CN114773282A - 3-叔丁基-6-乙硫基-1,3,5-三嗪-2,4(1h,3h)-二酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机合成领域，尤其涉及一种3‑叔丁基‑6‑乙硫基‑1,3,5‑三嗪‑2,4(1H,3H)‑二酮的制备方法。所述方法包括：S‑乙基异硫脲加入至有机溶剂中，缓慢滴加叔丁基异氰酸酯后一阶段保温反应，随后加入三乙胺并滴加三光气的有机溶液，缓慢滴加完成后进行二阶段保温反应得到原液，对原液进行后处理即得到目标产物3‑叔丁基‑6‑乙硫基‑1,3,5‑三嗪‑2,4(1H,3H)‑二酮。本发明通过更加温和且更高效的方式实现了3‑叔丁基‑6‑乙硫基‑1,3,5‑三嗪‑2,4(1H,3H)‑二酮的制备，并且相较于现有的制备方案，纯度可达到99%以上，产物收率也明显的提升到84%以上。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，尤其涉及一种3-叔丁基-6-乙硫基-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的制备方法。
背景技术
Ensitrelvir（S-217622）是第一种具有口服活性的，非共价、非肽SARS-Cov-23CL蛋白酶抑制剂，于2022年2月底盐野义宣布完成口服药物S-217622的IIb期临床试验分析，并基于IIb期临床数据向日本厚生劳动省申请生产销售许可。其是一种具有重大且特殊意义的口服药。
而3-叔丁基-6-乙硫基-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮则是用于制备Ensitrelvir（S-217622）的重要中间体，3-叔丁基-6-乙硫基-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的产业化生产过程中产率和产品品质直接影响了Ensitrelvir（S-217622）的生产进度以及产品品质稳定性。而现有的3-叔丁基-6-乙硫基-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮制备收率较低。如现有技术WO2014200078及其同族专利中公开了以S-乙基异硫脲氢溴酸盐、N,N-二甲基甲酰胺、叔丁基异氰酸酯、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,1'-羰基二咪唑反应，并以浓盐酸沉降产物后重结晶得到产物。该制备工艺中目标产物的收率仅有50 %。存在产物收率极低的缺陷。
发明内容
为解决现有的3-叔丁基-6-乙硫基-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮制备工艺所得目标产物收率低，仅约有50 %，且纯度较为有限等问题，本发明提供了一种3-叔丁基-6-乙硫基-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的制备方法。
本发明的主要目的在于：
提供一种新的3-叔丁基-6-乙硫基-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的制备方法，提高目标产物3-叔丁基-6-乙硫基-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的收得率、提高原料利用率。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案。
一种3-叔丁基-6-乙硫基-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的制备方法，
所述方法包括：
S-乙基异硫脲加入至有机溶剂中，缓慢滴加叔丁基异氰酸酯后一阶段保温反应，随后加入三乙胺并滴加三光气的有机溶液，缓慢滴加完成后进行二阶段保温反应得到原液，对原液进行后处理即得到目标产物3-叔丁基-6-乙硫基-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮。
所述3-叔丁基-6-乙硫基-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的结构式如下所示：
对于本发明技术方案而言，具体的总反应式如下所示：
实际过程是以S-乙基异硫脲、叔丁基异氰酸酯和三光气进行反应，具体反应摩尔比为3:3:1， 相较于现有技术方案，本发明技术方案采用乙腈作为溶剂，抑制S-乙基异硫脲分解为硫醇和 聚合氰胺，配合缓慢滴加叔丁基异氰酸酯进行一阶段保温反应，使得叔丁基异氰酸酯与S-乙 基异硫脲充分反应。
而在一阶段保温反应完成后，加入三乙胺再缓慢滴加三光气进而二阶段保温完成成环反应，得到目标产物。
作为优选，
所述S-乙基异硫脲与叔丁基异氰酸酯的用量摩尔比为1:(1.15～1.25)；
所述S-乙基异硫脲的有机溶剂为乙腈。
本发明中通过控制叔丁基异氰酸酯略微过量，以确保反应能够充分进行，提高原料S-乙基异硫脲的有效利用率。
作为优选，
所述叔丁基异氰酸酯于45～75 min内滴加完成；
所述一阶段保温反应于0～36 ℃条件下进行2～4 h。
滴加速率过快会导致产物得率和纯度下降，而滴加过慢则又存在反应效率低下的问题。
作为优选，
所述三乙胺的加入量为2.0～2.6 倍S-乙基异硫脲的摩尔量；
所述三光气的加入量为0.35～1.0 倍S-乙基异硫脲的摩尔量。
采用相对过量的三乙胺抑制副反应。而采用稍微过量的三光气也能够确保反应有效进行，保障反应充分、提高产物得率。并且三光气除了选择性强以外，还具备反应温和、安全低毒，低挥发且稳定性高等特点。
作为优选，
所述三光气的有机溶液为三光气的乙腈溶液；
所述三光气的有机溶液浓度为18～20 wt%。
采用乙腈作为三光气的有机溶剂，同样是为了抑制本发明技术方案中副反应的发生。
作为优选，
所述三光气的有机溶液于1.5～3 h内滴加完成，并进行0～36 ℃的二阶段保温反应4～6 h。
三光气缓慢添加以避免三光气与杂质反应，导致产物纯度下降。其滴加速率过快，虽然三光气选择性较强，但也容易发生副反应导致杂质产生。
作为优选，
所述后处理包括加压浓缩、酸液除杂、萃取、结晶和重结晶。
后处理主要是提高制备效率、提高产物的得率和纯度。如加压浓缩能够快速去除大量的有机溶剂，便于后续的酸液除杂等操作。
作为优选，
所述加压浓缩为在1.4～1.6 atm、88～93 ℃条件下浓缩至为原液的70～75 %VOL。
在上述条件下采用增压浓缩，相较于减压浓缩或常压浓缩，实际会产生增大能耗的缺陷，但与此同时，对于本发明技术方案而言，三乙胺是优先去除的溶剂成分。但三乙胺和乙腈沸点相近，去除难以程度较为接近。而为进一步提高三乙胺的去除效果并减少乙腈损失，采用增压的方式放大沸点差，进而更好地控制乙腈和三乙胺的分离。
作为优选，
所述酸液除杂采用过量的1～2 wt%稀盐酸进行；
所述萃取过程采用二氯甲烷萃取至少2 次；
所述萃取后以水清洗，并分液去除水层、保留油层继续进行后处理。
在添加稀盐酸后，能够进一步形成三乙胺盐酸盐，三乙胺盐酸盐在乙腈体系中沉淀而溶于水溶液，因此能够分离至水相中或直接过滤去除。盐酸缓慢滴加至不再产生沉淀即可，但通常也可采用过量添加的方式进行。而后通过二氯甲烷萃取目标产物，能够获取具有较高纯度的粗产物溶液，并再次加水清洗分离出盐杂质。
作为优选，
所述重结晶过程为将结晶所得产物加入至过量的乙酸乙酯-石油醚混合溶液中，浓缩干燥结晶；
所述乙酸乙酯-石油醚混合溶液中乙酸乙酯和石油醚的体积比为1:(3～9)。
采用上述的混合溶液能够进一步有效分离去除有机成分杂质，大大提高产品的纯度。
本发明的有益效果是：
本发明通过更加温和且更高效的方式实现了3-叔丁基-6-乙硫基-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的制备，并且相较于现有的制备方案，在目标产物3-叔丁基-6-乙硫基-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的收得率以及纯度上均有明显的提升，HPLC表征测定纯度可达到99 %以上，而产物收率也可达到明显的提升，达到84 %以上。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作出进一步清楚详细的描述说明。本领域普通技术人员在基于这些说明的情况下将能够实现本发明。此外，下述说明中涉及到的本发明的实施例通常仅是本发明一部分的实施例，而不是全部的实施例。因此，基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护的范围。
如无特殊说明，本发明实施例所用原料均为市售或本领域技术人员可获得的原料；如无特殊说明，本发明实施例所用方法均为本领域技术人员所掌握的方法。
实施例1
一种3-叔丁基-6-乙硫基-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的制备方法，具体步骤为：
将1 mol（185 g）S-乙基异硫脲加入至300 g乙腈中，水浴控温32～36 ℃反应条件，并将1.2 mol（100 g）叔丁基异氰酸酯于1 h内缓慢滴加完成，保温反应2.5 h后加入2.17 mol（220 g）三乙胺，随后升温并同样以水浴控温至53～56 ℃，将0.40 mol（120 g）三光气溶于500 g乙腈配制为溶液，于150 min内缓慢滴加并保温反应4.5 h，至反应结束后得到粗产物溶液；
于1.5 atm压力条件下升温至90 ℃浓缩至粗产物溶液体积为原体积的约71 %，随后缓慢滴加1000 mL浓度为1 wt%的稀盐酸，稀盐酸滴加完成后加入500 g的DCM（二氯甲烷）进行第一次萃取，萃取后分离油相保留，再向水相中再加入500 g的DCM进行第二次萃取，所得油相与第一次萃取所得油相混合得到萃取液；
将萃取液与等体积的去离子水混合震动后分液，去除水层即完成一次水洗，共计进行两次水洗，水洗结束后干燥结晶得到粗晶，配制乙酸乙酯和石油醚以体积比1：3的比例混合作为重结晶溶剂，将粗晶溶于重结晶溶剂中，再浓缩结晶得到194.5 g目标产物3-叔丁基-6-乙硫基-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮。
对所得目标产物3-叔丁基-6-乙硫基-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮进行HPLC测定表征，表征结果显示目标产物纯度为99.3 %。
对收得率（
）进行计算，具体计算式如下式[式1]所示。
[式1]：
[式1]中：
为所得目标产物3-叔丁基-6-乙硫基-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮质量，
为目标产物3-叔丁基-6-乙硫基-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的分子量，
为原料S-乙基异硫脲的摩尔量。
通过简单计算可得，本发明目标产物的收得率（
）为84.8 %。
实施例2
一种3-叔丁基-6-乙硫基-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的制备方法，具体步骤为：
将1 mol（185 g）S-乙基异硫脲加入至300 g乙腈中，水浴控温10～20 ℃反应条件，并将1.15 mol（96 g）叔丁基异氰酸酯于45 min内缓慢滴加完成，保温反应4 h后加入2.00 mol（202 g）三乙胺，随后升温并同样以水浴控温至10～20 ℃，将0.35 mol（104 g）三光气溶于500 g乙腈配制为溶液，于90 min内缓慢滴加并保温反应6 h，至反应结束后得到粗产物溶液；
于1.5 atm压力条件下升温至90 ℃浓缩至粗产物溶液体积为原体积的约74 %，随后缓慢滴加1000 mL浓度为1 wt%的稀盐酸，稀盐酸滴加完成后加入500 g的DCM（二氯甲烷）进行第一次萃取，萃取后分离油相保留，再向水相中再加入500 g的DCM进行第二次萃取，所得油相与第一次萃取所得油相混合得到萃取液；
将萃取液与等体积的去离子水混合震动后分液，去除水层即完成一次水洗，共计进行两次水洗，水洗结束后干燥结晶得到粗晶，配制乙酸乙酯和石油醚以体积比1：3的比例混合作为重结晶溶剂，将粗晶溶于重结晶溶剂中，再浓缩结晶得到192.8 g目标产物3-叔丁基-6-乙硫基-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮。
根据上述[式1]计算收得率（
）为84.1 %，HPLC表征结果显示目标产物纯度为99.5 %。
实施例3
一种3-叔丁基-6-乙硫基-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的制备方法，具体步骤为：
将1 mol（185 g）S-乙基异硫脲加入至300 g乙腈中，水浴控温0～10 ℃反应条件，并将1.25 mol（104 g）叔丁基异氰酸酯于75 min内缓慢滴加完成，保温反应2 h后加入2.6mol（263 g）三乙胺，随后升温并同样以水浴控温至0～10 ℃，将1.0 mol（297 g）三光气溶于500 g二氯甲烷配制为溶液，于180 min内缓慢滴加并保温反应4 h，至反应结束后得到粗产物溶液；
于1.5 atm压力条件下升温至90 ℃浓缩至粗产物溶液体积为原体积的约72 %，随后缓慢滴加1000 mL浓度为1 wt%的稀盐酸，稀盐酸滴加完成后加入500 g的DCM（二氯甲烷）进行第一次萃取，萃取后分离油相保留，再向水相中再加入500 g的DCM进行第二次萃取，所得油相与第一次萃取所得油相混合得到萃取液；
将萃取液与等体积的去离子水混合震动后分液，去除水层即完成一次水洗，共计进行两次水洗，水洗结束后干燥结晶得到粗晶，配制乙酸乙酯和石油醚以体积比1：3的比例混合作为重结晶溶剂，将粗晶溶于重结晶溶剂中，再浓缩结晶得到198.1 g目标产物3-叔丁基-6-乙硫基-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮。
根据上述[式1]计算收得率（
）为86.4 %，HPLC表征结果显示目标产物纯度为99.2 %。
从上述实施例1～3可以看出，基于本发明技术方案，基本上可以稳定获得84 %以上的产物收得率，且能够确保产物纯度达到99 %以上。经试验，产物纯度与现有公开的专利技术方案WO2014200078中所记载的方法基本相当。但是，从产物的收得率、制备过程能耗、原料利用/回收率等均有显著的提升，制备过程中的反应过程时常也得以缩短，通常可以控制在6～7 h的总反应时常。
实施例4
基于实施例1，具体制备过程均与实施例1相同，所不同的是：
对重结晶溶剂进行调整，将实施例1所用的重结晶溶剂标记为试剂Z；
配制试剂A：将乙酸乙酯和石油醚以体积比1：1的比例混合；
配制试剂B：将乙酸乙酯和石油醚以体积比1：5的比例混合；
配制试剂C：将乙酸乙酯和石油醚以体积比1：9的比例混合；
配制试剂D：将乙酸乙酯和石油醚以体积比1：14的比例混合；
空白对照试剂A：乙酸乙酯；
空白对照试剂B：石油醚；
进行相同的制备和后处理后，对所得产物的收得率和纯度进行计算和表征。收得率（
）计算采用[式1]进行，纯度表征采用HPLC测定。
将计算和表征测定结果归纳为下表表1数据。
表1：不同重结晶溶剂后产物的收得率和纯度数据。
| 试剂 | 收得率（ | HPLC纯度 / % |
| 试剂Z | 84.8 | 99.3 |
| 试剂A | 88.1 | 96.2 |
| 试剂B | 85.5 | 99.1 |
| 试剂C | 85.4 | 99.2 |
| 试剂D | 87.0 | 97.4 |
| 对照试剂A | 92.0 | 92.1 |
| 对照试剂B | 88.8 | 95.4 |
从上表可以看出，改变重结晶试剂后，各重结晶试剂获得的目标产物量实际相差无几，但对于纯度而言具有较大的影响，因为对于本发明技术方案而言，所得的粗产物中杂质类型较多，采用单试剂重结晶去除不彻底，而采用混合试剂时也应当合理控制试剂比，方能够有效去除杂质。
对比例1
基于实施例1，具体制备过程均与实施例1相同，所不同的是：
采用1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯替代三乙胺。
对所得产物的收得率和纯度进行计算和表征。收得率（
）计算采用[式1]进行，纯度表征采用HPLC测定。
经计算和表征测定，产物收得率（
）为58.4 %，纯度为99.4 %。与实施例1对比可以看出，产物的收得率产生了明显的下降。这主要是因为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯与三乙胺相比，虽同是有机碱，但实际对于反应过程影响不尽相同，仅仅助剂的改变也会对整体反应产物收得率产生极大的影响，也可以看出本发明技术方案对于各物料的使用以及用量等均有较为严格的限制和要求。但若仅从制备的角度考虑，有机碱理论上均能够替代三乙胺实现制备，但从最优制备效果考虑，经试验三乙胺几乎具有不可替代性。
对比例2
基于实施例1，具体制备过程均与实施例1相同，所不同的是：
分别以乙醇和乙醚等路易斯碱性有机溶剂替代乙腈，进行同等的制备试验。
对所得产物的收得率和纯度进行计算和表征。收得率（
）计算采用[式1]进行，纯度表征采用HPLC测定。
试验结果显示，采用乙醇作为有机溶剂替代乙腈时，产物的收得率（
）降至41.6 %，采用乙醚作为有机溶剂替代乙腈时，产物的收得率（
）降至62.1 %，但两者所得产物纯度均可保持在99 %以上。产物纯度符合目标需求，但对于产物的收得率有巨大的不利影响。实际产生该现象的原因与实施例5相同，虽均属于路易斯碱有机溶剂，但实际反应进程、速率不同，对于抑制副反应发生的能力也不尽相同。因此，选取合适的有机溶剂对于本发明所能够产生的技术效果也具备重大影响。
Claims (10)
1.一种3-叔丁基-6-乙硫基-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的制备方法，其特征在于，
所述方法包括：
S-乙基异硫脲加入至有机溶剂中，缓慢滴加叔丁基异氰酸酯后一阶段保温反应，随后加入三乙胺并滴加三光气的有机溶液，缓慢滴加完成后进行二阶段保温反应得到原液，对原液进行后处理即得到目标产物3-叔丁基-6-乙硫基-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮。
2.根据权利要求1所述的一种3-叔丁基-6-乙硫基-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的制备方法，其特征在于，
所述S-乙基异硫脲与叔丁基异氰酸酯的用量摩尔比为1:(1.15～1.25)；
所述S-乙基异硫脲的有机溶剂为乙腈。
3.根据权利要求1或3所述的一种3-叔丁基-6-乙硫基-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的制备方法，其特征在于，
所述叔丁基异氰酸酯于45～75 min内滴加完成；
所述一阶段保温反应于0～36 ℃条件下进行2～4 h。
4.根据权利要求1所述的一种3-叔丁基-6-乙硫基-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的制备方法，其特征在于，
所述三乙胺的加入量为2.0～2.6 倍S-乙基异硫脲的摩尔量；
所述三光气的加入量为0.35～1.0 倍S-乙基异硫脲的摩尔量。
5.根据权利要求1或4所述的一种3-叔丁基-6-乙硫基-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的制备方法，其特征在于，
所述三光气的有机溶液为三光气的乙腈或二氯甲烷溶液；
所述三光气的有机溶液浓度为18～20 wt%。
6.根据权利要求1或4所述的一种3-叔丁基-6-乙硫基-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的制备方法，其特征在于，
所述三光气的有机溶液于1.5～3 h内滴加完成，并进行0～36 ℃的二阶段保温反应4～6 h。
7.根据权利要求1所述的一种3-叔丁基-6-乙硫基-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的制备方法，其特征在于，
所述后处理包括加压浓缩、酸液除杂、萃取、结晶和重结晶。
8.根据权利要求7所述的一种3-叔丁基-6-乙硫基-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的制备方法，其特征在于，
所述加压浓缩为在1.4～1.6 atm、88～93 ℃条件下浓缩至为原液的70～75 %VOL。
9.根据权利要求7所述的一种3-叔丁基-6-乙硫基-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的制备方法，其特征在于，
所述酸液除杂采用过量的1～2 wt%稀盐酸进行；
所述萃取过程采用二氯甲烷萃取至少2 次；
所述萃取后以水清洗，并分液去除水层、保留油层继续进行后处理。
10.根据权利要求7所述的一种3-叔丁基-6-乙硫基-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的制备方法，其特征在于，
所述重结晶过程为将结晶所得产物加入至过量的乙酸乙酯-石油醚混合溶液中，浓缩干燥结晶；
所述乙酸乙酯-石油醚混合溶液中乙酸乙酯和石油醚的体积比为1:(3～9)。
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