CS217262B1

CS217262B1 - (s-íIydrindacen-4-yl)alkylaminy a jejich soli

Info

Publication number: CS217262B1
Application number: CS550081A
Authority: CS
Inventors: Miroslav Protiva; Zdenek Vejdelek
Original assignee: Miroslav Protiva; Zdenek Vejdelek
Priority date: 1981-07-17
Filing date: 1981-07-17
Publication date: 1982-12-31

Abstract

Vynález se týká nových (s-hydrindacen- -4-yl)alkylaminů a jejich solí, v jejichž molekulách je alkylový řetězec rovný a obsahuje 3 nebo 4 uhlíkové atomy a aminoskupina je zbytek dimethylaminu, N-methylpipeřazinu nebo N-(2-hydroxye'thyl)piperazi~ nu. Tyto látky mají lokálně anestetický a spasmolytický účinek, takže jsou použitelné jako léčiva k místnímu znecitlivění při operačních výkonech v různých chirurgických oborech a dále k potlačování bolestivých stavů vyplývajících ze spasmů hladkých svalů, zejména spasmů trávicí trubice a vývodných cest močových, dále u kolik renálních a biliárních. .uátky podle vynálezu Lze připravit redukcí příslušných (s-hydrindacen-4-yl)alkanamidů komplexními hydridy, s výhodou hydridem lithnohliriitým. Takto se získají báze, které neutralizací farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami poskytují příslušné soli} zvláště výhodnými solemi jsou hydrochloridy.

Description

(54) (s-íIydrindacen-4-yl)alkylaminy a jejich soli

Vynález se týká nových (s-hydrindacen-4-yl)alkylaminů a jejich solí, v jejichž molekulách je alkylový řetězec rovný a obsahuje 3 nebo 4 uhlíkové atomy a aminoskupina je zbytek dimethylaminu, N-methylpipeřazinu nebo N-(2-hydroxye'thyl)piperazi~ nu. Tyto látky mají lokálně anestetický a spasmolytický účinek, takže jsou použitelné jako léčiva k místnímu znecitlivění při operačních výkonech v různých chirurgických oborech a dále k potlačování bolestivých stavů vyplývajících ze spasmů hladkých svalů, zejména spasmů trávicí trubice a vývodných cest močových, dále u kolik renálních a biliárních. .uátky podle vynálezu Lze připravit redukcí příslušných (s-hydrindacen-4-yl)alkanamidů komplexními hydridy, s výhodou hydridem lithnohliriitým. Takto se získají báze, které neutralizací farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami poskytují příslušné soli} zvláště výhodnými solemi jsou hydrochloridy.

-1Tente vynález se týká nových (s-hydrindacen-4-yl)alkylamÍJiů obecného vzerce I

(I) ve kterém n značí 3 neb· 4 a R ke zbytek dimethylamine, 4-methylpiperazino neb· 4-(2hydrexyethyUpiperazine, a jejich farmaceuticky nezávadných solí s anorganickými nebo organickými kyselinami.

Látky podle vynálezu obecného vzerce I a jejich soli jsou význačné účinnými lokálními anestetiky a dále spasmolýtiky neurotropního i muskulotropního typu. Jsou teďy použitelné jako léčiva v prvé řadě d místnímu znecitlivění při operačních výkonech v různých chirurgických •borech. Déle jseu použitelné k potlačování bolestivých spasmů hladkých svylů, zejména spasmů trávicí trubice a vývodních cest mečových, dále u kolik renélních a biliárních.Vlastnosti látek podle vynálezu lze doložit konkrétními daty :

N, íd-Dimethyl-3-(s-hydrindacen-4-yl)prepylamin byl testován ve formě vodného rozteku hydroohloridu. Jeho intravenezní akutní toxicita u myší, LD^₀ = 35 mg/kg. V koncentracích 0,1 až

O, 5 % vyvolává látka v testu infiltrační enestesie u králíků kompletní znecitlivění u 50 Ϊ zvířat. V koncentracích 1 až 10 ug/ml má látka sposmalytický efekt na izolovaném krysím duodenu, tj. potlačuje acetylcholinem vyvolané kontrakce na 50 %. na tomtéž preparátu potlačuje koncentrace 10 ug/ml kontrakce vyvolané chloridem barnatým na Do %. Z hlediska lokálně anestetické účinnosti tedy předčí účinek prokainu, z hlediska muskoletrepníhe spasmolytické aktivity se vyrovná účinnosti papaverinu.

N,M-Damethyl-4-ls-hydrindacen-4-yl)butylamin byl testován ve formě roztoku dihydrechleridu Jeho intravenezní akutní toxicita u myší, ΙΑ-θ je 40 mg/kg. V testu infiltrační enestesie u králíků je látka účinná v koncentracích 0,1 ažu0„5 %. V téže koncentraci je účinná také v testu rohovkové enestesie u králíků (koncentrace působící úplné znecitlivění rohovky oka u 50 % zvířat). V koncentracích 1 až 10 um/ml projevuje spasmolytickou účinnost jak proti acetylchelinevým, tak i boryumchloridovým kontrakcím.

l-/4-(s-Hydrindacen-4-yl)butyl/-4-methylpiperazin byl testován ve formě roztoku dihydrechleridu. Intravenezní LD^_Q ~ 40 mg/kg. V koncentracích 0,1 až 0,5 % je účinný v testu infiltrační i v testu rohovkové enestesie u králíků. V koncentraci 10 um/ml působí spasmoly ticky vůči acetylchelinevým i baryumehieridevým kontrakcím izolovaného krysího duodea.

l-/4-(s-Hydrindacen-*-yl)?butyl/-4-(2-hydroxyethyl)piperazin bal testován rovněž jako roztok dihydrechleridu. LL^₀ - 50 mg/kg i.v. V koncentracích 0,1 až 0,5 % má lokálně anestetický účinek v testu infiltrační i rohové anestesěe. V koncentraci 1 až 10 um/ml mé spasmolytický účinek vůči acetylchelinevým kontrakcím.

Postupy přípravy látek podle vynálezu jsou popsány v příkladech převedení. ^uejich principem je redukce amidů obecného vzorce II

I (CH>)n_i^c°R

ve kterém n as R značí totéž jako ve vzorci I, hydridem lithnohlinitým. I výchozí amidy obecného vzorce II jsou látky nové a jijich příprava je rovněž popsána v příkladech provedení.

Látky obecného vzorce I jsou bázické povahy a neutralizací kyselinami poskytují ve vodě rozpustné šoli, které jsou vhodné k provádění farmakologicxých testů i k přípravě forem. Identita všech dále uváděných látek byla zajištěna jednak analýzami, jednak všemi typy obvyklých spekter ('zejména IČ a ^H-WUR).

Příklad 1

N,N-Dimethyl-3-(s-hydrindacen-4-ylXpropylamin

K roztoku 8,0 g w,i\i-diiuethyl-3— (s.-hydrindacen-4-yl)propionamidu ve 40 ml benzenu se za míchání zvolný přidá suspenze 3,5 g hydridu lithnehlinitého v 50 ml etheru a směs se vaří 2 hod pod zpětným chladičem, Po ochlazení se roaloží porna,ým přidáním 14 ml 20% roztoku hydroxidu sodného, vyloučená sraženina se po 30 min stáni odsaje a promaje benzenem, filtrát se odpaří za sníženého tlaku do sucha a v téměř teoretickém výtěžku 7,5 g se zísuá surová báze, kterou lze přečistit destilací; teplota voru 152 až 153 *C/ 0,13 kPa. Báze se rozpustí v 50 ml ethanolu a roztok se neutralizuje roztoxem chlorovodíku v ethanolu. Získaný se roztok hydroc loridu se ve vakuu odpaří do sucha a zbytek se Krystaluje ze směsi ethanolu a etheru.

Získá se 7,9 g hydrochloridu tajícího při 223 až 224 *C.

Výchozí N,N-dimethyl-3-(s-hydrindacen-4-yl)propienamid je látkou nodou, kterou lze připravit následujícím postupem: Sodík (7,0 g) se rozpustí ve 150 ml abs.ethanolu, k roztoku se při 50 *C přidá 48 g malonanu ethylnatého a potom se za míchání během 80 minut připape 62 g. 4-chlotmeth.vls-hydrindacenu (Z.J.Vejdělek a spol., Cellect.Czech.Chem.Commun. 42. 3094, 1977).Směs se vaří 2 hod pod zpětným chladičem, ethanol se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se rozloží vodau a produkt se extrahuje benzenem. Sxtrakt se suší síranem sodným a zpracuje destilačíS: získá se 75,6 g (77 %) (s-hydrindacen-4-ylmethyl)m«lenanu ethylnatého s teplotou varu 205 až 215 *0/0,35 kPa, n^° 1,5226.

.Roztok 80 g předešlého esteru ve 110 ml ethanolu se přidá k roztoku 51 g hydroxidu draselného ve 110 ml vody a směs se vaří 2 hod pod zpětným chladičem. Potom se odpaří ve vakuu do sucha, zbytek se rozpustí v 350 ml vody při 50 *C, roztek se zfiltruje s uhlím a filtrát se po ochlazení pod 15 *C okyselí 120 ml zředěné kyseliny solné (1:1). Produkt se filtruje, prámyje vodo- a vysuší ve vakuu. Získá se 65,5 g (99 %) surové kyseliny (s-hydrindacenyl-4-methyl)malenové tající při 164 až 167 *C. Analitycmý vzorek t .je při 174 až 175 *C(kapilára) po krystalizaci z vodného ethanolu.

Předešlá malonová kyselina (64,5 g) se zahřívá na teplotu 180 až 185 *C za účelem dekarbexylace. Po sxenčení vývoje kysličníku uhličitého se tavenina udržuje při uvedené teplotě ve vakuu ještě 30 minut. Po ochlazení se ztuhlá tavenina rozpouští v 700 ml vroucího cyklohexanu, roztok se zfiltruje s uhlím a filtrát se ochladí. Filtraci se získá 55,5 g (100 %>) surové kyseliny 3-(s-hydrindacen*<4-yl)prepionové, která taje při 136 až 138 *C. Rekrystalizací z cyklohexanu se získá analyticky, 150 ml benzenu a 25 ml thionylchloridu se vaří 1 hod pod zpětným chladičem, potom se rozpouštědle a přebytek thionylchloridu odpaří ve vakuu ( lázeň o teplotě 100*C) a zbytek se užívá v surovém stavu jako 3-(s-hydrindacen-4-yl)propienylchlori4.

K roztoku 7,0 g dimethylaminu ve 150 ml benzenu se za vnějšího hydroxidu sodného a produkt se extrahuje benzenem. Extrakt se vysuší a odpaří. Získá se 9.2 g (84 %) surového olejovitého produktu, který krystaluje z hexanu a taje v čistém stavu při 80 až 81 *C.

Příklad 3 l-/3-(s-Hydrindacen-4-yl)propyl/-4-(2-hydroxyethyl)piperazin.

Podobně jako v předešlém příkladu se redukuje 8,0 g 1-/3-(s-hydrindacen-4-yl)propionyl/4-(2-hydrexyethyl)piperazinu pomocí 3,5 g hydridu lithnohlinitého ve smě3i benzenu a etheru.

Zídká se 7,5 g (97 %) olejovité báze, která neutralizací posxytuje dihydroyhlerid tající při 244 až 245 *C (kapilára, vědný ethanol).

Výchozí bázický amid je látkou novou a získá se podobně, jako analogický meziprodukt předešlého příkladu, tj. reakcí 8,7 g surového chloridu kyseliny 3-(S-hydrindacen-4-yl)prepionové s 9,1 g l-(2-hydroxyethyl)piperazinu v benzenu. Surový produkt se získá ve výtěžku 10,2 g (85 S>)· a krastaluje ae směsi benzenu a cyklohexanu, teplota tání 118 až 119 *C.

Přiklad 4 ,N-Dimethy1-4-(s-hydrindacen-4-yl)butylamin

Jako v předešlých příkladech se provede redukce 5,3 g surového N,N-dimethyl-4-(s-hydrindacen -4-yl)butyramidu pomocí 2,5 g hydridu lithnohlinitého v etheru a získá se 5,1 g (.100

-3olejovité báze, která se neutralizací převede na krystalický hydrec..lerid, teplete tání 184 až 185 *C (kapilára, ethanol-ether).

Výchezí amid je látkou novou, kterou lze připravit touto řetězovou syntézou:

Směs 27 g kyseliny 3-(s-bydrindacen-4-ylJprepienevé, 270 ml ethanolu a 8ml kyseliny sírevé se vaří 4 hod pod zpětným chladičem. Potem se odpaří ethanol za sníženého tlaku, zbytek se zředí vedeu a produkt se extrahuje směsí benzenu a etheru. Extrakt se pramyje vedou, nasyceným roztokem natriumhydregenkprbenátu, vysuší se síranem sodným a odpaří. Získá se 30,2 g (100 %) surového olejevitéhe ethylesteru kyseliny 3-(s-hydrindacen-4-yl) prapionové, který krystaluje z vodného ethanelu a v čistém stavu taje při 34 až 35 *C.

Roztok 29 g předešlého*esteru ve 130 ml behzenu se přidá po kapkách během 30 min k míchané suspenzi 7,0 g hydridu lithnehlinitého ve 120 ml etheru a msěs se vaří 2,5 h p.d zpětným chladičem Fe ochlazení se rozloží pomalým přídavkem 28 ml 20 % roztoku hydroxidu sodného, pevná látka se odfiltruje a filtrát se odpaří. Získá se 24,3 g (100 %) krystalického zbytku tajícího při 65 až 67 *C. Krystalizycí z cyklehexanu se zísxá čistý 3-(s-hydrindacen-4-yl)-prepanol tající pii 82 *C.

K míchané suzpenzi 23 g předešlého alkoholu v 50 ml chloroformu se během 1 hod ,řidá pe kap* kách roztok 50 g thienylchloridu v 50 ml chloroformu, směs se míchá 8 h při teplotě místnosti a vaří 3 hod pod zpětným chladičem. Chloroform a přebytek thienylchloridu se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí v benzenu, roztok se p omyje vodou a nasyceným roztokem natriumdregenkarbenátu, vysuší se a zpracuje destilací. Získá se 19,5 g (80 %) 3-s-hydrindacen-4-yl)prep,ylchloridu vroucího při 160 *0/0,2? kPa, 1,5590.

Suspenze 5,5 g kyanidu sodného ve 28 ml dimethyl sulfoxidu se zahřeje na 90 *C a za míchání se kní během 7 h přijaape 19,0 g předešlého chloridu. Směs se míchá a zahřívá na 120 *C 15 min a po částečném ochlazení se vlije do 200 ml vody. Vyloučený elejovitý produkt krystaluje stáním; izoluje se filtrací, promyje se vodou a vysuší. Získá se 17,5 (96 >ú) 4-(a-hydrindacen-4-yl)butyrenitrilu tajícího při.52 až 55 *C, Krystalizací z hexanu se zísxá čistá látka s teplotou tání 59 až 60 *C.

Směs 17,3 g surového předešlého nitrilu, 15 ml kyseliny octové, 15 ml vody a 15 ml kyseliny s revé se vaří 2 hod pod zpětným chladičem (teplota lázně 160 až 170 *C). Po ochlazení se zřeaí 16e ml vody, ponechá se přes noc v klidu, pevný produkt se izoluje filtrací a promyje se vodou. Rozpustí se ve směsi 40 ml 20» roztoku hydroxidu sodného a 500 ml vědy, malé množství nerozpuštěné látky se odfiltruje a filtrát se okyselí směsí 20 ml kyseliny solné a 80 ml vody. Vyloučený produkt se zfiltruje, rozpustí ve směsi 300 ml benzenu a lOOml etheru, roztok se vysuší síranem sodným, zfiltruje s uhlím a odpaří. Získá se 14,7 g (79 kyseliny 4-(s-h,ydrindacen4-yl)máselné tající při 124 až 127 *C. Krystalizací z cyklehexanu se 2Ísz.á čistá látka s teplotou tání 134 až 135 ^aC.

Směs 14,4 g ρ ečešlé kyseliny, 80 ml benzenu a 14 ml thionyl chloridu se vaří 80 men pod zpětným chladičem a potom se rozpouštědle i přebytek thienylchloridu pečlivě.odpaří za sníženého tlaku. Jako destilační zbytek se zídká 15,5 (100 ife) surového olejevitéhe 4-(s-hydrindacen-4-yl) butyrylchloridu, který se v tomto stavu použije dále.

Beztak 5,5 g předešlého surového chloridu kyseliny ve 40 ml benzenu se za míchání a chlazení ledem a vodou přikape během 20 mon k roztoku 6,0 g dimethylaiminn v 50 ml benzenu.

-4Směsse míchá ještě Ϊ5 min za chlazení, potom 30 min při tepletě místnesti a 75 min při 60 *C.

P· «chlazení se promyje reakční směs vedou, zředěnou kyselinou chlorovodíkovou 1:8, dále 5% roztokem uhličitanu sodnéhe a znovu áodou, vysuěí se síranem sodným a odpaří. Získá se 5,3 g (93 surového elejevitéhe N,N-dimethyl-4-(s-hydrindacen-4-yl)-butyramidu, který se v tomto stavu použije k závěrečné redukci.

Příklad 5 l-/4-(a-Hydrindacen-4-yl)butyl/-4-methylpiperazin

Podobně jako v předešlém příkladu se provede redukce 5,2 g surového l-/4-Ca-Hydrindacen-4-yl) butyryl/-4-methylpiperazinu pomocí 2,5 g hydridu lithnehlinitéhe vo směsi 50 ml etheru a 50 ml benzenu. Surová báze se získá jako olejovitý odparek ve výtěžku 4,8 g (96 %). Neutralizací chlorovodíkem v ethanolu a přídavkem etheru se získá krystalický dihydrechlorid, který krystaluje ze směsi vodného ethanolu a etheru a v čistém stavu taje při 214 až 215 *C (Keflerův blok).

Výchozí 1-/2.-( s-hydrindacen-4-yl)butyryl/-4-methylpiperazin je látkou novou a připraví se takto:

K roztoku 3,9 g 1-methylpiperazinu v 30 ml benzenu se za míchání přikape roztok 5,0 g 4-(8hydrindácem-4-yl)butyrylchleridu (viz příklad č.4) v 60 ml benzenu a směs se potom zahřívá 90 min na 60 *C. Po ochlazení se reakční směs promyje vodou a bázický amed se potom z benzenového roztoku vyextrahuje roztokem 15 ml kyseliny chlorovodíkové v 85 ml vody. Kyselý vadný roztok se oddělí, zalkalizuje 20% roztokem hydroxidu sodného a uvolněný bázický amid se izeluje extrakcí směsi etheru a benzenu. Extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří. Zláká se 5,2 g (84 %) surového elejevitého l-/4-(o-hydrindacen-4-yl)butyryl-4-methylpiperazinu, který se v tomto stavu použije kredukci.

Příklad 61-/4-(s-Hydrindacen-4-yl)buty1/-4-(2-hydrexyothyl)piperazin

Podobně jaké v předešlých příkladech se provede redukce 5,7 g surového l-/4-(s-hydrindacen-4-yl) butyryl/-4-(2-hydexyethyl)piperazinu pomoci 2,5 g hydridu lithnehlinitéhe ve směsi 50 ml etheru a 40 ml benzenu. Získá ae 5,2 g (95 %) olejevité báze, která se podobně jako v předešlých případech převede na krystalický dihydroc lorid, teplota tání 210 až 211 *C (vodný ethanol).

Výchozí l-/4-(o-jydrindacen-4-yl)butyryl/-4-(2-hydroxyethyl)-piperazin je látkou novou a připraví se takto:

K roztok» 4,95 g lr(2-hydrexyethyl)piperazinu ve 40 ml benzenu se za míchání přikape roztok 5,0 g 4-(a-hydrindacen-4-yl)butyrylchloridu (viz příklad č.4) ve 30 ml benzetiu a směs se zahřívá 90 min na 60 *C. Po ochlazení se reakční směs promyje 500ml vody a potem se z organické £áze bázický amid vyextrahuje de směsi 15 ml kyseliny chlorovodíkové a 85 ml védy. Kyselý roztok se oddělí, zalkalizjije 20% roztokem hydroxidu draselného a uvolněný bázický amid se izoluje extrakci směsí benzenu a etheru. Extrakt se vysuší siraaem sodným a odpaří. Získá se 5,7 g (85 %)J elejevitého l-/4-(s-hydrindacen-4-yl)butyryl/-4-(2-hydrwxyethyl)-piperdzinu, který se v této surové formě použije k redukci.

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

-5ve hterém n značí 3 neb· 4 a R je zbytek dimethylamine, 4-methylpiperazine nebe 4-(2-hydrosyethyl piperazine, a jejich farmaceuticky nezávadné seli t .'jnerganickými tjebe organickými kyselinami.