CN116891459A - 一种多取代三嗪烷类化合物的合成方法 - Google Patents

一种多取代三嗪烷类化合物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种多取代三嗪烷类化合物的合成方法。本发明的式I化合物的制备方法如下：方法一：将化合物12和化合物7进行光延反应，得到式I化合物；方法二：将化合物12和化合物8进行烷基化反应，得到式I化合物。本发明的制备方法可以大幅提升多取代三嗪烷类化合物的收率且成本低和操作简单，具有良好的应用前景。

Description

一种多取代三嗪烷类化合物的合成方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种多取代三嗪烷类化合物的合成方法。
背景技术
三嗪烷类化合物S-217622(Ia，Ensitrelvir)是日本盐野义公司开发的非肽类小分子3CL蛋白抑制剂，体外实验对SARS-Cov-2、SARS、MERS和人冠状病毒HCoV-229E等均有抑制活性，对SARS-Cov-2的变异的有效，对奥密克戎毒株的抑制活性更强，目前，S-217622正在进行2-3期临床试验。中国专利公布了S-217622的氘代衍生物，其药理活性和药代动力学性质与S-217622相比都有一定提高。
盐野义公司在BioRxiv上公开了S-217622的合成工艺(上图，Yuto Unoh,etal.Discovery of S-217622,a Non-Covalent Oral SARS-CoV-2 3CL ProteaseInhibitor Clinical Candidate for Treating COVID-19.bioRxiv2022.01.26.477782.，文献1)，以乙硫基甲脒和异氰酸异丁酯为起始物料构建三嗪烷环，经与2,4,5-三氟苄溴进行烷基化反应引入2,4,5-三氟苄基，三氟乙酸脱叔丁基，在先后用烷基化和取代反应引入三氮唑片段和吲唑亚胺药效团，得到目标化合物S-217622。该工艺路线不长，但存在最后两步关键步骤收率较低，取代反应引入吲唑亚胺的反应过程中产生有污染臭味的乙硫醇，导致生产成本较高和安全环保问题。
基于此，特提出本发明。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中三嗪烷类化合物制备方法中收率等的缺陷：为此，而提供了一种多取代三嗪烷类化合物的合成方法。本发明的制备方法可以大幅提升多取代三嗪烷类化合物的收率且成本低和操作简单；采用本发明的制备方法制得的产品对SARS-Cov-2 3CL蛋白酶抑制活性佳、肝微粒代谢佳或药代动力学佳。
本发明通过下述技术方案解决上述技术问题：
本发明提供了一种式I化合物的制备方法，其包括如下步骤；在溶剂中，将化合物12和化合物7进行如下光延反应，得到式I化合物；
其中，R和R2独立地为C1-4烷基或被1个或多个氘代的C1-4烷基；
R1、R3、R4、R5和R6独立地为H或氘。
R和R2中，所述的C1-4烷基和所述的被1个或多个氘取代的C1-4烷基中的C1-4烷基独立地优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，例如甲基。
R和R2中，所述的被1个或多个氘取代的C1-4烷基优选为被3个氘取代的C1-4烷基，例如CD3。
本发明中，所述的化合物12优选为
本发明中，所述的化合物7优选为
本发明中，所述的化合物I优选为
本发明中，所述的光延反应条件和操作为本领域此类反应常规的条件和操作。本发明特别优选如下条件和操作；
本发明中，所述的溶剂优选为酰胺类溶剂，进一步优选为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和/或N，N-二甲基乙酰胺。所述的溶剂的用量可不做具体限定，只要不影响反应进行即可。所述的溶剂与所述的化合物12的体积质量比优选为3-25mL/g，例如7.6mL/g或11.3mL/g。
本发明中，所述的化合物7与所述的化合物12的摩尔比优选为(1-1.1)：1，例如1.1：1。
本发明中，所述的光延反应优选在三苯基膦和偶氮试剂存在下进行。
其中，所述的三苯基膦与所述的化合物12的摩尔比优选为(1.2-1.5)：1，例如1.2：1。
其中，所述的偶氮试剂可以为光延反应所用常规的偶氮类化合物，优选为偶氮二甲酸异丙酯(DIAD)、偶氮二甲酸乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸甲酯和偶氮二甲酸叔丁酯中的一种或多种，优选偶氮二甲酸异丙酯(DIAD)。
其中，所述的偶氮类化合物与所述的化合物12的摩尔比优选为(1.2-1.5)：1。
所述的光延反应的温度优选为室温。
所述的脱保护反应的进程可以采用本领域常规的监测方法进行监测(例如TLC、HNMR、HPLC)，以所述的化合物12不再反应或者消失作为反应的终点。所述的反应时间可为5-24h，例如24h。
所述的光延反应结束后，还进一步包括后处理步骤。所述的后处理步骤可以为此类反应所用的常规反应步骤，例如萃取(例如采用二氯甲烷萃取)、洗涤、干燥、浓缩和柱层析。
所述的式I化合物的制备方法还可包括所述的化合物12的制备方法，所述的化合物12制备方法优选方法i、方法ii或方法iii、：
方法i：
所述的化合物12制备方法包括如下步骤：在脱保护试剂存在下，将化合物11进行如下式的脱保护反应，得到所述的12化合物；
R、R5和R6的定义同前所述；
方法ii：
所述的化合物12制备方法包括如下步骤：在三氟醋酸存在下中，将所述的化合物5和所述的化合物10进行如下反应，得到所述的12化合物；
其中，X1为卤素(优选为F、Cl、Br或I，例如Cl)；R、R5和R6的定义同前所述；
方法iii：
所述的化合物12制备方法包括如下步骤：在溶剂中，将所述的化合物14和所述的化合物10进行如下反应，得到所述的12化合物；
其中，X1为卤素(优选为F、Cl、Br或I，例如Cl)；R、R5和R6的定义同前所述。
方法i中，所述的脱保护试剂可以为本领域常规的脱保护试剂，例如三氟醋酸。
方法i中，所述的脱保护试剂与所述的化合物11的摩尔比可以为本领域常规的摩尔比，优选为≥10：1。
方法i中，所述的化合物11优选为
方法i中，所述的脱保护试剂可以在溶剂存在或不存在下进行。当所述的反应在溶剂存在下进行时，所述的溶剂可以为卤代烃类溶剂，例如二氯甲烷。
方法i中，所述的脱保护反应的温度优选为10-70℃，例如室温。
方法i中，所述的脱保护反应的进程可以采用本领域常规的监测方法进行监测(例如TLC、HNMR、HPLC)，以所述的化合物11不再反应或者消失作为反应的终点。所述的反应时间可为5-24h，例如24h。
方法i中，所述的脱保护反应结束后，还进一步包括后处理步骤。所述的后处理步骤可以为此类反应所用的常规后处理步骤，例如浓缩、打浆、过滤和干燥。
方法ii中，所述的化合物5优选为
方法ii中，所述的化合物10优选为
方法ii中，所述的反应可以在溶剂存在下或者不存在下进行反应。当所述的反应在溶剂存在下进行反应时，所述的溶剂可以为羧酸类溶剂(如乙酸)、芳香烃(如甲苯)、卤代烷(如二氯甲烷、二氯乙烷、和氯仿等)、醇类溶剂(例如乙醇、丙醇、叔丁醇或戊醇)、腈类溶剂(例如乙腈)、醚类溶剂(例如四氢呋喃、二氧六环或乙二醇二甲醚)、砜类溶剂(例如二甲亚砜)和酰胺类溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮)中一种或多种。
方法ii中，所述的化合物10与所述的化合物5的摩尔比可以为本领域常规的摩尔比，优选(1.05-1.2)：1，例如1.1:1。
方法ii中，所述的反应的温度优选为60-120℃，例如60-80℃。
方法ii中，所述的反应的进程可以采用本领域常规的监测方法进行监测(例如TLC、HNMR、HPLC)，以所述的化合物5不再反应或者消失作为反应的终点。所述的反应时间可为5-24h，例如24h。
方法iii中，所述的化合物14优选为
方法iii中，所述的化合物10优选为
方法iii中，所述的反应的条件和操作可以为本领域常规的条件和操作，优选如下的条件和操作：
方法iii中，所述的溶剂可以为本领域反应常用的溶剂，优选为醇类溶剂(例如乙醇、丙醇、叔丁醇或戊醇)、腈类溶剂(例如乙腈)、醚类溶剂(例如四氢呋喃、二氧六环或乙二醇二甲醚)、砜类溶剂(例如二甲亚砜)和酰胺类溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮)中一种或多种，更优选为醇类溶剂(例如叔丁醇)。
方法iii中，所述的化合物13优选为
方法iii中，所述的化合物10优选为
方法iii中，所述的化合物10与所述的化合物14的摩尔比可以为本领域常规的摩尔比，优选(1-1.2)：1，例如1.1：1。
方法iii中，所述的反应的温度优选为80-120℃，例如60-80℃。
方法iii中，所述的反应的进程可以采用本领域常规的监测方法进行监测(例如TLC、HNMR、HPLC)，以所述的化合物14不再反应或者消失作为反应的终点。所述的反应时间可为1-8h，例如3h。
所述的化合物12的制备方法还可包括所述的化合物11(方法i中)的制备方法，所述的化合物11的制备方法优选为方法a或方法b：
方法a：
所述的化合物11的制备方法包括如下步骤：在溶剂中，将所述的化合物5和所述的化合物10进行如下反应，得到所述化合物11；
X1、R5、R6和R定义均同前所述；
方法b：
所述的化合物11的制备方法包括如下步骤：在溶剂中，将所述的化合物13和所述的化合物10进行如下反应，得到所述化合物11；
X1、R5、R6和R定义均同前所述。
方法a中，所述的化合物5优选为
方法a中，所述的化合物10优选为
方法a中，所述的化合物10与所述的化合物5的摩尔比可以为本领域常规的摩尔比，优选(1.05-1.2)：1；所述的反应的其他条件和操作均同所述的方法ii中其他条件和操作。
方法a中，所述的化合物11的制备方法还可包括所述的化合物5的制备方法，所述的化合物5的制备方法包括如下步骤：在碱存在下，将化合物3和化合物4在溶剂中进行如下的烷基化反应，得到所述的化合物5；
X3为卤素；R5和R6的定义均同前所述。
X3中，所述的卤素优选为F、Cl、Br或I，例如Br。
其中，所述的碱可以为本领域常规的碱，优选为叔胺碱(例如三乙胺或二异丙基乙基胺)、碱金属碳酸盐(例如碳酸钾)、碱金属碱(例如氢氧化钠或氢氧化钾)、叔丁醇碱金属盐(例如叔丁醇钾或叔丁醇钠)、双(三甲基硅基)氨基锂(LHMDS)、双(三甲基硅基)氨基钾(KHMDS)和氢化钠中一种或多种，更优选为叔胺碱(例如二异丙基乙基胺)和/或碱金属碳酸盐(例如碳酸钾)。
其中，所述的碱与所述的化合物3的摩尔比可以为本领域常规的摩尔比，优选(1.2-1.5)：1，例如1.2：1。
其中，所述的化合物4与所述的化合物3的摩尔比可以为本领域常规的摩尔比，优选(1.1-1.2)：1，例如1.1：1。
其中，所述的反应的温度优选为10-120℃，例如60℃。
所述的反应的进程可以采用本领域常规的监测方法进行监测(例如TLC、HNMR、HPLC)，以所述的化合物3不再反应或者消失作为反应的终点。所述的反应时间可为3-12h，例如8h。
所述的反应结束后的后处理步骤可以为此类反应所用的常规后处理步骤，例如调节pH值、萃取、饱和食盐水洗涤、干燥、浓缩和柱层析。
所述的化合物5的制备方法还可包括所述的化合物3的制备方法，所述的化合物3的制备方法包括如下步骤：在有机碱存在下，在溶剂中，将化合物1、化合物2和1,1'-羰基二咪唑(CDI)进行如下环化反应，得到所述的化合物3；
所述的化合物2为叔丁胺(t-BuNH2)或异氰酸叔丁酯(t-BuNCO)；
所述的环化反应的条件和操作可以为本领域此类反应常规的条件和操作，本发明特别优选如下条件和操作：
所述的有机碱优选为叔胺碱(例如三乙胺和/或二异丙基乙基胺)、吡啶和N，N-二甲基苯胺和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)中的一种或多种，例如1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。
所述的有机碱与所述的化合物1的摩尔比，优选为(2.0-2.5)：1，例如2.3：1或2.4：1。
所述的1,1'-羰基二咪唑与所述的化合物1的摩尔比，优选为(2.0-2.5)：1，例如2.2：1。
所述的环化反应的温度优选为30-115℃，例如50℃。
所述的环化反应的进程可以采用本领域常规的监测方法进行监测(例如TLC、HNMR、HPLC)，以所述的化合物1不再反应或者消失作为反应的终点。所述的反应时间可为5-24h，例如过夜。
所述的环化反应结束后的后处理步骤可以为此类反应所用的常规后处理步骤，例如冷却、调节pH值(例如盐酸调至pH值为1-2)、过滤、水洗和干燥。
方法b中，所述的化合物13优选为
方法b中，所述的化合物10优选为
方法b中，所述的溶剂优选为醇类溶剂和乙酸的混合溶剂，进一步优选为叔丁醇和乙酸。所述的醇类溶剂与乙酸的体积比优选为(2-7):1，例如5:1。
方法b中，所述的化合物10与所述的化合物13的摩尔比可以为本领域常规的摩尔比，优选(1-1.2)：1，例如1.1：1；所述的反应的其他条件和操作均同所述的方法iii中其他条件和操作。
本发明还提供了一种式I化合物的制备方法，其包括如下步骤；在碱性试剂中，在溶剂中，将化合物12和化合物8进行如下烷基化反应，得到式I化合物；
其中，X2为卤素；R、R1、R2、R3、R4、R5和R6的定义均同前所述。
本发明中，所述的化合物12优选为
本发明中，所说的式I化合物的制备方法优选包括上述的化合物12的制备方法；所述的化合物12的制备方法的条件和操作均同前所述。
本发明中，所述的化合物8优选为
本发明中，所述的化合物I优选为
本发明中，所述的烷基化反应条件和操作可以为本领域此类反应常规的条件和操作。本发明特别优选如下条件和操作；
本发明中，所述的溶剂优选为腈类溶剂(例如乙腈)、醚类溶剂(例如二氧六环)和酰胺类溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)或N-甲基吡咯烷酮(NMP))中的一种或多种，更优选为酰胺类溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或N，N-二甲基乙酰胺(DMA))。所述的溶剂的用量可不做具体限定，只要不影响反应进行即可。所述的溶剂与所述的化合物12的体积质量比优选为5-30mL/g，例如7.6mL/g。
本发明中，所述的碱性试剂优选为碱金属碳酸盐(例如碳酸钾或碳酸钠和/或碳酸铯)和/或叔胺碱(例如二异丙基乙基胺)，更优选为碱金属碳酸盐(例如碳酸钾)。
本发明中，所述的化合物碱性试剂与所述的化合物12的摩尔比优选为(1.5-3)：1，例如2.5：1。
本发明中，所述的化合物8与所述的化合物12的摩尔比优选为(1-1.2)：1，例如1.1：1。
所述的烷基化反应的温度优选为50-100℃，更优选70-80℃。
所述的烷基化反应的进程可以采用本领域常规的监测方法进行监测(例如TLC、HNMR、HPLC)，以所述的化合物12不再反应或者消失作为反应的终点。所述的反应时间可为2-8h，例如5h。
所述的烷基化反应结束后，还进一步包括后处理步骤。所述的后处理步骤可以为此类反应所用的常规反应步骤，例如萃取(例如采用二氯甲烷萃取)、洗涤、干燥、浓缩和柱层析。
本发明还提供了一种化合物11的制备方法，其为方法I或方法II：
所述的方法I包括如下步骤：在溶剂中，将所述的化合物5和所述的化合物10进行如下反应，得到所述化合物11；
所述的方法II包括如下步骤：在溶剂中，将所述的化合物13和所述的化合物10进行如下反应，得到所述化合物11；
其中，X1、R、R5和R6的定义均同前所述，所述的反应的条件和操作均同前所述。
本发明还提供了一种化合物12的制备方法，其为方法i、方法ii或方法iii、：
方法i：
所述的化合物12制备方法包括如下步骤：在脱保护试剂存在下，将化合物11进行如下式的脱保护反应，得到所述的12化合物；
R、R5和R6的定义同前所述；
方法ii：
所述的化合物12制备方法包括如下步骤：在三氟醋酸存在下中，将所述的化合物5和所述的化合物10进行如下反应，得到所述的12化合物；
其中，X1为卤素(优选为F、Cl、Br或I，例如Cl)；R、R5和R6的定义同前所述；
方法iii：
所述的化合物12制备方法包括如下步骤：在溶剂中，将所述的化合物14和所述的化合物10进行如下反应，得到所述的12化合物；
其中，X1为卤素(优选为F、Cl、Br或I，例如Cl)；R、R5和R6的定义同前所述。
方法i至iii中的反应的条件和操作均同前所述。
本发明还提供了一种如下式的化合物：
其中，R、R1、R2、R3、R4、R5和R6的定义均同前所述。
所述的化合物优选如下任一化合物：
本发明提供了一种式I化合物的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，将化合物9和化合物10进行如下取代化反应，得到式I化合物；
其中，X1为卤素；
R和R2独立地为C1-4烷基或被1个或多个氘代的C1-4烷基；
R1、R3、R4、R5和R6独立地为H或氘。
X1中，所述的卤素优选为F、Cl、Br或I，例如Cl。
R和R2中，所述的C1-4烷基和所述的被1个或多个氘取代的C1-4烷基中的C1-4烷基独立地优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，例如甲基。
R和R2中，所述的被1个或多个氘取代的C1-4烷基优选为被3个氘取代的C1-4烷基，例如CD3。
本发明中，所述的化合物9优选为 例如
本发明中，所述的化合物10优选为例如
本发明中，所述的化合物I优选为 例如
本发明中，所述的取代化反应条件和操作可以为本领域此类反应常规的条件和操作。本发明特别优选如下条件和操作；
本发明中，所述的溶剂优选为醇类溶剂(例如叔丁醇)、腈类溶剂(例如乙腈)、醚类溶剂(例如二氧六环或乙二醇二甲醚)、砜类溶剂(例如二甲亚砜)和酰胺类溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和/或N，N-二甲基乙酰胺(DMA)或N-甲基吡咯烷酮(NMP))中的一种或多种，更优选为醇类溶剂(例如叔丁醇)和/或腈类溶剂(例如乙腈)。所述的溶剂的用量可不做具体限定，只要不影响反应进行即可。所述的溶剂与所述的化合物9的体积质量比优选为8-15mL/g，例如11.9mL/g。
本发明中，所述的化合物10与所述的化合物9的摩尔比优选为(1-1.2)：1，例如1.1：1。
所述的取代反应的温度优选为50-100℃，例如60℃-90℃。
所述的取代反应的进程可以采用本领域常规的监测方法进行监测(例如TLC、HNMR、HPLC)，以所述的化合物10不再反应或者消失作为反应的终点。所述的反应时间可为2-16h，例如5-10h。
所述的取代反应结束后，还进一步包括后处理步骤。所述的后处理步骤可以为此类反应所用的常规反应步骤，例如浓缩和柱层析。
所述的式I化合物的制备方法还可包括所述的化合物9的制备方法，所述的化合物9的制备方法优选方法1或方法2：
方法1：
所述的化合物9的制备方法包括如下步骤：在溶剂中，将化合物6和化合物7进行如下光延反应(Mitsunobu反应)，得到所述的化合物9；
R1、R2、R3、R4、R5和R6的定义同前所述；
方法2：
所述的化合物9的制备方法包括如下步骤：在碱性试剂存在下，在溶剂中，将化合物6和化合物9进行如下的烷基化反应，得到所述的化合物9；
其中，X2为卤素(F、Cl、Br或I，例如Cl)；R1和R2的定义同前所述。
方法1中，所述的化合物7优选为
方法1中，所述的光延反应条件和操作可以为本领域此类反应常规的条件和操作。本发明特别优选如下条件和操作；
方法1中，所述的溶剂可以为卤代烷类溶剂、醚类溶剂和酰胺类溶剂中的一种或多种，优选为醚类溶剂和酰胺类溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或N，N-二甲基乙酰胺)，更优选酰胺类溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或N，N-二甲基乙酰胺)。所述的溶剂的用量可不做具体限定，只要不影响反应进行即可。所述的溶剂与所述的化合物6的体积质量比优选为2-8mL/g，例如5mL/g。
方法1中，所述的化合物7与所述的化合物6的摩尔比优选为(1-1.1)：1，例如1：1。
方法1中，所述的光延反应优选在三苯基膦和偶氮试剂存在下进行。
其中，所述的三苯基膦与所述的化合物6的摩尔比优选为(1.2-1.5)：1，例如1.2：1。
其中，所述的偶氮试剂优选为偶氮二甲酸异丙酯(DIAD)、偶氮二甲酸乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸甲酯和偶氮二甲酸叔丁酯中的一种或多种，优选偶氮二甲酸异丙酯(DIAD)。
其中，所述的偶氮试剂与所述的化合物6的摩尔比优选为(1.2-1.5)：1，例如1.3：1。
方法1中，所述的光延反应的温度优选为室温。
方法1中，所述的光延反应的进程可以采用本领域常规的监测方法进行监测(例如TLC、HNMR、HPLC)，以所述的化合物6不再反应或者消失作为反应的终点。所述的反应时间可为5-24h，例如12h。
方法1中，所述的光延反应结束后，还进一步包括后处理步骤。所述的后处理步骤可以为此类反应所用的常规反应步骤，例如萃取(例如采用二氯甲烷萃取)、洗涤、干燥、浓缩和柱层析。
方法2中，X2中，所述的卤素优选为F、Cl、Br或I，例如Cl。
方法2中，所述的化合物8优选为
方法2中，所述的烷基化反应条件和操作可以为本领域此类反应常规的条件和操作。本发明特别优选如下条件和操作；
方法2中，所述的溶剂优选为腈类溶剂(例如乙腈)、醚类溶剂(例如二氧六环)和酰胺类溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)和N-甲基吡咯烷酮(NMP))中的一种或多种，更优选为酰胺类溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或N，N-二甲基乙酰胺(DMA))。所述的溶剂的用量可不做具体限定，只要不影响反应进行即可。所述的溶剂与所述的化合物6的体积质量比优选为2-8mL/g，例如5mL/g。
方法2中，所述的碱性试剂优选为碱金属碳酸盐(例如碳酸钾、碳酸钠和碳酸铯等)和/或叔胺碱(例如三乙胺、二异丙基乙基胺和二甲基苯胺等)，更优选为碱金属碳酸盐(例如碳酸钾)。
方法2中，所述的碱性试剂与所述的化合物6的摩尔比优选为(1-3)：1，例如2.5：1。
方法2中，所述的化合物8与所述的化合物6的摩尔优选为(1-1.2)：1，例如1.1：1。
方法2中，所述的烷基化反应的温度优选为50-100℃，更优选70-80℃，例如60℃。
方法2中，所述的烷基化反应的进程可以采用本领域常规的监测方法进行监测(例如TLC、HNMR、HPLC)，以所述的化合物6不再反应或者消失作为反应的终点。所述的反应时间可为2-8h，例如5h。
方法2中，所述的烷基化反应结束后，还进一步包括后处理步骤。所述的后处理步骤可以为此类反应所用的常规反应步骤，例如萃取(例如采用二氯甲烷萃取)、洗涤、干燥、浓缩和柱层析。
所述的化合物9的制备方法还可包括所述的化合物6的制备方法，所述的化合物6的制备方法包括如下步骤：在脱保护试剂存在下，将化合物5进行如下式的脱保护反应，得到所述的化合物6；
其中，R5和R6独立地为H或氘。
所述的脱保护试剂可以为本领域常规的脱保护试剂，例如三氟醋酸。
其中，所述的脱保护试剂与所述的化合物6的摩尔比可以为本领域常规的摩尔比，优选为≥10：1。
所述的脱保护反应可以在溶剂存在或不存在下进行。当所述的脱保护反应在溶剂存在下进行时，所述的溶剂可以为卤代烃类溶剂，例如二氯甲烷。
所述的脱保护反应的温度优选为10-70℃，例如室温。
所述的脱保护反应的进程可以采用本领域常规的监测方法进行监测(例如TLC、HNMR、HPLC)，以所述的化合物5不再反应或者消失作为反应的终点。所述的反应时间可为5-24h，例如24h。
所述的脱保护反应结束后，还进一步包括后处理步骤。所述的后处理步骤可以为此类反应所用的常规后处理步骤，例如浓缩、打浆、过滤，干燥和柱层析等。
所述的化合物6的制备方法还可包括所述的化合物5的制备方法，所述的化合物5的制备方法的条件和操作均同前所述。
本发明还提供了一种化合物9的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，将化合物6和化合物7进行如下光延反应，得到所述的化合物9；
其中，R1、R2、R3、R4、R5和R6的定义同前所述；所述的光延反应的条件和操作均同前所述。
本发明还提供了一种化合物9的制备方法，其包括如下步骤：在碱性试剂存在下，在溶剂中，将化合物6和化合物9进行如下的烷基化反应，得到所述的化合物9；
其中，X2、R1、R2、R3、R4和R5的定义同前所述，所述的烷基化反应的条件和操作均同前所述。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明中中间体13a、14a、4b，7b，7c，7d，8b，8c，8d，10b和14b为自制，其他所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：采用本发明的本发明的制备方法可以大幅提升多取代三嗪烷类化合物的收率且成本低和操作简单；采用本发明的制备方法制得的产品对SARS-Cov-2 3CL蛋白酶抑制活性佳、肝微粒代谢佳或药代动力学佳。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
本发明中室温是指10-35℃，过夜是指12-20小时。
本发明中，反应进程采用TLC进行检测，以已知化合物作为对照品，以此来判断反应进程。
相关的反应路线：
中间体制备
化合物13a(3-叔丁基-6-(乙硫基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4(1H,3H)-二酮)和化合物14a参考专利CN105452234B第[0648]-[0654]段方法制备，采用4b作为苄氯试剂，采用类似化合物14a的合成方法，制备得到14b。
化合物4b(1-(氯甲基-d2)-2,4,5-三氟苯)的合成
氮气保护下，将四氘铝锂悬溶于无水四氢呋喃中，滴加入2,4,5-三氟苯甲酸溶解的四氢呋喃溶液，加毕，升温回流1h，冷却，加1mL淬灭，再加入无水硫酸镁搅拌30min，过滤，浓缩至干，得4b-1，直接用于下一步。
将4b-1用无水二氯甲烷重新溶解，加入氯化亚砜，室温搅拌3h，TLC检测反应完毕，将反应液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水、碳酸氢钠和水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得4b,LC-MS(ESI)183[M+H]+；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.34-7.24(m,1H),6.69-6.88(m,1H).
化合物7b((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基-5-d)甲醇)的合成
将(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇(7a)溶解于无水四氢呋喃中，冰浴冷却，滴加入LiHMDS，加毕，30min后滴加入重水,搅拌1h,将反应液倒入水中，用盐酸调pH至6-7左右，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，用硅胶柱层析纯化得化合物7b，LC-MS(ESI):114.1(M+)。
化合物7c(1-甲基-d3-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇的合成
将1H-1,2,4三唑-3-甲酸甲酯e溶解于无水四氢呋喃中，冰浴冷却，加入LiHMDS，反应30min左右，再滴加入氘代碘甲烷，加毕，升至室温搅拌反应2h，加水淬灭，二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得7c-1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(s,1H),4.01(s,3H)；LC-MS(ESI)145.1[M+1]+.
氮气保护下，将7c-1溶解于无水四氢呋喃中，滴加入四氢铝锂的四氢呋喃溶液，升温回流反应1h，冷却至室温，缓慢加入1mL水淬灭，再加入无水硫酸镁，搅拌1h，过滤，浓缩，得7c，LC-MS(ESI):116.1(M+)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(d,J＝36.0Hz,1H),4.76(s,2H),3.48(s,1H)。
化合物7d((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇-d2(7d))的合成
氮气保护下，将四氘铝锂悬溶于无水四氢呋喃中，滴加入1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯溶解的四氢呋喃溶液，加毕，升温回流1h，冷却，加1mL淬灭，再加入无水硫酸镁搅拌30min，过滤，浓缩至干，得7d,LC-MS(ESI，m/z):115.1(M+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(s,1H),3.81(s,3H),3.20(s,1H).
化合物8b((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基-5-d)氯甲烷盐酸盐)
将(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基-5-氘)甲醇)(7b)2-03溶解于无水二氯甲烷中，加入氯化亚砜，室温搅拌3h，减压浓缩除去溶剂和过量得氯化亚砜，残渣用乙醚打浆，过滤，真空干燥，得8b。LC-MS(ESI,m/z):132.0[M+H]+。
化合物8c((1-甲基-d3-1H-1,2,4-三唑-3-基-5-氘)氯甲烷盐酸盐)
将(1-甲基-d3-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇)(7c)溶解于无水二氯甲烷中，加入氯化亚砜，室温搅拌3h，减压浓缩除去溶剂和过量得氯化亚砜，残渣用乙醚打浆，过滤，真空干燥，得8c。LC-MS(ESI):135.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.06(s,1H),4.78(s,2H).
化合物8d(3-氯甲基-d2-1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑盐酸盐
将((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇-d2(7d))溶解于无水二氯甲烷中，加入氯化亚砜，室温搅拌3h，减压浓缩除去溶剂和过量得氯化亚砜，残渣用乙醚打浆，过滤，真空干燥，得8c。LC-MS(ESI,m/z):134.0[M+H]+。
化合物10a参照专利WO2019153080A1方法制备制备得到。
采用与化合物10a相同的方法，用氘代碘甲烷替代碘甲烷合成得到化合物10b(6-氯-2-三氘甲基-2H-吲唑-5-胺
实施例1 6-(1H-吡唑-1-基)-3-叔丁基-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮(化合物3)的合成
在冰浴冷却下,向叔丁胺(73.14g，1.0mol)的DMF溶液(2L)中加入1,1'-羰基二咪唑(170.3g,1.05mmol)和DBU(167.5g,1.10mmol)，搅拌3h后加入吡唑-1-甲基甲脒(110.12g,1.0mmol)搅拌了5小时。再加入1,1'-羰基二咪唑(194.58g,1.2mol)和DBU(182.7g,120mmol)，升温50℃搅拌反应过夜(15h左右)。冷却，将反应液倒入冰水中，用稀盐酸调节pH至1-2，有固体物析出，过滤，水洗，干燥，得化合物3，200.1g,收率：85％。LC-MS(ESI,m/z):235.1(M+)
实施例2 6-(1H-吡唑-1-基)-3-叔丁基-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮(化合物3)的合成
在冰浴冷却下向吡唑-1-甲基甲脒盐酸盐(146.6g,1.0mol)和DMF(2L)的混合液中加入叔丁基异氰酸酯(105g,105mmol)和DBU(182.7g,1.2mol),搅拌了5小时。再加入1,1'-羰基二咪唑(194.6g,1.2mmol)和DBU(182.7mL,1.2mol)，升温50℃搅拌反应过夜。冷却，将反应液倒入冰水中，用稀盐酸调节pH至1-2，有固体物析出，过滤，水洗，干燥，得化合物3，202.3g,收率：86％。LC-MS(ESI,m/z):235.1(M+)
实施例3 3-叔丁基-6-(1H-吡唑-1-基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮(化合物5a)的合成
将化合物3(23.5g，100mmol)和二异丙基乙基胺(10.6g，120mmol)溶解于DMF中，室温下搅拌30min，再缓慢滴加入2,4,5-三氟苄溴(4a，24.75g，110mmol)，加毕，升温60℃反应8h，TLC检测反应完毕。将反应液冷却至室温，倒入冰水中，用稀盐酸1调节pH值至酸性，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化得化合物5，36.1g，收率95.2％。LC-MS(ESI,m/z):379.1(M+)
实施例4 3-叔丁基-6-(1H-吡唑-1-基)-1-(2,4,5-三氟)二氘苄基-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮(化合物5b)的合成
将化合物3(23.5g，100mmol)和二异丙基乙基胺(10.6g，120mmol)溶解于DMF中，室温下搅拌30min，再缓慢滴加入1-(氯甲基-d2)-2,4,5-三氟苯(4b，24.75g，110mmol)，加毕，升温60℃反应8h，TLC检测反应完毕。将反应液冷却至室温，倒入冰水中，用稀盐酸1调节pH值至酸性，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化得化合物5，36.1g，收率95.2％。LC-MS(ESI,m/z):381.1(M+)
实施例5 1-(2,4,5-三氟苄基)-6-(1H-吡唑-1-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮(化合物6a)的合成
将化合物5(35g,92.26mmol)溶解于二氯甲烷，加入三氟乙酸(l00 mL)，在室温下搅拌24h左右。将反应液减压浓缩,残渣用石油醚-乙酸乙酯混合溶剂打浆，过滤干燥得化合物6a，29.0g,收率：97.3％。LC-MS(ESI,m/z):323.1(M+)
实施例6 1-(2,4,5-三氟苄基-d2)-6-(1H-吡唑-1-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮(化合物6b)的合成
将化合物5b(35g,92.26mmol)溶解于二氯甲烷，加入三氟乙酸(l00 mL)，在室温下搅拌24h左右。将反应液减压浓缩,残渣用石油醚-乙酸乙酯混合溶剂打浆，过滤干燥得化合物6b，29.0g,收率：97.0％。LC-MS(ESI,m/z):325.1(M+)
实施例7 3-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-6-(1H-吡唑-1-基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4(1H,3H)-二酮(化合物9a)的合成
将化合物6a(10.0g,30.9mmol)、(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇(7a，3.51g,31mmol)和三苯基膦(9.43g,36mmol)溶解于无水DMF(50mL)，加入DIAD(7.28g,36mmol),室温搅拌反应24h.加水淬灭，二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残渣用硅胶拌样柱层析(二氯甲烷-甲醇混合溶剂梯度洗脱)分离纯化，得化合物9a,11.63g,90％。LC-MS(ESI,m/z):418.1(M+)
实施例8 3-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基-5-氘)甲基)-6-(1H-吡唑-1-基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4(1H,3H)-二酮(化合物9b)的合成
将化合物6a(10.0g,30.9mmol)溶解于无水DMA(50mL)，加入碳酸钾(10.7g,77.5mmol)和(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基-5-氘)氯甲烷盐酸盐(8b，6.10g,36.3mmol),升温60℃搅拌反应24h.冷却至室温，将反应液倒入水中，二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残渣用硅胶拌样柱层析(二氯甲烷-甲醇混合溶剂梯度洗脱)分离纯化，得化合物9b,10.7g,83％。LC-MS(ESI,m/z):419.1(M+)
实施例9(E)-3-叔丁基-6-((6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚胺基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮(化合物11a)
将化合物5a(37.9g，100mmol)与6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺(10a,20.0g，110.5mmol)溶解于叔丁醇(500mL)中，升温回流反应3h，减压浓缩，残渣用硅胶柱层析纯化，得化合物11a,44.36g，收率90％.LC-MS(ESI,m/z):492.1(M+)；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.56-9.39(m,1H),8.41-8.23(m,1H),7.66-7.13(m,4H),5.14(s,2H),4.15(s,3H),1.57(s,9H)
实施例10(E)-3-叔丁基-6-((6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚胺基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮(化合物11b)
将3-叔丁基-6-(乙硫基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4(1H,3H)-二酮(37.3g，100mmol，化合物13，参考文献制备)与6-氯-2-三氘甲基-2H-吲唑-5-胺(10b，20.2g，111.6mmol)溶解于叔丁醇(150mL)和乙酸(50mL)缓和溶剂中中，升温回流反应3h，减压浓缩，残渣用硅胶柱层析纯化，得化合物11b，19.8g，收率40％。LC-MS(ESI,m/z):495.2(M+).
实施例11(E)-6-((6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚胺基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮(化合物12a)的合成
将化合物11a(41.9g，85mmol)溶解三氟乙酸(l00mL)，在室温下搅拌24h左右。将反应液减压浓缩,残渣用石油醚打浆，过滤，干燥，得化合物12a，36.0g，收率97％。LC-MS(ESI,m/z):436.1(M+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)11.34(s,1H),10.63(s,1H),8.27(s,1H),7.70-7.56(m,3H),7.14(s,1H),5.16(s,2H),4.17(s,3H).
实施例12(E)-6-((6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚胺基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮(化合物12a)的合成
将化合物5a和化合物10a溶解于三氟乙酸中，加热至50℃搅拌反应5h，冷却至室温，有固体析出，过滤，水洗，干燥，得化合物12a，收率90％。LC-MS(ESI,m/z):436.1(M+)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)11.34(s,1H),10.63(s,1H),8.27(s,1H),7.70-7.56(m,3H),7.14(s,1H),5.16(s,2H),4.17(s,3H).
实施例13(E)-6-((6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚胺基)-1-(2,4,5-三氟苯基)二氘甲基-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮(化合物12b)的合成
将化合物6b(32.3g，100mmol)与6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺(10a,20.0g，110.5mmol)溶解于叔丁醇(500mL)中，升温回流反应3h，减压浓缩，残渣用硅胶柱层析纯化，得化合物12b,44.36g，收率90％。LC-MS(ESI,m/z):438.1(M+)
实施例14(E)-6-((6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚胺基)-1-(2,4,5-三氟苯基)二氘甲基-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮(化合物12b)的合成
将化合物5b(37.9g，100mmol)与6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺(10a,20.0g，110.5mmol)溶解于三氟乙酸(500mL)中，升温回流反应3h，减压浓缩，残渣用硅胶柱层析纯化，得化合物12b,46.58g，收率94％。LC-MS(ESI,m/z):438.1(M+).
实施例15(E)-6-((6-氯-2-三氘甲基-2H-吲唑-5-基)亚胺基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮(化合物12c)的合成
将6-乙硫基-1-(2,4,5三氟)二氘苄基-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮(32.3g，100mmol，化合物14b)与6-氯-2-三氘甲基-2H-吲唑-5-胺(20.0g，110.5mmol，化合物10b)溶解于特戊醇(500mL)中，升温回流反应3h，减压浓缩，残渣用硅胶柱层析纯化，得化合物11a,44.36g，收率90％。LC-MS(ESI,m/z):438.1(M+)
实施例16(E)-6-((6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)胺基)-3-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮(Ia)的合成
将化合物9a(4.18g,10mmol)和6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺(10a，2.0g,11mmol)溶解于叔丁醇中(50mL)，升温80℃搅拌反应5h.减压浓缩，残渣用硅胶拌样柱层析(二氯甲烷-甲醇混合溶剂梯度洗脱)分离纯化，得目标化合物Ia，4.52g,85％。LC-MS(ESI,m/z):532.1(M+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6：DCl＝4：1)δ9.05(s,1H),8.41(s,1H),7.80(s,1H),7.57(s,1H),7.46-7.55(m,2H),5.29(s,2H),5.08(s,2H),3.92(s,3H).
实施例17(E)-6-((6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)胺基)-3-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮(Ia)的合成
将化合物12a(13.1g，30mmol)和3-氯甲基-1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑盐酸盐(8a，5.54g，33mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾(10.35g，75mmol)升温80℃搅拌反应5h，冷却至室温，将反应液倒入水中，二氯甲烷萃取，合并有机相，再用水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残渣用硅胶柱层析分离纯化，得目标化合物Ia，8.14g，收率51％。LC-MS(ESI,m/z):532.1(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6：DCl＝4：1)δ9.05(s,1H),8.41(s,1H),7.80(s,1H),7.57(s,1H),7.46-7.55(m,2H),5.29(s,2H),5.08(s,2H),3.92(s,3H).
实施例18(E)-6-((6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)胺基)-3-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基-5-氘)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮(Ib)的合成
将化合物9b(4.18g,10mmol)和6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺(10a，2.03g，11mmol)溶解于特戊醇中(50mL)，升温100℃反应10h.减压浓缩，残渣用硅胶拌样柱层析(二氯甲烷-甲醇混合溶剂梯度洗脱)分离纯化，得目标化合物Ib，4.43g,83％。LC-MS(ESI,m/z):533.1(M+)
或，将化合物12a(13.1g，30mmol)和3-氯甲基-1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5-氘盐酸盐(8a，5.54g，33mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸铯(10.35g，75mmol)升温50℃搅拌反应8h，冷却至室温，将反应液倒入水中，二氯甲烷萃取，合并有机相，再用水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残渣用硅胶柱层析分离纯化，得目标化合物Ib，8.14g，收率51％。LC-MS(ESI,m/z):533.1(M+)
实施例19(E)-6-((6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)胺基)-3-((1-三氘甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮(Ic)的合成
将化合物12a(13.1g，30mmol)和3-氯甲基-1-三氘甲基-1H-1,2,4-三氮唑盐酸盐(8c，5.54g，33mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾(10.35g，75mmol)升温80℃搅拌反应5h，冷却至室温，将反应液倒入水中，二氯甲烷萃取，合并有机相，再用水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残渣用硅胶柱层析分离纯化，得目标化合物Ic，8.14g，收率51％。LC-MS(ESI,m/z):534.1(M+)；1H NMR(400MHz,Pyridine-d5)δ8.33(s,1H),8.02-7.91(m,1H),7.87(s,2H),7.86(s,1H),7.38(s,1H),7.13-7.22(m,1H),5.66(s,3H),5.57(s,3H),3.99(s,3H).
实施例20(E)-6-((6-氯-2-三氘甲基-2H-吲唑-5-基)胺基)-3-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基-5-氘)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮(Ia)的合成
将化合物12a(13.2g，30mmol)、三苯基膦(9.43g，36mmol)和(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇(7a，3.83g，33mmol)溶解于DMA(150mL)中，滴加入偶氮二甲酸异丁酯(DIAD)，室温搅拌反应24h，将反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取，合并有机相，水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残渣用硅胶柱层析分离纯化，得目标化合物Ia，13.6g，收率85％。LC-MS(ESI,m/z):532.1(M+)
实施例21(E)-6-((6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)胺基)-3-((1-甲基-d3-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮(Ic)的合成
将化合物12a(13.1g，30mmol)、三苯基膦(9.43g，36mmol)和(1-甲基-d3-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇(7c，3.76g，33mmol)溶解于无水DMF(100mL)中，滴加入偶氮二甲酸乙酯(DEAD)，室温搅拌反应24h，将反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取，合并有机相，水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残渣用硅胶柱层析分离纯化，得目标化合物Ic，14.1g，收率88％。LC-MS(ESI,m/z)535.1(M+H)+；1H NMR(400MHz,Pyridine-d5)δ8.33(s,1H),8.02–7.91(m,1H),7.87(s,2H),7.86(s,1H),7.38(s,1H),7.13-7.22(m,1H),5.66(s,3H),5.57(s,3H),3.99(s,3H).
实施例22(E)-6-((6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)胺基)-3-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基-d2)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮(Id)的合成
将化合物12a(13.1g，30mmol)和3-氯甲基-d2-1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑盐酸盐(8d，5.64g，33mmol)溶解于N，N-二甲基乙酰胺(100mL)中，加入碳酸钾10.35g，75mmol)，升温80℃搅拌反应5h，冷却至室温，将反应液倒入水中，二氯甲烷萃取，合并有机相，再用水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残渣用硅胶柱层析分离纯化，得目标化合物Id，8.03g，收率50％。LC-MS(ESI,m/z):534.1(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,0.6H,NH),9.70(s,0.4H,NH),8.36(s,1H),8.28(s,1H),7.71(s,1H),7.40-7.65(m,2H),7.15(s,1H),5.23(s,2H),4.15(s,3H),3.80(s,3H)；
实施例23(E)-6-((6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)胺基)-3-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟)二氘苄基-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮(Ie)的合成
将化合物12b(13.1g，30mmol)和3-氯甲基-1-甲基-1H-1,2,4-三唑盐酸盐(8a，5.64g，33mmol)溶解于N，N-二甲基乙酰胺(100mL)中，加入碳酸钾10.35g，75mmol)，升温80℃搅拌反应5h，冷却至室温，将反应液倒入水中，二氯甲烷萃取，合并有机相，再用水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残渣用硅胶柱层析分离纯化，得目标化合物Ie，8.03g，收率50％。LC-MS(ESI,m/z):533.1(M+).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07(brs),9.68(brs),8.23-8.44(m,2H),7.59-7.81(m,2H),7.13(s,1H),4.92(s,2H),4.14(s,3H),3.81(s,3H).
实施例24(E)-6-((6-氯-2-甲基-d3-2H-吲唑-5-基)胺基)-3-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮(If)的合成
将化合物12c(13.1g，30mmol)和(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)氯甲烷盐酸盐(8a，5.64g，33mmol)溶解于N，N-二甲基乙酰胺(100mL)中，加入碳酸钾10.35g，75mmol)，升温80℃搅拌反应5h，冷却至室温，将反应液倒入水中，二氯甲烷萃取，合并有机相，再用水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残渣用硅胶柱层析分离纯化，得目标化合物Id，8.03g，收率50％。LC-MS(ESI,m/z):534.1(M+).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07(brs),9.68(brs),8.36(s,1H),8.23(s,1H),7.35-7.85(m,3H),7.13(s,1H),5.20(s,2H),4.92(s,2H),3.80(s,3H).
效果实施例1本发明部分化合物对3CL蛋白酶抑制试验。
SARS-Cov-2 3CL蛋白酶的来源：药明康德SARS-CoV-2WT：货号RP200330A；SARS-CoV-2 P132H：货号VSM10-20211213。
荧光标记的多肽MCA-AVLQSGFR-Lys(Dnp)-Lys-NH2来源：供应商：Genscript；货号：C6721FL040-3。
采用文献报道的荧光共振能量转移方法(Jin et al.2020.Structure ofMprofrom SARS-CoV-2 and discovery of its inhibitors.Nature,582：289–293)，进行化合物的酶抑制活性测定。以市售荧光标记的多肽MCA-AVLQSGFR-Lys(Dnp)-Lys-NH2为底物(GLBiochem,Shanghai)，通过酶动力学方法测定3CL酶的催化活性及初始速度。在化合物的酶抑制活性测定中，孵育体系含有SARS-Cov-2的3CL蛋白酶(0.2μM)，荧光标记多肽(20μM)及系列浓度的待测化合物(0-20μM)。通过酶标仪测定孵育2-3分钟时体系的荧光强度，激发波长及检测波长分别为320nm及405nm。根据加入抑制剂后酶催化底物水解的初始速度变化率，计算不同浓度下待测物的酶抑制率。所有实验均重复3次，并通过Prism5软件计算待测物抑制酶的IC50值。我们测定了如下化合物对SARS-Cov-2 3CL蛋白酶的抑制活性，具体结果如表1所示。
表1
化合物编号 IC50(nM)
S-217622 18.9
Id 14.9
Ie 15.9
If 14.3
Ib 19.2
在酶抑制活性实验中，我们选用S-217622作为阳性对照药物。通过以上结果，可以看出，在本发明的一些化合物，即在S-217622特定结构的氘取代物，对SARS-CoV-2的3CL蛋白水解酶的抑制活性与S-217622相当，部分氘代化合物的抑制活性显著强于S217622。
效果实施例2本发明部分化合物的肝微粒代谢研究
昆明小鼠肝微粒体(IPHASE/汇智泰康)的制备用超速离心法，新鲜小鼠肝称重，于3倍量体积的Tris-HCl缓冲液中，用搅碎机绞碎，然后用匀浆机匀浆，上述操作均在4℃以下冰浴中操作，匀浆液于7000g，4℃离心20分钟，取上悬液于10000g，4℃离心30分钟，弃去上清液，沉淀为小鼠肝微粒体，在0.25mol/L蔗糖溶液中制成悬浮液，液氮中保存。以Lowry法测得小鼠肝微粒体蛋白质含量为7.8mg/mL。
小鼠肝微粒体体外温孵体系组成，温孵体系最终体积为5ml，内含小鼠肝微粒体2.0mg/mL，6-磷酸葡萄糖0.01mmol/mL，G6-PDH 1U/mL，氯化镁4.0umol/mL，NADP0.5umol/mL，NADH 1.0umol/mL，混合摇匀后，于37℃水浴中振荡，每一样品配制两份，将待测物添加到小鼠肝微粒体酶孵育液中，使待测物的浓度为50mg/L，充分振荡，37℃孵育，并同时以加热失活的肝匀浆做空白对照实验。每隔0.5小时在孵育溶液表面通氧气1分钟，分别于0、5、15、30、60分钟取样品0.5mL，到时加入3倍体积的乙腈终止代谢反应，进行测定，计算代谢清除率和半衰期，结果如表2所示。
表2
通过小鼠肝微粒代谢试验结果，可以看到，本发明不同位置的氘取代的三嗪衍生物在小鼠肝微粒中基本不代谢，与S-217622相比无显著差异。
效果实施例2本发明部分化合物的肝细胞代谢研究
1、溶液的制备
将待测试化合物配置成10mM浓度的DMSO储备溶液，然后用乙腈将待测化合物的储备溶液稀释成200μM溶液。
2、肝细胞体孵育
制备总体积为200μL的孵育混合物，最终组分浓度如下:william's E培养基、肝细胞(1百万/mL)和试验化合物或阳性对照(0.5μM)。在37℃±5％ CO2培养箱中预培养所有其他成分10分钟后，加入化合物。用移液管混合以获得均匀的悬浮液，并立即将20μL孵育0分钟的样品转移到“淬灭”板的孔中，然后用移液管混合。在15、30、60、120和240分钟时，用移液管混合培养物，并在每个时间点将20L培养物的样品连续转移到单独的“淬灭”板的孔中，然后用移液管混合。在“淬灭”板中加入200μL含IS的乙腈，结果如表3所示。
表3
3、样本分析
将96孔板以4000rpm离心10分钟。取50μL上清液与50μL去离子水混合，然后注入LC-MS/MS系统进行分析。数据处理后，计算Clint、Clapp、Clh和Eh等参数，结果如表9所示。
表9
通过肝细胞代谢试验结果，可以看到，与S-217622相比，本发明在不同位置的氘取代的三嗪衍生物的肝细胞代谢清除率显著降低，氘代后实现了对S-217622代谢半衰期延长的效果。在保留对SARS-CoV-2有效性的基础上，较为显著地延长了半衰期，对剂量的需求降低，减小副作用，同时扩大治疗窗范围，因此，本发明用于制作治疗冠状病毒感染相关疾病的药物具有非常好的前景。
效果实施例3本发明部分化合物的体内药代动力学研究
1、供试品配制
IV:5％DMSO+95％PG
PO:5％DMSO+95％MC(0.5％)
G10:CVL201:烟酰胺的质量比是5.3:1。比如称量6.09mg(5*1.218)CVL201，再称取1.149mg(6.09mg/5.3)烟酰胺，再用5ml溶媒配制成混悬液。
2、实验动物
种属：健康雄性SD(Sprague Dawley)大鼠(SPF级)，体重180～220g。
来源：上海市计划生育科学研究所实验动物经营部，动物转移自实验机构动物储备库(999M-017)。
数量：雄性30只
动物挑选：不进行随机分组
3、给药方式与采血时间点
给药前称重，根据体重，计算给药量。通过静脉注射或灌胃口服给药。
服灌胃给药(5mg/kg)，于给药药后0.25h，0.5h，1h，2h，4h，6h，8h和24h经大鼠颈静脉取血0.2ml，分离制备血浆，采用LC-MS/MS测定血浆中化合物的浓度。
静脉注射给药(0.5mg/kg)，于给药药后0.033h，0.25h，0.5h，1h，2h，4h，8h和24h经大鼠颈静脉取血0.2ml，EDTA-K2抗凝，采集后放置冰上。
5、血浆样品处理
血液样本采集后置于冰上，并于1小时之内离心分离血浆(离心条件：6800g，6分钟，2-8℃)。血浆样本在分析前存放时则放于-80℃冰箱内。
6、样品分析
1)LC-MS/MS测定的样品制备：
S-217622和Ib：将40μL血浆样品用400μL含有10ng/mL IS(IS为维拉帕米，Verapamil)的甲醇进行蛋白质沉淀。将混合物涡旋1分钟，然后以18000g离心7分钟。将400μL上清液转移到96孔板。1μL上清液进行LC-MS/MS分析。
Id：将20μL血浆样品用400μL含有10ng/mL IS(IS为维拉帕米，Verapamil)的甲醇进行蛋白质沉淀。将混合物涡旋1分钟，然后以18000g离心7分钟。将300μL上清液转移到96孔板。8μL上清液进行LC-MS/MS分析。
2)LC-MS/MS分析方法：
流动相A：0.1％甲酸水溶液；
流动相B：0.1％甲酸乙腈溶液；
柱子：ACQUITY UPLC BEH C18 1.7μm 2.1*50mm；
流速：0.60mL/min。
柱温：40℃
梯度洗脱程序表4所示：
表4
S-217622出峰时间：0.69min；MS：Q1/Q3 Masses:532.10/394.00Da
内标出峰时间：0.63min；MS：Q1/Q3 Masses:455.30/165.20Da
Id出峰时间：0.86min；MS：Q1/Q3 Masses:535.10/286.00Da
内标出峰时间：0.82min；MS：Q1/Q3 Masses:455.30/165.20Da。
3)结果分析
通过不同时间点的血药浓度数据，运用Phoenix WinNonlin7.0软件非房室模型计算药代动力学参数，提供AUC0-∞、Cmax、Tmax和T1/2等参数及其平均值和标准差。结果如下图表5所示
表5
实验结果表明，与S-217622相比，氘代化合物Id注射给药后Cmax提供了125％，AUC提高了198％，T1/2延长了124％，口服给药后Cmax提高了145％，AUC提高了144％。可见，S-217622的氘代修饰物Id保留对SARS-CoV-2有效性的基础上，能较为显著提高血药浓度和延长了代谢半衰期，有助于降低用于剂量，减小副作用，同时扩大治疗窗范围，因此，本发明用于制作治疗冠状病毒感染相关疾病的药物具有非常好的前景。

Claims (14)

1.一种式I化合物的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤；在溶剂中，将化合物12和化合物7进行如下的光延反应，得到式I化合物；
其中，R和R2独立地为C1-4烷基或被1个或多个氘代的C1-4烷基；
R1、R3、R4、R5和R6独立地为H或氘。
2.如权利要求1所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，所述的化合物12为
和/或，所述的化合物7为
和/或，所述的化合物I为
和/或，所述的溶剂为酰胺类溶剂，进一步优选为N，N-二甲基甲酰胺和/或N，N-二甲基乙酰胺；
和/或，所述的溶剂与所述的化合物12的体积质量比为3-25mL/g，例如7.6mL/g或11.3mL/g；
和/或，所述的化合物7与所述的化合物12的摩尔比为(1-1.1)：1，例如1.1：1；
和/或，所述的光延反应在三苯基膦和偶氮试剂存在下进行；
所述的偶氮试剂为偶氮二甲酸异丙酯、偶氮二甲酸乙酯、偶氮二甲酸甲酯和偶氮二甲酸叔丁酯中的一种或多种，优选偶氮二甲酸异丙酯；
所述的偶氮试剂与所述的化合物12的摩尔比为(1.2-1.5)：1；
和/或，所述的光延反应的温度为室温。
3.如权利要求1或2所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，所述的式I化合物的制备方法还包括所述的化合物12的制备方法，所述的化合物12制备方法为方法i、方法ii或方法iii：
方法i：
所述的化合物12制备方法包括如下步骤：在脱保护试剂存在下，将化合物11进行如下式的脱保护反应，得到所述的12化合物；
R、R5和R6的定义均如权利要求1或2所述；
方法ii：
所述的化合物12制备方法包括如下步骤：在三氟醋酸存在下中，将所述的化合物5和所述的化合物10进行如下反应，得到所述的12化合物；
其中，X1为卤素；R、R5和R6的定义如权利要求1或2所述；
方法iii：
所述的化合物12制备方法包括如下步骤：在溶剂中，将所述的化合物14和所述的化合物10进行如下的反应，得到所述的12化合物；
其中，X1为卤素；R、R5和R6的定义均如权利要求1或2所述。
4.如权利要求3所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，方法i中，所述的脱保护试剂为三氟醋酸；
和/或，方法i中，所述的脱保护试剂与所述的化合物11的摩尔比为≥10：1；
和/或，方法i中，所述的化合物11为
和/或，方法i中，所述的脱保护试剂可以在溶剂存在或不存在下进行；当所述的反应在溶剂存在下进行时，所述的溶剂可以为卤代烃类溶剂，例如二氯甲烷；
和/或，方法i中，所述的脱保护反应的温度为10-70℃，例如室温；
和/或，方法ii中，所述的化合物5为
和/或，方法ii中，所述的化合物10为
和/或，方法ii中，所述的反应在溶剂存在下或者不存在下进行反应；
当所述的反应在溶剂存在下进行反应时，所述的溶剂可为羧酸类溶剂、醇类溶剂、腈类溶剂、醚类溶剂、砜类溶剂和酰胺类溶剂中一种或多种；
和/或，方法ii中，所述的化合物10与所述的化合物5的摩尔比为(1.05-1.2)：1，例如1.1:1；
和/或，方法ii中，所述的反应的温度为60-120℃，例如60-80℃；
和/或，方法iii中，所述的化合物14为
和/或，方法iii中，所述的化合物10为
和/或，方法iii中，所述的化合物13优选为
和/或，方法iii中，所述的溶剂为醇类溶剂、腈类溶剂、醚类溶剂、砜类溶剂和酰胺类溶剂中一种或多种，优选为醇类溶剂，进一步优选为叔丁醇；
和/或，方法iii中，所述的化合物10与所述的化合物14的摩尔比为(1.05-1.2)：1，例如1.1:1；
和/或，方法iii中，所述的反应的温度为60-120℃，例如60-80℃。
5.如权利要求3所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，所述的化合物12的制备方法还可包括所述的化合物11的制备方法，所述的化合物11的制备方法为方法a或方法b：
方法a：
所述的化合物11的制备方法包括如下步骤：在溶剂中，将所述的化合物5和所述的化合物10进行如下反应，得到所述化合物11；
X1为卤素；R、R5和R6的定义均如权利要求1或2所述；
方法b：
所述的化合物11的制备方法包括如下步骤：在溶剂中，将所述的化合物13和所述的化合物10进行如下反应，得到所述化合物11；
X1为卤素；R5、R6和R定义均如权利要求1或2所述。
6.如权利要求5所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，方法a中，所述的化合物5为
和/或，方法a中，所述的化合物10为
和/或，方法a中，所述的化合物10与所述的化合物5的摩尔比为(1.05-1.2)：1；所述的反应的其他条件和操作均如权利要求3或4中所述的方法ii中其他条件和操作；
和/或，方法a中，所述的化合物11的制备方法还包括所述的化合物5的制备方法，所述的化合物5的制备方法包括如下步骤：在碱存在下，将化合物3和化合物4在溶剂中进行如下的烷基化反应，得到所述的化合物5；
X3为卤素；R5和R6的定义均如权利要求1或2所述；
和/或，方法b中，所述的化合物13为
和/或，方法b中，所述的化合物10为
和/或，方法b中，所述的溶剂为醇类溶剂和乙酸的混合溶剂，进一步优选为叔丁醇和乙酸；所述的醇类溶剂与乙酸的体积比优选为(2-7):1，例如5:1；
和/或，方法b中，所述的化合物10与所述的化合物13的摩尔比为(1-1.2)：1，例如1.1：1；
和/或，方法b中，所述的反应的其他条件和操作均均如权利要求3或4中所述的方法iii中其他条件和操作。
7.如权利要求6所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，X3中，所述的卤素为F、Cl、Br或I，例如Br；
和/或，方法a中，所述的碱为叔胺碱、碱金属碳酸盐、碱金属碱、叔丁醇碱金属盐、双(三甲基硅基)氨基锂、双(三甲基硅基)氨基钾和氢化钠中一种或多种，优选为叔胺碱和/或碱金属碳酸盐；进一步优选为二异丙基乙基胺和/或碳酸钾；
和/或，方法a中，所述的碱与所述的化合物3的摩尔比为(1.2-1.5)：1，例如1.2：1；
和/或，方法a中，所述的化合物4与所述的化合物3的摩尔比为(1.1-1.2)：1，例如1.1：1；
和/或，方法a中，所述的反应的温度为10-120℃，例如60℃。
8.如权利要求6所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，所述的化合物5的制备方法还包括所述的化合物3的制备方法，所述的化合物3的制备方法包括如下步骤：在有机碱存在下，在溶剂中，将化合物1、化合物2和1,1'-羰基二咪唑进行如下环化反应，得到所述的化合物3；
所述的化合物2为叔丁胺或异氰酸叔丁酯；
9.如权利要求8所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，所述的有机碱为叔胺碱、吡啶和N，N-二甲基苯胺和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯中的一种或多种，例如1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；
和/或，所述的有机碱与所述的化合物1的摩尔比为(2.0-2.5)：1，例如2.3：1或2.4：1；
和/或，所述的1,1'-羰基二咪唑与所述的化合物1的摩尔比为(2.0-2.5)：1，例如2.2：1；
和/或，所述的环化反应的温度为30-115℃，例如50℃。
10.一种式I化合物的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤；在碱性试剂中，在溶剂中，将化合物12和化合物8进行如下烷基化反应，得到式I化合物；
其中，X2为卤素；R、R1、R2、R3、R4、R5和R6的定义均权利要求1或2所述。
11.如权利要求10所述的式I化合物的制备方法，其特征在于；
所述的化合物8为
和/或，所述的化合物I为
和/或，所述的溶剂为腈类溶剂、醚类溶剂和酰胺类溶剂中的一种或多种，优选为酰胺类溶剂，进一步优选为N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺；
和/或，所述的碱性试剂为碱金属碳酸盐和/或叔胺碱，优选为碱金属碳酸盐，例如碳酸钾和/或碳酸铯；
和/或，所述的化合物碱性试剂与所述的化合物12的摩尔比为(1.5-3.0)：1，例如2.5：1；
和/或，所述的化合物8与所述的化合物12的摩尔比为(1-1.2)：1，例如1.1：1；
和/或，所述的烷基化反应的温度为50-100℃，优选70-80℃
和/或，所述的化合物12的制备方法均如权利要求3或4所述的化合物12的制备方法。
12.一种化合物11的制备方法，其特征在于，其为方法I或方法II：
所述的方法I包括如下步骤：在溶剂中，将所述的化合物5和所述的化合物10进行如下反应，得到所述化合物11；
其中，X1为卤素；R、R 5和R 6的定义均如权利要求1或3中任一项所述，所述的反应的条件和操作均如权利要求5或6中方法a所述；
所述的方法II包括如下步骤：在溶剂中，将所述的化合物13和所述的化合物10进行如下反应，得到所述化合物11；
其中，X1为卤素；R、R 5和R 6的定义均如权利要求1或2所述，所述的反应的条件和操作均如权利要求5或6中方法b所述。
13.一种化合物12的制备方法，其特征在于，其为方法i、方法ii或方法iii：
方法i：
所述的化合物12制备方法包括如下步骤：在脱保护试剂存在下，将化合物11进行如下式的脱保护反应，得到所述的12化合物；
R、R5和R6的定义均如权利要求1或2所述；
方法ii：
所述的化合物12制备方法包括如下步骤：在三氟醋酸存在下中，将所述的化合物5和所述的化合物10进行如下反应，得到所述的12化合物；
其中，X1为卤素；R、R5和R6的定义均如权利要求1或2所述；
方法iii：
所述的化合物12制备方法包括如下步骤：在溶剂中，将所述的化合物14和所述的化合物10进行如下反应，得到所述的12化合物；
其中，X1为卤素；R、R5和R6的定义均如权利要求1或2所述；
方法i至iii中的反应的条件和操作均如权利要求3或4所述。
14.一种如下式的化合物：
其中，R、R1、R2、R3、R4、R5和R6的定义均如权利要求1或2所述；
所述的化合物优选如下任一化合物：
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