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Verfahren zur Herstellung von neuen Thionosalicylsäureaniliden
Eine Anzahl von Thionosalicylsäureaniliden mit Substituenten im aromatischen Kern der Säurekomponente ist bekannt [vgl. H. Rivier, S. Kunz, Helv. Chim. Acta 15 (1932), 376 ; E. Schraufstätter, W.
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deutsche Patentschrift Nr. 1045717].
Diese bekannten Verbindungen sind jedoch wirkungslos gegen Trematoden, insbesondere gegen die Leberegel wie z. B. Fasciola hepatica.
Es wurde nun gefunden, dass die neuen Thionosalicylsäureanilide der allgemeinen Formel
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in der R für einen Carbaminsäurerest steht, R Wasserstoff, niedere Alkylreste oder niedere Alkoxygruppen
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verschieden sein können und Wasserstoff, Halogen oder Nitrogruppen bedeuten, wobei X und Y nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können, und, falls X Wasserstoff ist, Y nur Chlor oder Brom sein kann, wenn jedem der Substituenten Ra, R4 und R5 eine voneinander verschiedene Bedeutung zukommt, wertvolle chemotherapeutische und biologische Eigenschaften besitzen.
Die neuen Verbindungen vernichten als solche oder in Form ihrer Salze mit nichttoxischen anorganischen oder organischen Basen interne Parasiten, wie Cestoden oder Trematoden, von den letzteren insbesondere die Leberegel. Ausserdem besitzen die neuen Verbindungen oder ihre Salze eine sehr gut molluscicide, bactericide und nematocide Wirkung. Auch besitzen die neuen Verbindungen eine gute Wirkung gegen human- und pflanzenpathogene Pilze, wie z. B. Trichophyton mentagrophytes, Microsporium felineum, Aspergillus niger, Penicillium commune usw.
Zur Salzbildung geeignete Basen sind z. B. Natronlauge, Kalilauge, Äthanolamin, Diäthanolamin, Piperazin usw.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäss dadurch erhalten, dass man Thionosalicylsäureanilide der allgemeinen Formel
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in der X, Y und Ri-Rg die oben genannte Bedeutung haben, mit niederen Alkylisocyanaten umsetzt.
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Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II sind ebenfalls neu. Nach bisher unveröffentlichten Vorschlägen können sie entweder dadurch hergestellt werden, dass man substituierte Phenole der allgemeinen Formel
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worin X, Y, Ri und R2 die oben genannte Bedeutung haben, mit substituierten aromatischen Senfölen der allgemeinen Formel
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in welcher Rg-Rg die oben angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise über Friedel-CraftsKatalysatoren umsetzt, oder indem man N-Phenyl-salicyl-imidchloride der allgemeinen Formel
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mit Thioverbindungen oder deren Alkali- oder Erdalkalisalzen der allgemeinen Formel HS-R,
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hydrofuran oder Dioxan umsetzt und die Umsetzungsprodukte hydrolysiert.
Die Hydrolyse erfolgt nach folgendem allgemeinem Formelschema :
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Die N-Phenyl-salicylimidchloride der oben angegebenen allgemeinen Formel lassen sich, soweit sie nicht schon bekannt sind, durch Umsetzung der entsprechend substituierten Salicylanilide mit Thionylchlorid ohne oder mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Benzol, Toluol, Xylol usw. mit oder ohne Dimethylformamid als Katalysator nach an sich bekannten Verfahren herstellen (vgl. R. Gönnert, J. Johannis, E. Schraufstätter, R. Strufe, Medizin und Chemie, Verlag Chemie GmbH, Weinheim/Berg- strasse 1963, 26 ; USA-Patentschrift Nr. 3, 210, 422).
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Ausserdem lassen sich die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II auch dadurch herstellen, dass man 2-0xo-4-thion-dihydro-benzoxazine- (1, 3) und/oder 2, 4-Dithion-dihydrobenzoxazine- (1, 3) der allgemeinen Formel
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in der Ri-Rg, X und Y die oben genannte Bedeutung haben und Z für Sauerstoff oder Schwefel steht, in an sich bekannter Weise hydrolysiert. Ein Herstellungsverfahren für 2-Thiono-und 2, 4-Bis-thionodihy- drobenzoxazine ist von G. Wagner und D. Singer in Z. Chemie 3 (1963) 148 beschrieben. Dabei wird ein Dihydrobenzoxazin- (1, 3) -dion-2, 4 mit Phosphorpentasulfid umgesetzt.
Beispiel 1 : Zu einer Suspension von 33, 2g (0, 1 Mol) 3, 5, 4'-Trichlorthionosalicylsäureanilid und 1 g Na-methylat in 200 ml trockenem Toluol werden unter Rühren bei Zimmertemperatur 7, 1 g (0, 1 Mol) Äthylisocyanat-verdünnt mit wenig trockenem Toluol-zugetropft und das Ganze danach 8 h unter Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen wird abgesaugt und das 2- (N'-Äthyl-carbaminoyloxy)-3, 5-dichlor- N- (4'-chlor-phenyl)-thionobenzamid aus Toluol umgelöst. F. 163 C u. Z.
Beispiel 2 : Analog Beispiel 1 wird erhalten aus 3, 4/-Dibrom-5-chlor-thionosalicylsäureanilid und Äthylisocyanat das 2- (N'-Äthyl-carbaminoyloxy)-3-brom-5-chlor-N- (4'-brom-phenyl)-thionobenzamid.
F. 165 C und Z.
Beispiele für die Herstellung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II :
A. Umsetzung substituierter Phenole mit aromatischen Senfölen.
Beispiel 3 : 3,5,5'-Trichlor-thionosalicylsäureanilid 16,3 g (0,1 Mol) 2, 4-Dichlorphenol und 16, 9 g 3-Chlorphenylsenföl werden vermischt, mit 25 g feingepulvertem Aluminiumchlorid versetzt und anschliessend 24 h lang auf 60 C erhitzt. Nach dem Erkalten zerlegt man mit Eis und Salzsäure, dekantiert von überstehendem Wasser und arbeitet den halbfesten Rückstand nochmals mit verdünnter Salzsäure durch. Hierauf wird mit verdünnter Natronlauge durchgerührt, abfiltriert und das Filtrat mit Essigsäure angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus 80%igem Alkohol umkristallisiert. F. 1340 C. Analog erhält man die folgenden Beispiele :
Beispiel 4 : Aus 2, 4-Dichlorphenol und 3, 4-Dichlorphenylsenföl erhält man 3, 5, 3', 4'-Tetrachlorthionosalicylsäureanilid. F. 136 C.
Beispiel 5 : Aus 3, 5-Dibromphenol und 4-Bromphenylsenföl erhält man 3, 5, 4'-Tribrom-thionosalicyl- säureanilid. F. 132 C.
B. Umsetzung von N-Phenyl-salicyl-imidchloriden+ Thioverbindungen.
Beispiel 6 : 3,5,4'-Trichlor-thionosalicylsäureanilid 14,7 g (0,045 Mol) N- (4'-Chlorphenyl)-3, 5- dichlorsalicylimidchlorid werden in möglichst wenig Dioxan gelöst. Dazu wird rasch, unter starkem Rühren, eine gesättigte Lösung von 15, 8 g (0, 65 Mol) kristallisiertem Natriumsulfid in Wasser gegeben.
Das Gemisch wird noch 2 h lang bei Zimmertemperatur nachgerührt, dann in die doppelte Menge Wasser gegossen und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Ligroin umkristallisiert. F. 142 C.
Beispiel 7 : 3, 5, 2', 4', 5'-Pentachlor-thionosalicylsäureamlid.
Eine Lösung aus 26 g (0, 065 Mol) N-(2',4',5'-Trichlorphenyl)-3,5-dichlorsalicylsäureimidchlorid und 13, 6 g (0, 085 Mol) Kaliumäthylxanthogenat in 500 ml wasserfreiem Aceton wird 4 h lang zum Sieden erhitzt. Dann wird heiss filtriert und vom Filtrat das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird mit 500 ml 10%iger Sodalösung 1 h lang auf dem Wasserbad erhitzt. Dann wird filtriert und das Filtrat mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert. F. 1830 C.
C. Hydrolyse von Benzoxazinen.
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eingerührt. Danach wird noch 1 h lang auf dem Wasserbad erhitzt. Nach dem Erkalten wird filtriert und das Filtrat mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert. F. 117 0 C.