CH641176A5

CH641176A5 - Process for preparing aminoalkylfuran derivatives

Info

Publication number: CH641176A5
Application number: CH509282A
Authority: CH
Inventors: Barry John Price; John Watson Clitherow; John Bradshaw
Original assignee: Allen & Hanburys Ltd
Priority date: 1976-08-04
Filing date: 1982-08-27
Publication date: 1984-02-15
Also published as: HK55780A; DK337977A; SE8206556L; CH642072A5; CY1077A; IT1126759B; DK149952C; DE2759959C2; KE3080A; DK416384D0; IT1221058B; SE7708521L; SE454882B; SE8205533L; SE437373B; IE45456B1; IT8548437A0; YU40088B; SE8205533D0; SE454883B

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Aminoalkylfuranderivaten mit einer selektiven Wirkung auf Histaminrezeptoren.

Von Ash und Schild (Brit. J. Pharmacol. Chemother, 1966, 27,427) und von Black et al. (Nature 1972,236,385) ist eine Aufteilung von Histaminrezeptoren (H-Rezeptoren) in zwei Gruppen vorgeschlagen worden, die als Hi- und ^-Rezeptoren benannt werden. Die Stimulierung der bronchialen und gastrointestinalen glatten Muskulatur wird durch Hi-Rezep-toren vermittelt. Diese Effekte können durch herkömmliche Histaminantagonisten, wie Mepyramin, verhindert werden. Die Stimulierung der Magensäuresekretion und der Herzgeschwindigkeit wird durch H2-Rezeptoren vermittelt. Diese Effekte werden durch Mepyramin nicht modifiziert, jedoch durch Hz-Antagonisten, wie Metiamid verhindert oder beseitigt.

Histamin stimuliert Hi- und H2-Rezeptoren.

Es wurde nun gefunden, dass bestimmte neue Aminoalkylfuranderivate selektive H2-Antagonisten sind, d.h. dass sie eine Inhibierung der Magensäuresekretion zeigen, wenn diese auf dem Wege über Histamin-H2-Rezeptoren stimuliert wird (vgl. Ash und Schild loc. cit.). Ihre Fähigkeit, die Sekretion von Magensaft zu verhindern, wenn diese durch Histamin-H2-Rezeptoren stimuliert wird, kann beim durchströmten Rattenmagen nach der Methode von Ghosh und Schild (Brit. J. Pharmacol. 1958,13,54), die - wie nachstehend beschrieben - modifiziert ist, demonstriert werden. Diese Fähigkeit kann weiterhin bei sich bei Bewusstsein befindenden Hunden, die mit Heidenhain-Taschen versehen sind, und unter Anwendung der gleichen Methode, wie sie von Black et al. in Nature 1972,236,385 beschrieben wird, gezeigt werden. Die erfmdungsgemässen Verbindungen modifizieren histamininduzierte Kontraktionen von isolierten gastrointestinalen glatten Muskeln nicht.

Verbindungen mit einer histamin-H2-blockierenden Aktivität können zur Behandlung von Zuständen verwendet werden, bei denen eine Hypersekretion von Magensäure, beispielsweise bei gastrischen und peptischen Geschwüren, vorliegt, sowie zur Behandlung von allergischen Zuständen, bei denen Histamin eine bekannte Ursache ist. Die Verbindungen können auch weiterhin entweder für sich oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen zur Behandlung von allergischen und entzündlichen Zuständen, wie Urticaria, verwendet werden.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Aminoalkylfuranderivaten der allgemeinen Formel I:

30

35

40

45

und ihre Hydrate und physiologisch annehmbaren Salze, worin Ri und R2, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff, Ci-s-Alkyl, Cycloalkyl, C3-6-Alkenyl, Aralkyl oder C1-8-Alkyl, welches durch ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe -N- unterbrochen ist, worin R4 die Bedeutung Was-

I

R4

serstoff oder Ci-s-Alkyl hat, stehen oder worin Ri und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind,

(I)

einen heterocyclischen Ring bilden können, der als Hetero-atome O und/oder -N- enthalten kann,

I

R4

worin weiterhin R3 für Wasserstoff, C1-8-Alkyl, C3-6-Alkenyl oder Alkoxyalkyl steht, = Y für =S, =0, =NRs oder =CHR6 steht, Alk für eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, Rs für H, Nitro, Cyano,

R, , , Y

II

o/ ^2_^(CH2)mNHCNHR:

1\ fi ^

N-Alk V CH2-&w(

R2

60

641176

4

Niederigalkyl, Aryl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl steht, Rf. für Arylsulfonyl oder Alkylsulfonyl steht, und, wenn Ri oder Rî mindestens ein Kohlenstoffatom enthalten oder wenn sie zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, einen heterocyclischen Ring bilden, auch für Nitro steht, und m eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II oder III

0

worin R7 für Wasserstoff oder eine Acylgruppe, insbesondere Acetyl oder p-Nitrobenzoyl, steht, Ri, R2 und Alk die oben angegebenen Bedeutungen haben, und wobei, wenn beide Substituenten Ri und R2 in dem Produkt Wasserstoff sind, sie in einer Verbindung der Formel II gegebenenfalls geschützt werden können, mit einem Thiol der Formel IV

HS(CH2)mNHCNHR3 (IV)

II

Y

umsetzt, worin R3, Y und m die oben angegebenen Bedeutungen haben, wobei nachfolgend erforderlichenfalls die Schutzgruppe wieder abgespalten wird, und wobei man das Endprodukt gegebenenfalls als physiologisch annehmbares Salz oder Hydrat isoliert oder ein solches Endprodukt in ein anderes solches Salz oder in ein Hydrat umwandelt. Wenn die Verbindung der Formel II bei der Reaktion verwendet wird, dann wird die Reaktion vorzugsweise bei 0°C in konzentrierter Salzsäure durchgeführt. Wenn eine Verbindung der Formel III verwendet wird, dann kann die Reaktion bei Raumtemperatur in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid, durchgeführt werden. Die Chlormethylverbindung III kann aus dem entsprechenden Alkohol hergestellt werden, wobei z.B. Thionylchlorid oder konzentrierte Salzsäure verwendet wird.

Die Bezeichnung «Aryl» für eine Gruppe oder einen Teil einer Gruppe bedeutet vorzugsweise Phenyl oder Phenyl, das substituiert ist, z.B. mit Alkyl, Alkoxy oder Halogen.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen haben den Vorteil, dass sie ohne weiteres aus leicht verfügbaren Ausgangsmaterialien herstellbar sind.

Alle Verbindungen der Formel I können in tautomerer Form vorliegen. Die Formel soll alle tautomeren Verbindungen einschliessen. Wenn Alk für eine verzweigtkettige Alkylengruppe steht, dann können optische Isomeren vorliegen. Die Formel soll in diesem Falle alle Diastereoisomeren und optischen Enantiomeren umfassen.

Bei einer bevorzugten Klasse von erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen haben die folgenden Gruppen die folgenden Bedeutungen:

Ri und R2 stehen unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-s-Alkyl, Phenylalkyl oder Dialkylaminoalkyl, oder diese Substituenten bilden zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- oder ógliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring, z.B. einen Morpholino-, Piperidino-, Pyrrolidino- oder N-Alkyl-piperazinoring.

Alk steht für eine geradkettige Alkylenkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.

=Y steht für =S, =0, oder =NRs, worin Rs die Bedeutung Wasserstoff, Nitro, Cyano, Ci-s-Alkyl, Alkylsulfonyl oder Benzosulfonyl hat, und, wenn Ri oder R2 mindestens ein Kohlenstoffatom enthalten oder wenn sie zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, einen heterocyclischen Ring bilden, = Y steht auch für =CHNC>2. m und R3 haben die oben angegebenen Bedeutungen.

Bei einer besonders bevorzugten Klasse von erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen haben die folgenden Gruppen die folgenden Bedeutungen:

Ri und R2 stehen unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Phenetyl,

oder diese Substituenten bilden zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidinring.

Alk steht für eine Alkylenkette mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.

=Y steht für =S, oder =NRs, worin Rs die Bedeutung Nitro, Cyano, Methylsulfonyl oder Benzosulfonyl hat, und, wenn Ri und R2 mindestens ein Kohlenstoffatom enthalten oder wenn sie zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidinring bilden, = Y steht auch für =CHN02.

R3 steht für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Propenyl oder Alkoxyalkyl mit 3 Kohlenstoffatomen. m hat den Wert 2 oder 3.

Bei einer weiteren bevorzugten Klasse von erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen haben die folgenden Gruppen die folgenden Bedeutungen:

Ri und R2 stehen unabhängig voneinander für H, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Phenetyl, oder diese Substituenten bilden zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidinring.

Alk steht für eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff-atomen.

=Y steht für =S oder =NRs, worin Rs für Nitro, Cyano Methylsulfonyl oder Benzolsulfonyl steht, und, wenn Ri oder R2 mindestens ein Kohlenstoffatom enthalten oder wenn sie zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidinring bilden, = Y steht auch für =CHNCh.

R3 steht für Wasserstoff, Methyl oder Methoxyäthyl. m hat den Wert 2 oder 3.

Bei einer weiteren besonders bevorzugten Klasse von erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen haben die folgenden Gruppen die folgenden Bedeutungen:

Ri steht für Wasserstoff, Methyl oder Äthyl.

R2 steht für Methyl oder Äthyl.

Alk steht für eine Methylengruppe.

=Y steht für =NCN, =NN02oder=CHN02.

R3 steht für Wasserstoff oder Methyl.

m hat den Wert 2.

Eine besonders bevorzugte Einzelverbindung ist das: N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl-methyl]thiol]-äthyl]-N'-methyl-2-Nitro-l,l-äthylendiamin sowie seine physiologisch annehmbaren Salze, insbesondere seine Hydrochloride.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen bilden ohne weiteres physiologisch annehmbare Salze. Solche Salze sind z.B. Salze mit anorganischen und organischen Säuren, z.B. die Hydrochloride, Hydrobromide und Sulfate. Besonders gut geeignete Salze von organischen Säuren werden mit s

10

IS

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5

641176

aliphatischen Mono- oder Dicarbonsäuren gebildet. Beispiele für solche Salze sind die Acetate, Maleate und Fumarate. Die Verbindungen können auch Hydrate bilden.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können oral, topisch oder parenteral oder in Form von Suppositorien verabreicht werden. Der bevorzugte Verabreichungsweg ist die perorale Verabreichung. Sie können in Form der Base oder als physiologisch annehmbare Salze verabreicht werden. Sie werden im allgemeinen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel vermengt, um ein Arzneimittel zu ergeben.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können in Kombination mit anderen Wirkstoffen, z.B. herkömmlichen Antihistaminika, verabreicht werden, wenn es erforderlich ist. Für die orale Verabreichung kann das Arzneimittel am zweckmässigsten in Form von Kapseln oder Tabletten vorliegen, die auch Tabletten mit verzögerter Freisetzung sein können. Die Arzneimittel können auch in Form von Dragées oder in Sirupform vorliegen. Geeignete topische Zubereitungen sind z.B. Salben, Lotionen, Crèmes, Pulver und Sprays.

Eine geeignete Tagesdosis auf oralem Weg kann z.B. in der Gegend von 100 mg bis 1,2 g pro Tag, und zwar in Form von Dosierungseinheiten, die pro Dosierungseinheit 20 bis 200 mg enthalten, betragen. Ein geeignetes Verabreichungsmuster im Falle einer Tablette mit verzögerter Freisetzung ist zweimal oder dreimal täglich.

Die parenterale Verabreichung kann durch Injektion in Intervallen oder als kontinuierliche Infusion erfolgen. Injizierbare Lösungen können 10 bis 100 mg/ml Wirkstoff enthalten.

Für topische Anwendungszwecke können Sprays, Salben, Crèmes oder Lotionen verwendet werden. Diese Zubereitungen können eine wirksame Menge des Wirkstoffs, z.B. in der Grössenordnung von 1V2 bis 2 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, enthalten.

Als Mittel zur Ausführung des erfindungsgemässen Verfahrens sind Verbindungen der Formel II in der Weise herstellbar, dass die Gruppe

Ri

^>N-Alk,

bei Anwendung einer Mannich-Reaktion mit der Verbindung der Formel (V)

eingeführt werden.

Die Mannich-Reaktion unter Verwendung eines entsprechenden Aldehyds und Amins wird dazu angewendet, um Verbindungen herzustellen, bei denen Alk für eine Methylengruppe oder eine verzweigtkettige Alkylengruppe steht.

Wenn Alk für Methylen steht, dann wird Formaldehyd verwendet.

Bei der Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen kann man eine Verbindung der Formel II mit einem Thiol der Formel IV, worin Y unter anderem auch =CHN02 sein kann, umsetzen. Verbindungen der Formel IV, bei denen Y für =CHNO: steht und m den Wert 2 hat, können aus einem Thiazolidin-Zwischenprodukt der Formel:

S NH

CHN02

durch Umsetzung mit einem Amin R3NH2 hergestellt werden. Das Thiazolidin VI kann aus Cysteamin und einer Bis methyl-thioverbindung VII:

CH3SCSCH3 (VII)

II

CHNO2

hergestellt werden.

Die Thiole der Formel IV, worin Y für =CHNCb steht und m den Wert 2 hat, sind neue Verbindungen.

Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert. Vor den Beispielen werden Herstellungsbeispiele 1 bis 4 angegeben, die die Herstellung der Ausgangsmaterialien beschreiben.

Die Beispiele 1 bis 6 beschreiben schliesslich die Herstellung von Verbindungen der Formel I.

Herstellungsbeispiel 1

a) 5-(Methylamino)-methyl-2-furanmethanol:

Ein Gemisch aus 2-Furanmethanol (49 g), Methylamin-hydrochlorid (51,5 g) und einer 36%igen Formaldehydlösung (50 ml) wurde 3 h lang bei 0 bis 3°C gerührt und 16 h stehen gelassen. Überschüssiges Natriumcarbonat wurde zugesetzt, und die Aufschlämmung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand destilliert, wodurch 5-(Methylamino)-methyl-2-furan-methanol (36,2 g), Kp 111 bis 113°C (0,2 mm), erhalten wurde.

In ähnlicher Weise wurden aus 2-Furanmethanol und dem entsprechenden Aminhydrochlorid die folgenden Substanzen hergestellt:

b) 5-[(2-Phenyläthyl)-amino]-methyl-2-furanmethanol. Öl Rf-Wert 0,45 (Kieselsäure/Aceton). NMR (CCU) 7,29, br.s (4H); 6,8 s (2H); 6,40 s (2H); 5,62 s (2H); 4,0 br (2H); 2,87 s (5H).

c) 5-[(l-Methyläthyl)-amino]-methyl-2-furanmethanol. Öl Rf-Wert 0,55 (Kieselsäure/Methanol). Analyse gefunden:

C 63,35; H 8,78; N 8,09. C9H15NO2 - theoretische Werte: C 63,88; H 8,94; N 8,28%.

d) 5-(Äthylmethylamino)-methyl-2-furanmethanol. Rf-Wert 0,32 (Kieselsäure/Aceton). NMR (CDCh) 8,931 (3H); 7,80 s (3H); 7,55 q (2H); 6,50 s (2H); 6,33 br.s (IH); 5,47 s (2H); 3,80 m (2H).

e) 5-[[2-(Dimethylamino)-äthyl]-amino]-methyl-2-furan-methanol-bismaleatsalz, Fp 119 bis 121°C.

Herstellungsbeispiel 2

5-[2-(N,N-Dimethylamino)-äthyl]-2-furanmethanol: N,N-Dimethyl-2-furanäthanamin (9,8 g), 30%iger wäss-riges Formaldehyd (17,5g) und Eisessig (18 ml) wurden 5 h auf 70°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die organischen Extrakte wurden destilliert, wodurch ein Öl, Kp 90 bis 100°C (0,5 mm), erhalten wurde. Gefunden: C 64.0; H 8,9; N 8,0. Theoretische Werte für G-HisNCh: C 63,9; H 8,9; N 8,2%.

Herstellungsbeispiel 3 2-[ 1 -(4-Brombutyl)]-furan:

n-Butyllithium (1,6 M in Hexan, 375 ml) wurde zu einer

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

641176

6

Lösung von Furan (40,8 g) in trockenem Tetrahydrofuran graphiert (Kieselsäure/Methanol: 0,88 Ammoniak 79:1).

(375 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 3 h bei 40°C Das relevante Eluat wurde zur Trockne eingedampft,

gerührt. 1,4-Di-brombutan ( 129,6 g) wurde sodann bei -30°C wodurch ein Öl erhalten wurde (0,42 g). N.m.r. (CDCh) x zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde 4 h lang bei 3,85, s, (2H); 4,3-4,8, m, (2H); 6,27, s, (4H); 6,64, q, (2H);

Raumtemperatur gerührt. Es wurde Wasser zugesetzt, und 5 7,22, d, 7,32, t, 7,54, s, (8H); 8,05, brs, (1H).

das Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die Destillation des Extrakts ergab eine klare farblose Flüssigkeit, Kp 60 Beispiel 2 bis 62°C (0,5 mm Hg). N-Cyano-N' [2-[[[5-(dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-

methyl]-thiol]-äthyl]-N " -methylguanidin:

N,N-Dimethyl-4-(2-furanyl)-butanamin: «> Zu einer gerührten Lösung von N-Cyano-N'-(2-mercapto-

Dimethylamin (56 g) wurde zu einer Lösung von 2-[l-(4- äthyl)-N"-methylguanidin (1 g) in konzentrierter Salzsäure

Brombutyl)]-furan (82 g) in Toluol (500 ml) gegeben. Die von 0°C wurde 5-(Dimethylamino)-2-furanmethanol (0,98 g)

resultierende Lösung wurde 2 Tage bei Raumtemperatur tropfenweise im Verlauf von 10 min gegeben. Nach 3 h wurde gerührt und sodann mit Salzsäure angesäuert. Die saure bei Raumtemperatur die Lösung mit überschüssigem wasser-

Schicht wurde abgetrennt, mit Äther gewaschen, mit Natri- is freiem Natriumkarbonat neutralisiert, und der resultierende umhydroxid alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Feststoff wurde mit Äthylacetat extrahiert. Das Abdampfen

Ätherextrakt wurde destilliert, wodurch ein klares farbloses des Lösungsmittels lieferte ein Öl, das nach der Säulenchro-

Öl, Kp 55 bis 58°C, 0,8 mm Hg, erhalten wurde. Hydrochlo- matographie ein Produkt ergab (0,42 g). N.m.r. (CDCh) x ridsalz Fp 133 bis 136°C. Gefunden: C 59,01; H 9,02; N 6,87; 3,82, s, 3,6-4,4, brm, (4H); 6,28, s, (2H); 6,57, s, 6,63, q, (4H);

theoretische Werte für CioHnNO.HCl: C 58,96; H 8,91; 20 7,15, d, 7,30, t, (5H); 7,65, s, (6H).

N 6,88%.

Beispiel 3

5-[4-(Dimethylamino)-butyl]-2-furanmethanol: N-[2-[[5-Aminomethyl)-2-furanylmethyl]-thio]-äthyl]-N"-

a) n-Butyllithium ( 1,6 M in n-Hexan, 125 ml) wurde zu cyano-N' -methylguanidin:

einer eisgekühlten Lösung von N,N-Dimethyl-4-(2-furanyl)- 25 2-(5-Chlormethyl-2-furanylmethyl)-1 H-isoindol-1,3-(2H)-

butanamin (33,4 g) in trockenem Tetrahydrofuran (125 ml) dion:

gegeben. Das Gemisch wurde 4 h bei Raumtemperatur 2-(5-Hydroxymethyl-2-furanylmethyl)-1 H-isoindol-

gerührt. Paraformaldehyd (6,0 g) wurde sodann zugegeben, l,3(2H)-dion (10 g) wurde in Thionylchlorid (15 ml) unter und das Gemisch wurde 1 weitere h gerührt. Das Reaktions- Zuhilfenahme von mässigem Erhitzen aufgelöst. Die Lösung gemisch wurde mit Wasser abgeschreckt und mit Chloroform 30 wurde zur Trockne eingedampft, und der feste Rückstand extrahiert. Die organischen Extrakte wurden destilliert, wurde mit Cyclohexan: Benzol (1:1) wieder eingedampft,

wodurch ein farbloses klares Öl erhalten wurde, Kp 100 bis Der Rückstand wurde in Äther suspendiert, und die Suspen-

105°C, 0,1 mm Hg, Fp 26 bis 28,5°C. Gefunden: C 67,09; sion wurde filtriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Auf

H 10,01; N 7,06; theoretische Werte für C11H19NO2: C 66,97; diese Weise wurde 2-(5-Chlormethyl-2-furanylmethyl)-l H-

H 9,71; N 7,10%. ss isoindol-l,3(2H)-dion (10,1 g), Fp 119 bis 122°C (Zers.),

erhalten. Analyse gefunden: C 61,32; H 3,71; N 5,00; theorein ähnlicher Weise wurden die folgenden Substanzen her- tische Werte für C14H10CÏNO4: C 60,99; H 3,66; N 5,08%. gestellt:

N"-Cyano-N-[2-[[5-[(l,3-dioxo-2H-isoindol-2yl)-meth-

b) 5-[3-(Dimethylamino)-propyl]-2-furanmethanol, Kp *"0 yl]-2-furanylmethyl]-thio]-äthyl]-N'-methyIguanidin: 160°C/0,08 mm Hg, Fp ca. 24°C. Gefunden: C 64,66; H 9,36; Zu einer gerührten Lösung von N"-Cyano-N-(2-mercapto-N 7,39; theoretische Werte für C10H17NO24/5H2Q: C 64,28; äthyl)-N'-methylguanidin (1,0 g) und Natriumhydrid

H 9,39; N 7,50%. (0,152 g) in trockenem Dimethylformamid (4 ml) bei Raumtemperatur wurde langsam eine Lösung von 2-(5-Chlor-

Herstellungsbeispiel 4 <<5 methyl-2-furanylmethyl)-1 H-isoindol-1,3(2H)-dion ( 1,74 g)

[5-[4-[N,N-Dimethylamino]-butyl]-2-furanyl]-methylätha- in trockenem Dimethylformamid (8 ml) gegeben. Nach noat: 2stündigem Rühren wurde die Lösung zur Trockne einge-

Ein Gemisch aus 5-[4-(Dimethylamino)-butyl]-2-furan- dampft, und der ölige Rückstand wurde in einem Äthylmethanol (4,9 g), Essigsäureanhydrid (25 g) und geschmol- acetat(25 ml)-Wasser(20 ml)-Gemisch wieder suspendiert, zenem und gepulvertem Natriumacetat (10 g) in Benzol 50 Der feste Rückstand wurde filtriert und aus Methanol kristal-(25 ml) wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reak- lisiert, wodurch die obengenannte Verbindung (1,4 g), Fp 179 tionsgemisch wurde mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit bis 182°C, erhalten wurde.

Äthylacetat extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden destilliert, wodurch ein klares farbloses Öl erhalten wurde, N-[2-[[5-(Aminomethyl)-2-furanylmethyI]-thio]-äthyl]-N"-

Kp 100°C, 0,5 mm Hg. Gefunden: C 65,62; H 9,03; N 5,95; 55 cyano-N'-methylguanidin:

theoretische Werte für C13H21NO3: C 65,24; H 8,85; N 5,85%. Eine Suspension von N"-Cyano-N-[2-[[5-[(l,3-dioxo-2H-

isoindol-2-yl)-methyl]-2- furanylmethyl]-thio]-äthyl]-N ' -

Beispiel 1 methylguanidin (4,45 g) und Hydrazinhydrat (0,6 g) in

N-[2-[[[5-(Methylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]- Methanol (35 ml) wurde 4 h lang am Rückfluss erhitzt. Die

äthyl]-N'-methylharnstoff: 60 Suspension wurde zur Trockne eingedampft, und der Rück-

Zu einer gerührten Lösung von N-(2-Mercapto- stand wurde in Wasser (15 ml) von 0°C aufgelöst und mit 5N-

äthyl)-N' methylharnstoff (2,0 g) in konzentrierter Salzsäure Salzsäure neutralisiert. Die Suspension wurde filtriert und mit von 0°C wurde tropfenweise eine Lösung von 5-(Methyla- überschüssigem wasserfreiem Natriumcarbonat versetzt. Die mino)-methyl-2-furanmethanol (2,0 g) in Wasser (3 ml) Lösung wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand gegeben. Nach 24 h wurde Äthylacetat (100 ml) und über- 65 wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat vermischt, und die schüssiges wasserfreies Natriumcarbonat zugesetzt. Die feste Masse wurde mit Äthanol extrahiert. Das Eindampfen

Suspension wurde filtriert, und das Filtrat wurde zur Trockne des Extrakts lieferte einen Halbfeststoff, der mit wasserfreiem eingedampft. Der ölige Rückstand wurde säulenchromato- Natriumsulfat vermischt und mit Äthylacetat extrahiert

7

641176

wurde, wodurch ein Öl (2,12 g) erhalten wurde, das säulen-chromatographiert wurde (Kieselsäure/Methanol: 0,88 Ammoniak 79:1). Beim Abdampfen des relevanten Eluats wurde ein Öl erhalten, das sich langsam verfestigte und aus der obengenannten Verbindung bestand (1,88 g), s

Fp 80 bis 82°C. Analyse gefunden:

C 49,57; H 6,66; N 25,93; theoretische Werte für CuHnNsOS: C 49,41 ; H 6,41 ;N 26,20%.

Beispiel 4 io

N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyI]-N ' -methyl-2-nitro-1,1 -äthylendiamin:

2-Nitromethylenthiazolidin:

Ein Gemisch aus Cysteaminhydrochlorid (11,36 g), Kaliumhydroxid (5,61 g) und 1,1 -Bis-(methylthio)-2-nitroäthylen 15 ( 16,52 g) in Wasser (30 ml) und Äthanol ( 100 ml) wurde 1 h lang am Rückfluss erhitzt. Die Suspension wurde zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde im Wasser suspendiert und filtriert. Der Rückstand wurde aus Methanol kristallisiert, wodurch 2-Nitromethylenthiazolidin (9,2 g), 20 Fp 141 bis 142°C, erhalten wurde. Analyse gefunden:

C 32,91; H 4,13; N 19,10; theoretische Werte für C4H0N2O2S: C 32,87; H 4,14; N 19,17%.

N-(2-Mercaptoäthyl)-N' -methyl-2-nitro-1,1 -äthylen- 25 diamin:

Eine Lösung von 2-Nitromethylenthiazolidin (5 g) in einer Lösung von Methylamin 33% in Äthanol (40 ml) wurde 65 h bei Raumtemperatur gehalten. Der abgeschiedene Feststoff wurde filtriert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet, 30 wodurch N-(2-Mercaptoäthyl)-N'-methyl-2-nitro-l, 1 '-äthy-lendiamin (4,98 g), Fp 174 bis 175°C, Zersetzung 209 bis 211 °C, erhalten wurde.

Analyse gefunden: C 34,05; H 5,87; N 23,85; theoretische Werte für CsHnNiChS: C 33,88; H 6,26; N 23,71%. 35

N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N' -methyl-2-nitro-1,1 -äthylendiamin:

N-(2-Mercaptoäthyl)-N' -methyl-2-nitro-1,1 -äthylen- 4# diamin (354 mg) in konzentrierter Salzsäure (2 ml) wurde tropfenweise zu 5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanmethanol (428 mg) von 0°C gegeben. Nach 7tägigem Stehenlassen bei 0°C wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (3 ml) verdünnt und mit überschüssigem Kaliumcarbonat versetzt. Der Feststoff wurde mit Äthylacetat (50 ml) extrahiert.

Beispiel 6

N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio-]-äthyl]-N' -methyl-2-nitro-1,1 -äthylendiamin-hydrochlorid:

N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N' -methyl-2-nitro-1,1 -äthylendiamin (50 g, 0,16 Mol) wurde in technischem denaturiertem Spiritus 74°C (200 ml), welcher 0,16 eines Äquivalents von Chlorwasserstoff enthielt, aufgelöst. Äthylacetat (200 ml) wurde langsam zu der Lösung gegeben. Das Hydrochlorid kristallierte und wurde abfiltriert. Es wurde mit einem Gemisch aus technischem denaturiertem Spiritus 74°C (50 ml) und Äthylacetat (50 ml) gewaschen und bei 50°C getrocknet. Das Produkt (50 g) wurde als grauweisser Feststoff, Fp 133 bis 134°C, erhalten.

Pharmazeutische Zubereitungen:

a) Orale Tabletten 50 mg:

für 10000 Tabletten

Wirkstoff

500 g wasserfreie Lactose U.S.P.

2,17 kg

Sta-Rx 1500 Stärke*

300 g

Magnesiumstearat B.P.

30 g

* Eine Form einer direkt komprimierbaren Stärke, hergestellt von A.E. Staley Mfg. Co. (London) Limited, Orpington, Kent.

Der Wirkstoff wird durch ein 250-(j.m-Sieb gesiebt. Sodann werden die vier pulverförmigen Komponenten innig in einem Mischer vermengt und zwischen Stempeln mit einem Durchmesser von 8,5 mm in einer Tablettierungsmaschine gepresst.

b) Injizierbare Zubereitung für die intravenöse Verabreichung (200 mg in 2 ml):

% Gewicht/Gewicht

Wirkstoff

10,0

Wasser zur Injektion BP auf 100,0

verdünnte Salzsäure BP auf pH 5,0

Das Lösungsmittel wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt, wodurch die obengenannte Verbindung (100 mg) erhalten wurde. N.m.r. (CDCh) t 3,45, s; 3,80-3,95, s; 6,25, s; 6,55, m; 6,90-7,40, m; 7,75, s.

Beispiel 5

N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methylJ-thio]-äthyl]-N'-methyl-2-nitro-l,l-äthylendiamin:

N,N-Dimethyl-2-furanmethanamin (125 mg) wurde in Eisessig (1 ml) aufgelöst und mit Paraformaldehyd (30 mg) versetzt. Eine Lösung von N-(2-Mercaptoäthyl)-N'-methyl-2-nitro-1,1 -äthylendiamin (354 mg) in konzentrierter Salzsäure (1 ml) und Eisessig (1 ml) wurde tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde 5 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Lösung wurde mit Wasser (30 ml) verdünnt, mit Kaliumcarbont gesättigt und mit Äthylacetat extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt, wodurch die obengenannte Verbindung (89 mg) erhalten wurde. T.l.c. silica; ethyl acetatrethanol: 0,88 ammonia (10:1:1) Rf. 0,64.

45 Der Wirkstoff wird unter Vermischen in dem Wasser zur Injektion aufgelöst, und die Säure wird langsam zugesetzt, bis der pH-Wert 5,0 beträgt. Durch die Lösung wird Stickstoff durchgeleitet, und die Lösung wird durch Filtration durch ein Membranfilter mit einer Porengrösse von 1,35 (im so geklärt. Sie wird in 2-ml-Glasampullen (2,2 ml jeweils) abgefüllt. Jede Ampulle wird unter einer Stickstoffatmosphäre verschlossen. Die Ampullen werden in einem Autoklaven bei 121 °C 30 min lang sterilisiert.

ss c) Oral verabreichbare Tabletten mit verzögerter Freisetzung 150 mg:

für lOOOOTabletten

Wirkstoff

1,50 kg

Cutina HR**

0,40 kg wasserfreie Lactose U.S.P.

2,060 kg

Magnesiumstereat BP

40 g

65

** Cutina HR ist eine Sorte eines mikrofeinen hydrierten Rizinusöls, hergestellt von Sipon Products Limited, London.

Der Wirkstoff, die wasserfreie Lactose und der grösste Teil des Cutina HR werden innig miteinander vermischt. Sodann

641176

8

wird das Gemisch angefeuchtet, indem es mit einer 10%igen Lösung des Restes des Cutina HR in technischem denaturiertem Spiritus OP 74 vermischt wird. Die angefeuchtete Masse wird durch ein Sieb mit einer Öffnung von 1,2 mm granuliert und in einem Wirbelschichtbett-Trockner bei 50°C getrocknet. Das Granulat wird sodann durch ein Sieb mit einer Öffnung von 0,85 mm geleitet, mit dem Magnesium-stearat vermischt und zu einer Härte von mindestens 10 kg (Schleuniger-Teter) auf einer Tablettiermaschine mit Stempeln mit einem Durchmesser von 12,5 mm komprimiert.

d) Oral verabreichbarer Sirup:

% Gewicht/Volumen

Wirkstoff verdünnte Salzsäure BP, wie 2,0 erforderlich

Sorbitlösung BPC 60 Volumen/Vol.

Aromatisierungsmittel wie erforderlich 100 destilliertes Wasser auf

Der Wirkstoff wird in einem Teil des Wasser unter Rühren aufgelöst, wobei allmählich Salzsäure zugesetzt wird, bis der pH-Wert auf 5,0 abgefallen ist. Die Sorbitlösung, das Aromatisierungsmittel und der Rest des Wassers werden zugesetzt, und der pH-Wert wird auf 5,0 wieder eingestellt. Der Sirup wird durch Filtration durch geeignete Cellulosefilterkissen geklärt.

e) Oral verabreichbare Kapseln 50 mg:

für 10000 Kapseln

Wirkstoff

500 g

Sta-Rx 1500*

1700 g

Magnesiumstereat BP

20 mg

Der Wirkstoff wird durch ein Sieb mit 250 um gesiebt und sodann mit den anderen pulverförmigen Bestandteilen vermengt. Das Pulver wird in Hartgelatinekapseln Nr. 3 in einer geeigneten Füllmaschine abgefüllt.

f) Salbe:

Gew.-%

Wirkstoff

2,0

weisses weiches Paraffin BP

auf 100

Der Wirkstoff wird durch ein Sieb mit einer Öffnung von 150 [im gesiebt und sodann mit dem weichen weissen Paraffin in einem Hochschermischer gleichförmig vermengt.

g) Crème:

Gew.-%

Wirkstoff 2,0

Cetomacrogol-Emulgierungssalbe BP 30,0

Chlorcresol 0,1

destilliertes Wasser auf 100

Der Wirkstoff wird durch ein Sieb mit einer Öffnung von 150 Jim geleitet und sodann innig mit der Cetamacrogol-Emulgierungssalbe von 65°C vermischt. Das Chlorcresol wird in Wasser von 65°C aufgelöst, und diese Lösung wird sodann mit dem öligen Wirkstoffgemisch vermengt. Die resultierende Lösung wird kontinuierlich unter Abkühlen gerührt, wodurch eine Crème erhalten wird.

Der Wirkstoff ist eine erfindungsgemäss hergestellte Verbindung. Besondere Beispiele hierfür sind die Verbindungen des Beispiels 2 und des Beispiels 4. Es können auch andere Verbindungen verwendet werden.

Die Verbindungen der Formel I haben sich als Inhibitoren für die Magensäuresekretion, die durch Histamin induziert wird, erwiesen. Dies wurde bei Ratten unter Verwendung einer modifizierten Methode, beschrieben von M. N. Ghosh und H. O. Schild in British Journal of Pharmacology 1958, Band 13, Seite 54, gezeigt.

Weibliche Ratten mit einem Gewicht von etwa 150 g werden dabei über Nacht fasten gelassen, und sie erhalten anstelle von Trinkwasser eine 8%ige Saccharoselösung in normaler Kochsalzlösung.

Die Ratten werden durch eine einzige intraperitoneale Injektion einer 25%igen (Gewicht/Volumen) Urethanlösung (0,5 ml/100 g) anästhesiert. Die Luftröhre und die jugularen Venen werden mit einer Kanüle versehen.

Ein Einschnitt in der Mittellinie wird in der Abdomen-Wand gemacht, um den Magen freizulegen, der von der Leber und der Milz durch Zerschneiden des Verbindungsgewebes abgetrennt wird. Im Magenhintergrund wird eine kleine Öffnung gemacht, und der Magen wird mit einer 5%igen Dextroselösung gewaschen. In den Ösophagus wird ein Kautschukrohr eingeführt. Der Ösophagus und die Vagusnerven werden sodann oberhalb der Kanüle abgeschnitten.

In dem pylorischen Bereich des Magens wird eine kleine Öffnung gemacht. Eine grosse Sicherheitskanüle wird sodann in den Magen durch die Öffnung in dem Hintergrundbereich in einer solchen Weise eingeführt, dass das Einlassende der Kanüle aus dem Magen durch die Öffnung in der pylorischen Gegend herauskommt. Die Kanüle hat eine solche Gestalt, dass das effektive Volumen des Magens vermindert wird und dass ein turbulenter Strom der Durchströmungsflüssigkeit über die Schleimhautoberfläche erhalten wird. Eine Ablaufkanüle wird sodann durch die Öffnung in dem Hintergrundbereich des Magens eingesetzt. Beide Kanülen werden durch Bänder um den Magen herum an Ort und Stelle gehalten, und sie werden so positioniert, dass die Hauptblutgefässe nicht berührt werden. In der Körperwand werden Messerwunden gemacht, und die Kanüle wird hindurchgeleitet. Der Magen wird durch die Ösophagus- und Pylorus-Kanüle mit einer 5%igen Dextroselösung von 39°C mit einer Geschwindigkeit von 1,5 ml/min für jede Kanüle durchströmt. Der Abstrom wird über eine Mikrofluss-pH-Elektrode geleitet und mittels eines pH-Meter, und einem Flachbettrekorder aufgezeichnet.

Die basale Abgabe der Säuresekretion des Magens wird mittels des pH-Wertes des Durchströmungsabstromes überwacht.

Sodann wird eine erhöhte Säuresekretion durch kontinuierliche intravenöse Infusion einer submaximalen Histamin-dosis induziert. Hierdurch wird ein stabiles Plateau der Säuresekretion erzeugt. Der pH-Wert des Durchströmungsab-stroms wird nach Erhalt dieses Zustandes bestimmt.

Die Testverbindung wird sodann der Ratte durch intravenöse Injektion verabreicht. Die Veränderung der Magensäuresekretion wird überwacht, indem die Veränderung des pH-Werts des Durchströmungsabstroms gemessen wird.

Aus der Veränderung des pH-Werts des Durchströmungsabstroms wird der Unterschied der Säuresekretion zwischen der basalen Abgabe und dem histaminstimulierten Plateauwert als Wasserstoffionenkonzentration in Mol/1 errechnet.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

641176

Die Verminderung der Säuresekretion, die durch Verabreichung der Testverbindung bewirkt wird, wird auch als Veränderung der Wasserstoffionenkonzentration in Mol/1 aus der Differenz des pH-Wertes des Durchströmungsabstroms errechnet. Die prozentuale Verminderung der Säuresekretion, die durch Verabreichung der Testverbindung bewirkt wird, kann sodann aus den zwei erhaltenen Zahlen errechnet werden.

Die EDso-Werte für die Inhibierung der Säuresekretion werden in der Weise bestimmt, dass man eine Dosis der Testverbindung einer Ratte verabreicht und dies bei mindestens vier Ratten bei jedem der drei oder mehr Dosiswerten wiederholt. Die erhaltenen Ergebnisse werden sodann dazu verwendet, um den EDso-Wert durch die Standardmethode der kleinsten Quadrate, wie sie für jede Dosisbeantwortungskurve verwendet wird, zu errechnen.

; Unter Anwendung der obigen Verfahrensweise werden die folgenden EDso-Werte erhalten:

Verbindung des Beispiels Nr.

EDso mg/kg

2

1,39

4

0,18

B

Claims

641176 2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Aminoalkylfuranderivaten der allgemeinen Formel (I):

N-Alk

CH0^5^(CH-) NHCNHR-i 2 m 3

(IÎ

und ihren Hydraten und physiologisch annehmbaren Salzen, worin Ri und R2, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff, Ci-s-Alkyl, Cycloalkyl, C3-6-Alkenyl, Aralkyl oder C1-8-Alkyl, welches durch ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe

-N-

R4

unterbrochen ist, worin R4 die Bedeutung Wasserstoff oder Ci-s-Alkyl hat, stehen oder worin Ri und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, einen heterocyc-lischen Ring bilden können, der als Heteroatome O und/oder

-N-

I

R4

enthalten kann, worin weiterhin Ra für Wasserstoff, C1-8-Alkyl, C3-6-Alkenyl oder Alkoxyalkyl steht, = Y für = S, O, = NRs oder =CHRó steht, Alk für eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, Rs für Wasserstoff, Nitro, Cyano, Ci-s-Alkyl, Aryl, Alkylsul-fonyl oder Arylsulfonyl steht, Rs für Arylsulfonyl oder Alkyl-sulfonyl steht, und, wenn Ri oder R2 mindestens ein Kohlenstoffatom enthalten oder wenn sie zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, einen heterocyclischen Ring bilden, auch für Nitro steht, m eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II) oder (III),

R-,

R.

/

N-Alk

X

0

•CHgO&j

(II)

N-Alk'

ij-

CHgCX

(III)

worin R7 für Wasserstoff oder eine Acylgruppe, steht, Ri, R2 und Alk die oben angegebenen Bedeutungen haben, und wobei, wenn beide Substituenten Ri und R2 in dem Produkt Wasserstoff sind, sie in einer Verbindung der Formel II gegebenenfalls geschützt werden können, mit einem Thiol der Formel IV

HS(CH2)mNHCNHR3

II

Y

(IV)

umsetzt, worin R3, Y und m die oben angegebenen Bedeutungen haben, wobei nachfolgend erforderlichenfalls die Schutzgruppe wieder abgespalten wird, und wobei man das 20 Endprodukt gewünschtenfalls als physiologisch annehmbares Salz oder Hydrat isoliert oder ein solches Endprodukt in ein anderes solches Salz oder in ein Hydrat umwandelt.

2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Ri und R2 unabhängig voneinander für Was-

2s serstoff, Ci-s-Alkyl, Phenylalkyl oder Dialkylaminoalkyl stehen, oder dass diese Substituenten mit dem Stickstoffatom einen 5- oder ógliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring zusammen bilden, dass Alk für eine geradkettige Alkylenkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, dass = Y für 30 =S,=0 oder =NRs steht, worin Rs die Bedeutung Wasserstoff, Nitro, Cyano, Ci-s-Alkyl, Alkylsulfonyl oder Benzosul-fonyl hat, und, wenn Ri oder R2 mindestens ein Kohlenstoffatom enthalten, oder wenn sie zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, einen heterocyclischen Ring 35 bilden, = Y auch für -CHNO2 steht, und dass m, R3 und R? die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

3. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass m den Wert 2 oder 3 hat.

4. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekenn-40 zeichnet, dass Alk für eine Methylengruppe steht.

5. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Ri für H oder C1-4- Alkyl steht und dass R2 für Ci-4-Alkyl steht.

6. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekenn-

45 zeichnet, dass Ri und/oder R2 für Methyl oder Äthyl stehen.

7. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II) oder (III) mit einem Thiol der Formel (IV) umsetzt, worin Ri und Rz, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff,

50 Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Phenethyl stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidinring bilden, Alk für eine Alkylenkette mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht, R7 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, worin = Y für = S oder =NRs steht, wobei Rs die Bedeu-55 tung Nitro, Cyano, Methylsulfonyl oder Benzolsulfonyl hat, und, wenn Ri oder R2 mindestens ein Kohlenstoffatom enthalten oder wenn sie zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, einen heterocyclischen Ring bilden, auch für =CHN02 steht, worin R3 für Wasserstoff, Alkyl mit 60 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Propenyl oder Alkoxyalkyl mit 3 Kohlenstoffatomen steht und m den Wert 2 oder 3 hat.

8. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II) oder (III) mit einem Thiol der Formel (IV) umsetzt, worin Ri für

65 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl steht, R2 für Methyl oder Äthyl steht, Alk für eine Methylengruppe steht, R3 für Wasserstoff oder Methyl steht, und m den Wert 2 hat, wobei R7 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und Y für =

3

641176

NRs oder = CHNO2 steht, wobei Rs die Bedeutung Nitro oder Cyano hat.

9. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Ri oder R2 mindestens ein Kohlenstoffatom enthalten oder dass sie zusammen mit dem Stickstoffatom, an 5 das sie angefügt sind, einen heterocyclischen Ring bilden, und dass = Y in dem Thiol der Formel (IV) für = CHNO2 steht.

10. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Ri, R2 und R3 für Methyl stehen, Alk für eine Methylengruppe und Y = für = CHNO2 stehen, wobei R7 die 10 im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und m den Wert 2 hat, und wobei man das Endprodukt gewünschtenfalls als physiologisch annehmbares Salz isoliert oder in ein anderes solches Salz umwandelt.

11. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekenn- 15

zeichnet, dass das physiologisch annehmbare Salz ein Hydrochlorid ist.

12. Verfahren gemäss Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass das physiologisch annehmbare Salz ein Hydrochlorid ist.

13. Aminoalkylfuranderivate der allgemeinen Formel (I), die physiologisch annehmbaren Salze und Hydrate davon, hergestellt nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1.

14. Derivate gemäss Anspruch 13, hergestellt nach dem Verfahren gemäss Anspruch 10.

15. Derivate gemäss Anspruch 13, hergestellt nach dem Verfahren gemäss Anspruch 11.

16. Derivate gemäss Anspruch 14, hergestellt nach dem Verfahren gemäss Anspruch 12.

17. Verfahren zur Herstellung des Derivates der Formel

CH

CH

3\
-«2-0 "CH2

-S-(CH2)2-NH C NH CH3

CH I

NO«

dadurch gekennzeichnet, dass 2-Nitromethylen-thiazolidin erstens mit Methylamin und dann, in einem Säuremedium, mit 5-(Dimethylamino) methyl-2-furanmethanol umgesetzt wird.