンジルスルファニル−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．１１５ｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４．８ｍＬ）、及び水（１．２ｍＬ）の混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（０．１０７ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２３℃で１８時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、水（３ｍＬ）を加え、この混合物を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ３まで酸性にした。結果として得られた白色沈殿を濾過し、乾燥させて、標題化合物を得た（９７．０ｍｇ、９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ18Ｈ13ＣｌＮ4Ｏ2Ｓの質量計算値、３８４．０；ｍ／ｚ実測値、３８５．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．８６（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ）。
実施例６７：１−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルスルファニル）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例６６、方法Ａと同様の方法で、工程Ａにおいて（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−メタンチオールをフェニル−メタンチオールの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ22Ｈ21ＣｌＮ4Ｏ2Ｓの質量計算値、４４０．１；ｍ／ｚ実測値、４４１．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．８０（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．２３（ｍ，４Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ）。
実施例６８：１−［６−クロロ−５−（４−フルオロ−ベンジルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例６６、方法Ａと同様の方法で、工程Ａにおいて（４−フルオロ−フェニル）−メタンチオールをフェニル−メタンチオールの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ18Ｈ12ＣｌＦＮ4Ｏ2Ｓの質量計算値、４０２．０；ｍ／ｚ実測値、４０３．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．８５（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１９−７．０６（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ）。
実施例６９：１−［６−クロロ−５−（２−クロロ−ベンジルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例６６、方法Ａと同様の方法で、工程Ａにおいて（２−クロロ−フェニル）−メタンチオールをフェニル−メタンチオールの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ18Ｈ12Ｃｌ2Ｎ4Ｏ2Ｓの質量計算値、４１８．０；ｍ／ｚ実測値、４１９．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．８４（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ）。
実施例７０：１−（６−クロロ−５−フェネチルスルファニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例６６、方法Ａと同様の方法で、工程Ａにおいて２−フェニル−エタンチオールをフェニル−メタンチオールの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ19Ｈ15ＣｌＮ4Ｏ2Ｓの質量計算値、３９８．１；ｍ／ｚ実測値、３９９．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．２６（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．２４−７．２１（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．９０（ｍ，２Ｈ）。
実施例７１：１−（６−メチルスルファニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
工程Ａ：５−メチルスルファニル−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミン。５−クロロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミン（２．０２ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（４０ｍＬ）の溶液に、ナトリウムチオメトキシド（０．６１８ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を９０℃に５０分間加熱してから、食塩水に注いだ。水を加えて合計体積を３００ｍＬとし、オレンジ色の沈殿を回収して、標題化合物を得た（２．０２ｇ、９５％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：８．４２（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ：１−［１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−６−メチルスルファニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル。実施例２７、工程Ａ〜Ｅと同様の方法で、工程Ａにおいて５−メチルスルファニル−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミンを３−クロロ−２−ニトロ−フェニルアミンの代わりに用い、標題化合物を調製した。結果として得られた生成物は位置異性体の１：１混合物として回収された。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ19Ｈ21Ｆ3Ｎ4Ｏ4Ｓの質量計算値、４５８．１；ｍ／ｚ実測値、４５９．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：８．９１（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．２１−８．１９（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），６．２２−６．１９（ｍ，４Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），３．７０−３．６３（ｍ，４Ｈ），３．４９−３．４５（ｍ，４Ｈ），３．３２−３．３０（ｍ，６Ｈ），２．６１−２．５７（ｍ，６Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。
工程Ｃ：１−（６−メチルスルファニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。１−［１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−６−メチルスルファニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．２００ｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）及び酢酸（１．３ｍＬ）の攪拌溶液に、６Ｍ塩酸水溶液（１．３ｍＬ）を加えた。この反応混合物を１００℃に１８時間加熱してから、２３℃まで冷ました。沈殿を回収して、塩酸塩として標題化合物を得た（０．１１８ｇ、収率７１％）。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ13Ｈ9Ｆ3Ｎ4Ｏ2Ｓの質量計算値、３４２．０；ｍ／ｚ実測値、３４３．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．９２（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ）。
実施例７２：１−（６−プロピルスルファニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
工程Ａ：２−ニトロ−５−プロピルスルファニル−４−トリフルオロメチル−フェニルアミン。５−クロロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミン（１．５０ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．７２ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（３１ｍＬ）の混合物に、１−プロパンチオール（０．６２０ｍＬ、６．８６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を９０℃で１６時間加熱してから、２３℃に冷まし、氷／食塩水（３００ｍＬ）に注いだ。結果として得られた黄色い沈殿を回収し、標題化合物を得た（１．６７ｇ、９５％）。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ10Ｈ11Ｆ3Ｎ2Ｏ2Ｓの質量計算値、２８０．１；ｍ／ｚ実測値、２８１．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：８．４１（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８７−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｂ：１−（６−プロピルスルファニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。実施例７１、工程Ｂ〜Ｃと同様の方法で、標題化合物を調製した。残留物は逆相ＨＰＬＣによって精製され、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ15Ｈ13Ｆ3Ｎ4Ｏ2Ｓの質量計算値、３７０．１；ｍ／ｚ実測値、３７１．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6、互変異性による拡幅）：１３．７７（ｓ，１Ｈ），１３．０２（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７−７．５４（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．６８−１．５２（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例７３：１−（６−イソプロピルスルファニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例７２と同様の方法で、工程Ａにおいて２−プロパンチオールを１−プロパンチオールの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ15Ｈ13Ｆ3Ｎ4Ｏ2Ｓの質量計算値、３７０．１；ｍ／ｚ実測値、３７１．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ、互変異性による拡幅）：８．９４（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０３−７．７８（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．３８（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例７４：１−（５−フルオロ−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例７１と同様の方法で、工程Ａにおいて４，５−ジフルオロ−２−ニトロ−フェニルアミンを５−クロロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミンの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ12Ｈ9ＦＮ4Ｏ2Ｓの質量計算値、２９２．０；ｍ／ｚ実測値、２９３．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．８７（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）。
実施例７５：１−（５−クロロ−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例７１と同様の方法で、工程Ａにおいて４，５−ジクロロ−２−ニトロ−フェニルアミンを５−クロロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミンの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ13Ｈ9ＣｌＮ4Ｏ2Ｓの質量計算値、３０８．０；ｍ／ｚ実測値、３０９．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．８７（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）。
実施例７６：１−（５−クロロ−６−エチルスルファニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例７１と同様の方法で、工程Ａにおいて４，５−ジクロロ−２−ニトロ−フェニルアミンを５−クロロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミンの代わりに、及びナトリウムチオエトキシドをナトリウムチオメトキシドの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ13Ｈ11ＣｌＮ4Ｏ2Ｓの質量計算値、３２２．０；ｍ／ｚ実測値、３２３．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．８５（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），２．９９（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例７７：１−（５−クロロ−６−イソプロピルスルファニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例７１と同様の方法で、工程Ａにおいて４，５−ジクロロ−２−ニトロ−フェニルアミンを５−クロロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミンの代わりに、及びナトリウムチオイソプロポキシドをナトリウムチオメトキシドの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ14Ｈ13ＣｌＮ4Ｏ2Ｓの質量計算値、３３６．０；ｍ／ｚ実測値、３３７．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．８９（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），３．５６−３．４８（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例７８：１−（５−クロロ−６−プロピルスルファニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例７２と同様の方法で、工程Ａにおいて４，５−ジクロロ−２−ニトロ−フェニルアミンを５−クロロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミンの代わりに用い、工程Ｂで逆相ＨＰＬＣによる精製なしに最終化合物を沈殿させて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ14Ｈ13ＣｌＮ4Ｏ2Ｓの質量計算値、３３６．０；ｍ／ｚ実測値、３３７．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．８８（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例７９：１−（６−メチルスルファニル−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例７１と同様の方法で、工程Ａにおいて５−クロロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミンを５−クロロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミンの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ13Ｈ9Ｆ3Ｎ4Ｏ3Ｓの質量計算値、３５８．０；ｍ／ｚ実測値、３５９．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6、互変異性による拡幅）：１３．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．１２（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）。
実施例８０：１−（６−イソプロピルスルファニル−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例７２と同様の方法で、工程Ａにおいて５−クロロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミンを５−クロロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミンの代わりに、及び２−プロパンチオールを１−プロパンチオールの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ15Ｈ13Ｆ3Ｎ4Ｏ3Ｓの質量計算値、３８６．１；ｍ／ｚ実測値、３８７．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6、互変異性による拡幅）：１３．６５（ｓ，１Ｈ），１３．００（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．５７−３．４４（ｂｒ ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例８１：１−（６−プロピルスルファニル−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例７２と同様の方法で、工程Ａにおいて５−クロロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミンを５−クロロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミンの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ15Ｈ13Ｆ3Ｎ4Ｏ3Ｓの質量計算値、３８６．１；ｍ／ｚ実測値、３８７．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6、互変異性による拡幅）：１３．８０−１２．７５（ｍ，２Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６８−１．５３（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例８２：１−［６−クロロ−５−（トルエン−３−スルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
工程Ａ：１−［６−クロロ−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−５−（トルエン−３−スルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル。１−［６−クロロ−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−５−ｍ−トリルスルファニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例６０の中間体、工程Ｆの生成物）（０．１６０ｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１．６ｍＬ）の溶液に、２３℃で、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（０．４１２ｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）及び水（１．７ｍＬ）を加えた。この反応混合物を２３℃で１６時間攪拌した。ジクロロメタン（３０ｍＬ）を加えた後、８０％飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（３０ｍＬ）中のチオ硫酸ナトリウム（０．１０６ｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）溶液を加えた。この混合物を、両層とも透明になるまで、激しく攪拌した。有機層を回収し、水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した（２×５０ｍＬ）。有機層を合わせ、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製し（ＦＣＣ）（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、位置異性体の混合物として標題化合物を得た（０．１０５ｍｇ、６２％）。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ24Ｈ25ＣｌＮ4Ｏ6Ｓの質量計算値、５３２．１；ｍ／ｚ実測値、５３３．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：８．９０（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１．５Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，０．５Ｈ），８．７３（ｂｒ ｓ，１．５Ｈ），８．６９（ｂｒ ｓ，０．５Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，０．５Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝０．６，１．５Ｈ），７．７９−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．７５−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｓ，０．５Ｈ），７．６７（ｓ，１．５Ｈ），７．３９−７．３６（ｍ，４Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｓ，３Ｈ），４．４０−４．３２（ｍ，４Ｈ），３．７１−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．６１（ｍ，３Ｈ），３．４９−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．３９（ｍ，３Ｈ），３．２８（ｓ，１．５Ｈ），３．２４（ｓ，４．５Ｈ），２．３８（ｂｒ ｓ，６Ｈ），１．３８−１．３３（ｍ，６Ｈ）。
工程Ｂ：１−［６−クロロ−５−（トルエン−３−スルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。実施例６０、工程Ｇ〜Ｈと同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ18Ｈ13ＣｌＮ4Ｏ4Ｓの質量計算値、４１６．０；ｍ／ｚ実測値、４１７．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．９３（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．６９（ｍ，３Ｈ），７．５３−７．４８（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）。
実施例８３：１−（５−ベンゼンスルホニル−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例８２と同様の方法で、１−［６−クロロ−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−５−フェニルスルファニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例６２の中間体）から標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ17Ｈ11ＣｌＮ4Ｏ4Ｓの質量計算値、４０２．０；ｍ／ｚ実測値、４０３．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．９４（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．９５−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７４−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．５８（ｍ，２Ｈ）。
実施例８４：１−［６−クロロ−５−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例８２と同様の方法で、１−［６−クロロ−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−５−（４−メトキシ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例６５の中間体）から標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ18Ｈ13ＣｌＮ4Ｏ5Ｓの質量計算値、４３２．０；ｍ／ｚ実測値、４３３．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１４．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１３．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．８９−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１４−７．１０（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）。
実施例８５：１−［６−クロロ−５−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
工程Ａ：１−［６−クロロ−５−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル。１−［６−クロロ−５−（４−クロロ−フェニルスルファニル）−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例６１の中間体）（２．６９ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２６ｍＬ）の溶液に、２３℃で、ｍＣＰＢＡ（２．４３ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を２３℃で１６時間攪拌した。ジクロロメタン（３０ｍＬ）を加えた後、８０％飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（３０ｍＬ）中のチオ硫酸ナトリウム（１．７１ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）溶液を加えた。この混合物を、両層とも透明になるまで、激しく攪拌した。有機層を回収し、水性層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した（２×８０ｍＬ）。有機層を合わせ、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製し（ＦＣＣ）（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、位置異性体の混合物として標題化合物を得た（２．５５ｇ、８９％）。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ23Ｈ22Ｃｌ2Ｎ4Ｏ6Ｓの質量計算値、５５２．１；ｍ／ｚ実測値、５５３．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：８．９１−８．８９（ｍ，２Ｈ），８．７３（ｓ，１．４Ｈ），８．６８（ｓ，０．６Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，０．６Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１．４Ｈ），７．９１−７．８７（ｍ，４Ｈ），７．７２（ｓ，０．６Ｈ），７．６８（ｓ，１．４Ｈ），７．４８−７．４３（ｍ，４Ｈ），６．２７（ｓ，１．２ Ｈ），６．１５（ｓ，２．８Ｈ），４．３９−４．３２（ｍ，４Ｈ），３．７１−３．６６（ｍ，１．２Ｈ），３．６７−３．６２（ｍ，２．８Ｈ），３．４８−３．４５（ｍ，１．２Ｈ），３．４４−３．４０（ｍ，２．８Ｈ），３．２８（ｓ，１．８Ｈ），３．２４（ｓ，４．２Ｈ），１．４０−１．３４（ｍ，６Ｈ）。
工程Ｂ：１−［６−クロロ−５−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル。１−［６−クロロ−５−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２．５５ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（１１．５ｍＬ）の混合物に、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１１．５ｍＬ）を加えた。この混合物を２３℃で３時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、Ｅｔ2Ｏを加えた。固形物を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗って、標題化合物を得た（１．９２ｇ、８９％）。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ19Ｈ14Ｃｌ2Ｎ4Ｏ4Ｓの質量計算値、４６４．０；ｍ／ｚ実測値、４６５．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：９．０２（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．９５−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７０−７．６７（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｃ：１−［６−クロロ−５−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。１−［６−クロロ−５−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１．９２ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１６ｍＬ）、及び水（５ｍＬ）の混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（０．６９３ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２３℃で１８時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、水（１０ｍＬ）を加え、この混合物を１Ｍ ＨＣｌで酸性にした。結果として得られた沈殿を濾過し、乾燥させて、標題化合物を得た（１．７３ｇ、９４％）。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ17Ｈ10Ｃｌ2Ｎ4Ｏ4Ｓの質量計算値、４３６．０；ｍ／ｚ実測値、４３７．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．８９（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９３−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．６６（ｍ，３Ｈ）。
実施例８６：１−［６−クロロ−５−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
工程Ａ：１−［６−クロロ−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル。実施例６０、工程Ａ〜Ｆと同様の方法で、工程Ａにおいて４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンチオールを３−メチル−ベンゼンチオールの代わりに用い、標題化合物を調製した。
工程Ｂ：１−［６−クロロ−５−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。実施例８５と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ18Ｈ10ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ5Ｓの質量計算値、４８６．０；ｍ／ｚ実測値、４８７．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．７７（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），８．０１−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ）。
実施例８７：１−［６−クロロ−５−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例８５と同様の方法で、１−［６−クロロ−５−（３，４−ジクロロ−フェニルスルファニル）−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例６３の中間体）から標題化合物を調製した。ＭＳ（ＣＩ）：Ｃ17Ｈ9Ｃｌ3Ｎ4Ｏ4Ｓの質量計算値、４６９．９；ｍ／ｚ実測値、４６８．９［Ｍ−Ｈ］-。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．９５（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
実施例８８：１−［６−クロロ−５−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例８５と同様の方法で、１−［６−クロロ−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−５−（３−メトキシ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例６４の中間体）から標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ18Ｈ13ＣｌＮ4Ｏ5Ｓの質量計算値、４３２．０；ｍ／ｚ実測値、４３３．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１４．１５（ｓ，１Ｈ），１３．０４（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）。
実施例８９：１−（６−クロロ−５−フェニルメタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例８５と同様の方法で、１−［５−ベンジルスルファニル−６−クロロ−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例６６の中間体）から標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ18Ｈ13ＣｌＮ4Ｏ4Ｓの質量計算値、４１６．０；ｍ／ｚ実測値、４１７．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．９２（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．９８−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．１５（ｍ，５Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ）。
実施例９０：１−［６−クロロ−５−（２，４，６−トリメチル−フェニルメタンスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
工程Ａ：１−［６−クロロ−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−５−（２，４，６−トリメチル−ベンジルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル。実施例６６、方法Ａ、工程Ａ〜Ｂと同様の方法で、工程Ａにおいて（２，４，６−トリメチル−フェニル）−メタンチオールをフェニル−メタンチオールの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ27Ｈ31ＣｌＮ4Ｏ4Ｓの質量計算値、５４２．２；ｍ／ｚ実測値、５４３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｂ：１−［６−クロロ−５−（２，４，６−トリメチル−フェニルメタンスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。実施例８５と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ21Ｈ19ＣｌＮ4Ｏ4Ｓの質量計算値、４５８．１；ｍ／ｚ実測値、４５９．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．９５（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，２Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）。
実施例９１：１−［６−クロロ−５−（４−メトキシ−フェニルメタンスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
工程Ａ：１−［６−クロロ−５−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル。実施例６６、方法Ａ、工程Ａ〜Ｂと同様の方法で、工程Ａにおいて（４−メトキシ−フェニル）−メタンチオールをフェニル−メタンチオールの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ25Ｈ27ＣｌＮ4Ｏ5Ｓの質量計算値、５３０．１；ｍ／ｚ実測値、５３１．１［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｂ：１−［６−クロロ−５−（４−メトキシ−フェニルメタンスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。実施例８５と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ19Ｈ15ＣｌＮ4Ｏ5Ｓの質量計算値、４４６．１；ｍ／ｚ実測値、４４７．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．９２（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，０．６Ｈ），７．９２（ｓ，０．４Ｈ），７．８３（ｓ，０．６Ｈ），７．７４（ｓ，０．４Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ）。
実施例９２：１−［６−クロロ−５−（４−フルオロ−フェニルメタンスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例８５と同様の方法で、１−［６−クロロ−５−（４−フルオロ−ベンジルスルファニル）−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例６８の中間体）から標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ18Ｈ12ＣｌＦＮ4Ｏ4Ｓの質量計算値、４３４．０；ｍ／ｚ実測値、４３５．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．９２（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９５−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ）。
実施例９３：１−［６−クロロ−５−（２−クロロ−フェニルメタンスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例８５と同様の方法で、１−［６−クロロ−５−（２−クロロ−ベンジルスルファニル）−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例６９の中間体）から標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ18Ｈ12Ｃｌ2Ｎ4Ｏ4Ｓの質量計算値、４５０．０；ｍ／ｚ実測値、４５１．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１４．０５（ｓ，１Ｈ），１３．０２（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．０４−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１．５，１Ｈ），７．３４（ｐｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１．８Ｈｚ，２Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ）。
実施例９４：１−［６−クロロ−５−（２−フェニル−エタンスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例８５と同様の方法で、１−［６−クロロ−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−５−フェネチルスルファニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例７０の中間体）から標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ19Ｈ15ＣｌＮ4Ｏ4Ｓの質量計算値、４３０．１；ｍ／ｚ実測値、４３１．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．９５（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．１６（ｍ，４Ｈ），７．１５−７．１１（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．８２（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．８７（ｍ，２Ｈ）。
実施例９５：１−（５−クロロ−６−エタンスルフィニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
工程Ａ：１−［１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−６−エチルスルファニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル。実施例７１、工程Ａ〜Ｂと同様の方法で、工程Ａにおいて４，５−ジクロロ−２−ニトロ−フェニルアミンを５−クロロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミンの代わりに、及びナトリウムチオエトキシドをナトリウムチオメトキシドの代わりに用い、標題化合物を調製した。位置異性体の１：１混合物が観察された。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：８．８６（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｓ，２Ｈ），６．１０（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），３．６８−３．６３（ｍ，４Ｈ），３．４８−３．４４（ｍ，４Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ），１．４１−１．３６（ｍ，１２Ｈ）。
工程Ｂ：１−［１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−６−エチルスルフィニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル。１−［１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−６−エチルスルファニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．５０１ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及びＭｅＯ（５．７ｍＬ）の混合物に、水（５．７ｍＬ）中のＯｘｏｎｅ（登録商標）／ペルオキシ一硫酸カリウム（１．４７ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）溶液を加えた。この混合物を２３℃で４４時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）を加え、この二層性混合物を攪拌した。層を分離し、水性層を更にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗い、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製し（ＦＣＣ）（１０〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、標題化合物（０．２３２ｇ、収率４５％、位置異性体の２：１混合物）及び１−［１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−６−エチルスルホニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．２６０ｇ、収率４８％、位置異性体の５：２混合物）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ13Ｈ23ＣｌＮ4Ｏ5Ｓの質量計算値、４５４．１；ｍ／ｚ実測値、４５５．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：８．９０（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），６．２５−６．１６（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６８−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．２６−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．８３（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｃ：１−（５−クロロ−６−エタンスルフィニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル。エタノール（２ｍＬ）中の１−［１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−６−エチルスルフィニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．１９１ｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）を加えた。この反応混合物を２３℃で２時間攪拌した。結果として得られた沈殿を回収し、ジエチルエーテルですすぎ、標題化合物を得た（０．１０３ｇ、収率６７％）。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ15Ｈ15ＣｌＮ4Ｏ3Ｓの質量計算値、３６６．１；ｍ／ｚ実測値、３６７．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：９．０２（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｄｑ，Ｊ＝１４．６，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｄｑ，Ｊ＝１４．６，７．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｄ：１−（５−クロロ−６−エタンスルフィニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。１−（５−クロロ−６−エタンスルフィニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１００ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）、及び水（０．３３ｍＬ）の溶液に、水酸化リチウム（３１．３ｍｇ、０．８１８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を短時間超音波処理し、２３℃で５６時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、水を加え、結果として得られた溶液を１Ｍ ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ１まで酸性にした。沈殿を回収し、標題化合物を得た（７９．１ｍｇ、収率８５％）。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ13Ｈ11ＣｌＮ4Ｏ3Ｓの質量計算値、３３８．０；ｍ／ｚ実測値、３３９．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6、互変異性による拡幅）：１３．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１３．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．０３−７．５５（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．７８（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例９６：１−（５−クロロ−６−エタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
工程Ａ：１−［１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−６−エチルスルホニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル。１−［１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−６−エチルスルファニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例９５、工程Ａの生成物）（０．５０１ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及びメタノール（５．７ｍＬ）の混合物に、水（５．７ｍＬ）中のＯｘｏｎｅ（登録商標）／ペルオキシ一硫酸カリウム（１．４７ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）溶液を加えた。この混合物を２３℃で４４時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）を加え、この二層性混合物を攪拌した。層を分離し、水性層を更にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗い、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製し（ＦＣＣ）（１０〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、標題化合物（０．２６０ｇ、収率４８％、位置異性体の５：２混合物）及び１−［１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−６−エチルスルフィニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．２３２ｇ、収率４５％、位置異性体の２：１混合物）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ13Ｈ23ＣｌＮ4Ｏ6Ｓの質量計算値、４７０．１；ｍ／ｚ実測値、４７１．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：８．９１（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７２−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．４２（ｍ，４Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｂ：１−（５−クロロ−６−エタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。実施例９５、工程Ｃ〜Ｄと同様の方法で、１−［１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−６−エチルスルホニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルから標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ13Ｈ11ＣｌＮ4Ｏ4Ｓの質量計算値、３５４．０；ｍ／ｚ実測値、３５５．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6、互変異性による拡幅）：１３．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．５３（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例９７：１−（６−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例９５と同様の方法で、工程Ａにおいて５−クロロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミンを４，５−ジクロロ−２−ニトロ−フェニルアミンの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ13Ｈ9Ｆ3Ｎ4Ｏ4Ｓの質量計算値、３７４．０；ｍ／ｚ実測値、３７５．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6、互変異性による拡幅）：１４．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１３．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．６０−７．８５（ｍ，３Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ）。
実施例９８：１−（５−フルオロ−６−メタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例９５と同様の方法で、工程Ａにおいて４，５−ジフルオロ−２−ニトロ−フェニルアミンを５−クロロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミンの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ12Ｈ9ＦＮ4Ｏ4Ｓの質量計算値、３２４．０；ｍ／ｚ実測値、３２５．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6、互変異性による拡幅）：１４．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１３．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１５−７．４１（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例９９：１−（５−クロロ−６−メタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例９５と同様の方法で、工程Ａにおいて４，５−ジクロロ−２−ニトロ−フェニルアミンを５−クロロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミンの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ12Ｈ9ＣｌＮ4Ｏ4Ｓの質量計算値、３４０．０；ｍ／ｚ実測値、３４１．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6、互変異性による拡幅）：１４．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１３．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．３２−７．６３（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ）。
実施例１００：１−（６−メタンスルホニル−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例９５と同様の方法で、工程Ａにおいて５−クロロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミンを５−クロロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミンの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ13Ｈ9Ｆ3Ｎ4Ｏ5Ｓの質量計算値、３９０．０；ｍ／ｚ実測値、３９１．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6、互変異性による拡幅）：１４．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１３．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ）。
実施例１０１：１−［５−クロロ−６−（プロパン−２−スルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
工程Ａ：４−クロロ−５−イソプロピルスルファニル−２−ニトロ−フェニルアミン。４，５−ジクロロ−２−ニトロ−フェニルアミン（３ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（７３ｍＬ）の溶液に、ナトリウムチオイソプロポキシド（４．９５ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を１００℃に４日間加熱し、冷まし、食塩水（３００ｍＬ）に注いだ。この水性層をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（３×２００ｍＬ）及び食塩水（１×２００ｍＬ）で洗い、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗生成物を更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ9Ｈ11ＣｌＮ2Ｏ2Ｓの質量計算値、２４６．０；ｍ／ｚ実測値、２４７．０［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｂ：１−［５−クロロ−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−６−（プロパン−２−スルファニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル。実施例２７、工程Ａ〜Ｅと同様の方法で、工程Ａにおいて４−クロロ−５−イソプロピルスルファニル−２−ニトロ−フェニルアミンを３−クロロ−２−ニトロ−フェニルアミンの代わりに用い、標題化合物を調製した。位置異性体の１：１混合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ20Ｈ25ＣｌＮ4Ｏ4Ｓの質量計算値、４５２．１；ｍ／ｚ実測値、４５３．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：８．８７−８．８６（ｍ，２Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｓ，２Ｈ），６．１１（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），３．６９−３．６２（ｍ，４Ｈ），３．５５−３．４３（ｍ，６Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），１．３５（ｄｄ，Ｊ＝６．７，２．０Ｈｚ，１２Ｈ）。
工程Ｃ：１−［５−クロロ−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−６−（プロパン−２−スルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル。１−［５−クロロ−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−６−（プロパン−２−スルファニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．２４９ｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２．８ｍＬ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（０．２５９ｇ、１．１５ｍｍｏｌ、７７％ｗ／ｗ）を加えた。この反応混合物を２３℃で２．５日間攪拌した。酢酸エチル（２０ｍＬ）、及び８０％飽和炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）中のチオ硫酸ナトリウム（０．１８２ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）溶液を加え、透明になるまで層を１０分間激しく攪拌した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗い、乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を精製し（ＦＣＣ）（１０〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、位置異性体の１０：９混合物として標題化合物を得た（０．２５４ｇ、収率９５％）。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ20Ｈ25ＣｌＮ4Ｏ6Ｓの質量計算値、４８４．１；ｍ／ｚ実測値、４８５．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：８．９１（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９０−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
工程Ｄ：１−［５−クロロ−６−（プロパン−２−スルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル。エタノール（１．８ｍＬ）中の１−［５−クロロ−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−６−（プロパン−２−スルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．２４３ｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）溶液に、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１．８ｍＬ）を加えた。この反応混合物を２３℃で１．５時間攪拌した。ジエチルエーテルを加え、沈殿を回収して、標題化合物を得た（０．１８３ｇ、収率９２％）。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ16Ｈ17ＣｌＮ4Ｏ4Ｓの質量計算値、３６９．１；ｍ／ｚ実測値、３９７．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：９．０３（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８９−３．７６（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
工程Ｅ：１−［５−クロロ−６−（プロパン−２−スルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。１−［５−クロロ−６−（プロパン−２−スルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．１７９ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１．７ｍＬ）、及び水（０．５５ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（５６．８ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を短時間超音波処理し、２３℃で５６時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、水を加え、結果として得られた溶液を１Ｍ ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ１まで酸性にした。沈殿を回収し、標題化合物を得た（０．１４６ｇ、収率８６％）。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ14Ｈ13ＣｌＮ4Ｏ4Ｓの質量計算値、３６８．０；ｍ／ｚ実測値、３６９．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6、互変異性による拡幅）：１４．０７（ｓ，１Ｈ），１３．０３（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０９−７．６４（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．７６（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例１０２：１−［５−クロロ−６−（プロパン−１−スルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
工程Ａ：４−クロロ−２−ニトロ−５−プロピルスルファニル−フェニルアミン。４，５−ジクロロ−２−ニトロ−フェニルアミン（３．５０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．６７ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（８５ｍＬ）の混合物に、１−プロパンチオール（２．３０ｍＬ、２５．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を９０℃で１．５時間加熱し、２３℃まで冷ました。この混合物を氷／食塩水（６００ｍＬ）に注ぎ、結果として得られた沈殿を回収して、標題化合物を得た（４．０９ｇ、９８％）。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：８．１１（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），６．１０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８５−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｂ：１−［５−クロロ−６−（プロパン−１−スルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。実施例１０１、工程Ｂ〜Ｅと同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ14Ｈ13ＣｌＮ4Ｏ4Ｓの質量計算値、３６８．０；ｍ／ｚ実測値、３６９．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6、互変異性による拡幅）：１４．０５（ｓ，１Ｈ），１３．０２（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．３０−８．０８（ｍ，１Ｈ），８．０７−７．６４（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．４４（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．５５（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１０３：１−［６−（プロパン−２−スルホニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例１０２と同様の方法で、工程Ａにおいて５−クロロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミンを４，５−ジクロロ−２−ニトロ−フェニルアミンの代わりに、及び２−プロパンチオールを１−プロパンチオールの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ15Ｈ13Ｆ3Ｎ4Ｏ4Ｓの質量計算値、４０２．１；ｍ／ｚ実測値、４０３．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6、互変異性による拡幅）：１３．６８−１２．５０（ｍ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），３．５９−３．４７（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例１０４：１−［６−（プロパン−１−スルホニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例１０２と同様の方法で、工程Ａにおいて５−クロロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミンを４，５−ジクロロ−２−ニトロ−フェニルアミンの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ15Ｈ13Ｆ3Ｎ4Ｏ4Ｓの質量計算値、４０２．１；ｍ／ｚ実測値、４０３．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6，ｔａｕｔｏｍｅｒｉｃ ｂｒｏａｄｅｎｉｎｇ）：１４．３７（ｓ，１Ｈ），１３．０８（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．５１−７．８８（ｍ，３Ｈ），３．４０−３．３２（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．５７（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１０５：１−［６−（プロパン−２−スルホニル）−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例１０２と同様の方法で、工程Ａにおいて５−クロロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミンを４，５−ジクロロ−２−ニトロ−フェニルアミンの代わりに、及び２−プロパンチオールを１−プロパンチオールの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ15Ｈ13Ｆ3Ｎ4Ｏ5Ｓの質量計算値、４１８．１；ｍ／ｚ実測値、４１９．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6、互変異性による拡幅）：１４．１７（ｓ，１Ｈ），１３．０７（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．４０−８．３５（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），３．５９−３．４５（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例１０６：１−［６−（プロパン−１−スルホニル）−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例１０２と同様の方法で、工程Ａにおいて５−クロロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミンを４，５−ジクロロ−２−ニトロ−フェニルアミンの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ15Ｈ13Ｆ3Ｎ4Ｏ5Ｓの質量計算値４１８．１；ｍ／ｚ実測値４１９．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6、互変異性による拡幅）：１４．１７（ｓ，１Ｈ），１３．０６（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），３．４４−３．３４（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．５１（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１０７：１−（５−ベンゼンスルフィニル−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例８２と同様の方法で、１−［６−クロロ−５−（４−クロロ−フェニルスルファニル）−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例６１の中間体）から標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ17Ｈ10Ｃｌ2Ｎ4Ｏ3Ｓの質量計算値、４２０．０；ｍ／ｚ実測値、４２１．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１３．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６５−７．５８（ｍ，２Ｈ）。エナンチオマーは、Ｋｒｏｍａｓｉｌ（登録商標）ＤＭＢ ２５０×２１．２ｍｍ（長さ×内径）分取ＳＦＣカラムで、４０℃において、８．５ｍＬ／ｍｉｎの０．２％ジイソプロピルアミンを含有するＭｅＯＨ、及び３４ｇ／ｍｉｎのＣＯ2を使用して、紫外線検出２１４ｎｍにより、分離された。この２つのエナンチオマーはジイソプロピルアミン塩として分離された。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ17Ｈ10Ｃｌ2Ｎ4Ｏ3Ｓの質量計算値、４２０．０；ｍ／ｚ実測値、４２１．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．５６（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１２Ｈ）。
実施例１０８：１−（６−メタンスルフィニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
工程Ａ：１−［１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−６−メチルスルフィニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル。１−［１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−６−メチルスルファニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例７１の中間体、工程Ｂの生成物）（０．３００ｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）及びメタノール（３．３ｍＬ）の混合物に、水（３．３ｍＬ）中のＯＸＯＮＥ（登録商標）／ペルオキシ一硫酸カリウム（０．４０２ｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）溶液を加えた。この混合物を、２３℃で４時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を加え、この二層性混合物を攪拌した。層を分離し、水性層を更にＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１５ｍＬ）で洗い、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製し（ＦＣＣ）（２０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、位置異性体の１０：９混合物として標題化合物を得た（０．２４９ｇ、収率８０％）。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ19Ｈ21Ｆ3Ｎ4Ｏ5Ｓの質量計算値
、４７４．１；ｍ／ｚ実測値、４７５．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：８．９４（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），６．３４−６．２３（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７４−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｂ：１−（６−メタンスルフィニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。実施例２７、工程Ｆ〜Ｇと同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ13Ｈ9Ｆ3Ｎ4Ｏ3Ｓの質量計算値、３５８．０；ｍ／ｚ実測値、３５９．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6、互変異性による拡幅）：１４．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１３．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ）。
結果として得られたエナンチオマーは、分取キラルＳＦＣを用いて、それぞれのイソプロピルアミン塩として分離された。この分離は、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラムを用い、４０℃において、流量８．６ｍＬ／ｍｉｎの０．２％イソプロピルアミン含有メタノール、及び流量３３ｍＬ／ｍｉｎのＣＯ2で、カラム圧力３７００ｋＰａ（３７ｂａｒ）で実施された。絶対的立体化学分析は、これらの化合物についてはなされなかった。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ13Ｈ9Ｆ3Ｎ4Ｏ3Ｓの質量計算値、３５８．０；ｍ／ｚ実測値、３５９．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．７８（ｓ，１Ｈ），８．２６−７．１４（ｂｒ ｓ，３Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），３．２９（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例１０９：１−（６−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
工程Ａ：５−ブロモ−４−フルオロ−２−ニトロ−フェニルアミン。１−ブロモ−２，５−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（１．５０ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）及びメタノール中の７Ｍアンモニア（２５ｍＬ）の混合物を、密封試験管に入れ、６０℃で１５時間加熱した。この反応混合物を丸底フラスコに移し、密封試験管をＥｔＯＡｃで洗った。この反応混合物を濃縮し、粗材料を更に精製することなく次の工程で使用した。
工程Ｂ：１−（６−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。実施例６０、工程Ｂ〜Ｈと同様の方法で、工程Ｂにおいて５−ブロモ−４−フルオロ−２−ニトロ−フェニルアミンを４−クロロ−２−ニトロ−５−ｍ−トリルスルファニル−フェニルアミンの代わりに、及び工程Ｅにおいてリチウムジイソプロピルアミドをブチルリチウムの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ11Ｈ6ＢｒＦＮ4Ｏ2の質量計算値、３２４．０；ｍ／ｚ実測値、３２５．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．９２（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
実施例１１０：１−（４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例６０、工程Ｂ〜Ｈと同様の方法で、工程Ｂにおいて２−フルオロ−６−ニトロ−フェニルアミンを４−クロロ−２−ニトロ−５−ｍ−トリルスルファニル−フェニルアミンの代わりに、及び工程Ｅにおいてリチウムジイソプロピルアミドをブチルリチウムの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ11Ｈ7ＦＮ4Ｏ2の質量計算値、２４６．１；ｍ／ｚ実測値、２４７．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．９１（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔｄ，Ｊ＝８．１，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，８．１Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１１１：１−（４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例６０、工程Ｄ〜Ｈと同様の方法で、工程Ｂにおいて４，５−ジフルオロベンゾイミダゾールを６−クロロ−５−ｍ−トリルスルファニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの代わりに、及び工程Ｅにおいてリチウムジイソプロピルアミドをブチルリチウムの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ11Ｈ6Ｆ2Ｎ4Ｏ2の質量計算値、２６４．１；ｍ／ｚ実測値、２６５．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１２．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．２１（ｍ，２Ｈ）。
実施例１１２：１−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例６０、工程Ｃ〜Ｈと同様の方法で、工程Ｃにおいて３，５−ジフルオロ−ベンゼン−１，２−ジアミンを４−クロロ−５−ｍ−トリルスルファニル−ベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに、及び工程Ｅにおいてリチウムジイソプロピルアミドをブチルリチウムの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ11Ｈ6Ｆ2Ｎ4Ｏ2の質量計算値、２６４．１；ｍ／ｚ実測値、２６５．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１２．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．１１（ｍ，２Ｈ）。
実施例１１３：１−（６−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
方法Ａ：
実施例２７と同様の方法で、工程Ａにおいて５−クロロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミンを３−クロロ−２−ニトロ−フェニルアミンの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ12Ｈ6ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ3の質量計算値、３４６．０；ｍ／ｚ実測値、３４７．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．３７（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ）。
方法Ｂ：
工程Ａ：６−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール。５−クロロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン（２．００ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）、亜ジチオン酸ナトリウム（７．０６ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）、オルト蟻酸トリメチル（２３．１ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２３ｍＬ）、及び酢酸（４．０ｍＬ）の混合物を、密封試験管中、１００℃で１５時間加熱した。この反応混合物を２３℃に冷まし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍＬ）とに分割した。有機層を回収し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した（２×８０ｍＬ）。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製し（ＦＣＣ）（０〜１５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、標題化合物を得た（１．４６ｇ、７８％）。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ8Ｈ4ＣｌＦ3Ｎ2Ｏの質量計算値、２３６．０；ｍ／ｚ実測値、２３７．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：８．１１（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ）。
工程Ｂ：１−（６−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。実施例６０、工程Ｄ〜Ｈと同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ12Ｈ6ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ2の質量計算値、４６．０；ｍ／ｚ実測値、３４７．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．９０（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
方法Ｃ：
工程Ａ：４−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−ベンゼン−１，２−ジアミン。５−クロロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン（１８０ｇ、０．７ｍｏｌ、１．０当量）を乾燥ＤＭＦ（１Ｌ）中に溶かし、５％Ｐｔ／Ｃ含有の５０．２％水（４．０ｇ）を加えた。この反応溶液を室温で１６時間、水素添加した（３４４．７ｋＰａ（５０ｐｓｉ））。ＨＰＬＣ分析で、反応完了が示された。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+は２２５．２であった。この反応溶液を、分離することなく次の工程で使用した。
工程Ｂ：５−クロロ−６−トリフルオロメトキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−２−オン。工程ＡのＰｔ／Ｃを濾別し、乾燥ＤＭＦ（２５０ｍＬ）で洗った。この濾過溶液を７５０ｍＬまで濃縮した。活性３Ａモレキュラーシーブ（１００ｇ）を加え、この溶液を室温で３時間攪拌した。モレキュラーシーブを濾別し、乾燥ＤＭＦ（２５０ｍＬ）で洗った。乾燥させたＤＭＦ溶液に、室温で固体ＣＤＩ（１２５ｇ、０．７７ｍｏｌ、１．１当量）を加えた（わずかに発熱性）。その後室温で３０分間攪拌した。水（１．８Ｌ）を加えた。得られた懸濁液を室温で一晩攪拌した。沈殿した白色固形物を濾過により回収し、水で洗浄し、完全に乾燥させて、標題化合物を得た（１５４．６ｇ、８７％）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+は２５３．１であった。
工程Ｃ：２，６−ジクロロ−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール。完全に乾燥した５−クロロ−６−トリフルオロメトキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−２−オン（１５４．６ｇ、０．６１ｍｏｌ、１．０当量）を、ＰＯＣｌ3（４５０ｍＬ、８．０当量）中に懸濁させた。この反応溶液を還流温度に６時間加熱し、室温まで冷ました。この溶液を、十分に攪拌しながら、砕いた氷／水（約３Ｌ）にゆっくり注いだ。この溶液をＮａＯＨでｐＨ＝６．０に中和した。沈殿固形物を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥させて、標題化合物を得た（１５９．９７ｇ、９６％）。この粗生成物を、更に精製することなく、次の反応に使用した。
次の３工程はワンポット法で実施された。中間体は分離されなかった。
工程Ｄ：１−（６−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。２，６−ジクロロ−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１６０ｇ、０．５９ｍｏｌ、１．０当量）を乾燥ＤＭＦ（１．５Ｌ）に溶かし、次にＫ2ＣＯ3（９８ｇ、０．７１ｍｏｌ、１．２当量）及びジメチルスルファモイルクロリド（８５ｇ、０．５９ｍｏｌ、１．０当量）を逐次加えた。この反応混合物を室温で１６時間攪拌し、２，６−ジクロロ−５−トリフルオロメトキシ−ベンゾイミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミドを得た。２，６−ジクロロ−５−トリフルオロメトキシ−ベンゾイミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミドを分離せずに、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（９１ｇ、０．６５ｍｏｌ、１．１当量）及びＫ2ＣＯ3（９８ｇ、０．７１ｍｏｌ、１．２当量）をこの反応混合物に加えた。反応混合物を７０℃で１０時間攪拌し、室温に冷まして、１−（６−クロロ−１−ジメチルスルファモイル−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルを得た。粗反応混合物に、２．５Ｌの水中のＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（１２４ｇ、２．９５ｍｏｌ、５．０当量）を加えた。この反応溶液を７０℃で６時間加熱してから、室温に冷ました。濃ＨＣｌを加えてｐＨ＝４．０に調節した。沈殿固形物を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥させた。固形物を高温のＥｔＯＡｃ（約３Ｌ）から再結晶させた。室温に冷まし、濾過した後、白色固体の純粋な化合物が得られた（１０９ｇ、０．３１ｍｏｌ、３工程で５４％）。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ12Ｈ6ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ2の質量計算値、３４６．０；ｍ／ｚ実測値、３４７．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．７９（ｓ，１Ｈ），１３．０６（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｂｒ ｄ，２Ｈ）。
実施例１１４：１−（１Ｈ−ナフト［２，３−ｄ］イミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例６０、工程Ｃ〜Ｈと同様の方法で、工程Ｃにおいて４−クロロ−５−ｍ−トリルスルファニル−ベンゼン−１，２−ジアミンをナフタレン−２，３−ジアミンの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ15Ｈ10Ｎ4Ｏ2の質量計算値、２７８．１；ｍ／ｚ実測値、２７９．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．１２−１２．８３（ｍ，１Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，２Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝６．３，３．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝６．４，３．２Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例１１５：１−（３Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例６０、工程Ｃ〜Ｈと同様の方法で、工程Ｃにおいて４−クロロ−５−ｍ−トリルスルファニル−ベンゼン−１，２−ジアミンをナフタレン−１，２−ジアミンの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ15Ｈ10Ｎ4Ｏ2の質量計算値、２７８．１；ｍ／ｚ実測値、２７９．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．９２（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６７−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，６．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１１６：１−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
工程Ａ：１−［５−フルオロ−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル。実施例６０、工程Ｂ〜Ｆと同様の方法で、工程Ｂにおいて３−フルオロ−２−メチル−６−ニトロ−フェニルアミンを４−クロロ−２−ニトロ−５−ｍ−トリルスルファニル−フェニルアミンの代わり、及び工程Ｅにおいてリチウムジイソプロピルアミドをブチルリチウムの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ18Ｈ21ＦＮ4Ｏ4の質量計算値、３７６．２；ｍ／ｚ実測値、３７７．１［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｂ：１−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。１−［５−フルオロ−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．１３１ｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）、氷酢酸（４．８ｍＬ）、及び６Ｍ ＨＣｌ水溶液（４．８ｍＬ）の混合物を、密封試験管中で、１００℃で４時間加熱した。この反応混合物を２３℃に冷まし、次に０℃まで冷却した。結果として得られた沈殿を濾過し、冷水で洗って、標題化合物を得た（７５．０ｍｇ、６０％）。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ12Ｈ9ＦＮ4Ｏ2の質量計算値、２６０．１；ｍ／ｚ実測値、２６１．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．８８（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１１７：１−（５−ピペリジン−１−イル−６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
工程Ａ：２−ニトロ−５−ピペリジン−１−イル−４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン。ピペリジン（１．２ｍＬ）を、密封試験管中の５−クロロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン（０．７５７ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）に加え、この混合物を１００℃に２時間加熱した。この混合物を２３℃まで冷まし、水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×８０ｍＬ）。合わせた有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗い、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た（０．９００ｇ、９９．９％）。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ12Ｈ14Ｆ3Ｎ3Ｏ3の質量計算値、３０５．１；ｍ／ｚ実測値、３０６．１［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｂ：５−ピペリジン−１−イル−６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール。２−ニトロ−５−ピペリジン−１−イル−４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン（０．９００ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、亜ジチオン酸ナトリウム（２．６７ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）、オルト蟻酸トリメチル（８．７２ｍＬ、７９．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（８．５６ｍＬ）、及び酢酸（１．４５ｍＬ）の混合物を、密封試験管中で、１００℃で１５時間加熱した。この反応混合物を２３℃に冷まし、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（８０ｍＬ）とに分割した。有機層を回収し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した（２×８０ｍＬ）。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製し（ＦＣＣ）（０〜１５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、標題化合物を得た（０．５８９ｇ、７１％）。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ13Ｈ14Ｆ3Ｎ3Ｏの質量計算値、２８５．１；ｍ／ｚ実測値、２８６．１［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｃ：１−［１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−５−ピペリジン−１−イル−６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル。実施例６０、工程Ｄ〜Ｆと同様の方法で、工程Ｅにおいてリチウムジイソプロピルアミドをブチルリチウムの代わりに用い、位置異性体の１：１混合物として標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ23Ｈ28Ｆ3Ｎ5Ｏ5の質量計算値、５１１．２；ｍ／ｚ実測値、５１２．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：８．８２（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７−８．１５（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．０８（ｓ，２Ｈ），６．０７（ｓ，２Ｈ），４．３９−４．３２（ｍ，４Ｈ），３．６７−３．６１（ｍ，４Ｈ），３．４８−３．４２（ｍ，４Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．０５−２．９５（ｍ，８Ｈ），１．７９−１．７０（ｍ，８Ｈ），１．６３−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．４１−１．３４（ｍ，６Ｈ）。
工程Ｄ：１−（５−ピペリジン−１−イル−６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。１−［１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−５−ピペリジン−１−イル−６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．３００ｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）、氷酢酸（５．９ｍＬ）、及び６Ｍ ＨＣｌ水溶液（６．９ｍＬ）の混合物を、密封試験管中で、１００℃で４．５時間加熱した。この反応混合物を２３℃に冷まし、次に０℃まで冷却した。結果として得られた沈殿を濾過し、冷水で洗って、標題化合物を得た（６０．０ｍｇ、２６％）。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ17Ｈ16Ｆ3Ｎ5Ｏ3の質量計算値、３９５．１；ｍ／ｚ実測値、３９６．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．８４（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．９８−２．８９（ｍ，４Ｈ），１．７１−１．５９（ｍ，４Ｈ），１．５８−１．４７（ｍ，２Ｈ）。
実施例１１８：１−（５−フルオロ−６−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例１１７と同様の方法で、工程Ａにおいて２−ニトロ−４，５−ジフルオロアニリンを２−ニトロ−４−トリフルオロメトキシ−５−クロロアニリンの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ16Ｈ16ＦＮ5Ｏ2の質量計算値、３２９．１；ｍ／ｚ実測値、３３０．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．８８（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．９３（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．６４（ｂｒ ｍ，２Ｈ）。
実施例１１９：１−（６−エトキシ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例１１７と同様の方法で、工程Ａにおいて２−ニトロ−４，５−ジフルオロアニリンを２−ニトロ−４−トリフルオロメトキシ−５−クロロアニリンの代わり、及びナトリウムエトキシド（エタノール中２１ｗｔ％溶液）をピペリジンの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ13Ｈ11ＦＮ4Ｏ3の質量計算値、２９０．１；ｍ／ｚ実測値、２９１．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．６３−１２．４１（ｍ，２Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−６．９７（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１２０：１−（５−フェニルカルバモイル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
工程Ａ：２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル。３，４−ジアミノ−安息香酸メチルエステル（５．００ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（４０ｍＬ）の溶液に、０℃で、カルボニルジイミダゾール（７．３２ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１６時間攪拌し、２３℃まで温めた。１Ｍ ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）を０℃で加え、次に水（７０ｍＬ）を加え、この混合物を１時間攪拌した。結果として得られた沈殿を濾過し、減圧下で１８時間乾燥させて、標題化合物を得た（５．４５ｇ、９４％）。これは更に精製することなく次の工程で使用された。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ9Ｈ8Ｎ2Ｏ3の質量計算値、１９２．１；ｍ／ｚ実測値、１９３．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：１１．０１（ｓ，１Ｈ），１０．８４（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ：２−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル。２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（３．００ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（３０ｍＬ）を合わせて、１００℃に４８時間加熱した。この混合物を２３℃まで冷まし、減圧下で濃縮した。残留物を０℃まで冷まし、冷たい飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（６０ｍＬ）を注意深く加えた。２３℃で１５分間攪拌した後、この混合物を超音波処理し、結果として得られた残留物を濾過して、標題化合物を得た（３．１３ｇ、９５％）。これは更に精製することなく次の工程で使用された。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ9Ｈ7ＣｌＮ2Ｏ2の質量計算値、２１０．０２；ｍ／ｚ実測値、２１１．０［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｃ：２−クロロ−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル。２−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（２．００ｇ、９．５０ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１７ｍＬ）の混合物にＤＩＰＥＡ（２．４６ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）を加え、次に１−クロロメトキシ−２−メトキシ−エタン（１．３０ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）を２３℃で加えた。１８時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を精製し（ＦＣＣ）（５−５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、位置異性体の混合物として標題化合物を得た（１．７１ｇ、６０％）。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ13Ｈ15ＣｌＮ2Ｏ4の質量計算値、２９８．１；ｍ／ｚ実測値、２９９．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．３４−８．３１（ｍ，１Ｈ），８．２１−８．２０（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），３．６４−３．６０（ｍ，５Ｈ），３．４３−３．３９（ｍ，５Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，６Ｈ）。
工程Ｄ：２−クロロ−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸。２−クロロ−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（０．６００ｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、及び水（３．３３ｍＬ）の混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（４７．０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２３℃で１８時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、水（５ｍＬ）を加え、この混合物を１Ｍ ＨＣｌで酸性にした。結果として得られた白色沈殿を濾過し、乾燥させて、標題化合物を得た（０．４９０ｇ、８６％）。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ12Ｈ13ＣｌＮ2Ｏ4質量計算値、２８４．１；ｍ／ｚ実測値、２８５．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．９３（ｓ，２Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，４Ｈ），３．６４−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．４３−３．３９（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，６Ｈ）。
工程Ｅ：２−クロロ−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸フェニルアミド。２−クロロ−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（０．２３５ｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（４ｍＬ）の溶液に、ＨＡＴＵ（０．４０８ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた懸濁液を２３℃で５分間攪拌し、ＤＩＰＥＡ（０．４２８ｍＬ、２．４８ｍｍｏｌ）で処理し、更に２０分間攪拌した。反応混合物を次にアニリン（９０．０μＬ、０．９９０ｍｍｏｌ）で処理し、２時間攪拌した。この反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗い、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製し（ＦＣＣ）（５〜７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、位置異性体の混合物として標題化合物を得た（０．２６５ｇ、８９％）。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ18Ｈ18ＣｌＮ3Ｏ3の質量計算値、３５９．１；ｍ／ｚ実測値、３６０．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１０．２６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．７３（ｍ，６Ｈ），７．４１−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．１６−７．０２（ｍ，２Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，４Ｈ），３．６７−３．６１（ｍ，４Ｈ），３．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝６．３，４．７，３．１Ｈｚ，４Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，６Ｈ）。
工程Ｆ：１−（５−フェニルカルバモイル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。実施例２７、工程Ｅ〜Ｇと同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ18Ｈ13Ｎ5Ｏ3の質量計算値、３４７．１；ｍ／ｚ実測値、３４８．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．７３（ｓ，１Ｈ），１２．９３（ｓ，１Ｈ），１０．２５（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１２１：１−（５−ベンジルカルバモイル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例１２０と同様の方法で、工程Ｅにおいてベンジルアミンをアニリンの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ19Ｈ15Ｎ5Ｏ3の質量計算値、３６１．１；ｍ／ｚ実測値、３６２．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．６３（ｓ，１Ｈ），１２．９３（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，０．５Ｈ），８．０５（ｓ，０．５Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，０．５Ｈ），７．５５（ｓ，０．５Ｈ），７．４４−７．２７（ｍ，４Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例１２２：１−［５−（モルホリン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例１２０と同様の方法で、工程Ｅにおいてモルホリン−４−イルアミンをアニリンの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ16Ｈ16Ｎ6Ｏ4の質量計算値、３５６．１；ｍ／ｚ実測値、３５７．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．９５（ｓ，１Ｈ），９．５６（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，６Ｈ），２．９３（ｓ，５Ｈ）。
実施例１２３：１−（５−ベンジルオキシメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
工程Ａ：［２−クロロ−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル］−メタノール。２−クロロ−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（実施例１２０の中間体、工程Ｃの生成物）（０．５００ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３０ｍＬ）の攪拌溶液に、０℃で、水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中２Ｍ、０．８３６ｍＬ）を１０分間かけて滴下して加えた。反応混合物を４８時間攪拌して、２３℃に温めた。この反応混合物を０℃に冷却して、水（２０ｍＬ）を加え、結果として得られた混合物を１Ｍ ＨＣｌで酸性にした。生成物をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗い、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製し（ＦＣＣ）（５〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、位置異性体の１：１混合物として標題化合物を得た（０．３５６ｇ、７８％）。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ12Ｈ15ＣｌＮ2Ｏ3の質量計算値、２７０．１；ｍ／ｚ実測値、２７１．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：７．６５−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｓ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｓ，２Ｈ），５．６２（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），３．６４−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３．６Ｈｚ，４Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，１Ｈ），２．５０（ｓ，１Ｈ）。
工程Ｂ：５−ベンジルオキシメチル−２−クロロ−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール。［２−クロロ−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル］−メタノール（１００ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３ｍＬ）の溶液に、０℃で、ＮａＨ（３０．０ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％懸濁液）を加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、次に臭化ベンジル（５２．０μＬ、０．４４０ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を１６時間攪拌した。水（５ｍＬ）を加え、生成物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗い、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製し（ＦＣＣ）（５〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、標題化合物を得た（１００ｍｇ、７５％）。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ19Ｈ21ＣｌＮ2Ｏ3の質量計算値、３６０．１；ｍ／ｚ実測値、３６１．１［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｃ：１−（５−ベンジルオキシメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の調製。実施例２７、工程Ｅ〜Ｇと同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ19Ｈ16Ｎ4Ｏ3の質量計算値、３４８．１；ｍ／ｚ実測値、３４９．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．３１（ｓ，１Ｈ），１２．９３（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．３２−７．２１（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ）。
実施例１２４：１−（４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
工程Ａ：１−ベンゾイル−３−（２，６−ジブロモ−４−フルオロ−フェニル）−チオ尿素。２，６−ジブロモ−４−フルオロ−フェニルアミン（１．００ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）、ベンゾイルイソチオシアネート（０．６００ｍＬ、４．４６ｍｍｏｌ）、ジメチル−ピリジン−４−イル−アミン（４５．０ｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）、及びトルエン（５ｍＬ）の混合物を、２３℃で１６時間攪拌した。結果として得られた沈殿を濾過により回収し、ヘキサンで洗浄して、標題化合物を得た（１．３７ｇ、８５％）。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ14Ｈ9Ｂｒ2ＦＮ2ＯＳの質量計算値、４２９．９；ｍ／ｚ実測値、４３０．９［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ−ｄ4）：８．０５−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．７３−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．５５（ｍ，４Ｈ）。
工程Ｂ：（２，６−ジブロモ−４−フルオロ−フェニル）−チオ尿素。ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中の１−ベンゾイル−３−（２，６−ジブロモ−４−フルオロ−フェニル）−チオ尿素（１．３７ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）溶液に、０℃で、ナトリウムメトキシド溶液（ＭｅＯＨ中５．４Ｍ、１．２９ｍＬ、６．９６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合液を２３℃に温め、１６時間攪拌した。減圧下でＭｅＯＨを濃縮した。残留物を水に溶かし、０℃に冷却し、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ４まで酸性にした。結果として得られた沈殿を濾過により回収し、ヘキサンで洗浄して、標題化合物を得た（１．０４ｇ、９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ7Ｈ5Ｂｒ2ＦＮ2Ｓの質量計算値、３２５．９；ｍ／ｚ実測値、３２６．９［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ−ｄ4）：８．０５−８．０１（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｃ：２，６−ジブロモ−４−フルオロ−フェニル−シアナミド。（２，６−ジブロモ−４−フルオロ−フェニル）−チオ尿素（０．３００ｇ、０．９２０ｍｍｏｌ）及び１Ｍ ＫＯＨ水溶液（７．２３ｍＬ）の溶液を、１００℃に加熱した。水（２ｍＬ）中の酢酸鉛（ＩＩ）三水和物（０．４００ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１００℃で更に１０分間加熱し、このとき沈殿が観察された。混合物を０℃に冷却し、濾過して、無色透明の溶液を得た。濾液を酢酸でｐＨ５まで酸性にした。沈殿を濾過により回収して、標題化合物を得た（０．１７０ｇ、６３％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．８０−７．７８（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｄ：１−［Ｎ−（２，６−ジブロモ−４−フルオロ−フェニル）−カルバムイミドイル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル。２，６−ジブロモ−４−フルオロ−フェニル−シアナミド（０．１６７ｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）、エチルピラゾール−４−カルボキシレート（８０．０ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（０．１５６ｍＬ、０．６３０ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジオキサン（２ｍＬ）の混合物を加熱して２時間還流させ、この間に沈殿が形成された。混合物を２３℃まで冷ました。Ｅｔ2Ｏ（１０ｍＬ）をこの混合物に加えた。結果として得られた沈殿を濾過により回収し、Ｅｔ2Ｏで洗い、乾燥させて、ＨＣｌ塩として標題化合物を得た（０．１３４ｇ、５０％）。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ13Ｈ11Ｂｒ2ＦＮ4Ｏ2の質量計算値、４３１．９；ｍ／ｚ実測値、４３２．９［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．２０（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），０．５７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｅ：１−（４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル。１−［Ｎ−（２，６−ジブロモ−４−フルオロ−フェニル）−カルバムイミドイル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．１３４ｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６．００ｍｇ、０．０２９０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（０．４６４ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を８０℃に１時間加熱した。この混合物を２３℃まで冷まし、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。この濾液を１Ｍ ＨＣｌ水溶液及び水で洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタンを加え、結果として得られた沈殿を濾過により回収し、標題化合物を得た（１７．０ｍｇ、１７％）。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ13Ｈ10ＢｒＦＮ4Ｏ2の質量計算値、３５３．２；ｍ／ｚ実測値、３５４．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．８６（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｆ：１−（４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。１−（４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１６．０ｍｇ、４５．０ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（１０．０ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）、及びＨ2Ｏ（０．１７ｍＬ）の混合物を２３℃で１６時間攪拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、次にＨＣｌ水溶液を加えた。結果として得られた沈殿を回収し、水で洗浄して、標題化合物を得た（１０．０ｍｇ、６７％）。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ11Ｈ6ＢｒＦＮ4Ｏ2の質量計算値、３２５．１；ｍ／ｚ実測値、３２６．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．８２（ｓ，１Ｈ），１２．９４（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ）。
実施例１２５：１−（８Ｈ−イミダゾ［４’，５’：３，４］ベンゾ［２，１−ｄ］チアゾル−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例１２４、工程Ａ〜Ｅと同様の方法で、工程Ａにおいて４−ブロモ−ベンゾチアゾル−５−イルアミンを２，６−ジブロモ−４−フルオロ−フェニルアミンの代わりに用い、標題化合物を調製した。工程Ｅにおいて以下の改変が行われた。
工程Ｅ：１−（８Ｈ−イミダゾ［４’，５’：３，４］ベンゾ［２，１−ｄ］チアゾル−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル。１−［Ｎ−（４−ブロモ−ベンゾチアゾル−５−イル）−カルバムイミドイル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの塩酸塩（０．１２８ｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（１０．７ｍｇ、５９．４μｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．２９０ｇ、０．８９１ｍｍｏｌ）、及びＤＭＥ（５．５ｍＬ）をマイクロ波用密封試験管中で合わせた。この試験管を乾燥窒素でスパージし、ヨウ化銅（Ｉ）（５．７０ｍｇ、２９．７μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を更にスパージし、試験管を密封して、８０℃で１．７５時間加熱した。この反応混合物を、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）とに分割した。この水性層を更にＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗い、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製し（ＦＣＣ）（１０〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、乾燥荷重）、きれいな分画を濃縮し、残留物をジエチルエーテルで粉砕し、標題化合物を得た（１９．５ｍｇ、収率２１％）。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ14Ｈ11Ｎ5Ｏ2Ｓの質量計算値、３１３．１；ｍ／ｚ実測値、３１４．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．７５（ｓ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｆ：１−（８Ｈ−イミダゾ［４’，５’：３，４］ベンゾ［２，１−ｄ］チアゾル−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。実施例１２４、工程Ｆと同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ12Ｈ7Ｎ5Ｏ2Ｓの質量計算値、２８５．０；ｍ／ｚ実測値、２８６．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｄ，Ｊ＝０．４７Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１２６：１−（５，６−ビス−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例１２４と同様の方法で、工程Ａにおいて２−ブロモ−４，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニルアミンを２，６−ジブロモ−４−フルオロ−フェニルアミンの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ13Ｈ6Ｆ6Ｎ4Ｏ2の質量計算値、３６４．０；ｍ／ｚ実測値、３６５．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１４．２９（ｓ，１Ｈ），１３．０６（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，２Ｈ）。
実施例１２７：１−（４，５，６−トリクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
工程Ａ：２，３，４−トリクロロ−６−ニトロ−フェニルアミン。４，５−ジクロロ−２−ニトロ−フェニルアミン（０．５００ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（０．４０３ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物を、１００℃に１時間加熱した。２３℃に冷却した後、この溶液を氷水に注いだ。黄色の沈殿を濾過により回収し、ジクロロメタンに溶かした。有機層を水で洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た（０．４６８ｇ、８１％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：８．２８（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，２Ｈ）。この化合物はＭＳデータは得なかった。
工程Ｂ：４，５，６−トリクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール。２，３，４−トリクロロ−６−ニトロ−フェニルアミン（０．２５０ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、亜ジチオン酸ナトリウム（０．９０７ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）、オルト蟻酸トリメチル（４ｍＬ）、ＤＭＦ（４ｍＬ）、及び酢酸（０．５ｍＬ）の混合物を密封試験管中、１００℃で１５時間加熱した。反応混合物を２３℃に冷まし、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とに分割した。有機層を回収し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た（０．０９８ｇ、４３％）。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ7Ｈ3Ｃｌ3Ｎ2の質量計算値、２１９．９；ｍ／ｚ実測値、２２１．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．１６（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ）。
工程Ｃ：４，５，６−トリクロロ−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール。４，５，６−トリクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．０９８ｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２．５ｍＬ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．１５５ｍＬ、０．８９２ｍｍｏｌ）を加え、次に１−クロロメトキシ−２−メトキシ−エタン（０．０５７ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を２３℃で加えた。１８時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗った。水性層を更にＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ4を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製し（ＦＣＣ）、位置異性体の混合物として標題化合物を得た（０．０８４ｇ、６１％）。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ11Ｈ11Ｃｌ3Ｎ2Ｏ2の質量計算値、３０８．０；ｍ／ｚ実測値、３０９．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．５９（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｓ，２Ｈ），５．７１（ｓ，２Ｈ），３．５９−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．３８（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｄ：２，４，５，６−テトラクロロ−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール。４，５，６−トリクロロ−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．３８８ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（６ｍＬ）の溶液を、アセトン／ドライアイス浴で−７８℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液、２．５２ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を−７８℃で１時間攪拌した。Ｎ−クロロスクシンイミド（０．３３６ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）の溶液を加えた。反応混合物を２３℃に温め、２時間攪拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加え、粗生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製し（ＦＣＣ）、位置異性体の混合物として標題化合物を得た（０．２６７ｇ、６２％）。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ11Ｈ10Ｃｌ4Ｎ2Ｏ2の質量計算値、３４２．０；ｍ／ｚ実測値、３４３．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），５．７１（ｓ，２Ｈ），３．７１−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．３８（ｍ，４Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，６Ｈ）。
工程Ｅ：１−［４，５，６−トリクロロ−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル。２，４，５，６−テトラクロロ−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．２７５ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（０．５２４ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．１２４ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（４ｍＬ）の混合物を、８０℃に２時間加熱した。この混合物を２３℃まで冷ました。ＥｔＯＡｃを加え、この混合物を食塩水で洗った。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製し（ＦＣＣ）、位置異性体の混合物として標題化合物を得た（０．１６６ｇ、４６％）。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ17Ｈ17Ｃｌ3Ｎ4Ｏ4の質量計算値、４４６．０；ｍ／ｚ実測値、４４７．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：９．０１−８．９７（ｍ，２Ｈ），８．４０（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｓ，２Ｈ），６．０１（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｑｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２．９，８Ｈ），３．５８−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｔｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１．７Ｈｚ，６Ｈ）。
工程Ｆ：１−（４，５，６−トリクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。１−［４，５，６−トリクロロ−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．１６６ｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）及び酢酸（６ｍＬ）の攪拌溶液に、６Ｍ塩酸水溶液（６ｍＬ）を加えた。この反応混合物を１００℃に１８時間加熱してから、２３℃まで冷ました。この沈殿を回収し、ＨＣｌ塩として標題化合物を得た（０．９１ｇ、収率７４％）。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ11Ｈ5Ｃｌ3Ｎ4Ｏ2の質量計算値、３３０．０；ｍ／ｚ実測値、３３１．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．９２（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ）。
実施例１２８：１−（４−ブロモ−５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
工程Ａ：１−［４−ブロモ−５，６−ジクロロ−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル。実施例１２７、工程Ａ〜Ｅと同様の方法で、工程ＡにおいてＮ−クロロスクシンイミドをＮ−ブロモスクシンイミドに置き換え、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ17Ｈ17ＢｒＣｌ2Ｎ4Ｏ4の質量計算値、４９０．０；ｍ／ｚ実測値、４９１．
０［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｂ：１−（４−ブロモ−５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル。１−［４−ブロモ−５，６−ジクロロ−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．１３２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（２ｍＬ）の混合物に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）を加えた。この混合物を２３℃で１８時間攪拌した。結果として得られた白色沈殿を濾過し、ＥｔＯＨで洗って、標題化合物を得た（０．０８８ｇ、８１％）。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ13Ｈ9ＢｒＣｌ2Ｎ4Ｏ4の質量計算値、４０２．９；ｍ／ｚ実測値、４０３．９［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１４．２２−１３．９４（ｍ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｃ：１−（４−ブロモ−５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（０．０４６ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を、１−（４−ブロモ−５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．０８８ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）、及び水（０．３３ｍＬ）の混合物に加え、この混合物を２３℃で１８時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、水（３ｍＬ）を加え、この混合物を１Ｍ ＨＣｌで酸性にした。結果として得られた白色沈殿を濾過し、乾燥させて、標題化合物を得た（０．０６８ｇ、８３％）。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ11Ｈ5ＢｒＣｌ2Ｎ4Ｏ2の質量計算値、３７４．９；ｍ／ｚ実測値、３７５．９［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．８９（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ）。
実施例１２９：１−（６−フルオロ−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
工程Ａ：Ｎ−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド。３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミン（１６．９ｇ、９２．６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（１．１３ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）、及びトルエン（２３０ｍＬ）の混合物に、無水酢酸（１３．１ｍＬ、０．１３９ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間還流加熱し、２３℃で１６時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、粗生成物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶かした。有機層を水（４０ｍＬ）及び食塩水（４０ｍＬ）で洗い、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗固形物をＤＣＭ／ヘキサンから粉砕し、標題化合物を得た（１６．５ｇ、収率８１％）。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ9Ｈ7Ｆ4ＮＯの質量計算値、２２１．１；ｍ／ｚ実測値、２２２．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：７．６８（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ：Ｎ−（５−フルオロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド。Ｎ−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド（０．６６３ｇ、３．００ｍｍｏｌ）及び硫酸（３ｍＬ）の溶液を激しく攪拌したものに、硝酸カリウム（０．６０７ｇ、６．００ｍｍｏｌ）及び濃硫酸（３ｍＬ）の溶液を０℃で滴下して加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌してから、氷／水中に攪拌しながらピペットでゆっくりと移した。結果として得られた沈殿を回収し、減圧下で乾燥させ、単一の位置異性体として標題化合物を得た（０．６４８ｇ、収率８１％）。この化合物はＭＳデータは得なかった。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：１０．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｃ：５−フルオロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミン。ＨＣｌ水溶液（３Ｍ、４００ｍＬ）中のＮ−（５−フルオロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド（１７．８ｇ、６７．０ｍｍｏｌ）懸濁液を、３時間還流加熱した。この結果得られた懸濁液を０℃に冷却し、ＮａＨＣＯ3でｐＨ８にした。結果として得られた固形物を回収し、標題化合物を得た（１３．７ｇ、収率９１％）。この化合物はＭＳデータは得なかった。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：８．４８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７５−６．１８（ｍ，３Ｈ）。
工程Ｄ：１−（６−フルオロ−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。実施例７１、工程Ｂ〜Ｃと同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ12Ｈ6Ｆ4Ｎ4Ｏ2の質量計算値、３１４．０；ｍ／ｚ実測値、３１５．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ、互変異性による拡幅）：８．９３（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
実施例１３０：１−（６−クロロ−５−エチルアミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
工程Ａ：１−［６−クロロ−５−エチルアミノ−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル。４Åモレキュラーシーブ（１．２ｇ）及び１−［５−アミノ−６−クロロ−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例４１の中間体、工程Ａの生成物）（０．３００ｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）、及びエタノール（３ｍＬ）のスラリーに、０℃で、密封可能なマイクロ波用試験管中、アセトアルデヒド（０．５００ｍＬ、８．９１ｍｍｏｌ）を加えた。この試験管を密封し、反応混合物を１６時間かけて２３℃まで温めた。反応混合物を６０℃で１時間加熱した。結果として得られた溶液から、モレキュラーシーブを濾過により取り除き、濾液を減圧下で濃縮した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２４２ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）、及び氷酢酸（０．０４ｍＬ）を、この残留物に加え、結果として得られた懸濁液を２３℃で７．５時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液とＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）とに分割した。水性層を更にＥｔＯＡｃ（２×３５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を食塩水（１５ｍＬ）で洗い、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製し（ＦＣＣ）（１０〜４５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、標題化合物を得た（０．１６９ｇ、粗収率４７％）。この化合物を、更に精製することなく、後続の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ19Ｈ24ＣｌＮ5Ｏ4の質量計算値、４２１．２；ｍ／ｚ実測値、４２２．１［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｂ：１−（６−クロロ−５−エチルアミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。実施例２７、工程Ｆ〜Ｇと同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ13Ｈ12ＣｌＮ5Ｏ2の質量計算値、３０５．１；ｍ／ｚ実測値、３０６．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6、互変異性による拡幅）：８．８４（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．２２（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１３１：１−（６−クロロ−５−プロピルアミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
工程Ａ：１−［６−クロロ−５−エチルアミノ−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル。１−［５−アミノ−６−クロロ−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例４１の中間体、工程Ａの生成物）（０．３００ｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３ｍＬ）中のプロピオンアルデヒド（６１．０μＬ、０．８３８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２２６ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加え、次に酢酸（４０．９μＬ、０．７６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２３℃で２２時間攪拌した。モレキュラーシーブ（４Å、１．２ｇ）を加え、反応を４０〜５０℃で２４時間維持した。次の４８時間、プロピオンアルデヒド及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの両方の２つの追加部分を加えた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えて、反応を止めた。水性層をＥｔＯＡｃ（３×３５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を食塩水（２５ｍＬ）で洗い、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製し（ＦＣＣ）（１０〜４５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、位置異性体の１：１混合物として標題化合物を得た（０．１７８ｇ、収率５４％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：８．８３（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，２Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．０３（ｓ，４Ｈ），４．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），４．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６５−３．５９（ｍ，４Ｈ），３．４９−３．４１（ｍ，４Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．２３−３．１２（ｍ，４Ｈ），１．８２−１．６９（ｍ，４Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），１．１１−１．０１（ｍ，６Ｈ）。
工程Ｂ：１−（６−クロロ−５−エチルアミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。実施例２７、工程Ｆ〜Ｇと同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ14Ｈ14ＣｌＮ5Ｏ2の質量計算値、３１９．１；ｍ／ｚ実測値、３２０．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6、互変異性による拡幅）：１２．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．６９−１．５９（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１３２：１−（５−ベンジルアミノ−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
工程Ａ：１−［５−（ベンジリデン−アミノ）−６−クロロ−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル。ベンズアルデヒド（９３．０ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）、１−［５−アミノ−６−クロロ−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例４１の中間体、工程Ａの生成物）（０．３００ｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）、及び４Åモレキュラーシーブ（０．９１０ｇ）を合わせ、２３℃で１８時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２４２ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を加え、４日間攪拌を続けた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加えて反応を止め、ジクロロメタン（２５ｍＬ）を加えて攪拌した。この混合物を濾過し、層を分離した。水性層をジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗い、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製し（ＦＣＣ）（１０〜４５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、位置異性体の４：３混合物として標題化合物を得た（０．２８８ｇ、収率７８％）。標題化合物は、マススペクトルを得るには安定性が不十分であった。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：８．８７（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０３−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７−３．６（ｍ，２Ｈ），３．５−３．４（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｂ：１−［５−ベンジルアミノ−６−クロロ−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル。エタノール（７ｍＬ）中の１−［５−（ベンジリデン−アミノ）−６−クロロ−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．１７７ｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）のスラリーに、０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（４１．６ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を加えた。この黄色のスラリーを２４時間かけて２３℃に温めた。反応混合物を濃縮し、残留物に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）を加えた。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗い、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製し（ＦＣＣ）（１０〜４５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、位置異性体の６：５混合物として標題化合物を得た（０．１４４ｇ、収率８１％）。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ24Ｈ26ＣｌＮ5Ｏ4の質量計算値、４８３．２；ｍ／ｚ実測値、４８４．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：８．７９（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．２７（ｍ，５Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．０３（ｓ，２Ｈ），４．７５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４９−４．４３（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６５−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｓ，１Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｃ：１−（５−ベンジルアミノ−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。実施例２７、工程Ｆ〜Ｇと同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ18Ｈ14ＣｌＮ5Ｏ2の質量計算値、３６７．１；ｍ／ｚ実測値、３６８．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6、互変異性による拡幅）：１２．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４０−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．２０（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ）。
実施例１３３：１−（６−クロロ−５−フェニルアミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
工程Ａ：１−［６−クロロ−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−５−フェニルアミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル。オーブンで乾燥させたフラスコに、１−［５−アミノ−６−クロロ−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例４１の中間体、工程Ａの生成物）（０．１００ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）、ブロモベンゼン（４３．８ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）2（１．５０ｍｇ、２．５０μｍｏｌ）、Ｑ−Ｐｈｏｓ（３．６０ｍｇ、５．１０μｍｏｌ）、及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３６．６ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）を入れた。このフラスコをＮ2でパージした。乾燥トルエン（０．５ｍＬ）を加え、スラリーを短時間、超音波処理した。反応混合物を５０℃で１８時間加熱した。この反応混合物を次にジクロロメタンで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過した。濾過ケークをＥｔＯＡｃですすぎ、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を精製し（ＦＣＣ）（１０〜４５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、標題化合物を得た（７．１ｍｇ、収率６％）。これは更に精製することなく次の工程に使用された。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ23Ｈ24ＣｌＮ5Ｏ4の質量計算値４６９．２；ｍ／ｚ実測値４７０．１［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｂ：１−（６−クロロ−５−フェニルアミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。実施例２７、工程Ｆ〜Ｇと同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ17Ｈ12ＣｌＮ5Ｏ2の質量計算値、３５３．１；ｍ／ｚ実測値、３５４．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6、互変異性による拡幅）：１２．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１３４：１−［６−クロロ−５−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
工程Ａ：１−［６−クロロ−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−５−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル。４Åモレキュラーシーブ（０．９ｇ）、１−［５−アミノ−６−クロロ−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例４１の中間体、工程Ａの生成物）（０．１８７ｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）、ナトリウム１−ヒドロキシ−２−モルホリン−４−イル−エタンスルホネート（０．１２２ｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２．５ｍＬ）のスラリーに、トリエチルアミン（０．３００ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）を加えた。このスラリーを２３℃で２４時間攪拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２８２ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を更に２４時間攪拌した。追加のナトリウム１−ヒドロキシ−２−モルホリン−４−イル−エタンスルホネート（６２．０ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）を加え、反応を２３℃で更に２４時間継続させた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗った。水性層を更にＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗い、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製し（ＦＣＣ）（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、標題化合物を得た（３０ｍｇ、粗収率１２％）。この化合物を、更に精製することなく、後続の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ23Ｈ31ＣｌＮ6Ｏ5の質量計算値、５０６．２；ｍ／ｚ実測値、５０７．２［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｂ：１−［６−クロロ−５−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。実施例２７、工程Ｆ〜Ｇと同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ17Ｈ19ＣｌＮ6Ｏ3の質量計算値、３９０．１；ｍ／ｚ実測値、３９１．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ−ｄ4、互変異性による拡幅）：８．７７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７９−３．７４（ｍ，４Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８９−２．８２（ｂｒ ｍ，２Ｈ），２．６９（ｂｒ ｓ，４Ｈ）。
実施例１３５：１−（６−クロロ−５−シクロプロパンスルホニルアミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
工程Ａ：１−［６−クロロ−５−シクロプロパンスルホニルアミノ−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル。ピリジン（１．５ｍＬ）中の１−［５−アミノ−６−クロロ−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例４１の中間体、工程Ａの生成物）（０．１００ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０℃で、シクロプロパンスルホニルクロリド（７１．０ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物をゆっくりと２３℃まで温め、この温度を４２時間維持した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えて反応を止め、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗い、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製し（ＦＣＣ）（１０〜５５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、位置異性体の５：４混合物として回収された標題化合物を得た（９６．０ｍｇ、７６％）。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ20Ｈ24ＣｌＮ5Ｏ6Ｓの質量計算値、４９７．１；ｍ／ｚ実測値、４９８．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：８．８３（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｓ，２Ｈ），４．３１−４．２８（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．５４−２．４４（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．３５（ｍ，３Ｈ），１．２１−１．１１（ｍ，２Ｈ），１．００−０．９２（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｂ：１−（６−クロロ−５−シクロプロパンスルホニルアミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の調製。実施例７１、工程Ｃと同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ14Ｈ12ＣｌＮ5Ｏ4Ｓの質量計算値、３８１．０；ｍ／ｚ実測値、３８２．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6、互変異性による拡幅）：１３．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１２．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．９４−７．４５（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．５９（ｍ，１Ｈ），０．９８−０．７９（ｍ，４Ｈ）。
実施例１３６：１−（６−クロロ−５−メタンスルホニルアミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例１３５と同様の方法で、工程Ａにおいてメタンスルホニルクロリドをシクロプロパンスルホニルクロリドの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ12Ｈ10ＣｌＮ5Ｏ4の質量計算値、３５５．０；ｍ／ｚ実測値、３５６．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：９．４８（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ）。
実施例１３７：１−（６−クロロ−５−エタンスルホニルアミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例１３５と同様の方法で、工程Ａにおいてエタンスルホニルクロリドをシクロプロパンスルホニルクロリドの代わりに用い、標題化合物を調製した。1Ｈ ＮＭＲスペクトルで、互変異性体の５：４混合物が観察された。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ13Ｈ12ＣｌＮ5Ｏ4Ｓの質量計算値、３６９．０；ｍ／ｚ実測値、３７０．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．６０−１３．４８（ｍ，１Ｈ），１２．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．８５−７．５２（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．０４（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．２０（ｍ，３Ｈ）。
実施例１３８：１−（５−ベンゼンスルホニルアミノ−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例１３５と同様の方法で、工程Ａにおいてベンゼンスルホニルクロリドをシクロプロパンスルホニルクロリドの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ17Ｈ12ＣｌＮ5Ｏ4Ｓの質量計算値、４１７．０；ｍ／ｚ実測値、４１８．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．５８−１３．４６（ｍ，１Ｈ），１２．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．０２−９．９０（ｍ，１Ｈ），８．９３−８．８１（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．４２（ｍ，６Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ）。
実施例１３９：１−（５−アセチルアミノ−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
工程Ａ：１−［５−アセチルアミノ−６−クロロ−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル。１−［５−アミノ−６−クロロ−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例４１の中間体、工程Ａの生成物）（０．３００ｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（４ｍＬ）の攪拌懸濁液に、０℃で、ジイソプロピルエチルアミン（０．３３０ｍＬ、１．９０ｍｍｏｌ）を加えた。次に塩化アセチル（５７．０μＬ、０．８００ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、水（１０ｍＬ）を加えて反応を止め、ＥｔＯＡｃ（３×３５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１５ｍＬ）で洗い、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製し（ＦＣＣ）（５〜６５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、位置異性体の２：１混合物として標題化合物を得た（０．２７０ｇ、８１％）。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ19Ｈ22ＣｌＮ5Ｏ5の質量計算値、４３５．１；ｍ／ｚ実測値、４３６．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：８．８３（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６６−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｂ：１−（５−アセチルアミノ−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。実施例２７、工程Ｆ〜Ｇと同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ13Ｈ10ＣｌＮ5Ｏ3の質量計算値、３１９．１；ｍ／ｚ実測値、３２０．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：９．５４（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）。
実施例１４０：１−（６−クロロ−５−プロピオニルアミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例１３９と同様の方法で、工程Ａにおいて塩化プロピオニルを塩化アセチルの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ14Ｈ12ＣｌＮ5Ｏ3の質量計算値、３３３．１；ｍ／ｚ実測値、３３４．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6、互変異性による拡幅）：１３．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１２．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．９３−７．４３（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．３５（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１４１：１−（５−ベンゾイルアミノ−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例１３９と同様の方法で、工程Ａにおいて塩化ベンゾイルを塩化アセチルの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ18Ｈ12ＣｌＮ5Ｏ3の質量計算値、３８１．１；ｍ／ｚ実測値、３８２．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．１０（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．０６−８．００（ｍ，２Ｈ），７．７８−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．５１（ｍ，３Ｈ）。
実施例１４２：１−［６−クロロ−５−（２−モルホリン−４−イル−アセチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
工程Ａ：１−［５−（２−ブロモ−アセチルアミノ）−６−クロロ−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル。ジイソプロピルエチルアミン（０．８６ｍＬ、４．９５ｍｍｏｌ）、１−［５−アミノ−６−クロロ−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例４１の中間体、工程Ａの生成物）（０．６５０ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（８ｍＬ）の溶液に、０℃で、臭化ブロモアセチル（０．２４４ｍＬ、２．８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をゆっくりと２３℃まで温めた。臭化ブロモアセチルの第二のアリコート（０．２４４ｍＬ、２．８１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を更に２５分間、２３℃に維持した。水を加え（２０ｍＬ）、水性層をＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（２５ｍＬ）で洗い、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製し（ＦＣＣ）（１０〜４５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、ＥｔＯＡｃで粉砕した後、標題化合物を得た（０．３６１ｇ、収率４２％）。1Ｈ ＮＭＲスペクトルで、位置異性体の３：２混合物が観察された。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ19Ｈ21ＢｒＣｌＮ5Ｏ5の質量計算値、５１３．０；ｍ／ｚ実測値、５１４．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：８．８９（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２ Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．６８−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｂ：１−［６−クロロ−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−５−（２−モルホリン−４−イル−アセチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル。１−［５−（２−ブロモ−アセチルアミノ）−６−クロロ−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．１００ｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１ｍＬ）の懸濁液に、モルホリン（５１．０μＬ、０．５８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２３℃で５０分間攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに分割し、水性層を更にＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１５ｍＬ）で洗い、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、位置異性体の３：１混合物として標題化合物を得た（９７ｍｇ、収率９６％）。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ23Ｈ29ＣｌＮ6Ｏ6の質量計算値、５２０．２；ｍ／ｚ実測値、５２１．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：１０．００（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８７−３．８０（ｍ，４Ｈ），３．６７−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．７３−２．６７（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｃ：１−［６−クロロ−５−（２−モルホリン−４−イル−アセチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。実施例２７、工程Ｆ〜Ｇと同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ17Ｈ17ＣｌＮ6Ｏ4の質量計算値、４０４．１；ｍ／ｚ実測値、４０５．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6、互変異性による拡幅）：１３．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１２．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．０４−９．８６（ｍ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９６−７．４３（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．６５（ｍ，４Ｈ），３．２１（ｓ，２Ｈ），２．６４−２．５６（ｍ，４Ｈ）。
実施例１４３：１−［６−クロロ−５−（２−ピペリジン−１−イル−アセチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例１４２と同様の方法で、工程Ｂにおいてピペリジンをモルホリンの代わりに用い、標題化合物を調製し、塩酸塩として回収された。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ18Ｈ19ＣｌＮ6Ｏ3の質量計算値、４０２．１；ｍ／ｚ実測値、４０３．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6、互変異性による拡幅）：１３．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１３．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．４７（ｓ，１Ｈ），１０．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．８９−７．６２（ｍ，２Ｈ），４．３２−４．１３（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．０２（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．６１（ｍ，５Ｈ），１．５０−１．３３（ｍ，１Ｈ）。
実施例１４４：１−｛６−クロロ−５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−アセチルアミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例１４２と同様の方法で、工程ＢにおいてＮ−メチルピペラジンをモルホリンの代わりに用い、標題化合物を調製した。標題化合物は塩酸塩として回収された。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ18Ｈ20ＣｌＮ7Ｏ3の質量計算値、４１７．１；ｍ／ｚ実測値、４１８．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6、互変異性による拡幅）：１３．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１２．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．７７（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．３３−８．２３（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．５０−３．３５（ｍ，４Ｈ），３．１８−３．０３（ｍ，４Ｈ），２．８５−２．７０（ｍ，５Ｈ）。
実施例１４５：１−［６−クロロ−５−（４−メトキシ−フェノキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例５０と同様の方法で、工程Ａにおいて４−メトキシ−フェノールを３，４−ジクロロ−フェノールの代わりに、及び４，５−ジクロロ−２−ニトロ−フェニルアミンを５−クロロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミンの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ18Ｈ13ＣｌＮ4Ｏ4の質量計算値、３８４．１；ｍ／ｚ実測値、３８５．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．２３（ｓ，２Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，４Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）。
実施例１４６：１−［６−クロロ−５−（４−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例５０と同様の方法で、工程Ａにおいて４−クロロ−２−フルオロ−フェノールを３，４−ジクロロ−フェノールの代わりに、及び４，５−ジクロロ−２−ニトロ−フェニルアミンを５−クロロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミンの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ17Ｈ9Ｃｌ2ＦＮ4Ｏ3の質量計算値、４０６．０；ｍ／ｚ実測値、４０７．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．３３（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１４７：１−［６−クロロ−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例５０と同様の方法で、工程Ａにおいて４−トリフルオロメトキシ−フェノールを３，４−ジクロロ−フェノールの代わりに、及び４，５−ジクロロ−２−ニトロ−フェニルアミンを５−クロロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミンの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ18Ｈ10ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ4の質量計算値、４３８．０；ｍ／ｚ実測値、４３９．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（互変異性体の混合物、５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．６４（ｓ，０．５Ｈ），１３．５８（ｓ，０．５Ｈ），１２．９７（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，０．５Ｈ），７．６７（ｓ，０．５Ｈ），７．５９（ｓ，０．５Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．６，２Ｈ），７．２８（ｓ，０．５Ｈ），７．０３（ｓ，２Ｈ）。
実施例１４８：１−［６−クロロ−５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例５０と同様の方法で、工程Ａにおいて３−クロロ−４−フルオロ−フェノールを３，４−ジクロロ−フェノールの代わりに、及び４，５−ジクロロ−２−ニトロ−フェニルアミンを５−クロロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミンの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ17Ｈ9Ｃｌ2ＦＮ4Ｏ3の質量計算値、４０６．０；ｍ／ｚ実測値、４０７．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．８８（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１４９：１−（５−エチルスルファニル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
工程Ａ：４−クロロ−５−エチルスルファニル−２−ニトロ−フェニルアミン。５−クロロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミン（２．２３ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（４６ｍＬ）の溶液に、ナトリウムチオエトキシド（２．１６ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１８時間加熱し、冷まし、氷／食塩水（３５０ｍＬ）に注いだ。結果として得られた沈殿を回収し、標題化合物を得た（２．１０ｇ、収率８５％）。この化合物はＭＳデータは得なかった。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：８．４１（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｂ：１−（５−エチルスルファニル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。実施例２７と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ14Ｈ11Ｆ3Ｎ4Ｏ2Ｓの質量計算値、３５６．１；ｍ／ｚ実測値、３５７．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．０２（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），３．０６（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１５０：１−（５−エチルスルファニル−６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例１４９と同様の方法で、工程Ａにおいて５−クロロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミンを５−クロロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミンの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ14Ｈ11Ｆ3Ｎ4Ｏ3Ｓの質量計算値、３７２．１；ｍ／ｚ実測値、３７３．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6、互変異性による拡幅）：１３．６０（ｓ，１Ｈ），１２．９９（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．３６（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１５１：１−（５−エチルスルファニル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例１４９と同様の方法で、工程Ａにおいて４，５−ジフルオロ−２−ニトロ−フェニルアミンを５−クロロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミンの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ13Ｈ11ＦＮ4Ｏ2Ｓの質量計算値、３０６．１；ｍ／ｚ実測値、３０７．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．４６（ｓ，１Ｈ），１２．９７（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），２．９５（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１５２：１−（６−フルオロ−５−プロピルスルファニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
工程Ａ：４−フルオロ−２−ニトロ−５−プロピルスルファニル−フェニルアミン。４，５−ジフルオロ−２−ニトロ−フェニルアミン（１．５１ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．４０ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（４３ｍＬ）の混合物に、１−プロパンチオール（０．８６５ｍＬ、９．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で１．５時間加熱し、２３℃まで冷ました。この混合物を氷／食塩水（４００ｍＬ）に注ぎ、結果として得られた沈殿を回収して、標題化合物を得た（１．９７ｇ、収率９８％）。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ9Ｈ11ＦＮ2Ｏ2Ｓの質量計算値、２３０．１；ｍ／ｚ実測値、２３１．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：７．７８（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｓ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８４−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｂ：１−（６−フルオロ−５−プロピルスルファニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。実施例２７と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ14Ｈ13Ｆ3Ｎ4Ｏ2Ｓの質量計算値、３２０．１；ｍ／ｚ実測値、３２１．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6、互変異性による拡幅）：１３．９９−１２．５５（ｍ，２Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．１８（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．６６−１．４８（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１５３：１−（６−フルオロ−５−イソプロピルスルファニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例１５２と同様の方法で、工程Ａにおいて２−プロパンチオールを１−プロパンチオールの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ14Ｈ13ＦＮ4Ｏ2Ｓの質量計算値、３２０．１；ｍ／ｚ実測値、３２１．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6、互変異性による拡幅）：１３．８８−１３．１９（ｍ，１Ｈ），１２．９７（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．２２（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．３３（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例１５４：１−（５−エチルスルホニル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例１０１と同様の方法で、工程Ａにおいて５−クロロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミンを４，５−ジクロロ−２−ニトロ−フェニルアミンの代わりに、及びナトリウムチオエトキシドをナトリウムチオイソプロポキシドの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ14Ｈ11Ｆ3Ｎ4Ｏ4Ｓの質量計算値、３８８．０；ｍ／ｚ実測値、３８９．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6、互変異性による拡幅）：１４．３８（ｓ，１Ｈ），１３．０８（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３８−７．９４（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１５５：１−（５−エチルスルホニル−６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例１０１と同様の方法で、工程Ａにおいて５−クロロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミンを４，５−ジクロロ−２−ニトロ−フェニルアミンの代わりに、及びナトリウムチオエトキシドをナトリウムチオイソプロポキシドの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ14Ｈ11Ｆ3Ｎ4Ｏ5Ｓの質量計算値、４０４．０；ｍ／ｚ実測値、４０５．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１４．１９（ｓ，１Ｈ），１３．０７（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），３．４０（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１５６：１−（５−エチルスルホニル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例１０１と同様の方法で、工程Ａにおいて４，５−ジフルオロ−２−ニトロ−フェニルアミンを４，５−ジクロロ−２−ニトロ−フェニルアミンの代わりに、及びナトリウムチオエトキシドをナトリウムチオイソプロポキシドの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ13Ｈ11ＦＮ4Ｏ4Ｓの質量計算値、３３８．１；ｍ／ｚ実測値、３３９．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6、互変異性による拡幅）：１４．０４（ｓ，１Ｈ），１３．０４（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．０９−７．３５（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１５７：１−（６−フルオロ−５−プロピルスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例１０２と同様の方法で、工程Ａにおいて４，５−ジフルオロ−２−ニトロ−フェニルアミンを４，５−ジクロロ−２−ニトロ−フェニルアミンの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ14Ｈ13ＦＮ4Ｏ4Ｓの質量計算値、３５２．１；ｍ／ｚ実測値、３５３．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6、互変異性による拡幅）：１４．０４（ｓ，１Ｈ），１３．０４（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．０９−７．４６（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．３７（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．５３（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１５８：１−（６−フルオロ−５−イソプロピルスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例１０２と同様の方法で、工程Ａにおいて４，５−ジフルオロ−２−ニトロ−フェニルアミンを４，５−ジクロロ−２−ニトロ−フェニルアミンの代わりに、及び２−プロパンチオールを１−プロパンチオールの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ14Ｈ13ＦＮ4Ｏ4Ｓの質量計算値、３５２．１；ｍ／ｚ実測値、３５３．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6、互変異性による拡幅）：１４．０３（ｓ，１Ｈ），１３．０４（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．０８−７．４５（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．４６（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例１５９：１−（５−フェニルスルファニル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例６０と同様の方法で、工程Ａにおいてベンゼンチオールを３−メチル−ベンゼンチオールの代わりに、及び５−クロロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミンを４，５−ジクロロ−２−ニトロ−フェニルアミンの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ18Ｈ11Ｆ3Ｎ4Ｏ2Ｓの質量計算値、４０４．１；ｍ／ｚ実測値、４０５．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：８．８０（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．０９（ｍ，２Ｈ）。
実施例１６０：１−［５−（４−メトキシ−フェニルスルファニル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例６０と同様の方法で、工程Ａにおいて４−メトキシ−ベンゼンチオールを３−メチル−ベンゼンチオールの代わりに、及び５−クロロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミンを４，５−ジクロロ−２−ニトロ−フェニルアミンの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ19Ｈ13Ｆ3Ｎ4Ｏ3Ｓの質量計算値、４３４．１；ｍ／ｚ実測値、４３５．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：８．７９（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ）。
実施例１６１：１−（５−ベンゼンスルホニル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例８５と同様の方法で、１−［１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−５−フェニルスルファニル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１５９の中間体）から標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ18Ｈ11Ｆ3Ｎ4Ｏ4Ｓの質量計算値、４３６．０；ｍ／ｚ実測値、４３７．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１４．４０（ｓ，１Ｈ），１３．０３（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７０−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．５８（ｍ，２Ｈ）。
実施例１６２：１−［５−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例８５と同様の方法で、１−［１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−５−（４−メトキシ−フェニルスルファニル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１６０の中間体）から標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ19Ｈ13Ｆ3Ｎ4Ｏ5Ｓの質量計算値、４６６．１；ｍ／ｚ実測値、４６７．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１４．３５（ｓ，１Ｈ），１３．０５（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１６−７．０７（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）。
実施例１６３：１−［６−クロロ−５−（４−クロロ−ベンジルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例６６、方法Ｂと同様の方法で、工程Ｄにおいて１−ブロモメチル−４−クロロ−ベンゼンを臭化ベンジルの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ18Ｈ12Ｃｌ2Ｎ4Ｏ2Ｓの質量計算値、４１８．０；ｍ／ｚ実測値、４１９．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．５０（ｓ，１Ｈ），１２．９５（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，４Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ）。
実施例１６４：１−［６−クロロ−５−（３−クロロ−ベンジルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例６６、方法Ｂと同様の方法で、工程Ｄにおいて１−ブロモメチル−３−クロロ−ベンゼンを臭化ベンジルの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ18Ｈ12Ｃｌ2Ｎ4Ｏ2Ｓの質量計算値、４１８．０；ｍ／ｚ実測値、４１９．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．８６（ｄ，Ｊ＝０．５，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．２９（ｍ，３Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ）。
実施例１６５：１−（６−クロロ−５−シクロヘキシルメチルスルファニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例６６、方法Ｂと同様の方法で、工程Ｄにおいてブロモメチル−シクロヘキサンを臭化ベンジルの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ18Ｈ19ＣｌＮ4Ｏ2Ｓの質量計算値、３９０．１；ｍ／ｚ実測値、３９１．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）８．８７（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），１．６９（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，３．１Ｈｚ，２Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），１．５７−１．４７（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．１０（ｍ，３Ｈ），１．１０−１．００（ｍ，２Ｈ）。
実施例１６６：１−［６−クロロ−５−（２−モルホリン−４−イル−エチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例６６、方法Ｂと同様の方法で、工程Ｄにおいて４−（２−ブロモ−エチル）−モルホリンを臭化ベンジルの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ17Ｈ18ＣｌＮ5Ｏ3Ｓの質量計算値、４０７．１；ｍ／ｚ実測値、４０８．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．６２（ｓ，１Ｈ），１２．９９（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｓ，２Ｈ）。
実施例１６７：１−［６−クロロ−５−（３，４−ジクロロ−ベンジルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例６６、方法Ｂと同様の方法で、工程Ｄにおいて４−ブロモメチル−１，２−ジクロロ−ベンゼンを臭化ベンジルの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ18Ｈ11Ｃｌ3Ｎ4Ｏ2Ｓの質量計算値、４５２．０；ｍ／ｚ実測値、４５２．９［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．５２（ｓ，１Ｈ），１２．９５（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８６−７．２８（ｍ，５Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ）。
実施例１６８：１−［６−クロロ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例６６、方法Ｂと同様の方法で、工程Ｄにおいて２−ブロモメチル−１，３−ジクロロ−ベンゼンを臭化ベンジルの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ18Ｈ11Ｃｌ3Ｎ4Ｏ2Ｓの質量計算値、４５２．０；ｍ／ｚ実測値、４５２．９［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．８９（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ）。
実施例１６９：１−［６−クロロ−５−（４−メチル−ベンジルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例６６、方法Ｂと同様の方法で、工程Ｄにおいて１−ブロモメチル−４−メチル−ベンゼンを臭化ベンジルの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ19Ｈ15ＣｌＮ4Ｏ2Ｓの質量計算値、３９８．１；ｍ／ｚ実測値、３９９．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．８６（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）。
実施例１７０：１−［６−クロロ−５−（４−トリフルオロメチル−ベンジルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例６６、方法Ｂと同様の方法で、工程Ｄにおいて１−ブロモメチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンを臭化ベンジルの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ19Ｈ12ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ2Ｓの質量計算値、４５２．０；ｍ／ｚ実測値、４５３．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．２５（ｓ，２Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．４７（ｍ，６Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ）。
実施例１７１：１−［５−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルスルファニル）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例６６、方法Ｂと同様の方法で、工程Ｄにおいて１−ブロモメチル−２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンを臭化ベンジルの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ20Ｈ11ＣｌＦ6Ｎ4Ｏ2Ｓの質量計算値、５２０．０；ｍ／ｚ実測値、５２１．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．５６（ｓ，２Ｈ），１２．９９（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．０５−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．９０−７．３３（ｍ，５Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ）。
実施例１７２：１−［６−クロロ−５−（２’−シアノ−ビフェニル−４−イルメチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例６６、方法Ｂと同様の方法で、工程Ｄにおいて４’−ブロモメチル−ビフェニル−２−カルボニトリルを臭化ベンジルの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ25Ｈ16ＣｌＮ5Ｏ2Ｓの質量計算値、４８５．１；ｍ／ｚ実測値、４８６．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．５０（ｓ，１Ｈ），１２．９８（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｔｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．５０（ｍ，８Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ）。
実施例１７３：１−［６−クロロ−５−（４−クロロ−フェニルメタンスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例８５と同様の方法で、１−［６−クロロ−５−（４−クロロ−ベンジルスルファニル）−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１６３の中間体）から標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ18Ｈ12Ｃｌ2Ｎ4Ｏ4Ｓの質量計算値、４５０．０；ｍ／ｚ実測値、４５１．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１４．０１（ｓ，１Ｈ），１３．０２（ｓ，１Ｈ），８．９６−８．９０（ｍ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２５−７．２０（ｍ，２Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ）。
実施例１７４：１−［６−クロロ−５−（３−クロロ−フェニルメタンスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例８５と同様の方法で、１−［６−クロロ−５−（３−クロロ−ベンジルスルファニル）−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１６４の中間体）から標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ18Ｈ12Ｃｌ2Ｎ4Ｏ4Ｓの質量計算値、４５０．０；ｍ／ｚ実測値、４５１．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１４．０３（ｓ，１Ｈ），１３．０３（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．９６−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２．１Ｈｚ，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ）。
実施例１７５：１−（６−クロロ−５−シクロヘキシルメタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例８５と同様の方法で、１−［６−クロロ−５−シクロヘキシルメチルスルファニル−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１６５の中間体）から標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ18Ｈ19ＣｌＮ4Ｏ4Ｓの質量計算値、４２２．１；ｍ／ｚ実測値、４２３．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１４．０６（ｓ，１Ｈ），１３．０２（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８９−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６０（ｄｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，３．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２２−１．０５（ｍ，５Ｈ）。
実施例１７６：１−［６−クロロ−５−（３，４−ジクロロ−フェニルメタンスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例８５と同様の方法で、１−［６−クロロ−５−（３，４−ジクロロ−ベンジルスルファニル）−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１６７の中間体）から標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ18Ｈ11Ｃｌ3Ｎ4Ｏ4Ｓの質量計算値、４８４．０；ｍ／ｚ実測値、４８４．９［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１４．０５（ｓ，１Ｈ），１３．０２（ｓ，１Ｈ），８．９４−８．９３（ｍ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１０−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ）。
実施例１７７：１−［６−クロロ−５−（２，６−ジクロロ−フェニルメタンスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例８５と同様の方法で、１−［６−クロロ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルスルファニル）−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１６８の中間体）から標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ18Ｈ11Ｃｌ3Ｎ4Ｏ4Ｓの質量計算値、４８４．０；ｍ／ｚ実測値、４８４．９［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．９５（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０３−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ）。
実施例１７８：１−（６−クロロ−５−ｐ−トリルメタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例８５と同様の方法で、１−［６−クロロ−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−５−（４−メチル−ベンジルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１６９の中間体）から標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ19Ｈ15ＣｌＮ4Ｏ4Ｓの質量計算値、４３０．１；ｍ／ｚ実測値、４３１．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．９８（ｓ，１Ｈ），１３．０２（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，４Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）。
実施例１７９：１−［６−クロロ−５−（４−トリフルオロメチル−フェニルメタンスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例８５と同様の方法で、１−［６−クロロ−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−５−（４−トリフルオロメチル−ベンジルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１７０の中間体）から標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ19Ｈ12ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ4Ｓの質量計算値、４８４．０；ｍ／ｚ実測値、４８５．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１４．０５（ｄ，Ｊ＝５７．４Ｈｚ，１Ｈ），１３．０３（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１０−７．７４（ｍ，３Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ）。
実施例１８０：１−［５−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニルメタンスルホニル）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例８５と同様の方法で、１−［５−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルスルファニル）−６−クロロ−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１７１の中間体）から標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ20Ｈ11ＣｌＦ6Ｎ4Ｏ4Ｓの質量計算値、５５２．０；ｍ／ｚ実測値、５５３．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１４．１０（ｓ，１Ｈ），１３．０４（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１３−７．９８（ｍ，３Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ）。
実施例１８１：１−［６−クロロ−５−（２’−シアノ−ビフェニル−４−イルメタンスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例８５と同様の方法で、１−［６−クロロ−５−（２’−シアノ−ビフェニル−４−イルメチルスルファニル）−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１７２の中間体）から標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ25Ｈ16ＣｌＮ5Ｏ4Ｓの質量計算値、５１７．１；ｍ／ｚ実測値、５１８．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．９７（ｓ，１Ｈ），１３．０３（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．９４−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｔｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ）。
実施例１８２：１−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］キノキサリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
工程Ａ：１−カルバムイミドイル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル塩酸塩。１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（５．００ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）、シアナミド（１．５０ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）、及びジオキサン（２５ｍＬ）の溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ溶液（９．８０ｍＬ、３９．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃に３時間加熱した。反応物を２３℃に冷まし、Ｅｔ2Ｏ（２０ｍＬ）を加えた。結果として得られた白色沈殿を濾過し、標題化合物を得た（７．２６ｇ、９３％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：９．６５（ｂｒ ｍ，４Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｂ：１−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］キノキサリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の、１−カルバムイミドイル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル塩酸塩（０．２２０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、２，３−ジクロロ−キノキサリン（２００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、及びＣｓ2ＣＯ3（１．６３ｇ、５．００ｍｍｏｌ）溶液を、４時間攪拌した。Ｈ2Ｏ（３ｍＬ）を加え、この混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ２まで酸性にし、白色沈殿を形成させた。この沈殿を濾過し、無水ＥｔＯＨ（２ｍＬ）で粉砕し、濾過して、標題化合物を得た（０．１３０ｇ、４３％）。ＭＳ（ＣＩ）：Ｃ15Ｈ12Ｎ6Ｏ2質量計算値、３０８．１；ｍ／ｚ実測値、３０９．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：９．０８（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｃ：１−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］キノキサリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。１−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］キノキサリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．１１０ｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ水溶液（１Ｍ、３．０ｍＬ）及びＴＨＦ（３．０ｍＬ）の混合物を、４時間攪拌した。この混合物を濃縮し、水性残留物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ２まで酸性にした。結果として得られた沈殿を濾過により回収して、標題化合物を得た（８９．０ｍｇ、８９％）。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ13Ｈ8Ｎ6Ｏ2の質量計算値、２８０．２；ｍ／ｚ実測値、２８１．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．３２−１２．３７（ｂｒ ｍ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１８３：１−（６，７−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］キノキサリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例１８２と同様の方法で、工程Ｂにおいて、２，３，６，７−テトラクロロ−キノキサリンを２，３−ジクロロ−キノキサリンの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＣＩ）：Ｃ13Ｈ6Ｃｌ2Ｎ6Ｏ2の質量計算値、３４９．１；ｍ／ｚ実測値、３４９．０［Ｍ］+。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ−ｄ4）：９．２３（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ）。
実施例１８４：１−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例１８２と同様の方法で、工程Ｂにおいて、２，３−ジクロロ−ピラジンを２，３−ジクロロ−キノキサリンの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ9Ｈ6Ｎ6Ｏ2の質量計算値、２３０．２；ｍ／ｚ実測値、２２９．２［Ｍ−Ｈ］-。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．２１−１２．５９（ｂｒ ｍ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ）。
実施例１８５：１−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−８−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例１８２と同様の方法で、工程Ｂにおいて、４，５，６−トリクロロ−ピリミジンを２，３−ジクロロ−キノキサリンの代わりに用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ9Ｈ5ＣｌＮ6Ｏ2の質量計算値、２６４．６；ｍ／ｚ実測値、２６５．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．７６（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ）。
実施例１８６：１−（６−クロロ−５−フェニルスルファモイル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
工程Ａ：１−［６−クロロ−５−クロロスルホニル−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル。２Ｍ ＨＣｌ水溶液（０．１５ｍＬ、０．３０５ｍｍｏｌ）中のジスルフィド（実施例６６、方法Ｂ、工程Ｃの、大量合成時の副生成物）（０．１００ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（０．７５ｍＬ）の懸濁液に、０℃で、Ｎ−クロロスクシンイミド（９７．７ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７５分間攪拌した。この時点で、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した残留物をＦＣＣにより精製し（５〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、位置異性体の１：１混合物として標題化合物を得た（７７．０ｍｇ、収率６６％）。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ17Ｈ18Ｃｌ2Ｎ4Ｏ6Ｓの質量計算値、４７６．０；ｍ／ｚ実測値、４７７．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：８．９６（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｓ，２Ｈ），６．２５（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），３．７５−３．６７（ｍ，４Ｈ），３．５１−３．４３（ｍ，４Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），１．４３−１．３７（ｍ，６Ｈ）。
工程Ｂ：１−［６−クロロ−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−５−フェニルスルファモイル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル。アニリン（１５．８μＬ、０．１７３ｍｍｏｌ）を、ピリジン（０．７９ｍＬ）中の、１−［６−クロロ−５−クロロスルホニル−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（７５．０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）溶液に加え、２３℃で１．５時間攪拌した。ここで、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とに分割した。水性層を更にＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗い、乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＦＣＣにより精製し（５〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、標題化合物を得た（３６．０ｍｇ、収率４３％）。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ23Ｈ24ＣｌＮ5Ｏ6Ｓの質量計算値、５３３．１；ｍ／ｚ実測値、５３４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｃ：１−（６−クロロ−５−フェニルスルファモイル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル。ジオキサン中の塩酸（４Ｍ、０．２４１ｍＬ）を、エタノール（０．５０ｍＬ）中の１−［６−クロロ−１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−５−フェニルスルファモイル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（３５．０ｍｇ、６５．５μｍｏｌ）に加え、２３℃で２．５時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＦＣＣにより精製し（５〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、標題化合物を得た（２８．７ｍｇ、収率９８％）。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ19Ｈ16ＣｌＮ5Ｏ4Ｓの質量計算値、４４５．１；ｍ／ｚ実測値、４４６．０［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｄ：１−（６−クロロ−５−フェニルスルファモイル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。水酸化リチウム一水和物（７．９０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）、１−（６−クロロ−５−フェニルスルファモイル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２８．０ｍｇ、６２．８μｍｏｌ）、ＴＨＦ（０．２４ｍＬ）、及び水（７９μＬ）を合わせ、短時間超音波処理し、２３℃で１８時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、２ｍＬの水を加えた。この溶液を、１Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ１にし、結果として得られた沈殿を回収し、乾燥させて、標題化合物を得た（２０．６ｍｇ、収率７５％）。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ17Ｈ12ＣｌＮ5Ｏ4Ｓの質量計算値、４１７．０；ｍ／ｚ実測値、４１８．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6、互変異性による拡幅）：１３．９６（ｓ，１Ｈ），１３．０２（ｓ，１Ｈ），１０．５５（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．３１−８．０８（ｍ，１Ｈ），７．９５−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．０４（ｍ，４Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）。
生物学的プロトコル
本明細書に示されているように（前記表を参照）、例示された化合物の生物学的活性が、次のプロトコルに従って測定された。
ＰＨＤ２181〜417
の発現及び精製ＧｅｎＢａｎｋアクセッションＩＤ ＮＭ＿０２２０５１のアミノ酸１８１〜４１７を含むヒトＰＨＤ２発現コンストラクトが、Ｎ−末端ヒスチジンタグ及びＳｍｔ３タグの両方を組み込んでｐＢＡＤベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にクローン化され、これらのタグは両方ともＵｌｐ１によって切断される。タンパク質産生は、１００ｍｇ／ｍＬアンピシリンを含むＴｅｒｒｉｆｉｃ Ｂｒｏｔｈ中で成長したＢＬ２１細胞での発現によって達成された。細胞培養は、３７℃で接種され、ＯＤ600が０．８まで成長させた。培養は、０．１％アラビノースで誘導され、２２５ｒｐｍで継続的に振盪しながら２０℃で一晩成長させた。細胞は次に遠心分離にかけて採取され、−８０℃で保存された。細胞ペレットを緩衝液Ａ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．２、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１００ｍＭ Ｌ−アルギニン、１ｍＭ ＴＣＥＰ、０．０５％（ｗ／ｖ）ＮＰ−４０、５０ｍＭイミダゾール）中に懸濁させ、次にリゾチーム及びベンゾナーゼを加えた。超音波処理によって細胞を溶解させ、この溶解物を遠心分離により透明にした（１５，０００ｒｐｍ、９０分間、４℃）。ＨｉｓＴｒａｐ Ｃｒｕｄｅ ＦＦカラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を用いたニッケル親和性クロマトグラフィーによって、タンパク質を精製した。５０〜２００ｍＭイミダゾール勾配で、試料を緩衝液Ａに溶出させた。Ｕｌｐ１プロテアーゼによるＳｍｔタグの切断は、緩衝液Ａに対する透析を行い一晩インキュベートすることにより達成された。ＰＨＤ２181〜417試料を次に第二のＨｉｓＴｒａｐ Ｃｒｕｄｅ ＦＦカラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）に通し、切断されていないタンパク質を除去した。次にこの通過液（flow-through）を、５０ｍＭ ＭＥＳ ｐＨ６．０、１ｍＭ ＴＣＥＰ、５ｍＭ ＮａＣｌに透析し、ＨｉＴｒａｐ ＳＰ Ｃａｔｉｏｎ Ｅｘｃｈａｎｇｅカラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）でのイオン交換クロマトグラフィーにかけた。ＰＨＤ２181〜417タンパク質を０〜０．２Ｍ ＮａＣｌ勾配で溶出させた。Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ７５ Ｓｉｚｅ Ｅｘｃｌｕｓｉｏｎ Ｃｏｌｕｍｎ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）でのサイズ排除クロマトグラフィーによる更なる精製のため、分画を蓄積した。最終的なタンパク質を４ｍｇ／ｍＬに濃縮し、１０ｍＭ ＰＩＰＥＳ ｐＨ７．０、１００ｍＭ ＮａＣｌ、０．５ｍＭ ＴＣＥＰで透析した。このタンパク質は、ゲル電気泳動により、純度＞９５％を有することが測定された。
酵素活性検定
ポリペプチドの酵素活性評価を行う前に、試験化合物と共にＰＨＤ２181〜417ポリペプチド（３μｇ）を３０分間プリインキュベートした。次にＰＨＤ酵素検定を実施した。これは、精製ＰＨＤ２181〜417ポリペプチド（３μｇ）と化合物との混合物を、反応緩衝液（４０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、０．４ｍｇ／ｍＬカタラーゼ、０．５ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭアスコルベート）中に、残基［ＫＮＰＦＳＴＧＤＴＤＬＤＬＥＭＬＡＰＹＩＰＭＤＤＤＦＱＬＲＳＦＤＱＬＳ］（１０μＭ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｃ．、カリフォルニア州ナパ）を含む合成ＨＩＦ−１αペプチド、及び［５−14Ｃ］−２−オキソグルタル酸（５０ｍＣｉ／ｍｍｏｌ、Ｍｏｒａｖｅｋ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、カリフォルニア州ブレア）を含む、反応混合液０．５ｍＬに入れ、化合物の存在下において１０分間置くことによって行われた。５０μＬの７０ｍＭ Ｈ3ＰＯ4及び５０μＬの５００ｍＭ ＮａＨ2ＰＯ4、ｐＨ３．２を加えることにより、反応を止めた。反応混合物を、３０％過塩素酸中で調製した１００μＬの０．１６Ｍ ＤＮＰと共にインキュベートすることによって、［５−14Ｃ］−２−オキソグルタル酸から分離することにより、［14Ｃ］−コハク酸の検出が実施された。次に、５０ｍＬの未標識２０ｍＭ ２−オキソグルタル酸／２０ｍＭコハク酸（放射能の担体）をこの混合物に加え、室温で３０分間、反応を進行させた。この反応物を次に、５０ｍＬの１Ｍ ２−オキソグルタル酸と共に更に３０分間室温でインキュベートし、過剰なＤＮＰを沈殿させた。この反応物を次に、２８００×ｇ、室温で１０分間遠心分離にかけ、上清中の［14Ｃ］−コハク酸を、沈殿した［14Ｃ］−ジニトロフェニルヒドラゾンから分離した。上清の分画（４００μＬ）を、ベータカウンター（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ、カリフォルニア州フラートン）を用いて計測した。ＰＨＤ２181〜417活性の阻害は、［14Ｃ］−コハク酸産生の減少として測定された。ＩＣ50値は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（バージョン４．０２）（Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、カリフォルニア州サンディエゴ）を用いて３パラメータ論理関数にデータを適合させることにより見積もられた。最大１０μＭのＩＣ50値が定量化され、それ以外は＞１０μＭとして記載された。本検定では、すべての化合物が１００％ ＤＭＳＯ（ｗ／ｖ）で１０ｍＭに希釈され、１０μＭ〜３ｎＭの半対数連続希釈（最終濃度２％ ＤＭＳＯ（ｗ／ｖ））で試験された。
細胞検定
Ｈｅｐ−３Ｂ細胞（ＡＴＣＣ、バージニア州マナサス）を、９６ウェルプレートで、ウェル当たり細胞数２０，０００、１００μＬ ＤＭＥＭ（ウシ胎児血清１０％、非必須アミノ酸１％、ペニシリン５０ＩＵ／ｍＬ、及びストレプトマイシン５０μｇ／ｍＬを含む）中に蒔いた（細胞培養試薬はすべてＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カリフォルニア州カールスバッド）。蒔いてから２４時間後、化合物を加え、更に２４時間インキュベートした。すべての試験化合物は、１００％ ＤＭＳＯ（ｗ／ｖ）中に１０ｍＭで溶解され、浸潤状態で試験され、最終化合物濃度は１％ ＤＭＳＯ（ｗ／ｖ）中１００μＭであった。次に、上清５０マイクロリットルを、ヒト低酸素症検定キット（Ｍｅｓｏ−Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、メリーランド州ゲーサーズバーグ）に移した。上清中のエリスロポエチンが、以下のようにメーカーの指示書に従って検出された。ＥＰＯ検出プレートを、ＰＢＳ中３％ ＢＳＡで一晩ブロックし、上清５０μＬを、軌道振盪器中、室温で２時間インキュベートした。０．５μｇ／ｍＬの抗ＥＰＯ検出抗体２５マイクロリットルを加え、軌道振盪器中、室温で２時間置いた。ＰＢＳで３回洗浄した後、原液の読み取り用緩衝液（read buffer）１５０μＬを加え、プレートをＭＳＤ ＳＥＣＴＯＲ装置で測定する。次に、検定の対照化合物（７−［（４−クロロ−フェニル）−（５−メチル−イソキサゾル−３−イルアミノ）−メチル］−キノリン−８−オール）と比較した、１０μＭ又は１００μＭの化合物の存在におけるＥＰＯ分泌のパーセンテージを測定することにより、データを分析した。データは、対照化合物に対するＥＰＯ分泌のパーセンテージとして報告され、再現性は１０％以内であった。
本発明を例示的な及び好ましい実施形態を参照することによって説明してきたが、本発明は前述の発明を実施するための形態に制限されるものではないことが意図されることを理解されよう。

Claims (4)

  1. 式（Ｉ）：
    ［式中、
    ｎは、２、４であり、ｎが４のときＺはＣであり、ｎが２のとき１つのＺがＣであり２つのＺがＮであり、
    各Ｒ1が、独立して、−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ3〜8シクロアルキル −Ｃ1〜4アルキルスルホニル、−Ｃ1〜4アルキルスルフィニル、−Ｃ1〜4アルキルスルファニル、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ1〜4アルキル、−ＮＨ−ＳＯ2−Ｃ3〜8シクロアルキル、−ＮＨ−ＳＯ2−Ｃ1〜4アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜4アルキル、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＯＣ1〜4アルキル、−ＮＨ−（ＣＨ2）2−モルホリン、−ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ2−モルホリン、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ2−ピペリジン、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ2−（Ｎ−メチルピペラジン）、−ＮＨ−Ｃ1〜4アルキル−モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、及びモルホリンから選択され、
    Ｒ2及びＲ3は両方とも、Ｈである。］
    のＰＨＤ阻害用の化合物、又はこれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、若しくは製薬上許容される塩。
  2. 製薬上許容される賦形剤と、有効量の式（Ｉ）：
    ［式中、
    ｎは、２、４であり、ｎが４のときＺはＣであり、ｎが２のとき１つのＺがＣであり２つのＺがＮであり、
    各Ｒ1が、独立して、−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ3〜8シクロアルキル −Ｃ1〜4アルキルスルホニル、−Ｃ1〜4アルキルスルフィニル、−Ｃ1〜4アルキルスルファニル、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ1〜4アルキル、−ＮＨ−ＳＯ2−Ｃ3〜8シクロアルキル、−ＮＨ−ＳＯ2−Ｃ1〜4アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜4アルキル、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＯＣ1〜4アルキル、−ＮＨ−（ＣＨ2）2−モルホリン、−ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ2−モルホリン、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ2−ピペリジン、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ2−（Ｎ−メチルピペラジン）、−ＮＨ−Ｃ1〜4アルキル−モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、及びモルホリンから選択され、
    Ｒ2及びＲ3は両方とも、Ｈである。］
    のＰＨＤ阻害用の化合物、又はこれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、若しくは製薬上許容される塩とを含む、製薬組成物。
  3. 治療的有効量のＰＨＤ阻害用の式（Ｉ）：
    ［式中、
    ｎは、２、４であり、ｎが４のときＺはＣであり、ｎが２のとき１つのＺがＣであり２つのＺがＮであり、
    各Ｒ1が、独立して、−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ3〜8シクロアルキル −Ｃ1〜4アルキルスルホニル、−Ｃ1〜4アルキルスルフィニル、−Ｃ1〜4アルキルスルファニル、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ1〜4アルキル、−ＮＨ−ＳＯ2−Ｃ3〜8シクロアルキル、−ＮＨ−ＳＯ2−Ｃ1〜4アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜4アルキル、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＯＣ1〜4アルキル、−ＮＨ−（ＣＨ2）2−モルホリン、−ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ2−モルホリン、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ2−ピペリジン、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ2−（Ｎ−メチルピペラジン）、−ＮＨ−Ｃ1〜4アルキル−モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、及びモルホリンから選択され、
    Ｒ2及びＲ3は両方とも、Ｈである。］
    の化合物、又はこれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、若しくは製薬上許容される塩を患者に投与することにより、貧血、低酸素症、虚血、末梢血管疾患、心筋梗塞、脳卒中、糖尿病、肥満、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、創傷、感染症、火傷及び骨折を治療するための医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物、又はこれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、若しくは製薬上許容される塩の使用方法。
  4. 治療的有効量のＰＨＤ阻害用の式（Ｉ）：
    ［式中、
    ｎは、２、４であり、ｎが４のときＺはＣであり、ｎが２のとき１つのＺがＣであり２つのＺがＮであり、
    各Ｒ1が、独立して、−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ3〜8シクロアルキル −Ｃ1〜4アルキルスルホニル、−Ｃ1〜4アルキルスルフィニル、−Ｃ1〜4アルキルスルファニル、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ1〜4アルキル、−ＮＨ−ＳＯ2−Ｃ3〜8シクロアルキル、−ＮＨ−ＳＯ2−Ｃ1〜4アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜4アルキル、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＯＣ1〜4アルキル、−ＮＨ−（ＣＨ2）2−モルホリン、−ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ2−モルホリン、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ2−ピペリジン、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ2−（Ｎ−メチルピペラジン）、−ＮＨ−Ｃ1〜4アルキル−モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、及びモルホリンから選択され、
    Ｒ2及びＲ3は両方とも、Ｈである。］
    の化合物、又はこれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、若しくは製薬上許容される塩を患者に投与することにより、低酸素症を治療するための医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物、又はこれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、若しくは製薬上許容される塩の使用方法。
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