DE1793575C3 - - Google Patents

Description

Cl

OH

mit substituierten aromatischen Senfölen der allgemeinen Formel

mit Friedel-Crafts-Katalysatoren umsetzt oder b) 2-Oxo-4-thion-dihydrobenzoxazine-(l,3) und/ oder 2,4-Dithiondihydrobenzoxazine-(l,3) der allgemeinen Forme!

OH

mit Thioverbindungen oder deren Alkali- oder ^s Erdalkalisalzen der allgemeinen Formel

HS-R³

in einem Lösungsmittel umsetzt und die Um- (>o Setzungsprodukte hydrolysiert, wobei in den Formeln entweder R und R¹ Wasserstoff bedeuten und R² für Brom steht oder R Wasserstoff und R¹ eine Hydroxylgruppe darstellt und R² Chlor bedeutet oder R für Chlor und R¹ Für Wasserstoff steht und R² eine Hydroxylgruppe bedeutet und Z Sauerstoff oder Schwefel ist, R³ Wasserstoff, Alkali- oder Erdalkalimetall bedeutet oder einen ,lest darstellt, der durch hydrolytische Spaltung aer S—R³-Büidung leicht abgelöst werden kann.

Eine Anzahl von Thionosalicylsäureaniliden mit Substituenten im aromatischen Kern der Säurekomponente ist bekannt (vgl. H. Ri vier, S. Kunz, HeIv. Chim. Acta 15 [1932], 376; E. S ehr au fstätter, W. Meisev, R. Gönnert, Z. Naturiorsch. 16b [1961], 95; G. Wagner, D. Singer, Z. Chemie 3 [1963], 148; deutsche Patentschrift

1 045 717). ..,..,,_ ■

Diese bekannten Verbindungen sind jedoch wirkungslos gegen Trematoden, insbesondere gegen Leberegel wie z. B. Fasciola hepatica.

Es wurde nun gefunden, daß Thionosahcylsaureanilide der Formeln

A-Br

35

OH
Cl

OH

40 Cl

in üblicher Weise hydrolysiert oder c) N- Phenylsalicylimidchloride der allgemeinen Formel

Cl

_ _NH

OH

OH

wertvolle chemotherapeutische und biologische Eigenschaften besitzen.

Die neuen Verbindungen vernichten als solche oder in Form ihrer Salze mit nichttoxischen anorganischen oder organischen Basen interne Parasiten wie Cestoden oder Trematoden, von den letzteren insbesondere Leberegel. Außerdem besitzen die neuen Verbindungen oder ihre Salze eine sehr gute molluscicide, bactericide und nematocide Wirkung. Auch besitzen die neuen Verbindungen eine gute Wirkung gegen human- und pflanzenpathogene Pilze wie z. B. Trichophyton mentagrophytes, Microsporium felineum, Aspergülus niger, Penicillium commune usw.

Zur Salzbildung geeignete Basen sind z. B. Natronlauge, Kalilauge, Äthanolamin, Diäthanolamin, Piperaziin usw. Die erfinduiigsgemäßen Thionosalicylanilide zeigen die gleiche Wirksamkeit gegenüber Leberegeln (Fasciola hepatica) und Wasserschnecken wie die in der deutschen Patentschrift 1 568 522 beschriebenen Verbindungen.

Die neuen Verbindungen werden erfind'ingsgemäß hergestellt, indem man in an sich bekannter Weise das substituierte Phenol der Formel

Cl

Cl

OH

mit substituierten aromatischen Senfblen der allgemeinen Formel

N = C=S

R¹ und R- die oben angegebene Bedeutung besitzen, in üblicher Weise hydrolysiert, oder N-Phenyl-salicylimidchloride der allgemeinen Formel

in der R. R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit Thioverbindungen oder deren Alkali- oder Erdalkalisalzen der allgemeinen Formel

HS —R³

worin R und R¹ Wasserstoff bedeuten und R² für 20 in der R³ Wasserstoff. Alkali- oder Erdalkalimetall

Brom steht oder worin R Wasserstoff und R¹ eine Hydroxylgruppe darstellen und R² Chlor bedeutet oder worin R für Chlor und R¹ für Wasserstoff steht und R² eine Hydroxylgruppe bedeutet, mit Friedel-Crafts-Katalysatoren umsetzt, oder 2-Oxo-4-thiondihydrobenzoxazine-(13) und/oder 2,4-Dithion-dihydrobenzoxazine-(l,3) der allgemeinen Formel

bedeutet, oder einen Rest darstellt, der durch hydrolytische Spaltung der S—R³-Bindung leicht abgelöst werden kann wie ζ. Β

— C — OR-¹ — C — R⁴

— C

NH

NH,

— SO₃H

in der Z für Sauerstoff oder Schwefel steht und R. wobei R* für einen niederen Alkylrest steht, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Aceton, Tetrahydrofuran oder Dioxan. umsetzt und die Umsetzungsprodukte nach folgendem allgemeinem Formelschema hydrolysiert:

R² + H₁O

-C-NH

R² + R

.Λ

Die N-Phenyl-salicylimidchloride der oben angegebenen allgemeinen Formel lassen sich durch Umsetzung der entsprechend substituierten Salicylanilide mit Thionylchlorid ohne oder mit einem geeigneten Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Xylol mit oder ohne Dimethylformamid als Katalysator nach an sich bekannten Verfahren herstellen (vgl. R. Gönnert, J, Johannis, E. Sch ra u fs t ä t ter, R. Strufc, Medizin und Chemie, Verlaii Chemie GmbH., Weinheim/Bergstraße 1963, 540: USA.-Patentschrift 3 210 422).

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen sei an Hand der folgenden Beispiele erläutert:

Beispiel 1
S.S-DichloM'-brom-thionosalicylsäureanilid

95 g (0,25 Mol) N-(4'-Brom-phenyl)-3,5-dichlorsalicylsäureimidcltlorid und 30 g (0,3 Mol) thioessigsaures Natrium werden in 250 ml wasserfreiem Aceton während 12 Stunden unter Rühren und unter Rückflußbedingungen zum Sieden erhitzt. Danach wird nitriert, das Lösemittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit 1200 ml einer ln-wäßrigen KOH-Lösung eine halbe Stunde auf dem Dampfbad erwärmt. Nach dem Erkalten wird filtriert, das klare Filtrat mit verdünnter Salzsäure kongosauer gestellt und das ausgefallene Reaktionsgut aus Toluol umgelöst. F. 164 bis 165⁰C.

60

Beispiel 2
S.S^'-TrichlopvV-oxy-thionosalicylsäurcanilid

98 g (0,25 Mol) N-(3'-Acctoxy-4'-chlor-phcnyl)-3,5-dichlorsaIicylsäureimidchlorid und 48 g (0,3 Mol) Kaliumälhylxanthogenat weiden in 1000 ml wasserfreiem Aceton während 15 Stunden unter Rühren rückfiießend zum Sieden erwärmt. Danach wird nitriert, das Lösemittel im Vakuum abgezogen, die Lösung dos Rückstandes in 500 ml Dioxan in HXX) ml

einer auf 80" C erwärmten 1 n-wäßrigcn KOH-Lösung eingerührt und die Temperatur noch eine weitere halbe Stunde bei 80⁰C gehalten. Nach dem Filtrieren scheidet sich auf Zusatz verdünnter Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion das Reaktionsprodukt in der Regel als dunkelbraunes öl ab, das zweckmäßigerweise alsbald in Äther aufgenommen wird. Durch Auskochen des Abdampfrückstandes der ätherischen Lösung mit überschüssiger 10%iecr wäßriger Sodalösung kann das Reaktionsgut von geringen Mengen einer öligen Verunreinigung so weit abgetrennt werden, daß beim Ansäuern der über Kehle geklärten Sodalösung sich das gewünschte Produkt nunmehr in kristalliner Form abscheidet; aus Toluol umgelöst gelbgefärbte Kristalle vom F. 168⁰C. "

Analog der im Beispiel 2 aufgezeigten Verfahrensweise wurde fernerhin erhalten:

Beispiel 3

Aus N-(2'-Chlor-4'-acetcxy-phenyl)-3,5-dichlorsalicylsäureimidchlorid das 3,5,2'-Trichlor-^-oxythionosalicylsäureanilid; F. 16O⁰C.

Die Wirksamkeit der neuen Verbindungen sowie ihre Überlegenheit gegenüber der vergleichbaren bekannten Verbindung Hexachloräthan ist aus der foleenden Tabelle ersichtlich.

	Dosis eflectiva
	= >90% in mg kg
Erfindungsgemäße	gegen Aniijii vcn
Thioiiusaiicyisaureanilide	Fasciola hepatica
	in Schafen nach
	einmaliger oraler
	Applikation
3,5-Dichlor-4'-brom-thiono
salicylsäureanilid	5
3,5,4'-Trichloro'-oxy-thiono-
salicylsäureanilid	>20υ
3,5,2 '-TrichloM'-oxy-thiono-
salicylsäureanilid	>100
Hexachloräthan	300

Claims (4)

Patentansprüche:

1. 3,5 - Dichlor - 4' - brom - thionosalicylsäureanilid.

2. 3,5,4' - Trichlor - 3' - oxy - thionosalicylsäureanilid.

3. 3,5,2' - Trichlor - 4' - oxy - thionosalicylsäureanilid.

4. Verfahren zur Herstellung der Thionosalicylsäureauilide gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder a) das substituierte Phenol der Formel

Cl