DK145298B - Fremgangsmaade til fremstilling af ren 3-methoxy-4-(4'-aminobenzensulfonamido)-1,2,5-thiadiazol - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af ren 3-methoxy-4-(4'-aminobenzensulfonamido)-1,2,5-thiadiazol Download PDFInfo
- Publication number
- DK145298B DK145298B DK563877AA DK563877A DK145298B DK 145298 B DK145298 B DK 145298B DK 563877A A DK563877A A DK 563877AA DK 563877 A DK563877 A DK 563877A DK 145298 B DK145298 B DK 145298B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- thiadiazole
- methoxy
- yield
- reaction
- product
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 14
- IZOYMGQQVNAMHS-UHFFFAOYSA-N sulfametrole Chemical compound COC1=NSN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 IZOYMGQQVNAMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 9
- SNLDYFHPRJMKLQ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-methoxy-1,2,5-thiadiazole Chemical compound COC1=NSN=C1Cl SNLDYFHPRJMKLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- XLFMJLABZDIJTP-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethoxy)thiadiazole Chemical compound ClCOC1=CSN=N1 XLFMJLABZDIJTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)benzaldehyde Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C=O)C=C1 BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTOJDBAZGOYUOZ-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonyl chloride Chemical class NC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 MTOJDBAZGOYUOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNWKJHOBEGMRIU-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-methoxy-2h-thiadiazole Chemical compound CON1NSC=C1Cl WNWKJHOBEGMRIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQVXSNNAFNGRAH-QHCPKHFHSA-N BMS-754807 Chemical compound C([C@@]1(C)C(=O)NC=2C=NC(F)=CC=2)CCN1C(=NN1C=CC=C11)N=C1NC(=NN1)C=C1C1CC1 LQVXSNNAFNGRAH-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical class [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003869 acetamides Chemical class 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011182 sodium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004867 thiadiazoles Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/10—1,2,5-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-thiadiazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
(19) DANMARK
|j| (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT od 145298 B
DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Ansøgning nr. 5638/77 (51) lntCI·3 C 07 D 285/10 (22) Indleveringsdag 19. dec. 1977 (24) Løbedag 19. dec. 1977 (41) Aim. tilgængelig 18. jul. 1978 (44) Fremlagt 25· okt. 1982 (86) International ansøgning nr. - (86) International indleveringsdag (85) Videreførelsesdag - (62) Stamansøgning nr. -
(30) Prioritet 17. jan. 1977, 2701632, DE
(71) Ansøger CHEMIE LINZ AKTIENGESELLSCHAET, 4020 Linz, AT.
(72) Opfinder Kurt Menzl, AT: Rudolf Franzmair, AT.
(74) Fuldmægtig ingeniørfirmaet Hofman-Bang & Boutard.
(54) Fremgangsmåde til fremstilling af ren 3-methoxy-4-(4'-aminobenzensul« fonamido)-1,2,5-thiadiazol.
Opfindelsen angår en fremgangsmåde til fremstilling af ren 3-methoxy-4-(4'-aminobenzensulfonamido)-l,2,5-thiadiazol ved omsætning af 3-methoxy-4-chlor-l,2,5-thiadiazol med sulfanilamid i nærværelse af en base, og fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.
DO
X) jj Fra østrisk patent nr. 233 004 er det kendt, at 3-methoxy-4-(4'- N -aminobenzensulfonamido)-l,2,5-thiadiazol er et værdifuldt sulfo- n 3· namid med god antibakteriel virkning, og at forbindelsen især udmærker r— *
Q
145298 2 sig ved sin evne til at trænge ind i organernes, f.eks. øjnenes, indre.
Ifølge det nævnte patentskrift sker fremstillingen af dette sulfonamid ved omsætning af 3-halogen-4-amino-l,2,5-thiadiazol med N^-acyleret sulfanilsyrechlorid, hvorefter halogenet udskiftes med methoxy. Denne fremgangsmåde har dog den ulempe, at fremstillingen af de som udgangsmateriale tjenende 3-halogen-4-amino-l,2,5-thiadiazoler, som sker ved spaltning af diketothiapuriner er relativt kostbar.
I tysk offentliggørelsesskrift nr. 1 620 041 er det med hensyn til analoge 3-alkoxy-4-(4 '-aminobenzensulfonamido)-1,2,5-thiadia-zoler med mindst 2 C-atomer i alkoxygruppen blevet påvist, at også disse thiadiazoler kan opnås ved omsætning af de nu tilgængelige 3-alkoxy-4-chlor-l,2,5-thiadiazoler med sulfanilamid. Denne omsætning lykkes, når der per mol alkoxychlorthiadiazol anvendes mindst et mol og helt op til 3 mol i overskud af sulfanilamid og mindst een molækvivalent i overskud af et syrebindende middel, hvorhos der skal arbejdes i amider, især acetamider, som opløsningsmiddel og ved temperaturer på 145 °C. Der er intet oplyst om de ved omsætning af alkoxychlorthiadiazoler opnåede udbytter, men det fremgår af det nævnte offentliggørelsesskrift, at det tilsvarende 3-allyloxy-4-sulfanilamido-l,2,5-thiadiazol på denne måde kan opnås i et udbytte på ca. 50¾.
Ifølge østrisk patent nr. 294 081 kan man undgå at anvende det ifølge ovennævnte fremgangsmåde forlangte overskud af sulfanilamid, når der arbejdes i dimethylformamid ved temperaturer fra 115 til 160 °C og det dannede vand samtidig fjernes med et vandfortrængningsmiddel.
3-Methoxy-4-(4*-aminobenzensulfonamido)-l,2,5-thiadiazolen kan ved hjælp af denne fremgangsmåde opnås i et brutto-udbytte på 91,4¾ af det teoretiske udbytte. Men i modsætning til de andre sulfonamider, der kan fremstilles ifølge denne fremgangsmåde, er produktet stærkt gulligt og viser ved chromatografisk analyse et an- 145298 3 tal sporadisk optrædende pletter, der heller ikke er forsvundet i det beskrevne færdige produkt, ligesom den gullige farve ikke kan fjernes helt, men kun afsvækkes. Et sådant produkt kan ikke benyttes til fremstilling af farmaceutiske præparater. Forsøg på at rense produktet ved omkrystallisation er enten strandet eller har medført alt for store udbyttetab uden dog at give et tilfredsstillende resultat.
Det har nu overraskende vist sig, at 3-methoxy-4-(4'-aminobenzen-sulfonamido)-!,2,5-thiadiazol kan fremstilles i gode udbytter og med en renhed, der opfylder kravene til den til brug i lægemidler foreskrevne kvalitet, når man gennemfører omsætningen i dimethyl-sulfoxid, der er et kendt polært opløsningsmiddel, i stedet for dimethylformamid og ved væsentligt lavere temperaturer, end det hidtil har været foreslået. Det på denne måde i udbytter på over 90¾ opnåede råprodukt er allerede så rent, at produktet efter en enkelt omkrystallisation, f.eks. fra en blanding af methanol og vand, udfældes i en til brug i lægemidler egnet renhed, idet der ved chromatografisk analyse ikke forekommer sporadiske pletter og produktet er fuldstændigt hvidt.
Opfindelsen angår således en fremgangsmåde til fremstilling af ren 3-methoxy-4-(4'-aminobenzensulfonamido)-1,2,5-thiadiazol ved omsætning af 3-methoxy-4-chlor-l,2,5-thiadiazol med sulfanilamid i nærvær af en base i et polært opløsningsmiddel, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at reaktionen gennemføres i dime-thylsulfoxid som polært opløsningsmiddel og ved temperaturer fra stuetemperatur til maksimalt 95 °C samt i nærvær af alkalimetal-hydroxider og/eller -carbonater, idet der per 1 mol 3-methoxy-4-chlor-1,2,5-thiadiazol anvendes 1,2 til 1,5 mol sulfanilamid og 1,5 til maksimalt 3 mol alkalimetalhydroxid og/eller -carbonat, hvorpå reaktionsproduktet udvindes ved syrebehandling.
Ved gennemførelse af reaktionen har det vist sig, at ikke blot reaktionsproduktets renhed, men også udbyttet tiltager med aftagende reaktionstemperatur. Ganske vist må man med aftagende reak- 145298 4 tionstemperatur tage en forlængelse af reaktionstiden med i købet. Således kræves der f.eks. ved omsætning ved stuetemperatur en reaktionstid på ca- 10 dage, hvorved der opnås et brutto-udbytte på ca. 97% og et netto-udbytte på ca. 88%, medens man ved en reaktions-temperatur på 70 °C kun behøver en reaktionstid på 48 timer for at opnå et bruttoudbytte på mere end 90?ό, ganske vist svarende til et netto-udbytte på 78-80/0. Som regel vil det af driftsøkonomiske hensyn være at foretrække, at omsætningen foregår ved en temperatur i midten af det temperaturområde, som ifølge opfindelsen kan anvendes, fortrinsvis ved temperaturer fra 40-80 °C.
Nærvær af små vandmængder indenfor en størrelsesorden af nogle få procent virker ikke forstyrrende på reaktionsforløbet, hvorfor en særlig tørring af reaktanterne er unødvendig. Som regel er det heller ikke påkrævet at søge vandmængden nedsat under reaktionsforløbet .
Som syrebindende midler egner sig natrium- eller kaliumhydroxider eller natrium- eller kaliumcarbonater, og af disse foretrækkes især kaliumcarbonat. Mængden af sulfanilamid og kaliumcarbonat skal være større end ved fremgangsmåden ifølge østrisk patentskrift nr.
294 08i men må dog i intet tilfælde være så stor som ved fremgangsmåden ifølge tysk offentliggørelsesskrift nr. 1 620 041. De relativt snævre grænser for forholdet chlormethoxythidiazol : sulfanilamid : kaliumcarbonat på 1 : 1,2 - 1,5 : 1,5 - 3 angiver det optimale molforhold, som man ikke må overskride, hverken i opad- eller nedadgående retning. .
Oparbejdningen af reaktionsproduktet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen foregår ganske enkelt. Det må anses for en særlig fordel, at en vanddampdestillation til fjernelse af ikke omsatte rester af chlormethoxythiadiazol som regel ikke blot kan undværes, men oven i købet ville have en negativ effekt. Den ønskede 3-methoxy--4-(4'-aminobenzensulfonamido)-1,2,5-thiadiazol bringes blot ved syrebehandling ned på en pH-værdi under 3 til krystallisation, hvorefter produktet afsuges.
145298 5
Til yderligere rensning kan man gennemføre en omkrystallisation ued hjælp af opløsningsmidler, såsom ethylacetat, vandig alkohol, vandig isopropanol (f.eks. 75?ό) eller vandig methanol (f.eks.
50?ό), hvorhos en tilsætning af aktivt kul har vist sig hensigtsmæssig.
Det således opnåede rene produkts farve kan kontrolleres ved sammenligning af en 5¾ opløsning i IN NaOH i forhold til en farve-standard, der kan fremstilles med en lagtykkelse på ca. 10 cm.
En egnet standard kan opnås ved, at 0,05 ml af en 5% opløsning af FeCl^.éH^O i 1% saltsyre tilsættes 1?ί saltsyre op til 10 ml. Såfremt reaktionsproduktets opløsning viser den samme eller en svagere farvning, er det udtryk for, at produktets renhedsgrad er tilfredsstillende.
Til fremstilling af tyndtlagschromatogrammet opløser man 3-methoxy--4-(4'-aminobenzensulfonamido)-1,2,5-thiadiazol i acetone. Der anbringes 20 ^ug på kiselgelplader (KG 60 HF); som elueringsmiddel tjener en blanding af chloroform, methanol, iseddike og vand (90 : 8 : 0,5 : 0,5). Der sprøjtes med en 1¾ opløsning af p-di-methylaminobenzaldehyd i 1 N svovlsyre.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere ved de følgende eksempler: EKSEMPEL 1 150,6 g 3-methoxy-4-chlor-l,2,5-thiadiazol (1 mol) suspenderes i 156,26 g dimethylsulfoxid (2mol). Derpå tilsættes 258,31 g sulfanilamid (1,5 mol) og 414,63 g kaliumcarbonat (3 mol). Blandingen omrøres i 48 timer ved 70 °C. Derefter tilsættes til oparbejdningen 600 ml vand, blandingen nedkøles til stuetemperatur og indstilles med koncentreret saltsyre til en pH-værdi på 1,5.
Det udfældede krystallisat frafiltreres, vaskes med vand og tørres. Man opnår således 271 g rå 3-methoxy-4-(4'-aminobenzensul-fonamido)-1,2,5-thiadiazol (94,67?ί af det teoretiske udbytte) med 145298 .6 smeltepunkt = 138-146 °C.
Efter omkrystallisation fra 50¾ methanol under tilsætning af aktivt kul opnår man 225 g rent produkt med smeltepunkt = 149-150 °C. Udbytte 78,75¾.
Den rene substans viser i tyndtlagschromatogrammet ingen sporadiske pletter og svarer til farvestandarden.
I modsætning hertil viser 3-methoxy-4-(41aminobenzensulfonamido)--1,2,5-thiadiazol, opnået ifølge eksempel 5 i østrisk patentskrift nr. 294 081 som rent produkt i tyndtlagschromatogrammet 7 sporadiske pletter. Dets farve er stærkere end en farvestandard, som blev fremstillet ved at opløse 6,4 ml af en 5¾ opløsning af FeCl-j.åh^O i 1¾ HC1 og påfylde 1¾ HC1 op til 10 ml, nærmere bestemt ca. 128 gange så stærkt farvet som det ifølge opfindelsen fremstillede produkt.
EKSEMPEL 2 150,6 g 3-methoxy-4-chlor-l,2,5-thiadiazol (1 mol) suspenderes i 390,65 g (5 mol) dimethyIsulfoxid. Derpå tilsættes 258,31 g sulfanilamid (1,5 mol) og 414,63 g kaliumcarbonat (3 mol). Man lader blandingen reagere i ca. 10 dage ved temperaturer fra 28 - 30 °C, og derpå oparbejdes blandingen som beskrevet i eksempel 1.
Man opnår således 277,2 g rå3-methoxy-4-(4'-aminobenzen-sulfonamido)-l,2,5-thiadiazol svarende til 96,82¾ af det teoretiske udbytte. Smeltepunkt = 144 - 147 °C.
Efter omkrystallisation fra 50¾ methanol under tilsætning af aktivt kul opnår man ren 3-methoxy-4-(4'-aminobenzensulfonamido)-1,2, 5-thiadiazol med smeltepunkt 149 - 150 °C i et udbytte i forhold til den anvendte chlormethoxythiadiazol på 251,4 g svarende til 87,82¾ af det teoretiske udbytte. Produktet udviste ingen sporadiske pletter og svarede til farvestandarden.
7 1A52 98 EKSEMPEL 3
Blandingen fra eksempel 2 hensættes til reaktion ved 24 °C i 237 timer. Efter endt reaktion tilsættes 600 ml vand, og denne blanding indstilles ved 60 °C med koncentreret sal tsy rå til en pH-værdi på 1,3. Efter affiltrering af det således opnåede krystal-lisat opnår man rå 3-methoxy-4-(4'-aminobenzensulfonamido )-1,2,5-thiadiazol med et smeltepunkt på ‘147 - 15 0 0 C i ét udbytte på 258,0 g, hvilket er 9 0,12 ?o af det teoretiske udbytte. Efter omkrystallisation fra 50?ό methanol under tilsætning af trækul opnår man ren 3-methoxy-4-(41aminobenzensulfonamido)-l,2,5-thiadiazol med smeltepunkt = 149 - 150 °C i et udbytte på 224,9 g, hvilket· er 78,56?ά af det teoretiske udbytte. Produktet viser i tyndt-lagschromatogrammet ingen sporadiske pletter og svarer til farve-standarden. · EKSEMPEL 4 Når man lader den samme blanding som beskrevet i eksempel 2 reagere ved 40 °C i 140 timer, opnår man ved den i eksempel 1 beskrevne oparbejdning rå 3-methoxy-4-(4 ' - aminobenze'nsu 1 fonami- · do)-1,2,5-thiadiazol i et udbytte på 271,4 g, hvilket ér 94,79 af det teoretiske udbytte. Smeltepunkt = 147 - 149 °C.
Efter omkrystallisering fra 50?ά methanol under tilsætning af trækul opnår man ren 3-methoxy-4-(41-aminobenzensulfonamido)-1,2,5-thiadiazol med smeltepunkt 149 - 150 °C i et udbytte på 222,5 g, hvilket er 77,72 % af det teoretiske udbytte. .
EKSEMPEL 5 150,6 g (1 mol) 3-methoxy-4-chlor-l,2,5-thiadiazol suspenderes i 156,26 g dimethylsulfoxid (2 mol). Hertil sættes under omrøring 258,81 g sulfanilamid (1,5 mol) samt 414,63 g kaliumcarbonat (3 mol). I tilslutning hertil opvarmes blandingen på'dampbadet i 8 timer, idet der især i begyndelsen af og til nedkøles lidt 145298 8 for at holde den induendige temperatur på 91 - 95 °C. Efter endt reaktion optages reaktionsblandingen i 600 ml vand og indstilles ved 60 °C med koncentreret saltsyre til en pH-værdi på 6. Til fjernelse af endnu tilstedeværende 3-methoxy-4-chlor-thiadiazol destillerer man med vanddamp, hvorved der opnås 1 liter destillat.
Den resterende reaktionsblanding indstilles derefter ved 80 °C til en pH-værdi på 1,5. Efter nedkøling fraskilles og tørres det opnåede krystallisat. Man opnår således 227,1 g svagt gulligt 3-methaxy-4-(4,-aminobenzensulfonamido)-l,2,5-thiadiazol med smeltepunkt 5 143 - 149 °C, hvilket svarer til et udbytte på 82,82 % af det teoretiske udbytte. Efter omkrystallisation fra 50 % methanol opnår man 168,4 g rent prqdukt. Smeltepunkt 149 - 150 °C. Udbytte 69,73 “o af det teoretiske udbytte. Produktet svarer til farvestandardens og tyndtlagschromatogrammets fordringer.
EKSEMPEL 6 75.3 g 3-methoxy-.4-chlor-l, 2,5-thiadiazol (0,5 mol), 103,32 g sulfanilamid (0,6 mol) og 172,25 g kaliumcarbonat (1,25 mol) omsættes i 78,13 g dimethylsulfoxid (1 mol) og oparbejdes som beskrevet i eksempel.1. Man opnår 123,1 g rå 3-methoxy-4-(4'-ami-nobenzensulfonamido)-1,2,5-,thiadiazol (85,99 % af det teoretiske udbytte)·
Der omkrystalliseres som beskrevet i eksempel 1 fra 50?6 methanol under tilsætning af aktivt kul. Herved opnås 104,2 g rent produkt (72,78 % af det teoretiske udbytte) smeltepunkt = 149 -150 °C. Produktet viser ikke sporadiske pletter og opfylder farvestandarden.
EKSEMPEL 7 75.3 g 3-methqxy-4-chlqr-l,2,5-thiadiazol (0,5 mol), 103,32 g sulfanilamid (0,6 mol) og 207,3-1 g kaliumcarbonat (1,5 mol) om-
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2701632A DE2701632C2 (de) | 1977-01-17 | 1977-01-17 | Verfahren zur Herstellung von reinem 3-Methoxy-4-(4-aminobenzolsulfonamido)-1,2,5-thiadiazol |
| DE2701632 | 1977-01-17 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK563877A DK563877A (da) | 1978-07-18 |
| DK145298B true DK145298B (da) | 1982-10-25 |
| DK145298C DK145298C (da) | 1983-03-14 |
Family
ID=5998821
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK563877A DK145298C (da) | 1977-01-17 | 1977-12-19 | Fremgangsmaade til fremstilling af ren 3-methoxy-4-(4'-aminobenzensulfonamido)-1,2,5-thiadiazol |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4151164A (da) |
| JP (1) | JPS5390264A (da) |
| BE (1) | BE862952A (da) |
| CA (1) | CA1088548A (da) |
| CH (1) | CH631979A5 (da) |
| CS (1) | CS196412B2 (da) |
| DD (1) | DD133800A1 (da) |
| DE (1) | DE2701632C2 (da) |
| DK (1) | DK145298C (da) |
| FR (1) | FR2377390A1 (da) |
| GB (1) | GB1560621A (da) |
| HU (1) | HU175626B (da) |
| IL (1) | IL53756A (da) |
| NL (1) | NL184681C (da) |
| SE (1) | SE422939B (da) |
| YU (1) | YU39830B (da) |
| ZA (1) | ZA78239B (da) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3535502A1 (de) * | 1985-10-04 | 1987-04-30 | Lentia Gmbh | Neue kristallmodifikation des 3-methoxy-4-(4'-aminobenzolsulfonamido)-1,2,5-thiadiazols, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
| WO1999038376A1 (en) | 1998-02-03 | 1999-08-05 | University Of Maryland | Method for the stimulation of sperm production and gonadal development in animals |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3247193A (en) * | 1966-04-19 | And the preparatpdn | ||
| DE1620041U (de) | 1950-12-23 | 1951-02-15 | Georg Schwahn | Gestrickter gummi-knieschuetzer. |
| AT233004B (de) | 1962-03-14 | 1964-04-25 | Chemie Linz Ag | Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden |
| US3467653A (en) * | 1965-10-15 | 1969-09-16 | Merck & Co Inc | Anticoccidial sulfanilamidothiadiazoles |
| US3812182A (en) * | 1968-05-22 | 1974-05-21 | Frosst & Co | S-bis-(2-lower alkyl amino hydroxy-methylethoxy)-methanes |
| US3636209A (en) * | 1969-04-11 | 1972-01-18 | Merck & Co Inc | Coccidiosis treatment |
| AT294081B (de) | 1969-09-18 | 1971-11-10 | Chemie Linz Ag | Verfahren zur Herstellung von Sulfanilamido-1,2,5,-thiadiazolderivaten |
-
1977
- 1977-01-17 DE DE2701632A patent/DE2701632C2/de not_active Expired
- 1977-12-07 CH CH1503477A patent/CH631979A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-12-12 YU YU2925/77A patent/YU39830B/xx unknown
- 1977-12-16 HU HU77LI317A patent/HU175626B/hu unknown
- 1977-12-19 NL NLAANVRAGE7714061,A patent/NL184681C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-12-19 DK DK563877A patent/DK145298C/da not_active IP Right Cessation
-
1978
- 1978-01-02 CS CS7855A patent/CS196412B2/cs unknown
- 1978-01-05 IL IL53756A patent/IL53756A/xx unknown
- 1978-01-05 CA CA294,401A patent/CA1088548A/en not_active Expired
- 1978-01-06 FR FR7800286A patent/FR2377390A1/fr active Granted
- 1978-01-10 US US05/868,423 patent/US4151164A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-01-11 GB GB1109/78A patent/GB1560621A/en not_active Expired
- 1978-01-13 SE SE7800409A patent/SE422939B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-01-13 ZA ZA00780239A patent/ZA78239B/xx unknown
- 1978-01-16 DD DD7800203243A patent/DD133800A1/xx active IP Right Grant
- 1978-01-16 BE BE184362A patent/BE862952A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-01-17 JP JP284478A patent/JPS5390264A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL53756A (en) | 1980-09-16 |
| SE422939B (sv) | 1982-04-05 |
| YU39830B (en) | 1985-04-30 |
| FR2377390A1 (fr) | 1978-08-11 |
| DE2701632A1 (de) | 1978-07-27 |
| BE862952A (fr) | 1978-07-17 |
| NL7714061A (nl) | 1978-07-19 |
| YU292577A (en) | 1982-06-30 |
| DD133800A1 (de) | 1979-01-24 |
| CS196412B2 (en) | 1980-03-31 |
| DK563877A (da) | 1978-07-18 |
| ZA78239B (en) | 1978-12-27 |
| JPS5390264A (en) | 1978-08-08 |
| FR2377390B1 (da) | 1980-04-11 |
| SE7800409L (sv) | 1978-07-18 |
| CH631979A5 (de) | 1982-09-15 |
| HU175626B (hu) | 1980-09-28 |
| NL184681C (nl) | 1989-10-02 |
| CA1088548A (en) | 1980-10-28 |
| DE2701632C2 (de) | 1982-04-22 |
| IL53756A0 (en) | 1978-04-30 |
| NL184681B (nl) | 1989-05-01 |
| GB1560621A (en) | 1980-02-06 |
| DK145298C (da) | 1983-03-14 |
| JPS5543466B2 (da) | 1980-11-06 |
| US4151164A (en) | 1979-04-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR920010393B1 (ko) | 헤테로아릴옥시아세트아미드의 제조방법 | |
| JPH0460990B2 (da) | ||
| EP0322335A1 (en) | New-quanidino-thiazol compounds, their preparation, and use as intermediates of famotidine process | |
| DK145298B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af ren 3-methoxy-4-(4'-aminobenzensulfonamido)-1,2,5-thiadiazol | |
| JP4770826B2 (ja) | ２−オキシインドール誘導体の製造法 | |
| JPH08253463A (ja) | Ｎ，ｎ−ジアルキル、−ジシクロアルキル、−ジアリール又は−ジアラルキルベンズチアゾリルスルフエンアミド類の製造法 | |
| CA2174797C (en) | Cyanobenzenesulfenyl halide and process for preparation of 3-substituted benzisothiazole using the same | |
| KR100519420B1 (ko) | 헤테로아릴카복실아미드및에스테르의제조방법 | |
| AU2004288759B2 (en) | Ortho-substituted pentafluoride sulfanyl-benzenes, method for the production thereof and the use thereof in the form of valuable synthesis intermediate stages | |
| JPS6233164A (ja) | ２−置換ベンゾチアゾ−ルの製造方法 | |
| JPH08231497A (ja) | ２−クロロ−６−ニトロフエニルアルキルスルフイド類の製造方法および新規な２−クロロ−６−ニトロフエニルアルキルスルフイド類 | |
| US2850503A (en) | Preparation of methyl and ethyl n- | |
| US2414403A (en) | Method of preparing sulfonamides | |
| JP3996228B2 (ja) | ３−ピペラジニルベンズイソチアゾール類の製造法 | |
| US4563533A (en) | Process for the preparation of halogen-substituted 2-aminobenzothiazoles | |
| PL153449B1 (en) | Procedure for the production of mercaptoacyloproline | |
| US4960929A (en) | Hydroxyethylsulfonylnitro- and hydroxyethylsulfonylamino-benzoic acids and processes for their preparation | |
| TWI392669B (zh) | 製備３，４-二氯-ｎ-（２-氰基苯基）-５-異噻唑羧醯胺之方法 | |
| JPH0140832B2 (da) | ||
| US3225048A (en) | Process for the preparation of 2,6-diketo-8-thiapurines | |
| GB2137987A (en) | Process for the Preparation of 3,4-Dihydro-2-Substituted-2H-1,2-Benzothiazine-Carboxylic Acid 1,1-Dioxide Derivatives | |
| KR0159511B1 (ko) | 신규의 퀴놀린유도체 및 그 제조방법 | |
| KR790000869B1 (ko) | 1-(2-테트라하이드로프릴)-5-플르오로우라실의 제조법 | |
| JP4078328B2 (ja) | ２−オキシインドール誘導体の製造法 | |
| JP3208509B2 (ja) | ２−アミノ−４，６−ジメトキシピリミジンの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |