DE1247293B - Verfahren zur Herstellung von substituierten Benzoesaeureamiden - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

C07C A&^-HHrÄ

Int. CL: C 07 c 'Z33//2 /?C

Deutsche KL: 12 ο -16

Nummer: 1 247 293

Aktenzeichen: G 40540IV b/12 ο

Anmeldetag: 6. Mai 1964

Auslegetag: 17. August 1967

Es ist bekannt, daß einige Amide der 2,3,4-Trimethoxybenzoesäure tranquillante Wirkung haben (Biochemical Pharmacology, Bd. 11, 1962, S. 639, die ungarischen Patentschriften 147 687 und 148 503 und die britische Patentschrift 837 266). Sie zeigen jedoch nur eine geringe hypnotische Wirkung.

Es wurde nun gefunden, daß die analogen Verbindungen, die am Benzolkern in 2-Stellung statt der Methoxygruppe eine höhere molekularere AIkoxygruppe oder Alkenyloxygruppe haben, hypnotische und anticonvulsive Wirkungen zeigen.

Die Erfindung betrifft also ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Benzoesäureamiden der allgemeinen Formel I

CH₃O

CH₃O OR¹

in der R¹ eine geradkettige, gesättigte oder ungesättigte, gegebenenfalls durch ein Chloratom substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und R² und R³ Wasserstoffatome oder — mit dem Stickstoffatom zusammen — den Morpholinrest bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise 2-Hydroxy-3,4-dimethoxy-benzoesäure oder deren Ester mit niedrigmolekularen Alkoholen mit einem zur Einführung des Restes R¹ geeigneten Alkylierungsmittel behandelt, die Estergruppe gegebenenfalls hydrolysiert und die erhaltene 2,3,4-trisubstituierte Benzoesäure der allgemeinen Formel II

CH₃O

COOH

CH₃O OR¹

in der R¹ die vorstehend angegebene Bedeutung hat, oder deren reaktionsfähiges Derivat mit einem Amin der allgemeinen Formel

HNR²R³

worin R² und R³ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, zu den entsprechenden Amiden der allgemeinen Formel I umsetzt.

Die Säuren der allgemeinen Formel II werden aus 2-Hydroxy-3,4-dimethoxy-benzoesäure durch Behandeln mit den entsprechenden Alkylhalogeniden, Alkylsulfonaten oder Dialkylsulfaten im alkalischen Mittel oder durch Alkylieren deren Ester mit niedrig-Verfahren zur Herstellung von substituierten
Benzoesäureamiden

Anmelder:

Egyesült Gyogyszer- es Täpszergyär, Budapest

Vertreter:

Dr.-Ing. J. Schmidt

und Dr. ier. nat. B. Reitzner, Patentanwälte,

München 2, Hermann-Sack-Str. 2

Als Erfinder benannt:

Dipl.-Ing. Dr. Läszlo Vargha,

Dipl.-Ing. Dr. Endre Kasztreiner,

Dr. med. Joszef Borsi,

Dr. med. Boris Dumbovich, Budapest

Beanspruchte Priorität:

Ungarn vom 11. Mai 1963 (GO-892)

molekularen Alkoholen, z. B. der Methyl-, Äthyloder Butylester, mit dem entsprechenden Alkylhalogenid, Alkylsulfonat oder Dialkylsulfat und anschließende Entfernung der Estergruppe durch Hydrolyse hergestellt.

Die Überführung der Säuren der Formel II in die Amide der allgemeinen Formel I erfolgt nach für die Herstellung von Amiden üblichen, an sich bekannten Methoden. So kann ein reaktionsfähiges Derivat, besonders das Säurechlorid, mit einem Amin der allgemeinen Formel

HNR²R³

worin R² und R³ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit oder ohne Gegenwart eines Lösungsmittels umgesetzt werden.

Die nach dem Verfahren der Erfindung herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen in überraschender Weise hypnotische und antikonvulsive Wirkungen und eine äußerst niedrige Toxizität. Bei oraler Verabreichung erhält man mit diesen Verbindungen an Mäusen LDso-Werte von bis 1500 mg/kg. Die größte hypnotische Wirksamkeit zeigt das N-(2-n-Butoxy-3,4-dimethoxy-benzoyl)-morpholin; durch Mengen von 25 bis 50 mg/kg i. p. dieser Verbindung wird die narkotische Wirkung von Barbituraten an Ratten erheblich gesteigert; an

709 637/695

Mausen werden die durch Elektroschock und durch Pentamethylentetrazol ausgelosten Krämpfe durch orale Mengen von 50 bis 100 mg/kg wirksam verhindert Die Verbindungen der Formel I zeigen auch eine tranquillante Wirkung Die von derjenigen der bekannten Hypnotica abweichende Wirkungsweise dieser Verbindungen zeigt sich auch darin, daß die Tiere ohne anfängliche Erregung eingeschläfert werden

Das Verfahren der Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele naher erläutert

Beispiel 1
2-Allyloxy-3,4-dimethoxy-benzoesaure

Zu einer Mischung aus 29,88 g 2-Hydroxy-3,4-dimethoxy-benzoesaure-methylester, 24,64 g geglühtem, gepulvertem Kaliumcarbonat und 90 ml Acetophenon wird bei 115 C unter Ruhren tropfenweise ein Gemisch aus 16,5 ml Allylbromid und 20 ml Acetophenon zugesetzt, und anschließend wird die Mischung bei 130 bis 135 ⁰C 7 Stunden gerührt Dann wird abgenutscht und das Acetophenon aus dem Filtrat durch Wasserdampfdestillation entfernt Der Destillationsrückstand wird mit 400 ml Äther extrahiert, die Ätherschicht abgetrennt und mit 200 ml 2%iger Natronlauge ausgeschüttelt Nach Abziehen des Äthers wird als Ruckstand der rohe Ester erhalten Zur Hydrolyse wird dieser in 200 ml Methanol gelost, mit 18 ml 46%iger Kalilauge versetzt und I¹U Stunden zum Sieden erhitzt Das Methanol wird im Vakuum abdestilhert, der Ruckstand in 300 ml Wasser gelost und mit 150 ml Äther ausgeschüttelt Die wäßrige Losung wird dann mit konzentrierter Salzsaure angesäuert und der einen Niederschlag enthaltenden Losung werden 400 ml Äther zugesetzt Die ätherische Losung wird abgetrennt, über ausgeglühtem Magnesiumsulfat getrocknet und der Äther dann abdestilhert Als Destillationsrückstand wird die rohe Saure erhalten, die dann aus einem Gemisch aus Benzin und Aceton oder aus 70%igem wäßrigem Methanol umknstallisiert wird Es werden 19,7 g der bei 93 bis 95°C schmelzenden reinen Saure erhalten Durch Aufarbeiten der Kristalhsationsmutterlauge können weitere 6,42 g Saure erhalten werden, F = 92 bis 94 C

2-Allyloxy-3,4-dimethoxy-benzoesaureamid

Eine Mischung aus 2,4 g 2-Allyloxy-3,4-dimethoxybenzoesaure, 2,4 ml trockenem Benzol und 2,4 ml Thionylchlorid wird bis zum Aufhören der Gasentwicklung zum Sieden erhitzt, und dann wird der Überschuß des Benzols und des Thionylchlonds im Vakuum abdestilhert Das als Ruckstand erhaltene rohe Saurechlond wird in 20 ml trockenem Dioxan gelost, und diese Losung wird dann unter Ruhren und Eiskuhlung zu 10 ml konzentriertem wäßrigem Ammoniumhydroxyd tropfenweise zugesetzt Das Gemisch wird 24 Stunden stehengelassen, dann mit 150 ml Wasser versetzt und zweimal mit je 50 ml Chloroform ausgeschüttelt Die Chloroformlosung wird mit verdünnter Salzsaure, dann mit verdünnter Natronlauge gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Losungsmittel im Vakuum abdestilhert Nach dem Umkristallisieren des Ruckstandes aus 70%igem wäßrigem Methanol werden 1,52 g2-Allyloxy-3,4-dimethoxy-benzoesaureamid erhalten, F = 82 bis 84⁰C

Beispiel 2
N-(2-Allyloxy-3,4-dimethoxy-benzoyl)-morpholin

Einer Mischung des aus 5 g 2-AllyIoxy-3,4-dimethoxy-benzoesaure in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellten Saurechlonds mit 40 ml trockenem Chloroform werden unter Ruhren und Eiskuhlen 4,4 ml Morphohn tropfenweise zugesetzt, dann wird das Gemisch 1 Stunde unter Ruckflußbedingungen zum Sieden erhitzt und nach Abkühlen mit 50 ml Chloroform verdünnt Nach 24 Stunden Stehen wird die Mischung abgenutscht, das Filtrat mit verdünnter Salzsaure, dann mit verdünnter Natronlauge ausgeschüttelt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Losungsmittel im Vakuum vollständig abdestilhert Nach dem Umkristallisieren des Destillationsruckstandes aus einer Mischung aus Benzin und Aceton werden 4,35 g N - (2 - Allyloxy - 3,4 - dimethoxy - benzoyl) - morphohn erhalten, F = 62 bis 64⁰C

Beispiel 3
2-n-Butoxy-3,4-dimethoxy-benzoesaure

Eine Mischung aus 39,01 g 2-Hydroxy-3,4-dimethoxy-benzoesaure-methylester, 32 g wasserfreiem, gepulvertem Kaliumcarbonat, 25 ml Butylbromid und 150 ml Acetophenon wird bei 130 bis 135 C 15 Stunden gerührt Das Umsetzungsgemisch wird dann in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise aufgearbeitet Nach dem Umkristallisieren der rohen Saure aus 70%igem Methanol werden 32,6 g reine 2 - η - Butoxy - 3,4 - dimethoxy - benzoesäure erhalten, F = 80 bis 82 C Durch Aufarbeiten der Kristalhsationsmutterlauge können weitere 4,92 g Saure erhalten werden

2-n-Butoxy-3,4-dimethoxy-benzoesaureamid

Eine Mischung des aus 4,1 g 2-n-Butoxy-3,4-dimethoxy-benzoesaure nach Beispiel 1 hergestellten Saurechlonds mit 30 ml wasserfreiem Chloroform wird unter Eiskuhlung und Ruhren einer Mischung von 10 ml konzentriertem wäßrigem Ammomumhydroxid und 20 ml Dioxan tropfenweise zugesetzt Das Umsetzungsgemisch wird 1 Tag stehengelassen und dann in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise aufgearbeitet Nach dem Umkristallisieren des Destillationsruckstandes aus einer Mischung aus Benzin und Aceton werden 2,02 g 2-n-Butoxy-3,4-dimethoxybenzoesaureamid erhalten, F = 95 bis 97°C

Beispiel 4
2-n-Amyloxy-3,4-dimethoxy-benzoesaure

Eine Mischung aus 42,4 g 2-Hydroxy-3,4-dimethoxy-benzoesaure-methylester, 41,4 g wasserfreiem gepulvertem Kaliumcarbonat, 34 ml n-Amylbromid und 150 ml Acetophenon wird bei 135 bis 140 C 20 Stunden gerührt Die Aufarbeitung des Umsetzungsgemisches erfolgt in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise Nach Umkristallisieren der rohen Saure aus einer Mischung aus Benzin und Äthylacetat werden 46,1 g reine 2-n-Amyloxy-3,4-dimethoxy-benzoesaure erhalten, F = 83 bis 85°C

2-n-Amyloxy-3,4-dimethoxy-benzoesaureamid

Eine Mischung des aus 8 g 2-n-Amyloxy-3,4-dimethoxy-benzoesaure nach Beispiel 1 hergestellten

Saurechlorids und 100 ml wasserfreiem Chloroform wird unter Eiskuhlung und Ruhren mit trockenem Ammoniakgas gesattigt Das Reaktionsgemisch wird 1 Tag stehengelassen und dann abgenutscht, die Chloroformlosung mit verdünnter Natronlauge, dann mit Wasser ausgeschüttelt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Losungsmittel im Vakuum abdestilliert Durch Umkristallisieren des Destillationsruckstandes aus einem Gemisch aus Benzin und Äthylacetat werden 5,95 g 2-n-Amyloxy-3,4-dimethoxy-benzoesaureamid erhalten, F = 102 bis 103 C

Beispiel 5
2-(2'-Chlorathoxy)-3,4-dimethoxy-benzoesaure '⁵

Eine Mischung aus 21,2 g 2-Hydroxy-3,4-dimethoxy-benzoesaure-methylester, 18,1 g wasserfreiem gepulvertem Kaliumcarbonat, 28 g p-Toluolsulfonsaure-2-chlorathylester und 95 ml Butanon wird unter Ruhren 23 Stunden unter Ruckfluß zum Sieden erhitzt Das Umsetzungsgemisch wird dann in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise aufgearbeitet, nach dem Umkristallisieren der rohen Saure aus einem Gemisch aus Benzin und Athylacetat werden 11,85 g reine 2-(2'-Chlorathoxy)-3,4-dimethoxy-benzoesaure erhalten, F = 120 bis 122°C

2-(2'-Chlorathoxy)-3,4-dimethoxy-benzoesaureamid

Eine Mischung aus 7 g 2-(2'-Chlorathoxy)-3,4-dimethoxy-benzoesaure, 2,5 ml wasserfreiem Pyndin, 2,2 ml Thionylchlorid und 100 ml wasserfreiem Chloroform wird bis zum Aufhören der Gasentwicklung zum Sieden erhitzt, dann abgekühlt und unter Eiskuhlung mit trockenem Ammoniakgas gesattigt Das Reaktionsgemisch wird 1 Tag stehengelassen und dann in der im Beispiel 4 beschriebenen Weise aufgearbeitet Das rohe Saureamid wird aus einem Gemisch von Benzin und Isopropanol umknstallisiert Es werden 4,19 g reines 2-(2-Chlorathoxy) - 3,4- dimethoxy - benzoesaureamid erhalten, F = 137 bis 139 C

Beispiel 6
2-(3'-Chlorpropoxy)-3,4-dimethoxy-benzoesaure

Eine Mischung aus 21,2 g 2-Hydroxy-3,4-dimethoxy-benzoesaure-methylester, 19,6 g wasserfreiem gepulvertem Kaliumcarbonat, 15 ml l-Chlor-3-brompropan und 95 ml Butanon wird unter Ruhren 21 Stunden unter Ruckflußbedingungen gekocht Das Umsetzungsgemisch wird dann in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise aufgearbeitet Nach Umkristallisieren der rohen Saure aus einem Gemisch aus Benzin und Äthylacetat werden 12,87 g reine 2-(3'-Chlorpropoxy) - 3,4 - dimethoxy - benzoesäure erhalten, F = 78 bis 8O⁰C Aus der Kristalhsationsmutterlauge können in der üblichen Weise noch weitere 7,92g Saure erhalten werden, F = 77 bis 79⁰C

2-(3'-Chlorpropoxy)-3,4-dimethoxy-benzoesaureamid

Das aus 4 g 2-(3'-Chlorpropoxy)-3,4-dimethox>benzoesaure in der im Beispiel 5 beschriebenen Weise hergestellte rohe Saureamid wird aus einem Gemisch von Benzin und Äthylacetat umknstallisiert Es werden 1,65 g reines 2-(3'-Chlorpropoxy)-3,4-dimethoxy-benzoesaureamid erhalten, F = 86 bis 89°C

Eine ausfuhrliche pharmakologische Charakterisierung der neuen Verbindungen im Vergleich mit den wichtigsten pharmakologischen Eigenschaften von zwei bekannten Mitteln, und zwar dem 2,6-Dioxo-3-phenyl-3-athyl-pipendin und dem 5-Phenyl-5-athyl-hexahydropyrimidin-4,6-dion, sind in der nachstehenden Tabelle angegeben

Vergleichstabelle

Verbindung	LD* (1 1 P	ng kg) per os	ED*, ( tranquil- ldnte Wirkung	ng/kg) hypno tische Wirkung	Narkose potenzierende Wirkung Ver längerung der Narkosezeit (°o) 1 ρ 100 mg/kg	Antikor Wirkun Penta methylen- tetrazol	lvulsive gED„, Elektro schock
2-Allyloxy-3,4-dimethoxy-benzoe- saureamid	550	1300	100	200	350	200 <	50
N-(2-AU> loxy-3,4-dimethoxy- benzoyl)-morphohn	720	1500	120	200	360	200 <	200
2-n-Butoxy-3,4-dimethoxy-benzoe- saureamid	600	1350	200^	500	322	200	150
2-(2'-Chlorathoxy)-3,4-dimethoxy- benzoesaureamid	1000<	20(XK	400	500 <	123	200 <	100
2,6-Dioxo-3-phenyl-3-athyl- pipendin	_	320	_	180	490
S-Phenyl-S-athyl-hexahydropynmidin- 4,6-dion	_	2000 <				60,5	112

Die in der Tabelle angegebenen LD^-Werte wurden an Mausen bestimmt und nach der Methode von L 11 c h f 1 e 1 d und W 11 c ο χ ο η berechnet, die tranquillante Wirkimg wurde nach der Methode von Dews an Mausen auf Grund der Hemmung der spontanen Aktivität der Tiere bestimmt, wobei Mengen von 50, 100 bzw 200 mg/kg angewendet wurden Die hypnotische Wirkung wurde an Gruppen von zehn Mausen bestimmt, die Tiere wurden 1 ρ mit Mengen von 100, 200, 250 bzw 500 mg/kg behandelt, und nach einer Stunde wurde die Zahl der eingeschlafenen Tiere festgestellt Die narkosepotenzierende Wirkung wurde wie folgt bestimmt Mannliche Ratten wurden mit Mengen von 50 mg je Kilo-

gramm Hexobarbiton i. v. behandelt; 15 Minuten vor der Verabreichung von »Hexobarbiton« wurden den Tieren i. p. 50 bzw. 100 mg der zu untersuchenden Verbindung verabreicht; die Zeit, die die Tiere in Seitenlage verbrachten, wurde gemessen und die Verlängerung dieser Zeit prozentual ausgewertet. Die antikonvulsive Wirkung wurde an Mäusen bestimmt; je zehn Mäuse wurden mit Mengen von 50, 100 bzw. 200 mg/kg p. o. behandelt, und die Mengen, die eine 5O°/oige Hemmung gegenüber der Wirkung von i. v. verabreichten 80 mg je Kilogramm Pentamethylentetrazol bzw. gegenüber Elektroschock bewirkten, wurden bestimmt.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von substituierten Benzoesäureamiden der allgemeinen Formel I

   -n

   ^R2

   CH₃O ORi

   in der R¹ eine geradkettige, gesättigte oder ungesättigte, gegebenenfalls durch ein Chloratom substituierte ahphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und R² und R³ Wasserstoffatome oder — mit dem Stickstoff-

   atom zusammen — den Morpholinrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 2-Hydroxy-3,4-dimethoxy-benzoesäure oder deren Ester mit niedrigmolekularen Alkoholen, mit einem zur Einführung des Restes R¹ geeigneten Alkylierungsmittel behandelt, die Estergruppe gegebenenfalls hydrolisiert und die erhaltene 2,3,4-trisubstituierte Benzoesäure der allgemeinen Formel II

   COOH

   CH₃O ORi

   in der R¹ die vorstehend angegebene Bedeutung hat, oder deren reaktionsfähiges Derivat mit einem Amin der allgemeinen Formel

   HNR²R³

   worin R² und R³ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, zu den entsprechenden Amiden der allgemeinen Formel I umsetzt.

   In Betracht gezogene Druckschriften:

   Französische Patentschrift Nr. 21 M;
   R. W a g η e r und H. Z ο ο k , Synthetic Organic Chemistry, 1953, S. 226 bis 229.