DE1793575A1 - Thionosalicylsaeureanilide und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

FARBENFABRIKEN BAYER AG

LEVERKU S EN-Bftyerwerk Patent-Abteilung S/lM

Thionosalicylsäureanilide und "Verfahren zu ihrsr Herstellung

Eine Anzahl von Thiono-salicylsäureaniliden mit Substituents im aromatischen Kern der Säurekompoiiente ist bekannt {Vgl. H. Bivi.er, S-. Kunz, HeIv. Chim.Acta i_5( 1932), 376 ; E.Schraufstätter, ¥. Meiser, R. G-önnert, Z. liaturfo-rsch. 16 b (1961-), 95; G-. Wagner, D. Singer, Z. Chemie 3. (1963)148; deutsche Patentschrift 1 04571?]. =

Diese bekannten Verbindungen sind jedoch wirkungslos gegen · Trematoden, insbesondere gegen leberegel wie z. B. Jasciola hepatica, . '

Es wurde nun gefunden, daß Thionosalicylsäureanilide der allgemeinen Pormel

Cl Q R R¹

OH

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worin R und R Wasserstoff bedeuten und R für Brom steht oder

worin R Wasserstoff und R eine Hydroxylgruppe darstellen und

ρ
R Chlor bedeutet oder

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worin R für Chlor und R für Wasserstoff stehen und R eine Hydroxylgruppe bedeutet,

wertvolle chemotherapeutische und biologische Eigenschaften besitzen.

Die neuen Verbindungen vernichten als solche oder in Form ihrer Salze mit nicht-toxischen anorganischen oder organischen Basen interne Parasiten wie Cestöden oder Trematoden, von dan letzteren insbesondere Leberegel'. Außerdem besitzen die neuen Verbindungen oder ihre Salze eine sehr gute molluscic.ide, bactericide und nematocide Wirkung. Auch besitzen die neuen Verbindungen eine gute Wirkung gegem human- und pflanzenpathogene Pilze wie z. B. Trichophyton mentagrophytes, Microsporium felineum Aspergillus niger, Penicillium commune usw.

Zur Salzbildung geeignete Basen sir.d z. B. Natronlauge, Kalilauge, Äthanolamin, Diäthanolamin, Piperazin usw. Die erfindungsgemäßeii Thionosalicylanilide zeigen die gleiche Wirksamkeit gegenüber leberegeln(Fasciola hepätica) und Wasserschneoken wie die in der deutschen Patentschrift (deutsche Patentanmeldung P 1 568 522.0) beschriebenen Verbindungen.

Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäß hergestellt, indem man das substituierte Phenol der Formel

mit substituierten aromatischen Senfölen der allgemeinen Formet

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in der R, R und R die oben angegebene Bedeutung besitzen, in an sich bekannter Weise mit Friedel-Crafts-Katalysatoren umsetzt.

Sie werden auch dadurch erhalten, daß man 2-0xo-4-thiondihydrobenEoxazine-(1,3) und/oder 2,4-Dithion-dihydrobenzoxazine-(1_S3) der allgemeinen Formel

E¹ „ R

Iv in der Z für Sauerstoff oder Schwefel steht und R, R und R"*

die oben abgegebene Bedeutung besitzen, in an sich bekannter Weise hydrolysiert. ■

Außerdem lassen sich die neuen Verbindungen herstellen, indem man N-Phenyl-salicylimidchloride der allgemeinen Formel

01 OH

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in der R, R und R die oben angegebene Bedeutung besitzen,

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mit Thi©verbindungen oder deren Alkali- oder Erdalkalisalzen

der allgemeinen Forme1

HS - R⁵

in der R^ Wasserstoff, Alkali- oder Erdalkalimetall bedeutet, oder einen Rest darstellt, der durch hydrolytische Spaltung der S-R -Bindung leicht abgelöst werden kann wie z. B.

J-OR* ,

-C

-SO,H usw.,

wobei R* für einen niederen Alkylrest steht, in einem geeigneten Lösungsmittel wie z. B. Aceton, Tetrahydrofuran oder Dioxan umsetzt und die Umsetzungsprodukte nach folgendem allgemeinen Formelschema hydrolysiert:

Cl OH

, ρ π (°^Η~ ^od· H_xO⁺) + η«Ο J 3 y

R² + R⁵-OH

Cl OH

Die N-Phehyl-salicylimidchloride der oben angegebenen allgemeinen Formel lassen sich durch Umsetzung der entsprechend substituierten Salicylanilide mit Thionylchlorid ohne oder mit einem geeigneten Lösungsmittel wie z. B. Benzol, Toluol, Xylol usw. mit oder ohne Dimethylformamid als Katalysator nach an sich bekannten Verfahren herstellen (vgl. R. Gönnert, J. Johannis, E. Schraufstatter, R. Strufe,-Medizin und Chemie Verlag Chemie GmbH., Weinheim/Bergstraße 1965, 540; U.S. Patent 3 210 422).

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Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen sei an Hand der folgenden Beispiele erläutert:

Beispiel 1

3,5-DicIilor-4'-brom-thionosalicylsäureanilid

95 g (0,25 Mol) N-(4^l-Brom-phenyl)-3,5-dichlorsalicylsäureimidchlorid und 30 g (0,3 Mol) thioessigsaures Natrium werden in 250 ml wasserfreiem Aceton während 12 Stunden unter Rühren und Rückfluß zum Sieden erhitzt. D_anach wird filtriert, das Lösemittel im "Vakuum abgezogen und der Rückstand mit 1200 ml einer 1n wäßrige*· sKOH-Lösung eine halbe Stunde auf dem Dampfbad erwärmt, Nach dem Erkalten wird filtriert, das klare Filtrat mit verdünrter Salzsäure kongosauer gestellt und das ausgefallene Reaktionsgut aus Toluol umgelöst. P 164 bis 165° C

Beispiel 2

3,5,4*-Trichlor-3'-oxy-thionosalicylsäureanilid 98 g (0,25 Mol) N-(3^l-Acetoxy-4^t-chlor-phenyl)-3,5-dichlorealioylsäureimidchlorid und 48 g (0,3 Mol) Kaliumäthylxanthogenat werden in 1000 ml wasserfreiem Aceton während 15 Stunden unter Rühren rückfließend zum Sieden erwärmt. Danach wird filtriert, das Lösemittel im Vakuum abgezogen, die Lösung des Rückstandes in 500 ml Dioxan in 1000 ml einer auf 80° σ erwärmten 1n wäßrigen KOH-Lösung eingerührt und die Temperatur noch eine weitere halbe Stunde bei 80° C gehalten. Nach dem Filtrieren scheidet sich auf Zusatz verdünnter Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion das Reaktionsprodukt in der Regel alo dunkelbraunes Öl ab, das zweckmäßigerweise alsbald in Ither aufgenommen wird. Durch Auskochen des Abdampfrückstandes der ätherischen Lösung mit überschüssiger 10 $-iger wäßriger Sodalösung kann das Reaktionsgut von geringen Mengen einer öligen Verunreinigung so weit abgetrennt werden, daß beim Ansäuren der über Kohle geklärten Sodalösung sich das

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gewünschte Produkt nunmehr in kristalliner Form abscheidet; aus Toluol umgelöst gelb gefärbte Kristalle vom P 168° C.

Analog der im Beispiel 2 aufgezeigten Verfahrensweise wurde fernerhin erhalten:

Beispiel 3

Aus lf-(2^l-0hlor-4^l-acetoxy-phenyl)~3,5-dichlorsalicylsäureimidchlorid das 3,5,2^l-Trichlor-4'-oxy-thionosalicylsäureanilid; P 160⁰C.

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Claims (4)

1. t e η tjan sprüche

   rfahren zur Herstellung von Ihionosalicylsäureaniliden, der allgemeinen Formel

   Cl

   OH

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   worin R und R Wasserstoff "beder.ten und R für Brom steht oder

   worin R Wasserstoff und R eine Hydroxylgruppe darstellt

   und R Chlor "bedeutet oder

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   worin R für Chlor und R für Wasserstoff stehen und R

   eine Hydroxylgruppe "bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder

   a) das substituierte Phenol der Formel

   mit substituierten aromatischen Senfölen der allgemeinen Formel

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   OBIGiNAL

   1 2

   in der R, R und R die oben angegebene Bedeutung besitzen,

   mit I'riedel-Crafts-Katalysatoren umsetzt, oder b) 2~0?:oH~thion~dihydrobenzOxazin-(1,3) und/oder 2,4-Dithiondihydrobenζoxazin-(1,3) der allgemeinen 3?ormel

   1 P

   in der R, R und R die oben angegebene Bedeutung besitzen und Z für Schwefel oder Sauerstoff steht, in an sich bekannter Weise hydrolysiert

   oder
   )B-Phenyl--3alicy!imidchloride der allgemeinen Pormel

   1 2

   in der R, R und R die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit Thioverbindungen, oder deren Alkali- oder Erdalkalisalzen der allgemeinen Formel _v

   HS-R

   in der Br Wasserstoff, Alkali- oder Erdalkalimetall bedeutet oder einen Rest darstellt, der durch hydrolytische

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   IAD

   Spaltung der S-R -Bindung leicht abgelöst werden kann,

   in einem Lösungsmittel umsetzt, und die Umsetzungsprodukte

   hydrolysiert.
2. 2) SjS-
3. 3) ^,S^'-Trichlor-J'-oxy-thionosalicylsäureänilid
4. 4) J^^'-TrichlorH-'-oxy-thionosalicylsäureanilid

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