CH631979A5

CH631979A5 - Verfahren zur herstellung von reinem 3-methoxy-4-(4'-aminobenzolsulfonamido)-1,2,5-thiadiazol.

Info

Publication number: CH631979A5
Application number: CH1503477A
Authority: CH
Inventors: Kurt Dipl Ing Menzl; Rudolf Dr Franzmair
Original assignee: Chemie Linz Ag
Priority date: 1977-01-17
Filing date: 1977-12-07
Publication date: 1982-09-15
Also published as: HU175626B; DK145298B; US4151164A; DK145298C; CA1088548A; DE2701632A1; GB1560621A; NL184681C; SE7800409L; DK563877A; IL53756A; IL53756A0; NL184681B; DE2701632C2; SE422939B; BE862952A; JPS5390264A; NL7714061A; DD133800A1; FR2377390B1

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von reinem 3-Methoxy-4-(4'-ami-nobenzolsulfonamido)-l,2,5-thiadiazol durch Umsetzung von 3-Methoxy-4-chlor-l,2,5-thiadiazol mit Sulfanilamid in Gegenwart von Alkalien in einem Lösungsmittel, das dadurch gekennzeichnet ist, dass die Reaktion in Dimethylsulfoxyd als Lösungsmittel bei einer Temperatur von Zimmertemperatur bis maximal 95°C und in Gegenwart von Alkalihydroxyden und/oder -carbonaten durchgeführt wird, wobei auf 1 Mol 3-Methoxy-4-chlor-l,2,5-thiadiazol 1,2 bis 1,5 Mol Sulfanilid und 1,5 bis maximal 3 Mol Alkalihydroxyd und/ oder -carbonat zur Anwendung kommen, worauf das Reaktionsprodukt durch Ansäuern gewonnen wird.

Bei Durchführung der Reaktion zeigt sich, dass mit sinkender Reaktionstemperatur nicht nur die Reinheit des Reaktionsproduktes, sondern auch die Ausbeute zunimmt. Allerdings muss mit sinkender Reaktionstemperatur auch eine Erhöhung der Reaktionsdauer in Kauf genommen werden. So wird z.B. bei einer Umsetzung bei Zimmertemperatur eine Reaktionsdauer von etwa 10 Tagen benötigt, wobei eine Rohausbeute von etwa 97 % und eine Reinausbeute von rund 88% erzielt wird, während bei einer Reaktionstemperatur von 70°C nur eine Reaktionsdauer von 48 Stunden benötigt wird, um eine Rohausbeute von mehr als 90% zu erzielen, der allerdings eine Reinausbeute von etwa 78-80% entspricht. Im allgemeinen wird aus Gründen der Verfahrensökonomie ein Arbeiten im mittleren Bereich des erfindungs-gemässen Temperaturintervalls zu bevorzugen sein, wobei eine Reaktionstemperatur von 40-80°C besonders vorteilhaft ist.

Die Anwesenheit von geringen Mengen Wasser, etwa in der Grössenordnung von einigen wenigen Prozenten, stört den Reaktionsablauf nicht, so dass es nicht erforderlich ist, die verwendeten Reagentien besonders zu trocknen. Ebenso ist auch ein Auskreisen von Wasser während der Reaktion nicht erforderlich.

Als säurebindende Mittel sind Natrium- oder Kaliumhydroxyde oder Natrium- oder Kaliumcarbonate geeignet, wobei Kaliumcarbonat besonders bevorzugt ist. Die Menge an Sulfanilamid und Kaliumcarbonat ist etwas höher zu dosieren als gemäss dem Verfahren der OE-PS 294 081, muss aber keinesfalls so hoch bemessen werden, wie gemäss dem Verfahren der DT-OS 1 620 041. Die relativ engen Bereiche von Chlormethoxythiadiazol : Sulfanilamid : Kaliumcarbonat von 1 : 1,2 -1,5 : 1,5 - 3 stellen das optimale Molverhältnis dar, das weder über noch unterschritten werden sollte.

Die Aufarbeitung des Reaktionsproduktes des erfindungs-gemässen Verfahrens gestaltet sich sehr einfach, wobei es als besonderer Vorteil zu werten ist, dass eine Wasserdampfdestillation zur Entfernung von nichtumgesetztem Chlormethoxythiadiazol in der Regel nicht nur entfallen kann, sondern sogar nachteilig wäre. Das gewünschte 3-Methoxy-4--(4'-aminobenzolsulfonamido)-l,2,5-thiadiazol wird einfach durch Ansäuern auf einen pH-Wert unterhalb 3 zur Kristallisation gebracht und abgesaugt.

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Zur weiteren Reinigung wird aus Lösungsmitteln, wie z.B. Äthylacetat, wässriger Alkohol, wässriges, z.B. 75%iges Isopropanol oder wässriges, z.B. 50%iges Methanol, umkristallisiert, wobei sich ein Zusatz von Aktivkohle als zweckmässig erwiesen hat.

Die nachstehenden prozentualen Konzentrationsangaben sind gewichtsmässig.

Die Farbe des so erhaltenen Reinproduktes wird als 5 %-ige Lösung in In NaOH gegen einen Farbstandard bei einer Schichtdicke von etwa 10 cm verglichen. Der Farbstandard wird erhalten, indem man 0,05 ml einer 5% igen Lösung von FeClj. 6HzO in l%iger Salzsäure mit l%iger Salzsäure auf 10 ml auffüllt. Zeigt die Lösung des Reaktionsproduktes die gleiche oder eine schwächere Färbung, so entspricht es den Anforderungen an die Farbe.

Zum Anfertigen des Dünnschichtchromatogramms wird 3-Methoxy-4-(4'-aminobenzolsulfonamido)-l,2,5-thiadiazol in Aceton gelöst. Es werden 20 (ig auf Kieselgelfertigplatten (KG 60 HF) aufgetragen; als Laufmittel dient ein Gemisch aus Chloroform : Methanol : Eisessig : Wasser wie 90 : 8 : 0,5 : 0,5. Gesprüht wird mit einer l%igen Lösung von p-Di-methylaminobenzaldehyd in 1 N Schwefelsäure.

Beispiel 1

150,6 g 3-Methoxy-4-chlor-l,2,5-thiadiazol (1 Mol) werden in 156,26 g Dimethylsulfoxyd (2 Mol) suspendiert, dann werden 258,31 g Sulfanilamid (1,5 Mol) und 414,63 g Kaliumcarbonat (3 Mol) zugegeben. Das Gemisch wird unter Rühren 48 Stunden bei 70°C gehalten. Dann werden zur Aufarbeitung 600 ml Wasser zugegeben, das Gemisch wird auf Zimmertemperatur gekühlt und mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1,5 eingestellt. Das ausgefallene Kristallisat wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält so 271,1 g rohes 3-Methoxy-4-(4'--aminobenzolsulfonamido)-l,2,5-thiadiazol (94,67% der Theorie) vom Fp = 138-146°C.

Nach Umkristallisieren aus 50%igem Methanol unter Zusatz von Aktivkohle werden 225,5 g Reinprodukt vom Fp = 149-150° erhalten. Ausbeute 78,75% der Theorie.

Die Reinsubstanz zeigt im Dünnschichtchromatogramm keine Nebenflecken und entspricht dem Farbstandard.

Im Gegensatz dazu zeigt ein 3-Methoxy-4-(4'-aminoben-zolsulfonamido)-l,2,5-thiadiazol, das nach Beispiel 5 der OE-PS 294 081 als Reinprodukt erhalten worden ist, im Dünnschichtchromatogramm 7 Nebenflecken. Seine Farbe ist stärker als ein Farbstandard, der durch Auflösen von 6,4 ml der 5% igen FeCl3. 6H20-Lösung in l%iger HCl und Auffüllen mit 1 %iger HCl auf 10 ml erhalten wurde, es ist also etwa 128 Mal so stark gefärbt wie das erfindungsgemäss hergestellte Produkt.

Beispiel 2

150,6 g 3-Methoxy-4-chIor-l,2,5-thiadiazol (1 Mol) werden in 390,65 g (5 Mol) Dimethylsulfoxyd suspendiert, dann werden 258,31 g Sulfanilamid (1,5 Mol) und 414,63 g Kaliumcarbonat (3 Mol) zugefügt. Das Gemisch wird bei einer Temperatur von 28-30°C 10 Tage lang reagieren gelassen, dann wird wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet. Man «hält so 277,2 g rohes 3-Methoxy-4-(4'-aminobenzoIsuIfon-amido)-l,2,5-thiadiazol, das sind 96,82% der Theorie. Fp = 144-147°C.

Nach Umkristallisieren aus 50%igem Methanol unter Zusatz von Aktivkohle erhält man reines 3-Methoxy-4-(4'--aminobenzolsulfonamido)-l,2,5-thiadiazol vomFp 149-150°C in einer Ausbeute, bezogen auf eingesetztes Chlormethoxy-thiadiazol, von 251,4 g, das sind 87,82% der Theorie. Das Produkt zeigte keine Nebenflecke und entsprach dem Farbstandard.

Beispiel 3

Der gleiche Ansatz wie in Beispiel 2 beschrieben wird bei 24°C 237 Stunden lang reagieren gelassen. Nach beendeter Reaktion werden 600 ml Wasser zugegeben und das Gemisch wird bei 60°C mit konzentrierter Salzsäure auf pH-Wert = 1,6 eingestellt. Nach Abfiltrieren des so erhaltenen Kristal-lisates erhält man rohes 3-Methoxy-4-(4'-aminobenzolsulfon-amido)-l,2,5-thiadiazol mit einem Fp von 147-150°C in einer Ausbeute von 258,0 g, das sind 90,12% der Theorie. Nach Umkristallisieren aus 50%igem Methanol unter Zugabe von Tierkohle erhält man das reine 3-Methoxy-4-(4'-aminobenzol-sulfonamido)-l,2,5-thiadiazol mit dem Fp = 149-150°C in. einer Ausbeute von 224,9 g, das sind 78,56% der Theorie. Es zeigte im Dünnschichtchromatogramm keine Nebenflecke und entsprach dem Farbstandard.

Beispiel 4

Wird der gleiche Ansatz, wie in Beispiel 2 beschrieben, bei 40°C 140 Stunden lang reagieren gelassen, so erhält man nach der in Beispiel 1 beschriebenen Aufarbeitung das rohe 3--Methoxy-4-(4'-aminobenzolsulfonamido)-l,2,5-thiadiazol in einer Ausbeute von 271,4 g, das sind 94,79% der Theorie. Fp = 147-149°C.

Nach Umkristallisieren aus 50%igem Methanol unter Zugabe von Tierkohle erhält man das reine 3-Methoxy-4-(4'--aminobenzolsulfonamido)-l,2,5-thiadiazol vom Fp 149-150°C in einer Ausbeute von 222,5 g, das sind 77,72% der Theorie.

Beispiel 5

150,6 g (1 Mol) 3-Methoxy-4-chlor-l,2,5-thiadiazol werden in 156,26 g Dimethylsulfoxyd (2 Mol) suspendiert. Dazu werden 258,81 g Sulfanilamid (1,5 Mol) sowie 414,63 g Kaliumcarbonat (3 Mol) unter Rühren gegeben. Anschliessend wird auf dem Dampfbad 8 Stunden lang erwärmt, wobei insbesondere zu Beginn zeitweilig etwas gekühlt wird, um die Innentemperatur auf 91-95°C zu halten. Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch in 600 ml Wasser aufgenommen und bei 60°C mit konzentrierter Salzsäure auf pH-Wert = 6 eingestellt. Zur Entfernung von noch vorhandenem 3-Methoxy-4-chlor-thiadiazol wird mit Wasserdampf destilliert, wobei 11 Destillat abgenommen wird.

Das zurückbleibende Reaktionsgemisch wird dann bei 80°C auf einen pH-Wert von 1,5 eingestellt. Nach Kühlen wird das erhaltene Kristallisat abgetrennt und getrocknet. Man erhält so 227,1 g schwach gelb gefärbtes 3-Methoxy-4--(4'-aminobenzolsulfonamido)-l,2,5-thiadiazol vom Fp = 143-149°C, das entspricht einer Ausbeute von 82,82% der Theorie. Nach Umkristallisation aus 50%igem Methanol erhält man 168,4 g reines Produkt mit Fp = 149-150°C. Ausbeute 69,73 % der Theorie. Das Produkt entsprach im Farbstandard und im Dünnschichtchromatogramm den Richtlinien.

Beispiel 6

75,3 g 3-Methoxy-4-chlor-l,2,5-thiadiazol (0,5 Mol), 103,32 g Sulfanilamid (0,6 Mol) und 172,25 g Kaliumcarbonat (1,25 Mol) werden in 78,13 g Dimethylsulfoxyd (1 Mol) wie in Beispiel 1 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 123,1 g rohes 3-Methoxy-4-(4'-aminobenzolsul-fonamido)-l,2,5-thiadiazol (85,99% der Theorie).

Es wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, aus 50%igem Methanol unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert; es werden 104,2 g Reinprodukt (72,78% der Theorie) Fp = 149 bis 150°C erhalten. Das Produkt zeigte keine Nebenflecken und entspracht dem Farbstandard.

Beispiel 7

75,3 g 3-Methoxy-4-chIor-l,2,5-thiadiazol (0,5 Mol), 103,32 g Sulfanilamid (0,6 Mol) und 207,31 g Kaliumcarbo-

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nat (1,5 Mol) werden in 195,33 g Dimethylsulfoxyd (2,5 Mol), wie in Beispiel 2 beschrieben, umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 137,5 g rohes 3-Methoxy-4-(4'-aminobenzolsulfon-amido)-l,2,5-thiadiazol (96,05% der Theorie).

Es wird, wie in Beispiel 2 beschrieben, aus 50%igem Methanol unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert; es werden 126,87 g Reinprodukt (88,63% der Theorie) Fp = ' 149-150°C erhalten. Das Produkt zeigte keine Nebenflecken 5 und entsprach dem Farbstandard.

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Claims

631979 2 PATENTANSPRÜCHE

1. Verfahren zur Herstellung von reinem 3-Methoxy-4--(4'-aminobenzolsuIfonamido)-l,2,5-thiadiazol durch Umsetzung von 3-Methoxy-4-chlor-l,2,5-thiadiazol mit Sulfanilamid in Gegenwart von Alkalien in einem Lösungsmittel, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Dimethylsulfoxyd als Lösungsmittel bei einer Temperatur von Zimmertemperatur bis maximal 95°C und in Gegenwart von Alkalihydroxyden und/oder -carbonaten durchgeführt wird, wobei auf 1 Mol 3-Methoxy-4-chlor-l,2,5-thiadiazol 1,2 bis 1,5 Mol Sulfanilamid und 1,5 bis maximal 3 Mol Alkalihydroxyd und/oder -carbonat zur Anwendung kommen, worauf das Reaktionsprodukt durch Ansäuern gewonnen wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei einer Temperatur von 40-80°C durchgeführt wird.

Aus der OE-PS 233 004 ist bekannt, dass

3-Methoxy-4--(4'-aminobenzolsulfonamido)-l,2,5-thiadiazol ein wertvolles Sulfonamid mit guter antibakterieller Wirksamkeit ist, das sich besonders durch gutes Eindringungsvermögen in das Innere von Organen, z.B. Augen, auszeichnet.

Die Herstellung dieses Sulfonamids erfolgte gemäss OE-PS 233 004 durch Umsetzung von 3-HaIogen-4-amino-l,2,5--thiadiazol mit N4-acyliertem Sulfanilsäurechlorid, worauf dann das Halogen gegen die Methoxygruppe ausgetauscht wurde. Dieses Verfahren hat jedoch den Nachteil, dass die Herstellung der als Ausgangsmaterial dienenden 3-Halogen--4-amino-l,2,5-thiadiazole, die durch Spaltung von Diketo-thiapurinen gelingt, relativ aufwendig ist.

An analogen 3-Alkoxy-4-(4'-aminobenzolsulfonamido)--1,2,5-thiadiazolen mit mindestens 2 C-Atomen in der Alk-oxygruppe ist in der DT-OS 1 620 041 gezeigt worden, dass diese auch durch Umsetzung von den inzwischen zugänglich gewordenen 3-Alkoxy-4-chlor-l,2,5-thiadiazolen mit Sulfanilamid erhalten werden können, wenn pro Mol Alkoxychlor-thiadiazol mindestens ein 1-molarer Überschuss an Sulfanilamid, aber auch bis zu 5 Mol dieser Verbindung pro Mol Alkoxychlorthiadiazol und mindestens 1 Moläquivalent an einem säurebindenden Mittel als Überschuss eingesetzt wird, wobei in Amiden, insbesondere Acetamid als Lösungsmittel und bei einer Temperatur von 145°C gearbeitet wird.

Ausbeuten für die Umsetzung von Alkoxychlorthiadiazo-len sind nicht angegeben, doch ist dieser DT-OS zu entnehmen, dass das entsprechende 3-Allyloxy-4-sulfanilamido--1,2,5-thiadiazol auf diese Weise in etwa 50%iger Ausbeute zugänglich ist.

Gemäss der OE-PS 294 081 kann der nach dem oben beschriebenen Verfahren verlangte aufwendige Überschuss an Sulfanilamid vermieden werden, wenn in Dimethylformamid bei einer Temperatur von 115 bis 160°C erhitzt und gleichzeitig das gebildete Wasser mit einem Wasserschleppmittel entfernt wird.

Das 3-Methoxy-4-(4'-aminozenzolsuIfonamido)-l,2,5-thia-diazol kann gemäss diesem Verfahren in einer Rohausbeute von 91,4% der Theorie erhalten werden. Es ist aber im Gegensatz zu den anderen, ebenfalls nach diesem Verfahren herstellbaren Sulfonamiden intensiv gelb gefärbt und zeigt im Chromatogramm eine Anzahl von Nebenflecken, die auch in dem dort beschriebenen Reinprodukt nicht verschwunden sind, ebenso wie auch die Gelbtönung nur vermindert, nicht aber beseitigt werden kann. Ein derartiges Produkt ist für den Einsatz in pharmazeutischen Präparaten nicht geeignet. Versuche, eine Reinigung durch Umkristallisieren statt Umfällen zu erzielen, scheiterten entweder oder führten zu sehr hohen

Ausbeuteverlusten, wobei das Produkt auch dann noch nicht entsprach.

Überraschenderweise konnte nun gefunden werden, dass das 3-Methoxy-4-(4'-aminobenzolsulfonamido)-1,2,5-thia-diazol in guter Ausbeute und in einer Reinheit hergestellt werden kann, welche der Arzneibuch-Qualität entspricht,

wenn man die Umsetzung in Dimethylsulfoxyd als Lösungsmittel bei wesentlich niedrigerer Temperatur durchführt, als bisher vorgeschlagen. Das dabei in einer Ausbeute über 90% erhaltene Rohprodukt ist bereits so rein, dass das Produkt nach einmaligem Umkristallisieren, z.B. aus einem Gemisch von Methanol und Wasser, in arzneigerechter Reinheit anfällt, d.h. es zeigt im Chromatogramm keine Nebenflecken und ist völlig weiss.