DE2264794C3 - 3-Hydroxyalkoxy-7<hlor-5-phenyl-13dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-Derivate - Google Patents

Description

ο c *')

ClA >-C -N'' ^NO-CH,-(CHOH)„ —CH₂OH

in der R₁ ein Wasserstoffatom oder den Methylrest, Y ein Wasserstoff- oder Chloratom und η die Zahl O oder 1 bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxyalkoxy - 7 - chlor - 5 - phenyl - 1,3 - dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-Derivaten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel Il

(H)

in der R₁ und Y die in Anspruch } angegebene Bedeutung besitzen und Z ein Halogenatom bedeutet, mit einem Polyalkohol der allgemeinen Formel (III)

OH

HO — CH₂ — (CH)_n-CH₂OH in der η die oben angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise umsetzt.

(Hl)

Die Erfindung betrifft 3-Hydruxyalkoxy-7-chlor-5-phenyl-l,3-dihydro-2H-'i,4-benzodiazepin-2-on-Derivate der allgemeinen Formel

R₁ O

I Il

—CH₂-(CHOH)_n-CH₂OH

in der R, ein Wasserstoffatom oder den Methylrest, Y ein Wasserstoff- oder Chloratom und η die Zahl O oder I bedeutet, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

Derivate des 1,4-Benzodiazepin sind bekanntlich gute Ilypnotika, Sedativa und Tranquilizer, und ihre Anwendung in der Medizin wächst ständig, insbesondere in den letzten K) Jahren.

Aus der Zeitschrift Journal of Medicinal Chemistry, Band Il (1968), Seiten 457 461 ist es bekannt, 1 _>4-Benzodiazepin-2-one herzustellen, die in 3-Stellung durch sekundäre oder tertiäre Aminreste substituiert sind. Nach dem bekannten Verfahren läßt sich beispielsweise 3 - Diäthylamino - 7 - chlor - 3 - methyl-5 - phenyl -1,3 - dihydro- 2 H -1,4- benzodiazepin - 2 - on durch Umsetzung von 3-Acctoxy-7-chlor-3-mclhyl-5 - phenyl -1,3- dihydro - 2 Π -1,4 - benzodiazepin - 2 - on mit Diäthylamin herstellen.

Aus der DT-OS 14 45 429 ist es des weiteren bekannt, 3 - Carboxyacyloxy - 5 - aryl - 1,2 - dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-one aus den entsprechenden 3-Hydroxy-5-aryI-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-onen durch Umsetzung mit einer Polycarbonsäure oder deren Anhydrid oder Halogenid herzustellen.

Aus der BE-PS 6 21 819 ist es schließlich bekannt, 1,4-Benzodiazepine herzustellen, die in 3-StelIung durch einen Äther- oder Esterrest substituiert sind. ι ο

Aufgabe der Erfindung war es 1,4-Benzodiazepinderivate mit erhöhter pharmakologischer Aktivität und geringerer Toxizität sowie ein Verfahren zu ihrer Hersteilung anzugeben.

Es wurde gefunden, daß die gestellte Aufgabe durch 3 - Hydroxyalkoxy - 7 - chlor - .S - phenyl -1,3- dihydro 2H-l^-benzodiazepin-I-on-Derivate der angegebenen allgemeinen Formel (I) lösbar ist.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der S-Hydroxyalkoxy^-chlor-S-phenyl-U-dihydro-2H-l,4-l,4-benzodiadiazepin-2-on-Derivate der angegebenen allgemeinen Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allizemeinen Formel (II)

(II)

und Z ein Halogenatom bedeutet, mit einem PoIyuikohol der allgemeinen Formel (III)

OH

HO — CH₂ — (CH)_n — CH₇OH

(III)

in der R, und Y die angegebene Bedeutung besitzen

35 in der η die oben angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise umsetzt.

Durch die Erfindung wird erreicht, daß 1,4-Benzodiazepin-2-on-Derivate zur Verfügung stehen, die eine hohe tranquilisierende und sedative Wirkung aufweisen, wobei ihre Toxizität im Vergleich zu bekannten Verbindungen dieser Verbindungsklasse erheblich erniedrigt ist.

In der folgenden Tabelle i sind Ausbeuten und Schmelzpunkte der erfindungsgemäßen Verbindungen zusammengestellt. In der Tabelle II sind die pharmakologischen Eigenschaften dieser Verbindungen angegeben.

Die in der Tabelle II zusammengestellten pharmakologischen Daten wurden nach üblichen bekannten Testmethoden ermittelt. Sie sind z.B. bekannt aus:

Pentamethylentetrazolrest aus: M. I. Gluckmann, »Current Therap. Res.« 7 (1965), 721;

Elektroschocktest aus: R. F. B a η ζ i g e r, »Arch. Intern. Pharmacodyn« 154(1965), 131-136;

Muskelentspannungstest und »Fightingtest« aus: L. O.Randall,C. LS c h e c k e I und R. F. B a η ζ i ge r, »Current Therap. Res.«, 7 (1965), 590;

Hypnotischer Effekt aus: W. Schal lek, J. Thoma s, A. Kuehn und F. Zabansky, »Intern. J. Neuropharmacol.« 4 (1965), 317.

Tabelle I

Verbindung
Nr.

F.' C

Ausbeute

- O -CH,-CH CH,

	-c	H2	OH	OH
O-			ClI	CU, I
	(	ΊΙ2	OH	OH
C)	(	H>	CH,	Oll
O	(	'H>	(H,	OH
C)			(Il	CH2
	(	H,	Oll	OH
O			OH
	1H,

CH, H

(H₁

11

-H
-H

11
H
Cl

Cl

198	2(X)
167	169
217	219
210	212
179	181
225	226

70%
5O¹Vo

8O¹Vi,
70%
70%

80%

Tabellen

Pharmakologische Eigenschaften von crfindungsgemäßcn .VHydroxyalkoxy^-chlor-S-phcnyl-l 3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-Derivaten im Vergleich zu bekannten l,4-Bcnzodiazepin-2-onen (Mausctcsl) (ED₅₀-Werte in mg/kg p.o.)

Verbindung Nr.

T-Chlor-l-methyl-S-phenyl-1,3-dihydro-2 H-1,4-benzodiazepin-2-οπ (Diazepam)
Medazepam

7-ChIor-3-hydroxy-5-phenyl-1,3-dihydro-2 H-1,4-benzodiazepin-2-on (Oxazepam)
1

Anliconvulsions-Lflckt	Hlcktroschock	Min.	Muskcl- InI-	I ighling- lcsi	Hypnoti scher	LH511 p.o.
Penla-		1.73	spannung		HITckl
mclhylen-	Max.	0.32
telrazol	5,2	0.77				(mg kg)
5,8	0,81	0	3.30	4.3	1,75	800
6,2	2.1	0,52	1,3	1,0	0,30	1,420
12,3	0.38	030	0.44	1.3	0,48	4,000
10,30	2,3	0.40	0,80	1.0	0,42	6,000
12,5	0,80	0,1	0.70	1.4	0,51	6,000
12,5	0,58	0.65	1,1	1.5	0,40	6,000
10,3	0,25	1.3	1.7	0,35	6,000
2,3	2,0	0.25	0,95	0,20	6,000
10.4		0.40	1.2	0.42	6,000

Das Verfahren der Erfindung wird in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel, z. B. Dimethylformamid oder Acetonitril oder in einem Überschuß des Reaktionspartners der allgemeinen Formel (111) durchgeführt.

Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Die besten Ergebnisse werden bei den in den unten angegebenen Beispielen verwendeten Temperaturen erzielt.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen.

B e i s ρ i e 1 1

7-Chlor-1 -methyl-3-(2-hydroxyäthoxy)-5-phenyl-1,3-dihydro-2 H-1,4-benzodiazepin-2-on

3,19 g SJ-Dichlor-l-methyi-S-phenyl-l^-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on wurden langsam unter Rühren in 6 ml 1,2-Athandiol, das auf 40⁰C erwärmt war, eingetragen. Nach beendeter Zugabe wurde noch weitere 15 Minuten lang unter Erwärmen gerührt. Die erhaltene orangegelbe, viskose Lösung wurde 2 bis 3 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dann wurden 50 ml Wasser zugegeben, worauf 3mal mit je 30 ml Chloroform extrahiert wurde. Die Extrakte wurden mit 50 ml Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Na₂SO₄ zwei Stunden lang getrocknet. Das Chloroform wurde verdampft, und der kristalline geibe Rückstand in ciwa 10 ml Chloroform gelöst. Aus der erhaltenen Lösung wurde das Verfahrensprodukt unter Abkühlen durch Zu- ft5 gäbe von etwa 25 ml Petroläther gefällt. Es wurden 2,9 g Verfahrensprodukt (85% der Theorie) erhalten. Durch Umkristailisation aus dem angegebenen Lösungsmittel wurde ein Reaktionsprodukt mit einem Schmelzpunkt F. = 217 bis 219 C erhalten.

Analyse Tür C₁₈H₁₇CIN₂O, (344,789):
Berechnet ... C 62.70. H 4,97. N 8.12%;
gefunden ... C 62.45. H 5,25. N 7,97%.

Das erhaltene Verfahrensprodukt war löslich in Chloroform, Aceton, Methanol, Äthanol und Essigester, schwach löslich in Benzol und Äther, und unlöslich in Wasser und Petroläther.

Dünnschichtchromatographie: Bcnzol-Accton (1:1), HF-SiO₂, UV₂₅₄, R_f = 0,50.

Die Herstellung der Ausgangssubstanz erfolgte nach der im folgenden beschriebenen Arbeitsweise:

30 g 7-Chlor-l-methyl-5-phenyl-l,3-dihydro-3-hydroxy-2H-l ,4-bcnzodiazepin-2-on (F. = 156 bis 158 C) wurden langsam in 30 ml frisch destilliertes SOCl₂ eingetragen. Das in Form einer gelblichen Lösung erhaltene Gemisch wurde im Kühlschrank 24 Stunden lang stehengelassen. Der Überschuß an SOCl₂ wurde im Rotationsverdampfer (Wasserbadternperatur max. 70C) entfernt. Zur Entfernung des restlichen SOCl₂ wurde der erhaltene viskose, harzartige, gelbliche Rückstand 4mal mit je 25 ml wasserfreiem Benzol versetzt, welches anschließend jeweils verdampft wurde. Der erhaltene gelbliche Rückstand wude in 140 ml wasserfreiem Äther suspendiert. Im Verlaufe von 2 bis 3 Stunden bei mildem Erwärmen im Wasserbad (Temperatur max. etwa 30' C) kristallisierte das 3,7-Dichlor -1 - methyl - 5 - phenyl -1,3 - dihydro - 2 H -1,4 - benzodiazepin-2-on aus. Der gebildete Niederschlag wurde abgesaugt, mi! wenig trockenem Äther gewaschen und an der Luft etwa I Stunde lang getrocknet. Die Ausbeute betrug 31 g(98% der Theorie) an kristallinem Produkt. Das 3,7-Dichlor-l-mcthyl-5-phenyl-1,3-dihydro-2 H-1,4-bcnzodiazcpin-2-on wurde in einem evakuierten Gefäß über NaOH aufbewahrt.

Beispiel 2

7-Chlor-3-(2-hvdroxyäthoxy)-5-phen\l-l.3-dihydro-2 H-l,4-benzodiazepin-2-on

IO g i^Didilorö^nyl-U-dihydro^H-U-ben-/odiazepin-2-on wurden langsam unter Rühren in 20 ml warmes 1,2-Äthandiol (40 C) eingetrauen. Hs wurde bei 40 C 15 Minuten lang weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur 2 bis 3 Stunden lang stehengelassen, worauf 100 ml Wasser zugefügt und mit 3mal 50 ml Chloroform extrahiert wurde, dabei schieden sich teilweise Kristalle aus. Der Extrakt wurde mit M) ml Wasser gewaschen, worauf die Schichten getrennt und die Chloroformlösung ohne vorherige Trocknung verdampft wurde. Der gelbe kristalline Rückstand wurde mit 80 ml 96%igem Äthanol zum Sieden erhitzt, worauf 24 Stunden lang im Kühlschrank stehengelassen wurde. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit etwas Äthanol und Äther gewaschen. Die Ausbeute betrug 7 bis 8 g (65 bis 75% der Theorie), F. = 208 bis 210 C. Das Verfahrensprodukt ließ sich aus96%igem Äthanol oder Chloroform durch Ausfällen mit Petroläther (1:2) weiter reinigen: F. - 210 bis 212 C.

Analyse für C₁,H₁₅ClN₂O, (330.763):
Berechnet ... C 61.72. H 4.57. N 8.47%;
gefunden ... C 62.00. H 4.68. N 8.21%.

Das erhaltene Verfahrensprodukl war löslich in Chloroform. Methanol und Äthanol, schwach löslich in Essigester. Aceton und Benzo¹ und unlöslich in Wasser. Äther und Petrolather.

Dünnschichtchromatotiraphie: Ben/.ol-Aeeton (1:2). HF-SiO₂, WV₂₅₄, R₁ - 0.3(i.

Die Herstellung der Ausgangssubstanz erfolgte nach der im folgenden beschriebenen Arbeitsweise:

30 g 7-Chlor-5-phenyl-l,3-dihydro-3-hydroxy-2H-l.4-benzodiazepin-2-on wurden langsam in 70 ml frisch destilliertes SOCl₂ eingetragen. Die einsetzende Reaktion war exotherm. Die erhaltene Suspension wurde unter gelindem Rückfluß (Wasserbad 90 bis 100 C) 1 Stunde lang erhitzt, wobei von Zeit zu Zeil geschüttelt wurde. Der Überschuß an SOCl₂ wurde entfernt (Rotationsverdampfer, Wasserbadtemperatur max. 70 C). Noch vorhandene Reste an SOCl₂ wurden durch Zugabe von trockenem Benzol (7mal je 20 ml) und nachträgliches Abdampfen entfernt. Der erhaltene gelbe feste Rückstand wurde in etwa HK) ml trocknem Benzol suspendiert und bei Zimmertemperatur 5 bis 6 Stunden stehengelassen. Das Kristallgemisch wurde abgesaugt, mit 50 ml trockenem Benzol und 50 ml trockenem Äther gewaschen und an der Luft etwa 1 Stunde lang getrocknet. Die letzten Reste an SOCl₂ wurden durch Stehenlassen in einem Vakuumexsiccator über NaOH entfernt. Es wurden 29 bis 31 g blaßgelbes 3.7-DiChIOr-S-PhCHyI-1,3-dih\dro-2 H-1.4-bcn-/odia/epin-2-on. F. == I2o"bis 122 C (90 bis 95"» der Theorie), erhalten.

Beispiel 3

7-Chlor-3-(2-hydro\yälhoxy l-S-o-chlor-phenyl-U-dihydroOH-i^-benz.odiazepin^-on

Das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, jedoch mit der Ausnahme, daß als Ausgangsverbindung 10 g 3,7-Dichlor-5-o-chlorphen\ll,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on verwendet

ίο wurden. Es wurden 8 bis 9 g Verfahrensprodukt mil F. ■■■- 221 bis 223 C erhalten. Das Produkt wurde umkristallisiert, wie in Beispiel 2 beschrieben; F. 225 bis 226 C.

Die Herstellung des als Ausgangssubstan/ ver-

i<, wendeten 3.7-DiChIoI-S-O-ChIOrPhCHyI- l,3-dih\dio-2H-1.4-benzodiazepin-2-ons erfolgte nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren, milder Ausnahme jedoch, daß als Ausgangsverbindung 30 g 7-Chlor-3 - hydroxy - 5 - ο - chlorphenyl - 1.3 - dihydro - 2H-l.4-bcnzodiazepin-2-on verwendet wurden. Es wurden 33 g (98% der Theorie) eins kristallinen Produktes. F. = 133 bis 138 C. erhallen.

Beispiel 4

7-Chlor-l-mcthyl-3-(2.3-dihydroxypropylt-5-phenyl-1.3-dihydro-2 H-1,4-benzodiazepin-2-on

1,28 g 3.7-Dichlor-l-methyl-5-phenyl-1.3-dihvdro-2H-1.4-benzodiazepin-2-on wurden langsam unter

;,o Rühren in ein warmes Gemisch aus 4 ml absolutem Dimethylformamid und 3 ml absolutem Glycerin eingetragen. Die Temperatur des verwendeten Ölbads betrug 50 bis 60^r C. Das Gemisch wurde weiter 1 Stunde lang unter Erwärmen gerührt. Die gelbe.

3s viskose, klare Lösung wurde 24 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehengelassen, worauf sie mit etwa 50 ml Wasser versetzt und 3mal mit je 20 ml Chloroform ausgezogen Λ-urde. Der erhaltene Extrakt wurde mit 10 ml Wasser gewachen und über wasserfreiem Na₂SO₄ einige Stunden lang getrocknet. Der nach demAbdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand war ein klares blaßgelbes öl, das in 5 ml Äthanol gelöst, danach mit 15 ml Äther versetzt und anschließend gekühlt wurde. Durch Zugabe von 40 m

4s Petroläther schied sich langsam das Verfahrensproduk aus. Ausbeute: 1.05 g (70% der Theorie). F. = 19i bis 200 C.

Beispiel 5

7-Chlor-l-methyl-3-(2.3-dihydroxypropyl)-

5-o-chlorphenyl-1.3-dihydro-2H-1.4-bcnzodiazepin-

2-on

Das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren wurii s> unter Verwendung von 7-Chlor-l-methyl-5-o-chlo phenyl-1.3-dihydro-2H- 1.4-benzodiazepin-2-on a Ausgangssubstan/. wiederholt. Das erhaltene Real tionsprodukt hatte einen Schmelzpunkt F. 212 h 214 C.

Claims (1)

Patentansprüche:

1. S-Hydroxyalkoxy-T-chlor-S-phcnyl-l^-dihytlro-IH-l^-bcnzodiazcpin-Z-on-Derivatc, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel (!)

R₁ O

/x I Il

/ s___N___{c /H}